JP2007517772A

JP2007517772A - 抗微生物複合材

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Publication number: JP2007517772A
Application number: JP2006540302A
Authority: JP
Inventors: ミハエルヴァーゲナー; クラウスディーテルフィシンク; ディルクザルツ; ペーターシュタインリュッケ
Original assignee: バイオゲイトアクチェンゲゼルシャフト; フラウンホファーゲゼルシャフトツールフェルドルンクデルアンゲヴァントテンフォルシュンクエーファウ
Priority date: 2003-11-17
Filing date: 2004-11-17
Publication date: 2007-07-05
Also published as: EP1686855A2; ES2355298T3; US9622471B2; EP1790224B1; CA2546230C; ATE358417T1; CN1893822A; WO2005048708A1; DE502004003433D1; KR101177104B1; ATE494779T1; DE502004012116D1; CN100563440C; NO20062826L; AU2004290901A1; KR20060132834A; US10299472B2; ES2282919T3; EP1790224A1; EP1691606A1

Abstract

本発明は、抗微生物性及び好ましくは非-細胞毒性の複合材、並びに該複合材の様々な使用に関する。

Description

本発明は、抗微生物性、及び好ましくは非-細胞毒性のコーティング材、並びに該コーティング材の使用に関する。

多くの分野において、微生物、特に原核生物及び真菌の定着、再生及び生存を制御することが永続的に必要である。特に、ある領域上の微生物の濃度を制限すること、又は該領域を微生物−もしくは場合によっては特定の型もしくは種の微生物が完全に存在しないように維持することが頻繁に望ましい。この目的は、最も広範な意味において、医療、医療技術及び衛生-技術の分野において達成するために努力されている。抗微生物材及びコーティング、例えば手術用の銀で被覆した糸(S. Silver, FEMS Microbiology Reviews、341-353: (2003)参照)、又は銅を含有する汚れ止め塗料は、例えば医療用具及び衛生製品の分野において、これを目的として従来から使用されている。広範なスペクトルの殺生物剤、及び無機殺生物剤、例えば銀及びそのイオンは、特にこれに関して特別に有用であることが証明されている。時間経過の間に、殺生物剤により処理された材料は、その中に含有された殺生物剤を放出し、材料それ自身上の、又は実際にはその周囲の微生物の定着又は再生を低下もしくは完全に防止する。

多くの場合のひとつの問題点は、従来の抗微生物材料は、最初に高濃度の殺生物剤を放出し、その結果放出された殺生物剤の濃度は、攻撃される微生物に対してのみではなく、更に意図されない高等生物細胞に対しても毒性作用を有することである。これは、医療用具、特に創傷被覆材、カテーテル、コンタクトレンズ及びインプラントなどの場合に破壊的であり、その理由はこの方法で処理される医療用具は、その後治癒を遅延し、組織にアレルギー及び過敏を生じ得るからである。これに相当する欠点が、殺生物剤が生理用ナプキン、タンポン及びオムツなどの衛生製品から放出される場合、食品の製造及び加工時、特に食品の製造及び加工のための殺生物剤-放出する包装及び殺生物剤-放出する成分の場合にも、生じる。加えて抗微生物作用は、殺生物性物質を含有する材料からの漏出のために、迅速に枯渇する。従来のコーティングの別の欠点は、これらが例えば被覆された対象が意図された様式で使用された場合であっても発生するような摩擦により損傷された場合に、これらは頻繁に、少なくとも局所的に、非常に多量の殺生物剤を放出することである。

これらの欠点を排除するために、国際公開公報第03/024494号は、5ppm未満の濃度の銀、ナトリウム及びカリウムイオンと共に、金属性銀粒子を含有する抗微生物性接着剤及びコーティング材を開示しており、この接着剤及びコーティング材は、一般に加工処理後硬化される合成により生成された有機材料である。この銀粒子は、接着剤及びコーティング材中に均一に分散される。特にこの接着剤及びコーティング材は、ワニス又は接着剤、特に熱硬化性又は熱可塑性ワニス又は接着剤でなければならない。しかし後者のひとつの欠点は、金属イオンの放出速度は、制御又は調節が困難なことである。

抗微生物剤を含有する表面ワイパー(surface wiper)は、米国特許第US2002/0006887 A1号から公知である。このワイパーは、抗微生物剤の放出を遅延するために、ポリ(エチレン酢酸ビニル)層を有し、ここで抗微生物剤次亜塩素酸カルシウムは、全体的に又は部分的にコーティング内に封入される。しかし放出される物質の量は、細胞毒性作用を排除するには余りにも大きい。この文書において説明されたもののようなコーティングの使用は、ワイパーに関してのみ意味をなし、一般に医療用具、特に移植可能な用具については意味をなさない。
抗微生物剤を含有するパイプが、国際公開公報00/60297号から公知である。しかし、該パイプは、抗微生物剤の非粒子(no particle)を含有する運搬制御層を含まない。このことは、この物質は常に、パイプの表面と常に直接接触するようになり、その結果更に細胞毒性濃度で放出されることを意味している。

従って、製造が単純かつ安価であるが、細胞毒性がない、抗微生物特性を有するコーティング材を定義することは、本発明の目的である。コーティング材が、独国特許第DE 197 58 598 A1号において開示されたように測定された、Staphylococcus epidermidisの再生を少なくとも10時間阻害する場合、これは抗微生物性であるとみなされる。このような測定は、殺生物性物質を含有しない対照試料と比べ、前述の細菌種が、例えば、0.1％未満の娘細胞を、この(des)表面コーティング材料上で18時間以内に生成することができるかどうかを決定する。コーティング材は、DIN-ISO 10993-5標準規格において説明されたような細胞毒性作用を有する場合にも、細胞毒性とみなされる。加えてコーティング材は、可能な限り最大限に持続する、抗微生物作用及び非-細胞毒性作用も有さなければならない。これは、例えばフリース材、フィルム、プラスチック、金属及び複合材の上で、可能な限り普遍的に利用可能であり、かつ薄いコーティングに加え、特に厚さ40〜200nmのものの製造を可能にしなければならない。コーティング材は、最低量の殺生物剤も含有しなければならない。コーティング材の表面特徴は、可能な限り広範な範囲で調節可能でなければならない。このコーティング材は、被覆されている基体へも、非常に良く接着しなければならず、これは、可能な限り透明で、食品等級の及び加水分解に抵抗があり、及び調節可能な障壁特性も有さなければならない。

従って本発明は、以下を含む、抗微生物性及び非-細胞毒性コーティング材を提供する：
a)殺生物性物質を含有する、殺生物剤層、及び
b)殺生物剤層を運搬し、抗微生物性及び非-細胞毒性の量の活性殺生物性物質を殺生物剤層の外側へ、運搬制御層を通って放出するように選択された厚さ及び多孔度を有する、運搬制御層。

従来の抗微生物材料と比べ、本発明のコーティング材は、コーティング材それ自身に提供される通常細胞毒性である高い殺生物剤濃度が可能であり、ここで殺生物剤の総量は、都合の良いことに少量で有り続けることができる。殺生物剤層は、いわば殺生物性物質の長期にわたる放出を可能にするために、殺生物性物質の貯蔵庫(depot)を形成する。運搬制御層を提供することにより、殺生物剤層から運搬制御層を通って放出される殺生物性物質の濃度は、物質が最早細胞毒性でないが、依然抗微生物作用を有する程度であるように制限される。従って運搬制御層は、制御機能及び調節機能を有することができる。更に運搬制御層は、周囲と殺生物剤層の間の直接接触を妨げることができる。このコーティング材の耐久性は、結果的に増強され、その理由は例えば体液又は食品(特にジュース)による腐食性の攻撃は、有効に停止されるか又は制限されるからである。運搬制御層は、殺生物剤層の両側又は片側の上に配置される。後者は、本発明のコーティング材が、固体上のコーティングを形成する場合に、特に好ましい。このような場合、本発明のコーティング材で被覆された固体は、運搬制御層により被覆されない、殺生物剤層の側面を被覆することができる。

本発明の意味内の殺生物性物質は、前述の意味(狭い意味での殺生物性物質)で抗微生物作用を発揮することができる任意の物質である。この殺生物性物質の範疇は、コーティング材が使用される特定の環境に運搬することにより、狭い意味で殺生物性物質を生じる物質も含む。例えば、狭い意味での殺生物性物質が、金属イオン、特に銀、銅及び／又は亜鉛のカチオンである場合、金属の銀、銅及び／又は亜鉛に加え、合金、錯体及び他のそのような物質は、そこから前述のカチオンが適当な環境へ、例えば創傷領域へ放出される殺生物性物質である。本発明に従い、金属性殺生物剤が好ましい。
当業者は、本発明のコーティング材は、Staphylococcus epidemidisに対してのみではなく、他の微生物に対する抗微生物作用も有することを理解するであろう。本発明のコーティング材の抗微生物効能は、独国特許第DE 197 58 598 A1号に従い、Staphylococcus epidermidisの代わりに代表的微生物を使用し、他の微生物に関しても測定される。特に好ましいのは、Bacillus、Clostridium、Enterobacter、Escherichia、Pseudomonas、Salmonella、Staphylococcus、Yersinia、Candida、及びListeriaを含む群の1種又は複数の微生物に対する抗微生物作用を有する細胞毒性を伴わないコーティング材である。本発明のコーティング材は、抗ウイルス作用も有することができる。

本発明のコーティング材の運搬制御層は、好ましくは酸素(O₂)に関する気体透過度100〜1000(cm³ bar)/(日 m²)の範囲、及び好ましくは600〜700(cm³ bar)/(日 m²)の範囲を有するようにデザインされる。そのような運搬制御層は、真空蒸着又はプラズマ重合を使用する特に適した方法において製造することができる。先に説明された気体透過度の基準を基に、当業者は、通常の慣習的試験を実施し、対応する運搬制御層の製造に適当な出発材料及びパラメータを確定することができる。特に好ましい運搬制御層は、本説明の残りの部分及び実施例において規定される。
先に言及した真空補助薄膜法、特にスパッタ重合及びプラズマ重合により、本発明のコーティング材の接着性、加水分解抵抗性及び表面エネルギーを、有利なことに容易な方法で調節することが可能である。更にこの方法で製造された運搬制御層は、透明であり、及びほとんどあらゆる基体に塗布することができる。任意の実践に関連する加工処理温度に関して、制限はない。

真空補助薄膜法、特にスパッタ重合及びプラズマ重合において、コーティング材の親水性は、コーティング作製のために選択された大気に関し高酸素含量を選択することにより、影響を受けることが好ましい。最大95％のO₂含量、0.07mbarの作業大気圧(作業大気の残余：HMDSO)、プラズマ力2500W及び反応器容積400Lにより、有利に強力な疎水性コーティング材が得られる(実施例参照)。本発明の親水性コーティング材は、好ましくはO₂含量40〜95％で得ることができ(作業大気の残余：HMDSO)；一般に作業大気の選択されたO₂含量がより高いと、コーティング材の疎水性はより高くなるであろう。従って、有利に簡便な方法で、運搬制御層からの銀イオン拡散の速度に影響を及ぼすことも可能であり；一般にコーティング材の親水性がより高くなると、より高い拡散速度となる。
あるいは又は加えて、本発明の親水性コーティング材は、運搬制御層の製造後、コーティング材が、400Lの-反応器中で、プラズマ力500〜2000W、好ましくは1000Wを用い、純粋な酸素大気中で、作業大気圧0.02〜0.04mbar、好ましくは0.06mbarで処理される真空補助薄膜法を用い製造することができる。
疎水性コーティング材は、必要に応じ活性化後工程を伴い、水素及びヘキサフルオロエタン(C₂F₆)を含有する作業大気による、真空補助薄膜法を使用し、本発明に従い製造することができる。プラズマ力400W及び反応器の容積400Lで、水素のヘキサフルオロエタンに対する比は、2:1〜4:1の範囲、好ましくは3:1である。
当業者は、前記図式を、望ましいならば、他のプラズマ定格出力(ratings)及び他の反応器容積に容易に適合することができる。

先に説明されている製造プロセスにより、本発明のコーティング材の表面エネルギーも、影響を受ける；特に、表面エネルギーは、10〜105mN/mの範囲で自在に選択することができる。より高い表面エネルギーは、Staphylococcus epidermidis及び他の微生物の接着がより低い傾向がある。本発明の方法で表面エネルギーを設定することにより、本発明のコーティング材の抗微生物作用を、有利に簡便な様式で制御することが可能である。グラム陽性菌及び／又はグラム陰性菌の接着を制御できる様式で調節することも可能である。加えて、ケイ酸塩-様の構造は、高レベルの生体適合性の実現が可能である。
特に好ましいのは、殺生物性物質が無機殺生物剤である本発明のコーティング材である。このような殺生物性物質は一般に安価であり、容易に入手でき、及び容易に加工処理することができる。この殺生物性物質は、様々な方法で提示することができ；特に、これは、本発明のコーティング材で被覆されるべき表面に塗布することができる。真空蒸着、スパッタリング蒸着及び化学蒸着は、無機殺生物性物質を塗布するのに特に適した方法である。

ひとつの特に好ましい本発明のコーティング材の態様において、殺生物性物質は、銀、銅及び亜鉛、それらのイオン及びそれらの金属錯体、又は該元素の混合物もしくは合金を含む群より選択される。これらの殺生物性物質は、多くの様々な微生物に対して有効であり、多くの方法でそれらの代謝を攻撃する。細菌が、これらの殺生物剤が使用される場合に抵抗性を持ち始めることは、特異的作用機序を持つ有機殺生物剤、特に抗生物質が使用される場合よりも、稀である。
特に有利である本発明のコーティング材は、殺生物性物質が、銀、銀カチオン、又は銀もしくは銀カチオンを放出する錯体もしくは合金であるものであることがわかっている。金属銀は、特に、容易に加工処理することができ、及び比較的低価格で高品質なものを入手可能であり、その結果、本発明のコーティング材は、比較的安価に製造することができる。

殺生物性物質が、本発明のコーティング材中に顆粒形で存在する場合は、好ましくは主要な(primary)粒子は平均粒度5〜100nmを有することが好都合である。このような微細粉形の殺生物性物質は、特に無機殺生物剤について、特に銀について、更には銅及び亜鉛についても、加えて該3種の金属の混合物、錯体及び合金について、容易に製造することができる。この殺生物性物質は、平均粒度がそのように小さいために、高度に特異性のある表面を有し、そのためこれは殺生物剤層からの拡散により良好に放出することができる。別の有利な局面は、創傷の周囲において時に必要であるような、顆粒剤の化学的活性化は、その高度の特異的表面のために、通常表面の一部にのみ作用し、その結果例え有害な条件下であっても、殺生物性物質の殺生物剤層からの放出が可能であることである。殺生物性物質の平均粒度が、5〜50nm、好ましくは5〜20nmである本発明のコーティング材は、特に有利であることがわかっている。殺生物性物質が銀又は銀合金である場合、これらの粒度分布は、ナノスケール銀又はナノスケール銀合金とも称される。

特異的用途に応じて、殺生物剤層は、厚さ少なくとも1nmを有することができ、及び好ましくは1mmを超えない。顆粒状殺生物性物質を使用する場合、殺生物剤層は、少なくとも顆粒状物質と同じ厚さである。この殺生物剤層の厚さは、好ましくは5nm〜100nmであり、特に殺生物性物質が銀、銅及び／もしくは亜鉛又はそれらのイオン、金属錯体又は該元素の混合物もしくは合金である場合、層の厚さ10nm〜50nmが特に好ましい。本発明のコーティング材において、例えこのような殺生物性物質の(特にナノスケール銀を含有する殺生物性物質の)薄膜であっても、持続性の抗微生物性及び非-細胞毒性作用を実現するのに十分であることはわかっている。
殺生物剤層は好ましくは、コーティング材で被覆された基体の表面全体には塗布されないが、代わりに該基体の一部のみを被覆する。従って局所的に限定された領域において、運搬制御層は、基体と直接的に接触し、その結果基体へ特に良好に接着する。この運搬制御層の増強された接着は、例えば銀粒子、特にナノスケール銀のような顆粒状殺生物性物質の接着も改善する。

真空補助法は、特に非常に薄い層の製造が必要である場合に、本発明のコーティング材の製造に非常に適している。このような場合、殺生物剤層は、スパッタリング又は蒸着のプロセスを用い製造されることが特に好ましく、その理由は、これらは金属性殺生物剤が、いかなる化学プロセスも生じることなく、基体上に直接付着されることを可能にするからである。対照的に、方法が含浸又はゾル-ゲル法である場合、基体の中又は上の金属を還元するために、金属塩が使用される。これは、まさに頻繁に完了するまで試行せず、その結果製造を再現することが困難であるようなこの還元プロセスである。特にゾル-ゲル法による、従来のコーティングの製造は、その後洗浄除去され及び費用をかけて廃棄なければならない残留物も生じる。このような残留物は、真空補助薄膜法により製造される本発明のコーティング材を用いることにより、回避することができる。

殺生物層が同じく、金、白金、パラジウム、イリジウム、スズ、アンチモン、それらのイオン、それらの金属錯体、又は1種もしくは複数の該元素との殺生物性物質の混合物もしくは合金を含む、本発明のコーティング材も好ましい。前述の元素の殺生物性物質への添加は、その抗微生物性効能を増強及び／又は延長する。前述の元素は、イオン交換樹脂においてカチオン型で、好ましくは高分子カルボン酸の錯体又は塩の形で、結合されることが好ましい。

運搬制御層が：
a)有機基体材料、特にプラズマポリマー、ゾル-ゲル、ワニス又はラッカー、及びシリコーン処理した基体材料、又は
b)無機基体材料、特にSiO₂及びSiC、金属酸化物、特にTiO₂及びAl₂O₃、並びに非-殺生物性金属、特にチタン又は医療用ステンレス鋼：からなる群より選択される基体材料を有する、本発明のコーティング材が、同じく好ましい。
基体材料は、殺生物性物質が、運搬制御層を通り放出され、そのように放出された殺生物性物質が抗微生物性であるが非-細胞毒性に作用することができる濃度であることを可能にする厚さ及び多孔度を有することが理解される。基材料は微孔質であることが特に好ましい。特に薄膜を製造する場合には、プラズマ重合プロセス又はスパッタリングを用い、運搬制御層を製造することが好ましい。この方法において、それを通り殺生物性物質、例えば原子の又はカチオンの銀などが拡散することができ、及びコーティング材にその抗微生物性、非-細胞毒性の活性を付与するような、非常に薄い運搬制御層を製造することが可能である。

運搬制御層は好ましくは、その層の厚さ、密度、吸湿能、水蒸気に対する拡散気密性、その化学組成、及びその架橋構造が、殺生物性物質が運搬制御層を通して放出されることを可能にするように製造され、その結果こうして放出された殺生物性物質は、抗微生物作用及び非-細胞毒性作用を有することができる。例えば、スパッタリング又はプラズマポリマー層が運搬制御層として使用される場合、この層は好ましくは、強力な架橋並びに水蒸気及び他の気体に対する高い拡散気密性、更には低い吸湿能を有する。この種の運搬制御層は、殺生物性物質が依然十分な抗微生物有効性を有するが細胞毒性作用は有さないことを確実にするために、非常に小さい層の厚さのみを必要とする。
運搬制御層は、細菌の接着が最小化されるように選択されることが好ましい。これは例えば、研究される細菌の種類に従い表面エネルギーを調節することにより、実現することができる。この表面エネルギーは、実施例7に説明されたように、層の付着パラメータを変更することにより調節される。細菌の接着は、独国特許第DE 197 51 581 C2号に開示された方法を用い、定量的に測定されるが、これにより生体適合性に関連する層の特徴(特に非-細胞毒性)は、殺生物剤の濃度を最小化する際に、最適化することができる。
従って本発明の運搬制御層は、細胞毒性、並びに細菌の接着並びに生体分子及び予め選択された組織型の細胞の接着などの表面層特徴の両方が、制御された様式で支援もしくは抑制されることを可能にする。

本発明の特に好ましいコーティング材は、運搬制御層が、ケイ素含量20〜60％、好ましくは20〜33％、炭素含量最大50％、特に10〜30％、及び酸素含量25〜66％、同じく特に30〜50％を有するものである。ここで、各濃度は、それらが合計100％を超えることのないように、互いに合わせられなければならないことが理解される。これらの濃度は、X-線光電子分光法(XPS)を用い測定され；ケイ素、炭素及び酸素含量が決定される場合、例えば水素のような、XPS分析により測定することができない元素は、無視される。従って運搬制御層内には、ケイ素、炭素及び酸素に加え、他の元素(すなわちXPSにより検出することができない元素)が存在し得、これらの追加の元素は、ケイ素、炭素及び酸素含量を決定する場合には考慮されない。ケイ素、炭素及び酸素の含量は、XPS分析により検出された総元素含量の原子率又はモル率として表される。

本発明のコーティング材の運搬制御層は好ましくは、平均厚さ5nm〜500nmを有する。しかしプラズマポリマー運搬制御層を使用する場合、運搬制御層は厚さ5〜200nm、特に厚さが100nmを超えず、好ましくは厚さ10〜100nmであることが好ましい。この桁の層厚さ、及び特にプラズマ重合により製造された運搬制御層により、際だった抗微生物性であるが依然非-細胞毒性であるコーティング材を製造することが可能である。これらの運搬制御層も、非常に薄く、そのためこれらは視覚的に目立たず、透明であることもできる。

本発明のコーティング材が、スパッタリング又はプラズマ重合により製造され得る運搬制御層を生じることは、特に好ましい。この方法で製造される場合、例え複雑な形状を伴う本体であっても、非常に良好なコーティングを実現することが可能であり；微細-セル(fine-cell)本体、特にフリース材は、それらの柔軟性、透過率及び通気性を維持することを可能にする運搬制御層で、容易に被覆することができる。スパッタリング及びプラズマ重合は、かなりの不都合が受入れられる場合には、厚手-フィルム法でのみ被覆される基体を、被覆することも可能であり；そのような基体は、骨用釘及び他の骨インプラントを含む。該基体が従来の手段により被覆される場合、起こりうることは、特に骨中の埋込み時など、基体に更なる加工処理が施される場合に、コーティングが押し剥がされ(pushed off)、その結果局所的に隆起が形成されることであり；そのような場合、殺生物性物質の放出速度は、基体部材全体について最早均一でも制御可能でもない。特に、殺生物性物質は、細胞毒性のある濃度で放出され、その結果治癒が遅延又は妨害される。プラズマ重合により、その表面の特徴(親水性、疎水性、抗-接着性及び透明−詳細は以下に示す)は、ひとつの位置から次の位置へと予め選択されたように変動することができる、運搬制御用の勾配層を製造するために本発明のコーティング材を使用することも可能である。スパッタリング又はプラズマ重合の間に、例えば層構造の再現性を確実にするために、層の形成は、付着時にエリプソメトリー的(ellipsometrically)に実行することができる。同じ型の制御も、スパッタリング又は蒸着プロセスを使用する殺生物剤の付着時に実行することができる。

本発明の薄膜コーティング材(好ましくは厚さが最大100nm、前記参照)も好ましい。これらのコーティング材は、都合の良い封止特性を有し、その結果それらを食品及び医療用具の包装のためのコーティングとして使用することを可能にする。
殺生物剤層及び運搬制御層が両方とも、同じ基体材料を有する場合が、特に有利である。この場合特に、本発明のコーティング材を製造するために、最初に殺生物性物質(特に銀、銅及び／又は亜鉛)を好ましくはナノスケール型で提供し、その後単独の更なる工程において運搬制御層の基体材料を塗布することにより提供することが可能であり、そうする際に、該コーティング材中に殺生物性物質が包埋される。

運搬制御層の基体材料は、運搬制御層が、殺生物性物質が運搬制御層を通って放出されることを可能にすることに加え、それが追加の有利な特性を有するように選択することもできる。特に、適当な基体材料を選択すること又は他の測定の手段により、運搬制御層は、透明で、親水性、疎水性、疎油性及び／又は非-接着性(同じく細菌について)とすることができる。以下により詳細に説明される創傷被覆材などの医療用具については、親水性運搬制御層が、特に好ましい。本発明のコーティング材で被覆された医療用具は、創傷の湿式治療及び改善された骨増殖に特に適しており、その理由は特にこれらは、感染を防御し、局所的組織は抗微生物剤の過剰な放出により損傷されないか、又はその治癒速度は停止も遅延もされないからである。他方で、より疎水性の運搬制御層を有する本発明のコーティング材は、容易にぬぐい取るか又は清浄化される表面にとって重要である場合には常に、特に食品が処理される場合には、特に好ましい態様である。

本発明の殺生物剤層及びコーティング材は、その全体において、あらゆる形状で存在することができる。特に、本発明の殺生物剤層及びコーティング材は、固体上に、例えば、繊維上又は金属、プラスチック及び／もしくはガラス表面上にコーティングを形成することができる。しかし本発明の殺生物剤層及びコーティング材は、粒子上のコーティングを形成することもできる。
銀(特にナノスケール銀)が殺生物性物質として使用される場合、本発明のコーティング材の銀含量は、好ましくは1〜100ppmである。驚くことに、本発明のコーティング材中の固形銀は、言及された量であっても、十分な抗微生物性効果を発揮し得ることがわかった。

本発明に従い、その態様を含む先に説明されたコーティング材を使用し、固体上に抗微生物性及び非細胞毒性のコーティングを作製することができる。特に、医療用具、特にカテーテル、創傷被覆材、コンタクトレンズ、インプラント、医療用釘及び／もしくはネジ、骨固定用釘、医療機器、又は衛生製品、特に生理用ナプキン、タンポンもしくはオムツ、又は医療用具もしくは衛生製品の包装、又は食品を製造もしくは加工するための成分、又は特別な衛生上の予防措置が必要である他の製品の上の、抗微生物性及び非-細胞毒性コーティングを作製するために使用することができる。最初に説明されたように、医療用具及び衛生製品の分野において、特に、抗微生物性であるが依然非-細胞毒性である製品の必要性が存在する。本発明のコーティング材を伴う従来の製品を提供することにより−例えば、該コーティング材によるそれらのコーティングにより−この必要性は、非常に単純な方法で満たすことができる。調節可能な表面エネルギーを伴う、抗微生物性の非-細胞毒性コーティングも同じく及び特に、歯科用インプラントのコーティングに適しており、ここではインプラントの骨結合(osteointegration)は、表面エネルギーを変動することにより、都合の良いことに単純な様式に改善され調節される。
本発明は、ここで好ましい態様を参照し、より詳細に説明するものである。

実施例1：本発明のコーティング材料の製造
本発明の抗微生物性及び非-細胞毒性のコーティング材で被覆される固形基体は、多孔質ナノスケール銀の層により最初のコーティング工程において被覆される。これは、金属銀の、不活性ガス大気、例えばアルゴン中における、約10mbarの作業圧での蒸発により、実現される。銀コーティング(殺生物剤層)が基体上に作製され、該コーティングは単独の銀粒子又は銀粒子の鎖を含む。銀粒子は、平均粒度10〜20nmを有する。銀コーティング(殺生物剤層)の厚さは、約20nmである。
第二のコーティング工程において、前駆体としてヘキサメチルジシロキサン(HMDSO)を伴うプラズマポリマー層が、塗布される。プラズマ重合は、95％O₂及び5％HMDSOで構成された作業気体中、作業圧0.07mbar下で実行される。該条件下で行われたプラズマ重合45秒間後、銀層は、厚さ45nmの親水性プラズマポリマー(運搬制御層)で被覆される。このコーティングの表面エネルギーは、105mN/mである。
医療用具、特に創傷被覆材及びカテーテルなどは、本発明のコーティング材により、この方式で被覆することができる。

実施例2：接着-促進層を使用する本発明のコーティング材の製造
本発明のコーティング材で被覆される基体は、第一工程において、プラズマ重合により二酸化チタンフィルムで被覆される。使用される前駆体は、酸素との混合物であるテトライソプロピル酸化チタンである。重合時間は、5分間である。厚さ25nmで良好な接着性を伴うTiO₂フィルムが形成される。
第二のコーティング工程において、薄い金属性銀層が、超高真空状態で、TiO₂フィルム上に付着される。付着時に、この処理圧は10^-4mbarである。蒸着は、厚さ10〜20nmの銀層(殺生物剤層)が、TiO₂フィルム上に付着されるような様な方法で実施される。
第三のコーティング工程において、プラズマポリマーフィルム(運搬制御層)が、銀層に塗布される。プラズマ重合が、実施例1に説明されたように実施される。厚さ45nmの高度に親水性のプラズマポリマー層が形成される。
以下の材料を、本発明のコーティング材を用い、特に良好に被覆することができる：金属、特にチタン及び(医療用)ステンレス鋼、プラスチック、特にポリウレタン、及びセルロース、特に創傷被覆材及びセルロースフリース。

実施例3：運搬制御層の殺生物性固形物上への塗布
プラズマポリマーフィルムが、運搬制御層として、実施例1に説明されたようなプラズマ重合法を用い、銅の固形層上に付着される。実施例1とは対照的に、このプラズマコーティングプロセスは、450秒間実施される。こうして製造された運搬制御層は、厚さ100nmである。本発明のコーティング材が得られ、殺生物剤層は、固形銅の当初の層である。

実施例4：実施例1のプロセスを使用し製造された本発明のコーティング材の分析
XPS分析により、運搬制御層の表面は、ケイ素含量36.6％、炭素含量24％及び酸素含量39.4％である。水素含量は、XPS分析を用いて測定することはできない。コーティング材の赤外スペクトルは、少量のメチル基も示している。従って運搬制御層は原則的に無機であるが、これは依然低濃度の有機基を有する。
エネルギー分散型X-線分析に従い、本発明のコーティング材中のケイ素と銀の間の濃度比は、約10:1である。本発明のコーティング材を形成する全ての化学元素(水素以外)に関して、銀含量は3質量％未満である。
本発明のコーティング材中の銀の分布は、均一ではない。図1は、基体から外方に向かいコーティング材の外側40〜50nm内に非常に少量の銀含量のみが存在することを概略的に示している。この外側40〜50nm層(運搬制御層)の下側には、銀に加え、運搬制御層の基体材料の他の元素も含有する厚さ約20nmのナノスケールの銀-含有層(殺生物剤層)が存在する。従ってナノスケール銀は、運搬制御層の基体材料中に殺生物剤層として包埋されている。

図2は、実施例1に従い本発明のコーティング材で被覆されたポリウレタン表面の抗微生物作用の証明(proof)を、未処置のポリウレタン表面と比べ示している。抗微生物作用は、独国特許第DE 197 58 598 A1号に説明された方法で、Staphylococcus epidermidisに対して試験した。図2は、光学濃度の変化を、ここでは24-時間にわたる細菌数で示している。左側の小図面は、未処理のポリウレタン表面上での細菌増殖のプロットを示している。中央及び右側の小図面は、本発明の異なるコーティング材で被覆したポリウレタン表面上での細菌増殖のプロットを示している。
細菌増殖は、未処理のポリウレタン表面では非常に短時間内で生じるのに対し、本発明のコーティング材上で細菌細胞数の増殖(右側の小図面)は、示された期間内には生じないこと、又は細菌増殖の有意な遅延が生じること(中央の小図面)を示すことができる。従って本発明のコーティング材は抗微生物性である。DIN-ISO10993-5の意味において非-細胞毒性でもある(図示せず)。

実施例5：本発明の別のコーティング材の製造法
本発明の抗微生物性及び非-細胞毒性のコーティング材で被覆される固形基体は、第一のコーティング工程において、多孔質ナノスケール銀の層で被覆される。これは、金属銀を不活性ガス大気、例えばアルゴンなどの中で、作業圧約10mbarで蒸発することにより、実現される。銀コーティング(殺生物剤層)は、基体上に作製され、該コーティングは、単独の銀粒子又は銀粒子の鎖を含有する。銀粒子は、平均粒度10〜20nmを有する。銀コーティング(殺生物剤層)の厚さは、約20nmである。
第二のコーティング工程において、前駆体としてヘキサメチルジシロキサン(HMDSO)を伴う運搬制御プラズマポリマー層が、塗布される。プラズマ重合は、作業圧0.07mbar、プラズマ力2500W、並びに95％O₂及び5％HMDSOで構成された作業気体により、容積400Lの反応器中で実行される。45秒間のプラズマ重合が該条件下で実行された後、銀層が、厚さ45nmのプラズマポリマー層で被覆される。抗微生物作用は、DE 197 58 598 A1に従い測定されたシグナルの35-時間のシフトにつながり、そのためこのコーティング材は、実際的に自己-滅菌するが；しかし、細菌の接着は、未処置のポリウレタン基体と比べて低下しない。
このプロセスの第三の工程において、酸素活性化は、電力1500W、酸素流れ(von)100sccm(標準立方センチメートル毎分)及び作業圧0.04mbarの下で、2分間実行される。酸素活性化後、表面エネルギーは105nN/mに増加し、細菌の接着は最初の値から約10％低下する。

実施例6：本発明の別のコーティング材の製造法
抗菌的に有効かつ血液適合性のある(haemocompatible)運搬制御層は、銅-含有フルオロカーボン層の調製と組合わされる。殺生物剤層が、銅標的を使用する、DCマグネトロンスパッタリングプロセスにおいて塗布される。電離ガスアルゴンの分圧5x10^-2mbarで、多孔質銅層が、基体上に形成される。このプロセスの第二の工程において、運搬制御層が、前駆体としてヘキサフルオロエタン(C₂F₆)を使うプラズマ重合プロセスにより、殺生物剤層へ塗布される。付着の速度を高めるために、水素が、C₂F₆へ3:1の比で添加される。作業圧0.1mbarで、処理時間3分間の後、フィルム厚55nmで表面エネルギー19mN/mのフルオロカーボン層が形成される。最終工程において、殺生物剤層の銅は、酸素大気下での50℃での焼結(tempering)工程において酸化され、酸化銅(I)を形成する。運搬制御層中のフッ素含量は54.8％であり、炭素含量は42.5％であり、及び酸素含量は2.7％である。フッ素それ自身の半分は、CF₂基として存在し、1/3はCF₃基として及び1/6はCF基として存在する。

実施例7：本発明の別のコーティング材の製造法
実施例1において、前駆体としてヘキサメチルジシロキサン(HMDSO)を伴うプラズマポリマーフィルムを、運搬制御層として使用する。次にこの層の表面は、第三の工程において修飾される。HMDSO前駆体による非常に薄いケイ素-様フィルムの付着により、この表面エネルギーは、105mN/m〜22mN/mの範囲に設定することができ、その抗菌性の特徴に対する有意な影響は伴わない。この方法で修飾された表面により、細菌のみではなく、他の細胞も増殖挙動を制御することが可能である。

実施例8：本発明の別のコーティング材の製造法
バナジウム標的が非-反応性DCスパッタリングにおいて使用される場合、殺生物剤層として利用するのに適した多孔度のバナジウムフィルムを製造することが可能である。この層の厚さは、50nmの範囲である。運搬制御層を形成するために、アクリル酸を基にしたプラズマポリマーフィルムを、プラズマ重合を用いて付着する。アクリル酸流れ40sccm及びアルゴン流れ200sccmで30分間付着した後、厚さ50nmのフィルムが作製され、その赤外スペクトルは、ポリアクリルアミドゲルのそれと同じである。この方法で調製された層は、高い表面エネルギー約55mN/mを有し、これも長期に渡り安定している。

実施例9：
運搬制御層は、必ずしもプラズマ重合プロセスにより作製されるものではなく；反応性中-周波数(MF)スパッタリングプロセスも、配置可能な(deployable)層を製造するであろう。Si標的は、電離ガスアルゴンの分圧8x10^-4mbar及び酸素分圧2x10^-4mbar下でスパッタリングされる。これらの層は、炭素を含まず、原子組成Si:O＝1:2を有する。運搬制御層の表面修飾に加え、例えば含浸プロセスにより、カルシウムイオンをこの層へ含浸することが可能である。これは、抗菌層の、0.01mol水酸化カルシウム溶液中への24時間の浸漬により実行される。更なる処理工程である、「ship-in-a-bottle(シップインボトル)」反応において、含浸された水酸化カルシウムは、例えば塩化カルシウム、硫酸カルシウム又は炭酸カルシウムに転換することができる。引き続きの含浸プロセスにおいて、カルシウムイオンに加え、BMP(骨形成タンパク質)をコーティングの表面に結合することが可能である。この方法で修飾されたこれらの層は、骨細胞増殖を改善することが可能である。

図面を以下に示す：
図1：抗微生物性で非-細胞毒性のコーティング材の断面図：図2：様々なポリウレタン表面上で増殖する細菌のプロット。

Claims

抗微生物性及び非-細胞毒性のコーティング材であり：
a)殺生物性物質を含有する、殺生物剤層、及び
b)殺生物剤層を被覆し、抗微生物性及び非-細胞毒性の量の活性殺生物性物質を殺生物剤層の外へ、運搬制御層を通り放出するように選択された厚さ及び多孔度を有する、運搬制御層：を含む、コーティング材。
運搬制御層が、100〜1000(cm³ bar)/(日 m²)の範囲の、好ましくは500〜700(cm³ bar)/(日 m²)の範囲の酸素(O₂)に関する気体透過度を有することを特徴とする、請求項1記載のコーティング材。
殺生物性物質が、無機殺生物剤である、請求項1又は2のいずれか1項記載のコーティング材。
殺生物性物質が、銀、銅及び亜鉛、それらのイオン及びそれらの金属錯体、又は該元素を2種もしくはそれよりも多く含有する混合物もしくは合金からなる群より選択される、請求項3記載のコーティング材。
殺生物性物質が、平均粒度5〜100nmを有する、請求項3又は4のいずれか1項記載のコーティング材。
殺生物層が、金、白金、パラジウム、イリジウム、スズ、アンチモン、それらのイオン、それらの金属錯体、又は1種もしくは複数の該元素との殺生物性物質の合金をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項記載のコーティング材。
運搬制御層が：
a)有機基体材料、特にプラズマポリマー、ゾル-ゲル、ワニス又はラッカー、及びシリコーン処理した基体材料、又は
b)無機基体材料、特にSiO₂及びSiC、金属酸化物、特にTiO₂及びAl₂O₃、及び非-殺生物性金属、特にチタン又は医療用ステンレス鋼：からなる群より選択される基体材料を有する、請求項1〜6のいずれか1項記載のコーティング材。
運搬制御層が、ケイ素含量20〜600％、炭素含量10〜30％、及び酸素含量30〜50％を有する、請求項7記載のコーティング材。
殺生物層が、平均厚さ5〜100nmを有する、請求項1〜8のいずれか1項記載のコーティング材。
運搬制御層が、平均厚さ5〜500nmを有する、請求項1〜9のいずれか1項記載のコーティング材。
抗微生物性及び非-細胞毒性コーティングを固体上に製造するための、請求項1〜10のいずれか1項記載のコーティング材の使用。
医療用具、特にカテーテル、創傷被覆材、コンタクトレンズ、インプラント、医療用釘及び／もしくはネジ、骨固定用釘、歯科用インプラント、医療用機器の上に；又は衛生製品、特に生理用ナプキンもしくはオムツ上に；又は医療用具もしくは衛生製品の包装の上に；又は食品を製造もしくは加工するための成分の上に；又は特別な衛生上の予防措置が必要であるいくつかの他の製品の上に、抗微生物性及び非-細胞毒性コーティングを作製するための、請求項1〜10のいずれか1項記載のコーティング材の使用。
請求項1〜10のいずれか1項記載のコーティング材を作製するための、酸素(O₂)の気体透過度が、100〜1000(cm³ bar)/(日 m²)の範囲、好ましくは500〜700(cm³ bar)/(日 m²)の範囲を有する、運搬制御層の使用。
殺生物性物質を被覆及び／又は封入するための酸素(O₂)の気体透過度が100〜1000(cm³ bar)/(日 m²)の範囲、好ましくは500〜700(cm³ bar)/(日 m²)の範囲を有し、抗微生物性及び非-細胞毒性の量の該物質が運搬制御層を通して放出されることを可能にする、運搬制御層の使用。