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JP2007506654A - Ｃｂ１受容体逆作動物質としての２−アミノベンゾチアゾール類 - Google Patents

Ｃｂ１受容体逆作動物質としての２−アミノベンゾチアゾール類 Download PDF

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JP2007506654A
JP2007506654A JP2006515912A JP2006515912A JP2007506654A JP 2007506654 A JP2007506654 A JP 2007506654A JP 2006515912 A JP2006515912 A JP 2006515912A JP 2006515912 A JP2006515912 A JP 2006515912A JP 2007506654 A JP2007506654 A JP 2007506654A
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phenyl
benzothiazol
benzamide
chloro
dimethoxy
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Application number
JP2006515912A
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ネッテコフェン，マサイアス・ハインリヒ
ローバー，シュテファン
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

本発明は、治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3a及びＲ3bは、説明及び請求の範囲と同義である）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。本化合物は、ＣＢ１受容体の調節に関係する疾患の治療及び／又は予防に有用である。

Description

本発明は、治療活性物質として使用するためのベンゾチアゾリル誘導体、更にはこれらを含む医薬組成物に関する。本発明のベンゾチアゾリル誘導体は、肥満及び他の疾患を処置するのに有用である。
詳細には、本発明は、治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）：
Figure 2007506654
［式中、
Ｒ1は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ又はジ−低級アルキルアミノにより置換されている）であり；
Ｒ2は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ニトロ又はシアノにより置換されている）であり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3bであり；
Ｒ3aは、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルにより置換されている）であり；
Ｒ3bは、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルにより置換されている）である］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
２種の異なるサブタイプのカンナビノイド受容体（ＣＢ1及びＣＢ2）が単離されており、そして両方ともＧタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属している。ＣＢ1の代替スプライス型である、ＣＢ1Aもまた報告されているが、リガンド結合及び受容体活性化に関してＣＢ1と異なる性質は示さなかった（D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31）。ＣＢ1受容体は、主として脳に局在するが、一方ＣＢ2受容体は、末梢に優勢に分布しており、主に脾臓及び免疫系の細胞に局在する（S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365(1993) 61-65）。よって副作用を回避するために、ＣＢ1選択的化合物が望まれる。
Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）は、インド大麻のアサ（cannabis sativa）（マリファナ）における主な精神活性化合物であり（Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646）、長年にわたり医学において使用されている（R. Mechoulam編,「治療物質としてのカンナビノイド類（Cannabinoids as therapeutic Agents）」, 1986, pp. 1-20, CRC Press）。Δ9−ＴＨＣは、非選択的ＣＢ1/2受容体作動物質であり、そして食欲刺激を介して、癌化学療法に起因する嘔吐（ＣＩＥ）の軽減のため、及びＡＩＤＳ患者が経験する体重減少の回復のために、ドロナビノール（dronabinol）（マリノール（marinol）（登録商標））として米国では入手できる。英国では、Δ9−ＴＨＣの合成類似体である、ナビロン（Nabilone）（ＬＹ−１０９５１４、セサメット（Cesamet）（登録商標））が、ＣＩＥに使用されている（R.G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3(11) (1997) 539-545, E.M. Williamson, F.J. Evans, Drugs 60(6) (2000) 1303-1314）。
アナンダマイド（Anandamide）（アラキドニルエタノールアミド）は、ＣＢ1受容体の内在性リガンド（作動物質）として同定された（R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6(8) (1999) 635-664；W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9）。アナンダマイド及び２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）は、シナプス前神経末端でアデニル酸シクラーゼ及び電位感受性Ｃａ2+チャネルを負に調節し、内向き整流性のＫ+チャネルを活性化して（V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21(12) (1998) 521-8）、これにより神経伝達物質放出及び／又は作用に影響を及ぼし、神経伝達物質の放出を低下させる（A.C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther., 90(1) (2001) 45-60）。
Δ9−ＴＨＣのようにアナンダマイドはまた、ＣＢ1受容体介在機構を介して摂食行動を増大させる。ＣＢ1受容体選択的拮抗物質は、アナンダマイドの投与に伴う摂食行動の増大をブロックし（C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143(3) (1999) 315-317；C.C. Felder, E.M. Briley, J. Axelrod, J.T. Simpson, K. Mackie, W.A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90(16) (1993) 7656-60）、そして食欲抑制及び体重減少を引き起こす（G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G.L. Gessa, Life Sci. 63(8) (1998) L113-PL117）。
レプチンは一次シグナルで、それにより、視床下部は栄養状態を感知し、食物摂取及びエネルギーバランスを調節する、ある。一時的な食物制限後、ＣＢ１受容体ノックアウトマウスは、その野生型同腹仔よりも摂食量が少なく、そしてＣＢ１拮抗物質のＳＲ１４１７１６Ａは、野生型の食物摂取を減少させるが、ノックアウトマウスでは減少させない。更に、レプチンシグナル生成の欠如は、肥満のｄｂ／ｄｂ及びｏｂ／ｏｂマウス並びにツッカー（Zucker）ラットにおいて、内在性カンナビノイドの視床下部レベルの上昇に関係するが、小脳レベルには関係しない。正常ラット及びｏｂ／ｏｂマウスの緊急レプチン治療は、視床下部におけるアナンダマイド及び２−アラキドノイルグリセロールを減少させる。これらの知見は、視床下部の内在性カンナビノイドがＣＢ１受容体を持続的に活性化して、食物摂取を維持しかつレプチンにより調節される神経回路の一部を形成するであろうことを示している（V. Di Marzo, S.K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G.I. Miura, R.D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825）。
ＣＢ１選択的拮抗物質／逆作動物質である、ＳＲ−１４１７１６Ａは、現在、肥満の治療のための第III相臨床試験の最中である。二重盲検プラセボ対照試験において、１日に５、１０及び２０mgの用量で、ＳＲ１４１７１６は、プラセボに比較して体重を有意に減少させた（F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, 「カンナビノイド拮抗物質：研究の道具から見込みある新しい薬物へ（Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs）」, Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001）。
ＣＢ１受容体拮抗物質又は逆作動物質として提案されている他の化合物は、アミノアルキルインドール類（ＡＡＩ；M. Pacheco, S.R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S.J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257(1) (1991) 170-183）、例えば、６−ブロモプラバドリン（6-bromopravadoline）（ＷＩＮ５４６６１；F.M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105(1991) 295-6）又は６−ヨードプラバドリン（6-iodopravadoline）（ＡＭ６３０、K. Hosohata, R.M. Quock, R.M. Hosohata, T.H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W.R. Roeske, H.I. Yamamura, Life Sci. 61(1997) 115-118；R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56(23-24) (1995) 1949-55）である。WO 9602248又はUS 5596106に開示されているような、アリールベンゾ［ｂ］チオフェン及びベンゾ［ｂ］フラン（ＬＹ３２０１３５、C.C. Felder, K.E. Joyce, E.M. Briley, M. Glass, K.P. Mackie, K.J. Fahey, G.J. Cullinan, D.C. Hunden, D.W. Johnson, M.O. Chaney, G.A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(1) (1998) 291-7）、３−アルキル−（５，５−ジフェニル）−イミダゾリジンジオン類（M. Kanyonyo, S.J. Govaerts, E. Hermans, J.H. Poupaert, D.M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9(15) (1999) 2233-2236）並びに３−アルキル−５−アリールイミダゾリジンジオン類（F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro, T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D.M. Lambert, J. Med. Chem. 45(9) (2002) 1748-1756）は、ＣＢ1受容体に拮抗して又は逆作動物質としてｈＣＢ1受容体に作用することが知られている。WO 0015609（FR 2783246-A1）、WO 0164634（FR 2805817-A1）、WO 0228346、WO 0164632（FR 2805818-A1）、WO 0164633（FR 2805810-A1）は、ＣＢ1の拮抗物質として置換１−ビス（アリール）メチル−アゼチジン誘導体を開示している。WO 0170700では、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体がＣＢ1拮抗物質として記述されている。幾つかの特許では、架橋及び非架橋１，５−ジフェニル−３−ピラゾールカルボキサミド誘導体がＣＢ1拮抗物質／逆作動物質として開示されている（WO 0132663、WO 0046209、WO 9719063、EP 658546、EP 656354、US 5624941、EP 576357、US 3940418）。
本発明の１つの目的は、選択的直接作用性ＣＢ１受容体拮抗物質又は逆作動物質を提供することである。このような拮抗物質／逆拮抗物質は、医療において、特にＣＢ１受容体の調節に関係する疾患の治療及び／又は予防において有用である。
特に断りない限り、以下の定義を、本明細書の発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために記載する。
本明細書において、「低級」という用語は、１〜８個、好ましくは１〜６個、そして更に好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくは塩素及びフッ素を意味する。
単独又は他の基と組合せた「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の１価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
単独又は他の基と組合せた「低級アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の１価のアルキル基を意味する。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基を具体例とする。
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）を意味する。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）を意味する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
「ジ−低級アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”基（ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に低級アルキル残基である）を意味する。
「ハロゲン化低級アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素が、フッ素及び塩素などのハロゲン（好ましくはフッ素）により置換されている、低級アルキル基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
「ハロゲン化低級アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素が、フッ素又は塩素などのハロゲンにより（好ましくはフッ素により）置換されている、低級アルコキシ基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びフルオロメトキシなどのフッ素化低級アルコキシ基があり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、生命体に対して毒性のない、無機又は有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ1が、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル〔独立にハロゲン（クロロなど）、低級アルコキシ（メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシなど）、低級アルキル（メチルなど）、ハロゲン化低級アルコキシ（トリフルオロメトキシなど）、又はジ−低級アルキルアミノ（ジメチルアミノ及びジエチルアミノなど）により置換されている〕である、上記と同義の治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい実施態様において、Ｒ1は、一置換又は二置換されたフェニル（独立にクロロなどのハロゲン、又はメトキシなどの低級アルコキシにより置換されている）である。最も好ましいＲ1は、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−３−メトキシ−フェニル及び３，４−ジメトキシ−フェニルである。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ2が、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル〔独立にハロゲン（クロロ及びフルオロなど）、ハロゲン化低級アルキル（トリフルオロメチルなど）、ニトロ、又はシアノにより置換されている〕である、上記と同義の治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい実施態様において、Ｒ2はハロゲンで一置換されたフェニルである。最も好ましいＲ2は、オルト−クロロ−フェニル又は２，４−ジクロロフェニルである。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ3が、水素、低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3bである、上記と同義の治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい実施態様において、Ｒ3は、水素、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3bである。最も好ましいＲ3は、水素である。
置換基Ｒ3は、ベンゾチアゾール環の４、５、６又は７位に存在することができる。好ましくは、置換基Ｒ3は、ベンゾチアゾール環の６位にある。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ3aが、低級アルキル（メチル又はｎ−ブチルなど）、ジ−低級アルキルアミノ（ジメチルアミノなど）、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換フェニル（独立にメチルなどの低級アルキルにより置換されている）である、上記と同義の治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ3bが、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換フェニル（独立にメチルなどの低級アルキルにより置換されている）である、上記と同義の治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい実施態様において、Ｒ3bは、ベンジル、又はメチルなどの低級アルキルにより一置換されたフェニルである。
別の実施態様において、本発明は、式（Ia）：
Figure 2007506654
で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩［式中、
Ｒ1は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ又はジ−低級アルキルアミノにより置換されている）であり；
Ｒ2は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ニトロ又はシアノにより置換されている）であり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3bであり；
Ｒ3aは、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルにより置換されている）であり；
Ｒ3bは、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルにより置換されている）である（ただし、
Ｒ3が水素であるとき、Ｒ1は２−ハロゲン−フェニル、４−低級アルコキシ−フェニル、３−低級アルキル−フェニル、４−ハロゲン−２−低級アルキル−フェニル、３−ハロゲン−２−低級アルキル−フェニル、４−ハロゲン−３−低級アルキル−フェニル、２−ハロゲン−４−低級アルキル−フェニル、３−ハロゲン−４−低級アルキル−フェニル、２−低級アルコキシ−４−低級アルキル−フェニル、３−低級アルコキシ−４−低級アルキル−フェニル、４−低級アルコキシ−２−低級アルキル−フェニル、４−低級アルコキシ−３−低級アルキル−フェニル、３−低級アルコキシ−２−低級アルキル−フェニル；
ハロゲン化低級アルコキシ又はジ−低級アルキルアミノにより置換されたフェニル；
ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ及びジ−低級アルキルアミノから独立に選択される２個又は３個の基により置換されたフェニル；
低級アルキル基と、ハロゲン化アルコキシ及びジ−低級アルキルアミノから選択される１個又は２個の基とにより置換されたフェニル；並びに
２個の低級アルキル基と、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ及びジ−低級アルキルアミノから選択される１個の基とにより置換されたフェニルよりなる群から選択される）］に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ia）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩［ここで、
Ｒ1は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ又はジ−低級アルキルアミノにより置換されている）であり；
Ｒ2は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ニトロ又はシアノにより置換されている）であり；
Ｒ3は、低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3bであり；
Ｒ3aは、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルにより置換されている）であり；そして
Ｒ3bは、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルにより置換されている）である］に関する。
以下の式（Ia）の化合物は、その例である：
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−フェニルメタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−フェニルアセチルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド）
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−［６−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−フェニルメタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−（６−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド
又は薬剤学的に許容しうるその塩。
更に好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ3が水素であり、そしてＲ1が３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル及び４−クロロ−３−メトキシフェニルから選択される、上記と同義の式（Ia）の化合物に関する。
別の好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ3が水素であり、そしてＲ1が４−低級アルコキシ−フェニル、３，４−ジ−低級アルコキシ−フェニル、３，４，５−トリ−低級アルコキシ−フェニル及び３−低級アルコキシ−４−低級アルキル−フェニルから選択される、上記と同義の式（Ia）の化合物に関する。
別の好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ3が水素であり、そしてＲ1がハロゲン化低級アルコキシにより又はジ−低級アルキルアミノにより置換されたフェニルである、上記と同義の式（Ia）の化合物に関する。
Ｒ3が水素である、式（Ia）の好ましい化合物は、以下である：
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−４−シアノ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２，４−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４，５−トリエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
及び薬剤学的に許容しうるその塩。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記よりなる群から選択される化合物である：
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−４−シアノ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２，４−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２イル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４，５−トリエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−フェニルメタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−フェニルアセチルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−フェニルメタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−（６−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
及び薬剤学的に許容しうるその塩。
一般式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、下記よりなる群から選択されるものである：
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［６−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
及び薬剤学的に許容しうるその塩。
式（Ｉ）の化合物は、下記の一般法を用いて調製することができる：
本発明の式（Ｉ）又は式（Ia）の化合物（以下のスキーム１中、それぞれ式（IB）、（IC）及び（ID）の化合物）の調製は、連続的又は収束的合成経路において行うことができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１に図解される。得られる生成物の反応及び精製の実施に要求される技能は、当業者には知られている。以下のプロセスの説明に使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、上述の意味である。
Figure 2007506654
式（IB）の化合物（Ｒ3が、水素、低級アルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノである、式（Ｉ）の化合物）は、以下のとおりスキーム１により調製することができる：
ａ） Ｎ−アリール−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン誘導体（IV）は、市販されているか、あるいは市販の前駆体から当該分野において既知の方法により、好ましくは適切な１，３−ベンゾチアゾール（II）（市販されているか、又は例えばEP 0,043,013に記述されている一般法を介して合成により入手できる）（Ｘ＝調製進行中に有害な副反応を引き起こさない適切な脱離基；普通にはＣｌ又はハロゲンなど）及びアニリン（III）（市販）から、これら出発物質を溶媒と共に又はこれを伴わずに、酸の存在下又は非存在下で混合することにより調製することができる。関係する反応又は試薬に有害な影響を及ぼさないならば、そして少なくともある程度試薬を溶解できるならば、利用される溶媒の性質に特別の制限はない。適切な溶媒の例は、エタノール、メタノール、ジオキサンなどを含む。この段階で使用される酸の性質に特別の制限はなく、この型の反応において普通に使用される任意の酸をここでも同等に利用することができる。このような酸の例は、溶媒中又は溶媒非存在下の、ＨＣｌ、ＨＯＡｃなどを含む。本反応は、広範な温度にわたり行うことができ、そして正確な反応温度は、本発明には決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながら本反応を行うのが好都合であることを見い出した。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に依存して広範に変化しうる。しかし０．５時間〜数日間の期間があれば、各Ｎ−アリール−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン誘導体（IV）を得るのに通常は充分であろう。この記述される変換は、文献に記述される方法により達成することができる（例えば、WO 97/49704又はSawhney, S.N.; Akora, S.K.; Singh, J.V.; Bansal, O.P.; Singh, S.P.; Indian J. Chem. 1978, 16, 605-609を参照のこと）。
ｂ） 対応する１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−アリール−ベンズアミド誘導体（IB）を入手するための各Ｎ−アリール−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン誘導体（IV）の変換は、適切な出発物質から当該分野において既知の方法により行うことができる。例えば、式（IV）の化合物のアニリン残基の変換は、（IV）と、溶媒の存在下又は非存在下でのそして塩基の存在下又は非存在下での、適切な酸塩化物（Ｖ）との反応により達成することができ、各アミド（IB）が得られる。関係する反応又は試薬に有害な影響を及ぼさないならば、そして少なくともある程度試薬を溶解できるならば、利用される溶媒の性質に特別の制限はない。適切な溶媒の例は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサンなどを含む。この段階で使用される塩基の性質に特別の制限はなく、この型の反応において普通に使用される任意の塩基をここでも同等に利用することができる。このような塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）などを含む。本反応は、広範な温度にわたり行うことができ、そして正確な反応温度は、本発明には決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながら本反応を行うのが好都合であることを見い出した。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に依存して広範に変化しうる。しかし０．５時間〜数日間の期間があれば、所望の１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−アリール−ベンズアミド誘導体（IA）を得るのに通常は充分であろう。この型の変換は、文献に記述される方法により達成することができる（例えば、「包括的有機変換：官能基調製の手引き、第２版（Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition）」, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999を参照のこと）。生じる式（IB）の化合物（Ｒ3が、水素、低級アルキル、ベンジル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノである、式（Ｉ）の化合物）は、本発明の化合物であり、そして所望の生成物でありうる；あるいはこれらは、続く反応に付すことができる。
式（IC）の化合物（Ｒ3がアミノである、式（Ｉ）の化合物）は、以下のとおりスキーム１により調製することができる：
ｃ） Ｒ3がニトロである式（IB）の化合物は、広く文献に報告されており、かつ当業者には既知の還元法により、その各アミン誘導体（IC）に変換することができる。例えば、式（IB）の化合物（Ｒ3＝ニトロ；好ましくは６位に）のニトロ官能基の還元は、IB（Ｒ3＝ニトロ；好ましくは６位に）と還元剤との、溶媒の存在下又は非存在下でのそして酸の存在下又は非存在下での反応により達成することができる。この段階で使用される還元剤の性質に特別の制限はなく、この型の反応において普通に使用される任意の還元剤をここでも同等に利用することができる。このような還元剤の例は、塩化スズ、水素などを含む。この段階で使用される酸の性質に特別の制限はなく、この型の反応において普通に使用される任意の酸をここでも同等に利用することができる。このような酸の例は、溶媒中又は溶媒非存在下の、ＨＣｌ、ＨＯＡｃなどを含む。関係する反応又は試薬に有害な影響を及ぼさないならば、そして少なくともある程度試薬を溶解できるならば、利用される溶媒の性質に特別の制限はない。適切な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどを含む。本反応は、広範な温度にわたり行うことができ、そして正確な反応温度は、本発明には決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながら本反応を行うのが好都合であることを見い出した。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に依存して広範に変化しうる。しかし０．５時間〜数日間の期間があれば、所望の生成物（ID）を得るのに通常は充分であろう。生じる式（ID）の化合物は、本発明の化合物であり、そして所望の生成物でありうる；あるいはこれらは、続く反応に付すことができる。
式（ID）の化合物（Ｒ3が−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3bである、式（Ｉ）の化合物）は、以下のとおりスキーム１により調製することができる：
式（ID）の化合物は、適切な出発物質から当該分野において既知の方法により調製することができる。スルホンアミド又はアミド（ID）（Ｒ3＝−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3b；好ましくは６位に）を入手するための（IC）中のアミノ残基の変換は、文献に記述される方法により達成することができる。例えば、式（ID）の化合物を入手するためのアミン誘導体（IC）又はその各塩の変換は、（IC）と、適切な酸塩化物（VI）又はスルホニルクロリド（VII）（既知化合物又は既知の方法により調製される化合物）との、それぞれ溶媒の存在下又は非存在下でのそして塩基の存在下又は非存在下での反応により、達成される。関係する反応又は試薬に有害な影響を及ぼさないならば、そして少なくともある程度試薬を溶解できるならば、利用される溶媒の性質に特別の制限はない。適切な溶媒の例は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを含む。この段階で使用される塩基の性質に特別の制限はなく、この型の反応において普通に使用される任意の塩基をここでも同等に利用することができる。このような塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどを含む。本反応は、広範な温度にわたり行うことができ、そして正確な反応温度は、本発明には決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながら本反応を行うのが好都合であることを見い出した。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に依存して広範に変化しうる。しかし０．５時間〜数日間の期間があれば、アミド又はスルホンアミド誘導体（ID）（Ｒ3＝−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3b；好ましくは６位に）を得るのに通常は充分であろう。このような反応を遂行している文献に記述される反応条件については、例えば、「包括的有機変換：官能基調製の手引き、第２版（Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition）」, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999を参照のこと。
当然のことながら、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供することができる。
上述のとおり、式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩は、治療活性物質として、特にＣＢ１受容体の調節に関係する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用することができる。よって１つの実施態様において、本発明は、治療活性物質として、特にＣＢ１受容体の調節に関係する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）：
Figure 2007506654
［式中、
Ｒ1は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ又はジ−低級アルキルアミノにより置換されている）であり；
Ｒ2は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ニトロ又はシアノにより置換されている）であり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3bであり；
Ｒ3aは、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルにより置換されている）であり；
Ｒ3bは、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルにより置換されている）である］で示される化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩と、薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物に関する。
別の実施態様において、本発明は、ＣＢ１受容体の調節に関係する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、ヒト又は動物に式（Ｉ）：
Figure 2007506654
［式中、
Ｒ1は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ又はジ−低級アルキルアミノにより置換されている）であり；
Ｒ2は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ニトロ又はシアノにより置換されている）であり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3bであり；
Ｒ3aは、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルにより置換されている）であり；
Ｒ3bは、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルにより置換されている）である］で示される化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩を投与することを特徴とする方法に関する。
本発明は更に、ＣＢ１受容体の調節に関係する疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。
更に、本発明は、ＣＢ１受容体の調節に関係する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、式（Ｉ）：
Figure 2007506654
［式中、
Ｒ1は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ又はジ−低級アルキルアミノにより置換されている）であり；
Ｒ2は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ニトロ又はシアノにより置換されている）であり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3bであり；
Ｒ3aは、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルにより置換されている）であり；
Ｒ3bは、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルにより置換されている）である］で示される化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩の使用に関する。このような医薬は、上記と同義の化合物を含むことを特徴とする。
これに関連して、「ＣＢ１受容体の調節に関係する疾患」という表現は、ＣＢ１受容体の調節により治療及び／又は予防することができる疾患を意味する。このような疾患は、特に限定されないが、精神障害、特に不安及び不安障害、精神病、統合失調症、鬱病、向精神薬の濫用を含む薬物濫用障害、例えば、薬物の濫用及び／又は依存症（アルコール依存症及びニコチン依存症を含む）、ニューロパシー、片頭痛、ストレス、てんかん、ジスキネジア、パーキンソン病、健忘症、記憶及び認識障害、老年性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、肥満、II型糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤ）、胃腸疾患、嘔吐、下痢、泌尿器障害、心血管障害、不育障害、炎症、感染症、癌、脱髄関連障害、神経炎症（特にアテローム動脈硬化における）、又はギラン・バレー（Guillain-Barre）症候群、ウイルス性脳炎、脳血管発作及び頭蓋外傷を包含する。
好ましい態様において、「ＣＢ１受容体の調節に関係する疾患」という表現は、摂食障害、肥満、II型糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤ）、神経炎症、下痢、薬物の濫用及び／又は依存症（アルコール依存症及びニコチン依存症を含む）に関する。更に好ましい態様において、該用語は、摂食障害、肥満、II型糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤ）、薬物の濫用及び／又は依存症（アルコール依存症及びニコチン依存症を含む）に関し、肥満が特に好ましい。
ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法であって、治療有効量のリパーゼ阻害剤（殊に、ここでリパーゼ阻害剤は、オルリスタット（orlistat）である）と組合せたか又はこれと関連させた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を特徴とする方法を提供することは、更に別の好ましい目的である。また、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物とリパーゼ阻害剤（殊にテトラヒドロリプスタチン（tetrahydrolipstatin））との同時、分離又は連続投与のための、上述の方法である。
肥満及び肥満関連障害の治療又は予防のための方法であって、一緒になって有効に軽減されるように、治療有効量の肥満又は摂食障害の治療用の他の薬物と組合せたか又はこれと関連させた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を特徴とする方法を提供することは、更なる好ましい目的である。適切な他の薬物は、特に限定されないが、食欲減退剤、リパーゼ阻害剤及び選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）を含む。上記薬物の組合せ又は関連は、分離、連続又は同時投与を包含してもよい。
好ましいリパーゼ阻害剤は、テトラヒドロリプスタチンである。
本発明の化合物と組合せて使用される適切な食欲減退剤は、特に限定されないが、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス（clobenzorex）、クロホレクス（cloforex）、クロミノレクス（clominorex）、クロルテルミン（clortermine）、シクルエキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート（fenbutrazate）、フェンフルラミン、フェニソレクス（fenisorex）、フェンプロポレクス（fenproporex）、フルドレクス（fludorex）、フルミノレクス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン（levamfetamine）、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス（pentorex）、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス（picilorex）及びシブトラミン（sibutramine）、並びに薬剤学的に許容しうるそれらの塩を含む。
最も好ましい食欲減退剤は、シブトラミン及びフェンテルミンである。
本発明の化合物と組合せて使用される適切な選択的セロトニン再摂取阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに薬剤学的に許容しうるその塩を含む。
式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために、以下の試験を行った。
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に、セムリキ森林ウイルス系を用いてヒトカンナビスＣＢ１受容体を一時的にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を用いて測定した。本発明の化合物を加えたか又は加えずに、新たに調製した細胞膜調製物を［３Ｈ］−リガンドと一緒にインキュベーションした後、ガラス繊維フィルターでの濾過により、結合及び遊離リガンドの分離を実施した。フィルター上の放射活性は、液体シンチレーション計数により測定した。
カンナビノイドＣＢ２受容体に対する本発明の化合物の親和性は、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に、セムリキ森林ウイルス系を用いてヒトカンナビスＣＢ２受容体を一時的にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を用いて測定した。本発明の化合物を加えたか又は加えずに、新たに調製した細胞膜調製物を［３Ｈ］−リガンドと一緒にインキュベーションした後、ガラス繊維フィルターでの濾過により、結合及び遊離リガンドの分離を実施した。フィルター上の放射活性は、液体シンチレーション計数により測定した。
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１拮抗活性は、ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞を用いる機能性試験により測定した（M. Rinaldi-Carmonaら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871を参照のこと）。細胞系におけるヒトカンナビノイド受容体の安定な発現は、最初にそれぞれNature 1990, 346, 561-564（ＣＢ１）及びNature 1993, 365, 61-65（ＣＢ２）に報告された。アデニリルシクラーゼは、フォルスコリンを用いて刺激して、蓄積したサイクリックＡＭＰの量を定量することにより測定した。ＣＢ１受容体作動物質（例えば、ＣＰ−５５，９４０又は（Ｒ）−ＷＩＮ−５５２１２−２）によるＣＢ１受容体の同時活性化は、フォルスコリンが誘導したｃＡＭＰの蓄積を濃度依存的に減衰させることができる。このＣＢ１受容体が介在する応答は、本発明の化合物などのＣＢ１受容体拮抗物質により拮抗させることができる。
式（Ｉ）の化合物は、Devaneら, Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613に記述された実験条件で測定するとき、ＣＢ１受容体に対する優れた親和性を示す。本発明の化合物又は薬剤学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物は、ＣＢ１受容体に対する拮抗物質であり、かつこれに対して選択的であり、親和性はＩＣ50＝５μM以下、好ましくはＩＣ50＝２μM以下である。これらは、ＣＢ２受容体に照らして少なくとも１０倍の選択性を示す。
Figure 2007506654
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩は、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の剤形で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、若しくは懸濁剤の剤形で経口的に；例えば、坐剤の剤形で直腸内に；例えば、注射剤若しくは輸液の剤形で非経口的に；又は例えば、軟膏剤、クリーム剤、若しくは油剤の剤形で局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。
製剤の製造は、記述される式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な薬剤と組合せて、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質と、そして所望であれば通常の製剤補助剤とも一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることにより、当業者であれば精通しているやり方で達成することができる。
適切な担体物質には、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必要としないかもしれない）。液剤及びシロップ剤の製造のために適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤及び酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状、並びに投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら、各具体的症例における個々の要求に適合させられよう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１日に１〜数回の用量単位、例えば、１〜３回の用量単位で投与することができよう。
本製剤は、好都合には約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例示するものである。しかしこれらは、その範囲を何ら限定するものではない。
実施例
ＭＳ＝質量分析法；ＩＳＰ＝イオンスプレー（陽イオン）、ＥＳＩ（エレクトロスプレー、陽イオン）に対応する；ｍｐ＝融点、ａｑ＝水性、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析法。
実施例１（出発物質）
ａ） ベンゾチアゾール−２−イル−（４−クロロ−フェニル）−アミン
酢酸２０ml中の２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール１．７ｇ（１０mmol）及び４−クロロアニリン２．６ｇ（１０mmol）の混合物を１１０℃に３時間加熱した。この反応混合物を水２００mlで希釈して、生じた混合物を酢酸エチル３×１５０mlで抽出した。合わせた有機相を水２×１００mlで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。残渣をヘキサン／酢酸エチルの混合物から再結晶することにより、表記化合物１．４ｇ（５４％）を得た。
Figure 2007506654
ｂ） ベンゾチアゾール−２−イル−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン
表記化合物は、２−クロロ−ベンゾチアゾール（市販）及び３，５−ジクロロアニリン（市販）から、上の実施例１ａ）について記述される手順により合成した。
Figure 2007506654
ｃ） ベンゾチアゾール−２−イル−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミン
表記化合物は、２−クロロ−ベンゾチアゾール（市販）及び３，４−ジクロロアニリン（市販）から、上の実施例１ａ）について記述される手順により合成した。
Figure 2007506654
ｄ） ベンゾチアゾール−２−イル−（４−メトキシ−フェニル）−アミン
表記化合物は、２−クロロ−ベンゾチアゾール（市販）及び４−メトキシアニリン（市販）から、上の実施例１ａ）について記述される手順により合成した。
Figure 2007506654
ｅ） ベンゾチアゾール−２−イル−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−アミン
表記化合物は、２−クロロ−ベンゾチアゾール（市販）及び４−クロロ−２−メチルアニリン（市販）から、上の実施例１ａ）について記述される手順により合成した。
Figure 2007506654
ｆ） ベンゾチアゾール−２−イル−（４−エトキシ−フェニル）−アミン
表記化合物は、２−クロロ−ベンゾチアゾール（市販）及び４−エトキシアニリン（市販）から、上の実施例１ａ）について記述される手順により合成した。
Figure 2007506654
ｇ） ベンゾチアゾール−２−イル−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン
表記化合物は、２−クロロ−ベンゾチアゾール（市販）及び３，４−ジメトキシアニリン（市販）から、上の実施例１ａ）について記述される手順により合成した。
Figure 2007506654
ｈ） Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
表記化合物は、２−クロロ−ベンゾチアゾール（市販）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン（市販）から、上の実施例１ａ）について記述される手順により合成した。
Figure 2007506654
ｉ） Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
表記化合物は、２−クロロ−ベンゾチアゾール（市販）及びＮ，Ｎ−ジエチル−ｐ−フェニレンジアミン（市販）から、上の実施例１ａ）について記述される手順により合成した。ＭＳ（m/e）：２９８．２（ＭＨ+、１００％）。
ｊ） ベンゾチアゾール−２−イル−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
表記化合物は、市販されているか、又は２−クロロ−ベンゾチアゾール（市販）及び３−メトキシアニリン（市販）から、上の実施例１ａ）について記述される手順により合成することができる。ＭＳ（m/e）：２５７．０（ＭＨ+、１００％）。
ｋ） ベンゾチアゾール−２−イル−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミン
表記化合物は、２−クロロ−ベンゾチアゾール（市販）及び４−クロロ−３−メトキシアニリン（市販）から、上の実施例１ａ）について記述される手順により合成した。ＭＳ（m/z）：２９１．３（ＭＨ+、１００％）。
ｌ） ベンゾチアゾール−２−イル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
表記化合物は、２−クロロ−ベンゾチアゾール（市販）及び４−トリフルオロメトキシアニリン（市販）から、実施例Ａについて記述される手順により合成した。ＭＳ（m/z）：３１０．０（ＭＨ+、１００％）。
ｍ） （４−エトキシ−フェニル）−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
表記化合物は、２−クロロ−６−ニトロ−ベンゾチアゾール（市販）及び４−エトキシアニリン（市販）から、上の実施例１ａ）について記述される手順により合成した。
Figure 2007506654
ｎ） （３，４−ジメトキシ−フェニル）−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
表記化合物は、２−クロロ−６−ニトロ−ベンゾチアゾール（市販）及び３，４−ジメトキシアニリン（市販）から、上の実施例１ａ）について記述される手順により合成した。ＭＳ（m/e）：３３２．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例２
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド
Figure 2007506654
ＴＨＦ ０．５ml中のベンゾチアゾール−２−イル−（４−クロロ−フェニル）−アミン３９．１mg（０．１５mmol）、ＴＨＦ ０．１８ml中の塩化２−クロロベンゾイル４５．２mg（０．１８mmol）及びＴＨＦ中のＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液０．１７mlの混合物を５０℃に１６時間加熱した。ギ酸０．５mlの添加後、この混合物を、アセトニトリル／水勾配で溶出する、逆相での分取ＨＰＬＣ分離に付した。生成物画分から溶媒の留去により、表記化合物４０．１mg（６７％）を得た。ＭＳ（m/e）：３９９．３（ＭＨ+、１００％）。
実施例２について記述される手順により、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−アリール−ベンズアミド誘導体は、ベンゾチアゾール−２−イル−アリール−アミン誘導体及び酸塩化物から合成した。結果は、以下の表１に示され、そして実施例３〜実施例３４を含む。
Figure 2007506654
Figure 2007506654

Figure 2007506654

Figure 2007506654

Figure 2007506654

Figure 2007506654
実施例３５
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド
Figure 2007506654
酢酸４ml中の２−クロロベンゾチアゾール（市販）０．３３９ｇ（２mmol）及び３−メトキシ−４−メチルアニリン（市販）０．２７５ｇ（２mmol）の混合物を１１５℃に４時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を、アセトニトリル／水勾配で溶出する、逆相での分取ＨＰＬＣ分離に付した。ベンゾチアゾール−２−イル−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミンの生成物画分を蒸発乾固して、実施例２について記述される手順により、塩化２−クロロベンゾイルと反応させることによって、表記化合物を得た。ＭＳ（m/e）：４０９．３（ＭＨ+、１００％）。
実施例３５について記述される手順により、更に別のＮ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（アリール）−ベンズアミド誘導体は、２−クロロベンゾチアゾールと各アニリン（市販）との、そして続いての各酸塩化物との反応により合成した。結果は、以下の表２に示され、そして実施例３６〜実施例４３を含む。
Figure 2007506654
Figure 2007506654
実施例４４
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Figure 2007506654
表記化合物は、（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン及び塩化２，４−ジクロロベンゾイル（市販）から、実施例２について記述される手順により合成した。ＭＳ（m/e）：５０４．１（ＭＨ+、１００％）。
実施例４５
Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド
Figure 2007506654
ＤＭＦ ２５ml及び１Ｎ ＨＣｌ ４ml中の２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド２ｇ（３．９７mmol）の混合物を塩化スズ（II）二水和物２．２４ｇで処理して、８０℃に４時間加熱した。室温に冷却後、飽和ＮａＨＣＯ3 ５０mlを加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をデカリット（decalit）で処理して濾過した。濾液の有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。残渣を、アセトニトリル／水勾配で溶出する、逆相分取ＨＰＬＣで精製することにより、表記化合物５３６mg（２９％）を帯黄色の無定形固体として得た。ＭＳ（m/e）：４７４．０（ＭＨ+、１００％）。
実施例４６
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Figure 2007506654
ＤＣＭ ０．７ml中のＮ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド３３．２mg（０．０７mmol）、ＮＥｔ3 １８．２mg（０．１８mmol）及びＤＣＭ ０．２ml中のメタンスルホニルクロリド１０．３mg（０．０９１mmol）の混合物を室温で１６時間反応させた。全ての揮発分の留去後、残渣をＤＭＦ／アセトニトリルにとり、アセトニトリル／水勾配で溶出する、逆相での分取ＨＰＬＣ分離に付すことによって、表記化合物９．６mg（２５％）を得た。ＭＳ（m/e）：５５２．１（ＭＨ+、１００％）。
実施例４６の合成について記述される手順により、２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（６−アミド−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド又は２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（６−スルホンアミド−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド誘導体は、Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド及びスルホニルクロリド又は酸塩化物（市販）から合成した。結果は、以下の表３に示され、そして実施例４７〜実施例５２を含む。
Figure 2007506654
Figure 2007506654
実施例５３
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Figure 2007506654
表記化合物は、（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミン及び塩化２−クロロベンゾイル（市販）から、実施例２について記述される手順により合成した。ＭＳ（m/e）：４６９．７（ＭＨ+、１００％）。
実施例５４
Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド
Figure 2007506654
表記化合物は、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミドから、実施例４５について記述される手順により合成した。ＭＳ（m/e）：４４０．１（ＭＨ+、１００％）。
実施例４６の合成について記述される手順により、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（６−アミド−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド又は２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（６−スルホンアミド−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド誘導体は、Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド及びスルホニルクロリド又は酸塩化物（市販）から合成した。結果は、以下の表４に示され、そして実施例５５〜実施例６１を含む。
Figure 2007506654
Figure 2007506654
実施例６２
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド
Figure 2007506654
テトラヒドロフラン（５mL）に溶解したベンゾチアゾール−２−イル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン０．２ｇ（０．６mmol）に、カリウム−ｔ−ブチラート（０．１１ｇ、１．０mmol）及び塩化２−クロロベンゾイル（０．１３ｇ、０．７mmol）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。水（１０mL）を加えて、この混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒の留去及びクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）後に、表記化合物（０．２６ｇ；８９％）を得た。ＭＳ（m/z）：４４９．４（ＭＨ+、１００％）。
実施例６１の合成について記述される手順により、ベンゾチアゾール−２−イル−ベンズアミド誘導体は、ベンゾチアゾール−２−イル−フェニルアミン誘導体及び酸塩化物から合成した。結果は、以下の表５に示され、そして実施例６３〜実施例６７を含む。
Figure 2007506654
Figure 2007506654
ガレヌス製剤例
実施例Ａ
以下の成分を含むフィルムコーティング錠は、従来法で製造することができる：
成分 １錠中
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微結晶性セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微結晶性セルロースと混合して、この混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒した。この顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合して、打錠することにより、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得た。この核に、上述のフィルムコートの水溶液／懸濁液を塗布した。
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセル剤は、従来法で製造することができる：
成分 １カプセル中
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけて、混合して、サイズ２のカプセルに充填した。
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成であってよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０まで適量
注射液用水 １．０mlまで
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解した。酢酸の添加によりｐＨを５．０に調整した。残量の水の添加により容量を１．０mlに調整した。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌した。

Claims (25)

  1. 治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）：
    Figure 2007506654
    ［式中、
    Ｒ1は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ又はジ−低級アルキルアミノによる）であり；
    Ｒ2は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ニトロ又はシアノによる）であり；
    Ｒ3は、水素、低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3bであり；
    Ｒ3aは、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルによる）であり；
    Ｒ3bは、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルによる）である］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩。
  2. Ｒ1が、一置換又は二置換されたフェニル（独立にハロゲン又は低級アルコキシによる）である、請求項１記載の治療活性物質として使用するための化合物。
  3. Ｒ1が、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−３−メトキシ−フェニル又は３，４−ジメトキシ−フェニルである、請求項１記載の治療活性物質として使用するための化合物。
  4. Ｒ2がハロゲンで一置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の治療活性物質として使用するための化合物。
  5. Ｒ2が２−クロロ−フェニル又は２，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の治療活性物質として使用するための化合物。
  6. Ｒ3が水素、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3bである、請求項１〜５のいずれか１項記載の治療活性物質として使用するための化合物。
  7. Ｒ3が水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の治療活性物質として使用するための化合物。
  8. 置換基Ｒ3がベンゾチアゾール環の６位にある、請求項１〜７のいずれか１項記載の治療活性物質として使用するための化合物。
  9. Ｒ3aが、メチル、ｎ−ブチル、ジメチルアミノ、ベンジル、フェニルであるか又はメチルで一置換、二置換若しくは三置換されたフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の治療活性物質として使用するための化合物。
  10. Ｒ3bが、ベンジルであるか又は低級アルキルにより一置換されたフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の治療活性物質として使用するための化合物。
  11. 式（Ia）：
    Figure 2007506654
    で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩［式中、
    Ｒ1は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ又はジ−低級アルキルアミノによる）であり；
    Ｒ2は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ニトロ又はシアノによる）であり；
    Ｒ3は、水素、低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3bであり；
    Ｒ3aは、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルによる）であり；
    Ｒ3bは、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルによる）である（ただし、
    Ｒ3が水素であるとき、Ｒ1は２−ハロゲン−フェニル、４−低級アルコキシ−フェニル、３−低級アルキル−フェニル、４−ハロゲン−２−低級アルキル−フェニル、３−ハロゲン−２−低級アルキル−フェニル、４−ハロゲン−３−低級アルキル−フェニル、２−ハロゲン−４−低級アルキル−フェニル、３−ハロゲン−４−低級アルキル−フェニル、２−低級アルコキシ−４−低級アルキル−フェニル、３−低級アルコキシ−４−低級アルキル−フェニル、４−低級アルコキシ−２−低級アルキル−フェニル、４−低級アルコキシ−３−低級アルキル−フェニル、３−低級アルコキシ−２−低級アルキル−フェニル；ハロゲン化低級アルコキシ又はジ−低級アルキルアミノにより置換されたフェニル；ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ及びジ−低級アルキルアミノから独立に選択される２個又は３個の基により置換されたフェニル；低級アルキル基と、ハロゲン化アルコキシ及びジ−低級アルキルアミノから選択される１個又は２個の基とにより置換されたフェニル；並びに２個の低級アルキル基と、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ及びジ−低級アルキルアミノから選択される１個の基とにより置換されたフェニルよりなる群から選択される）］。
  12. Ｒ1が、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ又はジ−低級アルキルアミノによる）であり；
    Ｒ2が、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ニトロ又はシアノによる）であり；
    Ｒ3が、低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3bであり；
    Ｒ3aが、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルによる）であり；そして
    Ｒ3bが、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルによる）である、請求項１１記載の式（Ia）の化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩。
  13. ２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（ジメチルアミノ−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−フェニルメタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−フェニルアセチルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド）
    ２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−［６−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド
    Ｎ−［６−（ジメチルアミノ−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド
    Ｎ−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド
    ２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−フェニルメタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
    ２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド
    よりなる群から選択される、請求項１２記載の式（Ia）の化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩。
  14. Ｒ3が水素であり、そしてＲ1が３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル及び４−クロロ−３−メトキシフェニルから選択される、請求項１１記載の式（Ia）の化合物。
  15. Ｒ3が、水素であり、そしてＲ1が、４−低級アルコキシ−フェニル、３，４−ジ−低級アルコキシ−フェニル、３，４，５−トリ−低級アルコキシ−フェニル及び３−低級アルコキシ−４−低級アルキル−フェニルから選択される、請求項１１記載の式（Ia）の化合物。
  16. Ｒ3が水素であり、そしてＲ1がハロゲン化低級アルコキシにより又はジ−低級アルキルアミノにより置換されたフェニルである、請求項１記載の式（Ia）の化合物。
  17. Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−４−シアノ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２，４−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４，５−トリエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
    よりなる群から選択される、請求項１１記載の式（Ia）の化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩。
  18. Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２，４−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−４−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−４−シアノ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２，４−ｂｉｓ−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ニトロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ベンズアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３，４，５−トリエトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（ジメチルアミノ−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−フェニルメタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
    ２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−フェニルアセチルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（ジメチルアミノ−１−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−フェニルメタンスルホニルアミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
    ２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ベンズアミド、
    Ｎ−（６−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド、
    Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド
    よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
  19. 式（Ｉ）：
    Figure 2007506654
    ［式中、
    Ｒ1は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ又はジ−低級アルキルアミノによる）であり；
    Ｒ2は、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立にハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ニトロ又はシアノによる）であり；
    Ｒ3は、水素、低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2−Ｒ3a又は−ＮＨＣＯ−Ｒ3bであり；
    Ｒ3aは、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルによる）であり；
    Ｒ3bは、ベンジル、フェニル、又は一置換、二置換若しくは三置換されたフェニル（独立に低級アルキルによる）である］で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩；並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  20. ＣＢ１受容体の調節に関係する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）又は式（Ia）の化合物。
  21. ＣＢ１受容体の調節に関係する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、ヒト又は動物に請求項１〜１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）又は式（Ia）の化合物を投与することを特徴とする方法。
  22. ＣＢ１受容体の調節に関係する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）又は式（Ia）の化合物の使用。
  23. ＣＢ１受容体の調節に関係する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）又は式（Ia）の化合物の使用。
  24. 肥満の治療用医薬の製造のための、請求項２３記載の使用。
  25. 本明細書に実質的に前述される、新規な使用、製造法及び方法。
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