JP2006521359A

JP2006521359A - メラノコルチン−４受容体作働薬としての二環式ピペリジン誘導体

Info

Publication number: JP2006521359A
Application number: JP2006507449A
Authority: JP
Inventors: ナーガンド，ラビ・ピー; イエ，チーシユン; クオ，リヤンチン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-03-26
Filing date: 2004-03-22
Publication date: 2006-09-21
Also published as: ATE474577T1; CA2519939A1; CN1764458A; US20060194780A1; AU2004226452B2; DE602004028228D1; WO2004087159A1; EP1610789A4; AU2004226452A1; EP1610789A1; EP1610789B1; US7276520B2

Abstract

ある種の新規な二環式Ｎ−アシル化ピペリジン誘導体は、ヒトメラノコルチン受容体の作働薬であり、特に、ヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作働薬である。従ってその誘導体は、肥満、糖尿病、勃起不全および女性性的機能不全のような性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する疾患および障害の治療、管理または予防において有用である。

Description

本発明は、二環式ピペリジン誘導体、それの合成およびそれのメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）作働薬としての使用に関する。詳細には本発明の化合物は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作働薬であることで、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に反応する障害の治療において有用である。

理想体重を２０％より大きく超過する体重と定義することができる肥満は、西洋社会における主要な健康上の懸念となっている。米国では、約９７００万人の成人が体重超過または肥満であると推定されている。肥満は、カロリー摂取／エネルギー消費の比が高くなったことによって生じる正のエネルギーバランスの結果である。疫学的研究から、体重超過および肥満の度合いの上昇が平均寿命低下の重要な予兆であることが明らかになっている。肥満は多くの健康上の問題を、引き起こしたり、増悪させるものであり、それは他の疾患と独立でもそれら疾患に関連しても起こる。重大かつ生命にかかわる可能性がある肥満関連の医学的問題には、高血圧；ＩＩ型糖尿病；高血漿インシュリン濃度；インシュリン耐性；異脂肪血症；高脂肪血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌；骨関節炎；閉塞型睡眠時無呼吸症候群などの呼吸器系合併症；胆石症；胆石；動脈硬化；心疾患；心調律動異常；および心不整脈などがある（Kopelman, P. G., Nature 404, 635-643 (2000)）。肥満はまた、早死にならびに卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患および突然死による死亡率および罹患率の大幅な増加にも関連している。

肥満者の大多数において、脂肪過多の原因はすぐにはわからない。現在一般に受け入れられている作業仮説は、肥満が低コスト／高エネルギー密度食品が無制限に手に入ることおよび座りがちの生活などの環境上の変化に対する生得的代謝反応の不適応の結果であるというものである（Hill et al, Science 1998; 280: 1371）。自由生活者におけるエネルギー摂取の研究での成功はごく限られたものであり、多食がほとんどの形態のヒト肥満の原因であることを示す決定的な実験的証拠は得られていない。レプチンの発見後、食物摂取の神経ホルモン的調節への関心が再び高まった。しかしながら、齧歯類および他の動物における飼料摂取調節に関して多くの知見が得られているが、ヒトにおける摂食行動の神経生理学についての理解は相変わらず極めて限られている。

プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド類は、食物摂取に影響することが知られている。いくつかの系統の証拠が、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリー（そのうちのいくつかは脳で発現される）のＧ−蛋白共役受容体（ＧＰＣＲ）が、食物摂取および代謝の制御に関与するＰＯＭＣ由来ペプチドの標的であるという認識を裏付けている。肥満抑制の標的とすることができる具体的な１種類のＭＣ−Ｒが確認されているわけではないが、ＭＣ−４Ｒ信号伝達が摂取行動において重要であることを示す証拠が示されている（S. Q. Giraudo et al.,″Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands,″Brain Research, 80 : 302-306 (1998)）。

肥満におけるＭＣ−Ｒ類の関与を示す証拠には、ｉ）異所的にＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび−４Ｒの拮抗薬を発現するアグーチ（Ａ^ｖｙ）マウスが肥満であり、それら３種類のＭＣ−Ｒの作用の遮断が過食症および代謝障害を生じ得ることを示していること；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（D. Huszar et al., Cell, 88 : 131-141 (1997)）が、アグーチマウスの表現型を反復し、それらのマウスが肥満であること；ｉｉｉ）齧歯類において心室内注射（ＩＣＶ）した環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作働薬）がいくつかの動物飼料飼育モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）で飼料摂取を低下させ、ＩＣＶ注射ＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒおよび４Ｒ拮抗薬；ＭＣ−１Ｒおよび−５Ｒ作働薬）がその効果を逆転させて、過食症を誘発し得ること；ｉｖ）ズッカー（Zucker）肥満ラットに対するα−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）の慢性腹腔内投与が、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒを活性化し、１２週間にわたって飼料摂取および体重増を低下させることが報告されていること（I. Corcos et al.,″HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats,″Society for Neuroscience abstracts, 23 : 673 (1997)）などがある。

これまでに５種類の異なるＭＣ−Ｒが確認されており、それらは異なる組織で発現される。ＭＣ−１Ｒは最初に、チロシナーゼ制御を介してフェオメラニンからオイメラニンへの変換を制御することで毛色に影響する、拡張座での機能突然変異の優性取得を特徴とするものであった。ＭＣ−１Ｒは主として、メラニン細胞で発現される。ＭＣ−２Ｒは副腎で発現され、ＡＣＴＨ受容体を代表する。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸および胎盤で発現され、食物摂取および熱発生の制御に関与し得る。ＭＣ−４Ｒは脳で独特の発現をされ、その失活が肥満を引き起こすことが明らかになった（A. Kask, et al.,″Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats,″Biochem. Biophys. Res. Commun., 245 : 90-93 (1998)）。ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤および外分泌腺などの多くの組織で発現される。脳でも低レベルの発現が認められる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスでは、皮脂腺脂質産生の低下が明らかになっている（Chen et al., Cell, 91 : 789-798 (1997)）。

肥満治療に現在使用されている減量薬は、効力が限定的であり、かなりの副作用がある。減量薬であるオルリスタットについての研究（Davidson, M. H. et al. (1999) JAMA 281: 235-42）、デクスフェンフルラミンについての研究（Guy Grand, B. et al. (1989) Lancet 2: 1142-5）、シブトラミンについての研究（Bray, G. A. et al. (1999) Obes. Res. &: 189-98）およびフェンテルミンについての研究（Douglas, A. et al. (1983) Int. J. Obes. 7: 591-5）により、プラシーボと比較して薬剤では減量が約５％〜１０％と限られたものであることが明らかになった。それらの薬剤および抗肥満薬では副作用があるため、それらの用途はさらに限定される。デクスフェンフルラミンは心弁膜症が生じる疑いがあることから市場から回収され、オルリスタットは消化管系の副作用によって制限を受け、トピラメートの使用は中枢神経系効果によって制限され、シブトラミンの使用は心血管系の副作用によって制限され、その副作用のために死亡例の報告があり、イタリアでは市場から回収された。

そこで、効力がさらに高く、望ましくない副作用がより少ない減量処置が必要とされている。本発明は、肥満および糖尿病のような肥満関連の障害の治療および予防において有用なメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）作働薬、特にはメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作働薬を提供することによって、この問題に対処するものである。

男性および女性性機能不全におけるメラノコルチン受容体の関与も報告されている。

勃起不全とは、性交を奏功させるだけの陰茎の勃起が達成できない医学的状態を指す。「インポテンツ」という用語が、この一般的な状態を説明するのに用いられる場合が多い。世界中で約１億４０００万人の男性が、そして国立衛生研究所の試験によれば約３０００万人の米国人がインポテンツまたは勃起不全を患っている。後者の数は２０００年度までに男性４７００万人まで上昇する可能性があると推定されている。勃起不全は、器質性または心因性のいずれかの原因よって生じ得るものであり、そうした症例の約２０％の原因が純粋に心因性である。勃起不全は、４０歳で４０％であるものが、７５歳では６７％に増加し、５０歳を超えた男性での発生率は７５％を超える。この状態の発生頻度が高いにもかかわらず、注射療法、人工ペニス移植および真空ポンプなどの既存の治療選択肢が一様に不愉快なものであったため、ごく少数の患者しか治療を受けていない［考察については、″ABC of sexual health-erectile dysfunction″, Brit. Med. J. 318: 387-390 (1999)参照］。ごく最近になって、より実行可能な治療形態が利用できるようになり、詳細には、バイアグラ（Viagra；登録商標）の商品名でファイザー（Pfizer）が販売しているクエン酸シルデナフィルなどの経口作用薬がある（″Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction″, Exp. Opin. Ther. Patents 9: 1689-1696 (1999)参照）。シルデナフィルは、ホスホジエステラーゼＶ型（ＰＤＥ−Ｖ）、すなわちサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼアイソザイムの選択的阻害剤である［R. B. Moreland et al., ″Sildenafil: A Novel Inhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cells″, Life Sci., 62: 309-318 (1998)参照］。バイアグラが上市される以前は、勃起不全の患者の１０％未満しか、治療を受けていなかった。シルデナフィルは、女性性的機能不全の治療に関しても診療所で評価されているところである。

勃起不全の経口治療に関してバイアグラ（登録商標）が規制当局によって承認されたことで、さらに一層有効な勃起不全治療法を発見しようとする努力が活発になった。さらにいくつかの選択的ＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、臨床試験中である。ＵＫ−１１４５４２は、ファイザーからのシルデナフィルのバックアップ薬であり、特性が改善されていると予想される。タダラフィルすなわちＩＣ−３５１（ＩＣＯＳ社）は、シルデナフィルに比べ、ＰＤＥ−ＶＩよりＰＤＥ−Ｖに対して大きな選択性を有すると訴求されている。他のＰＤＥ−Ｖ阻害剤には、バイエル（Bayer）からのバルデナフィル、持田製薬株式会社からのＭ−５４０３３およびＭ−５４０１８、ならびにエーザイ株式会社からのＥ−４０１０などがある。

勃起不全の治療に対する他の薬理学的手法も報告されている［例えば、″Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction″, Drug News & Perspectives, 9: 572-575 (1996)；″Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction″, Current Opinion in Urology, 7: 349-353 (1997)参照］。ゾナゲン（Zonagen）が臨床開発中の製品は、商品名バソマックス（Vasomax；登録商標）のα−アドレナリン受容体拮薬フェントラミンメシレートの経口製剤である。バソマックス（登録商標）については、女性性的機能不全の治療についても評価中である。

勃起不全を治療するための薬は、末梢または中枢のいずれかで作用する。これらは、性的反応を「開始する」か、事前の刺激に対する性的反応を「促進する」かによっても分類される［考察については、″A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction: An Evolutionary hnperative″, Int. J. Impotence Res., 9: 115-121 (1997)を参照］。シルデナフィルおよびフェントラミンは末梢的に作用し、性愛刺激に対する性的反応の「強化剤」または「促進剤」であると考えられているが、シルデナフィルは、軽度の器質性勃起不全および心因性勃起不全の両方に有効であるように思われる。シルデナフィルは、経口服用後３０分〜６０分で作用が発現し、その効果は約４時間持続する。これに対して、フェントラミンは、発現に５分〜３０分必要であり、効果は２時間持続する。シルデナフィルは、大部分の患者に有効であるが、化合物が所望の効果を示すには比較的長い時間がかかる。シルデナフィルに比べ、早く作用するフェントラミンは、さほど有効ではなく、作用の持続時間が短いように思われる。経口シルデナフィルは、それを服用した男性の約７０％に有効であり、これに対してフェントラミンで十分な反応が認められるのは、患者の３５％〜４０％だけである。両方の化合物が、効能を生じるために性愛刺激を必要とする。シルデナフィルは、酸化窒素の平滑筋弛緩効果を強化することによって全身循環における血流を間接的に増加させるので、不安定な心臓状態または心臓血管疾患の患者、特に、狭心症治療のためにニトログリセリンなどの硝酸塩を服用している患者には禁忌である。シルデナフィルの臨床使用に関連する他の有害効果には、頭痛、潮紅、消化不良、および「視力異常」などがある。後者は、ホスホジエステラーゼＶＩ型アイソザイム（ＰＤＥ−ＶＩ）、すなわち網膜で濃縮されるサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼが阻害されるために生じる。「視力異常」は、視野に軽度で一過性の「青っぽい」色合いと定義されるが、光に対する感受性亢進または視力障害とも定義される。

合成メラノコルチン受容体作動薬（メラニン刺激ペプチド）は、心因性勃起不全の男性に勃起を起こさせることが認められている［H. Wessells et al., ″Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study″, J. Urol., 160: 389-393 (1998)； Fifteenth American Peptide Symposium, June 14-19, 1997 (Nashville TN)参照］。脳のメラノコルチン受容体の活性化が、性的覚醒の正常な刺激をもたらすように思われる。上記の研究において、中枢作用性α−メラノサイト刺激ホルモン類縁体であるメラノタンン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）は、心因性勃起不全の男性に筋肉注射または皮下注射した場合に、アポモルフィンで得られた結果と同様の反応率７５％を示した。ＭＴ−ＩＩは、合成環状ヘプタペプチドであるＡｃ−Ｎｌｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ_２であり、それはα−ＭＳＨおよびアデレノコルチコトロピンに共通の４〜１０メラノコルチン受容体結合領域を含むが、ラクタム架橋を有する。これは、非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作動薬である（Dorr et al., Life Sciences, Vol. 58, 1777-1784, 1996）。ＭＴ−ＩＩ（ＰＴ−１４とも称される）（エレクチド（Erectide；登録商標））は、現在、パラチン・テクノロジーズ社（Palatin Technologies, Inc.）およびテラテク社（TheraTech, Inc.）により、非ペニス皮下注射製剤として臨床開発中である。これは、性反応の「開始剤」であると考えられる。この薬での勃起開始までの時間は比較的短く（１０分〜２０分）、作用の持続時間は約２．５時間である。ＭＴ−ＩＩで認められる有害反応には、悪心、潮紅、食欲不振、緊張およびあくびなどがあり、こうした有害反応は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒの活性化の結果である可能性がある。ＭＴ−ＩＩは、経口経路で投与すると全身循環に吸収されないので、皮下、静脈または筋肉経路などにより非経口投与しなければならない。

ＭＲ−ＩＩの勃起発現特性は、各種の器質性危険因子を有する男性がこの化合物を皮下注射するとペニスの勃起を生じた心因性勃起不全症例に限定されないのは明かであり、さらに、プラシーボ投与後に比べ、ＭＴ−ＩＩ投与後の方が性欲レベルが有意に高い［H． Wessells，″Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction″, Urology, 56: 641-646 (2000)参照］。

心因性勃起不全治療のためのメラノトロピックペプチド類の組成物および方法が、コンペティティブ・テクノロジーズ（Competitive Technologies）に譲渡された米国特許第５５７６２９０号に開示されている。メラノトロピックペプチドを用いた女性における性的応答の刺激方法が、米国特許第６０５１５５５号に開示されている。

ＷＯ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）；ＷＯ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）；ＷＯ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）；ＷＯ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）；ＷＯ０１／９１７５２（２００１年１２月６日）；ＷＯ０２／５９０９５（２００２年８月１日）；ＷＯ０２／０５９１０７（２００２年８月１日）；ＷＯ０２／０５９１０８（２００２年８月１日）；ＷＯ０２／０５９１１７（２００２年８月１日）；ＷＯ０２／０６８３８７（２００２年９月６日）；ＷＯ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）；ＷＯ０３／００７９４９（２００３年１月３０日）；およびＷＯ０３／００９８４７（２００３年２月６日）に、メラノコルチン受容体の作働薬として、特にはＭＣ−４Ｒ受容体の選択的作働薬として、従って肥満、糖尿病そして勃起不全および女性性的機能不全などの性的機能不全のような疾患および障害の治療において有用なスピロピペリジン誘導体、ピペリジン誘導体およびピペラジン誘導体が開示されている。

上記の各種医薬の欠陥が未解決であることから、心因性および／または器質性の性的機能不全を患う人を治療するための改善された方法および組成物が、医療分野において現在もなお必要とされている。こうした方法は、現在利用可能な薬剤と比較して、広い適用範囲を有し、向上した利便性を有し、服用遵守が容易であり、短時間で作用を発現し、妥当な長さの作用持続時間を有し、禁忌が少なくて副作用が最小限であるべきである。

従って本発明の目的は、メラノコルチン受容体作動薬であることで、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全の治療に有用である二環式ピペリジン誘導体を提供することにある。

本発明の別の目的は、メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的作働薬である二環式ピペリジン誘導体を提供することにある。

本発明の別の目的は、本発明のメラノコルチン受容体作動薬とともに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供することにある。

本発明の別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする哺乳動物におけるメラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態を治療または予防する方法を提供することにある。

本発明の別の目的は、処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全を治療または予防する方法を提供することにある。

本発明の別の目的は、処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、勃起不全を治療する方法を提供することにある。

上記および他の目的は、下記の詳細な説明から容易に明らかになろう。

本発明は、下記構造式Ｉの新規な二環式Ｎ−アシル化ピペリジン類に関する。

これらの二環式ピペリジン誘導体は、メラノコルチン受容体作動薬として有効であり、選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作動薬として特に有効である。従って、これらは、肥満、糖尿病ならびに男性および女性性的機能不全、特に男性勃起不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／または予防に有用である。

本発明は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物にも関する。

本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする哺乳動物におけるメラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態を治療または予防方法に関するものでもある。

本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全を治療または予防する方法に関するものでもある。

本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、勃起不全を治療する方法に関するものでもある。

本発明は、勃起不全状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによって、勃起不全を治療する方法に関するものでもある。

本発明は、肥満状態の予防または治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによって、肥満を治療または予防する方法に関するものでもある。

本発明は、糖尿病状態の予防または治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによって、糖尿病を治療または予防する方法に関するものでもある。

本発明は、メラノコルチン受容体作働薬として、特には選択的ＭＣ−４Ｒ作働薬として有用な二環式Ｎ−アシル化ピペリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉによって記載されるか、あるいはそれの製薬上許容される塩である。

式中、
ＸおよびＹは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）Ｃ_２−６アルケニル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキル、
（９）−（ＣＨ_２）_ｎＣ≡Ｎ、
（１０）−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（Ｒ^５）_２、
（１１）−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^５、
（１２）−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^５、
（１３）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
（１４）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^５、
（１５）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、
（１６）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５、
（１７）−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^５、
（１８）−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、
（１９）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５、
（２０）−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、
（２１）−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５、
（２２）−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、
（２３）−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^５）_２および
（２４）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２
からなる群から独立に選択され；
上記においてアルケニル、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ_１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ_１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチルおよび
（８）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ^２は、
（１）Ｃ_１−６アルキル、
（２）フェニル、
（３）ナフチルおよび
（４）ヘテロアリール
からなる群から選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキルは未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；
各Ｒ^３は、
（１）Ｃ_１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキル、
（６）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ^４、
（９）−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^４）_２、
（１０）−（ＣＨ_２）_ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^４、
（１２）ＮＯ_２、
（１３）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^４、
（１４）−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１５）−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^４、
（１６）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１７）−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１８）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（１９）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^４、
（２０）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｎ（Ｒ^４）_２、
（２２）−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（２３）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＮ（Ｒ^４）_２、
（２４）ＣＦ_３、
（２５）−ＣＨ_２ＣＦ_３、
（２６）ＯＣＦ_３および
（２７）ＯＣＨ_２ＣＦ_３
からなる群から独立に選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいは同一炭素原子上の２個のＲ^３置換基がその炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（６）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキル、
（７）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキルおよび
（８）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７ビシクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるかハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換され；あるいは２個のＲ^４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ^５は、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールおよび
（６）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、（ＣＨ_２）およびシクロアルキルは未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；あるいは２個のＲ^５基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、
（５）ヒドロキシ、
（６）ハロゲンおよび
（７）アミノ
からなる群から選択され；
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｔは１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２である。

構造式Ｉの化合物の１実施形態では、Ｒ^１は水素、Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ_２）_０−１−フェニルからなる群から選択され；フェニルは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、シクロアルキルおよび（ＣＨ_２）は独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い。

構造式Ｉの化合物の第２の実施形態では、Ｒ^２は独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである。この実施形態の１群では、Ｒ^２は独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである。

構造式Ｉの化合物の第３の実施形態では、Ｒ^３は、
（１）Ｃ_１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキル、
（６）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン
からなる群から独立に選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいは同一炭素原子上の２個のＲ^３置換基がその炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成している。

構造式Ｉの化合物の第４の実施形態では、Ｘは
（１）水素、
（２）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキルおよび
（６）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキル
からなる群から選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この実施形態の１群において、Ｘは水素、−（ＣＨ_２）_０−１−フェニル、−（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_２−８複素環アルキルおよび−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_３−８シクロアルキルからなる群から選択され；フェニルおよびヘテロアリールは独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；シクロアルキル、複素環アルキルおよびＣＨ_２は独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この群の１小群において、Ｘは水素および−（ＣＨ_２）_０−１−Ｃ_３−８シクロアルキルからなる群から選択され；シクロアルキルおよび（ＣＨ_２）は独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この小群の１小群において、Ｘは水素およびシクロヘキシルからなる群から選択され；シクロヘキシルは独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い。

構造式Ｉの化合物の第５の実施形態では、ＹはＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（）Ｎ（Ｒ^５）_２、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５からなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この実施形態の１群において、ＹはＣ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_０−１−フェニル、−（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_２−８−複素環アルキル、−（ＣＨ_２）_０−１ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_０−１ＣＯ_２Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２および−（ＣＨ_２）_０−１Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５からなる群から選択され；フェニルおよびヘテロアリールは独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この群の１小群において、Ｙは−（ＣＨ_２）_０−１−フェニル、−（ＣＨ_２）_０−１ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２および−（ＣＨ_２）_０−１Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５からなる群から選択され；（ＣＨ_２）は独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い。

構造式Ｉの化合物のさらに別の実施形態では、ｒは１である。この実施形態の１群では、ｒは１であり、ｓは１である。

構造式Ｉの化合物のさらに別の実施形態では、ｒは２である。この実施形態の１群では、ｒは２であり、ｓは１である。

構造式Ｉの化合物のさらに別の実施形態では、ｔは２である。

本発明の化合物の別の実施形態では、Ｒ^２と架橋ピペリジンカルボニル置換基のトランス配向を有する下記で指定の立体化学的配置を持つ下記構造式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩が提供される。

式中、
Ｘは、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキルおよび
−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキル
からなる群から選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
Ｙは

からなる群から選択され；
上記においてフェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ^１は、水素、アミジノ、Ｃ_１−４アルキルイミノイル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_５−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_０−１フェニル、−（ＣＨ_２）_０−１ヘテロアリールであり；フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、シクロアルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ^２は、独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルであり；
各Ｒ^３は、
（１）Ｃ_１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキル、
（４）ハロゲン、
（５）ＯＲ^４、
（６）−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^４）_２、
（７）−（ＣＨ_２）_ｎＣ≡Ｎ、
（８）−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^４、
（９）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^４、
（１０）−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１１）−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^４、
（１２）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１３）−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１４）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（１５）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^４、
（１６）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（１７）−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１８）−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（１９）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（２０）ＣＦ_３、
（２１）ＣＨ_２ＣＦ_３、
（２２）ＯＣＦ_３および
（２３）ＯＣＨ_２ＣＦ_３
からなる群から独立に選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいは同一炭素原子上の２個のＲ^３置換基がその炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ^４は
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）フェニル、
（４）ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキルおよび
（６）Ｃ_３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるかハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換され；あるいは２個のＲ^４基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ^５は
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールおよび
（６）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、（ＣＨ_２）およびシクロアルキルは未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；あるいは２個のＲ^５基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、
（５）ヒドロキシ、
（６）ハロゲンおよび
（７）アミノ
からなる群から選択され；
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｔは１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２である。

別の実施形態では、Ｙは

からなる群から選択され；
上記においてフェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換される。

本発明の化合物のさらに別の実施形態では、フェニル置換基とピペリジンカルボニル置換基のトランス配向を有する下記で指定の立体化学的配置を持つ下記構造式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩が提供される。

式中、
Ｘは
（１）水素、
（２）−（ＣＨ_２）_０−１−フェニル、
（３）−（ＣＨ_２）_０−１−ナフチル、
（４）−（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_３−８シクロアルキルおよび
（６）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_２−８複素環アルキル
からなる群から選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
Ｙは

からなる群から選択され；
上記においてフェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−４アルキルまたは−（ＣＨ_２）_０−１フェニルであり；
各Ｒ^３は
（１）Ｃ_１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロアリール、
（３）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_２−８複素環アルキル、
（４）ハロゲン、
（５）ＯＲ^４、
（６）−（ＣＨ_２）_０−１Ｎ（Ｒ^４）_２、
（７）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ≡Ｎ、
（８）−（ＣＨ_２）_０−１ＣＯ_２Ｒ^４、
（９）−（ＣＨ_２）_０−１ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^４、
（１０）−（ＣＨ_２）_０−１ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１１）−（ＣＨ_２）_０−１Ｓ（Ｏ）_０−３Ｒ^４、
（１２）−（ＣＨ_２）_０−１ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１３）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１４）−（ＣＨ_２）_０−１ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（１５）−（ＣＨ_２）_０−１ＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^４、
（１６）−（ＣＨ_２）_０−１ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（１７）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１８）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（１９）Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（２０）ＣＦ_３、
（２１）ＣＨ_２ＣＦ_３、
（２２）ＯＣＦ_３および
（２３）ＯＣＨ_２ＣＦ_３
からなる群から独立に選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいは同一炭素原子上の２個のＲ^３置換基がその炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ^４は
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）フェニル、
（４）ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_２−８複素環アルキルおよび
（６）Ｃ_３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるかハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換され；あるいは２個のＲ^４基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ^５は
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_０−１−フェニル、
（４）−（ＣＨ_２）_０−１−ナフチル、
（５）−（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロアリールおよび
（６）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、（ＣＨ_２）およびシクロアルキルは未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；あるいは２個のＲ^５基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_３−６シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ_２）_０−１−アリール、
（５）ヒドロキシ、
（６）ハロゲンおよび
（７）アミノ
からなる群から選択され；
ｔは１、２または３であり；
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２である。

メラノコルチン−４受容体作働薬として有用である本発明の化合物の例としては、下記のものまたはそれらの製薬上許容される塩があるが、これらに限定されるものではない。

構造式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体作動薬として有効であり、ＭＣ−４Ｒの選択的作動薬として特に有効である。従って、これらは、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性性的機能不全、詳細には勃起不全、さらに詳細には男性勃起不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する疾患の治療および／または予防に有用である。

本発明の別の態様は、処置を必要とする哺乳動物での肥満または糖尿病を治療または予防する方法において、治療上または予防上有効量の構造式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する段階を有する方法を提供する。

本発明の別の態様は、勃起不全を含む男性または女性性的機能不全の治療または予防方法において、治療上または予防上有効量の構造式Ｉの化合物をそうした治療および予防を必要とする哺乳動物に投与する段階を有する方法を提供する。

本発明の別の態様は、構造式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明のさらに別の態様は、勃起不全を含む男性または女性性的機能不全を治療または予防する方法であって、そうした治療または予防が必要な哺乳動物に、これらの状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で治療上または予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。

本発明のさらに別の態様は、肥満を治療または予防する方法であって、そうした治療または予防が必要な哺乳動物に、この状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で治療上または予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。

本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする哺乳動物でメラノコルチン−４受容体が介在する疾患の治療または予防あるいは抑制で有用な医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。

本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする哺乳動物でのメラノコルチン−４受容体が介在する疾患の治療または予防あるいは抑制で有用な医薬の製造における式Ｉの化合物の使用であって、前記疾患が肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全からなる群から選択される使用に関する。

本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする哺乳動物での男性勃起不全の治療または予防あるいは抑制に有用な医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。

本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする哺乳動物での糖尿病または肥満の治療、管理または予防に有用な医薬の製造における、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩、ならびに治療上有効量のインシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、セロトニン作働薬、β３−アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作働薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬、カンナビノイドＣＢ_１受容体拮抗薬もしくは逆作働薬、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬、ボンベシン受容体サブタイプ３作働薬およびグレリン受容体拮抗薬またはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される薬剤の使用に関する。

本発明のさらに別の態様は、糖尿病または肥満の治療または予防用の医薬製造における治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩およびエステル、ならびに治療上有効量のインシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、セロトニン作働薬、β３−アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作働薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬、カンナビノイドＣＢ_１受容体拮抗薬もしくは逆作働薬、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬、ボンベシン受容体サブタイプ３作働薬およびグレリン受容体拮抗薬またはそれらの製薬上許容される塩およびエステルからなる群から選択される薬剤の使用において、前記医薬が有効量の式Ｉの化合物および有効量の前記薬剤を一緒にまたは別個に含む使用に関する。

本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療、管理または予防において有用な医薬での、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩、ならびに治療上有効量のＶ型サイクリックＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α_２−アドレナリン受容体拮抗薬およびドーパミン作働薬またはそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される薬剤の使用に関する。

本発明のさらに別の態様は、勃起不全の治療または予防用の医薬製造における治療上有効量の式Ｉ化合物ならびにそれの製薬上許容される塩およびエステル；ならびに治療上有効量のＶ型サイクリックＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α_２−アドレナリン受容体拮抗薬およびドーパミン作働薬ならびにそれらの製薬上許容される塩およびエステルからなる群から選択される薬剤の使用において、前記医薬が有効量の式Ｉの化合物および有効量の前記薬剤を一緒にまたは別個に含む使用に関する。

メラノコルチン受容体作働薬化合物は、キットで提供することができる。そのようなキットは代表的には、投与用の製剤に活性化合物を含むものである。製剤は、１日以上の日数において１日１〜６回等の定期的間隔中に患者に投与した場合に有用な効果を得ることができるだけの量の活性化合物を含むものである。好ましくはキットには、減量（例えば、肥満または体重超過を治療するため）または性的機能不全における前記製剤の使用を説明する説明書と特定の期間にわたって服用されるべき量の製剤が入っている。

本願全体を通じて、下記の用語はそこに示した意味を有する。

「アルキル」という用語ならびにアルコキシおよびアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる指定の長さの炭素鎖を意味する。アルキルという用語は、（ＣＨ_２）と表されるメチレン基も含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどがある。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどがある。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。

「Ｃ_１−４アルキルイミノイル」という用語は、Ｃ_１−３アルキルＣ（＝ＮＨ）−を意味する。

「アリール」という用語は、炭素原子のみを有する単環式または二環式の芳香環を含む。アリールの例には、フェニルおよびナフチルなどがある。

「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香環を含む。それの例には、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の１実施形態では、ヘテロアリールはピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。この実施形態の１群において、ヘテロアリールはピリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される。二環式ヘテロ芳香環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンゾイソジアゾール、トリアゾロピリミジンおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「シクロアルキル」という用語は、炭素原子のみを有する単環式または二環式非芳香環を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「複素環アルキル」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族複素環を含むものである。複素環アルキルの例には、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサンなどがあるが、これらに限定されるものではない。複素環アルキル環上の置換には、その複素環アルキル環の炭素および／または窒素原子上の置換などがある。

上記で定義のある種の用語は、上記の式中に複数個存在する場合があり、そのように存在する時は各用語は、他のものとは無関係に定義されるものとする。従って、例えば、ＮＲ^４Ｒ^４は、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３などを表すことができる。

「被験者」という用語は哺乳動物を意味する。「哺乳動物」という用語の１実施形態は「ヒト」であり、そのヒトは男性または女性である。本発明の化合物は、ネコおよびイヌにおける肥満および肥満関連障害を治療または予防する上でも有用である。従って、「哺乳動物」という用語は、ネコおよびイヌなどのペット動物を含むものである。

「処置を必要とする哺乳動物」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が決定する、治療または予防が必要な哺乳動物を指す。

医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、錯形成もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造物を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。

メラノコルチン受容体「作働薬」とは、メラノコルチン受容体と相互作用し、メラノコルチン受容体の薬理応答特性を開始することができる内因性または薬剤物質もしくは化合物を意味する。メラノコルチン受容体「拮抗薬」とは、通常別の生理活性薬剤によって誘発されるメラノコルチン受容体関連応答に対抗する薬剤または化合物を意味する。本発明の化合物の「作働薬」特性とは、以下に記載の機能アッセイで測定したものである。その機能アッセイは、メラノコルチン受容体拮抗薬からメラノコルチン受容体作働薬を区別するものである。

「結合アフィニティ」とは、生体標的に化合物／薬剤が結合する能力を意味し、本願の場合には構造式Ｉの化合物がメラノコルチン受容体と結合する能力である。本発明の化合物についての結合アフィニティは、下記の結合アッセイで測定したものであり、ＩＣ_５０として表している。

「効力」とは、作働薬が同数の受容体を同じアフィニティで占有する場合であっても、それが生じさせる応答において変動する相対的強度を表すものである。効力とは、薬剤が応答を生じさせることができる特性である。化合物／薬剤の特性は２つの群に分類することができ、それらを受容体と会合させる特性（結合アフィニティ）および刺激を生じる特性（効力）である。「効力」という用語は、作働薬が誘発する最大応答レベルを特徴づけるのに用いられる。受容体の作働薬が全て、同じレベルの最大応答を誘発できるわけではない。最大応答は、受容体結合の効率、すなわち、受容体への薬剤の結合から望ましい生理効果を生じる一連の事象からの効率によって決まる。

特定濃度での本発明の化合物におけるＥＣ_５０として表現される機能的活性および「作働薬効力」は、以下に記載の機能アッセイで測定した。

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
構造式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。

本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン系二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むものである。

本明細書に記載の化合物の一部は、ケト−エノール互変異体などの互変異体として存在することができる。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、構造式Ｉの化合物に包含される。

構造式Ｉの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶によって、あるいは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを用いて、個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。

あるいは一般式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物の立体異性体は、絶対配置が既知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。

塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。

本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。

本明細書で使用する場合に、式Ｉの化合物についての言及は、塩酸塩などの製薬上許容される塩をも含むことは明らかであろう。

用途
式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体作働薬であることから、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４またはＭＣ−５などの（これらに限定されるものではない）１以上のメラノコルチンの活性化に応答する疾患、障害または状態の治療、管理または予防において有用である。そのような疾患、障害または状態には、肥満、糖尿病、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、抑鬱、不安、強迫、神経症、不眠症／睡眠障害、薬物乱用、疼痛、男性および女性性的機能不全、発熱、炎症、免疫調節、関節リウマチ、日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、アルツハイマー病治療などの神経保護および認識および記憶促進などがあるが、それらに限定されるものではない。式Ｉによって包含される一部の化合物は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３ＲおよびＭＣ−５Ｒと比較してメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４）に対して非常に選択的なアフィニティを示すことから、肥満ならびに勃起不全のような男性および／または女性性的機能不全の予防および治療において特に有用となる。

本発明の組成物は、肥満および肥満関連障害などの過食に関連する障害の治療または予防において有用である。この場合の肥満は、遺伝的または環境的を問わずあらゆる原因によるものであることができる。

この場合での肥満関連障害は、肥満に関連しているか、肥満によって生じるか、あるいは肥満の結果であるものである。肥満関連障害の例には、大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群ならびに代謝活性低下または総無脂肪重量のパーセントとしての休止時エネルギー消費低下を示す他の病的状態、例えば急性リンパ芽球性白血病の小児などがある。肥満関連障害の別の例には、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害（例：不妊、男性における生殖機能不全および女性における男性型多毛症）、消化管運動障害（例：肥満関連胃−食道逆流）、呼吸障害（例：肥満関連性換気低下症候群（ピックウィック症候群））、心血管障害、炎症（例：全身性血管炎症）、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌がある。本発明の組成物は、左心室過形成のリスク低下などの肥満の二次的結果のリスクを低下させる上でも有用である。

症候群Ｘとも称される「代謝症候群」という用語は、文献で定義されている（the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP-III). E. S. Ford et al., JAMA, vol.287(3), Jan. 16, 2002, pp356-359）。すなわち、腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧および高空腹時血漿糖という症状のうち３個以上を有する人は、代謝障害を有すると定義される。これらについての基準は、ＡＴＰ−Ｍで定義されている。

本明細書で定義される「糖尿病」という用語は、インシュリン依存型糖尿病（すなわち、Ｉ型糖尿病とも称されるＩＤＤＭ）および非インシュリン依存型糖尿病（すなわち、ＩＩ型糖尿病とも称されるＮＩＤＤＭ）の両方を含む。Ｉ型糖尿病すなわちインシュリン依存型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病すなわち非インシュリン依存型糖尿病（すなわち、非インシュリン依存型糖尿病）は多くの場合、正常または高レベルのインシュリンにもかかわらず生じるものであり、組織がインシュリンに対して適切に応答できないことによる結果であるように思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の組成物は、Ｉ型およびＩＩ型の両方の糖尿病を治療する上で有用である。その組成物は、Ｉ型糖尿病を治療する上で特に有効である。本発明の化合物または組成物は、妊娠性糖尿病の治療および／または予防においても有用である。

糖尿病の治療とは、本発明の化合物または組合せ剤の投与による糖尿病治療を指す。治療の一つの結果は、高血糖レベルのある被験者での血糖レベルの低下であることができる。治療の別の結果は、血糖コントロールの改善であることができる。治療の別の結果は、高インシュリンレベルの被験者でのインシュリンレベル降下であることができる。治療の別の結果は、高血漿トリグリセリドの被験者での血漿トリグリセリド低下であることができる。治療の別の結果は、高ＬＤＬコレステロールレベルの被験者でのＬＤＬコレステロールの低下であることができる。治療の別の結果は、低ＨＤＬコレステロールレベルの被験者でのＨＤＬコレステロールの上昇であることができる。別の結果は、処置を必要とする被験者でのＬＤＬ／ＨＤＬ比の低下であることができる。治療の別の結果は、インシュリン感受性の上昇であることができる。治療の別の結果は、グルコース不耐性の被験者でのグルコース耐性の向上であることができる。治療の別の結果は、インシュリン耐性上昇またはインシュリンレベル上昇がある被験者でのインシュリン耐性の低下であることができる。別の結果は、高トリグリセリドの被験者でのトリグリセリドの低下であることができる。さらに別の結果は、ＬＤＬコレステロール、非ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロールその他の脂質分析物プロファイルの改善であることができる。

糖尿病の予防とは、本発明の化合物または組合せ剤を投与することで、糖尿病のリスクがある哺乳動物での糖尿病の発症を予防することを指す。

「肥満」とは、体脂肪の過剰がある状態である。肥満の実務上の定義は、肥満指数（ＢＭＩ）に基づくものであり、それはメートル単位の身長の二乗当たりの体重（ｋｇ／ｍ^２）として計算される。「肥満」とは、別の点については健康な被験者が３０ｋｇ／ｍ^２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する状態、あるいは少なくとも一つの併存疾患を有する被験者が２７ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満被験者」とは、肥満指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ^２以上である他の面では健康な被験者または少なくとも一つの併存疾患を有して２７ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する被験者である。「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ^２〜３０ｋｇ／ｍ^２未満であって他の面では健康な被験者または少なくとも一つの併存疾患を有して２５ｋｇ／ｍ^２〜２５ｋｇ／ｍ^２未満のＢＭＩを有する被験者である。

肥満に関連する高リスクが、アジア人において比較的低い肥満指数（ＢＭＩ）で起こる。日本を含めたアジア諸国では「肥満」とは、減量を必要とするか、減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有する被験者が、２５ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する状態を指す。日本を含めたアジア諸国では「肥満被験者」とは、減量を必要とするか、減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有し、２５ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する被験者を指す。太平洋地域のアジアでは、「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２３ｋｇ／ｍ^２強〜２５ｋｇ／ｍ^２未満である被験者である。

本明細書で使用される場合、「肥満」という用語は、上記の肥満の定義全てを包含するものである。

肥満誘発または肥満関連の併存疾患いは、糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病−ＩＩ（２）型、グルコース耐性障害、空腹時血糖障害、インシュリン耐性症候群、異脂肪血症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓、一過性虚血性発作、整形外科的障害、変形関節炎、腰痛（lumbodynia）、月経異常および不妊などがあるが、それらに限定されるものではない。特には併存疾患には、高血圧、高脂血症、異脂肪血症、耐糖能障害、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病および他の肥満関連状態などがある。

肥満および肥満関連障害の治療とは、本発明の化合物または組合せ剤を投与して、肥満被験者の体重を減少または維持させることを指す。治療の一つの結果は、本発明の化合物または組合せ剤を投与する直前のその被験者の体重と比較して肥満被験者の体重が減少することであることができる。治療の別の結果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果としてこれまでに減量した体重の再獲得の予防であることができる。治療の別の結果は、肥満関連疾患の発生の減少および／または重度の低下であることができる。その治療によって好適には、総食物摂取の減少または炭水化物または脂肪などの食事の特定成分の摂取の減少などの被験者による食物またはカロリー摂取の減少；および／または栄養分吸収の阻害；および／または代謝速度低下の阻害；ならびに必要とされる被験者での減量を生じさせることができる。治療は、代謝速度低下の阻害ではなく、あるいはそれに加えての、代謝速度上昇などの代謝速度変化；および／または通常は減量によって生じる代謝抵抗性の低下を生じさせることもできる。

肥満および肥満関連障害の予防とは、本発明の化合物または組合せ剤を投与して、肥満の危険性がある被験者の体重を減少または維持することを指す。予防の一つの結果は、本発明の化合物または組合せ剤を投与する直前のその被験者の体重と比較して肥満の危険性がある被験者の体重が減少することであることができる。予防の別の結果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果としてこれまでに減量した体重の再獲得の予防であることができる。予防の別の結果は、肥満の危険性がある被験者での肥満発症に先だって投与を行った場合に、肥満が起こるのを防止することであることができる。予防の別の結果は、肥満の危険性がある被験者での肥満発症に先だって投与を行った場合に、肥満関連障害の発生および／または重度を低下させることであることができる。さらに、すでに肥満である被験者で処置を開始した場合に、そのような処置によって、アテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣症、心血管疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症など（それらに限定されるものではない）の肥満関連障害の発生、進行または重症化を防止することができる。

「男性性的機能不全」には、インポテンツ、性欲喪失および勃起不全などがある。

「勃起不全」は、雄哺乳動物の勃起もしくは射精またはそれら両方の不首尾が関与する疾患である。勃起不全の症状には、勃起の達成もしくは維持ができないこと、射精不首尾、早漏またはオルガスム達成不能が挙げられる。勃起不全および性的機能不全の増加には、（１）老化、（ｂ）外傷、手術および抹消血管疾患などの基礎身体機能不全、および（３）薬物治療によって生じた副作用、抑鬱および他のＣＮＳ障害など（それらに限定されるものではない）の非常に多数の基礎原因があり得る。

男性性的機能不全の治療とは、本発明の化合物または組合せを投与することで、処置を必要とする雄哺乳動物でのインポテンツおよび／または性欲低下および／または勃起不全を治療することを指す。治療の一つの結果は、インポテンツの減少であることができる。治療の別の結果は、性欲増加であることができる。治療のさらに別の結果は、勃起不全の程度および頻度の低下であることができる。

男性性的機能不全の治療とは、本発明の化合物または組合せを投与することで、処置を必要とする雄哺乳動物での男性性的機能不全の１以上の症状を治療することを指す。治療の一つの結果は、勃起達成能力の向上であることができる。治療の別の結果は、勃起維持能力の向上であることができる。治療の別の結果は、射精不首尾の減少であることができる。治療の別の結果は、早漏の減少であることができる。治療のさらに別の結果は、オルガスム達成能力の向上であることができる。

男性性的機能不全および男性勃起不全の予防とは、本発明の化合物または組合せを投与することで、それらの危険性がある雄哺乳動物での性的機能不全および勃起不全の症状を予防することを指す。

「女性性的機能不全」は、陰核、膣、尿道周囲亀頭および他の性的機能の誘発箇所における障害に関連した性欲、性的覚醒、性的感受性およびオルガスムにおける機能不全を含む複数の構成要素から生じるものと見ることができる。特に、そうした誘発箇所の解剖学的および機能的変化が、乳癌および婦人科癌の患者においてオルガスムの可能性を低下させ得る。ＭＣ−４受容体作働薬での女性性的機能不全の治療は、血流向上、潤滑向上、感覚向上、オルガスム到達の促進、オルガスムとオルガスムの間の不応期の短縮、ならびに覚醒および性欲の改善をもたらし得る。より広い意味で、「女性性的機能不全」には、性交痛、早産および月経困難も入る。

化合物の「投与」および／または「投与すること」という用語は、処置を必要とする被験者に対して本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解すべきである。

本発明の治療方法を実施するための本発明の化合物の投与は、そのような治療または予防を必要とする被験者に対して治療上有効量の化合物を投与することで行われる。本発明の方法による予防的投与の必要性は、既知の危険因子を用いることで決定される。

本明細書で使用される場合の「治療上有効量」という用語は、治療対象の障害の症状改善を含む、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が探求している組織、系、被験者、哺乳動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者が公知の障害に対するものである。

本明細書で使用される場合の「予防上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が探求している組織、系、被験者、哺乳動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発して、肥満または障害の危険がある被験者における障害の発症を防止する活性化合物の量を意味する。

個々の化合物の治療上または予防上有効な量または用量は、最終的な分析で、その患者を担当している医師が決定するものであるが、治療対象の詳細な疾患、その疾患の重度および患者が患っている他の疾患もしくは状態、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬剤および治療、ならびに医師の判断での他の要素などの要素によって決まる。

用法および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効量または有効用量の本発明の化合物を投与するのに、いずれか好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、経鼻投与などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与または局所投与する。

糖尿病および／または高血糖とともにあるいは単独で肥満を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。場合によってはこの範囲外の用量を用いる必要が生じることがある。

糖尿病および／または高血糖、ならびに式Ｉの化合物が有用である他の疾患または障害を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。場合によってはこの範囲外の用量を用いる必要が生じることがある。

性的機能不全の治療の場合、本発明の化合物は、０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、好ましくは単回投与で経口的にまたは経鼻噴霧剤として投与する。

経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は例えば、１日当たり式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節を行うために有効成分を０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０または１５００ｍｇ含む錠剤の形態で提供される。

鼻腔内投与用の組成物を用いる使用の場合、許容される鼻腔内製剤中に式Ｉの化合物の０．００１〜１０重量％溶液または懸濁液を含む鼻腔内投与用の鼻腔内製剤を用いることができる。

静脈投与用の組成物を用いる場合、好適な用量範囲は、式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）である。この投与法は、至適な治療応答を得るために調節することができる。場合によってはこの範囲外の用量を用いる必要が生じることがある。

眼球疾患の治療の場合、許容される眼科製剤中での式Ｉの化合物の０．００１〜１重量溶液を含む眼球投与用の眼科製剤を用いることができる。

本発明の化合物の予防用量または治療用量の大きさは当然のことながら、使用される特定の化合物、投与形態、治療対象の状態および治療対象の状態の重度に応じて変動する。それは、個々の患者の年齢、体重および応答に応じても変動する。そのような用量は、当業者であれば容易に確認することができる。

併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において用いられる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それに関して一般的に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時使用する場合、式Ｉの化合物以外にそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが包含される。

別個に投与されるか同じ医薬組成物中にて、肥満および／または糖尿病の治療または予防を目的として式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。

（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：シグリタゾン；ダルグリタゾン（darglitazone）；エングリタゾン；イサグリタゾン（isaglitazone；ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン（rosiglitazone）；トログリタゾン；テュラリック；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤなど）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２など）およびＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などのＰＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類のようなインシュリン増感剤；
（ｂ）バイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド（novarapid）、インシュリン・デテミール（detemir）、インシュリン・リスプロ（lispro）、インシュリン・グラルジン（glargine）、インシュリン・亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインシュリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インシュリントロピン（insulintropin））；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ_２）などのインシュリンまたはインシュリン様作用剤；
（ｃ）アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイヤビニーズ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド（glimepiride）；グリクラジド；グルペンジド（glipentide）；グリキドン（gliquidone）；グリソラミド（glisolamide）；トラザミド；およびトルブタミドおよびなどのスルホニル尿素類；
（ｄ）アカルボース、アジポシン（adiposine）；カミグリボース（camiglibose）；エミグリテート（emiglitate）；ミグリトール（miglitol）；ボグリボース（voglibose）；プラジミシン（pradimicin）−Ｑ；サルボスタチン（salbostatin）；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５６３７；ＭＤＬ−７３９４５；およびＭＯＲ１４などのα−グルコシダーゼ阻害薬；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよび他のスタチン類）、（ｉｉ）コレスチラミン、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレスチド（Colestid；登録商標））；ロコレスト（LoCholest；登録商標）などの胆汁酸吸収剤／金属イオン封鎖剤、（ｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン酸またはそれの塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））などの増殖因子−活性化因子受容体α作働薬、（ｉｖ）例えばスタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシド（tiqueside）などのステロールグリコシド類；およびエゼチミベなどのアゼチジノン類のようなコレステロール吸収阻害薬および例えばアバシミベ（avasimibe）およびメリナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害薬、（ｖ）プロブコールなどの抗酸化剤、（ｖｉ）ビタミンＥおよび（ｖｉｉ）甲状腺様作用剤（thyromimetics）のようなコレステロール降下剤；
（ｆ）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレートおよびゲムフィブロジル（gemfibrozil）などのＰＰＡＲα作働薬；ならびにアトロミド（Atromid（登録商標））、ロピド（Lopid（登録商標））およびトリコール（Tricol（登録商標））などの他のフィブリン酸誘導体、そしてグラクソ（Glaxo）によってＷＯ９７／３６５７９に記載のようなＰＰＡＲα作働薬；
（ｇ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；および
（ｈ）（１）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（hexarelin）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１、Ｌ−６９２４２９およびＬ−１６３２５５および米国特許出願５５３６７１６および６３５８９５１、米国特許出願２００２／０４９１９６および２００２／０２２６３７そしてＰＣＴ出願ＷＯ０１／５６５９２およびＷＯ０２／３２８８８に開示のものなどの成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン分泌促進剤受容体作働薬／拮抗薬；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；（３）リモナバント（サノフィ・シンセラボ（Sanofi-Synthelabo））ならびにＳＲ−１４７７７８（サノフィ・シンセラボ）、ならびに米国特許第５５３２２３７号、４９７３５８７号、５０１３８３７号、５０８１１２２号、５１１２８２０号、５２９２７３６号、５６２４９４１号、６０２８０８４号、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９そしてＥＰＯ出願ＥＰ−６５８５４６に開示のものなどのカンナビノイドＣＢ_１受容体拮抗薬または逆作働薬などのカンナビノイド受容体リガンド；（４）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミンなどの抗肥満セロトニン作働薬；（５）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本（Dainippon）／武田（Takeda））、ＣＬ−３１６２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン（Trecadrine）、ゼネカ（Zeneca）Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、ならびに米国特許出願第５７０５５１５号および米国特許第５４５１６７７号およびＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６およびＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２およびＷＯ０２／３２８９７に開示のものなどのβ_３−アドレナリン受容体作働薬；（６）オルリスタット（キセニカル（Xenical；登録商標））、トリトン（Triton）ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン（teasaponin）、ジエチルアンベリフェリルホスフェートならびにＰＣＴ出願ＷＯ０１／７７０９４に開示のものなどの膵リパーゼ阻害薬；（７）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａならびに米国特許第６００１８３６号およびＰＣＴ特許公開ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３およびＷＯ０１／８９５２８に開示のものなどの神経ペプチドＹ１拮抗薬；（８）ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４、ならびに米国特許第６１４０３５４号、６１９１１６０号、６３１３２９８号、６３３７３３２号、６３２９３９５号、６３２６３７５号、６３３５３４５号および６３４０６８３号、欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１およびＥＰ−０１０４４９７０そしてＰＣＴ特許公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２およびＷＯ０２／４９６４８に開示のものなどの神経ペプチドＹ５拮抗薬；（９）ＷＯ０１／２１５７７およびＷＯ０１／２１１６９に開示のものなどのメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬；（１０）Ｔ−２２６２９６（武田）およびＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０４４３３およびＷＯ０２／５１８０９、および日本特許出願ＪＰ１３２２６２６９に開示のものなどのメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）作働薬／拮抗薬；（１２）ＳＢ−３３４８６７−ＡならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２およびＷＯ０２／５１８３８に開示のものなどのオレキシン（orexin）−１受容体拮抗薬；（１３）フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンならびに米国特許出願第６３６５６３３号ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／２７０６０およびＷＯ０１／１６２３４１に開示のものなどのセロトニン再取り込み阻害薬；（１４）メラノタン（Melanotan）ＩＩまたはＷＯ９９／６４００２およびＷＯ００／７４６７９に記載のものなどのメラノコルチン作働薬；（１５）ＣＨＩＲ８６０３６（Chiron）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（Melacure）、そしてＰＣＴ出願ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５およびＷＯ０２／１２１７８に開示のものなどの他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作働薬；（１６）５ＨＴ−２作働薬；（１７）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５ならびに米国特許第３９１４２５０号およびＰＣＴ出願ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６およびＷＯ０２／４０４５７に開示のものなどの５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作働薬；（１８）ガラニン拮抗薬；（１９）ＣＣＫ作働薬；（２０）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１、ならびに米国特許第５７３９１０６に開示のものなどのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作働薬；（２１）ＧＬＰ−１作働薬；（２２）コルチコトロピン放出ホルモン作働薬；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）調節剤；（２４）ヒオペラミド（hioperamide）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カーバメート、クロベンプロピット（clobenpropit）、ヨードフェンプロピット（iodophenpropit）、イモプロキシファン（imoproxifan）、ＧＴ２３９４（Gliatech）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５９０５に記載のもの、ならびにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カーバメート類（Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349-55 (2000)）、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体拮抗薬（Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001)）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001)）、置換Ｎ−フェニルカーバメート類（Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)）およびプロキシファン誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000)）などのヒスタミン受容体−３（Ｈ３）拮抗薬／逆作働薬；（２５）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害薬（β−ＨＳＤ−１）；（２６）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド（cilostamide）、ロリプラム（rolipram）およびシロミラスト（cilomilast）などのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害薬；（２８）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン（despiramine）、タルスプラム（talsupram）およびノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害薬；（２９）ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０に開示のものなどのグレリン受容体拮抗薬；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Hoffman La Roche）および組換えメチオニルヒトレプチン（Amgen）などのレプチン；（３１）米国特許第５５５２５２４号、５５５２５２３号、５５５２５２２号、５５２１２８３号ならびにＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９およびＷＯ９６／２３５２０に開示のものなどのレプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作働薬；（３３）ＧＩ−１８１７７１（Glaxo-SmithKline）、ＳＲ１４６１３１（Sanofi Synthelabo）、ブタビンダイド、ＰＤ１７０２９２およびＰＤ１４９１６４（Pfizer）などのＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；（３４）アキソキン（axokine）（Regeneron）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８およびＷＯ９９／４３８１３に開示のものなどのＣＮＴＦ誘導体；（３５）ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／２７０６８およびＷＯ０１／６２３４１に開示のものなどのモノアミン再取り込み阻害剤；（３６）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／００１２３に開示のものなどのＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、−２または−３活性化剤；（３７）ＫＢ−２６１１（KaroBioBMS）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５８４５および日本特許出願ＪＰ２０００−２５６１９０に開示のものなどの甲状腺ホルモン作働薬；（３８）セルレニンおよびＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害薬；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセリン・アシルトランスフェラーゼ１）阻害薬；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセリン・アシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；（４２）グルココルチコイド拮抗薬；（４３）デル・マル−グラサらの報告（del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001)）に開示のオレイル−エストロンなどのアシルエストロゲン類；（４４）ＤＰＰ−７２８、Ｐ３２９８、ＴＳＬ２２５、バリンピロリジド、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ−２６阻害薬、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＮＶＰＬＡＦ２３７、ＤＰＰ４、ＳＤＺ２７４−４４４；ならびにＥＰ１２５８４７６、ＥＰ１２５８４８０およびＷＯ０３／０００１８０に開示の化合物などのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；（４５）脂肪酸輸送体阻害薬；（４６）ジカルボキシレート輸送体阻害薬；（４７）グルコース輸送体阻害薬；（４８）リン酸輸送体阻害薬；（４９）メトホルミン（グルコファージ（Glucophage；登録商標）；（５０）トピラメート（Topiramate）（トピマックス（Topimax）；登録商標）；および（５０）ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５およびＷＯ０３／０２７６３７に開示のものなどのペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類縁体およびＰＹＹ作働薬；および（５１）ロフェコキシブ、セレコキシブおよびアルコキシアなどのシクロ−オキシゲナーゼ−２阻害薬のような抗肥満薬。

式Ｉの化合物と併用することができる他の抗肥満薬の例は、文献に開示されている（″Patent focus on new anti-obesity agents″, Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 819-831 (2000); ″Novel anti-obesity drugs″, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1317-1326 (2000); and ″Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity″, Exp. Pin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)）。肥満における神経ペプチドＹの役割について、文献に記載されている（Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000)）。カンナビノイド受容体リガンドについて、文献に記載されている（Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:1553-1571 (2000)）。

別個に投与するか同じ医薬組成物で投与される、男性または女性性的機能不全、特に男性勃起不全の治療または予防において式Ｉの化合物と併用可能な他の有効成分の例には、（ａ）シルデナフィルおよび（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６− （３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）などのＶ型サイクリック−ＧＭＰ−特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害薬；（ｂ）フェントラミンおよびヨヒンビンまたはそれらの製薬上許容される塩などのα−アドレナリン受容体拮抗薬；（ｃ）アポモルヒネまたはそれの製薬上許容される塩などのドーパミン受容体作働薬；および（ｄ）一酸化窒素（ＮＯ）供与体などがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明はまた、第２の有効成分と組み合わせて両方のＭＣ−４Ｒ作働薬を含む単一の医薬製剤の投与、ならびに各活性剤のそれ自体の別個の医薬製剤の投与をも含むものである。別個の製剤を用いる場合、組成物の個々の成分は、実質的に同じ時間に、すなわち同時に、あるいは別個に時間に食い違いを持たせて、すなわち組成物の他方の成分を投与する前または後に順次にて投与することができる。従って本発明は、そのような同時または交互での全ての投与法を包含するものと理解すべきであり、「投与」および「投与すること」という用語は、それに従って解釈すべきである。これらの各種方法での投与は、ＭＣ−４Ｒ作働薬と第２の有効成分の組合せによる有益な医薬的効果が、患者によって実質的に同時に実現される限りにおいて、本発明の組成物において好適である。そのような有益な効果は好ましくは、各有効成分の目標血中レベル濃度が実質的に同時に維持される場合に得られる。ＭＣ−４Ｒ作働薬と第２の有効成分を１日１回投与の計画で同時に併用投与することが好ましい。しかしながら、ＭＣ−４Ｒ作働薬を１日１回および第２の有効成分を１日１回、２回または３回などのように投与計画を変えることも、本発明に包含される。ＭＣ−４Ｒ作働薬と第２の有効成分の両方からなる単一経口製剤が好ましい。単一製剤は患者にとって便利であり、それは特に、複数の投薬が必要である可能性がある糖尿病患者または肥満患者については重要な考慮事項である。

本発明の併用での化合物は別個に投与することができる。従って本発明は、キットの形態に別個の医薬組成物を組み合わせることにも関するものである。本発明によればそのキットは、予防上または治療上有効量のメラノコルチン−４受容体作働薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはエステルおよび製薬上許容される担体もしくは希釈剤を第１の単位製剤で含む第１の単位製剤、ならびに予防上または治療上有効量の第２の有効成分もしくは薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはエステルおよび製薬上許容される担体もしくは希釈剤を第２の単位製剤で含む第２の単位製剤という２種類の別個の医薬組成物を含む。

１実施形態において、そのキットはさらに容器を含む。そのようなキットは特に、錠剤またはカプセルなどの固体経口剤の投与に好適である。そのようなキットは好ましくは、多くの単位製剤を含む。そのようなキットは、所期の使用順序で配列された製剤を含むカードを含むことができる。そのようなキットの例には、「ブリスタパック」がある。ブリスタパックは包装業では公知であり、医薬単位制剤を包装するのに広く用いられている。所望に応じて、例えば数字、文字その他の印の形態で、あるいはカレンダー挿入物で、製剤を投与することができる投与計画における期日または時刻を示す記憶補助物を提供することができる。

医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含有し、製薬上許容される担体および場合によって他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸を含む製薬上許容される無毒性塩基もしくは酸から製造される塩を指す。

その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（経鼻または口腔内吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、いずれか特定の場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質よって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。

実際の使用では、従来の医薬調合法に従って、式Ｉの化合物を医薬担体と十分に混合して組み合わせることができる。その担体は、投与に望ましい剤型、例えば経口製剤または非経口製剤（静脈投与を含む）に応じて多様な形態をとり得る。経口製剤用組成物の製造では、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体を用いることができ、あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には例えば、デンプン、糖類、微結晶セルロール、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが代表的な経口単位製剤であり、その場合は通常は、固体の医薬担体を用いる。所望に応じて、標準的な水系もしくは非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むものでなければならない。当然のことながら、これら組成物中の活性化合物のパーセントは変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％であることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液体滴剤または噴霧剤として鼻腔内投与することもできる。

錠剤、丸薬、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含むこともできる。単位製剤がカプセルである場合、それは上記の種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含むことができる。

他の各種材料が、コーティングとして存在したり、あるいは単位製剤の物理的形態を変えるために存在しても良い。例えば錠剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングされていても良い。シロップまたはエリキシル剤は、有効成分以外に、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー香味もしくはオレンジ香味などの香味剤を含有することができる。

式Ｉの化合物はまた、非経口投与することもできる。これら活性化合物の液剤または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水中で調製することができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物中で調製することができる。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤は微生物成長を防止するために保存剤を含有する。

注射用途に好適な医薬製剤には、無菌の水系液剤または分散液ならびに無菌注射液もしくは注射分散液の即時調製のための無菌粉剤などがある。いずれの場合も、その製剤は無菌でなければならず、容易に注射器注入できる程度の流動性を有するものでなければならない。それは、製造および保管条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であることができる。

本発明の化合物の製造
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて以下の図式および実施例の手順に従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示される。

さらに、本明細書に含まれる開示内容とともに、ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ０２／０６８３８７（２００２年９月６日）、ＷＯ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）、ＷＯ０２／０６７８６９（２００２年９月６日）およびＷＯ０３／００７９４９（２００３年１月３０日）（それらの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細に記載の手順を用いることで、当業者であれば、本明細書で特許請求される本発明の別の化合物を容易に製造することができる。しかしながらこれら実施例に示した化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細をさらに説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造可能であることは明らかであろう。本発明の化合物は概して、本明細書で前述したものなどの製薬上許容される塩の形で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基による中和、ならびに生じたアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出とそれに続く溶媒留去によって得ることができる。このようにして単離されたアミン遊離塩基はさらに、有機溶媒に溶解させ、次に適切な酸を加え、その後溶媒留去、沈殿または結晶化を行うことで、別の製薬上許容される塩に変換することができる。別段の断りがない限り、温度は全て摂氏単位である。質量分析（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分析によって測定した。

「標準的なペプチドカップリング条件」という表現は、ＨＯＢＴなどの触媒存在下に、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの酸活性化剤を用いてカルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味している。アミン官能基およびカルボン酸官能基用の保護基を用いて所望の反応を促進し、望ましくない反応を低減する方法は確立されている。保護基を外すのに必要な条件は、標準的な教科書に記載されている（例えば、Greene, T, and Wuts. P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991）。ＣＢＺおよびＢＯＣは、有機合成において一般的に使用される保護基であり、それらの脱離条件は当業者には公知である。例えばＣＢＺは、メタノールまたはエタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム／活性炭などの貴金属またはそれの酸化物存在下に、接触水素化することで脱離させることができる。他の反応性であり得る官能基が存在するために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の脱離は、酢酸中臭化水素溶液での処理によって、あるいはＴＦＡとジメチルスルフィドとの混合物で処理することで行うこともできる。ＢＯＣ保護基の脱離は、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸を用いて、塩化メチレン、メタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で行う。

本発明の化合物の製造についての説明で使用される略称
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル、
ＢＯＣ（ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｂｕ：ブチル、
ｃａｌｃ．：計算値、
セライト：セライト（商標名）珪藻土、
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル、
ＣＨ_２Ｃｌ_２：塩化メチレン、
ＣＨ_３ＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチルアミノスチリル）−４Ｈ−ピラン、
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、
ｄｐｐｆ：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、
Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン、
ＥＳ−ＭＳ：電子噴霧イオン−質量分析、
Ｅｔ：エチル、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ｈ：時間、
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＭＣ−χＲ：メラノコルチン受容体（χは数字である）、
Ｍｅ：メチル、
ＭＳ：質量分析スペクトラム、
Ｍｓ：メタンスルホニル、
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、
Ｏｔｆ（ＯＴｆ）：トリフルオロメタンスルホニル、
ＰＧ：保護基、
Ｐｈ：フェニル、
Ｐｒ：プロピル、
ＰｙＢｒｏｐ：ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ｒ．ｔ．：室温、
ｔ−ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。

反応図式Ａには、構造式（Ｉ）の化合物の合成で用いられる一般法を示した。反応図式Ａで示したように、構造式（Ｉ）の化合物は、一般式１の４−置換架橋ピペリジン中間体の一般式２の酸とのカップリングによって誘導される。

一般式１の具体的な架橋ピペリジン中間体の製造を図式１および２に示してある。下記に示すピロリジン酸２Ａおよびピペリジン酸類２Ｂおよび２Ｃ

などの一般式２の酸の製造は、図式Ｅ〜Ｉに示してある。これら図式における置換基はいずれも、別段の断りがない限り、上記で定義の通りである。

図式Ａに示したように、１のアミド結合カップリング反応による式（Ｉ）の化合物の形成は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレンなどの適切な不活性溶媒中で行い、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などのアミドカップリング反応に好適な各種試薬を用いて行うことができる。反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応に好ましい条件は、有機合成の当業者には公知である。そのような変更には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基性試薬の使用や、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの添加剤の添加などがあり得るが、これらに限定されるものではない。あるいは、式１の４−置換架橋ピペリジンを、一般式２のカルボン酸から誘導される活性エステルまたは酸塩化物で処理することができ、それによっても構造式（Ｉ）の化合物が得られる。反応図式Ａに示したアミド結合カップリングは、通常は０℃〜室温の温度で、場合によっては高温で行い、そのカップリング反応は合成であり、例えば塩化メチレンなどの溶媒中トリフルオロ酢酸または酢酸エチルなどの溶媒中塩化水素を室温で用いる等の酸性条件下で脱保護する。

反応図式Ｂ〜Ｊに、反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応で用いられる一般式ＡおよびＢのカルボン酸の合成方法を示した。

反応図式Ｂには、ｒが２でありｓが１であることで、得られる複素環が３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸誘導体１０となる一般式２Ｂの化合物の好ましい合成方法を示してある。１０の合成では、３などの市販のβ−ケトエステルを出発原料とする。通常、Ｎ−ＢＯＣ基のＮ−ベンジル基への保護基交換を最初に行う。そうして、式３のβ−ケトエステルについて、水素雰囲気下で１：１エタノール−水のような溶媒系中にてパラジウム／炭素触媒を用いる水素化分解による脱ベンジル化を行う。次に、得られたピペリドン４を、塩基および好適な溶媒の存在下にＢＯＣ無水物を用いて、それのｔｅｒｔ−ブチルカーバメートとして保護する。例えばそれは、図示のようにクロロホルムおよび重炭酸ナトリウム水溶液の２相混合物中で行うことができる。次に、３−アリール置換基の組み込みを２段階で行う。最初に、β−ケトエステル基を、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中にて無水トリフルオロメタンスルホン酸およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を用いて、相当するビニルトリフレート６に変換する。得られたビニルトリフレート６について、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（ＩＩ）触媒を用いるアリールボロン酸（７）とのパラジウム触媒交差カップリング反応を行う。この反応に好ましい条件は、例えば５０〜１００℃の高温での２〜２４時間という期間にわたるトルエン−エタノール−炭酸ナトリウム水溶液の溶媒系の使用である。得られたアリール置換テトラヒドロピリジン誘導体８を、各種公知の方法を用いて９などのピペリジン化合物に還元することができ、選択される方法によって生成物の立体化学的結果が決まる。例えば、エタノールなどの溶媒中にてパラジウム／炭素触媒で８を水素化することで、一般式９のシス−３，４−ジ置換ピペリジンが得られる。あるいは、メタノール中マグネシウムなどの金属を用いる溶解金属還元によって、８の二重結合を還元し、シスおよびトランスの両方の式９の３，４−ジ置換ピペリジンの混合物を得る。得られたシスおよびトランスジアステレオマーの混合物はクロマトグラフィーによって分離することができるか、あるいは次に、混合物をメタノール中ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理することでエピマー化して、９の純粋なトランス異性体を得ることができる。最後に、シスまたはトランス３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸エステル９の加水分解によって、ｒが２でありｓが１である一般式２Ｂの酸に相当する一般式１０のシスまたはトランス３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸を得る。一般式１０のシスまたはトランスカルボン酸はラセミ体として得られ、有機合成で公知の方法によっていずれかを分割して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。好ましい方法には、酸１０およびキラルアミン塩基から誘導されるジアステレオマー塩の結晶化またはキラル固定相液体クロマトグラフィーカラムの使用による分割などがある。

反応図式Ｃに、ｒが１でありｓが２であることで、得られる複素環が４−アリール−３−ピペリジン−カルボン酸誘導体１７となる一般式２Ｃの化合物の好ましい合成方法を示してある。１７の合成は反応図式Ｂに示したものと同様であり、市販のβ−ケトエステル１１または１２のいずれかを出発原料とすることができる。これら原料のうちの一つのＮ−ＢＯＣ保護ピペリジン１３への変換を図示にように行い、得られたβ−ケトエステルについて前述の２段階アリール化プロトコールを行って１５を得る。シスまたはトランス１７を得るのに適した条件を用いて１５の二重結合を還元し、次にエステル加水分解を行って、ｒが１でありｓが２である一般式２Ｃの酸に相当する一般式１７のシスまたはトランス４−アリール−３−ピペリジン−カルボン酸を得る。一般式１７のシスまたはトランスカルボン酸はラセミ体として得られ、有機合成で公知の方法によっていずれかを分割して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。好ましい方法には、酸１７およびキラルアミン塩基から誘導されるジアステレオマー塩の結晶化またはキラル固定相液体クロマトグラフィーカラムの使用による分割などがある。

反応図式ＢおよびＣに示した一般式１０および１７のＮ−ＢＯＣ保護カルボン酸の合成は、上記のような各種Ｒ^１置換基を有する構造式Ｉの標題化合物の製造において有用である。構造式Ｉのある種の標題化合物の合成の場合、例えばＲ^１がｔｅｒｔ−ブチル基であることが望ましい場合、合成の比較的早期の段階でそのＲ^１置換基を組み込むことが好ましい。１−置換−３−ケトピペリジン−４−カルボン酸エステル（２１）の合成を反応図式Ｄに示した。ｔｅｒｔ−ブチル基などの所望のＲ^１置換基を有する１級アミン１８を、溶媒の非存在下に高温で４−ブロモ酪酸エチルと反応させて、Ｎ−置換４−アミノ酪酸エチル１９を得る。次にそのアミノエステル１９について、トルエンなどの高沸点不活性溶媒中、粉末炭酸カリウムなどの塩基存在下にブロモ酢酸エチルで２回目のアルキル化を行う。得られた一般式２０のアミノジエステルを、分子内ディークマン反応を用いて環化して、２１などのピペリジン化合物を得る。そのディークマン反応は、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、室温〜その溶媒の沸点の温度で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基を用いて行う。得られた１−置換−３−ケトピペリジン−４−カルボン酸エステル２１は、ＢＯＣ基が所望のＲ^１置換基に置き換わった反応図式Ｂに示した一般式５の化合物に相当する。次に、反応図式Ｂに示した反応手順を用いて、一般式２１の化合物を、ＢＯＣ基がＲ^１置換基に置き換わっている一般式２の化合物に変換することができる。

ＢＯＣ基が置換基Ｒ^１によって置き換わった一般式１７の化合物を合成することが望ましい場合、反応図式Ｃに図示したものと同様の反応手順を、反応図式Ｅに示したように用いることができる。最初に、所望のＲ^１置換基を有するアミン１８について、ＴＨＦまたはエタノールなどの溶媒存在下に過剰のアクリル酸エチルを用いるマイケル付加を行う。次に、反応図式Ｃに示したものと同様の条件下での分子内ディークマン反応を用いて、得られたジエステル２２を１−置換−４−ケトピペリジン−３−カルボン酸エステル２３を得る。置換ピペリジン２３は、ＢＯＣ基が所望のＲ^１置換基に置き換わった反応図式Ｃに示した一般式１３の化合物に相当する。次に、反応図式Ｃに示した方法を用いて、一般式２３の化合物を、ＢＯＣ基がＲ^１置換基に置き換わった一般式２の化合物に変換することができる。

反応図式Ｆには、ｒおよびｓの値を選択して得られる複素環が３−アリール−４−ピロリジンカルボン酸誘導体（２９）となるようにした場合の一般式２Ａの化合物の合成戦略を示してある。一般式２９の化合物の合成において好ましい方法では、一般式２５のアゾメチンイリド前駆体と置換ケイ皮酸エステル２４のアゾメチンイリド３＋２環状付加反応を行う。２４と２５のアゾメチン環状付加反応によって３，４−ジ置換ピロリジン２６が得られ、新たに形成されたピロリジン環上の置換基の立体化学的関係が、ケイ皮酸エステル２４における二重結合の立体化学によって決定される。従って、トランスエステル２４からは、図示のように式２６のトランス３，４−ジ置換ピロリジンが得られる。相当するシスケイ皮酸エステルからは、一般式２６のシス３，４−ジ置換ピロリジンが得られる。２６およびキラルカルボン酸から誘導されるジアステレオマー塩の結晶化あるいは直接のキラル固定相液体クロマトグラフィーカラムの使用による分割などの方法を用いて、一般式２６のシスまたはトランス３−アリールピロリジン−４−カルボン酸エステルを分割して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。反応図式Ｆには、トランスケイ皮酸エステル２４をトランス３，４−ジ置換ピロリジン２６に変換し、それを次に分割してエナンチオマー的に純粋なトランスピロリジンエステル２７および２８を得る場合を示してある。最後に、一般式２６のエステル（またはそれの純粋なエナンチオマー２７および２８）を、反応図式Ｆの下部分に示したように加水分解して、一般式２９の相当するアミノ酸塩酸塩を得る。

一般式２９のアミノ酸は両性イオンである。従って、水系の反応または後処理から、これら化合物の効率的な分離および精製を行うことが困難な場合がある。そのような場合、ジエチルエーテル中にてカリウムトリメチルシラノレートなどの試薬を用いる加水分解を行うことが好ましい。この条件下では、カルボン酸のカリウム塩が得られ、それはエーテル中で容易に単離される沈殿を与える。得られた塩を、酢酸エチルなどの好適な溶媒中にて過剰の塩化水素で処理することで、相当するアミノ酸塩酸塩に変換する。あるいは、２６などのエステルを、酸性加水分解条件下で直接、アミノ酸塩酸塩２９に変換することができる。エステル２６の加水分解は、高温下での濃塩酸との長時間の反応によって行われる。例えば、その反応は８Ｍ塩酸中にて終夜還流下に行うことができる。次に、反応混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去して、アミノ酸塩酸塩２９を得る。一般式２９のアミノ酸塩酸塩は、ｒおよびｓのいずれも１である一般式２Ａのアミノ酸塩酸塩に相当し、反応図式Ａに示したアミド結合カップリング段階で直接用いて、構造式Ｉの本発明の化合物を製造することができる。

エナンチオマー的に純粋な３−アリールピロリジン−４−カルボン酸誘導体の別の好ましい合成方法を反応図式Ｇに示した。この合成方法では、最初に一般式２９の置換ケイ皮酸酸を（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３０）などのキラル助剤で誘導体化する。酸を最初に活性化することで式２９のケイ皮酸でのキラル助剤３０のアシル化を行って、混成無水物を得る。代表的には、一般式２９の酸を、トリエチルアミンなどの塩基存在下に、そしてＴＨＦなどの好適な非プロトン性溶媒中にてピバロイルクロライドなどの酸塩化物と反応させる。中間体のシンナミル−ピバロイル無水物を、塩化リチウム、トリエチルアミンなどのアミン塩基存在下に、ＴＨＦなどの溶媒中にてオキサゾリジノン３０と反応させることで生成物３１に変換する。その反応は、−２０℃〜室温の温度で１〜２４時間にわたって行う。あるいは、オキサゾリジノン３０を、−７８℃などの低温下にＴＨＦ中ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基で脱プロトンし、次に上記のように酸２９およびピバロイルクロライドなどの酸塩化物から得られた混成無水物と反応させることができる。次に、これらのいずれかの方法によって製造された一般式３１のシンナミルオキサゾリジノンを、反応図式Ｆに記載の方法と同様にしてアゾメチンイリド前駆体２５と反応させると、図示のように反応生成物は一般式３３および３４の置換ピロリジンとなる。これらの生成物３３および３４は互いにジアステレオマー異性体であることから、結晶化またはシリカゲルなどの固体担体での液体クロマトグラフィーなどの標準的な方法によって分離することができる。前述のように、一般式２９のケイ皮酸のトランス異性体を反応図式Ｇの第１段階で用いると、置換シンナミルオキサゾリジノン３１のトランス異性体が得られる。そのようなトランスシンナミルオキサゾリジノンについて式２５のアゾメチンイリド前駆体によるアゾメチンイリド環状付加を行うと、生成物は３３および３４に関連するジアステレオマー異性体のトランス−ジ置換ピロリジンとなる。

反応図式ＦおよびＧに示したアゾメチンイリド環状付加反応は通常、市販のアゾメチンイリド前駆体Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルアミン（２５、Ｒ^１＝−ＣＨ_２Ｐｈ）を用いて行う。構造式Ｉの標題化合物におけるＲ^１置換基をベンジル以外の基となるように選択する場合、その時点で置換ピロリジン化合物からベンジル基を脱離させ、それをＮ−ＢＯＣ基などのより脱離させ易い保護基に置き換えることが好ましい。反応図式Ｈに、式３２の一般的な３，４−ジ置換ピロリジンでこの工程を示してある。一般式３２の化合物からのＮ−ベンジル基の脱離の好ましい方法は、Ｒ^３置換基が何であるかによって決まる。それらの置換基が水素化条件によって影響を受けない場合、エタノールなどの溶媒中、水素ガスまたはギ酸などの水素供与体の存在下にパラジウム／炭素触媒を用いる水素化分解によってＮ−ベンジル基を脱離させることができる。場合によっては、置換基Ｒ^３のうちの一つがハロゲンであるか、水素化条件下で反応性であると考えられる上記で定義の別の置換基であることが好ましいことがある。そのような場合、一般式３２の化合物を、トルエンなどの不活性溶媒中、室温〜１１０℃の温度でクロルギ酸１−クロロエチルと反応させる（Olafson, R. A. et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 2081）。次にトルエンを除去し、残留物をメタノール中で１５〜６０分間にわたって加熱する。生成物は一般式３５の脱ベンジル化ピロリジンである。次に、塩基および好適な溶媒の存在下にＢＯＣ無水物を用いて、得られたピロリジン３５をそれのｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（３６）として保護する。例えばそれは、反応図式Ｈに示したように、クロロホルムと重炭酸ナトリウム水溶液の２相混合物中で行うことができる。

次に、反応図式Ｈの下部分に示したように、オキサゾリジノンキラル助剤部分を一般式３６のピロリジンから加水分解する。その加水分解反応は、水酸化リチウムおよび３０％過酸化水素水からin situで発生させたリチウムヒドロペルオキシドを用いて行う。この反応は代表的には、ＴＨＦ水溶液などの溶媒系中で行い、反応は０℃〜室温の温度で１〜６時間にわたって行う。得られる一般式３７のカルボン酸は、ｒおよびｓのいずれも１である一般式２のカルボン酸に相当する。次に、反応図式Ａに示した方法を用いて、一般式３７の化合物を構造式Ｉの本発明の化合物に変換することができる。

反応図式Ｄの議論で前述したように、例えばＲ^１がｔｅｒｔ−ブチル基であることが望ましい場合のように、合成の比較的早い段階で一般式３７の置換ピロリジンにＲ^１置換基を組み込むことが好ましい場合がある。そのような場合には、反応図式ＦおよびＧに示した環状付加反応で所望のＲ^１置換基を有するアゾメチンイリド前駆体（２５）を用いることが可能である。反応図式Ｉには、一般式１８のアミンを出発原料とする式２５のアゾメチン前駆体の製造を示した。高温および溶媒非存在下での式１８のアミンとクロロメチルトリメチルシランとの反応によって、一般式３８のＮ−トリメチルシリルメチル置換アミンが得られる。次に、メタノールおよび炭酸カリウムなどの塩基の存在下に３８をホルムアルデヒド水溶液と反応させることで、一般的なイリド前駆体２５が得られ、それを上記の環状付加反応に用いることができる。

ｔ＝１または３である一般式１の化合物は、適切な出発原料を用いて図式１、２または３に従って製造することができる。例えばｔ＝３である一般式１の化合物を製造するには、図式１において化合物１−１に代えてプソイドペレチエリンを用いることができる。

以下において中間体および実施例を本発明の説明を目的として示すが、それらはいかなる形態でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。

構造式Ｉの本発明の化合物を製造するための図式Ｆに記載の一般的手順に従い、図式Ｊに記載の方法によって中間体１−１０を製造した。

中間体１の製造
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩（１−１０）

段階Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１８．０ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）および（クロロメチル）トリメチルシラン（７．００ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の混合物を肉厚ガラス管中２００℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を１ＮＮａＯＨに投入し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、揮発分を減圧下に留去した。残留液体の蒸留（大気圧；−１３５℃）によって標題化合物を無色液体として得た。

段階Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミンの製造
ホルムアルデヒド水溶液（３７重量％水溶液５．９８ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）を０℃（氷冷）で攪拌しながら、それに均圧滴下漏斗を用いて約３０分間かけて、段階ＡからのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミン（８．４７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分後、メタノール（６．４５ｍＬ、１５９．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を炭酸カリウムで飽和させた。約５時間高攪拌した後、水相を除去した。有機相を炭酸カリウムで飽和させ、終夜攪拌した。反応混合物を水に投入し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、揮発分を減圧下に留去した。残留液体の蒸留（高真空；−７０℃）によって標題化合物を無色液体として得た。

段階Ｃ：（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルおよび（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルの製造
段階ＢからのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミン（３．０７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン酸メチル（２．９９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に室温で、トリフルオロ酢酸（１１６μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでの順相中圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から９％メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウム含有）／塩化メチレン）によって精製して、ラセミ体の標題化合物を無色液体として得た。得られたラセミ体の標題化合物を、キラルパック（CHIRALPAK）ＡＤフェーズ（Phaese）での分取キラル高速液体クロマトグラフィー（溶離液として５％イソプロパノール／ヘプタン）を用いてエナンチオマー成分に分割して、溶出順に無色油状物としての標題化合物の（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエナンチオマーと次に無色油状物としての標題化合物の（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエナンチオマーを得た。

段階Ｄ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩（１−１０）の製造
段階Ｃからの（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエナンチオマー（１．３７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（０．６８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２３ｍＬ）中混合物を室温で終夜攪拌した。飽和塩化水素の酢酸エチル溶液を加え、揮発分を溶媒留去し、残留固体１−１０をそれ以上精製せずに、下記で詳述する製造例で用いた。

別法として、下記図式Ｉの手順に従って、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１−１０）を得ることができる。

段階Ａ
（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキソアザボロリジン（１３１ｍＬ、１Ｍトルエン溶液）、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（４６．３６リットル）のＭＴＢＥ（１０リットル）溶液を加熱して３８〜４２℃とし、２−クロロ−２′，４′−ジフルオロ−アセトフェノンＩ−１（４８９１ｇ）のＭＴＢＥ（１６リットル）溶液を１０時間かけて加えた。得られた均一溶液を４０℃で１時間攪拌し、放冷して１８℃とし、終夜攪拌した。冷却することで温度を＜２０℃に維持しながら、メタノール（２．３リットル）を６０分間かけて加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、冷却下に温度を２２〜２５℃に維持しながら５．０ＮＨＣｌ水溶液（１０リットル）を３０分間かけて加えた。３０分間攪拌後、相を分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮して化合物１−２の溶液を得た。

段階Ｂ
段階Ａからの化合物Ｉ−２のＭＴＢＥ溶液（５０４０ｇ、９８重量％、２５．６７ｍｏｌ）をメタノール（５リットル）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２５リットル）を加えた。混合物を冷却して２５℃とし、固体ＮａＯＨペレット（１０４８ｇ）を加え、得られた反応混合物を攪拌し、加熱還流した。還流下に１２〜２０時間後、混合物を減圧下に濃縮して１／３容量とし、水（５リットル）およびＭＴＢＥ（２０リットル）を加えた。相を分液し、水相をＭＴＢＥで再抽出した（２リットルで２回）。合わせた抽出液を飽和ＮａＣｌ（１リットル）で洗浄し、減圧下に濃縮した。ヘプタン（４０リットル）を加え、濃縮を続けて容量を２０リットルとした。混合物を加熱して約９０℃として全ての固体を溶解させ、次に４時間かけて放冷して２２℃として結晶化させた。混合物を冷却して０℃とし、１２〜１５時間攪拌し、濾過した。得られた濾液を冷ヘプタンで洗浄し（５リットルで２回）、減圧下に３５℃で脱水して、化合物Ｉ−３を得た。

段階Ｃ
化合物Ｉ−３（５．２０５ｋｇ、９９．９％、２２．６８ｍｏｌ）およびアクリロニトリル（２６．９リットル、４０８ｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下に加熱還流した（約７７℃）。２０時間加熱後（変換率約９０％）、各１当量のエタノール（１．３２リットル、２２．６８ｍｏｌ）およびホルムアミド（０．９リットル、２２．６８ｍｏｌ）を加え、加熱を１２時間続けた。冷却して２２℃とした後、溶液を蒸留（８０〜９０ｔｏｒｒ／ポット温度２０〜２２℃）によって濃縮して１２リットルとし、得られた残留物を酢酸イソプロピル（２２リットル）で希釈し、再度濃縮した（５５〜７５ｔｏｒｒおよびポット温度２２〜２７℃）。それを繰り返した。次に、残留物を酢酸イソプロピルで希釈して総容量を３４リットルとし、上清を１０〜１５μｍ有孔性フィルターを用いて濾過した。フィルターケーキを酢酸イソプロピルで洗浄し、濾液を計２４リットルの酢酸イソプロピルで希釈した。合わせた濾液（約５４リットル）を水（３１．２リットル）、酢酸（５２ｍＬ、４ｍｏｌ％）および飽和ブライン（３．１リットル）からなる溶液で洗浄し、次に１２％ＮａＣｌ水溶液洗浄液で洗浄した（３４リットルで２回）。有機層を濃縮し（１５〜４５ｔｏｒｒおよび５〜２９℃）で容量を約１５リットルとし、ｎ−ヘプタン６リットルを５回流したところ、その間に生成物が結晶化した。得られたスラリーをｎ−ヘプタンで希釈して容量２３リットルとし、濃度が１０ｇ／１８リットルとなるまで０〜５℃で１〜３日間攪拌し、濾過し、冷（５℃）ｎ−ヘプタン（１４リットル）で洗浄した。得られた湿ケーキを窒素気流下に２０℃で真空乾燥して、化合物Ｉ−４を得た。

段階Ｄ
化合物Ｉ−４（５．７３ｋｇ、９９．９％、２０．２８ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３１．３リットル）溶液を冷却して−２０℃とし、クロロジエチルホスフェート（３．７９ｋｇ、２１．２９ｍｏｌ）を加えた。反応温度を−１５℃に維持しながら、ＬｉＨＭＤＳ（１．３５ＭＴＨＦ溶液；３１．５リットル、４２．５８ｍｏｌ）を１．５時間かけてゆっくり加えた。−１５℃で２時間攪拌後、反応混合物を＜１５℃にて水（５０．６リットル）で反応停止し、ｎ−ヘプタン（４０．５リットル）にて２０℃で抽出した。有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液（５２リットル）で洗浄し、冷却して温度を＜３５℃に維持しながら３ＮＨＣｌ溶液（４０．６リットル、１２１．８ｍｏｌ）で抽出した。水層（５８リットル）を５０％ＮａＯＨ水溶液（６．１３リットル、１１６．１ｍｏｌ）でｐＨ１１〜１２に調節し、ｎ−ヘプタン（５４リットル）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液（２６リットル）で１回洗浄し、得られた化合物Ｉ−５を含むヘプタン溶液を段階Ｅで用いた。

段階Ｅ
段階Ｄからの化合物Ｉ−５（４．８８ｋｇ、１８．４６ｍｏｌ）のｎ−ヘプタン（計約６５リットル）溶液をエタノール（計約２０．６リットル）に溶媒交換した。その溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（２．７リットル、５１．１５ｍｏｌ）を攪拌しながら２分間かけて加えた。ＮａＯＨを添加したら、混合物の温度が１６℃から３４℃まで上昇した。混合物を窒素下に５〜６時間加熱還流した（７８〜８０℃）。冷却して−２０℃とした後、溶液をエタノール（２５．４リットル）およびメタノール（４０．６リットル）で希釈した。溶液を冷却して１２℃とし、温度を約２０℃に維持しながら、９６％Ｈ_２ＳＯ_４（１．４２リットル、２５．６ｍｏｌ）でｐＨを調節して、見かけのｐＨ６．８とした。硫酸ナトリウムスラリーをソルカ−フロック（Solka-Floc；登録商標）（５ｋｇ）および無水Ｎａ_２ＳＯ_４粉末（４ｋｇ）の床で濾過し、１：１ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（２０リットル）で洗浄した。濾液を濾過し、濃縮し、溶媒交換して２−プロパノール溶液（容量約１５リットル）とした。得られたスラリーを２時間加熱還流し（約８０℃）、冷却して１６℃とした。ＭＴＢＥ（３０．４リットル、ＩＰＡに対して３倍容量）を混合物に５時間かけて加えた。１６〜１７℃で３日間攪拌した後、得られたスラリーを濾過し、１：３ＩＰＡ：ＭＴＢＥ１２リットルで洗浄した。得られた固体を、窒素気流下に５０℃で真空乾燥して（１５０ｔｏｒｒ）、化合物（１−１０）を得た。

中間体２の製造
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１−１２）

（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１−１２）も、中間体１の製造について記載の一般的手順に従って、適切な原料から製造される。

あるいは（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１−１２）は、下記図式Ｊの手順に従って製造することができる。

段階Ａ
化合物Ｉ−３（２４ｇ、０．１０５ｍｏｌ）、４−ブロモブチロニトリル（４２ｇ、０．２８ｍｏｌ、２．７当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２２ｇ、０．１６ｍｏｌ、１．５２当量）およびＤＭＦ（７０ｍＬ）の混合物を５０℃で６４時間加熱した。反応液を水（５００ｍＬ）に投入して反応停止し、エーテルで抽出した（２５０ｍＬで２回）。エーテル層を１ＮＨＣｌで抽出し（１２５ｍＬで２回）、得られた水層をヘキサンで抽出した（１００ｍＬで２回）。水層を５ＮＮａＯＨで塩基性とし、エーテルで抽出した（２５０ｍＬで２回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー精製して（シリカ、９／１ヘキサン／ＴＨＦ、次に４：１ヘキサン／ＴＨＦ）、化合物Ｊ−１を無色油状物として得た。

段階Ｂ
化合物Ｊ−１（５０ｇ、０．１６９ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して−１５℃とした。ジエチルクロロホスホネート（２５ｍＬ、１．７４ｍｏｌ、１．０３当量）を加え、次に１ＭＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（３５０ｍＬ、２．０７当量）を滴下した。反応温度を−１２℃〜−１５℃に維持しながら、ＬｉＨＭＤＳを１００分間かけて加えた。反応液を徐々に昇温させて室温とし、終夜熟成させた。水で反応停止し、エーテルで２回抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ｊ−２を得た。

段階Ｃ
化合物Ｊ−２をエタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、５０％ＮａＯＨ（２４ｍＬ）を加え、混合物を５時間還流させた。反応液を１２ＮＨＣｌ（６０ｍＬ）で酸性としたところ、その時点で液は固化した。その塊をエタノール（５０ｍＬ）およびメタノール（２００ｍＬ）に溶かし、濾過した。得られたケーキをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、イソプロピルアルコール（５００ｍＬ）を流した。追加のイソプロピルアルコールを加え、混合物を濃縮してほぼ３００ｍＬとした。得られたスラリーを濾過し、残ったケーキをイソプロピルアルコールで洗浄した。固体ケーキを合わせて、化合物Ｊ−３を得た。

段階Ｄ
化合物Ｊ−３をメタノール（１リットル）に溶かし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を７２時間還流させ、濃縮し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配させた。エーテル層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して化合物Ｊ−４を得た。ＨＣｌ／ＭｅＯＨで同様に処理し、クロマトグラフィー（シリカ９０／１０／１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）処理することで、上記の濾液から追加の化合物Ｊ−４を得た。

段階Ｅ
化合物Ｊ−４を６ＮＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶かし、溶液を３時間還流させた。溶液を濃縮し、得られた残留物を水に溶かし、再度濃縮した。残留物をイソプロピルアルコール（３００ｍＬで２回）および酢酸エチル（５００ｍＬで２回）で洗い流した。得られたスラリーを室温で１時間攪拌し、濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、脱水して化合物１−１２を得た。

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド（１−１１）
段階Ａ：３−（メトキシメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸エチル（１−２）の製造
Ｎ−カルボエトキシ−４−トロピノン（１−１）（８．００ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、アクロス（Acros））および（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（１６．７ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４８．７ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ、１．０ＮＴＨＦ溶液）を０℃で加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して粗残留物を得た。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（１−２）を無色油状物として得た。

段階Ｂ：３−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（１−３）の製造
３−（メトキシメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（１−２）（２．３１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ水溶液（１０．３ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ、６．０Ｎ水溶液）およびテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）の混合物に室温で加えた。混合物を３時間攪拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、（１−３）を無色油状物として得た。

段階Ｃ：８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１−４）の製造
３−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（１−３）（１．８４ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５０．０ｍＬ）溶液を、５％ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液（３５．３ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ、０．４２Ｎ水溶液）で希釈した。高攪拌しながら、１．０ＭＫＭｎＯ_４水溶液（５２．３ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１０分間攪拌し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液で反応停止した。得られた混合物のｐＨを冷（０℃）希ＨＣｌで調節して３とすることで、コロイド状のＭｎＯ_２を溶かした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、（１−４）を白色固体として得た。

段階Ｄ：８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸３−シクロヘキス−２−エン−１−イル８−エチル（１−５）の製造
８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１−４）（１．８８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０．０ｍＬ）溶液に、２−シクロヘキセン−１−オール（０．８１２ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、アルドリッチ（Aldrich））、ＥＤＣ（２．３８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１００ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で反応停止した。有機溶液を５％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（１−５）を無色油状物として得た。

段階Ｅ：３−シクロヘキス−２−エン−１−イル−８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１−６）の製造
ジイソプロピルアミン（０．４７１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．９１ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ、１．６ＮＴＨＦ溶液）を０℃で加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、冷却して−７８℃とし、次に８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジカルボン酸３−シクロヘキス−２−エン−１−イル８−エチル（１−５）（１．３０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で３０分間攪拌後、ＴＭＳＣｌ（０．４５９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。混合物を昇温させて室温とし、８０℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、２ＮＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物の攪拌を５分間続け、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）と２ＮＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して粗残留物を得た。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（１−６）を白色固体として得た。

段階Ｆ：３−シクロヘキシル−８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１−７）の製造
３−シクロヘキス−２−エン−１−イル−８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１−６）（１．８６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液にＰｔＯ_２（６８．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を水素雰囲気（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に振盪器上に終夜置いた。固体を濾去し、ＭｅＯＨで洗った。得られた溶液を濃縮して、（１−７）を白色固体として得た。

段階Ｇ：３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−３−シクロヘキシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（１−８）の製造
３−シクロヘキシル−８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１−７）（１．５０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（６０．０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（２．６７ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ、２．０Ｎ）をゆっくり加え、次に触媒としてのＤＭＦ（３滴）を加えた。発泡が停止した後、混合物を３０分間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。その混合物に、ｔ−ＢｕＮＨ_２（５．３２ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を終夜で昇温させて８０℃とした。溶媒を減圧下に除去した。１ＮＨＣｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、粗残留物を得た。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（１−８）を白色固体として得た。

段階Ｈ：３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−３−シクロヘキシル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド（１−９）の製造
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−３−シクロヘキシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（１−８）（１．００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（２．２０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、固体をエーテルで洗浄して（５ｍＬで２回）、（１−９）を黄色固体として得た。

段階Ｉ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−シクロヘキシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキサミド（１−１１）の製造
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１−１０）（０．１５０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液に、３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−３−シクロヘキシル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド（１−９）（０．１０１ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１６３ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシル−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ、０．０５８ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１０８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。得られた粗残留物を高速液体クロマトグラフィー（勾配溶離、溶離液として１５％から９５％アセトニトリル／水）によって精製し、次に１ＮＨＣｌのエーテル溶液を加えることで、（１−１１）を白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５５８（ＭＨ^＋））。

（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−３−シクロヘキシル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝カルボニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジニウムクロライド（１−１３）

段階Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−３−シクロヘキシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝カルボニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジニウムクロライド（１−１３）の製造
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−３−シクロヘキシル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド（１−９）（４２．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１−１２）（３５．７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６．２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗残留物を高速液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として１５％から９５％アセトニトリル／水）によって精製し、１ＮＨＣｌのエーテル溶液を加えて、（１−１３）を白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５７２（ＭＨ^＋））。

（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（３−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−４−クロロフェニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジニウム・トリフルオロ酢酸塩（２−１１）
段階Ａ：３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸エチル（２−２）の製造
Ｎ−カルボエトキシ−４−トロピノン（２−１）（１５．０ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＫＮ（ＴＭＳ）_２（１８２ｍＬ、トルエン中０．５ｍＬ）をゆっくり加えた。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（３２．６ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で反応停止した。減圧下にテトラヒドロフランを除去した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせたＥｔＯＡｃ層を１ＮＫＯＨ（１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（２−２）を無色油状物として得た。

段階Ｂ：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸エチル（２−３）の製造
３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸エチル（２−２）（２４．０ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０．４ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１．５ｇ、２１９ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（塩化メチレンとの１：１錯体２．９８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のメチルスルホキシド（水溶液、５００ｍＬ）懸濁液を高攪拌しながら、減圧／窒素導入サイクルを３回行って脱気し、８０℃で約１５時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水／ブライン（１：１）混合物に投入し、セライトで濾過して酢酸エチルで溶離した。濾液を分液し、水相を酢酸エチルで３回再抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をＨＰＬＣ（勾配溶離；溶離液として０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（２−３）を白色固体として得た。

段階Ｃ：トリフルオロメタンスルホン酸４−クロロ−２−プロピオニルフェニル（２−５）の製造
５′−クロロ−２′−ヒドロキシプロピオフェノン（２−４）（１４．０ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．９３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して−７８℃とした。トリエチルアミン（１２．５ｍＬ、８９．５ｍｍｏｌ）を加え、次に反応温度を−７０℃以下に維持しながら無水トリフルオロメタンスルホン酸（２５．０ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、−７８℃で３時間攪拌した。混合物を氷冷水に投入し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分液し、水層をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（２−５）を無色油状物として得た。

段階Ｄ：３−（４−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸エチル（２−６）の製造
トリフルオロメタンスルホン酸４−クロロ−２−プロピオニルフェニル（２−５）（２１．０ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）、純粋エタノール（１２０ｍＬ）、トルエン（１２０ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の混合物に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸エチル（２−３）（２０．３ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気し、窒素を３回流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．６９ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を７５℃で１時間加熱したところ、ＴＬＣでトリフルオロメタンスルホン酸エステルが残っていないことが示された。冷却して室温とした後、混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン溶離液として）によって精製して、（２−６）を無色油状物として得た。

段階Ｅ：３−（４−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（２−７）の製造
３−（４−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸エチル（２−６）（１．５０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）溶液を、酸化白金（９８０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、少量ずつ加えた）とともに、１気圧の水素下に室温で６０時間振盪した。固体をセライト層で濾過し、エタノールで洗った。エタノール溶液を濃縮して、（２−７）を無色油状物として得た。

段階Ｆ：３−［４−クロロ−２−（１−ヒドロキシプロピル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（２−８）の製造
（Ｓ）（−）−α，α−デフェニル−２−ピロリジンメタノール（０．７２４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、ホウ酸トリメチル（０．４４６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を全量一気に加え、室温で１時間攪拌した。ボラン・ジメチルスルフィド錯体（７．１５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、２．０ＭＴＨＦ溶液）を１時間かけて滴下した。混合物を氷浴で冷却して０℃とし、３−（４−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（２−７）（５．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を３時間かけて滴下した（反応温度を４℃以下に維持）。反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応完結後、その混合物を、２ＮＨＣｌ（１２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合物を攪拌したものに少量ずつ加えた。層を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として５％エチルアセトン／塩化メチレン）によって精製し、（２−８）を無色油状物として得た。

段階Ｇ：３−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−４−クロロフェニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（２−９）の製造
３−［４−クロロ−２−（１−ヒドロキシプロピル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（２−８）（２．２５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（５．１１ｍＬ、９５．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌し、１ＮＮａＯＨ（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として９：１：０．１塩化メチレン：ＭｅＯＨ：３０％ＮＨ_４ＯＨの混合物）によって精製して、（２−９）を白色固体として得た。

段階Ｈ：３−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−４−クロロフェニル｝−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド（２−１０）の製造
３−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−４−クロロフェニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（２−９）（０．２００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（０．３６０ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応完結後、溶媒を減圧下に除去し、固体をエーテルで洗浄して（５ｍＬで２回）、（２−１０）を黄色固体として得た。

段階Ｉ：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（３−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−４−クロロフェニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジニウム・トリフルオロ酢酸塩（２−１１）の製造
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１−１０）（０．１４４ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０．０ｍＬ）溶液に、３−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−４−クロロフェニル｝−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド（２−１０）（０．２２８ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．２３２ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシル−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ、０．０８３ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．５１４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。高速液体クロマトグラフィー（溶離液として１５％から９５％アセトニトリル／水）による粗残留物の精製および異性体の分離によって、（２−１１）を白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５８６（ＭＨ^＋））。

（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（３−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−４−クロロフェニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジニウムクロライド（２−１２）

段階Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（３−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−４−クロロフェニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２、４−ジフルオロフェニル）ピペリジニウムクロライド（２−１２）の製造
３−｛２−［１−（アセチルアミノ）プロピル］−４−クロロフェニル｝−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド（２−１０）（４６．８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１−１２）（３４．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、５２．１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシル−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ、１９．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３５．０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した（２０ｍＬで３回）。抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗残留物の分取ＴＬＣによる精製（移動相として１０％メタノール／塩化メチレンで展開）および高速液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として１５％から９５％アセトニトリル／水）による異性体分離および１ＮＨＣｌ溶液のエーテル溶液の添加によって、（２−１２）を白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）６００（ＭＨ^＋））。

段階Ａ：３−カルボキシ−３−シクロヘキシル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド（３−１）の製造
３−シクロヘキシル−８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（１−７）（２．５０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（４．７５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌し、昇温させて５０℃としてさらに２時間経過させた。反応完結後、揮発分を減圧下に除去し、（３−１）を黄色固体として得た。

段階Ｂ：８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（３−２）の製造
３−カルボキシ−３−シクロヘキシル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド（３−１）（２．７４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、１．２ＮＮａＯＨ水溶液３０ｍＬを加え、次にジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で反応停止した。層を分液し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（３−２）を白色固体として得た。

段階Ｃ：３−シクロヘキシル−３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−３）の製造
８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（３−２）（１．４７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体（８．７０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を室温で滴下した。混合物を５０℃で４８時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（３−３）を白色固体として得た。

段階Ｄ：３−シクロヘキシル−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−４）の製造
３−シクロヘキシル−３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−３）（０．８７０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、ジイソプロピルアミン（０．５６２ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（３２．５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．２２９ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および１ＮＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、（３−４）を無色油状物として得た。

段階Ｅ：３−シクロヘキシル−３−［（メチルチオ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−５）の製造
３−シクロヘキシル−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−４）（１．０１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．９４３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３日間攪拌した。冷却して室温とした後、ジエチルエーテル２００ｍＬを加えた。固体を濾過し、濾液を水で３回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、（３−５）を透明黄色油状物として得た。

段階Ｆ：３−シクロヘキシル−３−［（メチルチオ）メチル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライド（３−６）の製造
４．０ＮＨＣｌのジオキサン溶液（２０．０ｍＬ）に、３−シクロヘキシル−３−［（メチルチオ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−５）（０．８７０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、揮発分を減圧下に除去して、（３−６）を淡色固体として得た。

段階Ｇ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛３−シクロヘキシル−３−［（メチルチオ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルカルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジニウムクロライド（３−７）の製造
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１−１０）（０．１７０ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液に、３−シクロヘキシル−３−［（メチルチオ）メチル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンクロライド（３−６）（０．１７４ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、０．１７３ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシル−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ、０．０８２ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、塩化メチレンで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（溶離液として９０％塩化メチレン、９％メタノール、１％（４０％ＮＨ_４ＯＨ水溶液））によって精製し、次に１当量のＨＣｌのエーテル溶液を加えて、（３−７）を白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５１９（ＭＨ^＋））。

段階Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛３−シクロヘキシル−３−［（メチルスルフィニル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジニウムクロライド（３−８）の製造
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛３−シクロヘキシル−３−［（メチルチオ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジニウムクロライド（３−７）（０．１５０ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のエタノール（６．０ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ_４（０．１７４ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の水（６．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で５０分間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、次に１当量のＨＣｌのエーテル溶液を加えて、（３−８）を白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５３４（ＭＨ^＋））。

段階Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛３−シクロヘキシル−３−［（メチルスルホニル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルカルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジニウムクロライド（３−９）の製造
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛３−シクロヘキシル−３−［（メチルスルフィニル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジニウムクロライド（３−８）（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、オキソン（oxone；登録商標）（２７６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で４０分間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、次に１当量のＨＣｌのエーテル溶液を加えて、（３−９）を白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５５１（ＭＨ^＋））。

ペプチドカップリング反応において（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１−１０）などの適切な原料および中間体を用い、化合物２−１１の製造について記載の手順（実施例３）と同様の手順に従って、下記の化合物８−１および９−１を製造することができる。

生物アッセイ
Ａ．結合アッセイ
膜結合アッセイを用いて、マウスＬ−またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−細胞で発現されるクローニングヒトＭＣＲへの^１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の競争的阻害薬を確認した。

メラノコルチン受容体を発現する細胞系を、Ｌ−グルコース４．５ｇ、２５ｍＭＨｅｐｅｓを含み、ピルビン酸ナトリウムを含まないダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）１リットル（Gibco/BRI）；１０％加熱失活ウシ胎仔血清（Sigma）１００ｍＬ；１００００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；２００ｍＭＬ−グルタミン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；１ｍｇ／ｍＬゲネチシン（Geneticin）（Ｇ４１８）（Gibco/BRI）という組成の選択培地の入ったＴ−１８０フラスコで増殖させた。所望の細胞密度および細胞数が得られるまで、ＣＯ_２および湿度の管理を行いながら、細胞を３７℃で成長させた。

培地を注ぎ出し、酵素を含まない解離培地を１０ｍＬ／単層（Specialty Media Inc.）で加えた。細胞を３７℃で、１０分間またはフラスコを手に当てた場合に細胞が剥離するまでインキュベートした。

細胞を２００ｍＬ遠心管に回収し、１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心した。上清を廃棄し、細胞を１０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．２〜７．４；４μｇ／ｍＬロイペプチン（Sigma）；１０μＭホスホラミドン（Boehringer Mannheim）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（Sigma）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（Sigma）；１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という組成を有する５ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させた。細胞を、モーター式ダウンス（dounce）（Talboy setting 40）で、１０行程を用いて均質化し、得られたホモジネートを４℃にて６０００ｒｐｍで１５分間遠心した。

ペレットを０．２ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させ、小分けサンプルを試験管に入れ（５００〜１０００μＬ／管）、液体窒素で急速冷凍し、−８０℃で保存した。

被験化合物または未標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、膜結合緩衝液１００μＬに最終濃度１μＭまで加えた。膜結合緩衝液は、５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．２；２ｍＭＣａＣｌ_２；１ｍＭＭｇＣｌ_２；５ｍＭＫＣｌ；０．２％ＢＳＡ；４μｇ／ｍＬロイペプチン（SIGMA）；１０μＭホスホラミドン（Boehringer Mannheim）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（SIGMA）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（SIGMA）；１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という組成を有するものであった。膜蛋白１０〜４０μｇを含む膜結合緩衝液１００μＬを加え、次に１００μＭ ^１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを最終濃度１００ｐＭまで加えた。得られた混合物を短時間渦撹拌し、振盪しながら９０〜１２０分間室温でインキュベートした。

混合物を０．１％ポリエチレンイミン（Sigma）を含むパッカードユニフィルター（Packard Unifilter）９６ウェルＧＦ／Ｃフィルターを用いるパッカード・マイクロプレート１９６フィルター装置で濾過した。フィルターを、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．２および２０ｍＭＮａＣｌの組成を有する室温のフィルター洗浄液で洗浄した（ウェル当たり１０ｍＬの総量で５回）。フィルターを乾燥し、底を封止し、パッカード・マイクロシンチ（Microscint）−２０５０μＬを各ウェルに加えた。頂部を封止し、パッカード・トップカウント（Topcount）マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を定量した。

Ｂ．機能アッセイ
機能細胞に基づくアッセイを開発して、メラノコルチン受容体作働薬を拮抗薬から区別した。

ヒトメラノコルチン受容体を発現する細胞（例：ＣＨＯ−またはＬ−細胞あるいは他の真核細胞）（例えば、Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11 (3): 274-80参照）を、ＣａおよびＭｇを含まないリン酸緩衝生理食塩水（１４１９０−１３６、Life Technologies, Gaithersburg, MD）で洗浄することで組織培養フラスコから解離させ、酵素を含まない解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ、Specialty Media, Lavellette, NJ）とともに、３７℃で５分間インキュベートして分離した。細胞を遠心によって回収し、１０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．５、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭグルタミンおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを加えたアールの平衡塩類溶液（１４０１５−０６９、Life Technologies, Gaithersburg, MD）に再懸濁させた。細胞をカウントし、希釈して１〜５×１０^６／ｍＬとした。ホスホジエステラーゼ阻害薬である３−イソブチル−１−メチルキサンチンを、０．６ｍＭまで細胞に加えた。

被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し（１０^−５〜１０^−１０Ｍ）、化合物溶液０．１容量部を細胞懸濁液０．９容量部に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。室温で４５分間インキュベーション後、１００℃で５分間インキュベーションすることで細胞を溶解させて、蓄積ｃＡＭＰを放出させた。

細胞溶解物の小分けサンプルにおいて、アマシャム（Amersham; Arlington Heights, IL）ｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）を用いてｃＡＭＰを測定した。未知化合物から得られたｃＡＭＰ産生の量を、１００％作働薬と定義されるα−ＭＳＨに応答して産生されたｃＡＭＰの量と比較した。ＥＣ_５０は、薬剤自体の最大刺激レベルと比較して、最大値の１／２刺激を生じる化合物濃度と定義される。

拮抗薬アッセイ
拮抗薬活性は、化合物がα−ＭＳＨに応答してｃＡＭＰ産生を遮断する能力と定義した。上記の方法に従って、被験化合物の溶液および受容体含有細胞の懸濁液を調製し、混合した。混合物を１５分間インキュベートし、ＥＣ_５０用量（約１０ｎＭ α−ＭＳＨ）を細胞に加えた。アッセイを４５分間で終了させ、ｃＡＭＰを上記の方法に従って定量した。被験化合物非存在下で産生された量と被験化合物の存在下で産生されたｃＡＭＰの量を比較することで、阻害パーセントを求めた。

Ｃ．in vivo飼料摂取モデル
１）終夜飼料摂取
スプレーグ・ドーリーラットに、５０％プロピレングリコール／人工脳脊髄液４００ｎＬ中の被験化合物を脳室内注射してから、１時間後に暗周期を開始する（１２時間）。各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングする天秤に乗せるコンピュータ化システムを用いて測定する。化合物投与後１６時間にわたる累積飼料摂取を測定する。

２）食餌誘発肥満マウスでの飼料摂取
４週齢から６．５ヶ月間にわたって高脂肪飼料（６０％脂肪カロリー）に維持した雄Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに、被験化合物を腹腔内投与する。飼料摂取および体重を８日間にわたって測定する。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生化学パラメータを測定する。

Ｄ．ラット無交尾（ex copula）アッセイ
性的に成熟した雄無菌スプレーグ・ドーリー（ＣＤ）ラット（６０日齢より上）を用い、提靭帯を手術で切除して、評価の際に陰茎が陰茎包皮に引き込まれないようにする。動物には飼料および飲料水を自由に摂取させ、通常の明／暗周期に維持する。試験は明周期時に行う。

１）無交尾反射試験のための仰臥拘束への馴致
この馴致には約４日を要する。第１日に、動物を暗くした拘束装置に入れ、１５〜３０分間放置する。第２日には動物を、仰臥位で拘束装置に１５〜３０分間拘束する。第３日には動物を、陰茎包皮を引き込んだ状態での仰臥位で拘束装置に１５〜３０分間拘束する。第４日には動物を、陰茎応答が認められるまで陰茎包皮を引き込んだ状態で、仰臥位で拘束装置に拘束する。一部の動物では、手順に完全に馴致されるまで、さらに馴致期間が必要な場合がある。応答のない動物をそれ以降の評価から除外する。取り扱いまたは評価後、動物に処置を行って、陽性強化を確認する。

２）無交尾反射試験
ラットを、通常の頭部および足の毛づくろいができるだけの大きさの円筒内に前胴部を入れた仰臥位で軽く拘束する。４００〜５００ｇのラットの場合、円筒の直径は約８ｃｍである。下側胴部および後足を、非接着性材料（ベトラップ（vetrap））で拘束する。陰茎亀頭が通り抜ける穴を有する別のベトラップを動物上で固定して、包皮を引き込み位置に維持する。陰茎応答を観察し、代表的には無交尾性器反射試験と称する。代表的には、包皮引き込み後数分以内に、一連の陰茎勃起が自然に生じる。通常の反射性勃起応答の種類には、伸長、充血、カップ形状およびピクつきなどがある。伸長は、陰茎本体の膨張と分類される。充血は、陰茎包皮の膨張である。カップ形状は、陰茎包皮の遠位縁部が一瞬開いてカップを形成する強い勃起と定義される。ピクつきとは、陰茎本体の背屈である。

基底線および／または媒体評価を行って、動物がどの程度応答するか、そして動物が応答するか否かを確認する。一部の動物では最初の応答があるまで長時間を要するが、他の動物では全く応答がない。この基底線評価の際、初回応答までの潜伏期間、応答の回数および種類を記録する。試験時間枠は初回応答から１５分間である。

評価間で最低１日間経過した後、上記の同じ動物に２０ｍｇ／ｋｇで被験化合物を投与し、陰茎反射を評価する。評価はいずれもビデオテープに記録し、後に評点する。データを収集し、個々の動物について、薬剤投与評価に対して比較した基底線および／または媒体評価に対して対応のある両側ｔ検定を用いて解析を行う。最低４匹の動物の群を用いて、変動性を小さくする。

陽性基準対照を各試験に含めて、試験の妥当性を確保する。動物には、実施する試験の性質に応じて多くの投与経路によって投与を行うことができる。投与経路には、静脈投与（ＩＶ）、腹腔内投与（ＩＰ）、皮下投与（ＳＣ）および脳室内投与（ＩＣＶ）などがある。

Ｅ．女性性的機能不全のモデル
女性性的応答性に関連する齧歯類アッセイには、ロードシスの行動モデルおよび交尾活動の直接観察などがある。雄ラットおよび雌ラットの両方でのオルガスムを測定するための、麻酔背骨切開ラットでの泌尿性器反射モデルもある。上記および他の確立された女性性的機能不全の動物モデルが各種文献に記載されている（McKenna KE et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30) : R1276-R1285, 1991 ; McKenna KE et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40 : 151-156, 1991 ; and Takahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359 : 194-207, 1985）。

本発明の代表的化合物について試験を行ったところ、メラノコルチン−４受容体に結合することが認められた。これらの化合物は概して、１０μＭ未満のＩＣ_５０値を有することが認められた。本発明の代表的化合物について機能アッセイも行ったところ、ＥＣ_５０値５μＭ未満でメラノコルチン−４受容体を活性化することが認められた。

医薬組成物の例
本発明の組成物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例３の化合物１５ｍｇを、十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。

本発明の化合物の経口組成物の別の具体的な実施形態として、実施例４の化合物１０ｍｇを十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。

本発明の化合物の経口組成物の別の具体的な実施形態として、実施例２の化合物１５ｍｇを十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。

以上、本発明のある種の好ましい実施形態を参照しながら、本発明について記載および説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて各種の変更、修正および置き換えを行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記で示した本発明の化合物についての他の適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記本明細書に記載の好ましい用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、認められる具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物に応じて、あるいは医薬担体が存在するか否かに応じて、さらには使用される製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、そのような結果において予想される変動または差は、本発明の目的および実務により想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲のみに限定されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきである。

Claims

下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。

［式中、
ＸおよびＹは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）Ｃ_２−６アルケニル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキル、
（９）−（ＣＨ_２）_ｎＣ≡Ｎ、
（１０）−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（Ｒ^５Ｒ^５）、
（１１）−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^５、
（１２）−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^５、
（１３）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
（１４）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^５、
（１５）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、
（１６）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５、
（１７）−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^５、
（１８）−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、
（１９）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５、
（２０）−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、
（２１）−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５、
（２２）−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、
（２３）−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^５）（Ｒ^５）および
（２４）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^５）
からなる群から独立に選択され；
上記においてアルケニル、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ_１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ_１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチルおよび
（８）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、シクロアルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ^２は、
（１）Ｃ_１−６アルキル、
（２）フェニル、
（３）ナフチルおよび
（４）ヘテロアリール
からなる群から選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキルは未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；
各Ｒ^３は、
（１）Ｃ_１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキル、
（６）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ^４、
（９）−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^４）_２、
（１０）−（ＣＨ_２）_ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^４、
（１２）ＮＯ_２、
（１３）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^４、
（１４）−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１５）−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^４、
（１６）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１７）−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１８）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（１９）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^４、
（２０）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｎ（Ｒ^４）_２、
（２２）−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（２３）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＮ（Ｒ^４）_２、
（２４）ＣＦ_３、
（２５）−ＣＨ_２ＣＦ_３、
（２６）ＯＣＦ_３および
（２７）ＯＣＨ_２ＣＦ_３
からなる群から独立に選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいは同一炭素原子上の２個のＲ^３置換基がその炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ^４は、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（６）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキル、
（７）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキルおよび
（８）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７ビシクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるかハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換され；あるいは２個のＲ^４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ^５は、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールおよび
（６）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、（ＣＨ_２）およびシクロアルキルは未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；あるいは２個のＲ^５基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、
（５）ヒドロキシ、
（６）ハロゲンおよび
（７）アミノ
からなる群から選択され；
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｔは１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２である。］
Ｒ^１が水素、Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ_２）_０−１−フェニルからなる群から選択され；フェニルが未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、シクロアルキルおよび（ＣＨ_２）が独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
Ｒ^２が独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
Ｒ^２が独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである請求項３に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
Ｘが
（１）水素、
（２）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキルおよび
（６）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキル
からなる群から選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）が独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項３に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
Ｘが
（１）水素、
（２）−（ＣＨ_２）_０−１−フェニル、
（３）−（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロアリール、
（４）−（ＣＨ_２）_０−１−Ｃ_２−８複素環アルキルおよび
（５）−（ＣＨ_２）_０−１−Ｃ_３−８シクロアルキル
からなる群から選択され；
上記において、フェニルおよびヘテロアリールが独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）が独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項５に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
Ｙが、
（１）Ｃ_１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−８シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_２−８複素環アルキル、
（７）−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、
（８）−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^５、
（９）−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^５、
（１０）−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５、
（１１）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５および
（１２）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５
からなる群から選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）が独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
Ｙが、
（１）Ｃ_１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ_２）_０−１−フェニル、
（３）−（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロアリール、
（４）−（ＣＨ_２）_０−１−Ｃ_３−８シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ_２）_０−１−Ｃ_２−８複素環アルキル、
（６）−（ＣＨ_２）_０−１ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、
（７）−（ＣＨ_２）_０−１ＣＯ_２Ｒ^５、
（８）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２および
（９）−（ＣＨ_２）_０−１Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５
からなる群から選択され；
上記においてフェニルおよびヘテロアリールが独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）が独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項５に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
Ｒ^６およびＲ^７が水素である請求項５に記載の化合物。
ｒが１であり、ｓが１である請求項１に記載の化合物。
ｒが２であり、ｓが１である請求項１に記載の化合物。
指定のトランス相対立体化学配置の下記構造式ＩＩａまたはＩＩｂの請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩。

［式中、
Ｘは、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキルおよび
−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキル
からなる群から選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
Ｙは

からなる群から選択され；
上記においてフェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ^１は、水素、アミジノ、Ｃ_１−４アルキルイミノイル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_５−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_０−１フェニル、−（ＣＨ_２）_０−１ヘテロアリールであり；フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、シクロアルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ^２は、独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルであり；
各Ｒ^３は、
（１）Ｃ_１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキル、
（４）ハロゲン、
（５）ＯＲ^４、
（６）−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^４）_２、
（７）−（ＣＨ_２）_ｎＣ≡Ｎ、
（８）−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^４、
（９）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^４、
（１０）−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１１）−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^４、
（１２）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１３）−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１４）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（１５）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^４、
（１６）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（１７）−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１８）−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（１９）Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（２０）ＣＦ_３、
（２１）ＣＨ_２ＣＦ_３、
（２２）ＯＣＦ_３および
（２３）ＯＣＨ_２ＣＦ_３
からなる群から独立に選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいは同一炭素原子上の２個のＲ^３置換基がその炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ^４は
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）フェニル、
（４）ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_２−８複素環アルキルおよび
（６）Ｃ_３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるかハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換され；あるいは２個のＲ^４基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ^５は
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールおよび
（６）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、（ＣＨ_２）およびシクロアルキルは未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；あるいは２個のＲ^５基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−６シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、
（５）ヒドロキシ、
（６）ハロゲンおよび
（７）アミノ
からなる群から選択され；
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｔは１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２である。］
指定のトランス相対立体化学配置を持つ下記構造式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩。

［式中、
Ｘは
（１）水素、
（２）−（ＣＨ_２）_０−１−フェニル、
（３）−（ＣＨ_２）_０−１−ナフチル、
（４）−（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_３−８シクロアルキルおよび
（６）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_２−８複素環アルキル
からなる群から選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
Ｙは

からなる群から選択され；
上記においてフェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−４アルキルまたは−（ＣＨ_２）_０−１フェニルであり；
各Ｒ^３は
（１）Ｃ_１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロアリール、
（３）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_２−８複素環アルキル、
（４）ハロゲン、
（５）ＯＲ^４、
（６）−（ＣＨ_２）_０−１Ｎ（Ｒ^４）_２、
（７）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ≡Ｎ、
（８）−（ＣＨ_２）_０−１ＣＯ_２Ｒ^４、
（９）−（ＣＨ_２）_０−１ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^４、
（１０）−（ＣＨ_２）_０−１ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１１）−（ＣＨ_２）_０−１Ｓ（Ｏ）_０−３Ｒ^４、
（１２）−（ＣＨ_２）_０−１ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１３）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１４）−（ＣＨ_２）_０−１ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（１５）−（ＣＨ_２）_０−１ＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^４、
（１６）−（ＣＨ_２）_０−１ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（１７）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｎ（Ｒ^４）_２、
（１８）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（１９）Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（２０）ＣＦ_３、
（２１）ＣＨ_２ＣＦ_３、
（２２）ＯＣＦ_３および
（２３）ＯＣＨ_２ＣＦ_３
からなる群から独立に選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいは同一炭素原子上の２個のＲ^３置換基がその炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ^４は
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）フェニル、
（４）ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_２−８複素環アルキルおよび
（６）Ｃ_３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ_２）は未置換であるかハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換され；あるいは２個のＲ^４基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ^５は
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_０−１−フェニル、
（４）−（ＣＨ_２）_０−１−ナフチル、
（５）−（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロアリールおよび
（６）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ^３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキル、（ＣＨ_２）およびシクロアルキルは未置換であるか独立にＲ^３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；あるいは２個のＲ^５基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−８アルキル、
（３）−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_３−６シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ_２）_０−１−アリール、
（５）ヒドロキシ、
（６）ハロゲンおよび
（７）アミノ
からなる群から選択され；
ｔは１、２または３であり；
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２である。］
下記のものからなる群から選択される請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
下記のものである請求項１４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
下記のものである請求項１４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
下記のものである請求項１４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
処置を必要とする哺乳動物でのメラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して、治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
処置を必要とする哺乳動物での肥満の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
処置を必要とする哺乳動物での大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害、不妊、生殖機能不全、男性型多毛症、肥満関連胃−食道逆流）、ピックウィック症候群、心血管障害、炎症、全身性血管炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、心臓肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満関連障害の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
処置を必要とする哺乳動物での男性または女性性的機能不全の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
インシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２４に記載の医薬組成物。
処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項２４に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療方法であって、該哺乳動物に対して、Ｖ型サイクリックＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α_２−アドレナリン受容体拮抗薬またはドーパミン作働薬と併用して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病の治療方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項２４に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
処置を必要とする哺乳動物での肥満の治療方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項２４に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病または肥満の治療方法であって、インシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、セロトニン作働薬、β３−アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬、カンナビノイドＣＢ_１受容体拮抗薬もしくは逆作働薬、またはメラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
前記製薬上許容される塩が塩酸塩である請求項１４に記載の化合物。
前記製薬上許容される塩がトリフルオロ酢酸塩である請求項１４に記載の化合物。
処置を必要とするヒト被験者でのメラノコルチン−４受容体介在疾患の治療または予防に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
前記メラノコルチン−４受容体介在疾患が肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全からなる群から選択される請求項３３に記載の使用。
前記男性性的機能不全が男性勃起不全である請求項３４に記載の使用。
大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害、不妊、生殖機能不全、男性型多毛症、肥満関連胃−食道逆流）、ピックウィック症候群、心血管障害、炎症、全身性血管炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、心臓肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満関連障害の治療または予防において有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。