JP2006111553A - スルホニルオキシインドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】 選択性に優れ、強いβ３アドレナリン受容体刺激作用を有し、肥満、糖尿病、高脂血症、過敏性腸症候群、急性又は慢性下痢、頻尿、尿失禁、尿路結石等の予防及び治療剤として有用である化合物を提供する。
【解決手段】下記一般式〔Ｉ〕で表されるスルホニルオキシインドール誘導体又はその生理的に許容される塩。
【化１】
（式中、Ｒ１はＨ等、
Ｒ３、Ｒ４はＨ、低級アルキル等、
Ｒ５はＨ、低級アルキル等、
Ｒ６は低級アルキル、
Ｒ７はＨ等、
Ｒ２は、Ｘ１−Ｒ８、ＯＳＯ２−Ｒ９又はＸ２−Ａ１−Ｒ１０等、
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＨ、
Ｒ８は低級アルキル等、
Ｒ９はフェニル、ナフチル、ヘテロアリール等、
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＳＯ２、
Ａ１は低級アルキレン部分等、
Ｒ１０はフェニル基、ナフチル基、ヘテロアリールを意味する。）
【選択図】 なし
【解決手段】下記一般式〔Ｉ〕で表されるスルホニルオキシインドール誘導体又はその生理的に許容される塩。
【化１】
（式中、Ｒ１はＨ等、
Ｒ３、Ｒ４はＨ、低級アルキル等、
Ｒ５はＨ、低級アルキル等、
Ｒ６は低級アルキル、
Ｒ７はＨ等、
Ｒ２は、Ｘ１−Ｒ８、ＯＳＯ２−Ｒ９又はＸ２−Ａ１−Ｒ１０等、
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＨ、
Ｒ８は低級アルキル等、
Ｒ９はフェニル、ナフチル、ヘテロアリール等、
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＳＯ２、
Ａ１は低級アルキレン部分等、
Ｒ１０はフェニル基、ナフチル基、ヘテロアリールを意味する。）
【選択図】 なし
Description
本発明は、医薬、特にβ３アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なスルホニルオキシインドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。
交感神経のβアドレナリン受容体にはβ１とβ２の２つのサブタイプが存在することが知られている。β１アドレナリン受容体作動薬は心機能亢進剤又は昇圧剤として有用であり、β２アドレナリン受容体作動薬は気管支拡張剤として有用であり、現在それぞれ臨床上使用されている。
これらの２つのサブタイプとは異なった第３のサブタイプとして単離されたβ３アドレナリン受容体（β３受容体）（非特許文献１）は脂肪細胞に存在し、皮下や内臓等に付着した白色脂肪組織の中性脂肪を分解し、褐色脂肪組織では熱産生する機能を有すると考えられている。従って、β３アドレナリン受容体の機能低下は体脂肪の蓄積を引き起こすと考えられることから肥満症との関連性が示唆されており、また、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）の発症との関連性も報告されている。このようなことから、β３アドレナリン受容体作動薬は肥満、糖尿病の予防・治療剤として期待されている。
また、膀胱平滑筋にはβ受容体が存在し、蓄尿時には交感神経刺激によるβ受容体を介して膀胱が弛緩する。最近になって、ヒト膀胱はβ受容体の中でも主にβ３受容体を介し弛緩する事が判明し（非特許文献２）、β３アドレナリン受容体作動薬は頻尿、尿失禁の予防・治療剤としても期待されている。また、β３アドレナリン受容体作動薬は高脂血症、過敏性腸症候群、急性又は慢性下痢、尿路結石、うつ病の予防・治療剤としても有用であるとされている。
β３アドレナリン受容体作動薬のβ１又はβ２受容体刺激作用との乖離が不十分であると、副作用として頻脈又は手足の振戦等が発現する可能性があるので、β３アドレナリン受容体作動薬を開発するためにはβ３受容体刺激作用が強力であり、しかも、β１及びβ２受容体を刺激しないか、刺激してもその活性が低い化合物が望まれている。本明細書では、このようにβ３受容体刺激作用が強く、かつ、β１又はβ２受容体の刺激作用との乖離の大きい性質を有する化合物を、「選択性に優れた化合物」と表現することもある。
β３アドレナリン受容体刺激作用を有する化合物として、特許文献１には下記化１で示される２−〔３−（７−メトキシインドール−３−イル）−２−プロピルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール等が記載されており、これらの化合物がβ３アドレナリン受容体刺激作用を有すると記載されている。
しかし特許文献１に記載されている化合物は、いずれもインドール環の４〜７位にスルホン酸エステル基を有しておらず、またエタノール部分１位に結合しているベンゼン環上の置換基に関して、本発明の化合物とは構造が全く異なる。
また、特許文献２には下記一般式化２で示される化合物が記載されており、これらの化合物がβ３アドレナリン受容体刺激作用を有すると記載されている。
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基等；
Ｒ３は水素原子または置換もしくは無置換の低級アルキル基、またはＲ１とＲ３が一緒になって式：−Ｘ−Ｒ１ｅ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される２価の基を表す；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基；
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換の低級アルキル基、・・・置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニル、・・・置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニルアミノ基、または置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルアミノ基；
Ｒ９およびＲ１０は水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基等；
Ｒ８、Ｒ９，およびＲ１０のうち２つが一緒になってメチレンジオキシ基、式：−ＮＲ８ａＣ（＝Ｏ）ＣＲ８ｂ＝ＣＲ８ｃ−で表される基を形成していてもよい〕
しかし特許文献２に記載されている化合物は、いずれもインドール環の４〜７位にスルホン酸エステル基を有しておらず、本発明の化合物とは構造が全く異なる。
エモリンら（Emorine, L. J.）著，「サイエンス（Science）」，1989年，第245巻，p.1118-1121
山口著，「ウロロジイ（Urology）」，2002年，第59巻，Supplement 5A，p.25-29
本発明の目的は、β３アドレナリン受容体に対して強い刺激作用を有し、かつ選択性に優れた新規なスルホニルオキシインドール誘導体及びその生理的に許容される塩を提供することにある。
本発明は下記一般式〔Ｉ〕で表される新規なスルホニルオキシインドール誘導体又はその生理的に許容される塩に関する。
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基又はモノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基を意味し、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又はＲ３とＲ４が一緒になった環状低級アルキル基を意味し、
Ｒ５は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、
ＯＳＯ２Ｒ６及びＲ７はインドール環の４位、５位、６位又は７位のいずれかに結合し、
ＯＳＯ２Ｒ６及びＲ７はインドール環の４位、５位、６位又は７位のいずれかに結合し、
Ｒ６は置換されていてもよい低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基又は環状アミノ基を意味し、
あるいは、ＯＳＯ２Ｒ６がインドール環の７位に結合する場合はＲ５とＲ６が一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成してもよく、
あるいは、ＯＳＯ２Ｒ６がインドール環の７位に結合する場合はＲ５とＲ６が一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成してもよく、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、
Ｒ２はトリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、Ｘ１−Ｒ８、ＯＳＯ２−Ｒ９又はＸ２−Ａ１−Ｒ１０で表される基を意味し、
Ｘ１は酸素原子、硫黄原子又はＮＨを意味し、
Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を意味し、
Ｒ９は置換されていてもよい低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、
Ｘ２は酸素原子、硫黄原子、ＮＨ又はＳＯ２を意味し、
Ａ１は直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分、直鎖又は分枝鎖の低級アルケニレン部分又は直鎖又は分枝鎖の低級アルキニレン部分を意味し、
Ｒ１０は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、環状低級アルキル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ナフチルアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基、アミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基又は環状アミノ基を意味する。
ただし、Ａ１がメチレンである場合は、Ｒ１０はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基又は環状アミノ基以外の基である。）
生理的に許容される塩とは生理的に許容される酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩を意味する。具体的には、酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機アルカリ塩が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられ、また、有機塩基としての塩としては、例えば、アンモニア、メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミンとの塩が挙げられる。
一般式〔Ｉ〕で表される化合物及びその生理的に許容される塩は水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
また、一般式〔Ｉ〕で表される化合物は１個以上の不斉炭素を有する。すなわち水酸基が結合している炭素原子が不斉炭素であり、さらに、Ｒ３とＲ４が互いに異なる基のときは、これらの基が結合している炭素原子が不斉炭素となる。従って、一般式〔Ｉ〕において２種以上の立体異性体が存在しうる。これらの立体異性体及びその混合物もまた本願発明の化合物に包含される。水酸基が結合している炭素原子の立体はＲ配置であるほうが好ましい。
本明細書における用語を以下に説明する。
「低級アルキル基」及び「低級アルキル」部分は、炭素数１〜８の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、オクチルが挙げられる。
「環状低級アルキル基」は、炭素数３〜８の環状のアルキル基を意味し、具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
「低級アルコキシ基」及び「低級アルコキシ」部分は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシが挙げられる。
「低級アルケニル基」は、炭素数２〜８の「低級アルキル基」の有する炭素-炭素単結合のうち、少なくとも1箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、ビニル、アリル、３−ブテニル、イソブテニル、１，４−ヘプタジエニルが挙げられる。
「低級アルキニル基」は、炭素数２〜８の「低級アルキル基」の有する炭素-炭素単結合のうち、少なくとも1箇所を三重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ヘプチニルが挙げられる。
「低級アルキレン」部分は、炭素数１〜６の炭素-炭素単結合からなる２価の炭素鎖を意味し、具体例としては、メチレン、エチレンが挙げられる。
「低級アルケニレン」部分は、炭素数２〜８の炭素-炭素単結合のうち、少なくとも1箇所を二重結合に換えた２価の炭素鎖を意味し、具体例としては、ビニレン、プロぺニレンが挙げられる。
「低級アルキニレン」部分は、炭素数２〜８の炭素-炭素単結合のうち、少なくとも1箇所を三重結合に換えた２価の炭素鎖を意味し、具体例としては、エチニレン、プロピニレンが挙げられる。
「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
「環状アミノ基」及び「環状アミノ」部分は、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子及び硫黄原子を含んでいてもよい４員環から７員環の環状アミン又はベンゼン環に縮合した窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子及び硫黄原子を含んでいてもよい４員環から７員環の環状アミンを意味し、具体例としては、アゼチジル、ピロリジル、ピペリジル、モルホリル、チオモルホリル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、１，３−ジオキソイソインドリルが挙げられる。
「低級アルカノイル」部分は、炭素数１〜５個の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基を意味し、具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイルが挙げられる。
「ヘテロアリール基」は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の不飽和複素環又はベンゼン環に縮合した酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の不飽和複素環を意味し、例えば、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルが挙げられる。
「置換されていてもよい低級アルキル基」は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、環状低級アルキル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、クロロメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−アミノエチル、３−クロロプロピル、３−ニトロプロピル、３−シアノプロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（１−ピロリジル）プロピルが挙げられる。
「置換されていてもよいフェニル基」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基および環状アミノスルホニル基から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されてもよいフェニル基を意味し、例えば、フェニル、２−、３−又は４−クロロフェニル、２−、３−又は４−ブロモフェニル、２−、３−又は４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−、３−又は４−メチルフェニル、２−、３−又は４−メトキシフェニル、２−、３−又は４−アミノフェニル、４−メチルアミノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、２−、３−又は４−シアノフェニル、２−、３−又は４−ニトロフェニル、４−ビフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−エチルチオフェニル、２−、３−又は４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボシキルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（メタンスルホニルアミノ）フェニル、４−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル、２−、３−又は４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（ベンゾイルアミノ）フェニル、４−（エトキシカルボニルアミノ）フェニルが挙げられる。
「置換されていてもよいナフチル基」は、上述の「置換されていてもよいフェニル基」で述べられた置換から選ばれる１個〜７個の置換基で置換されてもよいナフチル基を意味し、例えば、ナフタレン、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−クロロナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−メチルナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−メトキシナフチル、６，７−ジブロモ−２−ナフチル、３−アセチルアミノ−１−ナフチルが挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、上述の「置換されていてもよいフェニル基」で述べられた置換から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を意味し、例えば、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリニル、インドリル、２−クロロ−３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、２−メチル−３−インドリル、４−メチルアミノ−３−ピリジル、６−シアノ−２−イソキノリニルが挙げられる。
「フェノール性水酸基の保護基、水酸基の保護基、アミノ基の保護基及びスルホンアミドの保護基」としては、有機合成分野で通常用いられる、還元、又は加水分解等により容易に脱離可能な置換基に加えて、生体内で酵素的あるいは非酵素的に脱離可能な置換基を意味する。
「フェノール性水酸基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、フェナシル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
「アミノ基の保護基」としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、アセトキシメトキシカルボニル基、１−アセトキシエトキシカルボニル基及びアラニル基が挙げられる。
「水酸基の保護基」としては、例えば前述の「フェノール性水酸基の保護基」に加え、tert-ブチルジメシルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基等のシリル系保護基が挙げられる。
「アルコールの反応性エステル残基」としては、例えばハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等の低級アルキルスルホニルオキシ基及びベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
本発明の化合物は一般式〔Ｉ〕で表されるが、好適なものは、一般式〔Ｉ〕において、ベンゼン環と水酸基が置換した不斉炭素の立体配置がＲ配置であり、Ｒ１が水素原子、水酸基又はアミノ基であり、Ｒ７が水素原子である化合物及びその生理学的に許容される塩である。
より好適な化合物は、一般式〔Ｉ〕において、ベンゼン環と水酸基が置換した不斉炭素の立体配置がＲ配置であり、ＯＳＯ２Ｒ６がインドール環の６位又は７位に結合した基であり、Ｒ１が水素原子、水酸基又はアミノ基であり、Ｒ３及びＲ４が同一又は異なって水素原子、メチル基であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ５が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６が低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、あるいはＲ５とＲ６が一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成している化合物及びその生理学的に許容される塩である。
更に好適な化合物は、ベンゼン環と水酸基が置換した不斉炭素の立体配置がＲ配置であり、ＯＳＯ２Ｒ６がインドール環の７位に結合した基であり、Ｒ１が水素原子、水酸基又はアミノ基であり、Ｒ３及びＲ４が同一又は異なって水素原子、メチル基であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ５が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６が低級アルキル基であるか、あるいはＲ５とＲ６が一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成している化合物又はその生理的に許容される塩である。
特に好適な化合物は、ベンゼン環と水酸基が置換した不斉炭素の立体配置がＲ配置であり、ＯＳＯ２Ｒ６がインドール環の７位に結合した基であり、Ｒ１が水素原子、水酸基又はアミノ基であり、Ｒ３及びＲ４が同一又は異なって水素原子、メチル基であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ５が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６が低級アルキル基であるか、あるいはＲ５とＲ６が一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成しており、Ｒ２がＸ１−Ｒ８、ＯＳＯ２−Ｒ９又はＸ２−Ａ１−Ｒ１０であり、Ｒ８は低級アルキル基又は低級アルケニル基であり、Ｒ９は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基であり、Ａ１が直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分又は直鎖又は分枝鎖の低級アルケニレン部分であり、Ｒ１０が置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基である化合物又はその生理的に許容される塩である。
最も好適な化合物の具体例としては、下記表１、表２の化合物及びその立体異性体又はその生理的に許容される塩が挙げられる。
表註）表中の略号は次の意味を示す。
Ｍｅ＝メチル
Ｍｅ＝メチル
本発明に含まれる化合物の具体例として、後記実施例の化合物に加えて、下記表３の化合物及びその立体異性体又はその生理的に許容される塩が挙げられる。
表註）表中の略号は次の意味を示す。
Ｍｅ＝メチル、
Ｅｔ＝エチル、
ｉＰｒ＝イソプロピル、
Ｐｈ＝フェニル、
Ｐｙ＝ピリジル
Ｍｅ＝メチル、
Ｅｔ＝エチル、
ｉＰｒ＝イソプロピル、
Ｐｈ＝フェニル、
Ｐｙ＝ピリジル
本発明の化合物の製造法について以下に述べる。一般式〔Ｉ〕で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法１〜４により製造することができる。
製造法１：
一般式〔Ｉ〕で表される本発明の化合物は、下記一般式〔ＩＩ〕
一般式〔Ｉ〕で表される本発明の化合物は、下記一般式〔ＩＩ〕
（式中、Ｐ１は水酸基の保護基を意味し、Ｙ１はアルコールの反応性エステル残基を意味し、Ｒ１及びＲ２は前掲に同じ。）
で表される化合物と下記一般式〔ＩＩＩ〕
で表される化合物と下記一般式〔ＩＩＩ〕
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前掲に同じ。）
で表される化合物と反応させた後に、保護基Ｐ１を除去することにより製造することができる。
で表される化合物と反応させた後に、保護基Ｐ１を除去することにより製造することができる。
保護基Ｐ１は、容易にかつ選択的に除去できる基が好ましく、例えば、tert-ブチルジメシルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基等のシリル系保護基やtert−ブチル基およびテトラヒドロピラニル基が挙げられる。これらの保護基は、ギ酸、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸により容易に除去される。さらに、シリル系保護基の場合は、テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリド、フッ化ナトリウム等から発生するフッ素アニオンによっても容易に除去される。
一般式〔ＩＩ〕で表される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕で表される化合物との反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で行われる。使用する溶媒は原料化合物の種類等に従って適宜選択されるが、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種以上混合して用いられる。本反応は塩基の存在下で行なわれ、塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基が挙げられるが、一般式〔ＩＩ〕の化合物に対して過剰量の一般式〔ＩＩＩ〕の化合物を使用することでも可能である。また、一般式〔ＩＩ〕の化合物において、Ｙ１が塩素、臭素又はアリールスルホニルオキシ基である化合物を用いる場合は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類によって異なるが、通常約２０℃〜約２００℃である。本反応に用いる一般式〔ＩＩＩ〕の化合物は酸付加塩の形で使用することもでき、この場合、反応に添加する塩基は一般式〔ＩＩＩ〕の化合物をフリーのアミンに戻すための量が加算されなければならない。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
一般式〔ＩＩ〕において、Ｙ１が塩素又は臭素である化合物４は、例えば下記製法（１Ａ）により製造することができる。
（式中、Ｙ２は塩素又は臭素を意味し、Ｒ１、Ｒ２及びＰ１は前掲に同じ。）
化合物２は化合物１のカルボニル基のα位を塩素化又は臭素化することにより合成できる。塩素化剤としては、例えば、塩素、Ｎ-クロロコハク酸イミド、塩化スルフリル、塩化第二銅が挙げられる。臭素化剤としては、例えば、臭素、Ｎ-ブロモコハク酸イミド、フェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド、ピリジニウム ヒドロブロミド ジブロミド、２−ピロリドン ヒドロトリブロミド、臭塩化第二銅が挙げられる。
化合物３は化合物２のカルボニル基を還元することにより合成できる。使用する還元剤としては、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム及びそのアルコキシ錯体又は遷移金属塩、トリアルキルシラン等が挙げられる。また、化合物３の光学異性体は、（＋）−又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボランや、（Ｒ）−又は（Ｓ）−Ｂ−ジイソピノカンフェニル−９−ボラビシクロ[３,３,１]ノナン等の不斉還元剤を使用するか、（Ｒ）−又は（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール等の不斉触媒存在下でのボラン還元により合成することができる。
化合物４は化合物３の水酸基に保護基Ｐ１を導入することにより合成できる。
一般式〔ＩＩＩ〕の化合物のうち、Ｒ５が水素原子である下記一般式〔ＩＩＩａ〕
で表される化合物は、例えば下記一般式〔ＩＩＩｂ〕
（式中、Ｒ６及びＲ７は前掲に同じ。）
で表される化合物のインドール環の３位に、−ＣＨ２−Ｃ(Ｒ３)(Ｒ４)−ＮＨ２基（式中、Ｒ３及びＲ４は前掲に同じ。）を導入することにより製造することができる。
で表される化合物のインドール環の３位に、−ＣＨ２−Ｃ(Ｒ３)(Ｒ４)−ＮＨ２基（式中、Ｒ３及びＲ４は前掲に同じ。）を導入することにより製造することができる。
−ＣＨ２−Ｃ(Ｒ３)(Ｒ４)−ＮＨ２基は、例えば J. Org. Chem., 25, 1548-1558 (1960)、J. Org. Chem., 51, 4294-4295 (1986)、特開平１１−２５５７４３号公報又は国際公開第００／４４７２１号パンフレットに記載の方法を適用することでインドール環の３位に導入することができる。
また、一般式〔ＩＩＩ〕の化合物のうち、Ｒ５が置換されていてもよい低級アルキル基である下記一般式〔ＩＩＩｃ〕
（式中、Ｒ５aは置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は前掲に同じ。）
で表される化合物は、例えば一般式〔ＩＩＩa〕のＮＨ２基をアミノ基の保護基Ｐ２で保護し、インドール１位にＲ５a基を導入した後に、Ｐ２を脱離することにより製造することができる。保護基Ｐ２としては、容易にかつ選択的に除去できる基が好ましく、例えば、tert-ブトキシカルボニル基やアセチル基等が挙げられる。これらの保護基は、ギ酸、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸により容易に除去される。
一般式〔ＩＩＩ〕の化合物は、Ｒ３とＲ４が互いに異なる基である場合、１個の不斉炭素を有する。そのエナンチオマーは、例えば特開２０００−３１９２５６号公報又は特開平１１−２５５７４３号公報に記載の方法を適用することで製造することができる。
製造法２：
一般式〔Ｉ〕で表される本発明の化合物は、下記一般式〔IＶ〕
一般式〔Ｉ〕で表される本発明の化合物は、下記一般式〔IＶ〕
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７及びＰ２は前掲に同じ。）
で表される化合物と一般式〔Ｖ〕
で表される化合物と一般式〔Ｖ〕
（式中、Ｒ６は前掲に同じ。）
で表される化合物を反応させた後、保護基Ｐ２を除去することにより製造することができる。
で表される化合物を反応させた後、保護基Ｐ２を除去することにより製造することができる。
一般式〔IＶ〕で表される化合物と一般式〔Ｖ〕の化合物との反応は、適当な溶媒中で行われ、使用する溶媒はアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種以上混合して用いられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。なお、ピリジンを溶媒として用いる場合にはピリジンが塩基をかねるため、新たな塩基は必要ない。反応温度は通常、約−２０℃〜約１００℃である。
一般式〔IＶ〕で表される化合物は、例えば前述の一般式〔II〕で表される化合物と、下記一般式〔ＶＩ〕
（式中、Ｐ３はフェノール性水酸基の保護基を意味し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前掲に同じ。）
で表される化合物を製造法１に記載と同様の方法により反応させ、水酸基の保護基を除去した後に、２級アミノ基に保護基Ｐ２を新たに導入することにより下記一般式〔ＶＩＩ〕
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｐ２及びＰ３は前掲に同じ。）
で表される化合物を合成し、最後に一般式〔ＶＩＩ〕で表される化合物の保護基Ｐ３を除去することにより製造することができる。フェノール性水酸基の保護基Ｐ３とアミノ基の保護基Ｐ２の組み合わせは、最終工程で保護基Ｐ３を選択的に除去できるように適宜選択される。
製造法３：
本発明化合物のうち、一般式〔Ｉ〕におけるＲ２がＸ３−Ｒ１１で表される基であり、Ｘ３が酸素原子、硫黄原子、又はＮＨであり、Ｒ１１が低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はＡ２−Ｒ１２で表される基であり、Ａ２が直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分、直鎖又は分枝鎖の低級アルケニレン部分又は直鎖又は分枝鎖の低級アルキニレン部分であり、Ｒ１２が環状低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、フェニルアミノカルボニル基、ナフチルアミノカルボニル基又はヘテロアリールアミノカルボニル基である下記一般式〔Iａ〕
本発明化合物のうち、一般式〔Ｉ〕におけるＲ２がＸ３−Ｒ１１で表される基であり、Ｘ３が酸素原子、硫黄原子、又はＮＨであり、Ｒ１１が低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はＡ２−Ｒ１２で表される基であり、Ａ２が直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分、直鎖又は分枝鎖の低級アルケニレン部分又は直鎖又は分枝鎖の低級アルキニレン部分であり、Ｒ１２が環状低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、フェニルアミノカルボニル基、ナフチルアミノカルボニル基又はヘテロアリールアミノカルボニル基である下記一般式〔Iａ〕
（式中、Ｘ３は酸素原子、硫黄原子又はＮＨを意味し、Ｒ１１は低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はＡ２−Ｒ１２で表される基を意味し、Ａ２は直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分、直鎖又は分枝鎖の低級アルケニレン部分又は直鎖又は分枝鎖の低級アルキニレン部分を意味し、Ｒ１２は環状低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、フェニルアミノカルボニル基、ナフチルアミノカルボニル基又はヘテロアリールアミノカルボニル基を意味し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ4、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前掲に同じ。）
で表される化合物は、例えば下記一般式〔ＶＩＩＩ〕
で表される化合物は、例えば下記一般式〔ＶＩＩＩ〕
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ３及びＰ２は前掲に同じ。）
で表される化合物を下記一般式〔ＩＸ〕
で表される化合物を下記一般式〔ＩＸ〕
（式中、Ｙ３はアルコールの反応性エステル残基を意味し、Ｒ１１は前掲に同じ。）
で表される化合物と反応をおこない、保護基Ｐ２を除去することにより製造することができる。
で表される化合物と反応をおこない、保護基Ｐ２を除去することにより製造することができる。
化合物〔ＶＩＩＩ〕と化合物〔ＩＸ〕との反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で行われる。使用する溶媒はメタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種以上混合して用いられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。なお、ピリジンを溶媒として用いる場合にはピリジンが塩基をかねるため、新たな塩基は必要ない。反応温度は通常、約0℃〜約150℃である。
一般式〔ＶＩＩＩ〕においてＸ３がＮＨである化合物９は、例えば下記製法（３Ａ）により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ２及びＰ２は前掲に同じ。）
化合物７は、製法（１Ａ）に記載の方法により化合物５から得られる化合物６を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、又は重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリと反応させることにより合成することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドン等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種以上混合して用いられる。反応温度は、通常約0℃〜約150 ℃、好ましくは約20℃〜約80℃である。
化合物７と化合物〔ＩＩＩ〕から化合物８への反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で行われる。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種以上混合して用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約200 ℃、好ましくは約20℃〜約120 ℃である。また、本反応にトリメチルシリルアセトアミド、ビストリメチルシリルアセトアミドを添加してもよい。
化合物９は、化合物８の２級アミノ基に保護基Ｐ２を導入した後に、ニトロ基を還元することにより合成できる。ニトロ基の還元方法としては、亜鉛末、還元鉄、錫末、塩化第１錫、塩化チタンなどの還元剤を用いる方法、ラネーニッケル存在下にヒドラジンなどの水素供与体を用いる方法、ラネーニッケル、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等の触媒の存在下での接触水素還元又は接触水素移動還元などが挙げられる。
製造法４：
製造法３に記載した、一般式〔Iａ〕で表される化合物のうち、Ｘ３がＮＨであり、Ｒ１１がＣＨ２−Ｒ１３であり、Ｒ１３が低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はＡ３−Ｒ１４で表される基であり、Ａ３が直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分、直鎖又は分枝鎖の低級アルケニレン部分又は直鎖又は分枝鎖の低級アルキニレン部分であり、Ｒ１４が環状低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である下記一般式〔Ｉｂ〕
製造法３に記載した、一般式〔Iａ〕で表される化合物のうち、Ｘ３がＮＨであり、Ｒ１１がＣＨ２−Ｒ１３であり、Ｒ１３が低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はＡ３−Ｒ１４で表される基であり、Ａ３が直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分、直鎖又は分枝鎖の低級アルケニレン部分又は直鎖又は分枝鎖の低級アルキニレン部分であり、Ｒ１４が環状低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である下記一般式〔Ｉｂ〕
（式中、Ｒ１３は低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はＡ３−Ｒ１４で表される基を意味し、Ａ３は直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分、直鎖又は分枝鎖の低級アルケニレン部分又は直鎖又は分枝鎖の低級アルキニレン部分を意味し、Ｒ１４は環状低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前掲に同じ。）
で表される化合物は、例えば前述の化合物９から下記製法（４Ａ）または製法（４Ｂ）により製造することができる。
で表される化合物は、例えば前述の化合物９から下記製法（４Ａ）または製法（４Ｂ）により製造することができる。
製法（４Ａ）に記載した化合物１１は、化合物９と化合物１０を縮合剤の存在した、適当な溶媒中でアミド化反応させることにより合成できる。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル等が挙げられ、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等を用いる場合には、N-ヒドロキシコハク酸イミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等を添加して反応させてもよい。また、溶媒としてはアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種以上混合して用いられる。反応温度は通常、約0℃〜約50℃である。
化合物１１の保護基Ｐ２を除去後、アミド基を還元することにより化合物〔Ｉｂ〕を製造することができる。アミド還元反応に使用する還元剤としては、ジボラン、水素化アルミニウムリチウム及びそのアルコキシ錯体又は遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類やベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中で行われ、用いる還元剤によって適宜選択される。反応温度は還元剤の種類等により異なるが、通常約0℃〜約160℃である。
製法（４Ｂ）に記載した化合物１３は、化合物９と化合物１２を適当な溶媒中還元条件下に縮合・還元反応させることにより、１段階で製造することができる。本反応における還元条件下とは、他の部分に存在するカルボニル基、カルボキシル基及びベンジル基等の置換基に影響を及ぼすことなく、中間に生成するイミン部分のみを還元し得る還元剤の存在下あるいは接触水素還元条件下を意味する。還元剤としては、例えば水素化シアノホウ素ナトリウム、ボランジメチルアミン錯体、ボラントリメチルアミン錯体、ボラントリエチルアミン錯体、ボランピリジン錯体が挙げられる。本反応は適当な溶媒中で行われ、好適な溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類が挙げられる。反応温度は通常約0℃〜約100℃である。本反応を接触水素還元条件下に行う場合、触媒として、パラジウム、酸化白金等が用いられる。反応温度は通常約0℃〜約100℃で、好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類が挙げられる。
上記製造法１〜４において、一般式〔Ｉ〕中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のいずれかにカルボキシル基、水酸基、アミノ基、モノ置換低級アルキルアミノ基又はそれらを含む基が存在する化合物を製造する場合には、該当箇所を適当な保護基で保護した化合物を用いた後、最終工程もしくは途中の工程で脱保護反応を行うことにより、効率良く目的の化合物〔Ｉ〕を製造することができる。使用する保護基は、保護する官能基の種類、製造方法及び他の箇所に使用されている保護基との兼ね合いにより、適宜、選択される。
上記製造法１〜４において使用するカルボキシル基、フェノール性水酸基、水酸基、アミノ基等の保護基の導入と脱保護は、例えば、T. W. Green, P. G. M. Muts著 「Protective Groups in Organic Synthesis」Jhon Wiley & Sons, Inc, Second Edition, 1991. の該当箇所に記載されている方法等により容易に行うことができる。
製造法１〜４において製造される化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法によって単離・精製することができる。
また、製造法１〜４によって製造される本発明の化合物は、反応条件により塩、遊離酸又は遊離塩基の形で得られるが、これらの化合物は常法により所望の塩、遊離酸又は遊離塩基の形に変換することができる。
製造法１〜４において、一般式〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕、〔ＶＩ〕、〔ＶＩＩ〕、〔ＶＩＩＩ〕又は〔ＩＸ〕で表される原料化合物が不斉炭素を有するときは、その不斉炭素に関する立体配置は、生成物である一般式〔Ｉ〕の化合物においても保持されている。例えば、製造法１において、ラセミ体である一般式〔ＩＩ〕の化合物と、Ｒ３及びＲ４が同一の基である一般式〔ＩＩＩ〕の化合物からはラセミ体である一般式〔Ｉ〕の化合物が得られ、Ｒ３とＲ４が互いに異なる基である一般式〔ＩＩＩ〕の化合物からはジアステレオマー混合物である一般式〔Ｉ〕の化合物が得られる。また、特定の立体配置を有する一般式〔ＩＩ〕の化合物及び一般式〔ＩＩＩ〕の化合物からは、立体配置が保持された一般式〔Ｉ〕の化合物が得られる。
また、製造法１〜４によって製造される本発明の化合物又は原料化合物がラセミ体又はジアステレオマー混合物である場合には、分別晶折やカラムクロマトグラフィー等の方法を適用することでそれぞれの立体異性体を分離することができる。
薬理試験：
本発明の代表的化合物についてヒトβアドレナリン受容体に対する作用を調べた。
本発明の代表的化合物についてヒトβアドレナリン受容体に対する作用を調べた。
ヒトβ3及びヒトβ2アドレナリン受容体発現細胞株の作製方法は、国際公開第９６／１６９３８号パンフレットに、ヒトβ1アドレナリン受容体発現細胞株の作製方法は、国際公開第２０００／４４７２１号パンフレットに従って調製した。
ヒトにおける各βアドレナリン受容体の発現量に関して、β3アドレナリン受容体は主に白色脂肪組織において低発現、β1アドレナリン受容体は主に心臓において高発現、β2アドレナリン受容体は主に骨格筋において高発現であることが推測されている。そこで本試験ではヒト組織における各受容体発現量比を反映した発現細胞株を樹立することを目的とするため、ヒトβ3アドレナリン受容体発現細胞株は発現量の低い細胞株ＣＨＯ／ｐＫＲＥＸ１０−２４−１Ａ（13,000 receptor/cell）、ヒトβ1アドレナリン受容体発現細胞株は発現量の高い細胞株ＣＨＯ／ｐＫＲＥＸ２３−３０−２Ｃ（320,000 receptor/cell）、ヒトβ2アドレナリン受容体発現細胞株は発現量の高い細胞株ＣＨＯ／ｐＫＲＥＸ２１−１０９−３（600,000 receptor/cell）を選択し、以下の試験に使用した。
試験例：ヒトβアドレナリン受容体の刺激作用
ヒトβ3アドレナリン受容体発現細胞株ＣＨＯ／ｐＫＲＥＸ１０−２４−１Ａを１０％ウシ胎児血清、及び２００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を含むＭＥＭ―Ｄｕｌｂｅｃｃｏ培地で２〜３日間３７℃、５％ＣＯ2存在下において培養した。培地を除去した後、リン酸緩衝化生理食塩水（カルシウム、マグネシウム不含）を用いて一度洗浄し、０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝化生理食塩水中（カルシウム、マグネシウム不含）で３７℃、５％ＣＯ2存在下５分間静置することによって細胞を剥がした。遠心分離によりＣＨＯ／ｐＫＲＥＸ１０−２４−１Ａ細胞を集め、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ アスコルビン酸及び０．５ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチンを含むハンクス平衡塩液中に約５×１０５細胞／ｍｌになるように懸濁した。この懸濁液１００μｌと、試験化合物を同平衡塩液中５００μｌ中で混合し、３７℃、３０分間反応させた後、５分間の煮沸により反応を停止した。反応液を遠心分離した後、上清中のサイクリックＡＭＰ量をｃＡＭＰ ＥＩＡ Ｓｙｓｔｅｍ（Bioscience社製）を用いて測定した。
また、ヒトβ3アドレナリン受容体発現細胞株ＣＨＯ／ｐＫＲＥＸ１０−２４−１Ａの代わりにヒトβ1アドレナリン受容体発現細胞株ＣＨＯ／ｐＫＲＥＸ２３−３０−２Ｃもしくはヒトβ2アドレナリン受容体発現細胞株ＣＨＯ／ｐＫＲＥＸ２１−１０９−３を用いて同様の操作を行い、サイクリックＡＭＰ量を測定した。
１０−６Ｍ（−）−イソプロテレノールを添加時又は非添加時のサイクリックＡＭＰ量をそれぞれ１００％、０％とし、本発明化合物添加時のサイクリックＡＭＰ量の相対値を内因活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。３０％以上のＩ．Ａ．値を示した化合物について、各化合物の濃度反応曲線から最小二乗法により５０％のサイクリックＡＭＰ蓄積をひき起こす濃度（ＥＣ５０）も算出した。試験結果を表４に示す。
表註）＊試験化合物１０−６Ｍ添加時のサイクリックＡＭＰ量の相対値；＊＊実施例５８の化合物を意味する；＊＊＊内因性活性が低いため算出不能；＊＊＊＊（−）−イソプロテレノール。
本試験ではＥＣ５０値が低く、かつ、Ｉ．Ａ．値が高い化合物は、その受容体に対する刺激作用が強いと評価される。従って、表４から明らかなように、本発明化合物はヒトβ3アドレナリン受容体に対して強い刺激作用が認められるが、ヒトβ１及びヒトβ２アドレナリン受容体に対する刺激作用は非常に弱いものであった。以上の結果から、本発明の化合物は選択性に優れたヒトβ3アドレナリン受容体作動薬としてその効果が期待される。
本発明の化合物は、β3アドレナリン受容体作動薬として、肥満、糖尿病、高脂血症、過敏性腸症候群、急性又は慢性下痢、頻尿、尿失禁、尿路結石、うつ病等の予防及び治療剤として有用である。また、本発明の化合物は消化性潰瘍、急性又は慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆嚢炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善薬としても有用である。
本発明の化合物はβ３アドレナリン受容体作動薬として使用する場合、経口投与，非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与方法，患者の症状・年齢，処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常１０ng/kg/日〜１０mg/kg/日、好ましくは０．１μg/kg/日〜１mg/kg/日、さらに好ましくは１μg/kg/日〜１００μg/kg/日である。
本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖，ブドウ糖，マンニット，デキストリン，デンプン，白糖，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボキシメチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，ヒドロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウム，タルク，カルボキシビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，非イオン界面活性剤，プロピレングリコール，水等が挙げられる。
剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，坐剤，ゲル剤，注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤，顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、一般式〔Ｉ〕で表される化合物の生理的に許容される塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤を溶解させてもよく、またpH調節剤，緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を０．０１重量％以上、好ましくは０．０５〜７０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
本発明の化合物は、選択性に優れ、強いβ３アドレナリン受容体刺激作用を有するので、肥満、糖尿病、高脂血症、過敏性腸症候群、急性又は慢性下痢、頻尿、尿失禁、尿路結石、うつ病等の予防及び治療剤として有用である。
参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明はこれら実施例等に限定されるものではない。化合物の同定は水素核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ−ＭＳ）等により行った。
実施例で得た化合物について、ＬＣ−ＭＳのm/z (MH+)とＬＣ保持時間を表１６に示す。
ＬＣ−ＭＳの測定条件
イオン化；大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）法
分離カラム；Chromolith SpeedROD RP-18e（直径4.6 mm x 50 mm、メルク社製）
移動相；記載が無い場合は、CH3CN：0.05%トリフルオロ酢酸水溶液 = 80：20
流速；1.0 ｍｌ/ 分
検出波長；254 nm
ＬＣ−ＭＳの測定条件
イオン化；大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）法
分離カラム；Chromolith SpeedROD RP-18e（直径4.6 mm x 50 mm、メルク社製）
移動相；記載が無い場合は、CH3CN：0.05%トリフルオロ酢酸水溶液 = 80：20
流速；1.0 ｍｌ/ 分
検出波長；254 nm
以下において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を使用することもある。
Ｍｅ ：メチル、
ｉＰｒ ：イソプロピル、
ｔＢｕ ：tert−ブチル、
Ｂｏｃ ：tert−ブトキシカルボニル、
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
Ｊ ：結合定数、
ｓ ：単一線、
ｄ ：二重線、
ｄｄ ：二個の二重線、
ｔ ：三重線、
ｂｒ ：ブロード、
ｍ ：多重線。
ｉＰｒ ：イソプロピル、
ｔＢｕ ：tert−ブチル、
Ｂｏｃ ：tert−ブトキシカルボニル、
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
Ｊ ：結合定数、
ｓ ：単一線、
ｄ ：二重線、
ｄｄ ：二個の二重線、
ｔ ：三重線、
ｂｒ ：ブロード、
ｍ ：多重線。
参考例または実施例において原料化合物として使用した（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールは、特開２０００−３１９２５６号公報に記載の方法により、３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールは、J. Am. Chem. Soc., 69, 3140-3142 (1947) に記載の方法により、３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジルブロミドは、Tetrahedron, 54, 3999-4012 (1998) に記載の方法により、３−アセチルベンゼンチオールは、Helv. Chim. Acta., 22, 360-364 (1939) に記載の方法により、2−ホルミル−１Ｈ−インドールは、J. Am. Chem. Soc., 71, 3541-3542 (1949) に記載の方法により、７−ホルミルキノリンは、J. Med. Chem., 36, 3308-3320 (1993) に記載の方法によりそれぞれ合成した。
参考例１：（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
（第１工程）
（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール112gを酢酸エチル800mlに溶解後、二炭酸ジ−tert−ブチル105gの酢酸エチル200ml溶液を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にヘキサン400mlを加え、不溶固体を濾取、乾燥して（Ｒ）−７−ベンジルオキシ−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール146gを得た。
（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール112gを酢酸エチル800mlに溶解後、二炭酸ジ−tert−ブチル105gの酢酸エチル200ml溶液を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にヘキサン400mlを加え、不溶固体を濾取、乾燥して（Ｒ）−７−ベンジルオキシ−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール146gを得た。
（第２工程）
第１工程の生成物60gにメタノール500mlと５％パラジウム炭素（約50％の水分含有）6gを加え、室温、常圧で3時間水素添加した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残渣にヘキサン250mlを加え、不溶固体を濾取、乾燥して（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール46gを結晶として得た。融点164〜166℃
第１工程の生成物60gにメタノール500mlと５％パラジウム炭素（約50％の水分含有）6gを加え、室温、常圧で3時間水素添加した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残渣にヘキサン250mlを加え、不溶固体を濾取、乾燥して（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール46gを結晶として得た。融点164〜166℃
（第３工程）
第２工程の生成物20.4gを酢酸エチル150mlに溶解後、トリエチルアミン13.3mlを加え、氷冷攪拌下にメタンスルホニルクロリド6.5mlを滴下した。室温で1.5時間撹拌後、反応液を水、10％クエン酸水溶液、水、10％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１、ｖ：ｖ）で溶出して、（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７―メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール23.6ｇをアモルファス固体として得た。
第２工程の生成物20.4gを酢酸エチル150mlに溶解後、トリエチルアミン13.3mlを加え、氷冷攪拌下にメタンスルホニルクロリド6.5mlを滴下した。室温で1.5時間撹拌後、反応液を水、10％クエン酸水溶液、水、10％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１、ｖ：ｖ）で溶出して、（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７―メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール23.6ｇをアモルファス固体として得た。
（第４工程）
第３工程の生成物23.6ｇにエタノール35mlを加えた後、４mol/l塩化水素-酢酸エチル溶液70mlを氷冷下で滴下した。室温で1.5時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル200mlと10％炭酸カリウム水溶液100mlを加え攪拌した。酢酸エチル層を分取後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物16.3g を結晶として得た。融点135〜137℃
第３工程の生成物23.6ｇにエタノール35mlを加えた後、４mol/l塩化水素-酢酸エチル溶液70mlを氷冷下で滴下した。室温で1.5時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル200mlと10％炭酸カリウム水溶液100mlを加え攪拌した。酢酸エチル層を分取後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物16.3g を結晶として得た。融点135〜137℃
１H-NMR (DMSO-d６,δppm)：0.99 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.80 (2H, br), 2.65 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.09 (1H, m), 3.40 (3H, s), 6.99-7.09 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.25 (1H, s).
参考例２〜４：
参考例１における（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールおよび/又はメタンスルホニルクロリドの代わりに、対応するトリプタミン誘導体および/又はピリジン−３−スルホニルクロリドを用いて参考例１と同様に反応・処理し、表５に示す化合物を得た。
参考例５：２−ブロモメチル−６−クロロベンゾチアゾールの製造
（第１工程）
２，４−ジクロロアニリン4.86gをクロロホルム50mlに溶解後、ピリジン2.67mlと無水酢酸3.11mlを加え、室温で16時間撹拌した。反応液を水、希塩酸、水、10％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテル50mlを加え、不溶固体を濾取、乾燥して２，４−ジクロロアセトアニリド6gを結晶として得た。
２，４−ジクロロアニリン4.86gをクロロホルム50mlに溶解後、ピリジン2.67mlと無水酢酸3.11mlを加え、室温で16時間撹拌した。反応液を水、希塩酸、水、10％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテル50mlを加え、不溶固体を濾取、乾燥して２，４−ジクロロアセトアニリド6gを結晶として得た。
（第２工程）
第１工程の生成物3gにトルエン30mlと五硫化二燐2gを加え、90℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、デカンテーションにより不溶の固体を除去した後、10％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。氷冷下で10％塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。水、10％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、２，４−ジクロロチオアセトアニリド2.31gを油状物として得、精製することなく次の反応に使用した。
第１工程の生成物3gにトルエン30mlと五硫化二燐2gを加え、90℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、デカンテーションにより不溶の固体を除去した後、10％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。氷冷下で10％塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。水、10％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、２，４−ジクロロチオアセトアニリド2.31gを油状物として得、精製することなく次の反応に使用した。
（第３工程）
第２工程の生成物2.31gに１−メチルピロリドン10mlと１,１,３,３−テトラメチルグアニジン3.68gを加え、150℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水、5％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ）で溶出して、６−クロロ−２−メチルベンゾチアゾール1.33gを結晶として得た。
第２工程の生成物2.31gに１−メチルピロリドン10mlと１,１,３,３−テトラメチルグアニジン3.68gを加え、150℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水、5％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ）で溶出して、６−クロロ−２−メチルベンゾチアゾール1.33gを結晶として得た。
１H-NMR (CDCl3,δppm)：2.83 (3H,s), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.7 Hz).
（第４工程）
第３工程の生成物1.28gの四塩化炭素30ml溶液に２,２−アゾビスイソブチロニトリル0.1gとＮ−ブロモスクシンイミド2.14ｇを加えた後、16時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、不溶の固体を濾別し、濾液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ）で溶出して標記化合物0.59gを結晶として得た。
第３工程の生成物1.28gの四塩化炭素30ml溶液に２,２−アゾビスイソブチロニトリル0.1gとＮ−ブロモスクシンイミド2.14ｇを加えた後、16時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、不溶の固体を濾別し、濾液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ）で溶出して標記化合物0.59gを結晶として得た。
１H-NMR (CDCl3,δppm)：4.79 (2H,s), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz).
参考例６〜１３：
参考例５の第１工程における２，４−ジクロロアニリンの代わりに、２，３−ジクロロアニリンを用いて参考例５と同様に反応・処理し、表６に示す参考例６の化合物を得た。また、参考例５の第４工程における５−クロロ−２−メチルベンゾチアゾールの代わりに、対応するメチル体を用いて参考例５の第４工程と同様に反応・処理し、表６に示す参考例７〜１３の化合物を得た。
参考例１４：３−クロロシンナミルクロリドの製造
（第１工程）
３−クロロ桂皮酸7.3gをＴＨＦ 60mlに溶解後、トリエチルアミン5.42mlを加え、氷冷攪拌下にクロロギ酸エチル3.82mlを滴下した。10分間攪拌した後、析出固体を濾別し、濾液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム3.78gの水30ml溶液を滴下した。室温で3時間撹拌後、反応液を氷冷し、10％塩酸を加えて中和した。ジイソプロピルエーテルで抽出後、5％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して３−クロロシンナミルアルコール6.5gを油状物として得た。
３−クロロ桂皮酸7.3gをＴＨＦ 60mlに溶解後、トリエチルアミン5.42mlを加え、氷冷攪拌下にクロロギ酸エチル3.82mlを滴下した。10分間攪拌した後、析出固体を濾別し、濾液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム3.78gの水30ml溶液を滴下した。室温で3時間撹拌後、反応液を氷冷し、10％塩酸を加えて中和した。ジイソプロピルエーテルで抽出後、5％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して３−クロロシンナミルアルコール6.5gを油状物として得た。
（第２工程）
第１工程の生成物1.69gのジクロロメタン40ml溶液に、氷冷攪拌下でトリフェニルホスフィン4.02gと四臭化炭素4.97gを加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ）で溶出して標記化合物3.43gを油状物として得た。
第１工程の生成物1.69gのジクロロメタン40ml溶液に、氷冷攪拌下でトリフェニルホスフィン4.02gと四臭化炭素4.97gを加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ）で溶出して標記化合物3.43gを油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3,δppm)：4.12 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.39 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.21-7.27 (3H, m), 7.36 (1H, s).
参考例1５、１６：
参考例1４の第１工程における３−クロロ桂皮酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いて参考例１４と同様に反応・処理し、表７に示す化合物を得た。
参考例１７：３−［［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ］ベンジルブロミドの製造
３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジルブロミド1gをＤＭＦ 15mlに溶解後、氷冷攪拌下で60％水素化ナトリウム（鉱油含有）0.21gとヨウ化メチル5gを加え、室温で14時間攪拌した。反応液を氷冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（８：１、ｖ：ｖ）で溶出して標記化合物0.96gを油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3,δppm)：1.46 (9H, s), 3.26 (3H, s), 4.43 (2H, s), 7.08-7.31 (4H, m).
参考例１８：（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼンの製造
（第１工程）
３−ベンジルオキシアセトフェノン14.2gのＴＨＦ 180ml 溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド21.6gを加え、室温で15時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ）で溶出して３−ベンジルオキシフェナシルブロミド20gを油状物として得た。
３−ベンジルオキシアセトフェノン14.2gのＴＨＦ 180ml 溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド21.6gを加え、室温で15時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ）で溶出して３−ベンジルオキシフェナシルブロミド20gを油状物として得た。
（第２工程）
第１工程の生成物17.5gおよび（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール3gのＴＨＦ100ml溶液中に、室温攪拌下でボラン−ＴＨＦ錯体の１モルＴＨＦ溶液をゆっくり滴下した。１時間攪拌後、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液100mlを滴下し、ＴＨＦを減圧留去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）ベンゼン15gを油状物として得た。
第１工程の生成物17.5gおよび（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール3gのＴＨＦ100ml溶液中に、室温攪拌下でボラン−ＴＨＦ錯体の１モルＴＨＦ溶液をゆっくり滴下した。１時間攪拌後、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液100mlを滴下し、ＴＨＦを減圧留去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）ベンゼン15gを油状物として得た。
（第３工程）
第２工程の生成物15gおよびイミダゾール5gのＤＭＦ150ml溶液中に、氷冷攪拌下でtert−ブチルジメチルシリルクロリド11gを加えた。室温で15時間攪拌後、ジイソプロピルエーテルと水を加えて分液し、ジイソプロピルエーテル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１、ｖ：ｖ）で溶出して標記化合物18.8gをアモルファス固体として得た。
第２工程の生成物15gおよびイミダゾール5gのＤＭＦ150ml溶液中に、氷冷攪拌下でtert−ブチルジメチルシリルクロリド11gを加えた。室温で15時間攪拌後、ジイソプロピルエーテルと水を加えて分液し、ジイソプロピルエーテル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１、ｖ：ｖ）で溶出して標記化合物18.8gをアモルファス固体として得た。
１H-NMR (CDCl3,δppm)：-0.09 (3H, s), 0.10 (3H,s), 0.89 (9H,s), 3.41-3.49 (2H, m), 4.81 (1H, m), 5.02-5.10 (2H, m), 6.89-6.93 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.30-7.45 (5H, m).
参考例１９：（Ｒ）−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−トリフルオロメトキシベンゼン
参考例１８における３−ベンジルオキシアセトフェノンの代わりに、３−トリフルオロメトキシアセトフェノンを用いて参考例１８と同様に反応・処理し、標記化合物を得た。
参考例１８における３−ベンジルオキシアセトフェノンの代わりに、３−トリフルオロメトキシアセトフェノンを用いて参考例１８と同様に反応・処理し、標記化合物を得た。
参考例２０：（Ｒ）−３−ベンジルチオ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼンの製造
３−アセチルベンゼンチオール3.9gのＤＭＦ30ml溶液に、炭酸カリウム1.4gとベンジルブロミド2mlを加え、60℃で1時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ジエチルエーテル（２：１、ｖ：ｖ）で溶出して３−（ベンジルチオ）アセトフェノン1.52gを得た。
参考例１８における３−ベンジルオキシアセトフェノンの代わりに、３−（ベンジルチオ）アセトフェノンを用いて参考例１８と同様に反応・処理し、標記化合物を油状物として得た。
参考例１８における３−ベンジルオキシアセトフェノンの代わりに、３−（ベンジルチオ）アセトフェノンを用いて参考例１８と同様に反応・処理し、標記化合物を油状物として得た。
参考例２１：（Ｒ）−３−（３−ニトロベンジルチオ）−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼンの製造
参考例２０におけるベンジルブロミドの代わりに、３−ニトロベンジルブロミドを用いて参考例２０と同様に反応・処理し、標記化合物を油状物として得た。
参考例２０におけるベンジルブロミドの代わりに、３−ニトロベンジルブロミドを用いて参考例２０と同様に反応・処理し、標記化合物を油状物として得た。
参考例２２：（Ｒ）−３−ベンジルスルホキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼンの製造
参考例２０で得た（Ｒ）−３−ベンジルチオ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼン0.44gのジクロロメタン10ml溶液に、メタクロロ過安息香酸0.52gを加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物0.45gを油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3,δppm)：-0.13 (3H, s), 0.08 (3H,s), 0.87 (9H,s), 3.22-3.38 (2H, m), 4.30 (2H, s), 4.81 (1H, dd, J = 6.6, 5.1 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.18-7.34 (3H, m), 7.43 (1H, m), 7.50-7.70 (3H, m).
参考例２３：（Ｒ）−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−メトキシベンゼンの製造
（第１工程）
参考例１８で得た（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼン5gにエタノール50mlと５％パラジウム炭素（約50％の水分含有）0.5gを加え、室温、常圧で３時間水素添加した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、（Ｒ）−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−ヒドロキシベンゼンを含む油状物3.5gを得、精製することなく第２工程に使用した。
参考例１８で得た（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼン5gにエタノール50mlと５％パラジウム炭素（約50％の水分含有）0.5gを加え、室温、常圧で３時間水素添加した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、（Ｒ）−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−ヒドロキシベンゼンを含む油状物3.5gを得、精製することなく第２工程に使用した。
（第２工程）
第１工程の生成物0.4gのＤＭＦ 10ml溶液に、氷冷攪拌下、60％水素化ナトリウム（鉱油含有）0.06gを加えた後、ヨウ化メチル0.26gを滴下した。室温で３時間撹拌後、反応液に１規定塩酸20mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３０：１、ｖ：ｖ）で溶出して標記化合物0.38gを油状物として得た。
第１工程の生成物0.4gのＤＭＦ 10ml溶液に、氷冷攪拌下、60％水素化ナトリウム（鉱油含有）0.06gを加えた後、ヨウ化メチル0.26gを滴下した。室温で３時間撹拌後、反応液に１規定塩酸20mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３０：１、ｖ：ｖ）で溶出して標記化合物0.38gを油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3,δppm)：-0.08 (3H, s), 0.11 (3H,s), 0.93 (9H,s), 3.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.81 (3H, s), 4.83 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.82 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.24 (1H, m).
参考例２４〜３８：
参考例２３のヨウ化メチルの代わりに、対応するハロゲン化物を用いて参考例２３と同様に反応・処理し、表８に示す化合物を得た。
参考例２３のヨウ化メチルの代わりに、対応するハロゲン化物を用いて参考例２３と同様に反応・処理し、表８に示す化合物を得た。
参考例３９：（Ｒ）−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−（２−フェニルエトキシ）ベンゼン
（第１工程）
（Ｒ）−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−ヒドロキシベンゼン0.5g、トリフェニルホスフィン0.79g、２−フェニルエタノール0.37gのＴＨＦ20ml溶液中に、氷冷攪拌下ジエチルアゾジカルボキシレート0.55gを滴下した。室温で18時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物0.55gを油状物として得た。
（Ｒ）−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−ヒドロキシベンゼン0.5g、トリフェニルホスフィン0.79g、２−フェニルエタノール0.37gのＴＨＦ20ml溶液中に、氷冷攪拌下ジエチルアゾジカルボキシレート0.55gを滴下した。室温で18時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物0.55gを油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3,δppm)：-0.08 (3H, s), 0.10 (3H,s), 0.89 (9H,s), 3.10 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.40-3.45 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.80 (1H, m), 6.81 (1H, m), 6.89-6.91 (2H, m), 7.20-7.35 (6H, m).
参考例４０：（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−メタンスルホニルオキシベンゼンの製造
（第１工程）
３，４−ジヒドロキシアセトフェノン15.2gのＤＭＦ 10ml溶液に臭化ベンジル17.8mlおよびジイソプロピルエチルアミン43.5mlを加えた後、78時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、トルエン600mlを加え、水、１規定塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエンを約100mlまで減圧留去し、氷冷により析出した固体を濾取した。トルエン／ヘキサン（１：１，ｖ：ｖ）にて洗浄後、乾燥して４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシアセトフェノン12.3gを得た。
３，４−ジヒドロキシアセトフェノン15.2gのＤＭＦ 10ml溶液に臭化ベンジル17.8mlおよびジイソプロピルエチルアミン43.5mlを加えた後、78時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、トルエン600mlを加え、水、１規定塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエンを約100mlまで減圧留去し、氷冷により析出した固体を濾取した。トルエン／ヘキサン（１：１，ｖ：ｖ）にて洗浄後、乾燥して４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシアセトフェノン12.3gを得た。
（第２工程）
第１工程の生成物を参考例１９の第１工程と同様に臭素化を行ない、４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシフェナシルブロミドを固体として得た。
第１工程の生成物を参考例１９の第１工程と同様に臭素化を行ない、４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシフェナシルブロミドを固体として得た。
（第３工程）
第２工程の生成物2.1gおよびトリエチルアミン1gのジクロロメタン50ml溶液にメタンスルホニルクロリド0.82gのジクロロメタン10ml溶液を滴下した後、室温で15時間攪拌した。反応液を水、１規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１〜３：１，ｖ：ｖ）で溶出して４−ベンジルオキシ−３−メタンスルホニルオキシフェナシルブロミド1.47gを固体として得た。
第２工程の生成物2.1gおよびトリエチルアミン1gのジクロロメタン50ml溶液にメタンスルホニルクロリド0.82gのジクロロメタン10ml溶液を滴下した後、室温で15時間攪拌した。反応液を水、１規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１〜３：１，ｖ：ｖ）で溶出して４−ベンジルオキシ−３−メタンスルホニルオキシフェナシルブロミド1.47gを固体として得た。
（第４工程、第５工程）
第３工程の生成物を用いて参考例１９の第２工程および第３工程と同様に還元反応およびシリル化反応を行ない、標記化合物1.8gを油状物として得た。
第３工程の生成物を用いて参考例１９の第２工程および第３工程と同様に還元反応およびシリル化反応を行ない、標記化合物1.8gを油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3,δppm)：-0.05 (3H, s), 0.11 (3H,s), 0.89 (9H,s), 3.06 (3H, s), 3.50 (1H, dd, J = 11.1, 4.7 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 11.1, 7.3 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 7.3, 4.7 Hz), 5.11 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, m), 7.33-7.46 (6H, m).
参考例４１：（Ｒ）−３−ベンゼンスルホニルオキシ−４−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼンの製造
参考例４０の第３工程におけるメタンスルホニルクロリドの代わりに、ベンゼンスルホニルクロリドを用いて参考例４０と同様に反応・処理し、標記化合物を油状物として得た。
参考例４２：３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
（第１工程）
３−ニトロフェナシルブロミド24.4gおよび（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール4.2gのＴＨＦ200ml溶液中に、室温攪拌下でボラン−ＴＨＦ錯体の１モルＴＨＦ溶液をゆっくり滴下した。１時間攪拌後、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液200mlを滴下し、ＴＨＦを減圧留去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して得られた結晶にヘキサン／ジイソプロピルエーテル（３：２、ｖ：ｖ）100mlを加え攪拌した。不溶の結晶を濾取後、乾燥して（Ｒ）−３−ニトロ−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）ベンゼン18.7gを得た。
（第２工程）
第１工程の生成物12.0gのＴＨＦ49ml溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液98mlを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル700mlを加え分液後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗製の（Ｒ）−（３−ニトロフェニル）オキシラン8.2gを油状物として得、精製することなく次の反応に用いた。
３−ニトロフェナシルブロミド24.4gおよび（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール4.2gのＴＨＦ200ml溶液中に、室温攪拌下でボラン−ＴＨＦ錯体の１モルＴＨＦ溶液をゆっくり滴下した。１時間攪拌後、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液200mlを滴下し、ＴＨＦを減圧留去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して得られた結晶にヘキサン／ジイソプロピルエーテル（３：２、ｖ：ｖ）100mlを加え攪拌した。不溶の結晶を濾取後、乾燥して（Ｒ）−３−ニトロ−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）ベンゼン18.7gを得た。
（第２工程）
第１工程の生成物12.0gのＴＨＦ49ml溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液98mlを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル700mlを加え分液後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗製の（Ｒ）−（３−ニトロフェニル）オキシラン8.2gを油状物として得、精製することなく次の反応に用いた。
（第３工程）
第２工程の生成物8.2gのＤＭＦ65ml溶液に（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール17.0gを加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル600mlを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（４０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール18.1gをアモルファス固体として得た。
第２工程の生成物8.2gのＤＭＦ65ml溶液に（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール17.0gを加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル600mlを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（４０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール18.1gをアモルファス固体として得た。
（第４工程）
第３工程の生成物18.1gのクロロホルム350ml溶液中に、二炭酸ジ−tert−ブチル10.9gを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（60：１，ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ−（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール20.5gをアモルファス固体として得た。
第３工程の生成物18.1gのクロロホルム350ml溶液中に、二炭酸ジ−tert−ブチル10.9gを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（60：１，ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ−（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール20.5gをアモルファス固体として得た。
（第５工程）
還元鉄８g、塩化アンモニウム２g、エタノール100ml、水50mlからなる混合物に、第４工程の生成物20.5gを加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、不溶物を濾去し、濾液のエタノールを減圧留去した。得られた水溶液中に５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１００：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物17.6g をアモルファス固体として得た。
還元鉄８g、塩化アンモニウム２g、エタノール100ml、水50mlからなる混合物に、第４工程の生成物20.5gを加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、不溶物を濾去し、濾液のエタノールを減圧留去した。得られた水溶液中に５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１００：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物17.6g をアモルファス固体として得た。
１H-NMR (CDCl3,δppm)：1.20 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.68-2.90 (2H, m), 3.10-3.19 (4H, m), 3.35-3.98 (3H, m), 4.27 (1H, m), 4.59 (1H, m), 6.53-6.76 (3H, m), 6.85-7.14 (4H, m), 7.51 (1H, m), 8.82 (1H, s).
参考例４３：（Ｒ）−３−［２−［Ｎ−［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
参考例４２の第２工程における（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７―メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、３−（２−アミノエチル）−７―メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを用いて参考例４２と同様に反応・処理し、標記化合物を得た。
参考例４４：３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
参考例１における（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、実施例１の化合物である３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを用いて参考例１の第１工程、第２工程と同様に反応・処理し、標記化合物を得た。
実施例１：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
（第１工程）
（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼン2.53gに（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７―メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール2.41g、ジイソプロピルエチルアミン0.93gおよびアセトニトリル60mlを加えた後、18時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル60mlに溶解して、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（５０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール3.2gをアモルファス固体として得た。
（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼン2.53gに（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７―メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール2.41g、ジイソプロピルエチルアミン0.93gおよびアセトニトリル60mlを加えた後、18時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル60mlに溶解して、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（５０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール3.2gをアモルファス固体として得た。
（第２工程）
第１工程の生成物3.2gのエタノール25ml溶液中に、4mol/l塩化水素-酢酸エチル溶液75mlを氷冷下で滴下した。室温で2時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル60mlと10％炭酸カリウム水溶液20mlを加え攪拌した。分液後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物2.14g をアモルファス固体として得た。
第１工程の生成物3.2gのエタノール25ml溶液中に、4mol/l塩化水素-酢酸エチル溶液75mlを氷冷下で滴下した。室温で2時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル60mlと10％炭酸カリウム水溶液20mlを加え攪拌した。分液後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物2.14g をアモルファス固体として得た。
実施例２： ３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
実施例１の化合物0.31gにエタノール20mlと５％パラジウム炭素（約50％の水分含有）0.1gを加え、室温、常圧で18時間水素添加した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物0.2gをアモルファス固体として得た。
実施例３〜２１：
実施例１における（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼンおよび/又は（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、対応するベンゼン体および/又はインドール誘導体を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表９に示す化合物をアモルファス固体として得た。
実施例３〜２１：
実施例１における（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼンおよび/又は（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、対応するベンゼン体および/又はインドール誘導体を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表９に示す化合物をアモルファス固体として得た。
実施例２２：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
（第１工程）
３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.62gおよびトリエチルアミン0.19gのジクロロメタン15ml溶液中に、ベンゼンスルホニルクロリド0.26gを添加した。室温で18時間攪拌後、反応液を1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（５：１、ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.66gをアモルファス固体として得た。
３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.62gおよびトリエチルアミン0.19gのジクロロメタン15ml溶液中に、ベンゼンスルホニルクロリド0.26gを添加した。室温で18時間攪拌後、反応液を1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（５：１、ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.66gをアモルファス固体として得た。
（第２工程）
第１工程の生成物0.66gを4mol/l塩化水素−酢酸エチル溶液10mlに溶解し室温で2時間攪拌した。反応液に10％炭酸カリウム水溶液10mlを加えてアルカリ性とし、有機層を分取、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物0.38gをアモルファス固体として得た。
第１工程の生成物0.66gを4mol/l塩化水素−酢酸エチル溶液10mlに溶解し室温で2時間攪拌した。反応液に10％炭酸カリウム水溶液10mlを加えてアルカリ性とし、有機層を分取、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物0.38gをアモルファス固体として得た。
実施例２３〜２９：
実施例２２におけるベンゼンスルホニルクロリドの代わりに、対応する各種スルホニルクロリド誘導体を用いて実施例２２と同様に反応・処理し、表１０に示す化合物をアモルファス固体として得た。
実施例２２におけるベンゼンスルホニルクロリドの代わりに、対応する各種スルホニルクロリド誘導体を用いて実施例２２と同様に反応・処理し、表１０に示す化合物をアモルファス固体として得た。
実施例３０：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−（３−ピリジン）スルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
（第１工程）
参考例４２の第２工程における（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７―メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−（３−ピリジン）スルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを用いて参考例４２と同様に反応・処理し、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−（３−ピリジン）スルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを得た。
参考例４２の第２工程における（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７―メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−（３−ピリジン）スルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを用いて参考例４２と同様に反応・処理し、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−（３−ピリジン）スルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを得た。
（第２工程）
第１工程の生成物を実施例２２の第２工程と同様に反応・処理して脱Ｂｏｃ化を行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、１０：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物をアモルファス固体として得た。
第１工程の生成物を実施例２２の第２工程と同様に反応・処理して脱Ｂｏｃ化を行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、１０：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物をアモルファス固体として得た。
実施例３１：（Ｒ）−３−［２−［［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
参考例４３の化合物である（Ｒ）−３−［２−［Ｎ−［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを用いて、実施例２２の第２工程と同様に反応・処理して脱Ｂｏｃ化を行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、１０：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して、標記化合物をアモルファス固体として得た。
実施例３２：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルオキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造の製造
実施例１における（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼンの代わりに、参考例４０の化合物である（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−メタンスルホニルオキシベンゼンを用いて実施例１と同様に反応・処理して得た３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−３−メタンスルホニルオキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.2gをエタノール10mlに溶解後、２０％水酸化パラジウム炭素0.2gを加え、５０℃、常圧で1.5時間水素添加した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、１０：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物0.12gをアモルファス固体として得た。
実施例３３：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−ベンゼンスルホニルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造の製造
実施例３２における（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−メタンスルホニルオキシベンゼンの代わりに、（Ｒ）−３−ベンゼンスルホニルオキシ−４−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼンを用いて実施例３２と同様に反応・処理し、標記化合物0.12gをアモルファス固体として得た。
実施例３４：３−［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシエチル−２−［３−（２−ナフチルメチルアミノ）フェニル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
（第１工程）
３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.3gをＤＭＦ5mlに溶解後、炭酸カリウム0.084g、ナフチルメチルブロミド0.132gを加え、80℃で5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル30mlに溶解、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ）で溶出して３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシエチル−２−［３−（２−ナフチルメチルアミノ）フェニル］］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.112gをアモルファス固体として得た。
３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.3gをＤＭＦ5mlに溶解後、炭酸カリウム0.084g、ナフチルメチルブロミド0.132gを加え、80℃で5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル30mlに溶解、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１、ｖ：ｖ）で溶出して３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシエチル−２−［３−（２−ナフチルメチルアミノ）フェニル］］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.112gをアモルファス固体として得た。
（第２工程）
第１工程の生成物0.112gのエタノール0.2ml溶液中に、4mol/l塩化水素-酢酸エチル溶液0.6mlを加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル10mlと10％炭酸カリウム水溶液5mlを加え攪拌した後、酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物0.074g をアモルファス固体として得た。
第１工程の生成物0.112gのエタノール0.2ml溶液中に、4mol/l塩化水素-酢酸エチル溶液0.6mlを加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル10mlと10％炭酸カリウム水溶液5mlを加え攪拌した後、酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物0.074g をアモルファス固体として得た。
実施例３５〜７５：
実施例３４における３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールおよび/又はナフチルメチルブロミドの代わりに、（Ｒ）−３−［２−［Ｎ−［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールおよび/又は対応するブロモ体又はクロロ体を用いて実施例３４と同様に反応・処理し、表１１、表１２に示す化合物をアモルファス固体として得た。
実施例３４における３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールおよび/又はナフチルメチルブロミドの代わりに、（Ｒ）−３−［２−［Ｎ−［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールおよび/又は対応するブロモ体又はクロロ体を用いて実施例３４と同様に反応・処理し、表１１、表１２に示す化合物をアモルファス固体として得た。
実施例７６：３−［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシエチル−２−［３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチルアミノ］フェニル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
（第１工程）
３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.3gのＴＨＦ3ml溶液に酢酸40μlと２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール0.3gを加えた後、氷冷下で水素化シアノホウ素ナトリウム0.073gを加えた。室温で64時間攪拌した後、50℃で6時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル30mlに溶解後、10％炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：２、ｖ：ｖ）で溶出して３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシエチル−２−［３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチルアミノ］フェニル］］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.28gをアモルファス固体として得た。
（第１工程）
３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.3gのＴＨＦ3ml溶液に酢酸40μlと２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール0.3gを加えた後、氷冷下で水素化シアノホウ素ナトリウム0.073gを加えた。室温で64時間攪拌した後、50℃で6時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル30mlに溶解後、10％炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：２、ｖ：ｖ）で溶出して３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシエチル−２−［３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチルアミノ］フェニル］］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.28gをアモルファス固体として得た。
（第２工程）
第１工程の生成物0.28gを、実施例３４の第２工程と同様に反応・処理して脱Ｂｏｃ化を行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、５０：１〜９：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物0.12gをアモルファス固体として得た。
第１工程の生成物0.28gを、実施例３４の第２工程と同様に反応・処理して脱Ｂｏｃ化を行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、５０：１〜９：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物0.12gをアモルファス固体として得た。
実施例７７〜８８：
実施例７６における３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールおよび/又は２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドールの代わりに、（Ｒ）−３−［２−［Ｎ−［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールおよび/又は対応するアルデヒドを用いて実施例７６と同様に反応・処理し、表１３に示す化合物をアモルファス固体として得た。
実施例７６における３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールおよび/又は２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドールの代わりに、（Ｒ）−３−［２−［Ｎ−［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールおよび/又は対応するアルデヒドを用いて実施例７６と同様に反応・処理し、表１３に示す化合物をアモルファス固体として得た。
実施例８９：３−［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシエチル−２−［３−［（インドリン−４−イル）メチルアミノ］フェニル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
（第１工程）
実施例８３の中間体として得られる３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−［（４−インドリル）メチルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール250mgの酢酸1ml溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム74mgを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に10％炭酸カリウム水溶液10mlを加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：２、ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−［（インドリン−４−イル）メチルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール152mgをアモルファス固体として得た。
（第１工程）
実施例８３の中間体として得られる３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−［（４−インドリル）メチルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール250mgの酢酸1ml溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム74mgを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に10％炭酸カリウム水溶液10mlを加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：２、ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−［（インドリン−４−イル）メチルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール152mgをアモルファス固体として得た。
（第２工程）
第１工程の生成物152mgを、実施例３４の第２工程と同様に反応・処理して脱Ｂｏｃ化を行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、１２：１〜６：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物100mgをアモルファス固体として得た。
第１工程の生成物152mgを、実施例３４の第２工程と同様に反応・処理して脱Ｂｏｃ化を行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、１２：１〜６：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物100mgをアモルファス固体として得た。
実施例９０、９１：
実施例８９における３−［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシエチル−２−［３−（４−インドリルメチルアミノ）フェニル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、対応するインドールを用いて実施例８９と同様に反応・処理し、表１４に示す化合物をアモルファス固体として得た。
実施例８９における３−［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシエチル−２−［３−（４−インドリルメチルアミノ）フェニル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、対応するインドールを用いて実施例８９と同様に反応・処理し、表１４に示す化合物をアモルファス固体として得た。
実施例９２：（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−［（３−ヒドロキシベンジル）アミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドールの製造
実施例５２の化合物273mgのジクロロメタン15ml溶液中に、氷冷攪拌下で三臭化ホウ素の１モルジクロロメタン溶液1.19mlを滴下した。室温で15時間攪拌後、反応液にメタノール2mlを氷冷下で加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１０：１〜７：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物を140mgアモルファス固体として得た。
実施例９３：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（３−ヒドロキシベンジル）アミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドールの製造
３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール（実施例６４の化合物）を用いて実施例９２と同様に反応・処理し、標記化合物をアモルファス固体として得た。
実施例９４：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−（３−アミノベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
（第１工程）
実施例１における（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼンの代わりに、（Ｒ）−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−（３−ニトロベンジルオキシ）ベンゼン（参考例３２の化合物）を用いて実施例１の第１工程と同様に反応・処理し、３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［３−（３−ニトロベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを得た。
実施例１における（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼンの代わりに、（Ｒ）−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−（３−ニトロベンジルオキシ）ベンゼン（参考例３２の化合物）を用いて実施例１の第１工程と同様に反応・処理し、３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［３−（３−ニトロベンジルオキシ）フェニル］エチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを得た。
（第２工程）
還元鉄283mg、塩化アンモニウム126mg、エタノール12ml、水6mlからなる混合物に、第１工程の生成物541mgを加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、不溶物を濾去し、濾液のエタノールを減圧留去した。得られた水溶液中に５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（７０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−（３−アミノベンジルオキシ）フェニル］−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール491mgを得た。
還元鉄283mg、塩化アンモニウム126mg、エタノール12ml、水6mlからなる混合物に、第１工程の生成物541mgを加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、不溶物を濾去し、濾液のエタノールを減圧留去した。得られた水溶液中に５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（７０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−（３−アミノベンジルオキシ）フェニル］−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール491mgを得た。
（第３工程）
第１工程の生成物152mgを、実施例１の第２工程と同様に反応・処理して脱シリル化を行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、１２：１〜６：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物323mgをアモルファス固体として得た。
第１工程の生成物152mgを、実施例１の第２工程と同様に反応・処理して脱シリル化を行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、１２：１〜６：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物323mgをアモルファス固体として得た。
実施例９５〜９９：
実施例９４における（Ｒ）−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−（３−ニトロベンジルオキシ）ベンゼンおよび/又は（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、対応するニトロ体および/又はトリプタミン誘導体を用いて実施例９４と同様に反応・処理し、表１５に示す化合物をアモルファス固体として得た。
実施例１００：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（３−アミノベンゼン）スルホニルオキシ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
（第１工程）
実施例２２におけるベンゼンスルホニルクロリドの代わりに、（３−ニトロベンゼン）スルホニルクロリドを用いて実施例２２の第１工程と同様に反応・処理し、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−［（３−ニトロベンゼン）スルホニルオキシ］フェニル］エチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを得た。
実施例２２におけるベンゼンスルホニルクロリドの代わりに、（３−ニトロベンゼン）スルホニルクロリドを用いて実施例２２の第１工程と同様に反応・処理し、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−［（３−ニトロベンゼン）スルホニルオキシ］フェニル］エチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを得た。
（第２工程）
第１工程の生成物384mgにエタノール40mlと１０％パラジウム炭素40mgを加え、室温、常圧で4時間水素添加した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−［（３−アミノベンゼン）スルホニルオキシ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを得た。
（第３工程）
第２工程の生成物685mgを実施例２２の第２工程と同様に反応・処理して脱Ｂｏｃ化を行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、１０：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物250mgをアモルファス固体として得た。
第１工程の生成物384mgにエタノール40mlと１０％パラジウム炭素40mgを加え、室温、常圧で4時間水素添加した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−［（３−アミノベンゼン）スルホニルオキシ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを得た。
（第３工程）
第２工程の生成物685mgを実施例２２の第２工程と同様に反応・処理して脱Ｂｏｃ化を行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、１０：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物250mgをアモルファス固体として得た。
実施例１０１：（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−［（３−アミノベンジル）アミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
還元鉄1g、塩化アンモニウム250mg、エタノール10ml、水5mlからなる混合物に、（Ｒ）−３−［−２−［［２−ヒドロキシ−２−［３−［（３−ニトロベンジル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール（実施例３６の化合物）200mgを加え、3時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、不溶物を濾去し、濾液のエタノールを減圧留去した。得られた水溶液中に飽和重曹水を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（１００：１０：１、ｖ：ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物120mgをアモルファス固体として得た。
実施例１０２：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（３−アミノベンジル）アミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
実施例３６における３−（２−アミノエチル）−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを用いて得られた３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−［（３−ニトロベンゼン）スルホニルオキシ］フェニル］エチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを、実施例１０１と同様にしてニトロ基の還元を行い、標記化合物をアモルファス固体として得た。
製剤例：（錠剤の製法）
常法に従って、実施例１の化合物、乳糖、トウモロコシデンプン及びヒドロキシプロピルセルロースを、常法に従い顆粒状とし、これに結晶セルロース、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを添加混合し、圧縮成型して、１錠100mg の錠剤1000錠を調製した。
本発明の化合物は、選択性に優れ、強いβ３アドレナリン受容体刺激作用を有するので、肥満、糖尿病、高脂血症、過敏性腸症候群、急性又は慢性下痢、頻尿、尿失禁、尿路結石、うつ病等の予防及び治療剤として有用である。
Claims (15)
- 下記式〔Ｉ〕で表されるスルホニルオキシインドール誘導体又はその生理的に許容される塩。
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又はＲ３とＲ４が一緒になった環状低級アルキル基を意味し、
Ｒ５は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、
ＯＳＯ２Ｒ６及びＲ７はインドール環の４位、５位、６位又は７位のいずれかに結合し、
Ｒ６は置換されていてもよい低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基又は環状アミノ基を意味し、
あるいは、ＯＳＯ２Ｒ６がインドール環の７位に結合する場合はＲ５とＲ６が一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成してもよく、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、
Ｒ２はトリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、Ｘ１−Ｒ８、ＯＳＯ２−Ｒ９又はＸ２−Ａ１−Ｒ１０で表される基を意味し、
Ｘ１は酸素原子、硫黄原子又はＮＨを意味し、
Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を意味し、
Ｒ９は置換されていてもよい低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、
Ｘ２は酸素原子、硫黄原子、ＮＨ又はＳＯ２を意味し、
Ａ１は直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分、直鎖又は分枝鎖の低級アルケニレン部分又は直鎖又は分枝鎖の低級アルキニレン部分を意味し、
Ｒ１０は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、環状低級アルキル基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ナフチルアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基、アミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基又は環状アミノ基を意味する。
ただし、Ａ１がメチレンである場合は、Ｒ１０はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基又は環状アミノ基以外の基である。） - ベンゼン環と水酸基が置換した不斉炭素の立体配置がＲ配置である請求項１記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- Ｒ１が水素原子、水酸基又はアミノ基であり、Ｒ７が水素原子である請求項２記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- Ｒ３及びＲ４が同一又は異なって水素原子又はメチル基であり、ＯＳＯ２Ｒ６がインドール環の６位又は７位に結合した基である請求項３記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- Ｒ５が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６が低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である請求項４記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- ＯＳＯ２Ｒ６がインドール環の７位に結合した基であり、Ｒ５とＲ６が一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成している請求項４記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- ＯＳＯ２Ｒ６がインドール環の７位に結合した基であり、Ｒ６が低級アルキル基である請求項５記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- Ｒ２がＸ１−Ｒ８又はＸ２−Ａ１−Ｒ１０で表される基である請求項７記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- Ｒ２がＸ２−Ａ１−Ｒ１０で表される基であり、Ｒ１０が置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基である請求項８記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- Ｘ２がＮＨであり、Ａ１が直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分又は直鎖又は分枝鎖の低級アルケニレン部分である請求項９記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- Ｒ２がＯＳＯ２−Ｒ９で表される基であり、Ｒ９が置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基である請求項７記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- Ｒ２がＸ２−Ａ１−Ｒ１０で表される基であり、Ａ１が直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分又は直鎖又は分枝鎖の低級アルケニレン部分であり、Ｒ１０が置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基である請求項６記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
- 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とするβ３アドレナリン受容体作動薬。
- 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする肥満、糖尿病、高脂血症、過敏性腸症候群、急性又は慢性下痢、頻尿、尿失禁、尿路結石あるいはうつ病の予防・治療剤。
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