【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、安定性を改善した、キノロンカルボン酸系抗菌剤を含有する水溶液からなる液状製剤、およびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
キノロンカルボン酸誘導体は、抗菌活性及び安全性が高いため、医薬として有用であり、種々の誘導体が報告されている（特許文献１参照）。
また、その中でも、シタフロキサシン［本明細書においては、国際一般名（ＩＮＮ：Internatinal Nonproprietary Names）に基づく名称を使用する。］は、特に強い抗菌活性を有するが、水溶液中では光安定性が低下するという問題点を有するところ、シタフロキサシンの水溶液中に塩化ナトリウムを共存させることにより、その問題点を解決した液状製剤が知られている。しかし、塩化ナトリウムの共存は、全てのキノロンカルボン酸系抗菌剤について必ずしも有効な方法とはいえず、シタフロキサシン以外のキノロンカルボン酸系抗菌剤については、当該抗菌剤の光による分解を防ぐことが困難である（特許文献２参照）。また、シタフロキサシンに構造が近似した、（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１塩酸塩１水和物（特許文献３参照）は、水溶液の安定性について光による分解や不溶性微粒子の問題があった。
【０００３】
【特許文献１】
特開平２−２３１４７５号公報
【特許文献２】
ＷＯ ０１/８０８５８ Ａ１
【特許文献３】
ＷＯ ０１/７２７３８ Ａ１
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、キノロンカルボン酸系抗菌剤を含有する水溶液の安定性を改善し、非経口的な使用が予定される、当該抗菌剤を含有する抗菌性水性製剤及びその製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、キノロンカルボン酸系抗菌剤を含有する水溶液からなる抗菌性水性製剤について鋭意検討した結果、キノロンカルボン酸系抗菌剤に糖アルコール類を添加すれば、安定性が顕著に改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）キノロンカルボン酸系抗菌剤
（Ｂ）糖アルコール類
を含有する水溶液からなる抗菌性水性製剤を提供するものである。
【０００６】
また、本発明は、キノロンカルボン酸系抗菌剤及び糖アルコール類を溶解させた水溶液を調製する工程、および上記水溶液のｐＨを調整する工程を含む、抗菌性水性製剤の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の抗菌性水性製剤を構成する成分（Ａ）としては、下記一般式（１）：
【０００８】
【化３】
【０００９】
で表わされる化合物もしくはその塩、またはそれらの水和物であることが好ましい。
式（１）中、Ｒ1は、アミノ基、メチルアミノ基、水酸基、チオール基または水素原子を意味し、水素原子であることが特に好ましい。Ｒ2は、下記の置換基
【００１０】
【化４】
【００１１】
（式中、Ｒ12及びＲ13は共同してメチレン鎖を形成し、３〜６員環を形成する。）であるか、４位の炭素原子にシクロプロパンがスピロ結合した３−ヒドロキシピロリジニル基を意味し、Ｒ2としては、Ｒ12とＲ13とが共同してメチレン鎖を形成し、３〜６員環を形成していることが好ましく、３員環を形成していることが特に好ましい。
【００１２】
Ａは、Ｃ−Ｘ3または窒素原子を意味し、Ｘ3は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、トリフルオロメチル基または水素原子を意味し、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基であることが好ましく、炭素数１〜６のアルコキシ基であることがより好ましく、メトキシ基であることが特に好ましい。
Ｘ1及びＸ2は、各々独立してハロゲン原子を意味し、フッ素原子であることが好ましい。
Ｚは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のアルキル鎖のフェニルアルキル基、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシ基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、または３−アセトキシ−２−オキソブチル基を意味し、水素原子であることが好ましい。
ただし、Ｒ2が３−アミノピロリジニル基で、Ｒ1及びＸ3が水素原子である場合を除く。
【００１３】
式（１）の化合物が塩であるとき、塩の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマール酸等の無機酸もしくは有機酸の塩、あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩等が挙げられる。さらには、式（１）の化合物が遊離体または塩のいずれの場合においても、溶媒和物として得てもよい。溶媒和物としては、水、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン等の溶媒和物の他に、空気中の水分を吸収して形成された水和物等を挙げることができる。
【００１４】
本発明で使用されるキノロンカルボン酸系抗菌剤としては、下記式（２）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
で表わされる（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物であることが特に好ましい。本化合物は、強力な抗菌活性を有する合成抗菌薬として知られている。
【００１７】
本発明のキノロンカルボン酸系抗菌剤の水溶液からなる水性製剤は、水溶液中に糖アルコール類を共存させることによって活性成分であるキノロンカルボン酸系抗菌剤の安定性を改善するものである。糖アルコール類としては、例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、イノシトール等が挙げられ、ソルビトール、マンニトールまたはキシリトールであることがより好ましく、ソルビトールまたはマンニトールであることが特に好ましい。
【００１８】
水溶液中のキノロンカルボン酸系抗菌剤の含有量は、特に限定されることはなく、キノロンカルボン酸系抗菌剤の水に対する溶解度の範囲で、使用目的や使用方法に応じて設定することができる。含有量としては、例えば、０．１〜１００ｍｇ／ｍｌの範囲を挙げることができる。
水溶液中の糖アルコール類の含有量は、０．０５〜２０重量％の範囲であることが好ましく、１〜２０重量％の範囲であることがより好ましく、１〜１５重量％の範囲であることがさらに好ましく、１〜１０重量％の範囲であることが特に好ましい。
【００１９】
本発明の抗菌性水性製剤は、キノロンカルボン酸系抗菌剤および糖アルコールを溶解させた水溶液を調製する工程、およびその水溶液のｐＨをｐＨ調整剤によって調整する工程より製造することができる。例えば、以下の手順に従って行うことができる。すなわち、キノロンカルボン酸系抗菌剤および糖アルコールを注射用水に添加して、攪拌するなどして溶解後、ｐＨ調整剤を加えてｐＨの調整をした後に、注射用水を加えて液量を予め定めた量に調整し、必要に応じてｐＨの最終調整をすればよい。
【００２０】
水溶液のｐＨ調整剤としては、一般的には、酸、塩基、その水溶液またはこれらの組み合わせを使用する。塩基またはその水溶液としては、希薄水溶液を使用すればよく、０．１ｍｏｌ／ｌ程度の水溶液を使用することができる。塩基は、水酸化ナトリウムに限定されない。水溶液以外に固形や粉末状の水酸化ナトリウムを使用してもよい。酸は、塩酸に限定されず、水溶液以外に固形や粉末状のもの、例えば、クエン酸等を使用してもよい。
水溶液のｐＨは、２〜７の範囲であることが好ましく、３〜７の範囲であることがより好ましく、３．５〜６．５の範囲であることが特に好ましい。
【００２１】
水性製剤を製造するために使用する水は、医薬品に使用できるものであれば特に限定されない。注射用水やこれと同等の規格の水を使用することができる。
【００２２】
本発明の水性製剤は、アンプル、バイアル、プラスチック製容器、シリンジ等の各種の容器に充填することができるが、水性製剤中にガラス成分が遊離するおおれがあるため、プラスチック製容器のような非ガラス容器を用いることが好ましい。プラスチック製容器の材質としては、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリ塩化ビニル樹脂、ポリ塩化ビニリデン樹脂、フッ素樹脂、ポリアクリロニトリル樹脂、ポリアクリルアミド樹脂、ポリアクリル酸樹脂、ポリメタクリル酸メチル樹脂、ポリ酢酸ビニル樹脂、環状オレフィンコポリマー樹脂等を挙げることができる。これらの樹脂のうちでは、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂または環状オレフィンコポリマー樹脂が好ましい。
【００２３】
上記のようにして製造した本発明の水性製剤は、ろ過、加熱等の通常の方法によって滅菌することができる。また、本発明の水性製剤には、さらに溶解補助剤や緩衝液としての成分、安定剤等を添加してもよい。
【００２４】
本発明の水性製剤は、その高い安定性から注射剤に適しているが、注射や点滴などの全身投与用としてだけでなく、外用液剤、噴霧などの局所投与用としても使用することができる。
【００２５】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら制限されるものではない。
キノロンカルボン酸誘導体としては、（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１塩酸塩１水和物（以下、「化合物ａ」とする。）を用い、塩酸、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、マンニトール及びグルコースは試薬特級を用いた。
【００２６】
実施例１
（１）化合物ａ水溶液の調製
下記表１に示す処方にて、注射用水に化合物ａ、等張化剤としてソルビトール（またはマンニトール）を溶解し、全量２０ｍｌとした。ここに、０．１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ５．０に調整した、化合物ａの水溶液Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを調製した。また、比較として、塩化ナトリウムまたはグルコースを等張化剤として添加した。調製した各水溶液は、２０ｍｌ無色ガラスアンプルに充填し、高圧蒸気滅菌を行った。
【００２７】
【表１】
【００２８】
（２）安定性評価（含有量）
高圧蒸気滅菌後の化合物ａ水溶液Ａ〜Ｃを熱処理（２週間、６０℃にて加熱）または光照射処理（Ｄ６５ランプを１２０万Ｌｘ／時間にて使用）を行い、化合物ａの含有量を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。尚、安定性を評価するためのＩｎｉｔｉａｌの検体としては、高圧蒸気滅菌直後の水溶液を使用した。操作条件；カラム：シンメトリーＣ１８、検出波長：２９５ｎｍ、移動相：０．０５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ２．４）：メタノール：アセトニトリル＝２８：７：２。 結果を表２に示す。
【００２９】
【表２】
【００３０】
その結果、等張化剤としてソルビトールまたはマンニトールを使用した場合には、いずれの処理においても、水溶液中の化合物ａの含有量の低下が認められず、また総類縁化合物量の増加も認められなかった。一方、塩化ナトリウムを使用した場合には、光照射処理において化合物ａの含有量の低下が認められた。
【００３１】
（３）安定性評価（不溶性微粒子）
高圧蒸気滅菌処理後の前記化合物ａ水溶液Ａ〜Ｄについて、６０℃にて２週間熱処理した後、各水溶液中の不溶性微粒子を評価した（表３）。評価は、日本薬局方に定められた注射剤の不溶性微粒子試験法第２法（顕微鏡による方法）によるものである。不溶性微粒子の限度は、注射剤の場合は、１ｍＬ中の個数に換算するとき、１０μｍ以上のものが２０個以下で、かつ２５μｍ以上のものが２個以下であると日本薬局方に定められている。
その結果、塩化ナトリウム処方では、不溶性微粒子数の著しい増加が認められ、グルコース処方では、高圧蒸気滅菌直後おいて肉眼で不溶性微粒子が多く認められ、フィルター濾過後にフィルター上面を茶褐色物質が覆ったため計測することができなかった。
【００３２】
【表３】
【００３３】
実施例２
下記表４に示す処方にて、化合物ａ水溶液Ａ〜Ｃを調製し、２０ｍｌ無色ガラスアンプルに充填した。高圧蒸気滅菌を行い、６０℃おいて２週間熱処理後、不溶性微粒子を評価した（表５）。
【００３４】
【表４】
【００３５】
【表５】
【００３６】
ｐＨ６の水性製剤については、高圧蒸気滅菌直後において既に不溶性微粒子が認められ、熱処理後には著しい不溶性微粒子の増加が認められた。
【００３７】
実施例３
下記表６に示す処方にて、化合物ａ水溶液（ｐＨ４）を調製し、無色ガラスアンプルおよびプラスチックボトルにそれぞれ１００ｍｌずつ充填した。高圧蒸気滅菌を行い、６０℃おいて２週間熱処理後、含有量および不溶性微粒子を評価した（表７）。
【００３８】
【表６】
【００３９】
【表７】
【００４０】
ガラスバイアルに１００ｍｌ充填した化合物ａ製剤では、加熱処理後に不溶性微粒子の増加が認められたが、プラスチックボトルに充填した場合には、不溶性微粒子は増加しなかった。
【００４１】
【発明の効果】
キノロンカルボン酸系抗菌剤の水溶液からなる抗菌性水性製剤は、等張化剤としてソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類を共存させることにより、グルコースまたは塩化ナトリウムを使用する場合と比較して安定性が向上することが確認された。水溶液のｐＨについては、特にｐＨ５．０までは不溶性微粒子の増加が認められず、安定性は維持されており、水性製剤として有用である。また、本発明の水性製剤は、プラスチック製容器に充填することにより、さらに安定性の向上を図ることができた。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a liquid preparation comprising an aqueous solution containing a quinolone carboxylic acid antibacterial agent with improved stability, and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
Since quinolonecarboxylic acid derivatives have high antibacterial activity and safety, they are useful as pharmaceuticals, and various derivatives have been reported (see Patent Document 1).
Among them, sitafloxacin [in this specification, a name based on International Nonproprietary Names (INN) is used. ] Has a particularly strong antibacterial activity, but has a problem that the photostability is lowered in an aqueous solution. A liquid preparation that solves the problem by coexisting sodium chloride in an aqueous solution of sitafloxacin is known. It has been. However, the coexistence of sodium chloride is not necessarily an effective method for all quinolone carboxylic acid antibacterial agents, and it is difficult to prevent the antibacterial agent from being decomposed by light for quinolone carboxylic acid antibacterial agents other than sitafloxacin. (See Patent Document 2). In addition, (-)-7-[(7S) -7-amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro-1-[(1R, 2S) having a structure similar to that of sitafloxacin ) -2-Fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride monohydrate (see Patent Document 3) There was a problem of decomposition by light and insoluble fine particles.
[0003]
[Patent Document 1]
JP-A-2-231475 [Patent Document 2]
WO 01/80858 A1
[Patent Document 3]
WO 01/72738 A1
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to improve the stability of an aqueous solution containing a quinolonecarboxylic acid antibacterial agent, and provide an antibacterial aqueous formulation containing the antibacterial agent and a method for producing the same, which is expected to be used parenterally. There is.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies on an antibacterial aqueous preparation comprising an aqueous solution containing a quinolone carboxylic acid antibacterial agent, the present inventors have significantly improved stability if sugar alcohols are added to the quinolone carboxylic acid antibacterial agent. As a result, the present invention has been completed. That is, the present invention includes the following components (A) and (B):
(A) A quinolone carboxylic acid antibacterial agent (B) An antibacterial aqueous preparation comprising an aqueous solution containing sugar alcohols is provided.
[0006]
The present invention also provides a method for producing an antibacterial aqueous preparation, comprising a step of preparing an aqueous solution in which a quinolone carboxylic acid antibacterial agent and a sugar alcohol are dissolved, and a step of adjusting the pH of the aqueous solution. is there.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
As the component (A) constituting the antibacterial aqueous preparation of the present invention, the following general formula (1):
[0008]
[Chemical 3]
Or a salt thereof, or a hydrate thereof.
In the formula (1), R 1 means an amino group, a methylamino group, a hydroxyl group, a thiol group or a hydrogen atom, and is particularly preferably a hydrogen atom. R 2 represents the following substituent:
[Formula 4]
[0011]
(Wherein R 12 and R 13 together form a methylene chain to form a 3- to 6-membered ring), or 3-hydroxypyrrolidini in which cyclopropane is spiro-bonded to the 4-position carbon atom. means group, examples of R 2, a methylene chain to form jointly with R 12 and R 13 are, preferably forming a 3-6 membered ring, forming a three-membered ring Is particularly preferred.
[0012]
A represents C—X 3 or a nitrogen atom, X 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, or a hydrogen atom, and 1 carbon atom It is preferably an alkyl group having ˜6 or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and particularly preferably a methoxy group.
X 1 and X 2 each independently represent a halogen atom, preferably a fluorine atom.
Z is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenylalkyl group of an alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, an acetoxymethyl group, or pivaloyloxymethyl. Group, ethoxycarbonyloxy group, choline group, dimethylaminoethyl group, 5-indanyl group, phthalidinyl group, 5-substituted-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl group, or 3-acetoxy-2-oxobutyl group Means a group, preferably a hydrogen atom.
However, the case where R 2 is a 3-aminopyrrolidinyl group and R 1 and X 3 are hydrogen atoms is excluded.
[0013]
When the compound of formula (1) is a salt, examples of the salt include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, Examples thereof include salts of inorganic or organic acids such as fluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid and fumaric acid, and salts of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium, calcium and lithium. Furthermore, in the case where the compound of the formula (1) is a free form or a salt, it may be obtained as a solvate. Examples of solvates include hydrates formed by absorbing moisture in the air, in addition to solvates such as water, ethanol, propanol, acetonitrile, and acetone.
[0014]
As the quinolone carboxylic acid antibacterial agent used in the present invention, the following formula (2):
[0015]
[Chemical formula 5]
[0016]
(−)-7-[(7S) -7-amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro-1-[(1R, 2S) -2-fluoro- 1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid or a salt thereof, or a solvate thereof is particularly preferable. This compound is known as a synthetic antibacterial agent having a strong antibacterial activity.
[0017]
The aqueous preparation comprising an aqueous solution of the quinolone carboxylic acid antibacterial agent of the present invention improves the stability of the quinolone carboxylic acid antibacterial agent, which is an active ingredient, by allowing sugar alcohols to coexist in the aqueous solution. Examples of sugar alcohols include sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, inositol, etc., more preferably sorbitol, mannitol, or xylitol, and particularly preferably sorbitol or mannitol.
[0018]
The content of the quinolone carboxylic acid antibacterial agent in the aqueous solution is not particularly limited, and can be set according to the purpose of use and the method of use within the range of solubility of the quinolone carboxylic acid antibacterial agent in water. As content, the range of 0.1-100 mg / ml can be mentioned, for example.
The content of sugar alcohols in the aqueous solution is preferably in the range of 0.05 to 20% by weight, more preferably in the range of 1 to 20% by weight, and in the range of 1 to 15% by weight. Is more preferable, and the range of 1 to 10% by weight is particularly preferable.
[0019]
The antibacterial aqueous preparation of the present invention can be produced from a step of preparing an aqueous solution in which a quinolonecarboxylic acid antibacterial agent and a sugar alcohol are dissolved, and a step of adjusting the pH of the aqueous solution with a pH adjuster. For example, it can be performed according to the following procedure. That is, after adding a quinolone carboxylic acid antibacterial agent and a sugar alcohol to water for injection and dissolving by stirring, etc., after adjusting the pH by adding a pH adjuster, the amount of liquid is determined in advance by adding water for injection. The final pH may be adjusted as necessary.
[0020]
In general, an acid, a base, an aqueous solution thereof, or a combination thereof is used as the pH adjuster of the aqueous solution. As the base or an aqueous solution thereof, a dilute aqueous solution may be used, and an aqueous solution of about 0.1 mol / l can be used. The base is not limited to sodium hydroxide. Solid or powdered sodium hydroxide may be used in addition to the aqueous solution. The acid is not limited to hydrochloric acid, and other than an aqueous solution, a solid or powdered acid such as citric acid may be used.
The pH of the aqueous solution is preferably in the range of 2-7, more preferably in the range of 3-7, and particularly preferably in the range of 3.5-6.5.
[0021]
The water used for producing the aqueous preparation is not particularly limited as long as it can be used for a pharmaceutical product. Water for injection or water with a standard equivalent to this can be used.
[0022]
The aqueous preparation of the present invention can be filled in various containers such as ampoules, vials, plastic containers, and syringes. However, since there is a clogging of glass components in the aqueous preparation, It is preferable to use a non-glass container. Materials for plastic containers include polyethylene resin, polypropylene resin, polystyrene resin, polyvinyl chloride resin, polyvinylidene chloride resin, fluororesin, polyacrylonitrile resin, polyacrylamide resin, polyacrylic acid resin, polymethyl methacrylate resin, poly Examples thereof include vinyl acetate resin and cyclic olefin copolymer resin. Of these resins, polyethylene resins, polypropylene resins, and cyclic olefin copolymer resins are preferred.
[0023]
The aqueous preparation of the present invention produced as described above can be sterilized by usual methods such as filtration and heating. Moreover, you may add the component as a solubilizing agent, a buffer solution, a stabilizer, etc. to the aqueous formulation of this invention.
[0024]
The aqueous preparation of the present invention is suitable for injection because of its high stability, but it can be used not only for systemic administration such as injection or infusion, but also for topical administration such as external solution or spray.
[0025]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated still in detail, this invention is not restrict | limited at all by these.
As the quinolonecarboxylic acid derivative, (−)-7-[(7S) -7-amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl] -6-fluoro-1-[(1R, 2S) — 2-fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride monohydrate (hereinafter referred to as “compound a”), Special grades of reagent were used for hydrochloric acid, sodium hydroxide, sodium chloride, sorbitol, mannitol and glucose.
[0026]
Example 1
(1) Preparation of aqueous solution of compound a In the formulation shown in Table 1 below, Compound a and sorbitol (or mannitol) as an isotonic agent were dissolved in water for injection to make a total volume of 20 ml. Here, 0.1 mol / l sodium hydroxide aqueous solution was added to adjust to pH 5.0, and aqueous solutions A, B, C and D of compound a were prepared. For comparison, sodium chloride or glucose was added as an isotonic agent. Each prepared aqueous solution was filled in a 20 ml colorless glass ampule and subjected to high-pressure steam sterilization.
[0027]
[Table 1]
[0028]
(2) Stability evaluation (content)
Compound aqueous solution A to C after high-pressure steam sterilization is heat-treated (heated at 60 ° C. for 2 weeks) or light-irradiated (using D65 lamp at 1,200,000 Lx / hour) to increase the content of compound a at high speed Measured by liquid chromatography. As an initial specimen for evaluating the stability, an aqueous solution immediately after high-pressure steam sterilization was used. Operating conditions: Column: Symmetry C18, detection wavelength: 295 nm, mobile phase: 0.05 M phosphate buffer (pH 2.4): methanol: acetonitrile = 28: 7: 2. The results are shown in Table 2.
[0029]
[Table 2]
[0030]
As a result, when sorbitol or mannitol was used as an isotonic agent, no decrease in the content of compound a in the aqueous solution was observed in any treatment, and no increase in the total amount of related compounds was observed. It was. On the other hand, when sodium chloride was used, a decrease in the content of compound a was observed in the light irradiation treatment.
[0031]
(3) Stability evaluation (insoluble fine particles)
About the said compound a aqueous solution AD after a high pressure steam sterilization process, after heat-processing for 2 weeks at 60 degreeC, the insoluble microparticles | fine-particles in each aqueous solution were evaluated (Table 3). The evaluation is based on the second method for insoluble fine particle test method (method using a microscope) of an injection prescribed by the Japanese Pharmacopoeia. In the case of injections, the limit of insoluble fine particles is determined by the Japanese Pharmacopoeia that, when converted to the number in 1 mL, 20 or less is 10 μm or more and 2 or less is 25 μm or more. Yes.
As a result, a significant increase in the number of insoluble fine particles was observed in the sodium chloride prescription, and in the glucose prescription, many insoluble fine particles were observed with the naked eye immediately after high-pressure steam sterilization. I couldn't.
[0032]
[Table 3]
[0033]
Example 2
With the formulation shown in Table 4 below, Compound a aqueous solutions A to C were prepared and filled into 20 ml colorless glass ampules. High-pressure steam sterilization was performed, and after heat treatment at 60 ° C. for 2 weeks, insoluble fine particles were evaluated (Table 5).
[0034]
[Table 4]
[0035]
[Table 5]
[0036]
In the aqueous preparation of pH 6, insoluble fine particles were already observed immediately after high-pressure steam sterilization, and a significant increase in insoluble fine particles was observed after heat treatment.
[0037]
Example 3
Compound a aqueous solution (pH 4) was prepared according to the formulation shown in Table 6 below, and 100 ml each was filled in a colorless glass ampoule and a plastic bottle. After autoclaving at 60 ° C. for 2 weeks, the content and insoluble fine particles were evaluated (Table 7).
[0038]
[Table 6]
[0039]
[Table 7]
[0040]
In the compound a preparation filled in 100 ml in a glass vial, an increase in insoluble fine particles was observed after the heat treatment, but insoluble fine particles did not increase when filled in a plastic bottle.
[0041]
【The invention's effect】
An antibacterial aqueous formulation comprising an aqueous solution of a quinolone carboxylic acid antibacterial agent is more stable than glucose or sodium chloride in the presence of sugar alcohols such as sorbitol and mannitol as an isotonic agent. It was confirmed to improve. Regarding the pH of the aqueous solution, in particular, no increase in insoluble fine particles was observed up to pH 5.0, and the stability was maintained, which is useful as an aqueous preparation. In addition, the aqueous preparation of the present invention could be further improved in stability by filling a plastic container.