JP2005524641A - Ｔｆｆモノマーペプチドによる粘膜の粘性の管理 - Google Patents
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Abstract
【課題】TFFモノマーペプチドによる粘膜の粘性の管理。
【解決手段】トレフォイル因子ペプチド。TFF1およびTFF3モノマー、および粘液層中のムチンの粘度を減少させるための医薬組成物、ならびに胃腸管、眼、泌尿器系などの粘液層の損傷の修復を提供する。
【解決手段】トレフォイル因子ペプチド。TFF1およびTFF3モノマー、および粘液層中のムチンの粘度を減少させるための医薬組成物、ならびに胃腸管、眼、泌尿器系などの粘液層の損傷の修復を提供する。
Description
本発明は、トレフォイル因子1(TFF1)およびトレフォイル因子3(TFF3)モノマー、およびTFFモノマーを含んでなる医薬組成物の、粘液層中のムチンの粘性を減少させるための使用、ならびに胃腸管(口、食道、胃、小腸および大腸、結腸)、気道、眼、泌尿器系(膀胱を含む)および子宮頚部の粘液層損傷の修復に関する。
哺乳動物トレフォイル因子(TFF)は、胃腸管に広く分布する3つのペプチドのグループ(TFF1、TFF2およびTFF3)を構成する。これらのペプチドは1つ(TFF1およびTFF3)または2つ(TFF2)のトレフォイルドメインを含むことにより特徴付けられる。トレフォイルドメインは、6個のシステインが1-5、2-4および3-6の位置でジスルフィド結合している38または39アミノ酸残基の配列として定義される。このトレフォイルペプチドは胃腸管で組織特異的に発現される。ヒトでは、TFF1およびTFF2は胃および十二指腸の粘液産生細胞中で発現されるが、TFF3は主として小腸および大腸の杯細胞中で発現される。胃潰瘍または炎症性腸疾患の場合、トレフォイルペプチドの発現は高度にアップレギュレートされている。このことは、トレフォイルペプチドが消化管における損傷の修復機能を有し、天然の治癒因子として作用し得ることを示唆する。正常な粘膜機能のためのTFFの重要性はまた、遺伝子標的技術によりTFF1およびTFF3をそれぞれコードする遺伝子を欠失させる、2遺伝子不活性化試験により検討されている。TFF3ノックアウトマウスは粘膜治癒力が低下しており、硫酸デキストランを経口投与すると広範囲に及ぶ大腸炎により死亡するが、組換えTFF3の管腔投与によりその状況を回避できる可能性がある。いくつかの試験で、胃潰瘍および腸炎モデルにおけるトレフォイルペプチドの予防または治癒効果が立証されているが、詳細な作用メカニズムの大部分はまだ知られていない。一つの学説は、トレフォイルペプチドがムチンとともに、機械的ストレスおよび胃腸管プロテアーゼにも耐える安定なゲル複合体を形成するというものである。このようなゲル形成の直接の証拠は今までに見つかっていないが、いくつかの試験では、トレフォイルペプチドとムチンの間の相互作用/結合が示されている。
ラットおよびヒト単一ドメインTFF3(ITF)のクローニング、および胃腸管損傷の治療でのこのペプチドの使用はWO 92/14837に記載されている。
本発明は、ムチン溶液のレオロジー特性の改善を目的とした、ヒトTFF1モノマーおよびTFF3モノマーペプチドの使用に関する。発明者らは、TFFモノマーペプチドが、例えばTFF2のようなTFFダイマーペプチドと競合する時に、TFFモノマーペプチドが種々のムチン溶液の粘性と弾性を減少させることを見出した。粘液層中のムチンの粘性と弾性は生理的および病態生理的状態と相関する。
本発明は、TFFモノマーペプチドの生物活性が働く仕組みを開示するが、それはムチン溶液の粘性と弾性に対するTFFモノマーペプチドの直接的な効果により裏付けられる。このTFFモノマーペプチドは、それが、例えばTFF2のようなTFFダイマーペプチドと競合する時に、ムチン溶液の粘性を著しく減少させる。その最終的な効果は、粘性が数分の１にまで減少することであり、粘性のゲル様物質がより液体に近いムチン溶液に変化することからも視覚的に確認することができる。
このTFFモノマーペプチドは、粘液層の粘性と弾性を減少させるために有用であることが発明者らにより見出され、これは既存粘液層に異常がみられるような種々の適応症の治療に使用し得る。TFFモノマーペプチドを用いる治療は大きな副作用を伴うことのない損傷部位特異的な治療であり、それは既存の治療法に対する強みとなる。TFFモノマーおよびダイマーペプチドはそのほとんどが体内では所与の粘液層のための最適の粘性と弾性を得るために一定の平衡状態にあることを理解しなければならない。粘性の調節または特に粘性を減少させるために、TFFモノマーペプチドは単独または他の粘性調節物質と組み合わせて投与してもよい。
TFFモノマーペプチドは局所および管腔適用では粘液層中のムチンの粘性と弾性を減少させることが可能で、これは次のような多様な適応症において有用であり得る：
1)胃腸管の疾患の治療：例えば、唾液線を含む放射線治療に起因する口腔粘膜の粘膜炎、またはシェーグレン症候群もしくは薬物により誘発される口渇(口腔乾燥症)。
1)胃腸管の疾患の治療：例えば、唾液線を含む放射線治療に起因する口腔粘膜の粘膜炎、またはシェーグレン症候群もしくは薬物により誘発される口渇(口腔乾燥症)。
2)潰瘍表面を被覆するために粘液層をより集密的にするための、小腸および大腸の粘膜潰瘍疾患の治療−潰瘍性大腸炎、クローン病、偽膜性大腸炎。結腸の分泌液の粘性を減少させるための便秘の治療。過敏性腸症候群、および嚢胞性繊維症。
3)呼吸器系疾患の治療：副鼻腔炎および鼻閉塞を起こす普通の風邪での、粘性の粘液分泌に対する鼻への局所適用。粘性分泌物および痰、喘息、急性および慢性気管支炎、α-1アンチトリプシン欠乏症ならびに嚢胞性繊維症を引き起こす肺疾患における粘液溶解剤としての吸入剤。
4)泌尿生殖器疾患の治療：TFFモノマーは子宮頚部の腺に存在している。極度に粘性の高い分泌液はおそらく受精率を低下させる原因となり、これはTFFモノマーで治療できる可能性がある。人工授精においては、精液の透過性を助けるためにTFFモノマーで卵胞液を処置してもよい。
5)外傷、ショック、大手術、腎臓もしくは肝臓疾患に伴い続発する急性ストレス性胃潰瘍、またはアスピリンもしくは他の非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS)、ステロイドによる治療、またはアルコール摂取で起こる胃炎に対する胃の保護。
6)クローン病および潰瘍性大腸炎における小腸および結腸粘膜の保護。
7)乾性角結膜炎/シェーグレン症候群、または他の理由による「ドライアイ」患者の涙液の粘性を減少させるための点眼剤。
8)変形性関節炎および関節置換術後の、滑液粘性を減少させるための、特に膝関節への局所適用。
TFFモノマーペプチドはまた、非経口適用に用いられてよい：
非経口TFFモノマーは、胃腸管で幹細胞関連細胞に取り込まれる。これは、ストレス性損傷からの胃の保護、ならびに放射線療法もしくは化学療法後の損傷からの胃および小腸の保護のために、または潰瘍性大腸炎もしくはクローン病の急性憎悪期の治療に使用することができる。注射されたTFFモノマーペプチドはそのまま尿中に排出され、尿路上皮を覆うムコ多糖層に結合することにより膀胱の防御機構を強化し、それにより慢性膀胱感染症、カテーテル装着患者もしくは間質性膀胱炎における細菌の接着を妨げ、または乳頭腫もしくは膀胱癌における尿中増殖因子の結合を妨げる可能性がある。
非経口TFFモノマーは、胃腸管で幹細胞関連細胞に取り込まれる。これは、ストレス性損傷からの胃の保護、ならびに放射線療法もしくは化学療法後の損傷からの胃および小腸の保護のために、または潰瘍性大腸炎もしくはクローン病の急性憎悪期の治療に使用することができる。注射されたTFFモノマーペプチドはそのまま尿中に排出され、尿路上皮を覆うムコ多糖層に結合することにより膀胱の防御機構を強化し、それにより慢性膀胱感染症、カテーテル装着患者もしくは間質性膀胱炎における細菌の接着を妨げ、または乳頭腫もしくは膀胱癌における尿中増殖因子の結合を妨げる可能性がある。
第一の態様において、本発明は哺乳動物の粘液層の粘性を減少させるための医薬組成物に関し、その組成物はTFFモノマーペプチドまたはその医薬上許容される塩を含んでなる。
「TFFモノマーペプチド」とは、モノマーの形態のヒトTFF1またはヒトTFF3と実質的に相同なタンパク質を意味する。図1はモノマー型のTFF1およびTFF3を示す。TFFモノマーペプチドはまた、天然TFFモノマーペプチドの誘導体および類似体も含む。類似体は、アミノ酸配列の相違もしくは配列に影響しない修飾、またはその両方により、天然TFFモノマーとは異なる。本発明の類似体は一般に少なくとも70％、より好ましくは80%、より好ましくは90%、そして最も好ましくは95%、またはさらに好ましくは99%の、天然TFFモノマー配列との配列同一性を示す。
本明細書において「粘性を減少させる」または「粘性の減少」とは、粘性η(Pas)の減少を意味する。これは実施例1に記載のように測定してよい。
一つの実施形態において、粘性は3%を超えて減少する。一つの実施形態において、粘性は5%を超えて減少する。一つの実施形態において、粘性は10%を超えて減少する。一つの実施形態において、粘性は15%を超えて減少する。一つの実施形態において、粘性は20%を超えて減少する。一つの実施形態において、粘性は30%を超えて減少する。一つの実施形態において、粘性は40%を超えて減少する。一つの実施形態において、粘性は50%を超えて減少する。一つの実施形態において、粘性は60%を超えて減少する。一つの実施形態において、粘性は70%を超えて減少する。一つの実施形態において、粘性は80%を超えて減少する。一つの実施形態において、粘性は90%を超えて減少する。一つの実施形態において、粘性は100%を超えて減少する。一つの実施形態において、粘性は150%を超えて減少する。
修飾は、例えばアセチル化、カルボキシル化などの、ポリペプチドのインビボまたはインビトロにおける化学的誘導体化を含む。また、例えば、通常かかるプロセシングをもたらす細胞由来のグリコシル化に作用する酵素(例えば哺乳動物グリコシル化酵素)にポリペプチドを曝して、例えばその合成、プロセシング、またはさらなるプロセシング工程中に、ポリペプチドのグリコシル化パターンを修飾することによりなされる、グリコシル化の修飾も含まれる。また、例えばホスホチロシン、ホスホセリン、またはホスホスレオニンのような、リン酸化されたアミノ残基を有する、同じ一次アミノ酸配列の種類も包含される。
実質的に完全な長さのポリペプチドに加えて、本明細書においてTFFモノマーペプチドとは、生物学的に活性なポリペプチド断片も含む。本明細書で「断片」とはポリペプチドを指し、もともとは少なくとも10の連続アミノ酸、典型的には少なくとも20の連続アミノ酸、より典型的には少なくとも30の連続アミノ酸、通常少なくとも40の連続アミノ酸、好ましくは少なくとも50の連続アミノ酸、そして最も好ましくは少なくとも60〜80またはそれを超える連続アミノ酸長である。TFFモノマーペプチドの生物活性を示すための候補断片の能力は、当業者に公知の方法により評価し得る。「断片」という語にはまた、ポリペプチドの生物活性には必要ない付加的アミノ酸または代替ｍRNAスプライシングもしくは代替タンパク質プロセシング事象の結果得られる付加的アミノ酸を含む、タンパク質プロセシング中に通常は除去されるアミノ酸を包含する、生物学的に活性なTFFモノマーペプチドが含められる。
断片を含むTFFモノマーペプチドまたは類似体は、例えば哺乳動物の粘液層のムチンの粘性または弾性を変化させる能力のような、天然TFFモノマーの生物活性を示す時に、生物学的に活性である。
本明細書において「グリコシル化」とは、1つの炭水化物分子がそのペプチドに共有結合している、ペプチドの翻訳後修飾を意味する。グリコシル化は、酵母菌のような真核宿主細胞中で起こるか、または細胞中でのペプチド産生後にインビトロで化学結合によりなされてよく、例えばペプチドは細菌中で産生された後に、インビトロでグリコシル化されることもあり得る。
第二の態様において本発明は、哺乳動物の粘液層の粘性を減少させる薬物の製造のための、TFFモノマーペプチドの使用に関する。
第三の態様において本発明は、被験者の粘液層の粘性をインビボで減少させるための方法に関し、その方法は被験者に
a)医薬上許容される担体または希釈剤
b)治療上有効な量のTFFモノマーペプチド、および任意に、
c)ムチン糖タンパク質調製物
を含む組成物を投与することを含んでなる。
a)医薬上許容される担体または希釈剤
b)治療上有効な量のTFFモノマーペプチド、および任意に、
c)ムチン糖タンパク質調製物
を含む組成物を投与することを含んでなる。
本明細書において「インビボ」とは、生物への、またその内部へのいずれの適用も意味する。
もう一つの態様において、本発明は哺乳動物の粘液層の粘性の増大を特徴とする病態の治療のための、TFFモノマーペプチドの使用に関する。
本明細書において「治療」とは、進行する症状もしくは病態の予防、または既に進行したかかる症状もしくは病態の治癒もしくは軽減を目的として、有効量の本発明の治療上活性な組成物を投与することを意味する。従って、「治療」とは、予防的および防御的治療も包含することを意味する。症状または病態には、限定されるものではないが、例えば胃潰瘍または喘息、例えば有害もしくは酸性化学物質の吸入など外部刺激による損傷に誘発される遺伝性の生物学的異常または病状が含まれる。
一つの実施形態において、本発明はエキソビボの粘液層の粘性を減少させるための方法に関し、その方法は粘液層に
a)治療上有効な量のTFFモノマーペプチド、および任意に、
b)ムチン糖タンパク質調製物
を含む組成物を投与することを含んでなる。
a)治療上有効な量のTFFモノマーペプチド、および任意に、
b)ムチン糖タンパク質調製物
を含む組成物を投与することを含んでなる。
本明細書において「エキソビボ」とは、哺乳動物の生体外部への適用をいう。
一つの実施形態において、本発明はムチンを含む溶液の粘性をインビトロで減少させるための方法に関し、その方法は該溶液に
a)有効な量のTFFモノマーペプチド、および任意に、
c)ムチン糖タンパク調製物
を含む組成物を適用することを含んでなる。
a)有効な量のTFFモノマーペプチド、および任意に、
c)ムチン糖タンパク調製物
を含む組成物を適用することを含んでなる。
本発明の一つの実施形態において、その哺乳動物はヒトである。
本発明のもう一つの実施形態は、局所適用医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は管腔適用医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は非経口用医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は経口用医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はさらにムチン糖タンパク質調製物を含む医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は口腔粘膜治療用の医薬組成物に関する。
本発明のもう一つの実施形態は、局所適用医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は管腔適用医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は非経口用医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は経口用医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はさらにムチン糖タンパク質調製物を含む医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は口腔粘膜治療用の医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、唾液分泌の減少している患者の治療のための医薬組成物に関する。一つの実施形態において、この唾液分泌の減少は粘膜炎である。一つの実施形態においてこの唾液分泌の減少は、放射線療法、例えば抗コリン作用薬のような薬物による治療、またはシェーグレン症候群に起因する。
さらなる実施形態において、本発明は放射線療法を受けている患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は抗コリン作用薬による治療を受けた患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はシェーグレン症候群の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は気道の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は副鼻腔炎または鼻閉塞を起こす普通の風邪における分泌物の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は普通の風邪の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は鼻閉塞の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はアレルギー性鼻炎の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は粘性分泌物および痰、喘息、急性または慢性気管支炎、α-1アンチトリプシン欠乏症ならびに嚢胞性繊維症を引き起こす肺疾患の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は肺で粘性の分泌物が分泌される患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は粘性の痰が分泌される患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は喘息の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は急性または慢性気管支炎の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はα-1アンチトリプシン欠乏症の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は嚢胞性繊維症の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は気道の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は刺激物を偶発的に吸入した後の気道治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はガス、ダストまたはヒューム（fumes）を偶発的に吸入した後の気道治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は胃腸管の治療のための医薬組成物に関する。さらなる実施形態において、本発明は食道の治療のための医薬組成物に関する。一つの実施形態において、本発明は食道遠位部の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は胃酸分泌から保護するための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、逆流性食道炎に際し胃酸分泌から保護するための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、裂孔ヘルニアに際し胃酸分泌から保護するための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、バレット食道に際し胃酸分泌から保護するための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は胃の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は抗コリン作用薬による治療を受けた患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はシェーグレン症候群の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は気道の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は副鼻腔炎または鼻閉塞を起こす普通の風邪における分泌物の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は普通の風邪の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は鼻閉塞の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はアレルギー性鼻炎の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は粘性分泌物および痰、喘息、急性または慢性気管支炎、α-1アンチトリプシン欠乏症ならびに嚢胞性繊維症を引き起こす肺疾患の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は肺で粘性の分泌物が分泌される患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は粘性の痰が分泌される患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は喘息の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は急性または慢性気管支炎の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はα-1アンチトリプシン欠乏症の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は嚢胞性繊維症の患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は気道の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は刺激物を偶発的に吸入した後の気道治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はガス、ダストまたはヒューム（fumes）を偶発的に吸入した後の気道治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は胃腸管の治療のための医薬組成物に関する。さらなる実施形態において、本発明は食道の治療のための医薬組成物に関する。一つの実施形態において、本発明は食道遠位部の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は胃酸分泌から保護するための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、逆流性食道炎に際し胃酸分泌から保護するための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、裂孔ヘルニアに際し胃酸分泌から保護するための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、バレット食道に際し胃酸分泌から保護するための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は胃の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はストレス性胃潰瘍の治療のための医薬組成物に関する。一つの実施形態において、該ストレス性胃潰瘍は外傷に伴う続発性である。もう一つの実施形態において、該ストレス性胃潰瘍はショックに伴う続発性である。さらなる実施形態において、該ストレス性胃潰瘍は大手術に伴う続発性である。さらなる実施形態において、該ストレス性胃潰瘍は腎臓疾患に伴う続発性である。さらなる実施形態において、該ストレス性胃潰瘍は肝臓疾患に伴う続発性である。さらなる実施形態において、該ストレス性胃潰瘍はアスピリンまたは他の非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS)、ステロイドまたはアルコールを用いる治療に続発性である。
さらなる実施形態において、本発明は小腸粘膜の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は結腸粘膜の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はクローン病の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は潰瘍性大腸炎の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は偽膜性大腸炎の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は便秘の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は結腸粘膜の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はクローン病の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は潰瘍性大腸炎の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は偽膜性大腸炎の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は便秘の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は過敏性腸症候群の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は眼の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は涙液の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、乾性角結膜炎の患者の涙液の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、シェーグレン症候群の患者の涙液の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は眼の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は涙液の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、乾性角結膜炎の患者の涙液の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、シェーグレン症候群の患者の涙液の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、ドライアイの患者の涙液の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
本明細書において「ドライアイ」とは、眼の乾きを伴う任意の症状を意味する。
さらなる実施形態において、本発明は点眼剤中の医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は関節の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は膝関節の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、関節の粘性が増大する病態の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、変形性関節炎および関節置換術後の、滑液粘性が増大している病態の関節を治療するための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は滑液の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は変形性関節炎における滑液の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は関節置換術後の滑液の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は膀胱の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はカテーテル装着患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は感染の治療のための医薬組成物に関する。一つの実施形態においては、該感染は膀胱の慢性感染症である。
さらなる実施形態において、本発明は間質性膀胱炎の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は乳頭腫の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は癌の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は泌尿生殖器系の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は子宮頚部の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は不妊症の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は精液の浸透を容易にするための医薬組成物に関する。
本明細書において「ドライアイ」とは、眼の乾きを伴う任意の症状を意味する。
さらなる実施形態において、本発明は点眼剤中の医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は関節の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は膝関節の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、関節の粘性が増大する病態の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、変形性関節炎および関節置換術後の、滑液粘性が増大している病態の関節を治療するための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は滑液の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は変形性関節炎における滑液の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は関節置換術後の滑液の粘性を減少させるための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は膀胱の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明はカテーテル装着患者の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は感染の治療のための医薬組成物に関する。一つの実施形態においては、該感染は膀胱の慢性感染症である。
さらなる実施形態において、本発明は間質性膀胱炎の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は乳頭腫の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は癌の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は泌尿生殖器系の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は子宮頚部の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は不妊症の治療のための医薬組成物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は精液の浸透を容易にするための医薬組成物に関する。
本発明のさらなる実施形態において、TFFモノマーペプチドは組換えヒトTFF1である。
本発明のさらなる実施形態において、TFFモノマーペプチドは組換えヒトTFF3である。
本発明のさらなる実施形態において、TFFモノマーペプチドはグリコシル化されている。
本発明のさらなる実施形態において、TFFモノマーペプチドは組換えヒトTFF3である。
本発明のさらなる実施形態において、TFFモノマーペプチドはグリコシル化されている。
TFFモノマーペプチドは通常、組換えDNA技術により製造される。この目的のために、ゲノムライブラリーまたはDNAライブラリーを作製し、合成オリゴヌクレオチドプローブを用いるハイブリダイゼーションによって、該ペプチドのすべての部分をコードするDNA配列を標準手法に基づいてスクリーニングすることによって、TFFモノマーペプチドをコードするDNA配列を単離してもよい(Sambrook ら, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 1989参照)。この目的のためには、該ペプチドをコードするDNA配列は、ヒト由来、すなわちヒトゲノムDNAライブラリーまたはｃDNAライブラリー由来であることが好ましい。
該TFFモノマーペプチドをコードするDNA配列は、確立された標準法、例えばBeaucageおよびCaruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859 - 1869に記載のホスホラミダイト(phosphoamidite)法、またはMatthes ら, EMBO Journal 3 (1984), 801 - 805に記載の方法により合成して調製してもよい。ホスホラミダイト法では、例えば、自動DNA合成装置でオリゴヌクレオチドを合成し、精製、アニーリング、ライゲーションを経て、好適なベクター中にクローニングする。
該DNA配列はまた、例えば米国特許第4,683,202号, Saikiら, Science 239 (1988), 487 - 491, または Sambrook ら(前掲)に記載のように特定のプライマーを用いてポリメラーゼ連鎖反応により調製してもよい。
このTFFモノマーペプチドをコードするDNA配列は通常、組換えベクターに挿入するが、組換えベクターは組換えDNA手法の適用に好都合な任意のベクターでよく、このベクターの選択はしばしばその導入先となる宿主細胞次第であろう。従って、ベクターは自己複製型ベクター、すなわち染色体外物質として存在し、その複製が染色体の複製から独立しているベクター、例えばプラスミドでもよい。またベクターは、宿主細胞に導入されると宿主細胞ゲノム中に取り込まれ、染色体とともに複製されるようなベクターでもよい。
該ベクターは、TFFモノマーペプチドをコードするDNA配列が、該DNAの転写に必要な追加セグメントに作動可能なように連結された発現ベクターであるのが好ましい。一般に、この発現ベクターはプラスミドまたはウイルスDNA由来であるか、またはその両方のエレメントを包含してよい。「作動可能なように連結される」とは、諸セグメントが、それらの意図された目的のために連携して機能するように、例えば転写がプロモーター領域で開始され、ポリペプチドをコードするDNA配列に沿って進行するように配置されていることを指す。
このプロモーターは、選択される宿主細胞中で転写活性を示すような任意のDNA配列でよいし、宿主細胞に対し同種または異種のタンパク質をコードする遺伝子に由来してもよい。
TFFモノマーペプチドをコードするDNAの哺乳動物細胞中での転写を導くために好適なプロモーターの例としては、SV40プロモーター(Subramaniら, Mol. Cell Biol. 1 (1981), 854 -864)、MT-1(メタロチオネイン遺伝子)プロモーター(Palmiterら, Science 222 (1983), 809 - 814)、またはアデノウイルス2主要後期プロモーターがある。
昆虫細胞への使用に好適なプロモーターの例としては、ポリヘドリンプロモーター(米国特許第4,745,051号; Vasuvedanら, FEBS Lett. 311, (1992) 7 - 11)、P10プロモーター(J.M. Vlakら, J. Gen. Virology 69, 1988, pp. 765-776)、オートグラファ・カリホルニカ(Autographa californica)多角体病ウイルス塩基性タンパク質プロモーター(EP 397 485)、バキュロウイルス前初期遺伝子1プロモーター(米国特許第5,155,037号;米国特許第5,162,222号)、またはバキュロウイルス39K 後初期遺伝子プロモーター(米国特許第5,155,037号;米国特許第5,162,222号)がある。
酵母宿主細胞への使用に好適なプロモーターの例としては、酵母解糖遺伝子由来のプロモーター(Hitzemanら, J. Biol. Chem. 255 (1980), 12073 - 12080; Alberおよび Kawasaki, J. Mol. Appl. Gen. 1 (1982), 419 - 434)またはアルコール脱水素酵素遺伝子由来のプロモーター(Youngら, in Genetic Engineering of Microorganisms for Chemicals (Hollaender ら, eds.) Plenum Press, New York, 1982)、またはTP11プロモーター(米国特許第4,599,311号)、またはADH2-4cプロモーター(Russellら, Nature 304 (1983), 652 - 654)が含まれる。
糸状菌宿主細胞中への使用に好適なプロモーターの例としては、例えば、ADH3プロモーター(McKnightら, The EMBO J. 4 (1985), 2093 - 2099)またはtpiAプロモーターがある。他の有用なプロモーターの例としては、アスペルギルス・オリゼー(A. oryzae) TAKAアミラーゼ、リゾムコール・ミーヘイ(Rhizomucor miehei)アスパラギン酸プロテイナーゼ、アスペルギルス・ニガー(A.niger)中性α-アミラーゼ、 アスペルギルス・ニガー(A.niger)酸性安定α-アミラーゼ、アスペルギルス・ニガー(A.niger)もしくはアスペルギルス・アワモリ(A. awamori)グルコアミラーゼ(gluA)、リゾムコール・ミーヘイ(Rhizomucor miehei) リパーゼ、アスペルギルス・オリゼー(A. oryzae)アルカリプロテアーゼ、アスペルギルス・オリゼー(A. oryzae)トリオースリン酸イソメラーゼまたはアスペルギルス・ニドランス(A. nidulans)アセトアミダーゼをコードする遺伝子由来のプロモーターがある。好ましいのは、TAKA-アミラーゼおよびgluAプロモーターである。好ましいプロモーターは、例えばEP 238 023およびEP 383 779に記述されている。
TFFモノマーペプチドをコードするDNA配列はまた、要すればヒト成長ホルモンターミネーター(Palmiterら, Science 222, 1983, pp. 809-814)、またはTPI1ターミネーター (AlberおよびKawasaki, J. Mol. Appl. Gen. 1, 1982, pp. 419-434)またはADH3 ターミネーター(McKnightら, The EMBO J. 4, 1985, pp. 2093-2099)のような好適なターミネーターに作動可能なように連結してもよい。該ベクターはまた、ポリアデニル化シグナル(例えば、SV40またはアデノウイルス5 Elb領域)、転写エンハンサー配列(例えば、SV40エンハンサー)、および翻訳エンハンサー配列(例えば、アデノウイルスVA RNAをコードするもの)のようなエレメントをさらに含んでもよい。
組換えベクターはさらに、問題の宿主細胞中で該ベクターを複製可能にするDNA配列を含んでもよい。かかる配列の (宿主細胞が哺乳動物細胞の場合) 例は、SV40複製起点である。
宿主細胞が酵母細胞の場合、該ベクターを複製可能にする好適な配列は、酵母プラスミド2μ複製遺伝子REP1-3および複製起点である。
このベクターはまた選択マーカーを含んでもよい。その例はジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)をコードする遺伝子もしくはシゾサッカロミセス・ポンベ(Schizosaccharomyces pombe )TPI遺伝子など、例えば宿主細胞の欠陥を補うような産物に対応する遺伝子(P.R. Russell, Gene 40, 1985, pp. 125-130に記載)、または例えばアンピシリン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、ハイグロマイシンもしくはメトトレキサートのような薬物に対する耐性を付与する遺伝子などである。糸状菌の選択的マーカーにはamdS, pyrG, argB, niaDまたはsCが含まれる。
本発明のTFFモノマーペプチドを宿主細胞の分泌経路中に導くために、分泌シグナル配列(リーダー配列、プレプロ配列またはプレ配列ともいう)を組換えベクターに導入してもよい。この分泌シグナル配列はTFFモノマーペプチドをコードするDNA配列と正しい読み枠内で結合する。分泌シグナル配列は通常、該ペプチドをコードするDNA配列の5'位に配置する。分泌シグナル配列は、本来該ペプチドと関連するものでも、別の分泌タンパク質をコードする遺伝子に由来するものでもよい。
酵母細胞からの分泌の場合、分泌シグナル配列は、発現TFFモノマーペプチドを該細胞の分泌経路へと確実に効率的に導くような任意のシグナルペプチドをコードしてもよい。該シグナルペプチドは天然シグナルペプチドまたはその機能的部分でも、合成ペプチドでもよい。好適なシグナルペプチドは、α-因子シグナルペプチド(米国特許第4,870,008参照)、マウス唾液アミラーゼのシグナルペプチド(O. Hagenbuchleら, Nature 289, 1981, pp. 643-646参照)、修飾カルボキシペプチダーゼシグナルペプチド( L.A. Valls ら, Cell 48, 1987, pp. 887-897参照)。酵母BAR1シグナルペプチド(WO 87/02670参照)、または酵母アスパラギン酸プロテアーゼ3(YAP3)シグナルペプチド(cf. M. Egel-Mitani ら., Yeast 6, 1990, pp. 127-137)であると判明している。
酵母菌中での効率的な分泌のためには、リーダーペプチドをコードする配列をシグナル配列の下流に、且つTFFモノマーペプチドをコードするDNA配列の上流に挿入してもよい。該リーダーペプチドの役割は、発現ペプチドが小胞体からゴルジ装置へ、さらに分泌小胞へと導かれ、培地中に分泌される(すなわち、TFFモノマーペプチドが酵母細胞外へと、または少なくとも細胞膜を通過して酵母の細胞膜周辺腔へ輸出される）ようにすることである。リーダーペプチドは、酵母α因子リーダーペプチドでもよい(その使用は、例えば米国特許第4,546,082号、米国特許第4,870,008号、EP 16 201、EP 123 294、EP 123 544およびEP 163 529に記載)。また、リーダーペプチドは、合成リーダーペプチドすなわち非天然型リーダーペプチドでもよい。合成リーダーペプチドは、例えば、WO 89/02463またはWO 92/11378に記載のように合成してよい。
糸状菌で用いるためのシグナルペプチドは、アスペルギルス種(Aspergillus sp.)アミラーゼもしくはグルコアミラーゼをコードする遺伝子、リゾムコール・ミーヘイ(Rhizomucor miehei)リパーゼもしくはプロテアーゼ、またはフミコーラ・ラヌギノサ(Humicola lanuginosa)リパーゼをコードする遺伝子に由来するのが好都合であろう。このシグナルペプチドは、アスペルギルス・オリゼー(A. oryzae)TAKAアミラーゼ、アスペルギルス・ニガー(A. niger)中性α-amylase、アスペルギルス・ニガー(A. niger)酸性安定アミラーゼ、またはアスペルギルス・ニガー(A. niger)グルコアミラーゼをコードする遺伝子に由来するのが好ましい。好適なシグナルペプチドは、例えばEP 238 023およびEP 215 594に開示されている。
昆虫細胞で用いるためのシグナルペプチドは、鱗翅目昆虫Manduca sextaの脂肪動員ホルモン前駆体シグナルペプチド(米国特許第5,023,328号参照)のような昆虫遺伝子に由来するのが好都合であろう(WO 90/05783参照)。
TFFモノマーペプチドをコードするDNA配列、プロモーターおよび任意にターミネーターおよび/または分泌シグナル配列をそれぞれ連結し、それらを複製に必要な情報を含む好適なベクター中に挿入するための方法は、当業者に十分公知である（例えば、Sambrookら, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York, 1989参照)。
TFFモノマーペプチドをコードするDNA配列が導入される宿主細胞は、酵母、真菌およびより高等な真核細胞など、翻訳後修飾TFFモノマーペプチドを産生することが可能な、任意の細胞であってよい。
好適な哺乳動物細胞株の例は、COS(ATCC CRL 1650)、BHK(ATCC CRL 1632, ATCC CCL 10)、 CHL(ATCC CCL39) またはCHO(ATCC CCL 61)細胞株などである。哺乳動物細胞のトランスフェクトおよび細胞中に導入されたDNA配列の発現方法は、例えばKaufmanおよびSharp, J. Mol. Biol. 159 (1982), 601 - 621; SouthernおよびBerg, J. Mol. Appl. Genet. 1 (1982), 327 - 341; Loyterら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79 (1982), 422 - 426; Wiglerら, Cell 14 (1978), 725; CorsaroおよびPearson, Somatic Cell Genetics 7 (1981), 603, Graham およびvan der Eb, Virology 52 (1973), 456;ならびにNeumannら, EMBO J. 1 (1982), 841 - 845に記載されている。
好適な酵母細胞には、サッカロミセス種(Saccharomyces spp.)またはシゾサッカロミセス種(Schizosaccharomyces spp.)、特にサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)またはサッカロミセス・クルイベリ(Saccharomyces kluyveri)菌株が含まれる。異種DNAを用いて酵母菌を形質転換し、それから異種ポリペプチドを産生させる方法は、例えば米国特許第4,599,311号、米国特許第4,931,373号、米国特許第4,870,008号、5,037,743号および米国特許第4,845,075号に記載されており、それらのすべては出典明示により本明細書の一部とする。形質転換細胞は、一般に薬剤耐性または、例えばロイシンのような特定の栄養素不在下での増殖能のような、選択可能なマーカーにより決定された表現型により選別される。酵母菌での使用に好ましいベクターは米国特許第4,931,373号に開示されているPOT1ベクターである。TFFモノマーペプチドをコードするDNA配列の前に、シグナル配列および任意にリーダー配列、例えば前記のような配列を置いてもよい。好適な酵母細胞のさらなる例としては、クルイベロミセス・ラクチス(K. lactis)のようなクルイベロミセス(Kluyveromyces)、ハンゼヌラ・ポリモルファ(H. polymorpha)のようなハンゼヌラ(Hansenula)、またはピキア・パストリス(P. pastoris)のようなピキア(Pichia)細胞株が挙げられる(Gleesonら, J. Gen. Microbiol. 132, 1986, pp. 3459-3465; 米国特許第4,882,279号参照)。
他の真菌細胞の例としては、例えばアスペルギルス種(Aspergillus spp.)、ニューロスポラ種( Neurospora spp.)、フサリウム種(Fusarium spp.)またはトリコデルマ種(Trichoderma spp.)、特にアスペルギルス・オリゼー(A. oryzae)、アスペルギルス・ニドランス(A. nidulans)またはアスペルギルス・ニガー(A. niger)菌株などの糸状菌細胞が挙げられる。タンパク質発現のためのアスペルギルス種(Aspergillus spp.)の使用は、例えばEP 272 277、EP 238 023、EP 184 438に記載されている。フサリウム・オキシスポルム(F. oxysporum)の形質転換は、例えば、Malardierら, 1989, Gene 78: 147-156に記載されたように行ってよい。トリコデルマ種(Trichoderma spp.）の形質転換は、例えばEP 244 234に記載のように行ってよい。
糸状菌を宿主細胞として使用する場合には、本発明のDNA構築体により、便宜には、該DNA構築体を宿主染色体に組み込むことにより組換え宿主細胞とすることで形質転換してもよい。該DNA配列は細胞中で安定に維持される可能性が高いため、この組み込みは一般に有利であると考えられている。宿主染色体へのDNA構築体の組み込みは、常法により、例えば相同的または非相同的組換えにより行ってよい。
昆虫細胞の形質転換およびそこでの異種ポリペプチドの産生は、米国特許第4,745,051号;米国特許第4,879,236号;米国特許第5,155,037号;第5,162,222号;EP 397 485に記載のとおりに行ってよく、これらのすべては出典明示して本明細書の一部とする。宿主用の昆虫細胞株は、スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)細胞またはトリコプルシア・ニー(Trichoplusia ni)細胞のようなレピドプテラ(Lepidoptera)細胞株が好適であろう(米国特許第5,077,214号参照)。好適な培養条件は、例えばWO 89/01029もしくはWO 89/01028、または前記の参考文献の任意の文献に相応に開示されていよう。
次に、前記の形質転換またはトランスフェクト宿主細胞を、好適な栄養培地中でTFFモノマーペプチドの発現を許容するような条件下で培養し、その後得られたペプチドの全部または一部を培養液から回収する。細胞培養に使用する培地は、最小培地またはサプリメントを適宜添加した複合培地のような、宿主細胞の増殖に好適ないずれの通常の培地であってもよい。好適な培地は市販されているが、公表されている手法に従って調製してよい(例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションのカタログ)。次に細胞で産生されたTFFモノマーペプチドを培地から回収するには、遠心分離または濾過により宿主細胞を培地から分離し、上清または濾液の水溶性タンパク質成分を、例えば硫酸アンモニウムのような塩により沈殿させ、問題のポリペプチドのタイプに応じた多様なクロマトグラフィー手法(例えばイオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーなど)により精製するといった通常の手順を用いてよい。
本発明の医薬組成物において、TFFモノマーペプチドは、例えばRemington'ｓ Pharmaceutical Sciences, 1985に記載のように、医薬組成物を調製する確立されたいずれの方法により調製してもよい。この組成物は全身注射または点滴に適した形態であってよく、その場合には滅菌水または等張生理食塩水またはブドウ糖溶液を用いて調製してもよい。この組成物は、当技術分野で公知の、通常の滅菌技術に従って滅菌してもよい。得られる水性溶液はパッケージしそのまま使用してもよいし、無菌条件下で濾過して凍結乾燥しておき、用時に凍結乾燥調製物と滅菌水性溶液を混合して投与してもよい。この組成物は生理的条件に近づけるために必要な、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどの緩衝剤、等張化剤などの医薬上許容される補助剤を含んでよい。
本発明の医薬組成物はまた、鼻腔、経皮または直腸投与に適応されてよい。該組成物に使用する医薬上許容される担体または希釈剤は、任意慣用の固体担体であってよい。固体担体の例としては、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。同様に、担体または希釈剤には、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの当技術分野で公知の任意の徐放性材料を単独またはワックスと混合して含んでもよい。固形担体の量は変動幅が大きいであろうが、通常は約25mg〜約1gである。
組成物中のTFFモノマーペプチド濃度は大幅に、すなわち約5重量%〜約100重量%の範囲で変動してもよい。典型的な濃度は、50重量%〜100重量%である。組成物中の単位量投与形態中には約1mg〜約200mg、通常約25mg〜約75mg、例えば約50mgのペプチドを含んでよい。
「治療上有効な量の」とは、所望の反応を達成するための用量を判定し得る、資格を有する医師により決定される、有効な用量をいう。用量に関して検討すべき因子には、力価、生物学的利用率、所望の薬物動態学/薬力学プロフィール、治療する病態(例えば、外傷、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍)、患者に関連する因子(例えば、体重、健康状態、年齢など)、同時投与する薬物の有無、投与時間または医師の知る他の因子がある。TFFモノマーペプチドの患者への投与用量は、治療する病状の種類と重篤度により異なろうが、一般的には0.1〜1.0mg/kg体重の範囲である。
本明細書で「被験者」とは、任意の動物、特にヒトのような哺乳動物を意味し、必要ならば「患者」と同じ意味で使われる。
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、しかし保護範囲を限定するものと解釈されてはならない。以上の説明と以下の実施例で開示している特徴は、別個でも任意の組み合わせでも、多様な形態で本発明を実現するための資料となろう。
実施例１ TFFペプチドのレオロジー特性
ムチンI：未精製ムチン、ブタ胃由来のII型(Sigma, St. Louis, MO, USA)。モノマー型の組換えヒトTFF3を前記のように調製した(Thim, L.ら(1995) Biochemistry 34, 4757-4764)。モノマー型の組換えヒトTFF1を前記のように調製した(Kannan, R.ら(2001) Protein Expression and Purification 21, 92-98)。グリコシル化および非グリコシル化型両方の組換えヒトAsn99-TFF2は、前記のように酵母発現系で調製した(Thim, L.ら(1993) FEBS Lett. 318, 345-352)。
ムチンI：未精製ムチン、ブタ胃由来のII型(Sigma, St. Louis, MO, USA)。モノマー型の組換えヒトTFF3を前記のように調製した(Thim, L.ら(1995) Biochemistry 34, 4757-4764)。モノマー型の組換えヒトTFF1を前記のように調製した(Kannan, R.ら(2001) Protein Expression and Purification 21, 92-98)。グリコシル化および非グリコシル化型両方の組換えヒトAsn99-TFF2は、前記のように酵母発現系で調製した(Thim, L.ら(1993) FEBS Lett. 318, 345-352)。
ムチン溶液
ムチンIの10%(W/v)溶液を調製し、TFFモノマーペプチドを水に溶解させてこのムチン溶液に加えた。この試料を混合(ボルテックスミキサーを使用)した後5分間静置し、TFFモノマーペプチドではなく水を加えた対照ムチン溶液との比較で、その粘度を視覚的に評価した。レオメーター測定のための詳細な実験条件は、図の凡例に示す。
ムチンIの10%(W/v)溶液を調製し、TFFモノマーペプチドを水に溶解させてこのムチン溶液に加えた。この試料を混合(ボルテックスミキサーを使用)した後5分間静置し、TFFモノマーペプチドではなく水を加えた対照ムチン溶液との比較で、その粘度を視覚的に評価した。レオメーター測定のための詳細な実験条件は、図の凡例に示す。
レオロジー測定
レオロジー特性を、回転式Reologicaレオメーター(Reologica Instriments AB, Lund, Sweden)を使用して測定した。この装置は、ステンレス鋼C40 4製コーン・プレート(40mm径のプレート、角度4°)を備え、試料の容量は少なくとも1.2ml必要である。この装置は、装置標準ソフトウエア(Version3.6)を備えていて、いくつかの異なるタイプの測定が可能である。本試験では、以下の測定プログラムを使用した: Constant Rate(粘度および応力が剪断速度の関数として求められる)、振動(複合粘度、種々の周波数における弾性係数および粘性係数)ならびに振動応力掃引(測定結果が線形である、すなわち加えた応力とは無関係である応力範囲を確認するため)。
レオロジー特性を、回転式Reologicaレオメーター(Reologica Instriments AB, Lund, Sweden)を使用して測定した。この装置は、ステンレス鋼C40 4製コーン・プレート(40mm径のプレート、角度4°)を備え、試料の容量は少なくとも1.2ml必要である。この装置は、装置標準ソフトウエア(Version3.6)を備えていて、いくつかの異なるタイプの測定が可能である。本試験では、以下の測定プログラムを使用した: Constant Rate(粘度および応力が剪断速度の関数として求められる)、振動(複合粘度、種々の周波数における弾性係数および粘性係数)ならびに振動応力掃引(測定結果が線形である、すなわち加えた応力とは無関係である応力範囲を確認するため)。
TFFモノマーペプチドをムチン溶液に加えた時に観察される性状変化を視覚的に評価した(表1)。TFFモノマーペプチドをムチン溶液に加えると、TFF2を加えた時と比較して、視覚的な粘度が著しく減少する(表1)。
ムチン溶液およびムチン/TFFモノマーペプチドゲル様物質
TFFモノマーペプチドを加えたムチン溶液を比較した。図2からわかるように、ムチン溶液は単独では非ニュートン流体として挙動する。この種の液体は、Ostwald de Waeleモデル(べき法則)により説明できる (Barnes,H.A. (1989) An introduction to rheology. Elsevier and Ferguson, J. and Kemblowski, Z. (1991) Applied fluid rheology. Elsevier) :
δ＝ｋ(γ)ｎ、
式中、δ＝剪断応力、γ＝剪断速度、およびｎとｋは溶液に固有の定数である(ｎ＝1ならば、溶液はニュートン流体である)である。本例では、図2から次の値が求められよう：ｎ＝0.75およびｋ＝0.35
ｎ＜1の場合には、その溶液は非対称性粒子の分散液（dispensions）または乳濁液の特性である剪断流動化流体と呼ばれる。しかし、ｎ値が1に近いので、その溶液はニュートン流体に程遠いというわけでもない。図2からもわかるように、その粘度は低剪断速度での0.34Pasから高剪断速度での0.12Pasまで幅がある。
TFFモノマーペプチドを加えたムチン溶液を比較した。図2からわかるように、ムチン溶液は単独では非ニュートン流体として挙動する。この種の液体は、Ostwald de Waeleモデル(べき法則)により説明できる (Barnes,H.A. (1989) An introduction to rheology. Elsevier and Ferguson, J. and Kemblowski, Z. (1991) Applied fluid rheology. Elsevier) :
δ＝ｋ(γ)ｎ、
式中、δ＝剪断応力、γ＝剪断速度、およびｎとｋは溶液に固有の定数である(ｎ＝1ならば、溶液はニュートン流体である)である。本例では、図2から次の値が求められよう：ｎ＝0.75およびｋ＝0.35
ｎ＜1の場合には、その溶液は非対称性粒子の分散液（dispensions）または乳濁液の特性である剪断流動化流体と呼ばれる。しかし、ｎ値が1に近いので、その溶液はニュートン流体に程遠いというわけでもない。図2からもわかるように、その粘度は低剪断速度での0.34Pasから高剪断速度での0.12Pasまで幅がある。
ムチン/TFFモノマーペプチドゲル様構造の特性を解析するために、ゲル様物質に正弦波形を描いて変化する応力を加える振動測定技術を適用し、そのゆがみ応答を測定した。この測定が行われる前に、いわゆる線形粘弾性域を明らかにするために振動応力掃引プログラムを使用する。この領域の中では、ムチン/TFFモノマーペプチド構造の変化は起こらず、加えた応力と測定量の間の関係は線形である。この種の実験により、周波数の関数としていくつかのレオロジーパラメーターの概算が可能になる：複合粘度η＊、弾性係数G'および粘性係数G''(詳細なレオロジー学説に関しては、Barnes, H.A.(1989)An introduction to rheology. Elsevier and Ferguson, J.およびKemblowski, Z.(1991)Applied fluid rheology, Elsevierを参照)。
図3は、TFF3モノマーペプチドの添加により得られた、ムチンI溶液の粘度の変化を示す。このTFF3モノマーペプチドは、TFF2と比較すると、ムチン溶液の粘度を著しく減少させる効果を示した。
Claims (62)
- TFFモノマーペプチドまたはその医薬上許容される塩を含んでなる、哺乳動物の粘液層の粘性を減少させるための医薬組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の医薬組成物。
- 局所および管腔適用のための、請求項１〜２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 非経口投与のための、請求項１〜２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経口投与のための、請求項１〜２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- TFFモノマーペプチドが組換えヒトTFF1である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- TFFモノマーペプチドが組換えヒトTFF3である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がさらにムチン糖タンパク質調製物を含んでなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 口腔粘膜の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 唾液分泌が減少している患者の治療のための、請求項９に記載の医薬組成物。
- 前記唾液分泌の減少が、放射線療法、抗コリン作用薬による治療またはシェーグレン症候群に起因するものである、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 気道の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 副鼻腔炎または鼻閉塞を起こす普通の風邪における分泌物の粘性を減少させるための、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 刺激物、ガス、ダストまたはヒュームを偶発的に吸入した後の気道治療のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
- アレルギー性鼻炎患者の治療のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 粘性分泌物および痰、喘息、急性または慢性気管支炎、α-1アンチトリプシン欠乏症ならびに嚢胞性繊維症を引き起こす肺疾患の患者の治療のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 食道遠位部の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 逆流性食道炎、裂孔ヘルニアまたはバレット食道に際し、胃酸分泌物から保護するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 胃の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 外傷、ショック、大手術、腎臓もしくは肝臓疾患、或いはアスピリン、他のNSAIDS、ステロイドまたはアルコールを用いる治療に続発するストレス性胃潰瘍の治療のための、請求項１９に記載の医薬組成物。
- 便秘の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- クローン病における小腸、大腸または結腸の粘膜、潰瘍性大腸炎、偽膜性大腸炎、過敏性腸症候群、および嚢胞性繊維症の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 眼の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 乾性角結膜炎/シェーグレン症候群またはドライアイの患者の、涙液の粘性を減少させるための、請求項２３に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が点眼剤に含まれる、請求項２３〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 関節の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 変形性関節炎および関節置換術後の滑液粘性を減少させるための、請求項２６に記載の医薬組成物。
- 慢性膀胱感染症、カテーテル装着患者、間質性膀胱炎、乳頭腫または膀胱癌の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 泌尿生殖器系の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 子宮頚部の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 不妊症の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の粘液層の粘性を減少させる薬物の製造のための、TFFモノマーペプチドの使用。
- 哺乳動物の粘液層の粘性を減少させる薬物の製造のための、TFFモノマーペプチドの使用であって、前記薬物が請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物である、TFFモノマーペプチドの使用。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項３２〜３３のいずれか一項に記載の使用。
- 被験者の粘液層の粘性をインビボで減少させるための方法であって、
a)医薬上許容される担体または希釈剤
b)治療上有効な量のTFFモノマーペプチド、および任意に、
c)ムチン糖タンパク質調製物
を含む組成物を前記被験者に投与することを含んでなる方法。 - 前記投与が局所および管腔投与である、請求項３５に記載の方法。
- 前記投与が非経口投与である、請求項３５に記載の方法。
- 前記TFFモノマーペプチドが組換えヒトTFF1である、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TFFモノマーペプチドが組換えヒトTFF3である、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ムチンの粘性レベルが口腔粘膜の病態に関連する、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病態が唾液分泌の減少である、請求項４０に記載の方法。
- 前記唾液分泌の減少が、放射線療法、抗コリン作用薬による治療またはシェーグレン症候群に起因する、請求項４１に記載の方法。
- 前記ムチンの粘性レベルが気道の病態に関連する、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病態が副鼻腔炎または鼻閉塞を起こす普通の風邪である、請求項４３に記載の方法。
- 前記病態が刺激物、ガス、ダストまたはヒュームの偶発的な吸入によるものである、請求項４３に記載の方法。
- 前記病態がアレルギー性鼻炎である、請求項４３に記載の方法。
- 前記病態が粘性分泌物および痰、喘息、急性または慢性気管支炎、α-1アンチトリプシン欠乏症ならびに嚢胞性繊維症を引き起こす肺疾患である、請求項４３に記載の方法。
- 前記ムチンの粘性レベルが食道遠位部の病態に関連する、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病態が逆流性食道炎、裂孔ヘルニア、バレット食道における胃酸分泌である、請求項４８に記載の方法。
- 前記ムチンの粘性レベルが胃の病態に関連する、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病態が外傷、ショック、大手術、腎臓もしくは肝臓疾患、またはアスピリン、他の非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、ステロイドまたはアルコールを用いる治療に続発するストレス性胃潰瘍である、請求項５０に記載の方法。
- 前記病態が便秘である、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ムチンの粘性レベルが小腸、大腸および結腸の病態に関連する、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病態がクローン病、潰瘍性大腸炎、偽膜性大腸炎、過敏性腸症候群および嚢胞性繊維症である、請求項５３に記載の方法。
- 前記ムチンの粘性レベルが眼の病態に関連する、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病態が乾性角結膜炎/シェーグレン症候群またはドライアイである、請求項５５に記載の方法。
- 前記ムチンの粘性レベルが関節の病態に関連する、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病態が変形性関節炎および関節置換術後の滑液の粘性の増大である、請求項５７に記載の方法。
- 前記病態が慢性膀胱感染症、カテーテル装着患者、間質性膀胱炎、乳頭腫または膀胱癌である、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病態が泌尿生殖器系のものである、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病態が子宮頚部のものである、請求項６０に記載の方法。
- 前記病態が不妊症である、請求項６０に記載の方法。
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Citations (2)
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