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JP2005518333A - 新規な複素環式化合物、それらの製造及びそれらの薬剤として、特に抗菌剤としての使用 - Google Patents

新規な複素環式化合物、それらの製造及びそれらの薬剤として、特に抗菌剤としての使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の新規な複素環式化合物並びにそれらの塩基又は酸との付加塩に関する。また、本発明は、該化合物の製造法及びそれらの薬剤として、特に抗菌剤としての使用に関する。
【化１】

Description

本発明は、新規な複素環式化合物、それらの製造及びそれらの薬剤として、特に抗菌剤（ａｎｔｉ−ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔ）としての使用に関する。
刊行物のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．３７、Ｎｏ．５（１９７２）、ｐ．６９７−６９９には、特に、分子式Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏの二環式誘導体の製造が記載されている。
刊行物のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．４５、Ｎｏ．２６（１９８０）、ｐ．５３２５−５３２６には、特に、分子式Ｃ6Ｈ9ＮＯ2及びＣ7Ｈ11ＮＯ2の二環式誘導体の製造が記載されている。
評論紙のＣｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９８３、Ｖｏｌ．８３、Ｎｏ．５、ｐ．５４９−５５５には、特に、分子式Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ及びＣ7Ｈ12Ｎ2Ｏの二環式誘導体の製造が記載されている。
刊行物のＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０００、３９、Ｎｏ．３、ｐ．６２５−６２８には、特に、分子式Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏの化合物の製造が記載されている。
刊行物のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．３７、Ｎｏ．５（１９７２）、ｐ．６９７−６９９ 刊行物のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．４５、Ｎｏ．２６（１９８０）、ｐ．５３２５−５３２６ 評論紙のＣｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９８３、Ｖｏｌ．８３、Ｎｏ．５、ｐ．５４９−５５５ 刊行物のＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０００、３９、Ｎｏ．３、ｐ．６２５−６２８
これらの文書には、これらの化合物を特に治療の分野に使用することは記載されなかった。本発明は、新規な複素環式化合物、それらの製造及びそれらの薬剤として、特に抗菌剤としての用途を提供する。
本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）
Figure 2005518333
 ［ここで、
（ａ）Ｒ1は水素原子、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ2）n'Ｒ5、ＣＯＮＲ6Ｒ7又は次式：
Figure 2005518333
 の基を表わし、
Ｒは、ピリジル基により置換されていてよい１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、合計で３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基、１〜４個の酸素原子及び３〜１０個の炭素原子を含有する（ポリ）アルコキシアルキル基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基又は７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキル基よりなる群から選ばれ、該アリール又はアラルキル基の環はＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基により又は１個以上のハロゲン原子により置換されていてよく、
Ｒ5はＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＯＲ、ＯＲ、ＯＣＯＨ、ＯＣＯＲ、ＯＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＯＣＯＮＨ2、ＯＳＯ2Ｒ、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＳＯ2Ｒ、ＮＨ−ＣＯＯＲ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2又はＮ3基（ここに、Ｒは上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
Ｒ6及びＲ7は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基、７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキル基及びピリジル基により置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基よりなる群から選ばれ、
ｎ'は１又は２に等しく、
Ｒ3及びＲ4は、一緒になって、フェニル環又は窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の複素原子を含有する、１個以上のＲ'基によって置換されていてよい５若しくは６員の芳香族性複素環を形成し、該Ｒ'基は水素原子及び１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基（１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン若しくはシアノ基により又はニトロ基、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基、ハロゲノ、アミノ、ＯＨ、保護されたＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ基（ここに、Ｒは上で定義した通りであり、ｍは０、１又は２に等しい。）により置換されていてよい。）よりなる群から選ばれ、或いは
（ｂ）Ｒ4は水素原子又は（ＣＨ2）n'1Ｒ5基（ここに、ｎ'１は０、１又は２に等しく、Ｒ5は上で定義した通りである。）を表わし、
Ｒ1及びＲ3は、一緒になって、上で定義した通りのフェニル環又は置換されていてよい複素環を形成し、
前記の両方の場合（ａ）及び（ｂ）において、
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、Ｒ、Ｓ（Ｏ）mＲ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＯＲ及びＮＨＳＯ2Ｒ基（ここに、ｍ及びＲは上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
Ｘは、炭素原子により窒素原子と結合する２価の基−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−を表わし、
Ｂは、酸素原子によりカルボニルと結合する２価の基−Ｏ−（ＣＨ2）n'' −又は窒素原子によりカルボニルと結合する基−ＮＲ8−（ＣＨ2）n'' −若しくは−ＮＲ8−Ｏ−を表わし、ｎ'' は０又は１に等しく、Ｒ8は水素原子、ＯＨ、Ｒ、ＯＲ、Ｙ、ＯＹ、Ｙ1、ＯＹ1、Ｙ2、ＯＹ2、Ｙ3、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ、ＳｉＲａＲｂＲｃ及びＯＳｉＲａＲｂＲｃ基（ここに、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立して１〜６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を表わし、Ｒ及びｍは上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
ＹはＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ2テトラゾール、保護されたＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）及びＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基よりなる群から選ばれ、
Ｙ1はＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2及びＳＯ3Ｈ基よりなる群から選ばれ、
Ｙ2はＰＯ（ＯＨ）2、ＰＯ（ＯＲ）2、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）及びＰＯ（ＯＨ）（Ｒ）基よりなる群から選ばれ、
Ｙ3は次の基：テトラゾール、Ｒ基により置換されたテトラゾール、スクワレート、ＮＨ又はＮＲテトラゾール、Ｒ基により置換されたＮＨ又はＮＲテトラゾール、ＮＨＳＯ2Ｒ及びＮＲＳＯ2Ｒ（ここに、Ｒは上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
ｎは１又は２に等しい。］
の化合物である。
前記の式（Ｉ）の化合物であって、更にｎ＝１で、Ｒ4が水素であり且つＲ1及びＲ3が一緒になってフェニルを形成するときに、−ＮＲ8−（ＣＨ2）n'' −中のＲ8がメチルでだけであり得るものが好ましい。
また、本発明の主題は、無機又は有機の塩基又は酸によって得られるこれらの化合物の塩類である。
本発明に従う化合物は、前記の従来技術の化合物から構造上識別されることは明かである。
式（Ｉ）の化合物に含まれる不斉炭素原子は、互いに独立して、Ｒ、Ｓ又はＲＳ配置を有することができ、従って、本発明の主題は、また、純粋なエナンチオマー又は純粋なジアステレオマー、又はエナンチオマーの混合物、特にラセミ体の混合物、又はジアステレオマーの混合物の形態にある式（Ｉ）の化合物である。
上記の説明から、一方の独立してなる置換基Ｒ1、Ｒ2又はＲ4及び他方のＸはこれらが結合している環に関してｃｉｓ−及び（又は）ｔｒａｎｓ−位置にあり得ることになり、従って、本発明の主題はｃｉｓ−異性体又はｔｒａｎｓ−異性体又はこれらの混合物の形態にある式（Ｉ）の化合物にある。
１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、並びに線状又は分岐状のブチル、ペンチル又はヘキシル基を意味する。
３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基とは、例えば、アリル基又はブテニル、ペンテニル若しくはヘキセニル基を意味する。
６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基とは、フェニル又はナフチル基を意味する。
７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキル基とは、ベンジル、フェネチル又はメチルナフチル基を意味する。
１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基とは、特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔ−ブトキシ基を意味する。
ハロゲン基又はハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
スクワレート基とは、次式：
Figure 2005518333
 の基を意味する。
芳香族性複素環とは、特に、下記のリストから選ばれるものを意味し、ここに２個の結合が含窒素環との接合を表わしている（Ｒ3Ｒ4又はＲ1Ｒ3）。
Figure 2005518333
Figure 2005518333
式（Ｉ）の化合物の酸との塩類のうちでは、他にもあるが、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸若しくは燐酸により形成されたもの、又は有機酸、例えばぎ酸、酢酸、トリフルオル酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸及びエタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸により形成されたものが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の塩基との塩類のうちでは、他にもあるが、無機の塩基、例えば水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムにより形成されたもの、又は有機の塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンにより形成されたもの、或いはまたホスホニウム塩、例えばアルキルホスホニウム、アリールホスホニウム、アルキル−アリールホスホニウム、アルケニル−アリールホスホニウム塩、又は第四アンモニウム塩、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のうちで、本発明の特定の主題は、ｎが１に等しいもの並びにＲ2が水素原子であるものにある。
Ｒ3とＲ4が、一緒になって、上で定義したように、置換されていてよいフェニル環又は複素環を形成する式（Ｉ）の化合物が好ましい。後者のうちでは、特に、Ｒ3とＲ4が、一緒になって、置換されていてよいフェニル又はチエニル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル及びトリアゾリルよりなる群から選ばれる複素環を形成する式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のうちで、本発明の特定の主題は、Ｒ1が水素原子、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣ2Ｈ5、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2−フェニル及びＣＯＮＨＣＨ2−ピリジル基よりなる群から選ばれるものにある。
式（Ｉ）の化合物のうちで、本発明の特定の主題は、Ｘが２価の基：−ＣＯ−Ｂ−（ここに、Ｂは前記の−ＮＲ8−（ＣＨ2）n'' −基（ここに、ｎ''は０に等しい。）を表わす。）を表わすものである。
後者のうちでは、特に、Ｒ8基がＹ1又はＯＹ1基（ここに、Ｙ1はＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ及びＳＯ3Ｈ基よりなる群から選ばれ、Ｒは前記の通りである。）であるもの、更に、Ｒ8が水素原子、ヒドロキシ、ＣＯ−フェニル、Ｏ−アリル、ＯＰＯ3Ｈ、ＯＰＯ3−ベンジル、ＯＣＨ2ＣＯＯＨ及びＯ−ベンジル基よりなる群から選ばれるものが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のうちで、本発明の全く特定の主題は、化合物名が下記の通りの化合物にある。
・ｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩、
・３−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（３Ｈ）−オンのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８（７Ｈ）−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩、
・５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩、
・１−プロピル−５−（スルホオキシ）−４，５，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンのピリジニウム塩、
・ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩、
・１−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−７−（アセチルアミノ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−１，５−ジヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３（２Ｈ）−オンのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩、
・７，８−ジヒドロ−７−（スルホオキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（４Ｈ）−オンのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−２−ブロム−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのトリエチルアンモニウム塩。
本発明の他の主題は、式（Ｉ）の化合物の製造を可能ならしめる方法である。
この方法は、次の工程：
ａ）次式（II）
Figure 2005518333
 ［ここで、
（ａ）Ｒ'1は水素原子、ＣＮ、保護されたＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ''、（ＣＨ2）n'Ｒ'5、ＣＯＮＲ6Ｒ7又は次式：
Figure 2005518333
 の基を表わし、
Ｒ''は、ピリジル基により置換されていてよい１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、合計で３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基又は７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキル基よりなる群から選ばれ、該アリール又はアラルキル基の環はＮＯ2、保護されたＯＨ、保護されたＮＨ2基、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基により又は１個以上のハロゲン原子により置換されていてよく、
Ｒ'5は次の基：保護されたＯＨ、ＣＮ、保護されたＮＨ2、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、保護されたＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ''、ＯＲ''、ＯＣＯＨ、ＯＣＯＲ''、ＯＣＯＯＲ''、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＲ''、保護されたＮＨＲ''、ＮＨＣＯＲ''、ＮＨＳＯ2Ｒ''、ＮＨ−ＣＯＯＲ''、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ''又はＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2基（ここに、Ｒ''は上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
ｎ'、Ｒ6、Ｒ7及びＲ3は上で定義した通りであり、Ｒ'4は上で定義したＲ4基を表わし、或いは
（ｂ）Ｒ'4は水素原子又は（ＣＨ2）n'1Ｒ'5基（ここに、ｎ'１は０、１又は２に等しく、Ｒ'5は上で定義した通りである。）を表わし、
Ｒ'1及びＲ3は、一緒になって、上でＲ3及びＲ4について定義した通りの置換されていてよいフェニル環又は複素環を形成し、
前記の両方の場合（ａ）及び（ｂ）において、
Ｒ'2は水素原子、ハロゲン原子、Ｒ''、Ｓ（Ｏ）mＲ''、ＯＲ''、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＲ''、ＮＨＣＯＯＲ''及びＮＨＳＯ2Ｒ''基（ここに、ｍ及びＲ''は上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
ＺＨはＨＯ−（ＣＨ2）n'' −、ＨＮＲ'8−（ＣＨ2）n'' −又はＨＮＲ'8−Ｏ−基を表わし、ｎ''は上で定義した通りであり、Ｒ'8は水素原子、Ｒ''、保護されたＯＨ、ＯＲ''、Ｙ'、ＯＹ'、Ｙ'1、ＯＹ'1、Ｙ'2、ＯＹ'2、Ｙ'3、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ''、ＳｉＲａＲｂＲｃ及びＯＳｉＲａＲｂＲｃ基（ここに、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立して１〜６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を表わし、Ｒ''及びｍは上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、（好ましくは、ＮＲ'8−（ＣＨ2）n'' −のＲ'8は、更にｎ＝１で、Ｒ'4が水素原子であり且つＲ'1とＲ3が一緒になってフェニルを形成するときにメチルのみであり得る化合物）、

Ｙ'はＣＯＨ、ＣＯＲ''、ＣＯＯＲ''、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ''、ＣＨ2ＣＯＯＲ''、保護されたＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ''、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ''）2、保護されたＣＯＮＨＯＨ、保護されたＣＨ2ＣＯＯＨ、保護されたＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、保護されたＣＨ2ＳＯ3Ｈ、保護されたＣＨ2ＰＯ（ＯＲ''）（ＯＨ）、保護されたＣＨ2ＰＯ（Ｒ''）（ＯＨ）及び保護されたＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基よりなる群から選ばれ、
Ｙ'1はＳＯ2Ｒ''、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ''、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ''、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ''及び保護されたＳＯ3Ｈ基よりなる群から選ばれ、
Ｙ'2はＰＯ（ＯＲ''）2、保護されたＰＯ（ＯＨ）2、保護されたＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ''）及びＰＯ（ＯＨ）（Ｒ''）基よりなる群から選ばれ、
Ｙ'3は次の基：保護されたテトラゾール、Ｒ''基により置換されたテトラゾール、保護されたスクワレート、保護されたＮＨテトラゾール、保護されたＮＲ''テトラゾール、Ｒ''基により置換された保護されたＮＨ若しくはＮＲ''テトラゾール、ＮＨＳＯ2Ｒ''及びＮＳＯ2Ｒ''（ここに、Ｒは上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
ｎは上で定義した通りである。］
の化合物を、要すれば塩基の存在下に、カルボニル化剤と反応させて次式(III)
Figure 2005518333
 ［ここで、
Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ'4及びｎは上で定義したのと同じ意味を有し、
Ｘ1は水素原子であり且つＸ2は−Ｚ−ＣＯ−Ｘ3基（ここに、Ｘ3はカルボニル化剤の残基を表わす。）を表わすか、又はＸ2は−ＺＨ基であり且つＸ1はＣＯ−Ｘ3基（ここに、Ｘ3は上で定義した通りである。）を表わすかの何れである。］
の中間体化合物を得る工程、
ｂ）上で得た中間体を塩基の存在下に環化する工程、
ｃ）適当ならば、工程ａ）に先だって及び（又は）工程ｂ）に続いて、下記の反応：
・反応性官能基の保護、
・反応性官能基の脱保護、
・エステル化、
・けん化、
・サルフェート化、
・ホスフェート化、
・アミド化、
・アシル化、
・スルホニル化、
・アルキル化、
・尿素基の形成、
・テトラゾ−ル基の導入、
・カルボン酸の還元、
・アミドのニトリルへの脱水、
・塩形成、
・イオン交換、
・ジアステレオマーの分割又は分離、
・スルフィドのスルホキシド及び（又は）スルホンへの酸化、
・ニトロ化、
・ニトロのアミノへの還元、
・ハロゲン化、
・チオアルキル化、
・カルバモイル化、
・アジド基の形成、
・アジドのアミンへの還元、
・芳香族ハロゲン化物とスタンニル化反応剤とのカップリング反応、
・二重結合の水素化、
・二重結合のジヒドロキシル化、
・酸化によるジオールの解裂、
・シアン化
の一つ以上を適当な順序で実施する工程
を含むことを特徴とする。
カルボニル化剤としては、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロルぎ酸フェニル又はｐ−ニトロフェニルのようなクロルぎ酸アリール、クロルぎ酸ベンジルのようなクロルぎ酸アラルキル、クロルぎ酸メチル又はアリルのようなクロルぎ酸アルキル又はアルケニル、二炭酸ｔ−ブチルのような二炭酸アルキル、カルボニルジイミダゾール及びこれらの２種以上の混合物の如き反応剤を使用できる。
反応は、好ましくは、形成される酸を中和する塩基又は塩基の混合物の存在下に行なわれる。それは、特に、アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンであってよい。しかし、その操作は、式（II）の出発物質を塩基として使用することによって実施することもできる。この場合には、それは過剰で使用される。
要すれば、式（II）の化合物は、酸との塩、例えば塩酸塩又はトリフルオル酢酸塩の形で使用される。
工程ｂ）における塩基としては、アミンや、またアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、アルコラート、アミド又は炭酸塩も使用できる。
アミンは前記のリストから選ばれる。
水素化物としては、特に、水素化ナトリウム又はカリウムを使用できる。
アルカリ金属アルコラートとしては、好ましくは、カリウムｔ−ブチラートが使用される。
アルカリ金属アミドとしては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを特に使用することができる。
炭酸塩としては、特に炭酸ナトリウム又はカリウム、重炭酸ナトリウム又はカリウムを使用できる。
適当ならば、式(III) の中間体は、カルボニル化反応中に発生する酸との塩の形で、特に塩酸塩として得ることができる。この場合に、それはこの形でカルボニル化反応において使用される。
適当ならば、環化は、式(III) の中間体を単離することなく実施することができる。
工程ｃ）に示した反応は、一般的に、当業者に周知の標準的な反応である。
要すれば保護するのに好適である反応性官能基は、カルボン酸、アミン、アミド、ヒドロキシ及びヒドロキシルアミン官能基である。
酸官能基の保護は、特に、アルキルエステル類、アリルエステル類、ベンジル、ベンズヒドリル又はｐ−ニトロベンジルエステル類の形で実施される。
脱保護は、けん化、酸加水分解、水添分解により、又はパラジウム（０）の可溶性錯体を使用する解裂により実施される。
これらの保護及び脱保護の例を後記の実験の部に示す。
アミン、複素環窒素及びアミドの保護は、特に、場合に応じて、ベンジル化若しくはトリチル化誘導体の形で、カルバミン酸エステル、特にカルバミン酸アリル、ベンジル、フェニル若しくはｔ−ブチルの形で、或いはまたシリル化誘導体、例えばｔ−ブチルジメチル、トリメチル、トリフェニル若しくはジフェニルｔ−ブチル−シリル誘導体の形で、又はフェニルスルホニルアルキル若しくはシアノアルキル誘導体の形で実施される。
脱保護は、保護基の性状に応じて、液体アンモニア中のナトリウム若しくはリチウムにより、水添分解により又はパラジウム（０）の可溶性錯体を使用して、又は酸の作用により、又は弗化テトラブチルアンモニウムの作用により、又は水素化ナトリウム若しくはカリウムｔ−ブチラートのような強塩基の作用により実施される。
これらの例を後記の実験に示す。
ヒドロキシルアミンの保護は、特に、ベンジル又はアリルエーテルの形で実施される。
エーテルの解裂は、水添分解により又はパラジウム（０）の可溶性錯体を使用して実施される。
例を後記の実験の部に示す。
アルコール及びフェノールの保護は、標準的な態様で、エーテル、エステル又は炭酸エステルの形で実施される。エーテルは、アルキル若しくはアルコキシアルキルエーテル、好ましくはメチル若しくはメトキシエトキシメチルエーテル、アリール若しくは好ましくはアラルキルエーテル、例えばベンジルエーテル、又はシリル化エーテル、例えば、前記したシリル化誘導体であってよい。エステルは、当業者に知られた任意の解裂性のエステル、好ましくは酢酸エステル、プロピオン酸エステル、安息香酸エステル若しくはｐ−ニトロ安息香酸エステルであってよい。炭酸エステルは、例えば、炭酸メチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル又はｐ−ニトロベンジルエステルであってよい。
脱保護は、当業者に知られた任意の手段によって、特に、けん化、水添分解、パラジウム（０）の可溶性錯体による解裂、酸媒体中での加水分解、又はシリル化誘導体については弗化テトラブチルアンモニウムによる処理によって実施される。
その例は、実験の部で示す。
サルフェート化反応は、ＳＯ3−ピリジン又はＳＯ3−ジメチルホルムアミドのようなＳＯ3−アミン錯体の作用により、ピリジン中で操作して実施される。その場合に、形成された塩、例えばピリジン塩は、例えば、別のアミン、第四アンモニウム又はアルカリ金属の塩によて交換することができる。
その例を実験の部に示す。
ホスフェート化反応は、例えば、クロロ燐酸ジメチル、ジベンジル又はジフェニルのようなクロロ燐酸エステルの作用によって実施される。
アミド化反応は、カルボン酸から出発し、クロルぎ酸アルキル、ＥＤＣＩ又はＢＯＰのような活性化剤を使用して、水酸化アンモニウム又は適当なアミン又はそれらの酸との塩を作用させることによって実施される。その例は後記の実験に示す。
アシル化及びスルホニル化反応は、ヒドロキシ尿素、アルコール、アミン又は複素環窒素に対して、場合に応じて、ハロゲン化物、適当なカルボン酸無水物又はスルホン酸を、要すれば塩基の存在下に、作用させることによって実施される。
いくつかの例を後記の実験に示す。
アルキル化反応は、ヒドロキシ化誘導体、エステル若しくはケトンのエノラート、アミン又は複素環窒素に対して、場合に応じて、硫酸アルキル又はハロゲン化アルキル若しくは置換アルキル（特に、遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換された）を作用させることによって実施される。
その例を後記の実験に示す。
酸のアルコールへの還元は、ボランの作用により、又は混成無水物中間体を経て、又は水素化硼素アルカリの作用によって実施することができる。混成無水物は、例えば、クロルぎ酸アルキルを使用して製造される。アルデヒドのアルコールへの還元は、好ましくは、水素化硼素ナトリウムの作用によって実施される。それらの例を実験の部に示す。
アミドのニトリルへの脱水は、カルボニル化及び環化反応の条件下で実施することができる。
スルフィドのスルホキシド及び（又は）スルホンへの酸化は、ｍ−クロル過安息香酸若しくは過フタル酸のような過酸又は当業者に知られた任意のその他の反応剤の作用によって実施することができる。
酸によるけん化は、適当ならば、水性相の酸を化合物に添加することによって実施される。塩基によるけん化は、酸官能基を含む化合物、特に、カルボキシ官能基を含むもの、スルホオキシ官能基若しくは燐酸から誘導体を含むもの、又は酸性特性の複素環を含むものに関係する。
カルボキシ官能基の場合には、操作は、適当な塩基、例えば前記したものを添加することによって実施される。スルホオキシ官能基又は燐酸の誘導体の場合には、ＳＯ3−ピリジン錯体の作用中にピリジニウム塩が直接得られ、このピリジニウム塩からその他の塩類が得られる。ある場合又は他の場合に、操作は樹脂上でイオン交換することによっても実施することができる。
酸又は塩基によるけん化の例を、酸性特性の複素環の場合を含めて、混成無水物に示す。
ニトロ化は、酸性媒体中で硝酸又はその金属塩の一つを使用して実施することができる。
ニトロ基の還元は、ジチオン酸ナトリウムを使用して又は酢酸中で亜鉛を使用して実施することができる。
ハロゲン化とは、ヒドロキシからのハロゲン化置換基の導入又は芳香族環の直接ハロゲン化を意味する。場合に応じて、反応は、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下に沃素の作用により、酢酸中で臭素の作用により、又はＣ6Ｈ5Ｉ（ＯＣＯＣＦ3）2の存在下に沃素の作用により、或いはまた強塩基の存在下にＮ−フルオルスルホニルイミドのような求電子性ハロゲン化誘導体の反応によって実施することができる。このような反応剤は、当業者に知られており、そのような例を後記の実験に示す。
チオアルキル化反応は、強塩基の存在下にメチルチオスルホン酸メチルのような反応剤を使用して、しかして求電子型の反応によって実施することができる。
カルバモイル化反応は、クロルぎ酸エステルを使用し、次いでアミン又は適当ならばアンモニアを使用して実施することができる。
アジド基の導入は、例えば、メシレート型の中間体に窒化ナトリウムを作用させることによって実施することができる。
アジド基の還元は、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンの作用によって実施することができる。
錫誘導体による芳香族ハロゲンカップリング反応は、まず芳香族ハロゲン化物のアルケニル化誘導体を形成し、次いで、例えば、パラジウム担持炭のような触媒の存在下に水素を使用してアルケニルをアルキルに還元することからなるＳｔｉｌｌｅの方法を使用して実施される。例を実験の部に示す。
炭素−炭素二重結合のジヒドロキシル化は、特に、四酸化オスミウムの作用によって実施される。
ジオールの解裂は、好ましくは、過沃素酸ナトリウムを使用して実施される。
シアノ基の導入は、シアン化アルカリを使用する求核性置換によって実施される。
これらの反応の例を後記の実験の部に示す。
エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、当業者に知られた技術に従って、特にクロマトグラフィーによって実施することができる。
前記の方法を経由することから離れて、式（Ｉ）の化合物は、勿論、出発時に、式（II）の化合物であって、そのＲ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ4及びＨＺ基が製造しようと欲する化合物の当該基のそれぞれの意味を直接導く（転化反応無しに）意味を有するものを使用する方法によって得ることができる。適当ならば、前記の反応性官能基を含有するであろう置換基は保護され、脱保護は環化工程ｂ）の終わりで又は合成中の任意のその他の適当な時期で起こる。その保護及び脱保護は、前記のように実施される。
このような反応を後記の実験の部に示す。
また、本発明の主題は、ＺＨがＨＯ−（ＣＨ2）n'' −若しくはＨＮＲ'8−（ＣＨ2）n'' −基（ここに、ｎ''は０に等しい。）又はＨＮＲ'8−Ｏ−基を表わす式（II）の化合物が、次式（IV）
Figure 2005518333
 ［ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ'4及びｎは上で定義した通りであり、Ａは水素原子又は窒素の保護基を表わす。］
の化合物を還元剤で処理して次式（Ｖ）
Figure 2005518333
 ［ここで、Ａ、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ'4及びｎは上で定義した意味を有する。］
の化合物を得、要すれば、この化合物のＯＨ基を離脱基により置き換えて次式（VI）
Figure 2005518333
 ［ここで、Ａ、Ｒ'1、Ｒ3、Ｒ'4及びｎは上で定義した意味を有し、Ｒ9は離脱基を表わす。］
の化合物を得、この化合物を式Ｚ1Ｈ2（ここに、Ｚ1は２価の−ＮＲ'8−又は−ＯＮＲ'8−基を表わし、Ｒ'8は前記の意味を有する。）の化合物で処理し、次いで、要すれば、適当な窒素原子の脱保護剤で処理することを含む方法によって得られることを特徴とする前記の製造方法である。
また、本発明の主題は、ＺＨがＨＮＲ'8−（ＣＨ2）n'' −基（ここに、ｎ''は０に等しい。）を表わす式（II）の化合物が、上で定義した通りの式（IV）の化合物を式Ｈ2ＮＲ'8の化合物で処理して次式(VII)
Figure 2005518333
 ［ここで、Ａ、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ'4、ｎ及びＲ'8は上で定義した意味を有する。］
の化合物を得、この化合物を還元剤で処理して次式(VIII)
Figure 2005518333
 ［ここで、Ａ、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ'4、ｎ及びＲ'8は上で定義した意味を有する。］
の化合物を得、要すれば、この化合物を適当な窒素原子の脱保護剤で処理することを含む方法によって得られることを特徴とする、前記の製造方法である。
式（II）の化合物であって、そのＺＨがＨＯ−（ＣＨ2）n'' −基（ここに、ｎ''は１に等しい。）を表わすものは、例えば、Ｓ．塩谷他によりＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１５（１）、８８−９３（１９６７）（化合物“IV”、ｐ．８９）又はＮ．伊藤によりＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１６（３）、４５５−４７０（１９６８）（化合物“XVIII”、ｐ．４６１）に記載された方法に従い、適当な出発化合物を使用して得ることができる。式（II）化合物であって、そのＺＨがＮＨＲ'8−（ＣＨ2）n''−基（ここに、ｎ''は１に等しい。）を表わすものは、ｎ''＝０である化合物の製造について上で説明した方法と同じ方法によって、上記の化合物から出発して得ることができる。
窒素の保護基は、特に上で述べたもの一つである。
還元剤は、特に水素化硼素アルカリである。
離脱基は、特に、塩基の存在下に相当する塩化スルホニルの作用によって得られるスルホネート、例えばメシレート又はトシレート、或いは例えば塩化チオニル又はＰ（Ｃ6Ｈ5）3ＣＢｒ4若しくはＰＢｒ3の作用により又は沃素原子についてはスルホネートへの沃化アルカリの作用により得られるハロゲン、特に塩素、臭素又は沃素である。
脱保護剤は、特に前記したもの一つである。
式(VII) の化合物に反応させる還元剤は、特にシアノ又はアセトキシ水素化硼素ナトリウムである。
一般式（Ｉ）の化合物は、ぶどう球菌属のようなグラム陽性細菌に対し非常に良好な抗生物質活性を持っている。グラム陰性細菌、特に腸内細菌に対するそれらの有効性は、特に顕著である。
これらの性質は、該化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩類を薬剤として微生物感受性感染症の治療に、特に、ぶどう球菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性ぶどう球菌感染症、膿皮症、敗血性又は化膿性創傷、炭疽、フレグモーネ、丹毒のようなぶどう球菌感染症、原発性又はインフルエンザ後急性ぶどう球菌感染症、気管支肺炎、肺化膿症のようなぶどう球菌感染症の治療に使用することができる。
また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連する感染症、特にプロテウス、クレブシエラ及びサルモネラ感染症、並びにグラム陰性細菌に原因がある疾病の治療における薬剤として使用することができる。
従って、本発明の主題は、薬剤として、特に抗菌性（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）薬剤としての、前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸又は塩基との塩類にある。
本発明の更に特定の主題は、薬剤としての、ｎが１に等しいもの並びにＲ2が水素原子である式（Ｉ）の化合物にある。
本発明の全く特定の主題は、薬剤としての、Ｒ3とＲ4が、一緒になって、上で定義したように、置換されていてよいフェニル環又は複素環を形成する式（Ｉ）の化合物、特に、置換されていてよいフェニル又はチエニル、イミダゾリル、フリル、ピラゾリル及びトリアゾリルよりなる群から選ばれる複素環を形成する式（Ｉ）の化合物にある。
後者の化合物のうちでは、特に、Ｒ1が水素原子、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣ2Ｈ5、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2−フェニル及びＣＯＮＨＣＨ2−ピリジル基よりなる群から選ばれるものが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のうちで、また、本発明の特定の主題は、薬剤としての、Ｘが２価の基：−ＣＯ−Ｂ−（ここに、Ｂは前記の−ＮＲ8−（ＣＨ2）n'' −基（ここに、ｎ''は０に等しい。）を表わす。）を表わす式（Ｉ）の化合物にある。
後者のうちでは、特に、Ｒ8基がＹ1又はＯＹ1基（ここに、Ｙ1はＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ及びＳＯ3Ｈ基よりなる群から選ばれ、Ｒは前記の通りである。）であるもの、更に、Ｒ8が水素原子、ヒドロキシ、ＣＯ−フェニル、Ｏ−アリル、ＯＰＯ3Ｈ、ＯＰＯ3−ベンジル、ＯＣＨ2ＣＯＯＨ及びＯ−ベンジル基よりなる群から選ばれるものが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のうちで、本発明の全く特定の主題は、薬剤としての、化合物名が下記の通りの化合物にある。
・ｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩、
・３−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（３Ｈ）−オンのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８（７Ｈ）−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩、
・５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩、
・１−プロピル−５−（スルホオキシ）−４，５，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンのピリジニウム塩、
・ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩、
・１−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−７−（アセチルアミノ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−１，５−ジヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３（２Ｈ）−オンのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩、
・７，８−ジヒドロ−７−（スルホオキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（４Ｈ）−オンのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−２−ブロム−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのトリエチルアンモニウム塩。
また、本発明の主題は、前記の本発明に従う化合物の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物にある。
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的に、特に筋内経路で、或いは皮膚及び粘膜上への局部適用として局部経路で投与することができる。
これらの製薬組成物は、固体又は液体状であってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製薬形態で、例えば無味の錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェルの形で提供できる。これらは、通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができる。
これらの組成物は、また、適当なビヒクル、例えば非発熱性無菌水に即時に溶解するように意図された粉末の形態で提供できる。
投薬量は、治療する状態、問題の患者、投与経路及び苦慮する化合物によって変わる。それは、例えば、例１に記載の化合物については、成人の場合に経口投与で１日当たり０．２５０ｍｇ〜１０ｍｇ又は筋内若しくは静脈内経路で１日当たり０．２５ｍｇ〜１０ｍｇであり得る。
また、式（Ｉ）の化合物は、外科用器具の消毒剤として使用することができる。
最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物、特に、式（Ｉ）の化合物の製造に必要な中間体化合物としての下記の化合物にある。
・前記の式(III) の化合物並びにそれらの酸との塩類、特にそれらの塩酸塩及びそれらのトリフルオル酢酸塩［ただし、ｎ＝１であり、Ｒ'4が水素原子を表わし、Ｒ'1及びＲ3が一緒になってフェニル環を形成し、Ｘ1がＣＯ−Ｘ3基（Ｘ3＝Ｏ−ｔＢｕ）を表わし且つＸ2がＨＮＲ'8−（ＣＨ2）n'' −基（Ｒ'8＝ＣＨ3、ｎ''＝０）を表わす化合物を除く。］。
・前記の式(III) の化合物のうちで、Ｒ'4が水素原子を表わし且つｎ＝１であるときに、Ｒ'1及びＲ3が一緒になってＲ3及びＲ4について定義した通りの置換されていてよい複素環を形成する式(III) 化合物並びにそれらの酸との塩類、特にそれらの塩酸塩及びそれらのトリフルオル酢酸塩が好ましい。
・前記の式（II）の化合物並びにそれらの酸との塩類、特にそれらの塩酸塩及びそれらのトリフルオル酢酸塩。
・式（IV）、（Ｖ）、（VI）、(VII) 又は(VIII)の化合物並びにそれらの酸との塩類、特にそれらの塩酸塩及びそれらのトリフルオル酢酸塩。
式（IV）化合物は、例えば、後記の実験の部に示す方法に従って製造することができる。
下記の実施例は、本発明を例示するものであるが、その範囲を何ら限定するものではない。
前記の説明並びに以下の実施例において、下記の省略を使用した。
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ｍ：分子量
ＭＳ：質量分光法
ＥＩ：電子衝撃
ＳＩＭＳ：二次イオン分光法
ＦＡＢ：迅速原子ボンバードメント
ＢＯＰ：ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン
（ＢＯＣ）2Ｏ：二炭酸ｔ−ブチル
ＮａＢＨ3ＣＮ：シアノ水素化硼素ナトリウム
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルジアミン
ＣｌＭＥＭ：塩化２−メトキシエトキシメチル
ＴＭＳＣＮ：シアン化トリメチルシリル
ＢＯＣ−ＯＮ：２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル
例１
３−ベンゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
工程Ａ
５０ｍｇ（０．１９ミリモル）のＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル）ベンズアミド（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１２（６）、６４７−６５１（１９６４）に記載。）を２ｍＬのジクロルメタンに溶解させ、２５μＬのＴＥＡを添加し、次いで窒素雰囲気下に０℃に冷却し、次いで２２μＬのジホスゲンを添加する。
ついで、ジクロルメタンで希釈し、次いで１０％の酒石酸で洗浄し、有機相を回収し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を、ジクロルメタン、次いでジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９８／２を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーする。
このようにして、４６ｍｇの分子式Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ2Ｃｌ（Ｍ＝３１５．５ｇ）の化合物を回収した。相当する収率は７６％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た１１９ｍｇ（０．３８ミリモル）の化合物をアルゴン雰囲気下に５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、反応媒体をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却すする。次いで、３８０μＬの１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液を添加し、反応媒体を−７８℃に１５分間反応させる。
次いで、これをＡｃＯＥｔで希釈し、１０％酒石酸水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄する。
粗生成物を得た。これを、ジクロルメタン、次いでジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９８／２を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーする。
このようにして、９４ｍｇの生成物を回収し、これを、ジクロルメタン／トルエン混合物５０／５０で、次いでジクロルメタンのみを溶離剤として、再度シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、６７ｍｇの分子式Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２７８．３１ｇ）の所期化合物を回収した。相当する収率は６３％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．１６（ｄｄ）、３．２１（ｄ）、３．４９（ｄ）及び３．８３（ｄｄｄ）：ＣＨ−ＣＨ 2−Ｎ及びＣＨ−ＣＨ 2−Ｃ＝；４．９４（ｔｄ）：ＣＨ−Ｎ；７．４０（ｄ）、７．５０（ｔｔ）及び７．６１（ｄ）：ＣＯ−Ｃ6Ｈ5；７．１３〜７．３２（ｍ）：Ｃ6Ｈ4（芳香族）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２７８，１３０、１０５
例２
４−ベンゾイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−３Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３−オン
工程Ａ
２８８ｍｇ（１ミリモル）のＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリニル）ベンズアミド塩酸塩（薬学雑誌８７、５４７（１９６７）に記載）を例１の行程Ａに示した態様と類似の態様で２８０μＬのＴＥＡ及び６０μＬのジホスゲンと反応させる。
このようにして、１３２ｍｇの塩化４−（ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボニル（Ｍ＝３１４．５ｇ）を回収した。相当する収率は４２％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た１２７ｍｇ（０．４ミリモル）の化合物を、例１の工程Ｂに示したようにして、４００μＬのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液と反応させる。
１０３ｍｇの粗生成物を得た。これを、ジクロルメタンを溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーする。
このようにして、４１ｍｇの分子式Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ2 （Ｍ＝２７８．３１ｇ）の化合物を回収した。相当する収率は３７％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．３４（ｄ）及び３．９０（ｄｄ）：ＣＯ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．４９（ＡＢ）：ＣＯ−Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4；５．２４（ｄ）：ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ；７．６２（ｍ）：ＣＯのｏ−位の芳香族２Ｈ；７．０３（ｂｄ）及び７．２２〜７．５６（ｍ）：芳香族７Ｈ
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２７９
例３
ｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩
工程Ａ
４３．０ｇのα−アミノベンゼン酢酸メチル塩酸塩Ｃ9Ｈ11ＣｌＮＯ2（Ｍ＝１６５．１９ｇ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２６、１２６７−１２７７（１９８３）に記載）、３５．９ｇの炭酸カリウム及び４３０ｍＬのＤＭＦをフラスコに導入する。次いで、６５．６ｍＬのブロム酢酸ｔ−ブチルを添加し、反応媒体を５０℃に５時間３０分加熱する。不溶性部分をろ過し、溶媒を」減圧下に蒸発させる。
このようにして、１０１．４ｇの油状物を得た。これを、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９５／５を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
６０．６ｇの分子式Ｃ15Ｈ21ＮＯ4（Ｍ＝２７９．３４ｇ）のα−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］アミノ］ベンゼン酢酸メチルを回収した。
相当する収率は８３．４％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た６１．９ｇ（０．２２モル）の化合物、６２０ｍＬの無水ＴＨＦ、５０ｍＬのジイソプロピルエチルアミンをアルゴン雰囲気下に置いたフラスコに導入する。０〜５℃に冷却した後、２０．６ｍＬのクロルぎ酸メチルを添加する。反応媒体を２０℃で１時間３０分接触させる。
次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、次いで１０％酒石酸水溶液及び脱塩水により洗浄する。
次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、７２．８ｇの分子式Ｃ17Ｈ23ＮＯ6（Ｍ＝３３７．３７ｇ）のα−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］（メトキシカルボニル）アミノ］ベンゼン酢酸メチルを得た。
相当する収率は９７％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た７２．８ｇの化合物をフラスコに導入し、次いで０〜５℃に冷却し、７３０ｍＬのトリフルオル酢酸／ジクロルメタン混合物１／１を添加する。２０℃で１時間接触させた後、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、６０．７ｇの分子式Ｃ13Ｈ15ＮＯ6（Ｍ＝２８１．２７ｇ）のα−［（カルボキシメチル）（メトキシカルボニル）アミノ］ベンゼン酢酸メチルを油状物として得た。収率は定量的である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た６０．７ｇの酸、次いで７３０ｍＬのＳＯＣｌ2を磁気攪拌機、凝縮器及び塩化カルシウムトラップを備えたフラスコに導入する。
反応媒体を７０℃に加熱し、４時間保持し、次いで減圧下に蒸発乾燥する。
このようにして、５４．８ｇの分子式Ｃ12Ｈ11ＮＯ5（Ｍ＝２４９ｇ）の２，５−ジオキソ−α−フェニル−３−オキサゾリジン酢酸メチルの塩酸塩を得た。収率は定量的である。
工程Ｅ
工程Ｄで得た５４．８ｇ（０．２２モル）の酸塩化物と５００ｍＬのジクロルメタンを窒素雰囲気下に置いたフラスコに導入する。
次いで、１０５ｇの塩化アンモニウムを添加する。反応媒体を２０℃で終夜撹拌し続け、次いでジクロルメタンで希釈し、冷却しながら２Ｎ苛性ソーダ液を添加してｐＨ８〜９に調節し、１Ｌの水と１Ｌのジクロルメタンで希釈し、デカンテーションし、ジクロルメタンで数回抽出し、有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥する。
次いで、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、３５．６ｇの分子式Ｃ11Ｈ11ＮＯ3（Ｍ＝２０５．２２ｇ）の４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸メチルを得た。
相当する収率は８８％である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た３５．６ｇ（０．１７３モル）の化合物と３６０ｍＬのＴＨＦをフラスコに導入する。
０℃に冷却した後、４１．５ｇの（ＢＯＣ）2Ｏを添加し、反応媒体を２０℃に２時間３０分反応させ、次いでＡｃＯＥｔで希釈し、１０％酒石酸水溶液で、次いで脱塩水で洗浄する。
次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いでシリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
このようにして、４８．９ｇの分子式Ｃ16Ｈ19ＮＯ5（Ｍ＝３０５．３３ｇ）の３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチルを得た。
相当する収率は９２％である。
工程Ｇ
工程Ｆで得た２０．５ｇ（６７．１ミリモル）の化合物と４０ｍＬのメタノールを窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却したフラスコに導入する。次いで、２．６７ｇのＮａＢＨ4を添加する。
反応媒体を２０℃に戻しながら３０分間撹拌し、次いで２００ｍＬのジクロルメタンで希釈し、１０％酒石酸水溶液で、次いで脱塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、１９．８ｇの分子式Ｃ16Ｈ21ＮＯ5（Ｍ＝３０７．２５ｇ）のｃｉｓ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチルを得た。
相当する収率は９６％である。
工程Ｈ
工程Ｇで得た１９．８ｇ（６４．４ミリモル）の化合物と３００ｍＬのジクロルメタンをアルゴン雰囲気下に置いたフラスコに導入する。
反応媒体を０〜５℃に冷却し、次いで１０．８ｍＬのＴＥＡと５．３ｍＬの塩化メタンスルホニルを続けて添加し、次いで温度を２０℃に戻し、２０℃で１時間２０分撹拌し続け、ジクロルメタンで希釈し、１０％酒石酸水溶液で、次いで脱塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで洗浄する。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、２３．７ｇの分子式Ｃ17Ｈ23ＮＯ7Ｓ（Ｍ＝３８５．４４ｇ）のｃｉｓ−３，４−ジヒドロ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチルを得た。
相当する収率は９５％である。
工程Ｉ
工程Ｈで新たに製造したメシレートに２４．５ｍＬのＯ−アリルヒドロキシルアミンを添加し、次いでこれらを０〜５℃で７２時間接触させ、次いでジクロルメタンで希釈し、１０％酒石酸水溶液で、次いで脱塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
得られた乾燥抽出物を、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９８／２を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーする。１２．３ｇの分子式Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３６２．４３ｇ）のｔｒａｎｓ−３，４−ジヒドロ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチルを回収した。
相当する収率は５５．３％である。
工程Ｊ
工程Ｉで得た１２．３ｇ（３３．９ミリモル）の化合物を１２ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解させ、反応媒体を０℃に冷却する。７４ｍＬの塩化水素のＡｃＯＥｔ溶液（４．６モル／Ｌ）を添加する。反応媒体を２０℃で１時間接触させる。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで生成物をエチルエーテルから結晶化させる。
このようにして、１１．２ｇの分子式Ｃ14Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝３３５．２３ｇ）のｔｒａｎｓ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸メチルの塩酸塩を得た。
相当する収率は９８％である。
工程Ｋ
工程Ｊで得た１１．２ｇ（３３．４ミリモル）の化合物を５００ｍＬのジクロルメタンに懸濁させる。６７ｍＬの１Ｎ苛性ソーダ液を添加し、次いでデカンテーションし、脱塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、７．８６ｇの分子式Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２６２．３１ｇ）のｔｒａｎｓ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸メチルを得た。
相当する収率は９０％である。
工程Ｌ
工程Ｋで得た７．８６ｇ（２９．９ミリモル）のジアミン、３００ｍＬのアセトニトリル及び８．３ｍＬのＴＥＡをアルゴン雰囲気下に置いて氷浴で冷却したフラスコに導入する。
反応媒体を２分間撹拌し、次いで１．８ｍＬ（１４．６ミリモル）のジホスゲンを導入する。溶液を２０℃で１時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔで希釈し、１０％酒石酸水溶液で洗浄し、次いで水洗し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を０．４５ｍＬのＤＢＵと共に５００ｍＬのジクロルメタンに溶解させる。１０分間接触させた後に、反応混合物を１０％酒石酸水溶液で洗浄し、次いで水洗する。溶媒を減圧下に蒸発させた後、８．６ｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーにより精製して、６．４５ｇの分子式Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２８８．３０ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチルを生成させた。
相当する収率は７５％である。
工程Ｍ
工程Ｌで得た１４０ｍｇ（０．４８６ミリモル）の化合物、１．４ｍＬのジクロルメタンをアルゴン雰囲気下に置いたフラスコに導入し、次いで５６μＬの酢酸と２８０ｍｇのＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4を添加する。
１５分間接触させた後、２３２ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体を１．４ｍＬのピリジンに溶解させてなる溶液を添加する。
反応媒体を２０℃で１時間３０分撹拌し、次いで減圧下に加熱せずに蒸発させる。５０ｍＬのジクロルメタンを添加し、次いで水洗し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾燥させる。得られた乾燥抽出物を、０．１容量％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／アセトン混合物１００／０、次いで８０／２０、５０／５０を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーする。
このようにして、１３２ｍｇの分子式Ｃ33Ｈ31Ｎ2Ｏ7ＰＳ（Ｍ＝６３０．６６ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得た。
相当する収率は４３．１％である。
ＩＲ（ＣＨＣｌ 3 ）：１７５３、１６３８、１６１１、１６０３、１５８７ｃｍ-1
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ陰イオン］-＝３２７
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ陽イオン］+＝３０３
例４
ｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチルのナトリウム塩
例３の工程Ｍで得た１３２ｍｇ（０．２０９ミリモル）のホスホニウム塩を１０％のＴＨＦを含有する０．５ｍＬの水に溶解させる。
得られた溶液をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通し、１０％のＴＨＦを含有する水で溶離する。集めた生成物を凍結乾燥して、５８ｍｇの分子式Ｃ12Ｈ11Ｎ2Ｏ7ＳＮａ（Ｍ＝３５０．２８ｇ）の所期ナトリウム塩を得た。
相当する収率は７９．１％である。
例５
１−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンのナトリウム塩
工程Ａ
１２．８ｇ（６０ミリモル）の分子式Ｃ10Ｈ15ＮＯ4の３，５−ジオキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２２、２７６９−２７７３（１９８４）に記載の方法と類似する方法により、クロルぎ酸メチルを１２８ｍＬのトルエン中の（ＢＯＣ）2Ｏで置き換えて製造。）を懸濁させる。
１２．６５ｍＬの９５％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを周囲温度で添加する。８０℃で３０分間、次いで５０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、１８．０３ｇの分子式Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ4の４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３，５−ジオキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
工程Ｂ
工程Ａで得た１８．０３ｇの樹脂状物を１４６ｍＬの無水エタノールに溶解させ、次いで３．５５ｍＬのメチルヒドラジンを添加する。周囲温度で３時間３０分撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物１／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
このようにして、１２．４７ｇの分子式Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝２５１．２９ｇ）の４，７−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを回収した。
相当する収率は８３％である。
工程Ｃ
工程Ｂで製造した２．９９ｇ（１１．９ミリモル）の化合物を３０ｍＬのエタノールに溶解させてなる溶液、１．３２ｇ（１２．１ミリモル）のＯ−アリルヒドロキシルアミン及び２．９ｍＬのピリジンを窒素雰囲気下にフラスコに導入する。
反応媒体を１時間撹拌し続け、次いで２５０ｍＬのジクロルメタンで希釈し、次いで１０％酒石酸溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
３．４６ｇの分子式Ｃ15Ｈ22Ｎ4Ｏ3（Ｍ＝３０６．３７ｇ）の４，７−ジヒドロ−１−メチル−４−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は９５％である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た３．０２ｇ（９．８６ミリモル）の化合物を３０ｍＬのエタノールに溶解させてなる溶液、数個のメチルオレンジの粒子及び数回に分けての３．５２ｇ（６２．２ミリモル）のシアン化ナトリウムを窒素雰囲気下にフラスコに導入し、０℃に冷却する。シアン化ナトリウムを添加する毎に、ｐＨを４〜５に保持するために２Ｎ塩酸水溶液も添加する。
媒体を５時間反応させ、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、１５分間撹拌し、次いでジクロルメタンで抽出し、水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
得られた生成物を、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９／１、次いで８／２を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
このようにして、１．４９ｇの４，７−ジヒドロ−１−メチル−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｍ＝３０８．３８ｇ）を得た。
相当する収率は４６％である。
工程Ｅ
工程Ｂで得た１．４ｇ（４．５ミリモル）の化合物及び１２ｍＬの塩化水素のＡｃＯＥｔ溶液（１４０ｇ／Ｌ（０．０４６モル））をフラスコに導入する。媒体を０℃で３０分間反応させ、次いで周囲温度に戻す。
溶媒を減圧下に蒸発させて１．５ｇの１−メチル−Ｎ−（２−プロペニルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンの塩酸塩を得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た９８０ｍｇ（３．０８ミリモル）の化合物及び２０ｍＬのジクロルメタンをフラスコに導入し、１．６２ｍＬ（９．２５ミリモル）の苛性ソーダ液を添加する。
反応媒体を数分間撹拌し、次いで水性相を減圧下に蒸発させ、残留物を４０ｍＬのジクロルメタン／エタノール混合物９／１に溶解させる。
ろ過し、ジクロルメタンで洗浄した後に、溶媒を減圧下に蒸発させ、７４１ｍｇの化合物を得た。
相当する収率は９８％である。
工程Ｇ
工程Ｆで得た１００ｍｇ（０．４３ミリモル）の化合物を４０ｍＬのアセトニトリルに溶解させてなる溶液、３００μＬ（２．０８ミリモル）のＴＥＡ及び３０μＬ（０．２４ミリモル）のジホスゲンを窒素雰囲気下に置いて０℃に冷却したフラスコに導入する。
反応媒体を周囲温度に戻し、３０分間反応させ、次いでＡｃＯＥｔで洗浄し、次いで水洗し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物を、０．１容量％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物１／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
このようにして、６３．７ｍｇの１−メチル−５−（プロペニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンを回収した。
相当する収率は６６％である。
工程Ｈ
工程Ｇで得た８６ｍｇ（０．３６７ミリモル）の化合物を２ｍＬのジクロルメタンに溶解させてなるもの、４２μＬの酢酸及び２２５ｍｇのＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）3］4を窒素雰囲気下で周囲温度に置いたフラスコに導入する。
１５分間反応させた後、１ｍＬのピリジン、次いで２７５ｍｇ（１．７２３ミリモル）のＳＯ3−ピリジン錯体を添加する。
反応媒体を４時間反応させ、次いでジクロルメタンで希釈する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いでジクロルメタンに溶解させ、水洗し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下に蒸発させる。次いで、残留物を、０．１％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／アセトン混合物３／７を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
このようにして、９９ｍｇの１−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得た。
相当する収率は４６％である。
工程Ｉ
工程Ｈで得た化合物を１０％のＴＥＡを含有する１ｍＬの水に溶解させる。得られた溶液をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通し、１０％のＴＨＦを含有する水で溶離する。集めた生成物を凍結乾燥して、４２ｍｇの分子式Ｃ8Ｈ9Ｎ4Ｏ5ＳＮａ（Ｍ＝２９６．２４ｇ）の所期ナトリウム塩を得た。
相当する収率は８４％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．３３（ｄ）及び３．７８（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３．６９（ｓ）：ＮＣＨ3；４．５２（ｓ）：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝；４．９３（ｄ）：Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝；７．５８（ｓ）：Ｎ＝ＣＨ
例６
ｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（フェニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチル
工程Ａ
例３の工程Ａで得た５０．０ｇ（０．１６３モル）の分子式Ｃ16Ｈ19ＮＯ5のケトンと５００ｍＬのエタノールをフラスコに導入する。
次いで、２８．７ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン、次いで４０ｍＬのピリジンを添加する。２０℃で１時間撹拌する。
次いで、溶媒を減圧下に蒸発させ、次いでジクロルメタンで洗浄し、１０％酒石酸水溶液で、次いで脱塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
次いで、得られた粗生成物をシリカでクロマトグラフィーするジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９５／５で溶離して、６５．４ｇの分子式Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝４１０．４７ｇ）の３，４−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−１，２−（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチルを生じさせた。
相当する収率は９７．３％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た６５．４ｇ（０．１６０モル）の化合物を６７０ｍＬのメタノールに導入する。
０〜５℃に冷却した後、１０８ｇのＮａＢＨ3ＣＮ及び１０３ｍＬの三弗化硼素エーテラートのエチルエーテル溶液を添加する。
０〜５℃に保持しながら３０分間撹拌し、次いで反応媒体の温度を２０℃に戻し、この温度で３０分間撹拌する。
次いで、反応媒体を炭酸水素ナトリウム飽和水中に注ぐ。４５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、有機相を脱塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させて６７．９ｇの粗生成物を得た。これを、２％のアセトンを含有するジクロルメタンを溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
このようにして、８．６２ｇの分子式Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝４１２．４９ｇ）の所期化合物及び５４．５ｇの出発物質と所期化合物との混合物を回収した。後者の画分を前記と同じ条件でシアノ水素化硼素ナトリウムで再度処理する。このようにして、合計で５２．０ｇの３，４−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−１，２−（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチルを得た。
相当する収率は７７．４％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た５２ｇのアミンと１５０ｍＬのＡｃＯＥｔを含有する溶液に３００ｍＬのガス状ＨＣｌ飽和ＡｃＯＥｔをゆっくりと導入し、０℃に冷却する。反応媒体を周囲温度に戻し、１時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで水で希釈し、４０ｍＬの水酸化アンモニウムで中和し、水性相に塩化ナトリウムを飽和させた後にジクロルメタンで抽出する。このようにして、３８．９７ｇの黄色油状物を回収した。これを、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物混合物９５／５を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。３４．４８ｇの分子式Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝３１２．３７ｇ）の３，４−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−１，２−（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸メチルを得た。
相当する収率は８７．５％である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た３４．４８ｇの化合物、１．３Ｌのアセトニトリル及び３２ｍＬのＴＥＡを含有する溶液を０℃に冷却し、次いで６．６ｍＬ（０．０５５モル）のジホスゲンを１０分間で導入する。
反応媒体を周囲温度に戻し、１時間撹拌し、次いで反応混合物を１Ｌの酢酸エチルで希釈し、次いで有機相を５００ｍＬの水で３回洗浄する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで残留物を２００ｍＬのジクロルメタン及び１７ｍＬのＤＢＵに溶解させる。
４５分間撹拌し、有機相を３回水洗し、次いで減圧下に蒸発させる。
このようにして、ベージュ色発泡体を得た。これをクロマトグラフィーによって精製する。純画分をエーテルに溶解させる。得られた母液をクロマトグラフィーによって再精製する。２１．９７５ｇの分子式Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３３８．３７ｇ）の所期化合物の白色結晶を得た。
相当する収率は６８％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．５１（ｄｄ）及び３．６４（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３．７９（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；３．８２（ｓ）：ＣＨ 3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ；５．１５（ｓ）：ＣＨ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ；４．８７及び４．９９（ＡＢ）：Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；６．９８（ｂｄ）、７．２１（ｔｄ）及び７．３０〜７．５０（ｍ）：芳香族９Ｈ
例７
ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩
工程Ａ
例３の工程Ｌで得た２．７ｇ（９．３６ミリモル）のメチルエステルと５４ｍＬのジオキサン／水混合物５０／５０を磁気攪拌機付きのフラスコに導入する。次いで、９．４ｍＬの１Ｎ苛性ソーダ液を添加し、２０℃で１時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨ2ＰＯ4飽和水溶液で酸性化し、デカンテーションし、ＡｃＯＥｔで再抽出する。有機相を集め、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、２．１１ｇの分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２７４．２８ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸を得た。
相当する収率は８２．２％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た１５２ｍｇ（０．５５４ミリモル）の酸と５ｍＬのジクロルメタンをアルゴン雰囲気下に置いたフラスコ中で混合する。
反応媒体を−２０℃に冷却し、７１μＬの２，６−ルチジン及び７８μＬのクロルぎ酸イソブチルを添加する。５分間接触させた後、６７μＬのベンジルアミンを添加し、反応媒体を−２０℃で３０分間反応させ、次いで温度を２０℃に戻す。１時間３０分撹拌し、次いでジクロルメタンで希釈し、１０％酒石酸水溶液で、次いでｐＨ７の燐酸塩緩衝液で、最後に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、２１５ｍｇの粗生成物を得た。これを、０．１％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９８／２、次いで０．１％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９５／５を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーする。１４６ｍｇの分子式Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝３６３．４２ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−４−（２−プロペニルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドを得た。
相当する収率は７２％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た１４６ｍｇ（０．４ミリモル）の化合物をアルゴン雰囲気下に置いたフラスコ中で１．５ｍＬのジクロルメタンに溶解させる。
４６μＬの酢酸と２３２ｍｇのＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4を２０℃で添加する。２０℃で１５分間撹拌する。次いで、２００ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体を１．４ｍＬのピリジンに溶解させてなる溶液を添加する。反応媒体を２０℃で５時間撹拌する。
溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで５０ｍＬのジクロルメタンに溶解させ、水洗し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、４００ｍｇの粗生成物を得た。これを、０．１％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／アセトン混合物１００／０、次いで８０／２０、５０／５０を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を回収した。これを１０％のＴＨＦを含有する１ｍＬの水に溶解させる。
得られた溶液をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通し、１０％のＴＨＦを含有する水で溶離する。集めた生成物を凍結乾燥して、８９ｍｇの分子式Ｃ18Ｈ16Ｎ3Ｏ6ＳＮａ（Ｍ＝４２５．４０ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩を得た。
工程Ｃの全体収率は５２％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．５２（ｂｄ）及び３．７９（ｂｄ）：ＯＣ−Ｎ−ＣＨ2；４．５０（ＡＢ）：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；５．２１（ｓ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−Ｎ；４．９４：ＣＨ2−ＣＨＮ；７．３０〜７．５５：芳香族Ｈ
ＩＲ（ＣＨＣｌ 3 ）：１７５４、１６７０、１５１５、１４９６ｃｍ-1
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝４０２
例８
ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩
工程Ａ
例７の工程Ａで得た１４２．５ｍｇ（０．５２ミリモル）の分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２７４．２８ｇ）の化合物、６７μＬの２，６−ルチジン、７２μＬのクロルぎ酸イソブチル及び５８μＬのアミノメチルピリジンを使用して、例７の工程Ｂに示すように操作を行なう。
このようにして、７５ｍｇの分子式Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ3（Ｍ＝３６４．４１ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−Ｎ−［（４−ピリジニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドを得た。
相当する収率は４０％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た７５ｍｇ（０．２０５ミリモル）の化合物をアルゴン雰囲気下に置いたフラスコ中で１ｍＬのジクロルメタンに溶解させる。
２３μＬの酢酸と１２０ｍｇのＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4を２０℃で添加する。２０℃で１時間撹拌する。
中間体ヒドロキシ尿素が沈殿する。この沈殿をろ過し、次いで４ｍＬのピリジンに再溶解させ、１００ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体を添加する。反応媒体を２０℃で４時間撹拌し、次いで真空下に濃縮する。
このようにして、２５０ｍｇの粗製のピリジニウム塩を得た。これを１２ｍＬのＫＨ2ＰＯ4水溶液に溶解させる。反応媒体を２０℃で１５分間撹拌し、次いで５ｍＬのＡｃＯＥｔで３回洗浄し、６０ｍｇのｎ−Ｂｕ4Ｎ+ＨＳＯ4 -で処理し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でｐＨを５に調節し、５ｍＬのＡｃＯＥｔで８回抽出する。抽出した相を一緒にし、乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下に蒸発させる。溶離液として、２％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／アセトン混合物１０／９０を使用してシリカで精製する。
このようにして、１６．８ｍｇの分子式Ｃ33Ｈ51Ｎ5Ｏ6Ｓ（Ｍ＝６４５．８６７ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−［（４−ピリジニル）メチル］−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得た。得られた塩を４．５ｇのＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂上で交換し、凍結乾燥した後に、７．５ｍｇの分子式Ｃ17Ｈ15Ｎ4ＮａＯ6Ｓ（Ｍ＝４２６．３９ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩を得た。
相当する収率は８．５％である。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝４０３
例９
ｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩
例７の工程Ａで得た１１０ｍｇ（０．４０ミリモル）の分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２７４．２８ｇ）の化合物から出発して、例７の工程Ｂ及びＣに示したのと類似の態様で操作を行なう。ただし、工程Ｂにおいて、ベンジルアミンを使用する代わりに、３３５μＬの濃水酸化アンモニウムを使用する。
ｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得た。これを凍結乾燥する。
このようにして、凍結乾燥した後に、４６ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ10Ｎ3Ｏ6ＳＮａ（Ｍ＝３３５．２７ｇ）の所期ナトリウム塩を得た。
相当する収率は７０．１％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．５６（ｂｄ）及び３．８１（ｂｄ）：ＯＣ−Ｎ−ＣＨ2；４．８３：ＣＨ2−ＣＨＮ；５．１９（ｓ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−Ｎ；７．３０〜７．５２：芳香族Ｈ
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７４９、１６８０、１５８５ｃｍ-1
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３１２
例１０
ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミド
工程Ａ
例６の工程Ｄで得た６７６ｍｇ（２ミリモル）の分子式Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３３８．３７ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（フェニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチルを使用して、例７の工程Ａに示すように操作を行なう。
このようにして、６２０ｍｇの分子式Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３２４．３４ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（フェニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸を得た。
相当する収率は９５％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た６２０ｍｇの化合物を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させてなるものを磁気攪拌機付きのフラスコに窒素雰囲気下で導入する。
１．２７ｇのＢＯＰ、０．３８７ｇのＨＯＢｔ、０．２０４ｇのＮＨ4Ｃｌ及び１．３３ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。
反応後、ＡｃＯＥｔで希釈し、次いで１０ｍＬの０．１ＮのＨＣｌで、次いで１０ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄する。
有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させて除去する。
こうして、８００ｍｇの固体を得た。これをエチルエーテル／アセトン混合物から結晶化し、次いで減圧下に乾燥する。
このようにして、２４９．６ｍｇの分子式Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝３２３．３５ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（フェニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドを融点が１０４〜１０６℃の無色固体として得た。
相当する収率は４０％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た７６３ｍｇ（２．３６ミリモル）の化合物、３５ｍＬのエタノール、３５ｍＬのＴＨＦ及び８０ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒を磁気攪拌機付きのフラスコに導入する。
１．９バールの圧力の水素雰囲気下に終夜撹拌する。次いで、触媒をろ過し、次いでエタノールで洗浄し、溶媒を減圧下に蒸発させる。生成物をエーテルから結晶化する。
このようにして、５５０ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝２３３．２３ｇ）の所期化合物を得た。
相当する収率は定量的である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．４３（ｄｄ）及び３．７５（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＯＨ；４．２６（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＯＨ；４．７７（ｓ）：ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ2；７．４９及び７．９２：ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ 2；７．１６〜７．３８（ｍ）：芳香族４Ｈ；９．７３（ｂｓ）：Ｎ−ＯＨ
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７４９、１６８０、１５８５ｃｍ-1
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］+＝４８９、［Ｍ＋Ｈ］+＝２３４、１８９
例１１
ｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸のジナトリウム塩
工程Ａ
例１０の工程Ａの終わりで得た１５５ｍｇの分子式Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ4（０．５ミリモル）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（フェニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸を２ｍＬのエタノールに溶解させてなるものをフラスコに導入し、５５ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃを導入し、反応媒体を常圧の水素雰囲気下に置く。
反応媒体を３時間３０分反応させる。次いで、触媒をろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、９８ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ10Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２１８ｇ）のｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸を得た。
相当する収率は８９％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た９６ｍｇ（０．４４ミリモル）の化合物、２０９ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体及び２ｍＬのピリジンを不活性雰囲気下に置いたフラスコに導入する。反応媒体を終夜反応させ、次いでろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、３７０ｍｇのｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸を得た。これをＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂に通すことによってナトリウム塩に転化した。次いで、これをダイアイオンＨＰ２０樹脂で精製し、水で溶離して、７９ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ8Ｎａ2Ｎ2Ｏ7Ｓ（Ｍ＝３５８．２４ｇ）の所期のジナトリウム塩を生成させた。
相当する収率は５０％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．３０及び４．０７（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｎ；４．４６（ｂｓ）：ＣＨ−ＣＯ2；４．５１（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；７．０１（ｂｄ）、７．０９（ｂｔ）、７．２２（ｔｄ）及び７．５２（ｂｄ）：芳香族Ｈ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３１３、２６９
例１２
ｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（ホスホノオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチルのジナトリウム塩
工程Ａ
例６の工程Ｄで得た１ｇの分子式Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３３８．３７）の化合物を使用し、更にエタノール、ＴＨＦ及び１５０ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒の混合物を使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行なう。
このようにして、０．７５ｇの分子式Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２４８．２４ｇ）のｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチルを回収した。
相当する収率は定量的である。
工程Ｂ
工程Ａで得た３５０ｍｇの化合物を不活性雰囲気下に置いたフラスコ中で１２ｍＬのアセトニトリルに溶解させる。
反応媒体を０℃に冷却し、１．３ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、次いで３４ｍｇのＤＭＡＰ、１５３ｍＬの四塩化炭素及び１．５ｍＬの亜燐酸ジベンジルを添加する。反応媒体を周囲温度に戻し、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物３３／６６中に注ぎ、有機相を１ＮのＮａＨ2ＰＯ4で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
これにより、０．８ｇの粗生成物を得た。これを、ＡｃＯＥｔ／ジクロルメタン混合物７／９３、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物１／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
このようにして、０．１４０ｍｇの分子式Ｃ26Ｈ25Ｎ2Ｏ7Ｐ（Ｍ＝５０８．４７ｇ）のｔｒａｎｓ−４−［［ジ（フェニルメトキシ）ホスフィニル］オキシ］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチルを回収した。
相当する収率は２０％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た１４０ｍｇの化合物を３ｍＬのエタノールに溶解させる。４６ｍｇの炭酸水素ナトリウムを添加し、１５ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒を導入し、反応媒体を水素雰囲気下に置き、２時間反応させ、次いでろ過し、触媒を５ｍＬのエタノールで洗浄し、次いで２ｍＬの水で洗浄する。
トルエンによる連行によって蒸発乾燥させた後、残留物をエーテルでペースト状にし、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、６３ｍｇの分子式Ｃ12Ｈ11Ｎ2Ｏ7ＰＮａ2（Ｍ＝３７２ｇ）の所期のジナトリウム塩を得た。
相当する収率は５８％である。
ＩＲ（ＣＨＣｌ 3 ）：１７４６、１６２２〜１６９５ｃｍ-1
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ2-＋Ｈ］-＝３２７．１
例１３
ｔｒａｎｓ−４−［［ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニル］オキシ］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチル
例１２の工程Ｂで得た１５０ｍｇのｔｒａｎｓ−４−［［ジ（フェニルメトキシ）ホスフィニル］オキシ］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチルを３ｍＬのアセトニトリルに溶解させる。
７７ｍｇの臭化リチウムを添加する。この懸濁液を２時間加熱還流する。次いで、アセトニトリルを減圧下に蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解させる。この溶液を１ＭのＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾燥し、エーテル／ペンタン混合物に溶解させる。次いで、この懸濁液をろ過する。
このようにして、５５ｍｇの分子式Ｃ19Ｈ19Ｎ2Ｏ7Ｐ（Ｍ＝４１８．３４ｇ）の所期化合物のベージュ色結晶を得た。
相当する収率は４２％である。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝４１７、１８７、７９
例１４
ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩
工程Ａ
例７の工程Ａで得た１０９ｍｇ（０．４ミリモル）の分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4の化合物と２ｍＬのＴＨＦを窒素雰囲気下に置いたフラスコに導入する。この溶液を−８℃に冷却し、０．８３ｍＬのＴＥＡを１ｍＬのジクロルメタンに溶解させてなる溶液を添加する。０．３ｍＬの２ＭのメチルアミンＴＨＦ溶液、次いで６２ｍｇのＨＯＢｔを２ｍＬのＴＨＦに溶解させてなる溶液及び１１４．７０ｍｇのＥＤＣＩを添加する。
反応媒体を０℃で２時間撹拌し続け、次いで水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させた後、約３００ｍｇの油状物を得た。これを、ＡｃＯＥｔを溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
９１ｍｇの分子式Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝２８７．３２１ｇ）のｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドを回収した。
相当する収率は７９％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た８３ｍｇ（０．２８８ミリモル）の化合物、２．５ｍＬのジクロルメタン、３３μＬの酢酸、１６６ｍｇのＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4及び１３７ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
このようにして、まず、１００ｍｇの分子式Ｃ33Ｈ32Ｎ3Ｏ6ＰＳ（Ｍ＝６２９．６８ｇ、相当する収率は５５％である。）のｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得、次いで、Ｎａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通し、次いで凍結乾燥した後、４０ｍｇの分子式Ｃ12Ｈ12Ｎ3ＮａＯ6Ｓ（Ｍ＝３４９．３０ｇ）の所期ナトリウム塩を非晶質黄色固体として得た。交換操作についての相当する収率は７２％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度（ｐｐｍ）：
２．６７（ｄ）：ＣＨ 3−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ；８．４６（ｂｑ）：ＣＨ3−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ；３．４３（ｄｄ）及び３．７９（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．６４（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．８０（ｓ）：ＣＨ−ＣＯ−ＮＨＣＨ3；７．１２（ｂｄ）、７．２３（ｍ）及び７．３３（ｔｄ）：芳香族Ｈ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３２６
例１５
ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシ−２−オキソエトキシ）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチル
工程Ａ
例３の工程Ｌで得た９２ｍｇ（０．３１９ミリモル）の化合物、１．５ｍＬのＴＨＦをアルゴン雰囲気下に置いたフラスコに導入し、次いで３６μＬの酢酸及び１８４ｍｇのＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4を２０℃で添加する。
反応媒体を２０℃で１時間撹拌し、次いで１ｍＬのジクロルメタンを添加し、周囲温度で２時間撹拌する。
溶媒を減圧下に蒸発させる。次いで、残留物を１．５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、次いで１３２ｍｇの炭酸カリウム、２．５ｍＬの水及び１５２μＬのブロム酢酸ベンジルを添加する。
反応媒体を２０℃で４時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔで希釈し、１０％酒石酸水溶液で、次いでｐＨ７の燐酸緩衝液で、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、４９０ｍｇの粗生成物を得た。これを、０．１％のＴＥＡを含有するジクロルメタンで、次いで０．１％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９５／５を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
６２ｍｇの分子式Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝３９６．４０２ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］メトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチルを回収した。
相当する収率は４９％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た３０ｍｇ（７．５６ミリモル）の化合物を１．５ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解させたものをフラスコに導入する。
１５ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加する。反応媒体を常圧の水素雰囲気下に置き、周囲温度で３０分間反応させる。
ろ過した後、触媒をＡｃＯＥｔですすぐ。溶媒を減圧下に蒸発させて２５ｍｇの生成物を集め、これを０．５ｍＬのエーテルで洗浄する。
エーテルを減圧下に蒸発させて、２０．３ｍｇの分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝３０６．２７７ｇ）の所期化合物を得た。
相当する収率は８７％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．５８（ｄｄ）及び３．８８（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３．８７（ｓ）：Ｏ−ＣＨ3；４．５６（ｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ2；４．５９（ＡＢ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ；５．２２：Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ；７．２７及び７．４２：芳香族Ｈ
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７４９、１６００ｃｍ-1
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ−Ｈ］-＝６１１、［Ｍ］-＝３０５、２３１、１９９、１７１
例１６
ｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−スルホ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチルのナトリウム塩
工程Ａ
例３の工程Ｈで得た５．９８ｇ（１５．５１ミリモル）の分子式Ｃ17Ｈ23ＮＯ7Ｓ（Ｍ＝３８５．４４ｇ）の化合物と４０ｍＬのＤＭＳＯをアルゴン雰囲気下に置いたフラスコに導入する。
１．１ｇの窒化ナトリウムを２０℃で添加し、反応媒体を２０℃で１８時間撹拌し、次いで反応媒体をＡｃＯＥｔで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、次いで３回水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、６ｇの粗生成物を油状物として得た。これを、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９９／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
４．１５ｇの分子式Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝３３２．３６２ｇ）のｔｒａｎｓ−４−アジド−３，４−ジヒドロ−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチルを回収した。
相当する収率は８０％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た４．１５ｇ（１２．４８ミリモル）の化合物を磁気攪拌機付きのフラスコ内で１１０ｍＬのメタノールに溶解させる。
４７０ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加し、反応媒体を常圧の水素雰囲気下に置き、周囲温度で３０分間反応させる。
ろ過した後、触媒をメタノールで洗浄する。ろ液の溶媒を蒸発させて４ｇの油状物を集め、これをジクロルメタンに溶解させ、再度ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、３．６５ｇの分子式Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３０６．３６４ｇ）のｔｒａｎｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチルを得た。
相当する収率は９５％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た２．５７ｇ（８．３９ミリモル）の化合物をアルゴン雰囲気下に置いた装備付きのフラスコにおいて２５ｍＬのジクロルメタンに溶解させる。
次いで、０．８５ｍＬのピリジン、１．５ｍＬのクロルぎ酸ベンジルを５℃で続けて添加し、次いで反応媒体を２０℃で２時間反応させ、次いでジクロルメタンで希釈し、１０％酒石酸水溶液で、次いで希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水洗する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、４ｇの油状物を得た。これを、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
２．９８ｇの分子式Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝４４０．５ｇ）のｔｒａｎｓ−３，４−ジヒドロ−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−メチルを得た。
相当する収率は８０％である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た２．９６ｇ（６．７１ミリモル）のカルバミン酸エステルを氷浴で冷却したフラスコ内で４ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解させる。反応媒体を０〜５℃に冷却し、この温度で１４．６ｍＬの塩化水素のＡｃＯＥｔ溶液（４．６モル／Ｌ）を添加する。
反応媒体の温度を１時間で２０℃に上昇させ、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。塩酸塩をエチルエーテルから結晶化させる。
このようにして、２．５５ｇの分子式Ｃ19Ｈ21Ｎ2Ｏ4Ｃｌ（Ｍ＝３７６．８４３ｇ）のｔｒａｎｓ−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸メチルの塩酸塩を得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｅ
工程Ｄで得た２．６２ｇ（６．６８ミリモル）の化合物、１．０８ｍＬのピリジン及び４４３μＬのジホスゲンを使用して、例１の工程Ａに示すように操作を行なう。
このようにして、２．２９ｇの分子式Ｃ20Ｈ19Ｎ2Ｏ5Ｃｌ（Ｍ＝４０２．８３７ｇ）のｔｒａｎｓ−２−（クロルカルボニル）−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸メチルを得た。
相当する収率は８５％である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た１．７９ｇ（４．４３８ミリモル）の化合物と５．８ｍＬの１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液を使用して、例１の工程Ｂに示すように操作を行なう。
精製した後に、３７３ｍｇの生成物を得た。相当する収率は２２．９％である。
この３７３ｍｇ（１．０２ミリモル）を２０ｍＬのジクロルメタンに溶解させる。３０μＬのＤＢＵを添加し、２０℃で３０分間攪拌し、次いでジクロルメタンで希釈し、１０％酒石酸水溶液で、次いでｐＨ７の燐酸塩緩衝液で、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、３５８ｍｇの分子式Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３６６．３７６ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１，４（５Ｈ）−ジカルボン酸１−メチル４−フェニルメチルを得た。
この工程の相当する収率は９６％である。
工程Ｇ
工程Ｆで得た３５７ｍｇ（０．９７４ミリモル）の化合物を３０ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解させる。
２１２ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加する。反応媒体を１気圧の水素の存在下に周囲温度で１時間４５分反応させる。ろ過した後、触媒をＡｃＯＥｔですすぐ。
溶媒を減圧下に蒸発させて２２３ｍｇの分子式Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２３２．２４１ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチルを集めた。
相当する収率は９８．６％である。
工程Ｈ
工程Ｇで得た１８０ｍｇ（０．７７５ミリモル）の化合物をアルゴン雰囲気下に置いたフラスコ内で２ｍＬのＤＭＦに溶解させる。
７ｍＬの０．３３ＭのＳＯ3−ピリジン錯体のＤＭＦ溶液を２０℃で添加する。反応媒体を２０℃で６時間撹拌する。
次いで、溶媒を減圧下に蒸発させて６７２ｍｇの分子式Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ6Ｓ（Ｍ＝３９１．４０ｇ）のピリジニウム塩を得た。
この６７２ｍｇ（０．７７５ミリモル）を４５ｍＬの０．５ＭのＫＨ2ＰＯ4水溶液に溶解させる。
水性相を１５ｍＬのＡｃＯＥｔで３回洗浄する。次いで、水性相に２３７ｍｇのＨＳＯ4 -ＮＢｕ4 +を添加し、次いで１５ｍＬのＡｃＯＥｔで１０回抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、２５９ｍｇの生成物を得た。これを、ジクロルメタンで、次いで０．１％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／アセトン混合物６／４を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。１７０ｍｇの生成物を回収した。これをＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通し、１０％のＴＨＦを含有する水で溶離する。
集めた生成物を凍結乾燥する。
９１ｍｇの分子式Ｃ12Ｈ11Ｎ2Ｏ6ＳＮａ（Ｍ＝３３４．２９ｇ）のｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−スルホ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボン酸メチルのナトリウム塩を得た。
相当する収率は３５％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．６０（ｄ）及び３．７６（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３．８７（ｓ）：ＣＯ2ＣＨ3；５．００（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５．３２（ｓ）：ＮＣＨ−Ｃ＝Ｏ；７．３７及び７．４８：芳香族Ｈ
ＩＲ（ヌジョール）：１７３８、１６３４ｃｍ-1
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３１１、２７９、１７１
例１７
１−プロピル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩
工程Ａ
不活性雰囲気下に置いたフラスコ内で５０ｇのＢＯＣ−ＮＨ−ＮＨ2を２５０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させる。反応媒体を−１０℃に冷却し、次いで１６．５ｇの５０％油中水素化ナトリウムを少量づつ添加する。
次いで、臭化プロピレンを添加し、反応媒体を周囲温度で終夜撹拌する。次いで、水及び１Ｍ燐酸水素ナトリウム溶液を、次いで２００ｍＬのＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物２／１をゆっくりと添加し、次いで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。得られた粗生成物を、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９５／５を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
このようにして、２４ｇの純２−（２−プロペニル）ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを回収した。
相当する収率は７６％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た２４ｇの化合物を８０ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解させる。
反応媒体を０℃に冷却し、次いで３３２ｍＬの５．５Ｎの塩酸ＡｃＯＥｔ溶液を添加する。反応媒体を周囲温度で１時間３０分撹拌し、次いでろ過し、エーテルで洗浄する。
このようにして、１５ｇの分子式Ｃ3Ｈ8Ｎ2・ＨＣｌの（２−プロペニル）ヒドラジンを白色結晶として得た。
相当する収率は８４％である。
工程Ｃ
例５の工程Ａで得た１１ｇの分子式Ｃ14Ｈ21Ｎ3Ｏ4の化合物を１３０ｍＬのエタノールに溶解させる。工程Ｂで得た６．５１ｇの化合物と１１．３３ｇの炭酸カリウムを添加する。
この懸濁液を４５分間撹拌し、次いでエタノールを減圧下に蒸発させる。残留物をＡｃＯＥｔに可溶化させ、次いで有機相を水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、１０．８ｇの分子式Ｃ14Ｈ21Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝２９５．３４ｇ）の３，５−ジオキソ−４−［［２−（２−プロペニル）ヒドラジノ］メチレン］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は８０％である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た１０．８ｇの化合物を１２０ｍＬのトルエンに溶解させる。
１ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、反応媒体を１時間加熱還流し、次いで冷却し、ＡｃＯＥｔ中に注ぎ、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
こうして、８．５ｇの粗生成物を得た。これを、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物２／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
このようにして、７．５ｇの分子式Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝２７７．３３ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを回収した。
相当する収率は７４％である。
工程Ｅ
工程Ｄで得た７．５ｇの化合物、１５０ｍＬのピリジン及び４．７４ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを使用して、例６の工程Ａに示すように操作を行なう。
このようにして、９．７２ｇの分子式Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ3（Ｍ＝３８２．４７ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は９０％である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た９．２ｇの化合物を７５０ｍＬのメタノールに溶解させたもの、２４．２ｇのＮａＢＨ3ＣＮ及び３６．５１ｍＬの三弗化硼素エーテラートを使用して、例６の工程Ｂに示すように操作を行なう。
このようにして、５．３ｇの分子式Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ3（Ｍ＝３８４．４８ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は６０％である。
工程Ｇ
工程Ｆで得た５．２５ｇの化合物と５．５Ｎの塩化水素溶液を使用して、例３の工程Ｊ及びＫに示すようにして操作を行なう。
このようにして、３．９５ｇの分子式Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ（Ｍ＝２８４．３６ｇ）のＮ−（フェニルメトキシ）−１−（２−プロペニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを得た。
相当する収率は９０％である。
工程Ｈ
工程Ｇで得た３．８ｇの化合物、４．２ｍＬのＴＥＡ及び０．８ｍＬのジホスゲンを使用して、例３の工程Ｌに示すように操作を行なう。
このようにして、２．５ｇの分子式Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ2（Ｍ＝３１０．３６ｇ）の５−（フェニルメトキシ）−１−（２−プロペニル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンを得た。
相当する収率は６８％である。
工程Ｉ
工程Ｈで得た０．１ｇの化合物と２０ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒を使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行なう。
このようにして、７５ｍｇの分子式Ｃ10Ｈ14Ｎ4Ｏ2（Ｍ＝２２２．２５ｇ）の５−ヒドロキシ−１−プロピル−４，５，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｊ
工程Ｉで得た７５ｍｇの化合物を不活性雰囲気下に置いたフラスコ内で３ｍＬのピリジンに溶解させる。０．１６１ｇのＳＯ3−ピリジン錯体を添加し、反応媒体を周囲温度で終夜反応させる。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通し、１０％のＴＨＦを含有する水を溶離剤として。
溶媒を減圧下に蒸発させた後、生成物をアセトンに可溶化させ、硫酸ナトリウムをろ過により除去する。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物をエチルエーテルから結晶化する。
このようにして、８０ｍｇの分子式Ｃ10Ｈ13Ｎ4Ｏ5ＳＮａ（Ｍ＝３０１．３０ｇ）の所期ナトリウム塩を得た。
相当する収率は８０％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
０．８０（ｔ）：ＣＨ 3−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ；１．６９（ｍ）：ＣＨ3−ＣＨ 2−ＣＨ2−Ｎ；３．８６（ｍ）：ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−Ｎ；３．１２（ｄ）及び３．４７（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．６７（ｂｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．３３（ｂｓ）：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝；７．３６（ｓ）：Ｎ＝ＣＨ
ＩＲ（ＣＨＣｌ 3 ）：１７５２、１６４４、１５４０、１５０５ｃｍ-1
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３０１
例１８
ｔｒａｎｓ−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩
工程Ａ
例５の工程Ｂで得た１２．０５ｇの化合物を窒素雰囲気下に置いたフラスコ内で１５７ｍＬのメタノールに溶解させ、次いで氷浴で冷却し、１．８２ｇの水素化硼素ナトリウムを少量づつ２０分間で導入する。
反応媒体を２時間で周囲温度に戻し、次いで１Ｌのジクロルメタン及び３５４ｍＬの１０％酒石酸水溶液を続けて添加する。
反応媒体を激しく撹拌し、次いでデカンテーションし、ジクロルメタンで再抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでろ過し、ろ液の溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を約５００ｍＬのジクロルメタンに溶解させ、次いでろ過し、溶媒を再度減圧下に蒸発させる。
このようにして、１１．３６ｇの分子式Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝２５３．３ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は９４％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た３．０３ｇ（１２ミリモル）のアルコールを窒素雰囲気下に置いたフラスコ内で５２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、次いで反応媒体を−７８℃に冷却し、１８ｍＬの１．７Ｍのｔ−ブチルリチウムペンタン溶液を導入する。
反応媒体を−７８℃で１５分間反応させ、次いで過剰の二酸化炭素を１０分間導入し、次いで媒体を周囲温度に戻す。次いで、９５ｍＬのＡｃＯＥｔを添加し、次いで３１ｍＬの１ＮのＨＣＬによりｐＨ＝４まで酸性化し、塩化ナトリウムを飽和させ、ＡｃＯＥｔで再抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、３．３７ｇの４，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ），７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）を得た。
相当する収率は９５％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た粗製の酸を１０ｍＬのジクロルメタンに溶解させ、次いで過剰のジアゾメタンのジクロルメタン溶液を添加し、反応媒体を２０分間反応させ、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、３．３４ｇの分子式Ｃ14Ｈ21Ｏ5Ｎ3（Ｍ＝３１１．３４ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ），７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを得た。
相当する収率は９０％である。
工程Ｄ
３．３０ｇの塩化クロム酸ピリジニウム、６．６ｇの粉末状４Åモレキュラーシーブ及び６０ｍＬのジクロルメタンをフラスコに導入する。
４０分間攪拌し、次いで工程Ｃで得た３．３４ｇの化合物と４０ｍＬのジクロルメタンよりなる溶液を添加する。
１時間２０分撹拌する。次いで、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
ＡｃＯＥｔに溶解させ、再ろ過した後、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物を、１５％のＡｃＯＥｔを含有するジクロルメタンを溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。
このようにして、１．３３ｇの分子式Ｃ4Ｈ19Ｎ3Ｏ5（Ｍ＝３０９．３２ｇ）の４，７−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ），７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを回収した。
相当する収率は３６％である。
工程Ｅ
工程Ｄで得た２．６３ｇ（８．５ミリモル）の化合物、２６．３ｍＬのエタノール、６．２ｍＬのピリジン及び２．８５ｇ（２５．５ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、例６の工程Ａに示すように操作を行なう。
このようにして、１．６８ｇの分子式Ｃ17Ｈ24Ｎ4Ｏ5（Ｍ＝３６４．４ｇ）の４，７−ジヒドロ−１−メチル−４−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ），７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを得た。
相当する収率は５４％である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た１．３４ｇ（３．６８ミリモル）の化合物、１３．４ｍＬの酢酸及び３ｍＬのジクロルメタンを磁気攪拌機付きのフラスコに導入する。
温度を１０℃に低下させ、次いで１．０４ｇのＮａＢＨ3ＣＮを添加し、周囲温度で７時間撹拌する。
次いで、反応媒体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とＡｃＯＥｔとの混合物中に注ぐ。ガスの発生がもはやなくなるまで４０分間攪拌し、続いてデカンテーションし、ＡｃＯＥｔで４回抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
こうして、１．４ｇの生成物を得、これを、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物５０／５０を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。０．４９３ｇの分子式Ｃ17Ｈ26Ｎ4Ｏ5（Ｍ＝３６６．４８ｇ）のｃｉｓ−４，７−ジヒドロ−１−メチル−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ），７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを回収した。
相当する収率は３６％である。
工程Ｇ
工程Ｆで得た０．７０４ｇ（１．９２ミリモル）の化合物、１５ｍＬの塩化水素ＡｃＯＥｔ溶液（１４３ｇ／Ｌ）を使用し、苛性ソーダを水酸化アンモニウムで置き換えて、例３の工程Ｊ及びＫに示したように操作を行なう。
このようにして、０．５１９ｇの分子式Ｃ12Ｈ18Ｎ4Ｏ3（Ｍ＝２６６．３ｇ）のｃｉｓ−１−メチル−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｈ
工程Ｇで得た０．５１９ｇ（１．９２ミリモル）の化合物、１．３３ｍＬのＴＥＡ及び１３１μＬのジホスゲンを使用して、例３の工程Ｌに示すように操作を行なう。
０．５５７ｇの分子式Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝２９２．３０ｇ）のｔｒａｎｓ−１−メチル−６−オキソ−５−（２−プロペニルオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］ジアゼピン−８（７Ｈ）−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は定量的である。
次いで、得られた化合物の０．５４０ｇ（１．８５ミリモル）を３５．７ｍＬのジクロルメタンに溶解させる。
５５．３μＬのＤＢＵを添加し、反応媒体を１時間撹拌し続け、次いで１０％酒石酸水溶液で、次いで脱塩水で洗浄する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、すすぎ、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
こうして、４７２．３ｍｇの生成物を得た。これを、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物８０／２０を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、０．１９４ｇの分子式Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝２９２．３０ｇ）の精製ｔｒａｎｓ−１−メチル−６−オキソ−５−（２−プロペニルオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８（７Ｈ）−カルボン酸メチルを回収した。
相当する収率は４８％である。
工程Ｉ
工程Ｈで得た８０ｍｇ（０．２７４ミリモル）の化合物、５０μＬの酢酸、１５８．３ｍｇのＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4、２．４ｍＬのピリジン及び１２６ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
こうして、０．２４６ｇの粗生成物を得た。これを、ジクロルメタン／メタノール混合物９４／６、次いでジクロルメタン／アセトン／ＴＥＡ混合物１／１／２％を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
９．８ｍｇの分子式Ｃ31Ｈ31Ｎ4Ｏ7ＰＳ（Ｍ＝６３４．６５ｇ）のｔｒａｎｓ−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８（７Ｈ）−カルボン酸メチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を回収した。
相当する収率は６％である。
Ｎａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通し、次いで凍結乾燥した後、３．５ｍｇの分子式Ｃ10Ｈ11Ｎ4Ｏ7ＳＮａ（Ｍ＝３３１ｇ）の所期ナトリウム塩を回収した。
この交換操作についての相当する収率は６４％である。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３３１
例１９
ｔｒａｎｓ−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８（７Ｈ）−カルボキサミドのナトリウム塩
工程Ａ
例１８の工程Ｈで得た１８９ｍｇ（０．６４６ミリモル）の化合物を使用して、例７の工程Ａに示すように操作を行なう。
１７．６ｍｇの分子式Ｃ12Ｈ14Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝２７８．２７ｇ）のｔｒａｎｓ−１−メチル−６−オキソ−５−（２−プロペニルオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８（７Ｈ）−カルボン酸を得た。
相当する収率は８４％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た１４９．３ｍｇ（０．５３６ミリモル）の化合物、３５５．６ｍｇのＢＯＰ、１１１ｍｇのＨＯＢＴ、５７．３ｍｇ（１．０７ミリモル）の塩化アンモニウム及び０．３７３ｍＬのＤＩＰＥＡを使用して、例１０の工程Ｂに示すように操作を行なう。
このようにして、８１．１ｍｇの分子式Ｃ12Ｈ15Ｎ5Ｏ3（Ｍ＝２７７．２９ｇ）のｔｒａｎｓ−１−メチル−６−オキソ−５−（２−プロペニルオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８（７Ｈ）−カルボキサミドを回収した。
相当する収率は５５％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た８０ｍｇ（０．２８８ミリモル）の化合物、３５．２μＬの酢酸及び４４ｍｇのＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4を使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
このようにして、１７．４ｍｇの分子式Ｃ30Ｈ30Ｎ5Ｏ6ＰＳ（Ｍ＝６１９．６４ｇ）のｔｒａｎｓ−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８（７Ｈ）−カルボキサミドの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得た。
相当する収率は１０％である。
Ｎａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通し、次いで凍結乾燥した後、６．８ｍｇの分子式Ｃ9Ｈ10Ｎ5Ｏ6ＳＮａ（Ｍ＝３３９．２６ｇ）の所期ナトリウム塩を回収した。
この交換操作についての相当する収率は７８％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．３２（ｄ）及び３．７５（ｄｄ）：Ｏ＝Ｃ−ＮＣＨ 2−ＣＨ；４．９９（ｄ）：Ｏ＝Ｃ−ＮＣＨ2−ＣＨ；５．５０（ｓ）：Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ；７．６７（ｓ）：Ｎ＝ＣＨ；３．８１（ｓ）：ＣＨ3−Ｎ
例２０
６−オキソ−７−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−カルバミン酸フェニルメチルのナトリウム塩
工程Ａ
例５の工程Ａで使用した２１．３ｇ（１００ミリモル）の分子式Ｃ10Ｈ15ＮＯ4（Ｍ＝２１３．２４ｇ）の３，５−ジオキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル及び５３２ｍＬの四塩化炭素を不活性雰囲気下に置いて氷浴で冷却したフラスコに導入
する。
２１．３５ｇ（１２０ミリモル）のＮ−ブロムスクシンイミド及び１．６ｇのＡＩＢＮを冷却しながら添加する。この混合物を１０〜１５℃の温度で１時間３０分撹拌する。
次いで、溶媒を減圧下に蒸発させる。４０ｍＬのＡｃＯＥｔ、次いで３００ｍＬの水を添加し、次いで抽出し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、３０ｇの分子式Ｃ10Ｈ14ＢｒＮＯ4（Ｍ＝２９２．１３ｇ）の４−ブロム−３，５−ジオキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｂ
工程Ａで得た３０ｇ（１００ミリモル）の化合物、３００ｍＬのエタノール及び１５．２ｇ（２００ミリモル）のチオ尿素を導入する。この溶液を５時間加熱還流する。この混合物を周囲温度に冷却し、生成する沈殿をエタノールで洗浄し、ろ過し、減圧下に乾燥する。
このようにして、１５ｇの分子式Ｃ6Ｈ8ＢｒＮ3ＯＳ（Ｍ＝２５０ｇ）の２−アミノ−５，６−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オンの臭化水素酸塩を得た。
相当する収率は６０％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た１５ｇの化合物及び１５０ｍＬのＤＭＦを不活性雰囲気下に置いて氷浴で冷却したフラスコに導入する。
次いで、１９ｍＬのＴＥＡ及び１６．２ｇの（ＢＯＣ）2Ｏを添加し、周囲温度で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を６００ｍＬの水に注ぎ、次いで生成した沈殿を分離し、水洗し、減圧下に乾燥する。
このようにして、１６．５ｇの分子式Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝２６９．３２ｇ）の２−アミノ−６，７−ジヒドロ−７−オキソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た６．９ｇの化合物及び１４０ｍＬのＴＨＦを窒素雰囲気下に置いたフラスコに導入する。反応媒体を−２０℃に冷却し、次いで６．１ｇ（５０ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジン及び７．１１ｍＬ（５０ミリモル）のクロルぎ酸ベンジルを３５ｍＬのＴＨＦに溶解してなる溶液を添加する。次いで、反応媒体を１時間で周囲温度に戻し、次いで３００ｍＬの氷水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、３回水洗し、次いで有機相を再度一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、１１ｇの分子式Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＝４０３．４６ｇ）の６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｅ
工程Ｄで得た１１ｇの化合物、１８ｍＬのピリジン及び８．２ｇのＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、例６の工程Ａに示すように操作する。
このようにして、７．９ｇの６，７−ジヒドロ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−７−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は６９％である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た２．２９ｇの化合物、５．０２ｇのシアノ水素化硼素ナトリウム及び７．３ｍＬの三弗化硼素エーテラートを使用して、例６の工程Ｂに示すように操作を行なう。
このようにして、１．２ｇの分子式Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ5Ｓ（Ｍ＝４６０．５６ｇ）の６，７−ジヒドロ−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−７−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は５２％である。
工程Ｇ
工程Ｆで得た１．２ｇの化合物及び１２ｍＬの塩化水素を使用し、苛性ソーダの代わりに水酸化アンモニウムを使用して、例３の工程Ｊ及びＫに示すように操作を行なう。
このようにして、８００ｍｇの分子式Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３６０．４４ｇ）の［７−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸フェニルメチルを得た。
相当する収率は８５％である。
工程Ｈ
工程Ｇで得た７２０ｍｇ（２ミリモル）の化合物及び２４０ｍＬのアセトニトリルを不活性雰囲気下に置いたフラスコに導入する。
この溶液を０℃に冷却し、１４０μＬ（１．１６ミリモル）のジホスゲンを添加する。
添加終了後に、反応媒体を周囲温度に戻し、８４０μＬのＴＥＡを８ｍＬのアセトニトリルに溶液してなる溶液を添加する。
この溶液を周囲温度で終夜撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いでＡｃＯＥｔに再溶解させ、水洗し、デカンテーションし、ろ過し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を減圧下に蒸発させる。
こうして、８６０ｍｇの淡黄色発泡体を得た。これを、アセトン／ジクロルメタン混合物１／９を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、主要画分の３７０ｍｇの分子式Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３８６．４３ｇ）の［６−オキソ−７−（２−プロペニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］カルバミン酸フェニルメチルを得た。
相当する収率は４８％である。
工程Ｉ
工程Ｈで得た５８ｍｇ（０．１５ミリモル）の化合物、１７μＬの酢酸、８６ｍｇのＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4及び７２ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
このようにして、２４ｍｇの分子式Ｃ36Ｈ33Ｎ4Ｏ7ＰＳ2の［６−オキソ−７−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］カルバミン酸フェニルメチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得た。
相当する収率は２２％である。
Ｎａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通し、次いで凍結乾燥した後、１２．５ｍｇの分子式Ｃ15Ｈ13Ｎ4Ｏ7Ｓ2（Ｍ＝４４８．４１ｇ）の所期ナトリウム塩を得た。この交換工程の収率は８６％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．３２（ｄ）及び３．５５（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｃ；４．８５（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｃ；４．０７（ｄ）及び４．２８（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−Ｃ＝；５．２４（ＡＢ）：ＯＣ−ＯＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７．４０（ｍ）：Ｃ6Ｈ5
例２１
２−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩
工程Ａ
５．４４ｇ（２３．９ミリモル）のｐ−カルボキシベンゼンスルホンアジド（Ｍ＝２２７．２０ｇ）、５５ｍＬのアセトニトリル及び３．３３ｍＬのＴＥＡを氷浴で冷却してアルゴン雰囲気下に置いたフラスコに導入する。
反応媒体を０〜５℃に冷却し、例５の工程Ａで使用した５．０９６ｇ（２３．９ミリモル）の分子式Ｃ10Ｈ15ＮＯ4（Ｍ＝２１３．２４ｇ）の３，５−ジオキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、５１ｍＬのアセトニトリル及び３．３３ｍＬのＴＥＡを撹拌しながら添加する。
反応媒体を０〜５℃で３０分間、次いで周囲温度で４０分間接触させる。ろ過した後、固形物をＡｃＯＥｔですすぎ、次いでろ液を４００ｍＬのＡｃＯＥｔで希釈し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、１０％酒石酸水溶液で、塩化ナトリウム飽和水で続けて洗浄する。有機相をデカンテーションし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、褐色油状生成物を得た。これをジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９０／１０を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
４．１３ｇの分子式Ｃ10Ｈ13Ｎ3Ｏ4（Ｍ＝２３９．２３ｇ）の４−アゾ−３，５−ジオキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は７２．３％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た３．０７ｇ（１２．８３ミリモル）のジアゾケトン及び４０ｍＬのアセトニトリル、次いで１５３ｍｇの四酢酸ロジウムをアルゴン雰囲気下に置いたフラスコに導入する。
反応媒体を６０℃に９時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
７４２ｍｇの分子式Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２５２．２７ｇ）の６，７−ジヒドロ−２−メチル−７−オキソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを回収した。
相当する収率は２２．９％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た７４０ｍｇ（２．９３ミリモル）の化合物、３２１ｍｇのＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩及び０．７ｍＬのピリジンを使用して、例６の工程Ａに示すように操作する。
このようにして、７６０ｍｇの分子式Ｃ15Ｈ21Ｎ3Ｏ4（Ｍ＝３０７．３５ｇ）の６，７−ジヒドロ−２−メチル−７−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
工程Ｄ
工程Ｃで得た６００ｍｇ（１．９５ミリモル）の化合物、１．８４ｇのシアノ水素化硼素ナトリウム及び２．９６ｍＬの三弗化硼素エーテラートを使用して、例６の工程Ｂに示すように操作を行なう。
このようにして、３８６ｍｇの分子式Ｃ15Ｈ23Ｎ3Ｏ4（Ｍ＝３０９．３７ｇ）の６，７−ジヒドロ−２−メチル−７−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は６３．９％である。
工程Ｅ
工程Ｄで得た４１０ｍｇ（１．３２ミリモル）の化合物、３．１ｍＬの塩化水素のＡｃＯＥｔ溶液を使用して、例３の工程Ｊ及びＫに示すように操作する。
このようにして、２３９ｍｇの分子式Ｃ10Ｈ15Ｎ3Ｏ2（Ｍ＝２０９．２５ｇ）の２−メチル−Ｎ−（２−プロペニルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピペリジン−７−アミンを得た。
相当する収率は８６．２％である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た２０４ｍｇ（０．９７５ミリモル）の化合物、６８０μＬのＴＥＡ及び５９μＬのジホスゲンを使用して、例３の工程Ｌに示すように操作を行なう。
このようにして、１０９ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ13Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝２３５．２４ｇ）の２−メチル−５−（２−プロペニルオキシ）−４，５，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンを得た。
相当する収率は４１．１％である。
工程Ｇ
工程Ｆで得た３９ｍｇ（０．１６６ミリモル）の化合物、１９μＬの酢酸、９６ｍｇのＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4及び７９ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
このようにして、５３ｍｇの分子式Ｃ8Ｈ8Ｎ3Ｏ6Ｓ+・-ＰＣ21Ｈ20（Ｍ＝５７７．６ｇ）の２−メチル−５−（スルホオキシ）−４，５，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得た。
相当する収率は５５．４％である。
この物質をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通した後、５６ｍｇの分子式Ｃ8Ｈ8Ｎ3Ｏ6ＳＮａ（Ｍ＝２９７．２２ｇ）の所期ナトリウム塩を得た。
この交換工程の相当する収率は８４．３％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
２．３９（ｓ）：ＣＨ3−Ｃ＝Ｎ；３．２４（ｄ）及び３．５０（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．１９及び４．３７（ＡＢ）：Ｎ−ＣＨ2−Ｃ＝；４．６３（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ
ＩＲ（ＣＨＣｌ 3 ）：１７６１、１６４８、１５６９ｃｍ-1
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ−Ｈ］-＝５４９、［Ｍ］-＝２７４
例２２
１−プロピル−５−（スルホオキシ）−４，５，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンのピリジニウム塩
工程Ａ
１５ｇ（０．０８９モル）の分子式Ｃ7Ｈ8Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝１６８．１５ｇ）の５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ、４９５−５０５（１９８０）に記載の方法と類似の方法に従い、ブタノールをエタノールで置き換えて製造。）をＤＭＦに導入する。
１２．３１ｇの炭酸カリウム、次いで７．５ｍＬの臭化アリルを滴下する。
反応媒体を１時間３０分撹拌し、次いで水中に注ぎ、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物２／８で３回抽出し、有機相を水洗し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過した後、溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を、ジクロルメタン／アセトン混合物９５／５を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、１０．１ｇの分子式Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２０８．２２ｇ）の第一異性体の５−ホルミル−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを白色結晶（１０．１ｇ）の形で、及び４．５ｇの第二異性体を黄色油状物（４．５ｇ）として得た。
工程Ｂ
工程Ａで得た９．５ｇ（０．０４５モル）の化合物を１００ｍＬのエタノールに溶解させる。
反応媒体を０℃に冷却し、次いで０．５２ｇのＮａＢＨ4を添加し、次いで反応媒体を０℃で１時間反応させる。
次いで、ＡｃＯＥｔを添加し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、１０．１ｇの分子式Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２１０．２３ｇ）の５−（ヒドロキシメチル）−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た１０．１ｇ（０．０４８モル）の白色結晶を１００ｍＬのトリクロルメタンに溶解させる。
反応媒体を−１０℃に冷却し、１７．５ｍＬのＳＯＣｌ2を添加し、次いで媒体を−１０℃で３０分間反応させ、周囲温度に戻す。次いで、３００ｍＬのトルエンを添加し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、１２．８ｇの分子式Ｃ10Ｈ13Ｎ2Ｏ2Ｃｌ・ＨＣｌの５−クロルメチル−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た１２．８ｇ（０．０４８モル）の白色結晶をアセトニトリルに溶解させる。２９．８３ｇの炭酸カリウム及び１６．４ｇのｔ−ブチルグリシネートを周囲温度で添加する。
反応媒体を周囲温度で終夜反応させる。不溶性部分をろ過し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を２００ｍＬのＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物２／１に可溶化させ、次いで１ＭのＮａＨ2ＰＯ4溶液により洗浄し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、１４．１ｇの分子式Ｃ16Ｈ25Ｎ3Ｏ4（Ｍ＝３２３．４０ｇ）の５−［［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］アミノ］メチル］−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを得た。
相当する収率は９１％である。
工程Ｅ
工程Ｄで得た１４．１ｇ（０．０４３モル）の黄色油状物をアルゴン雰囲気下に置いたフラスコ内で１５０ｍＬのＴＨＦに導入する。
１０．２ｇの（ＢＯＣ）2Ｏを周囲温度で添加し、反応媒体を１時間反応させ、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物１０／２０に可溶化させ、有機相を１ＭのＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、得られた粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物２／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、１５．０７ｇの分子式Ｃ21Ｈ33Ｎ3Ｏ6（Ｍ＝４２３．５１ｇ）の５−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］アミノ］メチル］−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを得た。
相当する収率は８２％である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た６．５ｇ（０．０１５モル）の無色油状物を４００ｍＬのＴＨＦに溶解させる。
０．６５ｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加する。反応媒体を水素雰囲気下に置き、周囲温度で１時間３０分反応させる。触媒をろ過し、減圧下に蒸発して６．６ｇの分子式Ｃ21Ｈ37Ｎ3Ｏ6（Ｍ＝４２７．５５ｇ）の５−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］アミノ］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｇ
工程Ｆで得た６．６ｇ（０．０１７４モル）のガム質をアルゴン雰囲気下に置いて氷浴で冷却したフラスコ内で１００ｍＬのＴＨＦに導入する。
次いで、３．８５ｇのｔ−ＢｕＯＫを添加し、反応媒体を０℃で１時間反応させ、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物１０／２０で希釈し、１Ｍの燐酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶離剤を減圧下に蒸発させる。
このようにして、５．６２ｇの分子式Ｃ19Ｈ29Ｎ3Ｏ5（Ｍ＝３７９．４６ｇ）の７−ヒドロキシ−３−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ），６−ジカルボン酸５，６−ジ（１，１−ジメチルエチル）を得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｈ
工程Ｇで得た５．６２ｇ（０．０１７４モル）の油状物を周囲温度で６０ｍＬのトリフルオル酢酸に溶解させる。
反応媒体を周囲温度で４５分間反応させ、次いでトルエンを添加し、溶媒を減圧下に蒸発させる。次いで、残留物を１２０ｍＬのＴＨＦに可溶化させる。７．５ｍＬのＴＥＡ、次いで４．５５ｇの（ＢＯＣ）2Ｏを添加する。
反応媒体を周囲温度で１時間反応させ、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物１０／２０で抽出し、１ＭのＮａＨ2ＰＯ4溶液で洗浄し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、５．２ｇの分子式Ｃ14Ｈ21Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝２７９．３４ｇ）の７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｉ
工程Ｈで得た５．２ｇ（０．０１４６モル）の化合物及び２．５６ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、例６の工程Ａに示すように操作する。
このようにして、４．１ｇの分子式Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ3（Ｍ＝３８４．４８ｇ）の７−［（フェニルメトキシ）イミノ］−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は７３％である。
工程Ｊ
工程Ｉで得た４．１ｇ（０．０１０６モル）の化合物を８ｍＬの酢酸に溶解させる。反応媒体を０℃に冷却し、１．９８ｇのシアノ水素化硼素ナトリウムを３０分間毎に０．３３ｇづつに分けて添加し、次いで反応媒体を周囲温度で３０分間反応させる。
次いで、反応媒体を重炭酸ナトリウム飽和溶液により中和し、次いでＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を、ジクロルメタン／アセトン混合物９０／１０を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、３．５ｇの分子式Ｃ21Ｈ30Ｎ4Ｏ3（Ｍ＝３８６．５ｇ）の７−［（フェニルメトキシ）アミノ］−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は８１％である。
工程Ｋ
工程Ｊで得た３．５ｇ（０．００９モル）の化合物を７ｍＬのＡｃＯＥｔに導入する。
反応媒体を０℃に冷却し、１７．５ｍＬの５．３Ｎの塩化水素ＡｃＯＥｔ溶液を添加する。反応媒体を周囲温度で撹拌しながら１時間３０分反応させる。溶媒を減圧下に蒸発させる。
得られた結晶化した生成物を９００ｍＬのアセトニトリルに可溶化させ、次いで０℃に冷却した後に、５．２２ｍＬのＴＥＡを添加する。
次いで、０．５５ｍＬのジホスゲンを滴下し、次いで４５分間撹拌する。１．３ｍＬのＴＥＡを添加し、３０分間撹拌し、次いで蒸発乾燥させる。ジクロルメタンを添加し、次いで燐酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、次いで有機相を硫酸マグネシウムで洗浄する。
次いで、溶媒を減圧下に蒸発させる。得られた粗生成物を、トルエン／イソプロパノール混合物８０／２０を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、０．４６ｇの分子式Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2（Ｍ＝３１２．３７ｇ）の５−（フェニルメトキシ）−１−プロピル−４，５，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンを回収した。
相当する収率は１６％である。
工程Ｌ
工程Ｋで得た０．４６ｇの化合物及び０．９ｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒を使用し、エタノールの代わりに酢酸を使用して、例１１の工程Ａに示すように操作する。
このようにして、０．３２ｇの分子式Ｃ10Ｈ14Ｎ4Ｏ2（Ｍ＝２２２．２５ｇ）の５−ヒドロキシ−１−プロピル−４，５，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンを得た。
相当する収率は９８％である。
工程Ｍ
工程Ｌで得た０．３１４ｇ（０．００１４モル）の化合物、１０ｍＬのピリジン及び０．６７５ｇのＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例１７の工程Ｊに示すように操作を行なう。
０．２１５ｇの分子式Ｃ10Ｈ14Ｎ4Ｏ5Ｓ（Ｍ＝３０２．３１ｇ）の所期のピリジニウム塩を得た。
相当する収率は５０．８％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
０．８４（ｔ）：ＣＨ 3−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ；１．７３（ｍ）：ＣＨ3−ＣＨ 2−ＣＨ2−Ｎ；４．０３（ｍ）：ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−Ｎ；３．３４（ｄ）及び３．６３（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｎ；４．９２（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；４．４０及び４．４７（ＡＢ）：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝；８．９９（ｓ）：Ｎ＝ＣＨ
ＩＲ（ヌジョール）：１７６６、１６１５、１５２０ｃｍ-1
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｈ］-＝６０３、［Ｍ］-＝３０１
例２３
６，８−ジメトキシ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルのナトリウム塩
工程Ａ
２．９ｇ（１７．３５ミリモル）の分子式Ｃ8Ｈ9ＮＯ3（Ｍ＝１６７．１６６ｇ）の３，５−ジメトキシ−４−ピリジンカルボキサアルデヒド（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１１、２５１（１９７４）に記載。）を３０ｍＬのジクロルメタン及び２．３ｍＬのシアン化トリメチルシリルに溶解させる。
反応媒体を０℃にもたらし、次いで０．１２０ｍＬのＴＥＡを添加する。１５分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を３０ｍＬのエタノールと３０ｍＬの濃塩酸に再溶解させ、次いで１時間還流させる。
反応媒体を周囲温度に戻し、氷で希釈し、ＡｃＯＥｔを添加し、次いで冷却しながら水酸化アンモニウムを添加する。デカンテーションした有機相を３回水洗し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下に蒸発させた後に、２．３４ｇの分子式Ｃ11Ｈ15ＮＯ5（Ｍ＝２４１．２４ｇ）の２，６−ジメトキシ−α−ヒドロキシ−４−ピリジン酢酸エチルを得た。
相当する収率は５５．９％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た５．３４ｇ（１７．３５ミリモル）の化合物を窒素雰囲気下に置いたフラスコ内で５５ｍＬのジクロルメタンに導入する。４ｍＬのＴＥＡ、０．２７０ｇのＤＭＡＰを添加する。
０℃に冷却した後、１．８５ｍＬの塩化メシルを導入する。０℃で１時間撹拌する。次いで、反応媒体を水とジクロルメタンとの混合物中に注ぎ、次いでジクロルメタンで２回抽出し、２回水洗し、有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、７．３４ｇの分子式Ｃ12Ｈ17ＮＯ7Ｓ（Ｍ＝３１９．３４ｇ）の２，６−ジメトキシ−α−［（メチルスルホニル）オキシ］−４−ピリジン酢酸エチルを得た。
工程Ｃ
工程Ｂで得た８．３８ｇ（２４．４ミリモル）の化合物と４０ｍＬのＤＭＦを窒素雰囲気下に置いたフラスコに導入する。３．６ｍＬのルチジン及び６．５ｍＬのｔ−ブチルグリシネートを添加する。
反応媒体を８０℃に６時間もたらし、周囲温度に戻し、次いで１．３ｍＬのｔ−ブチルグリシネートを添加し、８０℃に４時間３０分もたらす。反応媒体を周囲温度に戻し、氷と硫酸エーテルとの混合物中に注ぎ、次いでエーテルで１回抽出し、エーテル相を４回水洗し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
トルエンによる連行を行なう。粗生成物をＡｃＯＥｔに溶解させ、次いで１０％酒石酸水溶液で洗浄し、次いで２回水洗し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、７．６５ｇの分子式Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝３５４．４１ｇ）の２，６−ジメトキシ−α−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］アミノ］−４−ピリジン酢酸エチルを回収した。
相当する収率は９７．６％である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た４．６８ｇ（１３．２１ミリモル）の化合物、２．２ｍＬのトリエチルアミン及び６０ｍＬのジクロルメタンを氷浴で冷却したフラスコに導入する。反応媒体を０℃に冷却し、２．４ｍＬのトリフルオル酢酸無水物を添加する。
反応媒体を２時間３０分接触させ、次いで氷／水酸化アンモニウム／ジクロルメタン混合物中に注ぎ、次いで水洗し、ジクロルメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、５．８６ｇのＣ19Ｈ25Ｆ3Ｎ2Ｏ7（Ｍ＝４５０．４２ｇ）の２，６−ジメトキシ−α−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］（トリフルオルアセチル）アミノ］−４−ピリジン酢酸エチルを回収した。
相当する収率は９８．５％である。
工程Ｅ
工程Ｄで得た５．８６ｇ（１３ミリモル）の化合物と４０ｍＬのジクロルメタンを窒素雰囲気下に置いたフラスコに導入する。反応媒体を０℃に冷却し、４０ｍＬのトリフルオル酢酸を素早く導入し、次いで周囲温度に戻し、次いで４時間撹拌する。
溶媒を減圧下に蒸発させる。生成物をＡｃＯＥｔに溶解させ、水酸化アンモニウム希溶液、次いでＮａＨ2ＰＯ4飽和水溶液で続けて洗浄する。
次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、４．５４ｇの油状物を得た。これをシクロヘキシルアミンを経由することにより精製する。所期の酸に戻した後に、３．８４ｇの分子式Ｃ15Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ7（Ｍ＝３９４．３１ｇ）のα−［（カルボキシメチル）（トリフルオルアセチル）アミノ］−２，６−ジメトキシ−４−ピリジン酢酸エチルを融点が１３４〜１３６℃の無色結晶の形で得た。
相当する収率は７４．９％である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た１．９７ｇ（５ミリモル）の化合物、１０ｍＬのジクロルメタン及び７７μＬのＤＭＦを窒素雰囲気下に置いたフラスコに導入する。
反応媒体を０℃に冷却し、４８０μＬの塩化オキサリルを２ｍＬのジクロルメタンに溶解してなる溶液を導入する。
ガスの発生が終わった後、反応媒体を周囲温度に戻す。第二のガスの発生が終わった後、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、α−［（２−クロル−２−オキソエチル）（トリフルオルアセチル）アミノ］−２，６−ジメトキシ−４−ピリジン酢酸エチルを得た。
工程Ｇ
工程Ｆで得た酸塩化物を予め３０ｍＬのジクロルベンゼンに溶解してなる溶液を、窒素雰囲気下に置いたフラスコに導入する。
反応媒体を９０℃にもたらし、次いで１２ｍＬの１Ｍ三塩化硼素ジクロルメタン溶液を素早く添加する。
反応媒体を５分間還流し、次いで氷／ＡｃＯＥｔ混合物中に注ぎ、次いでＡｃＯＥｔで２回抽出し、塩水で洗浄する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
１．９６ｇの粗生成物を得た。これを、ジクロルメタン／イソプロパノール混合物９５／５を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、１．４１ｇの分子式Ｃ14Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝３６２．２６ｇ）の５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（トリフルオルアセチル）−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルを回収した。
相当する収率は７８％である。
工程Ｈ
工程Ｇで得た１．８１ｇ（５ミリモル）の化合物、０．６０３ｇ（５．５ミリモル）のＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩及び１．２ｍＬのピリジンを使用して、例６の工程Ａに示すように操作を行なう。
２．１４ｇの分子式Ｃ17Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ6（Ｍ＝４１７．３４ｇ）の５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（トリフルオルアセチル）−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｉ
２４ｍＬのメタノール、次いで５００ｍｇのＮａＢＨ4を氷浴で冷却したフラスコに導入する。
工程Ｈで製造した２．１４ｇ（５ミリモル）の化合物を２６ｍＬのジクロルメタンに溶解してなる溶液を及び４ｍＬのメタノールを、温度を０℃に保持しながら添加する。
ガスの発生が止んだときに、ＡｃＯＥｔで希釈し、次いでＮａＨ2ＰＯ4飽和溶液で洗浄し、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、次いで有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
１．８６ｇの分子式Ｃ15Ｈ21Ｎ3Ｏ5（Ｍ＝３２５．３５ｇ）の５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルを得た。
工程Ｊ
工程Ｉで得た１．８６ｇの化合物を２０ｍＬのＴＨＦに溶解させる。
反応媒体を−１０℃に冷却し、次いで２．１８ｇの（ＢＯＣ）2Ｏ及び１．５ｍＬのＴＥＡを添加する。
温度を０℃以下に保持しながら、１時間３０分撹拌し、次いで１．０９ｇの炭酸ジｔ−ブチル及び０．７５ｍＬのＴＥＡを添加する。
上記の操作を２回反復し、反応媒体を−１０℃で２時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔで希釈し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、６．５２ｇの油状物を得た。これを、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
１．６６ｇの分子式Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ7（Ｍ＝４２１．２５ｇ）の５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸１−エチル２−（１，１−ジメチルエチル）を得た。
相当する収率は７８．８％である。
工程Ｋ
工程Ｊで得た１．６６ｇの化合物を３３ｍＬのメタノールに溶解させ、過剰のジアゾメタンジクロルメタン溶液を出発物質が消えるまで添加する。
反応媒体にガスの発生が止むまでシリカを添加し、次いでろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。得られた粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン混合物３／７を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
１．１８ｇの分子式Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ7（Ｍ＝４３５．４８ｇ）の５，７−ジメトキシ−４−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸１−エチル２−（１，１−ジメチルエチル）を得た。
相当する収率は６９％である。
工程Ｌ
工程Ｋで得た３９９ｍｇ（０．９２ミリモル）の化合物を５ｍＬのメタノールに溶解させ、２８８ｍｇのＮａＢＨ3ＣＮを添加する。塩化水素のメタノール溶液を使用してｐＨを約２に調節する。反応媒体を周囲温度で２時間撹拌し、ジクロルメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨを９に調節し、次いで塩水で洗浄し、水性相をジクロルメタンで抽出し、分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、３８８ｍｇの分子式Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ7（Ｍ＝４３７．５０ｇ）の５，７−ジメトキシ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−１，２（１Ｈ）−ジカルボン酸１−エチル２−（１，１−ジメチルエチル）を得た。
相当する収率は９６％である。
工程Ｍ
工程Ｌで得た６９０ｍｇ（１．５８ミリモル）の化合物を４ｍＬのジクロルメタンに溶解させる。
反応媒体を０℃に冷却し、次いで２４ｍＬの塩化水素のＡｃＯＥｔ溶液（４モル／Ｌ）を添加する。反応媒体を３時間接触させる。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いでＡｃＯＥｔに溶解させ、炭酸水素ナトリウムを、次いで水を添加する。分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、０．４９ｇの分子式Ｃ16Ｈ23Ｎ3Ｏ5（Ｍ＝３３７．３８ｇ）の５，７−ジメトキシ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸エチルを得た。
相当する収率は９２％である。
工程Ｎ
工程Ｍで得た１０２ｍｇ（０．３ミリモル）の化合物、１６８μＬのＴＥＡ及び２０μＬのジホスゲンを使用して、例３の工程Ｌに示すように操作する。
７０ｍｇの分子式Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ6（Ｍ＝３６３．３７ｇ）の６，８−ジメトキシ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルを得た。
相当する収率は６３．６％である。
工程Ｏ
工程Ｎで得た９４ｍｇ（０．２６ミリモル）の化合物、４４μＬの酢酸、１４９ｍｇのＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4及び１２３ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
このようにして、５３ｍｇの６，８−ジメトキシ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボン酸エチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得た。
相当する収率は２９％である。
この物質をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通した後、２６ｍｇの分子式Ｃ14Ｈ16Ｎ3ＮａＯ9Ｓ（Ｍ＝４２５．３５ｇ）の所期ナトリウム塩を得た。
この交換工程の相当する収率は８１％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
１．２４（ｔ）：ＣＨ 3−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ＝Ｏ；４．２１（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ 2−Ｏ−Ｃ＝Ｏ；３．３８（ｄ）及び３．５０（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｎ；４．９３（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；３．８９（ｓ）及び３．８６（ｓ）：Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ3；４．９９（ｓ）：Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ；６．３３（ｓ）：ＣＨ3−Ｏ−Ｃ（Ｎ）＝ＣＨ
例２４
ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（２−プロペニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル
工程Ａ
４８．１４ｇ（０．２８１モル）の分子式Ｃ7Ｈ19ＮＯ2Ｓのα−アミノ−２−チオフェン酢酸メチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２６、１２６７−１２７７（１９８３）に記載のものと類似の技術に従って商用のα−アミノ−２−チオフェン酢酸から製造。）を９３０ｍＬのアセトニトリルに溶解させる。
３８．８ｇ（０．２８１モル）の炭酸カリウム、次いで５５．５ｍＬ（０．３３７モル）のＢｒＣＨ2ＣＯ2ｔＢｕを添加する。
反応媒体を７０℃に６時間３０分加熱し、次いで２０℃に戻し、不溶性物質をろ別し、次いで減圧下に部分的に濃縮し、５５０ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解させ、水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、９０ｇの分子式Ｃ13Ｈ19ＮＯ4Ｓ（Ｍ＝２８５．３６ｇ）のα−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］アミノ］−２−チオフェン酢酸メチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｂ
工程Ａで得た９０ｇのエステル、６１．７ｍＬ（０．３５４モル）のジイソプロピルエチルアミン及び２５．２ｍＬ（０．３２６モル）のクロルぎ酸メチルを使用して、例３の工程Ｂに示すように操作する。
７０．９ｇの分子式Ｃ15Ｈ21ＮＯ6Ｓ（Ｍ＝３４３．４０ｇ）のα−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］（メトキシカルボニル）アミノ］−２−チオフェン酢酸メチルを得た。
工程Ａ及びＢの相当する収率は７３．４％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た７０ｇ（０．２０３モル）のブチルエステルと、４５０ｍＬのトリフルオル酢酸を４５０ｍＬのジクロルメタンに溶解してなる溶液とを使用して、例３の工程Ｃに示すように操作する。
こうして、７５ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を以下の態様で精製する。
７５ｇの粗生成物を３００ｍＬのエーテルに導入し、次いで３３ｍＬ（０．２９モル）のシクロヘキシルアミンを２０℃で滴下する。沈殿した塩をろ過し、次いで５０ｍＬのエーテルで２回洗浄する。
得られた生成物を２００ｍＬの水に再溶解させ、次いで３６ｍＬの６Ｎ塩酸を２０℃で滴下し、次いでデカンテーションし、水性相を３００ｍＬのＡｃＯＥｔで２回抽出する。
水性相を一緒にし、水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いでろ過し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、５９．９５ｇの分子式Ｃ11Ｈ13ＮＯ6Ｓ（Ｍ＝２８７．２９ｇ）のα−［（カルボキシメチル）（メトキシカルボニル）アミノ］−２−チオフェン酢酸メチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た４９．７６ｇ（０．１７３モル）の酸及び５７ｍＬの塩化チオニルを使用して、例３の工程Ｃに示すように操作を行なう。
このようにして、４４．５０ｇの分子式Ｃ10Ｈ9ＮＯ5Ｓ（Ｍ＝２５５．２５ｇ）の２，５−ジオキソ−α−（２−チエニル）−３−オキサゾリジン酢酸メチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｅ
工程Ｄで得た４４．５ｇ（０．１７３モル）の無水物、９２．３ｇの三塩化アルミニウムを使用し、苛性ソーダによる処理を酒石酸と水酸化アンモニウムによる処理で置き換えて、例３の工程Ｅに示すように操作を行なう。
このようにして、３２．５ｇの分子式Ｃ9Ｈ9ＮＯ3Ｓ（Ｍ＝２１１．２４ｇ）の４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は８８％である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た３０ｇ（０．１４２モル）の化合物及び９３ｇの（ＢＯＣ）2Ｏを使用して、例３の工程Ｆに示すように操作する。
このようにして、２７．９１ｇの分子式Ｃ14Ｈ17ＮＯ5Ｓ（Ｍ＝３１１．３６ｇ）の４，５−ジヒドロ−４−オキソチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ），７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを得た。
相当する収率は６３％である。
工程Ｇ
工程Ｆで得た６ｇ（１９．３ミリモル）の化合物及び２．１１ｇ（１９．３ミリモル）のＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、例６の工程Ａに示すように操作する。
このようにして、７．２６ｇの分子式Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ（Ｍ＝３６６．４４ｇ）の４，５−ジヒドロ−４−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ），７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｈ
工程Ｇで得た７．２５ｇ（０．０１９８モル）のオキシム、３２．３ｇのシアノ水素化硼素ナトリウム及び５３．７ｍＬの三弗化硼素エーテル溶液を使用して、例６の工程Ｂに示すように操作を行なう。
このようにして、７．２８ｇの分子式Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓ（Ｍ＝３６８．４５ｇ）のｃｉｓ−４，５−ジヒドロ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ），７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｉ
工程Ｈで得た７．２６ｇ（１９．７ミリモル）の化合物及び６５ｍＬの４．３Ｍ塩化水素ＡｃＯＥｔ溶液、次いで２０ｍＬの２Ｎ苛性ソーダを使用して、例３の工程Ｊ及びＫに示すように操作を行なう。
このようにして、４．８７ｇの分子式Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＝２６８．３３ｇ）のｃｉｓ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は９２％である。
工程Ｊ
工程Ｉで得た２．１６ｇ（８．０４ミリモル）の化合物、２．２４ｍＬのＴＥＡ、５３５μＬのジホスゲン及び９８ｍｇのＤＭＡＰを使用して、例３の工程Ｌに示すように操作を行なう。
１．２２７ｇの分子式Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝２９４．３３ｇ）のｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（２−プロペニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は５１％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
２．５３（ｄ）及び３．６５（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３．８５（ｓ）：ＣＨ3−Ｏ；４．４２（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．４３（ｍ）：Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ＝ＣＨ2；５．３１（ｂｄ）及び５．３６（ｂｄ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2；５．３４（ｓ）：ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ；６．０２（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2；６．９５（ｄ）及び７．２５（ｄ）：チオフェン
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝２９４、２６６、２３８、２３５、１９９、４１
例２５
ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩
工程Ａ
例２４の工程Ｊで得た１．５５ｇ（５．２６ミリモル）のメチルエステル及び５．３ｍＬの１Ｎ苛性ソーダを使用して、例７の工程Ａに示すように操作を行なう。
このようにして、１．３５７ｇの分子式Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝２８０．３０ｇ）のｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（２−プロペニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸を得た。
相当する収率は９２％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た３２７ｍｇ（１．１６ミリモル）の酸、７７４ｍｇのＢＯＰ、２３６ｍｇのＨＯＢｔ、１２５ｍｇの塩化アンモニウム及び０．８１ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用して、例１０の工程Ｂに示すように操作を行なう。
このようにして、３０５ｍｇの分子式Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ3Ｓのｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（２−プロペニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドを得た。
相当する収率は９３．７％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た４８１ｍｇ（１．７２２ミリモル）のアミド、１９６μＬの酢酸、１ｇのＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4及び１ｇのＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
このようにして、４６４ｍｇの分子式Ｃ30Ｈ28Ｎ3Ｏ6ＰＳ2（Ｍ＝６２１．６７ｇ）のｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得た。
相当する収率は４３％である。
この物質をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通してナトリウム塩に転化する。
このようにして、１４６ｍｇの分子式Ｃ9Ｈ8Ｎ3Ｏ6Ｓ2Ｎａ（Ｍ＝３４１．３０ｇ）のｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩を得た。
この交換工程の相当する収率は８５％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．４６（ｄ）、３．８０（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．９６（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５．３６（ｓ）：ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ2；７．１５（ｄ）及び７．５１（ｄ）：Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］+＝３６４
例２６
ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩
例２４の工程Ｊで得た２５５ｍｇ（０．８６６ミリモル）のメチルエステル、１００μＬの酢酸、５０５ｍｇのＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4及び４８４ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
このようにして、３９５ｍｇの分子式Ｃ31Ｈ29Ｎ2Ｏ7ＰＳ2（Ｍ＝６３６．６９ｇ）のｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得た。
相当する収率は７１％である。
この物質をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通してナトリウム塩に転化する。
このようにして、１８２ｍｇの分子式Ｃ10Ｈ9Ｎ3Ｏ7Ｓ2Ｎａ（Ｍ＝３５６．３１ｇ）の所期のナトリウム塩を得た。
この交換工程の相当する収率は７４％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．６０（ｄ）、３．７９（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３．８９：ＣＯＯＣＨ3；４．９６（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５．５８（ｂｓ）：Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ；７．１４（ｂｄ）及び７．５１（ｂｄ）：Ｓ−ＣＨ−ＣＨ−
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３３３
例２７
ｔｒａｎｓ−６−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩
工程Ａ
例２５の工程Ａで得た１０２ｍｇ（０．３６ミリモル）の化合物、４６μＬのジメチルピリジン、５０μＬのクロルぎ酸イソブチル及び４４μＬ（０．３９６モル）のベンジルアミンを使用して、例７の工程Ｂに示すように操作を行なう。
このようにして、１００ｍｇの分子式Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３６９．４５ｇ）のｔｒａｎｓ−６−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−５−（２−プロペニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドを得た。
相当する収率は８３％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た１５０ｍｇ（０．４０６ミリモル）の化合物をアルゴン雰囲気下に置いたフラスコ内で２ｍＬのジクロルメタンに導入する。
４６μＬの酢酸、次いで２３７ｍｇのＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4を添加する。反応媒体を１０分間反応させる。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をジクロルメタンに溶解させ、次いで水洗し、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を、０．１％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／アセトン混合物９５／５、次いで０．１％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／アセトン混合物９０／１０を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、９５ｍｇの分子式Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３２９．３８ｇ）のｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル（６３重量％のトリフェニルホスフィンを含有する。）を得た。
この化合物は次の工程でそのまま使用する。
工程Ｃ
工程Ｂで得た５１ｍｇ（０．０５７ミリモル）の化合物を不活性雰囲気下に置いたフラスコ内で１ｍＬのピリジンに導入する。７１ｍｇ（０．４４６ミリモル）のＳＯ3−ピリジン錯体を添加する。３時間撹拌する。
次いで、反応混合物をろ過し、ジクロルメタンですすぎ、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物を９ｍＬのＫＨ2ＰＯ4水溶液（０．５Ｍ）に溶解させる。
周囲温度で１５分間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔで３回洗浄する。
４７ｍｇのテトラブチルアンモニウムを添加し、ＡｃＯＥｔで８回中に注入する。
有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに付着させ、１０％のＴＨＦを含有する水で溶離する。
集めた生成物を凍結乾燥して８．５ｍｇの分子式Ｃ16Ｈ14Ｎ3Ｏ6Ｓ2Ｎａ（Ｍ＝４３１．４３ｇ）の所期ナトリウム塩を得た。
相当する収率は３４％である。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝４０８
例２８
５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩
工程Ａ
４．３４ｍＬ（３０ミリモル）のクロルアセトアルデヒドの４５％水溶液、２．５２ｇの炭酸水素ナトリウム及び２０ｍＬの水を氷浴で冷却したフラスコに導入する。
次いで、５．３３ｇ（２５ミリモル）の分子式Ｃ10Ｈ15ＮＯ4の３，５−ジオキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（例５の工程Ａで出発物質として使用した。）を１００ｍＬのＴＨＦに加えてなる懸濁液を添加する。
反応媒体を周囲温度に戻し、終夜撹拌する。
次いで、反応媒体を氷と３０ｍＬの１Ｎ塩酸との混合物中に注ぎ、次いでＡｃＯＥｔで回抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
こうして、６．７８ｇの黄色油状物を得た。これを、３％のメタノールを含有するジクロルメタンを溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、２．８６ｇの分子式Ｃ12Ｈ17ＮＯ5（Ｍ＝２５５．２７ｇ）の２−ヒドロキシ−２，３，４，７−テトラヒドロ−４−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを回収した。このものは次の工程にそのまま使用する。
工程Ｂ
工程Ａで得た２．８６ｇ（１１ミリモル）の化合物を４０ｍＬのトルエンに溶解させる。
４１８ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、反応媒体を１時間還流させ、次いで１Ｎ苛性ソーダと氷との混合物中に注ぎ、５０ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。
有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
得られた黄色油状物を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン混合物２／８を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、１．２３ｇの分子式Ｃ12Ｈ15ＮＯ4（Ｍ＝２３７．２６ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを回収した。
工程Ａ及びＢにおける相当する収率は２０％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た６．１２ｇ（２５．８ミリモル）の化合物、２．９０ｇ（２５．９ミリモル）のＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩及び２．１２ｍＬのピリジンを使用して、例６の工程Ａに示すように操作する。
このようにして、６．８ｇの分子式Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２９２．３４ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は９６％である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た６．５０ｇ（２３ミリモル）の化合物、２２．１１ｇのシアノ水素化硼素ナトリウム及び３３．５ｍＬの三弗化硼素エーテラートを使用して、例６の工程Ｂに示すように操作を行なう。
このようにして、５．９ｇの分子式Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２９４．３５ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は８７％である。
工程Ｅ
工程Ｄで得た５．９８ｇ（１９．６ミリモル）の化合物及び４２．９ｍＬの５Ｍ塩化水素のＡｃＯＥｔ溶液を使用し、苛性ソーダを水酸化アンモニウムで置き換えて、例３の工程Ｊ及びＫに示すように操作を行なう。
このようにして、３．５４ｇの分子式Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝１９４．２４ｇ）のＮ−（２−プロペニルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−アミンを得た。
相当する収率は９３％である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た１．１０ｇ（６．１９ミリモル）の化合物、１．５８ｍＬのＴＥＡ及び０．３４ｍＬのジホスゲンを使用して、例３の工程Ｌに示すように操作する。
このようにして、７０９ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ22Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２２０．２３ｇ）の５−（２−プロペニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｃ］［１，３］ジアゼピン−６−オンを得た。
相当する収率は５２％である。
工程Ｇ
工程Ｆで得た４１８ｍｇ（１．９ミリモル）の化合物、０．２１７ｍＬの酢酸、１．１０ｇ（０．９５ミリモル）のＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4及び１．２ｇのＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
このようにして、２５１ｍｇの分子式Ｃ29Ｈ27Ｎ2Ｏ6ＰＳ（Ｍ＝５６２．５９ｇ）の５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得た。
相当する収率は２４％である。
褐色発泡体の溶液をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通した後、９２ｍｇの分子式Ｃ8Ｈ7Ｎ2Ｏ6ＳＮａ（Ｍ＝２８２．２１ｇ）の所期ナトリウム塩を得た。
この交換工程の相当する収率は７３％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．２０（ｄ）及び３．４５（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．６５（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．１５及び４．３５（ＡＢ）：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝；６．５２（ｄ）及び７．５５（ｄ）：Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝２５９、９６
例２９
ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（２−プロペニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル
工程Ａ
２４．９ｇ（０．１７７モル）のα−オキソ−２−フラン酢酸を窒素雰囲気下に置いたフラスコ内で周囲温度で５００ｍＬのメタノールに溶解させる。
次いで、３．５ｍＬの塩化チオニルを周囲温度で５分間で滴下する。反応媒体を２時間還流させ、次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、重炭酸ナトリウムを添加し、次いでＡｃＯＥｔで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を２８０ｍＬのエーテルに周囲温度で窒素雰囲気下で溶解させ、次いで１００ｍＬの６Ｍ塩酸を添加する。
反応媒体を周囲温度で４５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、重炭酸ナトリウムで、次いで塩水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、２４．４５ｇの分子式Ｃ7Ｈ6Ｏ4（Ｍ＝１５４．１２ｇ）のα−オキソ−２−フラン酢酸メチルの結晶を得た。
相当する収率は８９％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た１０．６５ｇ（６９．１ミリモル）の化合物、９．６ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩、５０ｍＬのエタノール及び５０ｍＬのピリジンを窒素雰囲気下に置いたフラスコに導入する。
反応媒体を５５分間還流させ、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を２００ｍＬのジクロルメタンに溶解させ、１０％酒石酸水溶液で洗浄し、次いで水洗し、分離し、乾燥し、有機相をろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、１１．４３ｇの分子式Ｃ7Ｈ7ＮＯ4（Ｍ＝１６１．１４ｇ）のα−（ヒドロキシイミノ）−２−フラン酢酸メチルを得た。
相当する収率は９８％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た２５．８６ｇ（０．１５２モル）の化合物を窒素雰囲気下に置いたフラスコ内で１００ｍＬのエタノールに溶解させる。
次いで、１００ｍＬの水及び１００ｍＬの９９％ぎ酸を添加する。次いで、３７ｇ（０．５６６モル）の３２５メッシュの粉末状亜鉛を１５〜２０℃（氷冷水浴）で５時間にわたり添加する。反応媒体を５時間４５分撹拌し、次いでろ過し、メタノールで、次いでＡｃＯＥｔで洗浄し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
次いで、１０％炭酸カリウム溶液によりアルカリ性にし、次いで５００ｍＬのＡｃＯＥｔ／ＴＨＦ混合物１／１で２回抽出し、塩水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、２１．１３ｇの分子式Ｃ7Ｈ9ＮＯ3（Ｍ＝１５５．１６ｇ）のα−アミノ−２−フラン酢酸メチルを得た。
相当する収率は９０％である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た２１．１３ｇ（０．１３６モル）の化合物、３１ｍＬのＴＥＡ及び３８ｍＬ（０．２４モル）のブロム酢酸ｔ−ブチルを使用して、例３の工程Ａに示すように操作を行なう。
このようにして、２１．６５ｇの分子式Ｃ13Ｈ19ＮＯ5（Ｍ＝２６９．３０ｇ）のα−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］アミノ］−２−フラン酢酸メチルを得た。
相当する収率は５９％である。
工程Ｅ
工程Ｄで得た２６．３１ｇ（０．０９７７モル）の化合物、２２．１９ｍＬのＮ−エチルジイソプロピルアミン及び９．３１ｍＬ（０．１１７モル）のクロルぎ酸メチルを使用して、例３の工程Ｂに示すように操作を行なう。
このようにして、３１．８７ｇの分子式Ｃ15Ｈ21ＮＯ7（Ｍ＝３２７．３４ｇ）のα−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フラン酢酸メチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た３１．８７ｇ（０．０９７７モル）のｔ−ブチルエステル及び１２７ｍＬのトリフルオル酢酸を使用して、例３の工程Ｃに示すように操作する。
このようにして、２６．４５ｇの分子式Ｃ11Ｈ13ＮＯ7（Ｍ＝２７１．２３ｇ）のα−［（カルボキシメチル）（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フラン酢酸メチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｇ
工程Ｆで得た１０ｇ（０．０３７モル）の化合物を１３ｍＬの塩化チオニルに溶解させる。
反応媒体を７０℃に５時間もたらす。次いで、ジクロルメタンを添加し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
こうして、９．９９ｇの油状残留物を得た。
２６ｇの三塩化アルミニウムと１．２Ｌのジクロルメタンをフラスコに導入する。
上で得た油状残留物を８００ｍＬのジクロルメタンに溶解してなる溶液を１時間にわたり滴下する。
反応媒体を１時間３０分還流させ、終夜周囲温度で放置し、次いで氷と水酸化アンモニウムを含有する１．４Ｌの１Ｍ酒石酸カリウムナトリウム複塩溶液中に注ぐ。
次いで、７００ｍＬのジクロルメタンで３回抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。
有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
このようにして、３．６８１ｇの分子式Ｃ9Ｈ9ＮＯ4（Ｍ＝１９５．１７ｇ）の４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は５１％である。
工程Ｈ
工程Ｇで得た３．６８ｇ（０．０１９モル）の化合物及び１４．６１ｇの（ＢＯＣ）2Ｏを使用して、例３の工程Ｆに示すように操作を行なう。
このようにして、１．７７ｇの分子式Ｃ14Ｈ17ＮＯ6（Ｍ＝２９５．２９ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−オキソフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ），７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを得た。
相当する収率は３１％である。
工程Ｉ
工程Ｈで得た３．３６ｇ（１１．３４ミリモル）の化合物、１．２７ｇ（１１．６２ミリモル）のＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩及び２．７５ｍＬのピリジンを使用して、例６の工程Ａに示すように操作を行なう。
このようにして、３．９７ｇの分子式Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝３５０．３７ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ），７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを得た。
相当する収率は９９％である。
工程Ｊ
工程Ｉで得た３．７０ｇ（０．０１０５モル）の化合物、９．９２ｇのシアノ水素化硼素ナトリウム及び１６ｍＬの三弗化硼素エーテラートのエーテル溶液を使用して、例６の工程Ｂに示すように操作を行なう。
こうして、出発物質と還元生成物との混合物を含有する３．８３ｇの生成物を得た。この粗生成物を上記と同じ条件下で再反応させる。
このようにして、３．９２ｇの黄色油状物を得た。これをエタノール／ＡｃＯＥｔ混合物８／２を溶離剤として、クロマトグラフィーすることにより精製する。
こうして、３．３６ｇの分子式Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝３５２．２９ｇ）のｃｉｓ−４，７−ジヒドロ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ），７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを得た。
相当する収率は９０％である。
工程Ｋ
工程Ｊで得た３．３６ｇ（０．００９５モル）の化合物及び３６ｍＬの４Ｍ塩化水素のＡｃＯＥｔ溶液、次いで２Ｎ苛性ソーダを使用して、例３の工程Ｊ及びＫに示すように操作を行なう。
このようにして、１．８１ｇの分子式Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２５２．２７ｇ）のｃｉｓ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は７５％である。
工程Ｌ
工程Ｋで得た０．８４２ｇ（３．３３ミリモル）の化合物、１．２ｍＬのＴＥＡ及び０．２ｍＬのジホスゲンを使用して、例３の工程Ｌに示すように操作を行なう。
次いで、得られた生成物を下記の態様でエピマー化する。
０．１ｍＬのＤＢＵを添加し、４０分間撹拌する。
次いで、５０ｍＬのＡｃＯＥｔを添加し、次いで２０ｍＬの１０％酒石酸水溶液で、次いで２０ｍＬのｐＨ７の燐酸塩緩衝液で、次いで５０ｍＬの塩化ナトリウム溶液により洗浄する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物を、０．１％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９７／３を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、０．４３１ｇの分子式Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝２７８．２７ｇ）の淡黄色化合物を回収した。
相当する収率は４６％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．４８（ｂｄ）及び３．５４（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｎ；４．３９（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；４．４０及び４．４７：Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ＝ＣＨ2；６．０１（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2；５．３１（ｍ）及び５．３６（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ 2；３．８９（ｓ）：ＣＨ 3−Ｏ−Ｃ＝Ｏ；６．４５（ｄ）及び７．３４（ｄ）：Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［ＭＨ］+＝２７９
例３０
ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩
例２９の工程Ｌで得た０．１２０ｇ（０．４３ミリモル）の化合物、０．０５ｍＬの酢酸、０．２５ｇ（０．２１ミリモル）のＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4及び０．２０ｇ（１．２９ミリモル）のＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
このようにして、０．１３３ｇのｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を油状物の形で得た。
相当する収率は４９％である。
この黄色油状物をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通した後、５４ｍｇの分子式Ｃ10Ｈ9Ｎ2Ｏ8ＳＮａ（Ｍ＝３４０．２４５ｇ）の所期ナトリウム塩を回収した。
相当する収率は７４％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．５３（ｄ）及び３．７１（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３．８８（ｓ）：ＯＣＨ3；４．９１（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５．４２（ｓ）：ＣＨ−Ｃ（Ｏ）；６．６６（ｄ）及び７．５４（ｄ）：Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３１７
例３１
ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩
工程Ａ
例２９の工程Ｎで得た０．７１８ｇ（０．０２６モル）の化合物及び２．８４ｍＬの１Ｎ苛性ソーダを使用して、例７の工程Ａに示すように操作を行なう。
このようにして、０．５３８ｇの分子式Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝２６４．２４ｇ）のｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（２−プロペニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸を得た。
工程Ｂ
工程Ａで得た０．２８４ｇ（０．００１１モル）の化合物、０．７１ｇのＢＯＰ、０．２２ｇのＨＯＢｔ、０．１２ｇ（０．００２２モル）の塩化アンモニウム及び０．７７ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用して、例１０の工程Ｂに示すように操作を行なう。
このようにして、０．１７３ｇの分子式Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ4（Ｍ＝２６３．２６ｇ）のｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（２−プロペニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドの結晶を得た。
相当する収率は７５％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た０．１７３ｇ（０．６６ミリモル）の化合物、０．０７５ｍＬの酢酸、０．３８ｇ（０．３３ミリモル）のＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4及び０．３１ｇ（１．９７ミリモル）のＳＯ3−ピリジン錯体を６ｍＬのピリジンに溶解してなるものを使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
反応媒体を２０℃で５時間撹拌し、次いで０．１０４ｇ（０．６６モル）のＳＯ3−ピリジン錯体を添加する。
このようにして、０．１７７ｇの分子式Ｃ30Ｈ28Ｎ3Ｏ7ＰＳ（Ｍ＝６０５．６１ｇ）のｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得た。
相当する収率は４４％である。
この色発泡体をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通した後、８７ｍｇの分子式Ｃ9Ｈ8Ｎ3Ｏ7ＳＮａ（Ｍ＝３２５．２３４ｇ）の所期ナトリウム塩を回収した。
この交換工程の相当する収率は９１％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．４１（ｄ）及び３．７０（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．９０（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５．２６（ｓ）：ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2；６．６９（ｍ）及び７．５４（ｄ）：Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３０２
例３２
６，８−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボキサミド
工程Ａ
例２３の工程Ｎで得た１３５ｍｇ（０．３７モル）の化合物及び０．４ｍＬの１Ｎ苛性ソーダを使用して、例７の工程Ａに示すように操作する。
このようにして、１０３ｍｇの分子式Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ6（Ｍ＝３３５．３２ｇ）の６，８−ジメトキシ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボン酸を得た。
相当する収率は８３％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た２９ｍｇ（０．１ミリモル）の化合物、６６ｍｇのＢＯＰ、２０ｍｇのＨＯＢｔ、１１ｍｇ（０．２ミリモル）の塩化アンモニウム及び７０μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用して、例１０の工程Ｂに示すように操作を行なう。
このようにして、１５ｍｇの分子式Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ5（Ｍ＝３３４．３３ｇ）の６，８−ジメトキシ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボキサミドを得た。
相当する収率は４５％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た４１ｍｇ（０．１２ミリモル）の化合物、２１μＬの酢酸、７１ｍｇ（０．０６ミリモル）のＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4、５８．５ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体及び４１ｍｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを使用して、例８の工程Ｂに示すように操作を行なう。
Ｎａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通し、凍結乾燥した後、５ｍｇの分子式Ｃ12Ｈ13Ｎ4Ｏ8ＳＮａ（Ｍ＝３９６．３１ｇ）の所期ナトリウム塩を回収した。
この交換工程の相当する収率は１０．４％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．４２（ｄｄ）及び３．６５（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．９０（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．７７（ｓ）：Ｎ−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2；７．４５及び７．８９：Ｎ−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ 2 ６．２４（ｓ）：芳香族ＣＨ＝；３．８４（ｓ）及び３．８５（ｓ）：ＯＣＨ3
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］-＝７６９、［Ｍ］-＝３７３
例３３
５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩
工程Ａ
８５０ｍｇ（５ミリモル）の分子式Ｃ7Ｈ6Ｏ5（Ｍ＝１７０．１２ｇ）の３，４−フランジカルボン酸４−メチル及び２５ｍＬの無水ＴＨＦをアルゴン雰囲気下に置いたフラスコに導入する。
反応媒体を０℃に冷却し、０．７２８ｍＬのＮ−メチルモルホリン及び０．７７８ｍＬのクロルぎ酸イソブチルを注射器を使用して添加する。
反応媒体を−７０℃に冷却し、次いで９ｍＬのメタノールを導入し、７００ｍｇ（１７．５ミリモル）の９５％水素化硼素ナトリウム（ＮａＢＨ4）を添加する。
−７０℃のままで、反応媒体を４時間反応させ、次いで７．５ｍＬの氷酢酸を添加する。反応媒体を周囲温度に戻し、次いで１００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を、ジクロルメタン／メタノール混合物９７／３を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、６７５ｍｇの分子式Ｃ7Ｈ8Ｏ4（Ｍ＝１５６．１４ｇ）の４−（ヒドロキシメチル）−３−フランカルボン酸メチルを得た。
相当する収率は８６％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た０．７７ｇ（４．９ミリモル）の化合物及び１６ｍＬのジクロルメタンを窒素雰囲気下に置いたフラスコに導入する。
温度を−２５℃に低下させ、次いで２．０４ｇ（６．２ミリモル）のテトラブロムメタンを導入する。反応媒体を−４０℃に冷却し、次いで１．６ｇ（６．２ミリモル）のトリフェニルホスフィンを導入する。
反応媒体を−４０℃で１５分間反応させ、次いで温度を０℃に上昇させる。３０分反応させた後、溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を、ジクロルメタンを溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
９６０ｍｇの分子式Ｃ7Ｈ7ＢｒＯ3（Ｍ＝２１９．０４ｇ）の４−（ブロムメチル）−３−フランカルボン酸メチルを回収した。
収率は定量的である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た９６０ｍｇ（４．４ミリモル）の化合物、１８ｍＬのＤＭＦ、１．８２ｇの炭酸カリウム及び１．２ｍＬのｔ−ブチルグリシネートを窒素雰囲気下に置いたフラスコに導入する。
反応媒体を３０分間攪拌し続け、ろ過して沈殿を回収し、これをＡｃＯＥｔで洗浄する。ろ液を燐酸水素ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、次いで５０ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出し、５０ｍＬの水で２回洗浄し、乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物８０／２０を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、５７０ｍｇの分子式Ｃ13Ｈ19ＮＯ5（Ｍ＝２６９．３０ｇ）の４−［［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］アミノ］メチル］−３−フランカルボン酸メチルを得た。
相当する収率は４８％である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た６６０ｍｇ（２．４５モル）の化合物及び０．５８８ｇ（２．７ミリモル）の（ＢＯＣ）2Ｏを使用して、例２２の工程Ｅに示すように操作する。
このようにして、１．０１ｇの分子式Ｃ18Ｈ27ＮＯ7（Ｍ＝３６９．４２ｇ）の４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］アミノ］メチル］−３−フランカルボン酸メチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｅ
工程Ｄで得た１８５ｍｇ（０．５ミリモル）の化合物及び１ｍＬの１Ｍカリウムｔ−ブチラートＴＨＦ溶液を使用して、例２２の工程Ｇに示すように操作する。
このようにして、１５０ｍｇの分子式Ｃ17Ｈ23ＮＯ6（Ｍ＝３３７．３８ｇ）の４，７−ジヒドロ−７−オキソフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ），６−ジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）の結晶を得た。
相当する収率は８９％である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た５４０ｍｇ（１．６ミリモル）の化合物及び５．４ｍＬのトリフルオル酢酸を使用して、例２２の工程Ｈに示すように操作する。
次に、中間体生成物を４１８ｍｇの（ＢＯＣ）2Ｏ及び０．６７ｍＬのＴＥＡと反応させる。
このようにして、３４５ｍｇの分子式Ｃ12Ｈ15ＮＯ4（Ｍ＝２３７．２６ｇ）の４，７−ジヒドロ−７−オキソ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は９０％である。
工程Ｇ
工程Ｆで得た３４５ｍｇ（１．４５ミリモル）化合物及び１７４ｍｇのＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、例６の工程Ａに示すように操作を行なう。
このようにして、３２０ｍｇの分子式Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２９２．３４ｇ）の４，７−ジヒドロ−７−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］フロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は７５％である。
工程Ｈ
工程Ｇで得た１１８ｍｇ（０．４０３ミリモル）の化合物及び１ｍＬの氷酢酸を窒素雰囲気下に置いたフラスコに導入する。
反応媒体を１０℃に冷却し、約１８３ｍｇのシアノ水素化硼素ナトリウムを添加する。
反応媒体を周囲温度に戻し、５時間反応させ、次いで２０ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解させ、５０ｍＬの１Ｎ苛性ソーダ液中に注ぎ、デカンテーションし、ＡｃＯＥｔで数回抽出し、１Ｎ苛性ソーダで再度洗浄し、次いで水洗し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。水性相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９７／３を溶離剤として使用して、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、８０ｍｇの分子式Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２９４．３５ｇ）の４，７−ジヒドロ−７−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］フロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は６７％である。
工程Ｉ
工程Ｈで得た１８０ｍｇ（０．６１モル）の化合物及び１．５ｍＬの５．５Ｍ塩化水素のＡｃＯＥｔ溶液、次いで１ｍＬの２Ｎ苛性ソーダを使用して、例３の工程Ｊ及びＫに示すように操作を行なう。
このようにして、１００ｍｇの分子式Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝１９４．２４ｇ）のＮ−（２−プロペニルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−アミンを得た。
相当する収率は８４％である。
工程Ｊ
工程Ｉで得た１．０３７ｇ（５．３８ミリモル）の化合物、０．３３３ｍＬのジホスゲン、２．２２２ｍＬのＴＥＡ及び６５６ｍｇのＤＭＡＰを使用して、例２０の工程Ｈに示すように操作する。
このようにして、６９０ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２２０．２３ｇ）の５−（２−プロペニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンを得た。
相当する収率は５８％である。
工程Ｋ
工程Ｊで得た３１０ｍｇ（１．４ミリモル）の化合物、０．７９０ｇ（０．７ミリモル）のＰｄ［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4触媒及び０．６５０ｇ（４．２ミリモル）のＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
このようにして、３２０ｍｇの分子式Ｃ29Ｈ27Ｎ2Ｏ6ＰＳ（Ｍ＝５６２．５９ｇ）の５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得た。
相当する収率は４１％である。
この樹脂状物をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通した後、６０ｍｇの分子式Ｃ8Ｈ7Ｎ2Ｏ6ＳＮａ（Ｍ＝２８２．２１ｇ）の所期ナトリウム塩を回収した。
この交換工程の相当する収率は７０％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．３８（ｄ）及び３．８２（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；５．０２（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．３６及び４．４６（ＡＢ）：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝；７．３５（ｂｓ）及び７．６３（ｂｓ）：Ｃ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝２５９
例３４
５−（フェニルメトキシ）−２−［２−（フェニルチオ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オン
工程Ａ
１Ｈ−ベンゾトリアゾールと錯化した１９．８８ｇの１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸（Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．１７、５１０−５１５（１９８１）に従って得た。）を６００ｍＬの水に導入し、１４８ｍＬの１Ｎ苛性ソーダを添加し、次いで６００ｍＬづつの酢酸エチルで３回抽出する。
水性相を１６３ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液（１６３ミリモル）を添加して酸性化し、次いで蒸発乾燥させ、２００ｍＬのトルエンに溶解させ、これを真空下に蒸発させる。この操作を２回繰り返す。こうして、１９．８６ｇの粗生成物を得た。
この粗生成物に２４５ｍＬの塩酸飽和メタノールを添加し、周囲温度で２０時間撹拌する。
反応媒体を４９０ｍＬのメタノールで希釈し、この懸濁液を１０分間撹拌し、次いでろ過し、２０ｍＬのメタノールで３回洗浄する。
溶媒を減圧下に蒸発させる。得られた生成物を６５０ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解させ、次いで１００ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で３回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
得られた残留物をトルエンから再結晶する。減圧下に乾燥させた後、１０．２９ｇの分子式Ｃ6Ｈ7Ｎ3Ｏ4（Ｍ＝１８５．４１ｇ）のＨ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸メチルを得た。
相当する収率は８１．９％である。
工程Ｂ
１６．９ｍＬ（０．１２５モル）の２−ヒドロキシエチルフェニルスルフィド、工程Ａで得た２１．２１ｇ（０．１１４モル）の化合物及び６７２ｍＬの無水ＴＨＦをアルゴン雰囲気下に置いた装備付きのフラスコに導入する。
次いで、６０．１１ｇ（０．２０９モル）のトリフェニルホスフィンを滴下する。
反応媒体を３．５℃に冷却し、次いで１９．６ｍＬ（１２５．９１ミリモル）のアゾジカルボン酸ジエチルを添加し、次いで周囲温度に戻す。
溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで残留物を３６８ｍＬのジクロルメタンに溶解させ、ろ過し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
粗生成物を得、これに２００ｍＬのジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９７．５／２．５を添加し、次いで沈殿をろ別する。
ろ液を、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９７．５／２．５を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
１５．０７ｇの異性体Ａ、即ち１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチル及び１０．６４ｇのこの化合物の異性体Ｂ、即ち２−［２−（フェニルチオ）エチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチル並びに５．６６ｇのこれらの２種の異性体ＡとＢの混合物を回収した。
この混合物を、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９７．５／２．５を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製し、また２．８４ｇの異性体Ａ及び１．９７ｇの異性体Ｂを得た。
従って、異性体Ａの全体収率は３７％であり、異性体Ｂの全体収率は４６％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た１７．０４ｇのジエステルＢを３４１ｍＬのメタノールに溶解してなるもの、次いで５５．７ｍＬの１Ｎ苛性ソーダをアルゴン雰囲気下に置いた装備付きフラスコに導入する。
反応媒体を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで６１．３ｍＬの１Ｎ塩酸を添加する。
メタノールを減圧下に蒸発させ、次いで残留物に２５０ｍＬの水を添加し、次いでＡｃＯＥｔで抽出し、水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
１５．９７ｇの分子式Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ4（Ｍ＝３０７．３３ｇ）の２−［２−（フェニルチオ）エチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸４−メチルを得た。
相当する収率は９８％である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た１５．９７ｇ（５１．９６３ミリモル）のモノエステル、６．３ｍＬのＮ−メチルモルホリン及び７．１ｍＬのクロルぎ酸イソブチルを使用して、例３３の工程Ａに示すように操作を行なう。
このようにして、１０．３９ｇの分子式Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＝２９３．３４ｇ）の５−（ヒドロキシメチル）−２−［２−（フェニルチオ）エチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は６８．１％である。
工程Ｅ
工程Ｄで得た１０．３９ｇ（３５．４１ミリモル）の化合物、１４．６８ｇ（４４．２７ミリモル）のテトラブロムメタン及び１１．６１ｇ（４４．２７ミリモル）のトリフェニルホスフィンを使用して、例３３の工程Ｂに示すように操作する。
このようにして、１０．０４ｇの分子式Ｃ13Ｈ14Ｎ3Ｏ2ＳＢｒ（Ｍ＝３５６．２５ｇ）の５−（ブロムメチル）−２−［２−（フェニルチオ）エチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は７９．６％である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た９．７１ｇ（２７．２５ミリモル）の化合物及び７．４５ｍＬ（５４．５１ミリモル）のｔ−ブチルグリシネートを使用し、ＤＭＥをアセトニトリルで置き換えて、例３３の工程Ｃに示すように操作を行なう。
このようにして、７．４７ｇの分子式Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ＝４０６．５０ｇ）の５−［［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］アミノ］メチル］−２−［２−（フェニルチオ）エチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は６７．４％である。
工程Ｇ
工程Ｆで得た７．５７ｇ（１８．６２ミリモル）の化合物及び５．２８ｇ（２４．２０ミリモル）の（ＢＯＣ）2Ｏを使用して、例２２の工程でに示すように操作を行なう。
このようにして、１０．６６ｇの分子式Ｃ24Ｈ34Ｎ4Ｏ6Ｓ（Ｍ＝５０６．６２ｇ）の５−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］アミノ］メチル］−２−［２−（フェニルチオ）エチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｈ
工程Ｇで得た１０．６６ｇ（１８．６２ミリモル）の化合物及び４１ｍＬの１Ｍのカリウムｔ−ブチラートＴＨＦ溶液を使用して、例２２の工程Ｇに示すように操作を行なう。
このようにして、５．３５ｇの分子式Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ5Ｓ（Ｍ＝４７４．５８ｇ）の４，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−［２−（フェニルチオ）エチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ），６−ジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）を得た。
相当する収率は６０．５％である。
工程Ｉ
工程Ｈで得た５．３５ｇの化合物と５４ｍＬのトリフルオル酢酸をアルゴン雰囲気下に置いたフラスコに導入する。
周囲温度で４５分間接触させた後に、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物を１１６ｍＬのＴＨＦに溶解させ、４．７ｍＬのＴＥＡ、次いで２．９５の（ＢＯＣ）2Ｏを添加する。
反応媒体を周囲温度で１時間３０分反応させ、次いで７００ｍＬのＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｍ燐酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
こうして、粗生成物を得、これを、ジクロルメタン／ＡｃＯＥｔ混合物９７．５／２．５を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、４．０５ｇの分子式Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３７４．４６ｇ）の４，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−［２−（フェニルチオ）エチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は９５．９％である。
工程Ｊ
工程Ｉで得た３．０３ｇ（８．０９ミリモル）の化合物及び１．４２ｇ（８．９０ミリモル）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、例６の工程Ａに示すように操作を行なう。
このようにして、３．８２ｇの分子式Ｃ25Ｈ29Ｎ5Ｏ3Ｓ（Ｍ＝４７９．６０ｇ）の４，７−ジヒドロ−７−［（フェニルメトキシ）イミノ］−２−［２−（フェニルチオ）エチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は９８．４％である。
工程Ｋ
工程Ｊで得た３．８２ｇ（７．９６ミリモル）の化合物、７．５１ｇのシアノ水素化硼素及び１２．１ｍＬの三弗化エーテラートを使用して、例６の工程Ｂに示すように操作を行なう。
このようにして、３．２９ｇの分子式Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ3Ｓ（Ｍ＝４８１．６２ｇ）の４，７−ジヒドロ−７−［（フェニルメトキシ）アミノ］−２−［２−（フェニルチオ）エチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は８５．７％である。
工程Ｌ
工程Ｋで得た３．２６ｇ（６．８ミリモル）の化合物及び２９．７ｍＬ（２１６．７１ミリモル）の７．３Ｍの塩酸ＡｃＯＥｔ溶液、次いで１３．６ｍＬの１Ｎ苛性ソーダを使用して、例３の工程Ｊ及びＫに示すように操作を行なう。
このようにして、２．４６ｇの分子式Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ5（Ｍ＝３８１．５０ｇ）の４，５，６，７−ジヒドロ−Ｎ−（フェニルメトキシ）−２−［２−（フェニルチオ）エチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミンを得た。
相当する収率は９５％である。
工程Ｍ
工程Ｌで得た２．４４ｇ（６．４１ミリモル）の化合物、４２５μＬ（３．５２ミリモル）のジホスゲン、２．６８ｍＬ（１９．２３ミリモル）のＴＥＡ及び７８３ｍｇの４−ＤＭＡＰを使用して、例３０の工程Ｈに示すように操作を行なう。
このようにして、１．６６ｇの分子式Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ（Ｍ＝４０７．４９ｇ）の５−（フェニルメトキシ）−２−［２−（フェニルチオ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンを回収した。
相当する収率は６３．４％である。
この得られた油状物の１．６４ｇをアルゴン雰囲気下に置いたフラスコ内で６６ｍＬのジクロルメタンに溶解させる。次いで、２．３８ｇの７０％のｍ−クロル過安息香酸を周囲温度で添加し、次いで１時間撹拌し、２１０ｍＬのＡｃＯＥｔで希釈し、反応媒体を重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
得られた白色発泡体を、０．１％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／メタノール混合物９７．２／２．５を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、１．３２ｇの分子式Ｃ21Ｈ21Ｏ4Ｎ5Ｓ（Ｍ＝４３９．４９６ｇ）の５−（フェニルメトキシ）−２−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンを回収した。
相当する収率は７４．４％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
２．９０（ｄ）及び３．５９（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．１９（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；３．７８（ｂｔ）：Ｓ−ＣＨ 2−ＣＨ2−Ｎ；４．１２及び４．４３（ＡＢ）：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝；４．７３（ｍ）：Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ 2−Ｎ；４．８８及び４．９８（ＡＢ）：Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5；７．８２（ｂｄ）、７．６５（ｂｔ）、７．５３（ｂｔ）：ＳＯ2−Ｃ6Ｈ5；７．３４〜７．４６（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ 5
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｈ］+＝８７９、［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ］+＝４８１、［Ｍ＋Ｎａ］+＝４６２、［Ｍ＋Ｈ］+＝４４０、３３２、２９１、１４２
工程Ｎ
工程Ｍで得た４１９ｍｇ（０．９５３ミリモル）の化合物と４１９ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒を使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行なう。
３０３ｍｇの分子式Ｃ24Ｈ15Ｎ5Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３４９．３７ｇ）の５−ヒドロキシ−２−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンを回収した。
相当する収率は８８．７％である。
工程Ｏ
工程Ｎで得た３０３ｍｇ（０．８６７ミリモル）の化合物をアルゴン雰囲気下に置いた装備付きフラスコに導入する。
トルエンによって３回連行した後、３．４５ｍＬのピリジン及び４１４．４ｍｇ（２．６０ミリモル）のＳＯ3−ピリジン錯体を添加する。得られた白色懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで０．５ｍＬの水を添加し、次いで５分間撹拌し、減圧下に蒸発させる。
次いで、残留物を、０．５％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／エタノール混合物７０／３０を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、３７７ｍｇの分子式Ｃ20Ｈ30Ｎ6Ｏ7Ｓ2（Ｍ＝５３０．６２ｇ）の２−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンのトリエチルアンモニウム塩を回収した。
相当する収率は８１．８％である。
３７７ｍｇの得られた塩を１０％のＴＨＦを含有する３ｍＬの水に溶解させる。
得られた溶液をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通し、１０％のＴＨＦを含有する水で溶離させる。集めた生成物を凍結乾燥して２８８ｍｇの分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ5Ｏ7Ｓ2Ｎａ（Ｍ＝４５１．４１ｇ）の２−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンのナトリウム塩を回収した。
この交換操作の相当する収率は７３．６％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．２２（ｄ）及び３．８６（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．１９（ｍ）及び４．８８（ｍ）：Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ5；４．２９（ｂｓ）：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝；４．９６（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；７．５８（ｍ）及び７．７２（ｍ）：−ＳＯ2−Ｃ6 Ｈ 5
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ＋ＨＣＯ2Ｈ］-＝４７４、［Ｍ］-＝４２８
例３５
５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンのビス（トリエチルアンモニウム）塩
例３６の工程Ｃで得た９７．７ｍｇ（０．２１６ミリモル）の化合物をアルゴン雰囲気下に置いたフラスコ内で２．５ｍＬのＤＭＦに溶解させる。
反応媒体を−１０℃に冷却し、次いで１２．４ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを添加し、次いで−１０℃で１時間撹拌する。
次いで、５０μＬ（０．８７３ミリモル）の酢酸を添加し、次いで減圧下に蒸発乾燥させる。
残留物を０．１％のＴＥＡを含有するジクロルメタン／メタノール混合物７０／３０を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、３３．６ｍｇの分子式Ｃ18Ｈ37Ｎ7Ｏ5（Ｍ＝４６３．６０４ｇ）の所期化合物を得た。
相当する収率は４２．８％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
１．２９（ｂｔ）：ＣＨ 3−ＣＨ2−Ｎ；３．２１（ｂｑ）：ＣＨ3−ＣＨ 2−Ｎ；３．５０（ｄ）及び３．９４（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．６０（ｂｓ）：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝；５．１９（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ
ＩＲ（ヌジョール）：１７６５、１６９５、１５６０、１５４０ｃｍ-1
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ2-＋Ｈ］-＝２６０
例３６
２−メチル−５−（スルホオキシ）−４，５，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンのナトリウム塩
工程Ａ
例３４の工程Ｎで得た１．２３ｇ（２．８１ミリモル）の化合物をアルゴン雰囲気下に置いた装備付きフラスコ内で４１ｍＬのＴＨＦに溶解させる。
この溶液を−４０℃に冷却し、次いで３．３６ｍＬの１Ｍのカリウムｔ−ブチラートＴＨＦ溶液を添加する。
反応媒体を−４０℃で２５分間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、次いでＡｃＯＥｔで抽出し、１Ｍの燐酸水素ナトリウム水溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を、ジクロルメタン／メタノール混合物９５／５を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、６２３ｍｇの分子式Ｃ13Ｈ13Ｎ5Ｏ2（Ｍ＝２７１．２８ｇ）の５−（フェニルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンを得た。
相当する収率は８１．８％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た２００ｍｇ（０．７３７ミリモル）の化合物をアルゴン雰囲気下に置いたフラスコ内で６．７ｍＬのＤＭＦに溶解させる。
反応媒体を０℃に冷却し、次いで１４０μＬ（２．２１ミリモル）の沃化メチル、４６ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを添加する。
反応媒体を１時間撹拌し続け、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、１ＭのＮａＨ2ＰＯ4水溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物を、ジクロルメタン／メタノール混合物９７．５／２．５を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、８２ｇの第一異性体の２−メチル−５−（フェニルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オン並びに５７ｍｇの他の２種の異性体の混合物、即ち１−メチル−５−（フェニルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オン及び３−メチル−５−（フェニルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（３Ｈ）−オンを回収した。
第一異性体の相当する収率は３４％である。
異性体の混合物の相当する収率は２４％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た７３．１ｍｇ（０．２５６ミリモル）の第一異性体及び１４６ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒を使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行なう。
このようにして、４７．５ｍｇの分子式Ｃ7Ｈ9Ｎ5Ｏ2（Ｍ＝１９５．１８ｇ）の５−（ヒドロキシ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンを得た。
相当する収率は９５％である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た４７．５ｍｇ（０．２４３３ミリモル）の化合物及び１１６．２ｍｇ（０．７３０ミリモル）のＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例３４の工程Ｏ及びＰに示すように操作を行なう。
このようにして、６６．３ｍｇの分子式Ｃ13Ｈ24Ｎ6Ｏ5Ｓ（Ｍ＝３７６．４１ｇ）の２−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（２Ｈ）−オンのトリエチルアンモニウム塩を得た。
相当する収率は７２．４％である。
Ｎａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通した後、４８．７ｍｇの分子式Ｃ7Ｈ8Ｎ5Ｎ5Ｏ5ＳＮａ（Ｍ＝２９７．２２ｇ）の所期ナトリウム塩を得た。
相当する収率は９３％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、４００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．５１（ｄ）及び３．９４（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．１７（ｓ）：Ｎ−ＣＨ3；４．５５（ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−Ｃ＝Ｎ；５．１４（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝２７４
例３７
１−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンのナトリウム塩
例３６の工程Ｂで得た５５ｍｇ（０．１９２ミリモル）の異性体の混合物、１１０ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒及び９２ｍｇ（０．５７８ミリモル）のＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例３４の工程Ｏ及びＰに示すように操作を行なう。
このようにして、１６．６ｍｇの第一異性体、１−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンのトリエチルアンモニウム塩及び１７．３ｍｇの第二異性体、３−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（３Ｈ）−オンのトリエチルアンモニウム塩を得た。
第一異性体の相当する収率は２２．９％である。
第二異性体の相当する収率は２３．８％である。
１７．３ｍｇの第二異性体を１０％のＴＨＦを含有する３ｍＬの水に溶解させる。
得られた溶液をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通し、１０％のＴＨＦを含有する３ｍＬの水で溶離する。集めた生成物を凍結乾燥して１１．３ｍｇの所期ナトリウム塩である分子式Ｃ7Ｈ8Ｎ5Ｏ5ＳＮａ（Ｍ＝２９７．２２ｇ）の１−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンのナトリウム塩を得た。
相当する収率は８２．７％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、４００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．４１（ｄ）及び３．９１（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３．９７（ｓ）：Ｎ−ＣＨ3；４．６１（ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−Ｃ＝；５．１５（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］-＝５７１、［Ｍ］-＝２７４
例３８
３−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（３Ｈ）−オンのナトリウム塩
例３７の工程Ｂで得た１６．６ｍｇの第一異性体を１０％のＴＨＦを含有する１ｍＬの水に溶解させる。
得られた溶液をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂のカラムに通し、１０％のＴＨＦを含有する３ｍＬの水で溶離する。集めた生成物を凍結乾燥して１１．９ｍｇの分子式Ｃ7Ｈ8Ｎ5Ｏ5ＳＮａ（Ｍ＝２９７．２２ｇ）の所期ナトリウム塩を得た。
相当する収率は９０．８％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、４００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．４８（ｄ）及び３．９３（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．１１（ｓ）：Ｎ−ＣＨ3；４．５６（ＡＢ）：Ｎ−ＣＨ2−Ｃ＝；５．３４（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］-＝５７１、［Ｍ］-＝２７４
例３９
ｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−８−（２−プロペニルオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル
工程Ａ
工程１
５１．７２ｇのエチルグリシネートの５０％トルエン溶液を、４８ｇ（０．２５３モル）のＤ，Ｌ−ノルフェニルエフリン塩酸塩を９４ｍＬのメタノールに溶解して加熱還流した溶液に熱いうちに導入する。
３０分間還流した後に、所期化合物の塩酸塩が沈殿する。この懸濁液を更に３０分間還流してから、氷浴で冷却して所期の塩酸塩を得た。
５０ｍＬのエーテルを添加した後、沈殿をろ過し、エーテルで洗浄して４６ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−４，６−ジヒドロキシ−１−イソキノリンカルボン酸エチルを生じさせた。
工程２
上記の工程で得た４４ｇ（０．１６０モル）の化合物を５００ｍＬのＴＨＦに加えて０℃に冷却した懸濁液に２５ｍＬのＴＥＡを添加する。次いで、この懸濁液の外観が変化したときに、３８．７ｇ（０．１７７モル）の（ＢＯＣ）2Ｏを添加する。２０℃で２時間撹拌してから、反応媒体を１０％硫酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぐ。
ＴＨＦ及び酢酸エチルで抽出した後、有機相を第一の硫酸水素ナトリウム溶液で、次いで第二の１Ｍ燐酸二水素ナトリウム溶液で再度洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させて６０．２ｇの分子式Ｃ17Ｈ23ＮＯ6（Ｍ＝３３７．３８ｇ）の３，４−ジヒドロ−４，６−ジヒドロキシ−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−エチルを得た。
工程Ｂ
工程Ａで得た６０ｇ（１．１７７モル）の化合物を６００ｍＬのアセトンに導入する。次いで、４９．４ｇの炭酸カリウムを添加し、次いで２９ｍＬの臭化アリルを滴下する。反応媒体を２時間３０分加熱還流し、次いで塩をろ過し、アセトンを蒸発させる。
残留物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物に溶解させる。次いで、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。
６６ｇの分子式Ｃ20Ｈ27ＮＯ6（Ｍ＝３７７．４４ｇ）の３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−プロペニルオキシ）−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−エチルを得た。
相当する収率は９８％である。
工程Ｃ
５７．５ｇの塩化クロム酸ピリジニウムと１２０ｇのモレキュラーシーブを１Ｌのジクロルメタンに導入する。次いで、工程Ｂで得た６５．５ｇ（０．１７８モル）の化合物を３００ｍＬのジクロルメタンに溶解してなる溶液を０℃で導入する。この溶液を周囲温度に戻しながら１時間３０分撹拌し、次いで１ｋｇのフロリシルでろ過し、ジクロルメタンで溶離させる。
溶媒を減圧下に蒸発させた後、４９．９２ｇの分子式Ｃ20Ｈ25ＮＯ6（Ｍ＝３７５．４０ｇ）の３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−（２−プロペニルオキシ）−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−エチルを得た。
相当する収率は７８％である。
工程Ｄ
工程Ｃで得た４９．９ｇの化合物を５００ｍＬのピリジンに導入し、次いで２３．３ｇのＰｈＣＨ2ＯＮＨ2・ＨＣｌを添加し、この反応媒体を１時間撹拌する。
溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで残留物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ１／２溶媒混合物に溶解させる。
有機相を１０％硫酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。５７ｇの分子式Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝４８０．５７ｇ）の３，４−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−６−（２−プロペニルオキシ）−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−エチルを油状物として得た。
相当する収率は８９％である。
工程Ｅ
工程Ｄで得た５６ｇの化合物、４４ｇのシアノ水素化硼素ナトリウム及び５００ｍＬの氷酢酸を使用して、例３３の工程Ｈに示すように操作を行なう。
２２ｇの分子式Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝４８２．５８ｇ）の３，４−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−６−（２−プロペニルオキシ）−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−エチルを得た。
相当する収率は４０％である。
工程Ｆ
工程Ｅで得た２２ｇの化合物を２２ｍＬの酢酸エチルに０℃で溶解させ、次いで９５ｍＬの４．５９Ｍの塩酸ＡｃＯＥｔ溶液を添加する。２０℃で１時間撹拌し、次いで得られた結晶をろ過する。
次いで、得られた結晶を１８０ｍＬのジクロルメタンに導入し、４５ｍＬの２Ｎ苛性ソーダを添加する。２０℃で４５分間撹拌した後、デカンテーションし、次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。
次いで、溶媒を減圧下に蒸発させた後、１６．５ｇの分子式Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３８２．４６ｇ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−６−（２−プロペニルオキシ）−１−イソキノリンカルボン酸エチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｇ
工程Ｆで得た１６．４ｇ（０．０４３モル）の化合物を３．５Ｌの酢酸エチルに導入し、次いで１４．２ｍＬのＴＥＡを０℃で導入し、最後に４．２ｇのジホスゲンを滴下する。
反応媒体を２０℃で３時間撹拌し、次いで酢酸エチルを蒸発させ、ジクロルメタンを添加する。有機相を１０％硫酸ナトリウム溶液により洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、最後に溶媒を減圧下に蒸発させる。
得られた残留物を５００ｍＬのジクロルメタンに可溶化させ、次いで１当量のＤＢＵの存在下に１時間撹拌させることにより異性化させる。
得られた粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル混合物１／１を溶離剤として、シリカカラムでクロマトグラフィーすることにより精製する。
３．５ｇの分子式Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝４０８ｇ）のｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−８−（２−プロペニルオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルを得た。
相当する収率は２０％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
１．３１（ｔ）：ＣＨ 3−ＣＨ2−Ｏ；４．２５（ｍ）：ＣＨ3−ＣＨ 2−Ｏ；３．４７（ｄｄ）及び３．６３（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；３．６８（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．５０（ｄｔ）：Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．９３（ＡＢ）：Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ；５．０３（ｓ）：Ｎ−ＣＨ−Ｏ；５．３０（ｑｄ）及び５．４０（ｑｄ）：ＣＨ 2−ＣＨ；６．０３（ｍ）：ＣＨ2−ＣＨ；６．５３（ｄ）及び６．８４（ｄｄ）：Ｃ−Ｏ−のｏ−位の芳香族Ｈ2及びＨ6；７．２７（ｍ）：Ｃ−Ｏ−のｍ−位のＨ5；７．４４（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈの芳香族Ｈ
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［ＭＨ］+＝４０９、［ＭＮａ］+＝４３１
ＩＲ（ＣＨＣｌ 3 ）：１７５５、１７４６、１６４９、１６１７、１６１１、１５７３、１４９５ｃｍ-1
例４０
ｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−プロポキシ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩
工程Ａ
例３９で得た０．１５ｇの化合物、３５ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒及び３ｍＬのエタノールを使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行なう。
０．１２ｇの分子式Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３２０．３５ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−８−プロポキシ−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルを得た。
収率は定量的である。
工程Ｂ
上記工程Ａで得た０．１２ｇの化合物と０．１７２ｇのＳＯ3−ピリジン錯体及び１．５ｍＬのピリジンを使用して、例１１の工程Ｂに示すように操作を行なう。
０．１０６ｇの分子式Ｃ16Ｈ19Ｎ2Ｏ8Ｓ・Ｎａ（Ｍ＝４３６．４２ｇ）のｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−プロポキシ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩を得た。
相当する収率は９３％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
０．９７（ｔ）：ＣＨ 3−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ＝；１．７３（ｍ）：ＣＨ3−ＣＨ 2−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ＝；３．９１（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−Ｏ−Ｃ＝；１．２４（ｔ）：ＣＨ 3−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ＝；４．２０（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ 2−Ｏ−Ｃ＝；３．５１（ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｎ；４．６３（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ（−Ｎ）（Ｃ＝）；４．９２（ｓ）：＝Ｃ−ＣＨ（Ｎ−）（−Ｃ＝）；６．６７（ｄ）及び６．９４（ｄｄ）：Ｃ−Ｏのｏ−位の芳香族Ｈ2及びＨ6；７．２３（ｄ）：Ｃ−Ｏのｍ−位のＨ5
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］-＝８２１．３、Ｍ-＝３９９．１
ＩＲ（ＣＨＣｌ 3 ）：１７４５、１６１１、１５７５、１４９９ｃｍ-1
例４１
ｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドのナトリウム塩
工程Ａ
例３９で得た３．５ｇの化合物を３５ｍＬのトルエンに溶解させ、アルゴン雰囲気下に０℃で０．１９１ｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4、次いで０．５２ｇの酢酸を導入し、最後に２．８９ｇのＢｕ3ＳｎＨを滴下導入する。
反応媒体を０℃で４５分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物１／１を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
２．９２ｇの分子式Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３６８ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−ヒドロキシ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルを白色結晶の形で得た。
相当する収率は９６％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た３．６８ｇの化合物を４０ｍＬのジクロルメタンに溶解させ、次いで２．７２ｇのＣｌＭＥＭを添加し、２．８４ｇのＤＩＥＡを滴下する。
反応媒体を０℃で１時間撹拌し、次いで水中に注ぎ、有機相を１Ｍ燐酸二水素ナトリウム溶液で洗浄する。
抽出された有機相を減圧下に蒸発させ、次いで残留物を、５％のアセトンを含有するジクロルメタン溶液を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
２．８ｇの分子式Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ7（Ｍ＝４５６．５０ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルを得た。
相当する収率は６３％である。
工程Ｃ
工程Ｂで得た２．８ｇ（０．００６１モル）の化合物を３０ｍＬのジオキサンと３０ｍＬの水に溶解させ、次いで６．１３ｍＬの１Ｎ苛性ソーダを１５℃を超えないようにして滴下する。この溶液を４５分間撹拌し、次いで１５ｍＬの水を添加し、塩基性有機相を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。
水性相をｐＨ＝４に酸性化し、次いで有機相を５×１００ｍＬのＡｃＯＥｔで抽出する。
溶媒を減圧下に蒸発させ、２．１８ｇの分子式Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ7（Ｍ＝４２８．４５ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸を得た。
相当する収率は８６％である。
工程Ｄ
上記の工程Ｃで得た１．８３ｇ（４．２７ミリモル）の化合物、２．７１ｇのＢＯＰ、０．８６５ｇのＨＯＢｔ、０．４５６ｇのＮＨ4Ｃｌ、２．９７ｍＬのＤＩＥＡ及び３０ｍＬのＤＭＦを使用して、例１０の工程Ｂに示すように操作を行なう。
１．２２ｇの分子式Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ6（Ｍ＝４２７．４６ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドを得た。
相当する収率は６７％である。
工程Ｅ
上記の工程Ｄで得た０．１５ｇの化合物、２０ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒及び２ｍＬの酢酸を使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行なう。
０．１２ｇの分子式Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ6（Ｍ＝３３７．３４ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドを白色結晶の形で得た。
収率は６定量的である。
工程Ｆ
上記の工程Ｅで得た０．１２ｇの化合物、０．１７０ｇのＳＯ3−ピリジン錯体及び１．５ｍＬのピリジンを使用して、例１１の工程Ｂに示すように操作を行なう。
０．１２ｇの分子式Ｃ15Ｈ18Ｎ3Ｏ9Ｓ・Ｎａのｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドのナトリウム塩をベージュ色粉末として得た。
相当する収率は７８％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．２３（ｓ）：ＣＨ 3−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−；３．４６（ｍ）及び３．７２（ｍ）：ＣＨ3−Ｏ−（ＣＨ 2）2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−；５．２３（ｓｅ）：ＣＨ3−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ 2−Ｏ−；３．４２（ｄｄ）及び３．７４（ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｎ；４．５９（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；６．７６（ｄ）及び７．０１（ｄｄ）：Ｃ−Ｏのｏ−位の芳香族Ｈ2及びＨ6；７．１７（ｄ）：Ｃ−Ｏのｍ−位の芳香族Ｈ5；７．４１及び
７．８８：ＮＨ 2−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ；４．７４（ｓ）：ＮＨ2−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：Ｍ-＝４１６．１
例４２
ｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドのトリエチルアンモニウム塩
例４１で得た９０ｍｇの化合物を０．４ｍＬのアニソールを含有する２ｍＬのジクロルメタン／トリフルオル酢酸混合物１／１に溶解させる。
２０℃で３０分間撹拌し、次いでトルエンを導入し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
残留物をエーテルに溶解させてアニソールを除去すると、緑色結晶の形で結晶化し、次いで、０．１％のトリエチルアミンを含有するジクロルメタン／メタノール混合物７０／３０を溶離剤として、０．５ｍｍのシリカプレート上で精製する。
２０ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ10Ｎ3Ｏ7Ｓ・Ｃ6Ｈ16Ｎ（Ｍ＝３２８ｇ）のｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドのトリエチルアンモニウム塩を得た。
相当する収率は３０％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．３８（ｍ）及び３．７５（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｎ；４．５０（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；４．６７（ｓ）：ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2；７．３６（ｂｓ）及び７．８３（ｂｓ）：ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ 2；６．５５（ｄ）及び６．７１（ｄｄ）：Ｃ−Ｏのｏ−位の芳香族Ｈ2及びＨ6；７．０３（ｄ）：Ｃ−Ｏのｍ−位の芳香族Ｈ5；９．５２（ｓ）：Ｐｈ−ＯＨ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ-＋Ｎａ］-＝６７８．９、Ｍ-＝３２８．１
例４３
ｔｒａｎｓ−７−（アセチルアミノ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドのナトリウム塩
工程Ａ
例４１の工程Ａで得た３．６９ｇの化合物を４０ｍＬのエタノール及び４０ｍＬのジクロルメタンに溶解させる。この溶液を、０．８４ｇのＮａＮＯ3を１２ｍＬの水及び７．９ｍＬの濃塩酸中に含有する溶液に添加する。
２００μＬのＡｃ2Ｏを添加した後、２０℃で５時間撹拌する。
反応媒体を塩化メチレン及び１ＭのＮａＨ2ＰＯ4溶液により希釈し、次いで、デカンテーションした後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで所期の異性体をエーテル／ジクロルメタン混合物１／１から結晶化させる。
１．２４ｇの分子式Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ7（Ｍ＝４１３ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルを得た。
相当する収率は３０％である。
工程Ｂ
上記の工程Ａで得た０．７１ｇの化合物、０．２１８ｍＬのＣｌＭＥＭ、０．３１３ｍＬのＤＩＥＡ及び１２ｍＬのジクロルメタンを使用して、例４１の工程Ｂに示すように操作を行なう。
０．８８ｇの分子式Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ9（Ｍ＝５０１ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−７−ニトロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｃ
上記の工程Ｂで得た０．８８ｇの化合物、１．８ｍＬの１Ｎ苛性ソーダ、２５ｍＬのジオキサン／水混合物（１５ｍＬ／１０ｍＬ）を使用して、例７の工程Ａに示すように操作を行なう。
０．６８８ｇの分子式Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ9（Ｍ＝４７３ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−７−ニトロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸を得た。
工程Ｄ
上記の工程Ｃで得た０．６８ｇの化合物、０．９１１ｇのＢＯＰ、０．２８ｇのＨＯＢＴ、０．１５３のＮＨ4Ｃｌ及び０．９９５ｍＬのＤＩＥＡを使用して、例１０の工程Ｃに示すように操作操作を行なう。
０．２９０ｇの分子式Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ8（Ｍ＝４７２ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−７−ニトロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドを黄色結晶の形で得た。
工程Ｅ
上記の工程Ｄで得た０．２６５ｇ（０．５６ミリモル）の化合物を６．５ｍＬのエタノール／水混合物４：１に溶解させる。反応媒体を６０℃に加熱し、次いで０．６６ｇの亜二チオン酸ナトリウムを添加し、次いで６０℃に４５分間加熱する。次いで、この溶液をＨ2Ｏ中に注ぎ、次いで酢酸エチルで数回抽出し、水性相にＮａＣｌを飽和させる。
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。０．１２５ｇの分子式Ｃ23Ｈ28Ｎ3Ｏ6（Ｍ＝４４２ｇ）の７−アミノ−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドを白色結晶の形で得た。
工程Ｆ
上記の工程Ｅで得た８０ｍｇの化合物をピリジンに溶解させ、次いで８ｍｇのＤＭＡＰを添加し、０℃で１当量の無水酢酸を添加し、次いで３０分間撹拌する。次いで、ピリジンを減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ＴＨＦ混合物に可溶化させる。この溶液を１ＭのＮＨ2ＰＯ4溶液で洗浄し、次いでこれをＭｇＳＯ4で乾燥してから、減圧下に蒸発させる。粗生成物をエーテル中でペースト状にする。
８８ｍｇの分子式Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ7（Ｍ＝４８４ｇ）の７−（アセチルアミノ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドを白色結晶の形で得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｇ
上記の工程Ｅで得た８８ｍｇの化合物、２０ｍｇの１０重量％パラジウム担持炭及び２ｍＬの酢酸を使用して、例１１の工程Ａに示すように操作する。
分子式Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ7（Ｍ＝３９４ｇ）の７−（アセチルアミノ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドを得た。
工程Ｈ
上記の工程Ｇで得た６５ｍｇの化合物、１．５ｍＬのピリジン及び８０ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、例１１の工程Ｂに示すように操作を行なう。
６１ｍｇの分子式Ｃ17Ｈ21Ｎ4Ｏ10Ｓ・Ｎａ（Ｍ＝４７３ｇ、Ｍ＝４９６ｇ）の７−（アセチルアミノ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドのナトリウム塩を淡黄色結晶の形で得た。
相当する収率は７５％である。
工程Ｉ
上記の工程Ｈで得た６０ｍｇの化合物、０．４ｍＬのアニソール、１ｍＬのトリフルオル酢酸及び１ｍＬのジクロルメタンを使用して、例４２に示すように操作を行なう。４０ｍｇの分子式Ｃ13Ｈ13Ｎ4Ｏ8Ｓ・Ｎａ（Ｍ＝４０９ｇ）のｔｒａｎｓ−７−（アセチルアミノ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドのナトリウム塩を得た。
相当する収率は８１％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．３５（ｍ）及び３．８５（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｎ；４．５０（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；４．６７（ｓ）：ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2；７．３６（ｓｅ）及び７．８９（ｓｅ）：ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ 2；２．０７（ｓｅ）：ＣＨ 3Ｃ＝ＯＮ；６．６５（ｓ）及び７．６３（ｓ）：芳香族Ｈ；９．２６（ｓ）及び９．９４（ｓ）：ＮＨ−Ｃ＝Ｏ及びφ−ＯＨ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：Ｍ-＝３８５ｇ、２Ｍ-＋Ｎａ（−）＝７９３ｇ
例４４
４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−１Ｈ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルのナトリウム塩
工程Ａ
２０ｇの１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸エチル、２６ｇのＫ2ＣＯ3、４２．４ｇのＮａＩを１００ｍＬのＤＭＦ中に可溶化させ、次いで２７．６ｍＬの２−クロルエチルフェニルスルフィドを滴下する。次いで、この溶液を６０℃に加熱し、終夜反応させる。酢酸エチル／ヘプタン混合物２／１及び燐酸塩で抽出する。次いで、有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。ろ過した後、溶媒を減圧下に蒸発させ、反応媒体を、ヘプタン／酢酸エチル混合物１／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。溶媒を蒸発させた後、２９．８４ｇの分子式Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３４８．４２ｇ）の１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルを得た。
相当する収率は９１％である。
工程Ｂ
上記の工程Ａで得た３３．８４ｇ（０．０９７１モル）の化合物、１０２ｍＬの苛性ソーダ及び２８０ｍＬのエタノールを使用して、例３４の工程Ｃに示すように操作を行なう。
２３ｇの分子式Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３２０．３７ｇ）の１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸４−エチル化合物と１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸５−エチル化合物との混合物を得た。
収率は９３％である。
工程Ｃ
上記の工程Ｂで得た１０．１ｇ（０．０３１モル）の化合物、０．９０２ｇのＮ−メチルモルホリン、４．５２ｇのクロルぎ酸イソブチル、３．５ｇの水素化硼素ナトリウム、６０ｍＬのメタノール及び１７０ｍＬのＴＨＦを使用して、例３３の工程Ａに示すように操作を行なう。
１０．５ｇの分子式Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓの５−（ヒドロキシメチル）−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを得た。
収率は定量的である。
工程Ｄ
上記の工程Ｃで得た１８．１ｇの化合物、２１．７ｍＬのＳＯＣｌ2及び３００ｍＬのクロロホルムを使用して、例２２の工程Ｃに示すように操作を行なう。
２３．５ｇの分子式Ｃ15Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ（Ｍ＝３２６．８５ｇ）の５−（クロルメチル）−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを白色結晶の形で得た。
収率は定量的である。
工程Ｅ
上記の工程Ｄで得た２３ｇ（６３．６６ミリモル）の化合物、３５．４ｇのＫ2ＣＯ3、１７．４ｍＬのｔ−ブチルグリシネート及び２５０ｍＬのアセトニトリルを使用して、例３３の工程Ｃに示すように操作を行なう。
２９ｇの分子式Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＝４２１．５６ｇ）の５−［［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］メチル］−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを油状物として得た。
収率は定量的である。
工程Ｆ
上記の工程Ｅで得た２９ｇの化合物、１６．５ｇの（ＢＯＣ）2Ｏ及び３００ｍＬのＴＨＦを使用して、例２２の工程Ｅに示すように操作を行なう。
２０．８ｇの分子式Ｃ26Ｈ39Ｎ3Ｏ10Ｓ（Ｍ＝５２１．６８ｇ）の［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］メチル］−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを油状物として得た。
工程Ｇ
上記の工程Ｆで得た２０．２ｇの化合物、２当量のカリウムｔ−ブチラート及び４００ｍＬのＴＨＦを使用して、例２２の工程Ｇに示すように操作を行なう。
１３．９ｇの分子式Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＝４７３．６０ｇ）の３，４，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−［２−（フェニルチオ）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５，６−ジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）を白色結晶の形で得た。
相当する収率は７６％である。
工程Ｈ
上記の工程Ｇで得た１３．９ｇ（０．０２９モル）の化合物、１４０ｍＬのトリフルオル酢酸、７．５８ｇの（ＢＯＣ）2Ｏ、１２．４ｍＬのトリエチルアミン、３００ｍＬのトルエン及び１３０ｍＬのテトラヒドロフランを使用して、例２２の工程Ｈに示すように操作を行なう。
１０．５ｇの分子式Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３７３．４８ｇ）の３，４，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−［２−（フェニルチオ）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチルをベージュ色結晶の形で得た。
相当する収率は９６％である。
工程Ｉ
上記の工程Ｈで得た１０．４ｇ（０．０２７８モル）の化合物、３０ｍＬのピリジン及び４．８８ｇの２−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、例６の工程Ａに示すように操作を行なう。
１１．１ｇの分子式Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＝４７８．６２ｇ）の３，４，６，７−テトラヒドロ−７−［（フェニルメトキシ）イミノ］−３−［２−（フェニルチオ）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを白色結晶の形で得た。
相当する収率は８４％である。
工程Ｊ
上記の工程Ｉで得た１１ｇの化合物、２．１ｇのシアノ水素化硼素ナトリウム、３０ｍＬの酢酸を使用して、例２２の工程Ｊに示すように操作を行なう。
９．５ｇの分子式Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＝４８０．６３ｇ）の３，４，６，７−テトラヒドロ−７−［（フェニルメトキシ）アミノ］−３−［２−（フェニルチオ）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを油状物として得た。
相当する収率は８２％である。
工程Ｋ
上記の工程Ｊで得た９．５ｇの化合物を２０ｍＬの酢酸エチルに０℃で溶解させ、次いで４６ｍＬの４．３Ｍの塩酸酢酸エチル溶液を添加する。２０℃で４５分間撹拌し、次いで０℃に冷却する。得られた沈殿を素早くろ過し、次いでエーテルで洗浄し、Ｐ2Ｏ5で真空乾燥する。
８．３３ｇの分子式Ｃ21Ｈ24Ｎ4ＯＳ（Ｍ＝４１７．０２ｇ）の４，５，６，７−テトラヒドロ−７−［（フェニルメトキシ）アミノ］−３−［２−（フェニルチオ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩を白色結晶の形で得た。
収率は定量的である。
工程Ｌ
上記の工程Ｋで得た８．１ｇ（０．０１８モル）の化合物を１．７Ｌのアセトニトリルに溶解させ、次いで９ｍＬのトリエチルアミンを０℃で添加する。次いで、１．７５ｍＬのジホスゲンを滴下する。次いで、周囲温度で２時間撹拌する。次いで、２当量のトリエチルアミンを添加し、この溶液を４５分間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を６％のメタノールを含有するジクロルメタンに可溶化させる。次いで、有機相を１ＭのＮａＨ2ＰＯ4溶液により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
得られた残留物を、トルエン／イソプロピルアルコール（２０％）混合物を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させ、ガム質を酢酸エチル／エーテル混合物から結晶化させる。
１．５ｇの分子式Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ（Ｍ＝４０６．５１ｇ）の１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６Ｈ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンを結晶の形で得た。
収率は２０％である。
工程Ｍ
工程Ｌで得た１．５ｇの化合物をジクロルメタンに溶解させる。次いで、１．８５ｇのｍ−クロル過安息香酸を周囲温度で添加し、この溶液を３時間撹拌する。この溶液に５０ｍＬのジクロルメタンを添加した後、それを重亜硫酸ナトリウム水溶液で、次いでＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を、メタノール中３％のジクロルメタンの混合物を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
１．３３ｇの分子式Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ＝４３８．５１ｇ）の１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−１−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−６Ｈ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンを白色結晶質発泡体として得た。
相当する収率は８４％である。
工程Ｎ
上記の工程Ｍで得た１．１ｇの化合物を１５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させる。次いで、０．１１ｇの水素化ナトリウムをアルゴン雰囲気下に−１０℃で添加する。４５分後に、０．４ｍＬの酢酸と５０ｍＬのトルエンを添加する。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、トルエン／イソプロピルアルコール（３０％）混合物を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
０．４１ｇの分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ4Ｏ2（Ｍ＝２７０．２９ｇ）の１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−６Ｈ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンを得た。
相当する収率は６１％である。
工程Ｏ
上記の工程Ｎで得た０．３８５ｇの化合物を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、次いで０．３１ｇの（ＢＯＣ）2Ｏを添加する。次いで、０．２ｍＬのトリエチルアミンを添加し、続いて２時間３０分撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を、塩化メチレン／アセトン（５％）混合物を使用して、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
０．４４ｇの分子式Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝３７０．４１ｇ）の４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを油状物として得た。
収率は定量的である。
工程Ｐ
上記の工程Ｏで得た０．４４ｇの化合物、１２ｍＬのエタノール、６０ｍｇの１０重量％パラジウム担持炭を使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行なう。
０．３ｇの分子式Ｃ12Ｈ16Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝２８０．２９ｇ）の４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１Ｈ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを白色結晶の形で得た。
相当する収率は９１％である。
工程Ｑ
上記の工程Ｐで得た０．３ｇの化合物、３ｍＬのピリジン及び３当量のＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例１１の工程Ｂに示すように操作を行なう。
０．１９６ｇの分子式Ｃ12Ｈ15Ｎ4Ｏ7Ｓ・Ｎａ（Ｍ＝３８２．３３ｇ）の４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−１Ｈ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルのナトリウム塩を黄色結晶の形で得た。
相当する収率は５０％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
１．５６（ｓ）：ＢＯＣ；３．２２（ｄ）及び３．２４（ｄ）、３．５２（ｄｄ）及び３．５３（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．６２（ｄ）及び４．７１（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．１１及び４．２４、４．２８、４．３１：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝；７．６６（ｓ）及び８．０８（ｓ）：Ｎ＝ＣＨ−Ｎ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｈ］-＝７１９、［Ｍ］-＝３５９
例４５
１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（スルホオキシ）−６Ｈ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩
例４４で得た０．１５５ｇの化合物を２ｍＬのトリフルオル酢酸に溶解させる。５分間撹拌し、次いで２×１０ｍＬのトルエンで連行させながら溶媒を減圧下に蒸発させる。乾燥した後、残留物をアセトンから結晶化させる。
１２０ｍｇの分子式Ｃ7Ｈ7Ｎ4Ｏ5Ｓ・Ｎａ（Ｍ＝２８２．２１ｇ）の１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（スルホオキシ）−６Ｈ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩トリフルオル酢酸塩をベージュ色結晶の形で得た。
収率は定量的である。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｈ］-＝５１９、［Ｍ］-＝２５９
例４６
ｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−９−プロポキシ−２−（スルホオキシ）−１，４，−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩
工程Ａ
５０ｇの３−メトキシベンズアルデヒドを２４５ｍＬの酢酸に溶解させる。０℃で、２２ｍＬの臭素を滴下し、次いで周囲温度で４時間撹拌し、続いて周囲温度に終夜放置する。この溶液に３００ｍＬの水を添加し、所期化合物が結晶化する。ろ過し、水洗し、乾燥した後、６８ｇの分子式Ｃ8Ｈ7Ｂｒ・Ｏ2（Ｍ＝１１４ｇ）の２−ブロム−５−メトキシベンズアルデヒドを得た。
相当する収率は８７％である。
工程Ｂ
上記の工程Ａで得た３０ｇの化合物を２００ｍＬのジクロルメタンに溶解させる。０．４ｇのＺｎＩ2を、次いで２０．８６ｍＬのＴＭＳＣＮを０℃で滴下する。１時間３０分撹拌した後、この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぐ。デカンテーションした後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を９ｍＬのエタノール及び６ｍＬの濃塩酸に可溶化させる。１時間加熱還流した後、反応媒体をＮａＨＣＯ3飽和溶液中に注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出する。溶媒を減圧下に蒸発させた後、４１ｇの分子式Ｃ11Ｈ13Ｂｒ・Ｏ4（Ｍ＝２８８ｇ）の２−ブロム−α−ヒドロキシ−５−メトキシベンゼン酢酸エチルを得た。
相当する収率は６３％である。
工程Ｃ
上記の工程Ｂで得た２３．５ｇの化合物、１００ｍＬのピリジン、６．３１ｍＬの塩化メシルを使用して、例２３の工程Ｂに示すように操作を行なう。
３２ｇの分子式Ｃ17Ｈ24Ｎ・ＢｒＯ5（Ｍ＝４０１ｇ）の所期化合物を油状物として得た。
工程Ｄ
上記の工程Ｃで得た３０ｇの化合物、１３０ｍＬのＤＭＦ、１６ｇのｔ−ブチルグリシネート及び９．６６ｍＬのルチジンを使用して、例２３の工程Ｃに示すように操作を行なう。
１５．３ｇの分子式Ｃ17Ｈ24ＢｒＮＯ5の２−ブロム−α−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］−５−メトキシベンゼン酢酸エチルを油状物として得た。
相当する収率は４７％である。
工程Ｅ
上記の工程Ｄで得た６ｇの化合物、６０ｍＬのジクロルメタン、１．２当量のトリエチルアミン、１．３当量のトリフルオル酢酸無水物を使用して、例２３の工程Ｄに示すように操作を行なう。
６．０５ｇの分子式Ｃ19Ｈ23ＢｒＦ3ＮＯ6（Ｍ＝４９８．３０ｇ）の２−ブロム−α−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］（トリフルオルアセチル）アミノ］−５−メトキシベンゼン酢酸エチルを得た。
相当する収率は８１％である。
工程Ｆ
上記の工程Ｅで得た６．０５ｇの化合物、３０ｍＬのジクロルメタン、３０ｍＬのトリフルオル酢酸を使用して、例２３の工程Ｅに示すように操作を行なう。
５．２ｇの分子式Ｃ15Ｈ15ＢｒＦ3ＮＯ6（Ｍ＝４４２．１９ｇ）の２−ブロム−α−［［（カルボキシメチル）］（トリフルオルアセチル）アミノ］−５−メトキシベンゼン酢酸エチルを白色結晶の形で得た。
相当する収率は９７％である。
工程Ｇ
工程１：酸塩化物の製造
工程Ｆで得た６１ｇの化合物を１２０ｍＬのＳＯＣｌ2に可溶化させる。反応媒体を８０℃に２時間加熱し、続いて蒸発乾燥する。
工程２
この酸塩化物を３００ｍＬのＣＨ3ＮＯ2に可溶化させる。次いで、７６ｇの塩化アンモニウムを少量づつ添加し、周囲温度で終夜撹拌する。次いで、反応媒体をヘプタン／酢酸エチル混合物中に注ぎ、有機相を１ＭのＮａＨ2ＰＯ4液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた後、得られた残留物を、ヘプタン／酢酸エチル混合物４／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。得られた残留物をペンタン／エーテル混合物から結晶化させる。
３１ｇの分子式Ｃ14Ｈ11ＢｒＦ3ＮＯ5（Ｍ＝４０９．１５ｇ）の８−ブロム−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオルアセチル）−１−イソキノリンカルボン酸エチルを得た。
相当する収率は５５％である。
工程Ｈ
上記の工程Ｇで得た３０ｇの化合物を２５０ｍＬのエタノールに溶解させる。次いで、３ｇの１０重量％パラジウム担持炭及び２１．１ｍＬのトリエチルアミンを添加する。反応媒体を水素雰囲気下に置く。１時間３０分後に、触媒をろ過し、次いでろ液をヘプタン／酢酸エチル混合物中に注ぎ、有機相を１ＭのＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。得られた粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル混合物４／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
２２．２ｇの分子式Ｃ14Ｈ12Ｆ2ＮＯ5（Ｍ＝３３１．２５ｇ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−２−（トリフルオルアセチル）−１−イソキノリンカルボン酸エチルを得た。
相当する収率は９２％である。
工程Ｉ
上記の工程Ｈで得た２ｇの化合物及び１．０５ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、例６の工程Ａに示すように操作を行なう。周囲温度で１時間３０分撹拌し、次いでこの溶液を酢酸エチル／ヘプタン混合物２／１中に注ぐ。有機相を水洗し、次いで１ＭのＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた後、２．９５ｇの粗製化合物を得、これをエーテル／ペンタン混合物から結晶化させる。
２．８５ｇの分子式Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝４３６．３９ｇ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−（２−プロペニルオキシ）−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−２−（トリフルオルアセチル）−１−イソキノリンカルボン酸エチルをベージュ色結晶の形で得た。
相当する収率は９４％である。
工程Ｊ
上記の工程Ｉで得た２．４５ｇ（５．６１ミリモル）の化合物を３０ｍＬのアセトンに可溶化させ、次いで９．１６ｇのＫ2ＣＯ3及び３．５当量の臭化アリルを添加する。反応媒体を終夜加熱還流し、次いでこの溶液を水中に注ぎ、有機相を酢酸エチル／ヘプタン混合物で抽出する。有機相を１ＭのＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた後に、粗生成物を得、これをヘプタン／酢酸エチル混合物４／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
２．３５ｇの分子式Ｃ24Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝４７６．４７ｇ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−５−（２−プロペニルオキシ）−２−（トリフルオルアセチル）−１−イソキノリンカルボン酸エチルを黄色油状物として得た。
相当する収率は８８％である。
工程Ｋ
上記の工程Ｊで得た２５．２ｇの化合物を３００ｍＬのエタノールに可溶化させる。この溶液にガス状ＮＨ3を０℃で５分間吹き込む。次いで、周囲温度で３時間撹拌する。次いで、この溶液を酢酸エチル中に注ぎ、有機相をＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下にトルエンと連行させながら蒸発させる。
２１．２ｇの分子式Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３００．４５ｇ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−５−（２−プロペニルオキシ）−１−イソキノリンカルボン酸エチルを黄色油状物として得た。
得られた収率は定量的である。
工程Ｌ
上記の工程Ｋで得た２２．５ｇの化合物、１．１当量の（ＢＯＣ）2Ｏ及び３００ｍＬのＴＨＦを使用して、例２３の工程Ｊに示すように操作を行なう。
１９．３ｇの分子式Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝４８０．５７ｇ）の３，４−ジヒドロ４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−５−（２−プロペニルオキシ）−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−エチルを白色結晶の形で得た。
収率は６７％である。
工程Ｍ
上記の工程Ｌで得た１９．３ｇの化合物、２５０ｍＬのメタノール、４０．５ｇのシアノ水素化硼素ナトリウム、５９ｍＬの三弗化硼素エーテラートを使用して、例６の工程Ｂに示すように操作を行なう。
２１ｇの分子式Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ6（Ｍ＝４８２．５８ｇ）の３，４−ジヒドロ４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−５−（２−プロペニルオキシ）−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）１−エチルを白色結晶の形で得た。
収率は７９％である。
工程Ｎ
上記の工程Ｍで得た１５．３ｇの化合物、１０ｍＬの酢酸エチルに可溶化した８３ｍＬの塩酸溶液（１４０ｇ／Ｌ）、３５ｍＬの２Ｎ苛性ソーダ及び１３０ｍＬの塩化メチレンを使用して、例６の工程Ｃに示すように操作を行なう。
１２．１ｇの分子式Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３８２．４６ｇ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−５−（２−プロペニルオキシ）−１−イソキノリンカルボン酸エチルを無色油状物として得た。
工程Ｏ
上記の工程Ｎで得た１２．１ｇの化合物、３Ｌのアセトニトリル、１．９２ｍＬのジホスゲン及び９ｍＬのトリエチルアミンを使用して、例３の工程Ｎに示すように操作を行なう。
７ｇの分子式Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝４０８．４８ｇ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−９−（２−プロペニルオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルを得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．１０（ｄ）及び３．６０（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−φ；４．８０（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−φ；４．２６及び４．４１：Ｎ−ＣＨ 2−φ；４．５６（ｍ）：Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ＝ＣＨ2；６．０５（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2；５．３１（ｑｄ）及び５．４１（ｑｄ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ 2；４．９２及び４．９６：Ｏ−ＣＨ 2−φ；６．６１（ｄ）、６．７１（ｄ）及び７．１９（ｔ）：３個の芳香族水素；７．３５（ｍ）及び７．４４（ｍ）：フェニル基の水素
ＩＲ（ＣＨＣｌ 3 ）：１７５５、１６４５、１６００、１５８３、１４９７ｃｍ-1
例４７
ｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−９−（フェニルメトキシ）−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸メチル
工程Ａ
例４６で得た２１．９ｇの化合物、７．２５ｍＬのＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩及び２００ｍＬのピリジンを使用して、例６の工程Ａに示すように操作を行なう。
２５．５ｇの分子式Ｃ17Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３８６．３３ｇ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］−２−（トリフルオルアセチル）−１−イソキノリンカルボン酸エチルを得た。
得られた収率は定量的である。
工程Ｂ
上記の工程Ａで得た２９．４ｇの化合物、１２６ｇのＫ2ＣＯ3、３２ｍＬの臭化ベンジル及び４５０ｍＬのアセトンを使用して、例４６の工程Ｊに示すように操作を行なう。
３４．７５ｇの分子式Ｃ24Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝４７６ｇ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−４−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］−２−（トリフルオルアセチル）−１−イソキノリンカルボン酸エチルを黄色油状物として得た。
相当する収率は８５％である。
工程Ｃ
上記の工程Ｂで得た２ｇの化合物、３．９７ｇのシアノ水素化硼素ナトリウム、６．１７ｍＬの三弗化硼素エーテラート及び１００ｍＬのメタノールを使用して、例６の工程Ｂに示すように操作を行なう。
１．４２ｇの分子式Ｃ24Ｈ25Ｆ3Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝４７８．４７ｇ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−２−（トリフルオルアセチル）−１−イソキノリンカルボン酸エチルを油状物として得た。
相当する収率は７０％である。
工程Ｄ
アルゴン雰囲気下に０℃に保持したフラスコ内で、上記の工程Ｃで得た１．４ｇの化合物を２５ｍＬのエタノールに導入する。次いで、１２０ｍｇの水素化硼素ナトリウムを２回添加する。２０分後に、０℃でヘプタン／酢酸エチル混合物１／１を添加することにより反応を停止させる。次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を添加する。５分間撹拌し、続いてデカンテーションし、ヘプタン／酢酸エチル混合物１／１で再抽出する。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
１．１８ｇの分子式Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３８２．４６ｇ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−１−イソキノリンカルボン酸エチルを油状物として得た。
得られた収率は定量的である。
工程Ｅ
上記の工程Ｄで得た１．１５ｇの化合物、１８ｍＬのアセトニトリル、０．２ｍＬのジホスゲン及び０．８８ｍＬのトリエチルアミンを使用して、例３の工程Ｃに示すように操作を行なう。
０．４１ｇの分子式Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝４０８．４６ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−９−（フェニルメトキシ）−２−（２−プロペニルオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は３３％である。
工程Ｆ
上記の工程Ｅで得た０．５２４ｇの化合物をアルゴン雰囲気下に５０ｍＬのジクロルメタンに溶解させる。次いで、０．３０７ｍＬの酢酸及び７４１ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4を添加する。１０分間撹拌した後、溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた粗生成物を、塩化メチレン／アセトン混合物９／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
０．４ｇの分子式Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３６８．３９ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−９−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は８３％である。
工程Ｇ
上記の工程Ｆで得た０．０９０ｇの化合物をモレキュラーシブの存在下に４ｍＬのピリジンに溶解させる。次いで、３当量のピリジン−ＳＯ3錯体をアルゴン雰囲気下に添加し、周囲温度で２時間撹拌する。次いで、ピリジンを蒸発させ、得られた粗生成物を、アセトン／酢酸エチル／水混合物５／４／０．５を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
３２ｍｇの分子式Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ8Ｓ（Ｍ＝４４８．４８ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−９−（フェニルメトキシ）−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸メチルを得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
１．２０（ｔ）：ＣＨ 3−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ＝Ｏ；４．１７（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ 2−Ｏ−Ｃ＝Ｏ；３．３４（ｂｄ）及び３．７１（ｂｔ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；５．３０（ｂｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．９９及び５．１３：φ−ＣＨ 2−Ｏ；５．０９（ｂｓ）：ＣＨ−ＣＯ2−Ｅｔ；６．８８（ｄ）、６．７５（ｄ）及び７．０７（ｔ）：芳香族３Ｈ；７．１６（ｔ）、７．２９（ｄ）及び７．４５（ｄ）：芳香族５Ｈ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｈ］-＝４４７
赤外（ＣＨＣｌ 3 ）：１７４５、１６４６、１６０１、１５８２、１４９６ｃｍ-1
例４８
ｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル
例４７で得た０．１ｇの化合物を４ｍＬのＴＨＦに溶解させる。次いで、２５ｍｇの１０％パラジウム担持炭を添加し、この溶液を水素雰囲気下に置く。周囲温度で５時間撹拌し、次いで触媒をろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルから再結晶させる。
７７ｍｇの分子式Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝２９２．０９ｇ）のｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸メチルを灰色結晶の形で得た。
収率は定量的である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
１．２５（ｔ）：ＣＨ 3−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ＝Ｏ；４．２０（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ 2−Ｏ−Ｃ＝Ｏ；３．５２（ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；５．１０（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．８８（ｓ）：ＣＨ−ＣＯ2−Ｅｔ；６．７１（ｄ）、６．７４（ｄ）及び７．１３（ｔ）：芳香族３Ｈ；９．５６（ｂｓ）：易動性Ｈ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：Ｍ--＝３５７
例４９
ｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−９−プロポキシ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩
工程Ａ
例４６で得た１５０ｍｇ（０．３６７ミリモル）の化合物、６ｍＬのＴＨＦ、３０ｍｇの１０重量％パラジウム担持炭を使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行なう。
１２０ｍｇの分子式Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ5（Ｍ＝３２０．３５ｇ）の粗製化合物１，２，３，５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−９−プロポキシ−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルを得た。
工程Ｂ
上記の工程Ａで得た１１７．６ｍｇの化合物、２ｍＬのピリジン及び１７５．２ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、例１１の工程Ｂに示すように操作を行なう。
１４３ｍｇの分子式Ｃ16Ｈ19Ｎ2ＮａＯ8Ｓ（Ｍ＝４２２．３９ｇ）のｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−９−プロポキシ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩を得た。
相当する収率は９３％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
０．９８（ｔ）：ＣＨ 3−ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ；１．７８（ｍ）：ＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ；３．８９（ｍ）：ＣＨ3−ＣＨ−ＣＨ 2−Ｏ；１．２６（ｒ）：ＣＨ 3−ＣＨ2；４．２２（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ 2；３．２５（ｂｓ）及び３．７１（ｂｓ）：Ｎ−ＣＨ 2；５．１３（ｓ）、５．１９（ｓ）：環のＣＨ；６．７２（ｄ）、６．８６（ｄ）及び７．０８（ｒ）：芳香族環の３Ｈ
ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ：［Ｍ+Ｎａ］+＝４４５
ＩＲ（ＣＨＣｌ 3 ）：１７４６、１６３９、１６０２、１５８４ｃｍ-1
例５０
５−フルオル−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸メチルのナトリウム塩
工程Ａ
例３の工程Ｌで得た１ｇの化合物を１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させる。６．９ｍＬの０．５Ｍカリウムビストリメチルシリルアミド溶液を−７８℃の温度で添加する。次いで、１０分間接触させた後、１．０９ｇのＮ−フルオルベンゼンスルホンアミドを一度に添加する。３０分間撹拌した後、反応媒体をヘプタン／酢酸エチル混合物１／２中に注ぎ、有機相を１ＭのＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた後、１．３ｇの粗生成物を得、これをジクロルメタンを溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
エーテルから再結晶した後、０．１ｇの分子式Ｃ15Ｈ15Ｆ・Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３０６．３０ｇ）の５−フルオル−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（２−プロペニルオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は６２％である。
工程Ｂ
上記の工程Ａで得た０．４ｇの化合物、１４８μＬの酢酸、７５６ｍｇのＰｄ［ＰＰｈ3］4、８ｍＬのピリジン及び８３２ｇｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体を使用して例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
０．２１ｇの分子式Ｃ12Ｈ10ＦＮ2Ｏ7Ｓ・Ｎａ（Ｍ＝３６８．２８ｇ）の５−フルオル−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸メチルのナトリウム塩を得た。
相当する収率は２３％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．６５（ｂｓ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．７８（ｂｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；３．７２（ｓ）：ＣＨ 3−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−；７．２１〜７．６８（ｍ）：芳香族４Ｈ
ＩＲ（ヌジョール）：１７６１、１６３２ｃｍ-1
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３４５
例５１
１，２，３，５−テトラヒドロ−５−（メチルチオ）−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸メチルのナトリウム塩
工程Ａ
例３の工程Ｌで得た１ｇの化合物を１５ｍＬのＴＨＦに溶解させる。次いで、６．９ｍＬのカリウムビストリメチルシリルアミドを滴下し、−７８℃で１０分間撹拌する。４３７ｍｇのＣＨ3ＳＯ2ＳＣＨ3を一度に添加する。この溶液を３０分間撹拌し、次いでヘプタン／酢酸エチル混合物１／２中に注ぐ。反応媒体を１ＮのＮａＨ2ＰＯ4溶液で洗浄し、次いで有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。得られた粗生成物をシリカカラムに通し、ジクロルメタン／アセトン混合物９９／１で溶離することによって精製する。次いで、エーテルから再結晶した後、０．６５ｇの分子式Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３３４．４０ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−５−（メチルチオ）−３−オキソ−２−（２−プロペニルオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は５６％である。
工程Ｂ
上記の工程Ａで得た０．４４３ｇの化合物、１０ｍＬのジクロルメタン、０．１５１ｍｇの酢酸、０．７６５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4、１０ｍＬのピリジン及び０．８４５ｇのＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
０．２５０ｇの分子式Ｃ13Ｈ13Ｎ2Ｏ7Ｓ2・Ｎａ（Ｍ＝３９６．３８ｇ）の１，２，３，５−テトラヒドロ−５−（メチルチオ）−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸メチルのナトリウム塩を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３７３
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
２．３１（ｓ）：ＣＨ 3−Ｓ；３．５６（ｄｄ）及び４．１０（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．７０（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；３．７３（ｓ）：ＣＨ 3−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−；７．１５（ｂｄ）、７．３１（ｍ）及び７．３９（ｂｔ）：芳香族４Ｈ
ＩＲ（ヌジョール）ｍ／ｚ：１７６０、１７３６、１６３５、１５７６ｃｍ-1
例５２
ｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−８−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
工程Ａ
例２４の工程Ｆで製造した４．５ｇの化合物、１９ｍＬのピリジン及び２２．８７ｇのＰｈＣＨ2ＯＮＨ2・ＨＣｌから出発して、例６の工程Ａに示すように操作を行なう。
６．８９ｇの分子式Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓ（Ｍ＝４１６．５０ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６，７（５Ｈ）−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを得た。
相当する収率は８８％である。
工程Ｂ
不活性雰囲気下に置いたフラスコ内で、工程Ａで得た６．８９ｇの化合物を７０ｍＬのＤＭＦに導入する。反応媒体を−５℃に冷却し、１．０３ｍＬのＣＨ3Ｉ、次いで７８５ｍｇの５０％油中ＮａＨを添加する。次いで、２０℃で１時間撹拌し、反応媒体にヘプタン／酢酸エチル混合物１／２を添加する。有機相を数回水洗し、次いで１ＮのＮａＨ2ＰＯ4溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル混合物４／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
６．１４ｇの分子式Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓ（Ｍ＝４３０．５３ｇ）の４，７−ジヒドロ−７−メチル−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６，７（５Ｈ）−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを得た。
相当する収率は５６％である。
工程Ｃ
上記の工程Ｂで得た６．１４ｇの化合物、１４．４ｇのシアノ水素化硼素ナトリウム、２２ｍＬの三弗化硼素エーテラート及び６０ｍＬのメタノールを使用して、例６の工程Ｂに示すように操作を行なう。
４．７２ｇの分子式Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓ（Ｍ＝４３２．５４ｇ）のｃｉｓ−４，７−ジヒドロ−７−メチル−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６，７（５Ｈ）−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルと同ｔｒａｎｓ−体との混合物を得た。
工程Ｄ
上記の工程Ｃで得た４．６２ｇの化合物、１０ｍＬの酢酸エチル、２５ｍＬの４．３Ｎの塩酸酢酸エチル溶液を使用して、例６の工程Ｃに示すように操作を行なう。
４．２９ｇのｃｉｓ−塩酸塩とｔｒａｎｓ−塩酸塩との混合物を白色結晶の形で得た。
この塩酸塩を例６の工程Ｃと類似の態様で遊離化し、次いで二つのｃｉｓ−異性体とｔｒａｎｓ−異性体を、ヘプタン／アセトニトリル混合物１／２を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより分離する。
分子式Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３３２．４２ｇ）の０．７ｇのｔｒａｎｓ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−メチル−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチル及び２．３６ｇのｃｉｓ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−メチル−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを得た。
全体収率は８７％である。
工程Ｅ
上記の工程Ｄで得た０．７ｇの化合物、１７５ｍＬのアセトニトリル、０．６０７ｍＬのトリエチルアミン及び０．１２６ｍＬのジホスゲンを使用して、例６の工程Ｄに示すように操作を行なう。
０．５２ｇの分子式Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３５８．４２ｇ）のｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−８−メチル−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は６７％である。
工程Ｆ
上記の工程Ｅで得た０．１ｇの化合物、０．１ｇの３０重量％パラジウム担持炭、２ｍＬのメタノール及び１ｍＬのＴＨＦを使用して、例１の工程Ａに示すように操作を行なう。
８１ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝２６８．２９ｇ）のｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
この化合物は、次の工程でそのまま使用する。
工程Ｇ
上記の工程Ｆで得た粗粗製化合物、０．１３３ｇのピリジン−ＳＯ3錯体及び１ｍＬのピリジンを使用して、例１１の工程Ｂに示すように操作を行なう。
生成物をシリカで精製した後、０．０１５ｇの分子式Ｃ11Ｈ11Ｎ2Ｏ7Ｓ2・Ｃ6Ｈ16Ｎ（Ｍ＝３４７．３５ｇ、１０２．２１ｇ）のｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−８−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩を白色結晶の形で得た。
得られた収率は１５％である。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３４７
例５３
ｃｉｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−８−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
工程Ａ
例５２の工程Ｄで製造した２．３５ｇのｃｉｓ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−メチル−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを導入し、６００ｍＬのアセトニトリル、３．０ｍＬのＴＥＡ及び０．４２ｍＬのジホスゲンを使用して、例４６の工程Ｄに示すように操作を行なう。
分子式Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３５８．４２ｇ）のｃｉｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−８−メチル−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
工程Ｂ
上記の工程Ａで得た１．１ｇの化合物、２ｍＬのメタノール及び１００ｍｇの１０重量％パラジウム担持炭を使用して、例５２の工程Ｆに示すように操作する。
７５ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝２６８．２９ｇ）のｃｉｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
収率は定量的である。
工程Ｃ
上記の工程Ｂで得た７５ｍｇの化合物、１ｍＬのピリジン及び０．３３ｇのＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例５２の工程Ｇに示すように操作を行なう。
４８ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ11Ｎ2Ｏ7Ｓ2（Ｍ＝３４７．３５ｇ）のｃｉｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−８−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩を得た。
得られた相当する収率は５０％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
１．７５（ｓ）：ＣＨ 3−Ｃ；３．２１（ｄｄ）及び３．５０（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｃ＝；４．７３（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｃ＝；３．７４（ｓ）：ＣＨ 3−Ｏ−Ｃ＝Ｏ；６．９２（ｄ）及び７．５３（ｄ）：チオフェンＨ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３４７
例５４
ｔｒａｎｓ−１，５−ジヒドロ−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３（２Ｈ）−オンのナトリウム塩
工程Ａ
例７の工程Ａで製造した１．５５ｇの化合物を２０ｍＬのＴＨＦに可溶化させる。０．６９ｍＬのＮ−メチルモルホリン、次いで０．８９ｍＬのクロルぎ酸イソブチルを０℃で滴下する。次いで、この反応混合物を−７８℃に冷却し、７ｍＬのメタノールを添加する。次いで、０．４５ｇのＮａＢＨ4を一度に添加する。−７８℃で１時間撹拌する。反応が終了したならば、酢酸エチル及びＮａＨＣＯ3飽和水溶液を添加する。抽出し、乾燥し、蒸発させた後、１．６５ｇの粗生成物を得、これを、ヘプタン／酢酸エチル混合物１／４を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
０．９５ｇの分子式Ｃ14Ｈ17Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２４５．３０ｇ）の１，５−ジヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２−プロペニルオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３（２Ｈ）−オンを得た。
得られた相当する収率は６９％である。
工程Ｂ
上記の工程Ａで得た０．４ｇの化合物を１０ｍＬのＤＭＦに可溶化させ、次いで１．２当量の臭化ベンジル及び１当量の水素化ナトリウムを２０℃で添加する。−２０℃で撹拌し、次いで２時間後に、この溶液をヘプタン／酢酸エチル混合物１／２中に注ぐ。有機相を１Ｍの燐酸二水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。０．６ｇの粗生成物をえ、これを、ヘプタン／酢酸エチル混合物３／１を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
０．４２ｇの分子式Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝３５０．４２ｇ）の１，５−ジヒドロ−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−（２−プロペニルオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３（２Ｈ）−オンを得た。
得られた収率は７４％である。
工程Ｃ
上記の工程Ｂで得た０．４ｇの化合物、０．１３６ｍＬの酢酸、５ｍＬのジクロルメタン、０．６９ｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4、０．５７ｇのＳＯ3−ピリジン錯体及び５ｍＬのピリジンを使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
０．１３０ｇの分子式Ｃ18Ｈ17Ｎ2Ｏ6Ｓ・Ｎａ（Ｍ＝３８９．４１ｇ、２２．９９ｇ）のｔｒａｎｓ−１，５−ジヒドロ−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３（２Ｈ）−オンのナトリウム塩をベージュ色結晶の形で得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．４０（ｄｄ）及び３．６０（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｎ；４．６１（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；３．８７（ｄｄ）及び３．９６（ｄｄ）：Ｏ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｎ；４．４６（ｄｄ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；４．５６：ＯＣＨ 2−ＰＨ；７．１０〜７．４０：芳香族４水素
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３８９
赤外（ヌジョール）：１７５５、１６０８、１４９４ｃｍ-1
例５５
ｔｒａｎｓ−１，５−ジヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３（２Ｈ）−オンのナトリウム塩
例５４で得た０．１１０ｇの化合物を２ｍＬのメタノールに可溶化させ、次いで０．０２０ｇの１０重量％パラジウム担持炭を添加する。水素雰囲気下に６時間反応させた後、２当量の酢酸を添加し、次いで周囲温度で１２時間撹拌する。反応媒体をろ過した後、溶媒を減圧下に蒸発させる。次いで、残留物を２ｍＬのメタノールに可溶化させる。更に１００ｍｇの１０重量％パラジウム担持炭を添加し、水素を４時間再導入する。触媒をろ過し、メタノール及びＴＨＦで洗浄した後、この溶液を蒸発乾燥させ、残留物をエーテルから結晶化させ、２５ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ11Ｎ2Ｏ6Ｓ・Ｎａ（Ｍ＝２９９．２８ｇ、２２．９９ｇ）のｔｒａｎｓ−１，５−ジヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３（２Ｈ）−オンのナトリウム塩を単離した。
相当する収率は３０％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．３５（ｄｄ）及び３．５５（ｄｄ）：＝ＣＮ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｎ；４．２５（ｄｄ）：＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；４．６０（ｄ）：Ｃ−Ｎ−ＣＨ（Ｃ＝）−ＣＨ2ＯＨ；３．８２（ｍ）：Ｃ−Ｎ−ＣＨ（Ｃ＝）−ＣＨ 2ＯＨ；５．０４（ｄ）：Ｃ−Ｎ−ＣＨ（Ｃ＝）−ＣＨ2ＯＨ；７．１０（ｂｄ）、７．２０（ｍ）及び７．３（ｄｔ）：芳香族４Ｈ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝２９９
例５６
ｔｒａｎｓ−５−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−１，５−ジヒドロ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３（２Ｈ）−オンのナトリウム塩
工程Ａ
例５４の工程Ａで製造した０．４ｇの化合物を８ｍＬのジクロルメタンに溶解したものを、モレキュラーシブの存在下にアルゴン雰囲気下に置いたフラスコに導入する。次いで、反応媒体を０℃に冷却し、０．２３９ｇのＤＭＡＰ及び０．３９ｇのクロルぎ酸４−ニトロフェニルを添加する。４５分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、４ｍＬのＤＭＦを添加する。粘稠な懸濁液を得、これにガス状アンモニアを０℃で２０秒間吹き込む。次いで、酢酸エチルとＮａＨＣＯ3水溶液を添加する。水性相をＴＨＦで再抽出し、次いで一緒にした有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で数回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発した後、０．６５０ｇの粗生成物を得、これを１０％のアセトンを含有するジクロルメタンを溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
０．３６５ｇの分子式Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ4（Ｍ＝３０３．３２ｇ）の５−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−１，５−ジヒドロ−２−（２−プロペニルオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３（２Ｈ）−オンを無色発泡体として得た。
相当する収率は７２％である。
工程Ｂ
上記の工程Ａで得た０．３３ｇの化合物、０．１３ｍＬの酢酸、０．６３ｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4、０．５１７ｇのＳＯ3−ピリジン錯体及び４ｍＬのピリジンを使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
１８８ｍｇの分子式Ｃ12Ｈ12Ｎ3Ｏ7Ｓ・Ｎａ（Ｍ＝３４２．３１ｇ、２２．９９ｇ）のｔｒａｎｓ−５−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−１，５−ジヒドロ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３（２Ｈ）−オンのナトリウム塩を白色結晶の形で得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．３８（ｄｄ）及び３．５７（ｄ）：＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｎ；４．６２（ｄ）：＝Ｃ−Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；４．３２（ｄｄ）及び４．４４（ｄｄ）：ＣＯＯ−ＣＨ 2−ＣＨ（−Ｎ）−Ｃ＝；４．３５（ｔ）：ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ（−Ｎ）−Ｃ＝；７．１３（ｂｄ）及び７．２４（ｂｔ）及び７．２７（ｂｄ）及び７．３５（ｂｔ）：芳香族４Ｈ；６．５２（ｂｓ）及び６．８０（ｂｓ）：ＮＨ2易動性吸収
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３４２
例５７
［［ｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルのナトリウム塩
工程Ａ
５０ｇ（１６０．５８ミリモル）の例２４の工程Ｆで製造した化合物、１５００ｍＬのメタノール、２２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2、１．６ｇの９５％ＮａＢＨ4を使用して、例３の工程Ｇに示すように操作を行ない、５１．４ｇの分子式Ｃ14Ｈ15ＮＯ5Ｓ（Ｍ＝３１３．３８ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６，７（５Ｈ）−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを得た。
工程Ｂ
５９．７ｇの工程Ａで得た化合物、５８３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2、３９．３ｍＬのトリエチルアミン、４８．７４ｇ（２７９．８ミリモル）の（ＣＨ3ＳＯ2）2Ｏ、６８．９ｇのベンジル−Ｏ−ＮＨ2を使用して、例３の工程Ｈ及びＩに示すように操作を行なう。
４７．０ｇの化学式Ｃ21Ｈ26Ｏ5Ｎ2Ｓ1（４１８．５１５ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６，７（５Ｈ）−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを得た。
相当する収率は６０．２％である。
工程Ｃ
４７ｇの工程Ｂで得た化合物、７９ｍＬの酢酸エチル、２６１ｍＬの気体ＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液を使用して、例３の工程Ｊに示すように操作を行なう。
４４．１２ｇの分子式Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ2Ｃｌ2（Ｍ＝３９１．３１８ｇ）の４，５，６，７−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルの塩酸塩を得た。
工程Ｄ
４４．１ｇの工程Ｃで得た化合物、２５０ｍＬの水、１０００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2、３５ｍＬの水酸化アンモニウム濃厚溶液を使用して、例３の工程Ｋに示すように操作を行なう。
３４．６ｇの分子式Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３１８．４ｇ）の４，５，６，７−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は９６．７％である。
工程Ｅ
３４．１ｇの工程Ｄで得た化合物、８．８ｍＬのＣＨ3ＣＮ、３０．８ｍＬのＴＥＡ、６．５ｍＬのジホスゲンを使用して、例３の工程Ｌに示すように操作を行なう。
３７．２ｇの分子式Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３４４．３９ｇ）のｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
収率は８０％である。
工程Ｆ
３．３５ｇの工程Ｅで得た化合物、１０．７ｍＬの１ＮのＮａＯＨ、２０ｍＬのジオキサン、１６ｍＬのＨ2Ｏを使用して、例７の工程Ａに示すように操作を行なう。
２．２５ｇの分子式Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３３０．３６ｇ）のｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
収率は７１％である。
工程Ｇ
１ｇの工程Ｆで得た化合物、１．１当量のＮ−メチルモルホリン、１．０５当量のクロルぎ酸イソブチル、４ｍＬのメタノール、０．２３ｇのＮａＢＨ4及び１５ｍＬのＴＨＦを使用して、例５４の工程Ａに示すように操作を行なう。
０．７３６５ｇの分子式Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ（３１６．３８ｇ）の４，８−ジヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンを得た。
相当する収率は７７％である。
工程Ｈ
０．６３５ｇ（０．２ミリモル）の工程Ｇで得た化合物、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2、０．３２４ｍＬのＴＥＡ、０．１７１ｍＬの塩化メシル（１．１当量）を使用して、例２３の工程Ｂに示すように操作を行なう。
０．７９０ｇの分子式Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓ2（Ｍ＝３９４．４７ｇ）の４，８−ジヒドロ−８−［［メチルスルホニル）オキシ］メチル］−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンを得た。
相当する収率は定量的である。
工程Ｉ
０．７８０ｇの工程Ｈで得た化合物を８ｍＬのＤＭＦに溶解させ、０．３２０ｇのＮａＮ3（２．５当量）を添加し、そしてこの反応媒体を６０℃に加熱する。１５時間加熱後、別の２．５当量のＮａＮ3を添加し、加熱を６０℃でさらに８時間継続させる。この反応媒体をＣＨ2Ｃｌ2に注ぎ、ＮａＨ2ＰＯ4溶液で洗浄し、次いでＨ2Ｏで洗浄し、その後ＭｇＳＯ4で乾燥させ、次いで減圧下で溶媒を蒸発させることによって濃縮する。
０．６１ｇの分子式Ｃ16Ｈ15Ｎ5Ｏ2Ｓ（Ｍ＝３４１．３９ｇ）のアジドメチル−４，８−ジヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンを得た。
相当する収率は８２％である。
工程Ｊ
０．７３６ｇの工程Ｉで得た化合物を１０ｍＬのトルエンに溶解させ、次いで２．２６ｍＬのＭｅ3Ｐの１ＭＴＨＦ溶液を２０℃で滴下で添加する。６０分後、反応を終了させる。次いで、反応媒体を０℃に冷却し、０．２５６ｇのＢＯＣ−ＯＮ（１．０５当量）を添加する。２０℃で１時間後、反応混合物をヘプタン／酢酸エチル混合液（１／１）に注ぎ、ＮａＨ2ＰＯ4の１Ｍ溶液で洗浄し、その後ＭｇＳＯ4で乾燥させ、乾燥状態にまで蒸発させる。粗固形物をヘプタン／酢酸エチル混合液（２／１）を溶離剤として、シリカで精製する。
０．６６ｇの分子式Ｃ11Ｈ25Ｎ3Ｎ4Ｓ（Ｍ＝４１５．５２ｇ）の［［４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
工程Ｋ
０．０９ｇの前記の工程Ｊで得た化合物、１００ｍｇの３０％パラジウム担持炭及び２ｍＬのメタノールを使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行なう。
７９ｍｇの分子式Ｃ14Ｈ19Ｏ3Ｎ4Ｓ（Ｍ＝３２５．３９ｇ）の粗生成物［［４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを得、このものを次の工程でそのまま使用する。
収率は定量的である。
工程Ｌ
０．５１ｇの前記の工程Ｋで得た化合物、５ｍＬのピリジン、０．７５ｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、例１１の工程Ｂに示すように操作を行なう。
０．２５０ｇの［［ｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルのナトリウム塩をベージュ色結晶の形で得た。
相当する収率は５４％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．３２（ｍ）：ＮＨ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．４７（ｂｔ）：ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ；７．１９（ｂｔ）：ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ；３．３１（ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．７０（ｂｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；６．９６（ｄ）及び７．４３（ｄ）：チオフェンの水素；１．４１（ｓ）：ＯＣ（ＣＨ 3）3
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：Ｍ-＝４０４
例５８
ｔｒａｎｓ−８−（アミノメチル）−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのナトリウム塩トリフルオル酢酸塩
例５７の工程Ｌで得た化合物を０．５ｍＬのトリフルオル酢酸に溶解してなる溶液を使用して、例４５により示すように操作を行なう。
３２ｍｇのｔｒａｎｓ−８−（アミノメチル）−４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのナトリウム塩トリフルオル酢酸塩をベージュ色結晶の形で得た。
収率は定量的である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．２５（ｄｄ）及び３．３８（ｍ）：ＮＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ；４．７１（ｅｄ）：ＮＨ2−ＣＨ2 −ＣＨ；３．３９（ｂｄ）及び３．５１（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．７７（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；７．０１（ｄ）及び７．５２（ｄ）：チオフェンの２Ｈ；７．９４（ｂｓ）：ＮＨ 2
ＭＳスペクトル（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：Ｍ-＝３０４
例５９
Ｎ−［［ｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］アセトアミドのナトリウム塩
１００ｍｇの例５８で得た化合物を１ｍＬのピリジンに可溶化させ、次いで１．５当量の無水酢酸及び５ｍｇのＤＭＡＰを０℃で添加し、その後周囲温度で攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレン／エタノール／トリエチルアミン混合液（７０／３０／０．５）に可溶化させる。次いで、この化合物をＮａ+形のＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８樹脂に通すことによって交換させ、次いでこの溶液を凍結乾燥させる。
３５ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ12Ｎ3Ｏ6Ｓ2（Ｍ＝３４６．３６ｇ）のＮ−［［ｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル］メチル］アセトアミドのナトリウム塩を得た。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．３８（ｍ）及び３．５１（ｍ）：ＮＨ−ＣＨ 2−ＣＨ−Ｎ；４．４９（ｄｄ）：ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；８．１０（ｂｔ）：ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；３．３３（ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．７３（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；６．９６（ｄ）及び７．４０（ｄ）：チオフェンのＨ；１．８９（ｓ）：ＣＨ3−ＣＯ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：Ｍ-＝３４６
例６０
ｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩
工程Ａ
０．１５ｇの例５７の工程Ｆで製造した化合物、０．２８５ｇのＢＯＰ、０．０９１ｇのＨＯＢＴ、６０ｍｇのＮＨ2Ｍｅ・ＨＣｌ、０．３１３ｍＬのＤＩＥＡを使用して、例１０の工程Ｂに示すように操作を行なう。
０．１１５ｇの分子式Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３４３．４１ｇ）の４，５，６，８−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドを得た。
相当する収率は７３％である。
工程Ｂ
０．１５ｇの前記の工程Ａで得た化合物、２０ｍｇの３０％パラジウム担持炭、２ｍＬのエタノール及び１ｍＬの酢酸を使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行なう。
９０ｍｇの分子式Ｃ10Ｈ11Ｏ3Ｓ（Ｍ＝２５３．２８ｇ）の４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−オキソ−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドを得た。
相当する収率は９０％である。
工程Ｃ
９０ｍｇの前記の工程Ｂで得た化合物、１７０ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体及び２ｍＬのピリジンを使用して、例１１の工程Ｂに示すように操作を行なう。
３０ｍｇの分子式Ｃ10Ｈ10Ｎ3Ｏ6Ｓ2・Ｎａ（Ｍ＝３３２．３４ｇ、２２．９９ｇ）のｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩を浅黄色の結晶の形で得た。
相当する収率は２４％である。
プロトンのＮＭＲ
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
２．６７（ｂｄ）：ＣＨ 3−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ；８．３５（ｂｑ）：ＣＨ3−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ；４．９４（ｓ）：ＣＨ3−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ；３．３６（ｄ）及び３．４８（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．７３：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；６．９４（ｄ）及び７．４５（ｂｄ）：チオフェンの水素
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：Ｍ-＝３３２
例６１
ｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル
工程Ａ：［２−（フェニルチオ）エチル］ヒドラジンの製造
工程１
窒素雰囲気下に置いたフラスコ中に、１００ｇの硫化２−ブロムエチルフェニルを１Ｌのエタノールに溶解してなる溶液を導入し、１８４．２ｇのヒドラジン水化物を添加する。反応媒体を１００で終夜加熱する。次いで、反応が完了したならば、溶媒を減圧下で８０℃〜９０℃で蒸留する。次いで、６５ｇの炭酸カリウム及び１Ｌの塩化メチレンをこの媒体に添加する。攪拌を１５分間実施し、次いで有機相を２×５００ｍＬの水で抽出し、次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる。次いで、残留物を７５０ｍＬのエタノール／水混合液に溶解させ、これに１２ｍＬの濃硫酸を滴下で添加する。この生成物は結晶化し、そしてその沈殿物を濾過し、次いでエタノール／水（８０／２０）溶液ですすぎ、次いでエーテルですすぐ。次いで、生成物を減圧下で乾燥させる。
８１．８４ｇの分子式Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｓ＋１／２Ｈ2ＳＯ4（Ｍ＝２１７．３ｇ）の［２−（フェニルチオ）エチル］−ヒドラジンのヘミ硫酸塩を得た。
得られた収率は８１％である。
工程２
７９．７ｇの前記の工程１で得た［２−（フェニルチオ）エチル］−ヒドラジンを１．９Ｌのジクロルメタンに溶解させる。次いで４００ｍＬの１Ｎの苛性ソーダを添加し、反応媒体を激しく攪拌する。次いで、有機相をジクロルメタンで抽出し、次いで有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後減圧下で蒸発させる。
分子式Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｓ（Ｍ＝１６８．２６ｇ）の化合物を定量的な収率で得た。
得られた収率は８９％である。
工程Ｂ
７９ｇの例５の工程Ａで製造した化合物、５４．５ｇの［２−（フェニルチオ）エチル］−ヒドラジン及び１Ｌのメタノールを使用して、例５の工程Ｂに示すように操作を行なう。
分子式Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３７３．４８ｇ）の化合物１，４，５，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
得られた相当する収率は５７．６％である。
工程Ｃ
７４．５ｇの前記の工程Ｂで得た化合物、７．５８ｇの水素化硼素ナトリウム及び３７２ｍＬのメタノールを使用して、例１８の工程Ａに示すように操作を行なう。
７２．５ｇの分子式Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３７５．４９ｇ）の化合物１，４，５，７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は９７％である。
工程Ｄ
７５ｇの前記の工程で得た化合物を１Ｌのジクロルメタンに０℃で溶解させる。１１８ｇの７０％メタクロル過安息香酸を添加し、次いで、周囲温度で１時間３０分にわたって攪拌する。１．５Ｌのジクロルメタン及び１．６Ｌの０．５Ｎのチオ硫酸ナトリウムを反応媒体に添加する。有機相の抽出後に、反応媒体を１Ｌのチオ硫酸ナトリウムで再度洗浄し、次いで１．５ＬのＮａＨＣＯ3で洗浄し、最後に１．５Ｌの水で洗浄する。次いで、水性相をジクロルメタンで再抽出し、次いで別の有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。
粗生成物をイソプロピルエーテルから再結晶化させ、８１ｇの分子式Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＝４０７．４９ｇ）の化合物１，４，５，７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１−［２−［１−プロペニルスルホニル］エチル］−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は９９％である。
工程Ｅ
不活性雰囲気下及び−３０℃の温度に置いたフラスコ中で、５７．２ｇの前記の工程Ｄで得た化合物を５７２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させる。次いで、３３７ｍＬの１Ｍのｔ−酪酸カリウムＴＨＦ溶液を添加する。攪拌を１時間実施し、次いで２０ｍＬの酢酸を反応媒体に添加する。次いで重炭酸塩ＮａＨＣＯ3とＮａＣｌの水溶液を添加し、次いで有機相を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。５７．４ｇの粗生成物を回収し、次いでこのものをジクロルメタン／アセトン混合液（４／６）を溶離剤として、シリカで精製する。
溶媒の蒸発後に、３８．６ｇの分子式Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝２３９．２８ｇ）の１，４，５，７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は８４％である。
工程Ｆ
窒素雰囲気下に置いたフラスコ中で、３５ｇの前記の工程Ｅで得た化合物を８９０ｍＬのジクロルメタンに溶解させる。次いで、４９．７７ｇのＰｈ3ＣＣｌを添加し、次いでこの溶液をドライアイス／アセトン混合物で−３０℃に冷却する。次いで、２４．７ｍＬのトリエチルアミンを添加し、反応媒体を攪拌しつつ４時間３０分にわたって周囲温度に戻す。次いで、減圧下で溶媒を蒸発させた後、残留物を１．６Ｌの酢酸エチルに注ぎ、１．８Ｌの水で洗浄する。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をエチルエーテルで処理し、得られた沈殿物をペンタンで洗浄する。乾燥後、６２．５ｇの分子式Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝４８１．６０ｇ）の２，４，５，７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（トリフェニルメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
収率は８７％である。
工程Ｇ
２２．１ｇの工程Ｆで得た化合物、８１ｍＬのｔ−ブチルリチウム１．７モル／Ｌペンテン溶液、２３０ｍＬのＴＨＦ及び二酸化炭素を使用して、例１８の工程Ｂに示すように操作を行なう。反応媒体を１００ｍＬの水及び３００ｍＬのＡｃＯＥｔの添加により加水分解し、次いでぎ酸の添加によりｐＨ＝４に酸性化する。水性相をＡｃＯＥｔで数回抽出し、次いで有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて２９．８ｇの粗生成物を得る。後者の生成物を３００ｍＬのエーテルに溶解させ、次いで３×２００ｍＬのＮａＨＣＯ3飽和溶液で抽出する。水性相をぎ酸の添加によってｐＨ＝４に酸性化させ、次いでＡｃＯＥｔで抽出する。ＭｇＳＯ4により乾燥させ、濾過し且つ減圧下で溶媒を蒸発させた後、１４，８ｇの分子式Ｃ31Ｈ31Ｎ3Ｏ5（Ｍ＝５２５．６１ｇ）の酸を得た。
次いで、１５ｇの得た化合物を３．７ｇのＫ2ＣＯ3及び４．９ｍＬの硫酸ジメチルの存在下にエステル化させる。攪拌を周囲温度で１時間実施し、次いで７．４ｍＬのトリエチルアミンを添加する。４０分後、３００ｍＬの酢酸エチルと２００ｍＬの水を添加する。撹拌し、デカンテーションした後、水性相を酢酸エチルで再抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄する。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。
１１．２３ｇの分子式Ｃ32Ｈ33Ｎ3Ｏ5（Ｍ＝７３９．６４ｇ）の２，４，５，７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（トリフェニルメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを得た。
両工程に関して相当する収率は４２％である。
工程Ｈ
アルゴン雰囲気下に置いたフラスコ中で、１０ｇの前記の工程Ｇで得た化合物を５０ｍＬのジクロルメタンに可溶化させる。２．８ｇのトリエチルアミン、次いで４．８ｇの（ＣＨ3ＳＯ2）2Ｏを１ｍＬのジクロルメタンで希釈してなる溶液を添加する。攪拌を−７０℃１時間にわたって実施し、次いで６．８ｇのＯ−ベンジルヒドロキシアミンを添加する。攪拌を−７８℃で１０分間、−５０℃で１時間２０分間、最後に０℃で終夜再度実施する。反応媒体を２０℃で１時間放置し、次いでジクロルメタンを添加し、有機相を酒石酸溶液、次いでＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、その後濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。１１．９ｇの生成物を得、このものを石油エーテル／酢酸エチル混合液（８／２）を溶離剤として、シリカで精製する。
８．９ｇの分子式Ｃ39Ｈ40Ｎ4Ｏ5（Ｍ＝６４４．７８ｇ）の２，４，５，７−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−２−（トリフェニルメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）７−メチルを得た。
相当する収率は７５％である。
工程Ｉ
０℃に保持されたフラスコ中で、１０ｇの前記の工程Ｈで得た化合物を７０ｍＬの酢酸エチルに溶解させる。３５ｍＬのＮＣｌ飽和酢酸エチル溶液を添加し、次いで反応媒体を３時間攪拌する。溶媒の蒸発後、反応媒体を水に溶解させ、水性相をＡｃＯＥｔで洗浄する。次いで、水性相を２０％の水酸化アンモニウム溶液でｐＨ＝１０に調整し、次いで抽出を酢酸エチルで３回実施する。硫酸マグネシウムによる乾燥、濾過及び減圧下での溶媒の蒸発後に、４．２１ｇの分子式Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ3（Ｍ＝３０２．３４ｇ）の化合物４，５，６，７−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エステルを得た。
２つの工程Ｉ及びＪの相当する収率は８９．７％である。
工程Ｊ
９．２４ｇの前記の工程Ｉで得た化合物、１２．３ｍＬのトリエチルアミン、１．８５ｍＬのジホスゲン及び３Ｌのアセトニトリルを使用して、例３の工程Ｌに示すように操作を行なう。
９．６ｇの分子式Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝３２８．３３ｇ）のｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は９５．６％である。
プロトンのＮＭＲ
６０℃のＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．３７（ｄｄ）及び３．４２（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．５４：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；３．７４（ｓ）：ＣＨ 3−Ｏ−ＣＯ；４．９０（ｂｓ）：Ｏ−ＣＨ 2−Ｐｈ；７．２９〜７．４４（ｍ）：芳香族の５Ｈ；５．０２（ｓ）：ＣＨ−ＣＯＯ；７．６９（ｓ）：Ｎ＝ＣＨ；７．８３（ｂｓ）及び１２．７（ｂ）：易動性Ｈ
例６２
ｔｒａｎｓ−１−エチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
工程Ａ
０℃に維持され且つ窒素雰囲気下に置いたフラスコ中で、０．１ｇの例６１で得た化合物を０．８ｍＬのＤＭＦに導入する。０．０５２ｇのヨードエタン及び０．０１５ｇの５０％油中ＮａＨを添加し、次いで、攪拌を０℃で１５分間にわたって実施し、そして反応媒体を周囲温度に戻す。攪拌を１時間３０分にわたって実施し、次いで、酢酸エチルを添加し、有機相をＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、次いで水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。１０２ｍｇの生成物を得、このものを、０．１％ＴＥＡを有するヘプタン／酢酸エチル混合液（１／１）を溶離剤として、シリカで精製する。
２２．４ｍｇの分子式Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝３５８．３８ｇ）の１−エチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル及び２９ｍｇの２−エチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
工程Ｂ
２２ｍｇの１−エチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３．４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを１ｍＬのメタノールに溶解してなる溶液及び１３，２ｍｇの１０重量％パラジウム担持炭を使用して、例１１の工程Ａにおけるが如く操作を行なう。
１５．８ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ14Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝２６６．２６ｇ）の１−エチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は８８％である。
工程Ｃ
不活性雰囲気下に置いたフラスコ中で、０．０１５８ｇの前記の工程Ｂで得た化合物を１ｍＬのピリジンに導入し、次いで０．０２８ｇのピリジン−ＳＯ3錯体を添加する。攪拌を周囲温度で終夜実施し、その後濾過し、溶液を塩化メチレン混合液で希釈し、水で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物を得、このものを、０．１％ＴＥＡを有するジクロルメタン／エタノール混合液（９５／５）を溶離剤として、シリカで精製する。
１１ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ13Ｎ4Ｏ7Ｓ・Ｃ6Ｈ16Ｎ（Ｍ＝４４７．５１ｇ、１０２．２０ｇ）のｔｒａｎｓ−１−エチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩を得た。
収率は４１．４％である。
ＬＣ／ＭＳ：一般条件：
クロマシルＣカラム（１８４．６×２５０ｍｍ、３０℃での５μオーブン）
流量＝１ｍＬ／分、Ｖinj＝１５μＬ
検出：λ＝２００〜４００ｍｍ
ＭＳ／ＥＳＰモード±ＣＶ＝５０Ｖ
溶離剤：Ａ＝Ｈ2Ｏ（０．１％ＨＣＯ2Ｈ）、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
勾配： 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ８０．０ ２０．０
１５．００ ５０．０ ５０．０
２５．００ ２０．０ ８０．０
４０．００ ８０．０ ２０．０
５０．００ ８０．０ ２０．０
ＬＣ／ＥＳＰ−：ＲＴ＝５．６２分
ｍ／ｚ＝［２Ｍ＋Ｎａ］+＝７１３［Ｍ］-＝３４５；［Ｍ−ＣＨ3ＯＨ］-＝３１３
例６３
ｔｒａｎｓ−２−エチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
工程Ａ
０．０２９ｇの２−エチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル、０．５ｍＬのメタノール及び０．０１７４ｇのパラジウム担持炭を使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行なう。
２０．１ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ14Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝２６６．２６ｇ）の２−エチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は８５％である。
工程Ｂ
０．０２ｇの前記の工程Ａで得た化合物、０．０３６ｇのピリジン−ＳＯ3錯体及び１ｍＬのピリジンを使用して、例６２の工程Ｃに示すように操作を行なう。
２１ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ13Ｎ4Ｏ7Ｓ＋Ｃ6Ｈ16Ｎ（Ｍ＝３４５．３１ｇ＋１０２．２０ｇ）のｔｒａｎｓ−２−エチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩を得た。
相当する収率は６２％である。
ＬＣ／ＥＳＰの結果：例６２の一般条件を参照されたい。
ＲＴ＝５．０１分、ｍ／ｚ：Ｍ-＝３４５。
例６４
Ｎ−［４，６，７，８−テトラヒドロ−６−オキソ−７−（スルホオキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アセトアミドのナトリウム塩
工程Ａ
２．６９ｇの例２０工程Ｃで製造した化合物を５０ｍＬのＴＨＦに溶解してなる溶液を窒素雰囲気下に置いたフラスコに導入する。次いで、１．２２ｇのＤＭＡＰを添加し、溶液を０℃に冷却する。次いで０．９４ｍＬの無水酢酸を添加し、その後１時間３０分にわたって攪拌しつつこの反応混合物を周囲温度に戻す。反応が完了したならば、酢酸エチルと氷を溶液に添加する。有機相を水で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。２．９５ｇの粗生成物を単離し、このものをアセトニトリルから再結晶化させる。分離及び真空下での乾燥後に、２．３９ｇの分子式Ｃ13Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３１１．３６ｇ）の２−（アセチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
得られた収率は７７％である。
工程Ｂ
２．３９ｇの前記の工程Ａで得た化合物、２９０ｍｇのＮａＢＨ4、１５ｍＬのメタノール及び１５ｍＬのＴＨＦを使用して、例１８の工程Ａに示すように操作を行なう。
２．０２ｇの分子式Ｃ13Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３１３．３８ｇ）の２−（アセチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを無色の結晶の形で得た。
得られた収率は８４％である。
工程Ｃ
９００ｍｇの前記の工程Ｂで得た化合物、７５０ｍｇの（ＣＨ3ＳＯ2）2Ｏ、１５ｍＬのＤＭＦ、６００μＬのトリエチルアミン及び１．０６ｇのＯ−ベンジルヒドロキシアミンを使用して、例６１の工程Ｈに示すように操作を行なう。
６１７ｍｇの分子式Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ＝４１８．５１ｇ）の２−（アセチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−７−［（フェニルメトキシ）アミノ］−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルのピリジニウム塩を得た。
収率は２５％である。
工程Ｄ
５５９ｍｇの前記の工程Ｃで得た化合物を１５ｍＬのジクロルメタンに溶解してなる溶液を２９３μＬのアニソールの存在下でフラスコに導入する。次いで溶液を０℃に冷却し、１４ｍＬのトリフルオル酢酸を素早く添加する。溶液を２時間にわたって攪拌しつつ温度を周囲温度に戻し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、次いで水性相を酢酸エチルで抽出する。混合された有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物を酢酸エチルで処理し、塩酸の１Ｍ溶液で２回抽出する。次いで水性相を酢酸エチルで洗浄し、次いで水性相を２Ｍの苛性ソーダ溶液でｐＨ１２に調整する。抽出を酢酸エチルで２回実施し、その後水で洗浄する。次いでこれらの有機相を混合して硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。１８４ｍｇの分子式Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓ（Ｍ＝３１８．４０ｇ）のＮ−［４，５，６，７−テトラヒドロ−７−［（フェニルメトキシ）アミノ］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］アセトアミドを得、これを単離した。
収率は４３％である。
工程Ｅ
１８４ｍｇの前記の工程Ｄで得た化合物、２４１μＬのトリエチルアミン、３８μＬのジホスゲン及び１２５ｍＬのアセトニトリルを使用して、例３の工程Ｌに示すように操作を行なう。
７０ｍｇの分子式Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３４４．３９）のＮ−［４，６，７，８−テトラヒドロ−６−オキソ−７−（フェニルメトキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アセトアミドを得た。
相当する収率は３５％である。
工程Ｆ
４３ｍｇの前記の工程Ｅで得た化合物を４．５ｍＬのメタノールに溶解してなる溶液をフラスコに導入し、次いで２１５ｍｇの３０％パラジウム担持炭を数回にわけて添加する。この媒体を水素雰囲気下で数時間にわたって保持する。反応が完了したならば、触媒をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。２０ｍｇの分子式Ｃ9Ｈ10Ｎ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＝２５４．２６ｇ）の所期化合物Ｎ−（４，６，７，８−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−６−オキソ−５，８−メタノ−５Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−イル）アセトアミドを得た。
工程Ｇ
前記の工程で得た粗生成物を使用し、このものを０．４ｍＬのピリジンに溶解させる。次いで４１ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を添加する。攪拌を周囲温度で終夜実施し、次いでピリジンを真空下で蒸発させる。残留物をＮａＨ2ＰＯ4の飽和水溶液の存在下に酢酸エチルで処理する。抽出を酢酸エチルでＮａＨ2ＰＯ4水溶液と共に実施する。最後に、２５．７ｍｇの硫酸二水素テトラブチルアンモニウムを水性相に添加し、その後酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いでろ過し、減圧下で乾燥させる。１７ｍｇの粗生成物を単離し、このものをクロロホルム／アセトニトリル混合液（４／６）を溶離剤として、シリカで精製する。この部分を蒸発させた後、８ｍｇのＮ−［４，６，７，８−テトラヒドロ−６−オキソ−７−（スルホオキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アセトアミドのテトラブチルアンモニウム塩を集め、このものをＮａ+形のＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８樹脂に通すことによって分子式Ｃ9Ｈ9ＮａＯ6Ｓ2・Ｎａ+（Ｍ＝３３３．２３ｇ）のＮ−［４，６，７，８−テトラヒドロ−６−オキソ−ｅ７−（スルホオキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アセトアミドのナトリウム塩に変換させる。
工程Ｆ及びＧに関して得られた収率は６．７％である。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：Ｍ-＝３３３。
例６５
７，８−ジヒドロ−７−（スルホオキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（４Ｈ）−オンのナトリウム塩
工程Ａ
３．９ｇ（２２．８９ミリモル）の３−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸メチルを３９ｍＬのメタノールに溶解させる。反応媒体を氷冷水浴中で冷却し、３０５ｍｇ（７．６６ミリモル）の９５％ＮａＢＨ4を５分間にわたって５回添加する。攪拌を２℃で１時間実施する。次いで３９ｍＬの酢酸エチル及び３９ｍＬのＮａＨ2ＰＯ4の１Ｍ水溶液を添加する。デカンテーションした後、有機相を２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、次いで２０ｍＬのＨＣｌ半飽和水で洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し且つ溶媒を減圧下で蒸発させた後、３．９ｇの分子式Ｃ7Ｈ8Ｏ3Ｓ（Ｍ＝１７２．２０ｇ）の３−（ヒドロキシメチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。
得られた収率は定量的である。
工程Ｂ
３．９ｇ（２２．６５ミリモル）の前記の工程Ａで得た化合物、３９ｍＬのジクロルメタン及び７．８ｍＬ（１０７．５６ミリモル）のＳＯＣｌ2を使用して、例２２の工程Ｃに示すように操作を行なう。
３．８５ｇの分子式Ｃ7Ｈ7ＣｌＯ2Ｓ（Ｍ＝１９０．６５ｇ）の３−（クロルメチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。
収率は８９％である。
工程Ｃ
３．８４ｇ（２０．４ミリモル）の前記の工程Ｂで得た塩素化化合物、４１．５ｍＬのアセトニトリル、１１．１５ｇのＫ2ＣＯ3及び８．４５ｍＬのｔ−ブチルグリシネートを使用して、例２２の工程Ｄに示すように操作を行なう。
３．７６ｇの分子式Ｃ13Ｈ19ＮＯ4Ｓ（Ｍ＝２８５．３６ｇ）の３−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−チオフェンカルボン酸メチルを精製後に得た。
相当する収率は６５％である。
工程Ｄ
３．７３ｇ（１３．０７ミリモル）の前記の工程Ｃで得た化合物、３７ｍＬのＴＨＦ及び３．１７ｇ（１４．３８ミリモル）の９９％（ＢＯＣ）2Ｏを使用して、例２２の工程Ｅに示すように操作を行なう。
５．３５ｇの分子式Ｃ18Ｈ27ＮＯ6Ｓ（Ｍ＝３８５．４８ｇ）の３−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］メチル］−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。
得られた収率は定量的である。
工程Ｅ
５．３ｇ（１２．９５ミリモル）の前記の工程Ｄで得た化合物、２１ｍＬの無水ＴＨＦ、２．９７ｇ（２５．９ミリモル）の９８％のｔ−酪酸カリウムを使用して、例２２の工程Ｆに示すように操作を行なう。
３．７４ｇの分子式Ｃ7Ｈ20ＮＯ5Ｓ（Ｍ＝３５３．４４ｇ）の６，７−ジヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５，６（６Ｈ）−ジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）を黄色結晶の形で得た。
相当する収率は８２％である。
工程Ｆ
３．６５ｇ（１０．３３ミリモル）の前記の工程Ｅで得た化合物、２９ｍＬのトリフルオル酢酸を使用して、例２２の工程Ｈに示すように操作を行なう。
２．７６ｇの分子式Ｃ7Ｈ7ＮＯ5Ｓ・ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（Ｍ＝２６７．２３ｇ）の４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニウムのトリフルオル酢酸塩を黄色の結晶の形で得た。
相当する収率は８２．６％である。
２．２４ｇ（８．３８ミリモル）の先に得た化合物を２２．５ｍＬのＴＨＦに懸濁する。次いで、１．４ｍＬ（１０ミリモル）のトリエチルアミンを周囲温度で添加する。この成分を溶解させた後、２．０３ｇ（９．２２ミリモル）の炭酸ジ−ｔ−ブチルを導入する。攪拌を周囲温度で１時間実施し、次いで３０ｍＬのＮａＣｌの２／３飽和水溶液を導入し、抽出を１５ｍＬの酢酸エチルで実施し、有機相を１５ｍＬのＮａＨ2ＰＯ4の０．１Ｍ水溶液で洗浄し、そして１０ｍＬの塩水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた後に、２．３ｇの分子式Ｃ12Ｈ15Ｎ3Ｓ（Ｍ＝２５３．３２ｇ）の６，７−ジヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は９２％である。
工程Ｇ
２５３ｍｇの前記の工程Ｆで得た化合物、１８１ｍｇのＯ−アルキルヒドロキシアミン塩酸塩、２４３μＬのピリジン及び５ｍＬのエタノールを使用して、例２２の工程Ｉに示すように操作を行なう。
３２８ｍｇの分子式Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３０８．４０ｇ）の６，７−ジヒドロ−７−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
収率は定量的である。
工程Ｈ
１ｇ（３．２４ミリモル）の工程Ｇで得た化合物、３２ｍＬのメタノール、３．２６ｇ（５１．８４ミリモル）のシアノ水素化硼素ナトリウム及び４．９３ｍＬ（３８．８８）の三弗化硼素エーテラートを使用して、例６の工程Ｂに示すように操作を行なう。
６６４ｍｇのＣ15Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＝３１０．４１８２ｇ）の６，７−ジヒドロ−７−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを黄色油状物として得た。
相当する収率は６６％である。
工程Ｉ
５８８ｍｇの前記の工程Ｈで得た化合物、２０ｍＬの塩化メチレン、０．３８ｍＬのアニソール及び１９ｍＬのトリフルオル酢酸を使用して、例６４の工程Ｄに示すように操作を行なう。
３２６ｍｇの分子式Ｃ10Ｈ14Ｎ2ＯＳ（Ｍ＝２１０．２９ｇ）の４，５，６，７−テトラヒドロ−７−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを無色油状物として得た。
相当する収率は８２％である。
工程Ｊ
３０７ｍｇの前記の工程Ｉで得た化合物、６０９μＬのＴＥＡ、９７μＬのジホスゲン及び１５０ｍＬのアセトニトリルを使用して、例３の工程Ｌに示すように操作を行なう。
１２８ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ＝２３６．２９ｇ）の７，８−ジヒドロ−７−（２−プロペニルオキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［３．２−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（４Ｈ）−オンを油状物として得た。
相当する収率は３７％である。
工程Ｋ
１２８ｍｇの前記の工程Ｊで得た化合物、２ｍＬのジクロルメタン、９３μＬの酢酸、３１３ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4、２９５ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体及び２ｍＬのピリジンを使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行なう。
５８ｍｇの分子式Ｃ8Ｈ7Ｎ2ＮａＯ5Ｓ2（Ｍ＝２９８．２７ｇ）の７，８−ジヒドロ−７−（スルホオキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（４Ｈ）−オンを得た。
収率は３６％である。
プロトンのＮＭＲ
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．３０（ｄ）、３．６０（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．７８（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．１９及び４．２８：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝；６．８８（ｄ）、７．４５（ｄ）；チオフェンのＨ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）：ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］-＝５７３、［２Ｍ＋Ｈ］-＝５５１、［Ｍ］-＝２７５
例６６
４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのナトリウム塩
工程Ａ
１２ｍｇ（４４．７ミリモル）の４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３，５−ジオキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを７．８２ｍｇ（１１２ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩と共にフラスコ中の１４４ｍＬのメタノールに導入し、次いで、反応媒体を２０℃で１６時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。この混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、その後酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。得られた有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。３．９３ｇの分子式Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ4（Ｍ＝２５３．２６ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
収率は３５％である。
工程Ｂ
窒素雰囲気下に置いたフラスコ中で、３．５ｇ（１４ミリモル）の工程Ａで得た化合物を６０ｍＬのＤＭＦ中に置く。溶解後、溶液を０℃に冷却し、次いで２．２６ｍＬの臭化アリル及び１．０１ｇの５０％油中ＮａＨを添加し、攪拌を２０℃で１時間実施し、次いで、反応を該懸濁液を氷水混合物に注ぐことによって停止させる。酢酸エチルを添加し、次いで反応媒体をデカントし、その後酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル相を集め、そして脱イオン水で２回洗浄する。有機相を混合し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後ろ過し、すすぎ、減圧下で蒸発させる。６．５７ｇの黄色の油状物を得、このものをヘキサン／酢酸エチル混合液（６／４）を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
３．４３ｇの分子式Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ4（Ｍ＝２９３．３３ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は７７．３％である。
工程Ｃ
２．７１ｇ（９．２４ミリモル）の工程Ｂで得た化合物及び３８ｍＬのメタノールを三口フラスコ中に置く。混合物を−５℃〜−１０℃に冷却し、次いで９．１４ｇ（０．１３８ミリモル）のＮａＢＨ3ＣＮを添加する。次いで、１４．０５ｃｍ3（０．１１１モル）の三弗化硼素エーテラートを滴下で添加する。攪拌を−５℃で５分間、次いで２０℃で１時間実施し、次いで反応媒体を飽和ＮａＨＣＯ3／酢酸エチル混合物に注ぎ、そして１０分間攪拌する。デカンテーションした後、抽出を４×１５０ｃｍ3の酢酸エチルで実施し、有機相を１×１５０ｃｍ3の２ＮのＮａＯＨ溶液、次いで２×１５０ｃｍ3の水で洗浄する（中性のｐＨにまで）。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後酢酸エチルですすぎ、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて４．２１３６ｇの淡黄色の油状物を得、このものを、ヘキサン／酢酸エチル混合液（７／３）を溶離剤として使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
１．１１ｇの分子式Ｃ14Ｈ21Ｎ3Ｏ4（Ｍ＝２９５．３４ｇ）の４，７−ジヒドロ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は４１％である。
工程Ｄ
１．２４ｇの工程Ｃで得た化合物（４．２１ミリモル）及び８．７ｃｍ3の酢酸エチルを、磁気撹拌器及び温度検出器を備えた５０ｃｍ3の三口フラスコ中に置く。溶液を０℃に冷却し、次いで８．７ｃｍ3のガス状ＨＣｌを酢酸エチルに飽和させてなる溶液を滴下で添加する。撹拌を０℃で５分間維持し、次いで溶液の温度を２０℃にもたらす。２０℃で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて白色の粉末を得、このものに酢酸エチル／水混合液を添加し、そして水酸化アンモニウムの２０％溶液を添加する。溶解及び１０分間の撹拌後に、デカントを実施し、その後３×酢酸エチルで再度抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、そして酢酸エチルですすぐ。最後に、溶媒を減圧下で蒸発させて０．７４０ｇの分子式Ｃ9Ｈ13Ｎ3Ｏ2（Ｍ＝１９５．２２ｇ）の４，５，６，７−テトラヒドロ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを得た。
相当する収率は９０％である。
工程Ｅ
０．６６１ｇ（３．３８ミリモル）の工程Ｄで得た化合物及び２２７ｍＬのＣＨ3ＣＮ並びに１．２４ｍＬ（８．８ミリモル）のＴＥＡを窒素雰囲気下に置かれた三口フラスコ中に置く。０．２０９ｍＬ（１．７２ミリモル）のジホスゲンを反応媒体に−５℃／−１０℃で一括して添加する。次いで、撹拌をこの温度で５分間実施し、次いで反応媒体を２０℃に保持する。次いで反応媒体を１５０ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、その後１００ｍＬの脱イオン水で洗浄する。脱イオン水でさらに２回洗浄する。デカンテーションした後、水性相を１×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その後デカントする。これらの有機相を混合し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させ、酢酸エチルですすぎ、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて０．８９４ｇの白色の結晶を得、このものをＣＨ2Ｃｌ2／アセトン溶離剤（９７／３）を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
０．５５７３ｇの分子式Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｏ3（Ｍ＝２２１．２２ｇ）の４，８−ジヒドロ−５−（２−プロペニルオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンを得た。
相当する収率は７４．８％である。
工程Ｆ
２５０ｍｇの工程Ｅで得た化合物、４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2、０．０３８ｍＬのエタノール、０．６５３ｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4並びに４．８ｍＬのピリジン及び５６６．５ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例７の工程Ｃに示すように操作を行ない、０．１３３ｇの分子式Ｃ7Ｈ6Ｎ3Ｎａ・Ｏ6Ｓ（２８３．２０ｇ）の４，８−ジヒドロ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オンのナトリウム塩を得た。
相当する収率は４１％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．４０（ｄ）及び３．８８（ｄ，ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ；５．１５（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．６０及び４．６６：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝；８．７７（ｓ）：ＨＣ＝
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝２６０
例６７
５，９−ジヒドロ−６−（スルホオキシ）−５，８−メタノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，３］−ジアゼピン−７（６Ｈ）−オンのナトリウム塩
工程Ａ
８ｍＬ（５１．６ミリモル）の２−メチルニコチン酸エチルを９３ｍＬの四塩化炭素に溶解させる。次いで、２．９ｍＬの酢酸、１７．７３ｇのＮ−ブロムスクシンイミド及び０．１８５ｇのＡＩＢＮを添加する。この混合物を５００Ｗのランプ下に４時間置く。次いで、赤色の溶液及び得られたガム質を重炭酸ナトリウムの氷冷溶液に注ぐ。水性相をジクロルメタンで抽出し、乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。所期の臭素化誘導体を含有する１４．７４ｇの赤色の油状物を得る。次いで得られた油状物を６ｍＬのトリエチルアミン及び１５ｇ（７２ミリモル）のｔ−ブチルＮ−ベンジル−グリシネートの存在下に９０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させる。撹拌を周囲温度で２４時間実施し、その後水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。２５ｇの生成物を樹脂の形で得、このものをシクロヘキサン／酢酸エチル混合液（８０／２０）を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。溶媒を蒸発させた後、１４．１８ｇの分子式Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝３７０．４５ｇ）の２−［［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］（フェニルメチル）アミノ］メチル］−３−ピリジンカルボン酸エチルを橙色油状物として得た。
得られた収率は７１．６％である。
工程Ｂ
０．７４０ｇの前記の工程Ａで得た化合物を８ｍＬのＴＨＦに溶解させ、反応媒体を不活性雰囲気下に置く。次いで、この溶液を−７０℃に冷却し、０．４４８ｇのｔ−酪酸カリウムを４ｍＬのＴＨＦに含有してなる溶液を１５分にわたって導入する。撹拌を−７８℃で２時間実施し、次いでこの溶液を燐酸一ナトリウム飽和水溶液に注ぐ。抽出を酢酸エチルで実施する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。０．６６４ｇの分子式Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3（３３８．４１ｇ）の７，８−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（フェニルメチル）−１，７−ナフチリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを黄色油状物として得た。
得られた収率は９８％である。
工程Ｃ
４．２６ｇの前記の工程Ｄに記載されるように得た化合物を６ｍＬのジクロルメタンに溶解させ、次いでこの溶液を０℃に冷却する。２０ｍＬのトリフルオル酢酸をゆっくりと添加する。撹拌を０℃で３０分間、次いで２０℃で１時間実施し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた残留物を２０ｍＬのメタノールに溶解させ、次いで水素化硼素ナトリウムをこの溶液に飽和状態までゆっくりと導入し、撹拌を０℃で終夜維持する。次いで、この溶液を燐酸一ナトリウム水溶液で希釈し、抽出をジクロルメタンで実施する。２．７４ｇの粗生成物を得、このものをジクロルメタン／メタノール混合液（９５／５）を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。１．９９ｇの分子式Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ（Ｍ＝２４０．３１ｇ）の化合物７，８−ジヒドロ−７−（フェニルメチル）−１，７−ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オールを得た。
相当する収率は６５．８％である。
工程Ｄ
０．９８０ｇの前記の工程で得た化合物、３０ｍＬのエタノール、８．１６ｍＬの２Ｎの塩酸及び０．４４５ｇの１０％パラジウム担持炭を含有する混合物を水素雰囲気下に４時間置く。次いで、４時間後に、触媒をろ過し、その後エタノール及び０．１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させる。水素化分解を先と同一の条件下で再度実施する。
得られた粗生成物５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−オールを精製することなく次の工程で使用する。
工程Ｅ
前段階Ｄで得た粗生成物を３ｍＬのＴＨＦと１．８ｍＬのトリエチルアミンに溶解させ、１．５２０ｇの炭酸ジ−ｔ−ブチルを添加する。撹拌を０℃で７２時間実施する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロルメタン／メタノール混合液（９５／５）を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。溶媒の蒸発後に、０．７７１ｇの分子式Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２５０．３０ｇ）の５，８−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを褐色油状物として得た。
相当する収率は７５％である。
工程Ｆ
０．５ｇの前記の工程Ｅで得た化合物、１０ｍＬのジクロルメタン、２ｍＬのアセトニトリル及び３ｍＬのトリエチルアミンを含有する溶液を不活性雰囲気下で−７０℃に冷却する。次いで、０．５２ｇのメシル無水物を一括して導入する。撹拌を−７０℃で３０分間実施し、次いで１ｍＬのＯ−アリルヒドロキシアミンを導入する。反応媒体を周囲温度に戻し、撹拌を終夜続行する。ＤＭＡＰを添加し、溶液を５時間にわたって３０℃にもたらし、その後溶媒を減圧下で除去する。次いで、反応媒体をジクロルメタンで希釈し、希釈ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで水で洗浄する。有機相が硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒が減圧下で蒸発したならば、０．６ｇの粗生成物が得られ、このものをシクロヘキサン／酢酸エチル混合液（５／５）を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。０．３５ｇの分子式Ｃ16Ｈ23Ｎ3Ｏ（Ｍ＝３０５．３８ｇ）の５，８−ジヒドロ−５−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は５７％である。
工程Ｇ
０．３３０ｇの前記の工程Ｆで得た化合物を４ｍＬの酢酸エチルに溶解させる。７ｍＬのガス状ＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液を添加する。白色の懸濁液を２時間にわたって撹拌する。次いで、この懸濁液を水酸化アンモニウムを使用してアルカリのｐＨに調整する。反応媒体を水で希釈し、その後酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下で乾燥させ、そして０．１７６ｇの粗生成物を得、このものをＤＣＭ／メタノール混合液（９５／５）を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。０．１５６ｇの５，９−ジヒドロ−６−（スルホオキシ）−５，８−メタノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−７−（６Ｈ）−オンのナトリウム塩を得た。
得られた相当する収率は７０％である。
工程Ｈ
０．１１４ｇ（０．５５ミリモル）の前記の工程Ｇで得た化合物及び５ｍＬのアセトニトリルを含有する溶液を不活性雰囲気下で０℃に冷却する。０．０３４ｍＬのジホスゲンをゆっくりと添加し、その後０℃で３０分間撹拌する。次いで、０．１６ｍＬのトリエチルアミンを滴下で導入し、その後終夜撹拌する。反応媒体を水で希釈し、その後ジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、その後減圧下で蒸発させる。０．１８９ｇを油状物として得、このものを１ｍＬのピリジン及び触媒量のＤＭＡＰに溶解させる。この溶液を３０分にわたって３０℃にもたらし、次いでピリジンを減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、その後ジクロルメタンで抽出する。乾燥及び溶媒の蒸発後に、０．１ｇの樹脂を得、このものをジクロルメタン／メタノール混合液（９５／５）を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。０．０８５ｇの分子式Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ2（Ｍ＝２３１．２６）の５，９−ジヒドロ−６−（２−プロペニルオキシ）−５，８−メタノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−７（６Ｈ）−オンを回収した。
相当する収率は６６％である。
工程Ｉ
０．０３９ｇの前記の工程Ｈで得た化合物、０．６ｍＬのジクロルメタン、０．１ｇのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、０．０８１ｇのＳＯ3−ピリジン錯体及び０．６ｍＬのピリジンを使用して、例３の工程Ｍに示すように操作を行なう。０．０３０ｇの分子式Ｃ9Ｈ8Ｎ3ＮａＯ5Ｓ（Ｍ＝２９３．２４ｇ）の５，９−ジヒドロ−６−（スルホオキシ）−５，８−メタノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−７（６Ｈ）−オンを得た。
相当する収率は４８％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．５７（ｄ）及び３．７６（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．９４（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．３１及び４．５８：Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ＝；７．４４（ｄｄ）及び７．７２（ｄｄ）及び８．６７（ｄｄ）：芳香族の３Ｈ
例６８
ｔｒａｎｓ−２，５，６，８−テトラヒドロ−２−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩
工程Ａ
６００ｍｇ（１．８３ミリモル）の例６１で得た化合物、８０ｍｇの５０％油中ＮａＨ、１７４μＬの硫酸ジメチルを使用して、例６２の工程Ａに示すように操作を行ない、７２ｍｇの分子式Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝３４２．３６ｇ）の２，５，６，８−テトラヒドロ−２−メチル−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は１１．５％である。
工程Ｂ
５２ｍｇ（０．１５５ミリモル）の工程Ａで得た化合物、１ｍＬのＣＨ3ＯＨ／ＴＨＦ混合液（２／１）、１０ｍｇの３０％Ｐｄ／Ｃを使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行ない、３７ｍｇの分子式Ｃ10Ｈ12Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝２５２．２３ｇ）の２，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は９６．６％である。
工程Ｃ
３７ｍｇ（０．１４６ミリモル）の工程Ｂで得た化合物を０．７５ｍＬのピリジンに導入し、次いで７０ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を添加する。撹拌を２０℃で終夜実施する。０．１５ｍＬの脱イオン水を添加し、その後１０分間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物を５％のアセトンを含有する水を溶離剤としてＸＡＤ4樹脂層で精製し、該生成物を含有する画分のアセトンを蒸発させ、そして凍結乾燥を実施する。ピリジニウム塩溶液をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂で交換する。硫酸塩及びナトリウム塩の画分を凍結乾燥させた後、１８ｍｇの分子式Ｃ10Ｈ11Ｎ4Ｏ7Ｓ・Ｎａ（Ｍ＝３５４．２７ｇ）の２，５，６，８−テトラヒドロ−２−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩を回収した。
相当する収率は３４．８％である。
溶媒中でのプロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．５４（ｄ）及び３．７９（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．９７（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；３．８８（ｓ）：Ｎ−ＣＨ 3；３．８９（ｓ）：Ｏ−ＣＨ 3；５．４３（ｓ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＯ；７．７３（ｓ）：Ｎ−ＣＨ＝Ｃ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３３１
例６９
ｔｒａｎｓ−２−エチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
工程Ａ
磁気撹拌器を備えた６０ｍＬのフラスコ中で、５．０９ｇ（１４．７ミリモル）の例５７の工程Ｅで製造した４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを１００ｍＬのＣＣｌ4にアルゴン雰囲気下で溶解させ、反応媒体を氷浴で冷却し、次いで、１．８７ｇ（７．４ミリモル）の沃素、３．８１ｇのＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ3）2を添加する。反応媒体を２０℃に戻す。２０℃で２〜３時間撹拌後、この溶液を０．５Ｎのチオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、抽出を酢酸エチルで実施し、その後０．５Ｎのチオ硫酸ナトリウム水溶液で再度洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで燐酸塩緩衝液（ｐＨ＝７．０）で洗浄し、最後に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗製反応生成物を得、このものをＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル混合液（９５／５、ＴＥＡ＝０．１％）を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
４．８８ｇの分子式Ｃ17Ｈ15Ｎ2ＩＯ4Ｓ（Ｍ＝４７０．２８９ｇ）の４，５，６，８−テトラヒドロ−２−ヨード−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
収率は７０％である。
工程Ｂ
３００ｍｇ（０．６３７９ミリモル）の工程Ａで得た化合物とアルゴンを使用して予め脱ガスされた１２ｍＬのＤＭＦとをアルゴン雰囲気下に置いたフラスコ中で溶解させ、次いで３７２μＬ（１．２７５８ミリモル）のビニルトリブチルスタンナンを添加し、その後３６．７ｍｇ（０．０６３７ミリモル）の塩化ビス−１，２−ジフェニルホスフィノエタンパラジウムを添加する。この溶液を１７時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることによって除去し、反応媒体を６０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、６０ｍＬのＫＦ水溶液を添加し、そして激しい撹拌を３０分間実施する。反応媒体をろ過し、水性相を酢酸エチルで再抽出し、最後に、この有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発乾燥させ、そして最初に０．１％ＴＥＡを含有するＣＨ2Ｃｌ2混合液を溶離剤として、次いで０．１％ＴＥＡを含有するＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル混合液（９５／５）を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製した後、２０８．７ｍｇの分子式Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３７０．４３ｇ）の２−エテニル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
工程Ｃ
３０ｍＬのフラスコ中で、５１．１ｍｇ（０．１３８ミリモル）の工程Ｂで得た化合物を５ｍＬのメタノールに溶解させ、次いで５１ｍｇの３０％パラジウム担持活性炭を添加し、反応媒体を水素雰囲気下に２０時間置く。５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を添加することによって該反応懸濁液を希釈した後、撹拌を１０分間実施し、次いでろ過する。抽出をＣＨ2Ｃｌ2／メタノール混合液（１／１）で実施した後、真空下で蒸発乾燥させる。３７．１ｍｇの分子式Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝２８２．３２１ｇ）の２−エチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は９５．２％である。
工程Ｄ
工程１
３７．１ｍｇ（０．１３１４ミリモル）の工程Ｃで得た化合物、０．８５ｍＬのピリジン及び６２．７ｍｇ（０．３９４２ミリモル）のＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、例６２の工程Ｃに示すように操作を行なう。
７．３ｍｇの分子式Ｃ18Ｈ29Ｏ7Ｎ3Ｓ2（Ｍ＝４６３．５７ｇ）の２−エチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸８−メチルのトリエチルアンモニウム塩を得た。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）：［Ｍ］-＝３６１
例７０
ｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−２−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
工程Ａ
アルゴン雰囲気下に置いたフラスコ中で、３３０ｍｇ（０．７ミリモル）の例６９の工程Ａで得た化合物をアルゴンで予め脱ガスされた１２ｍＬのＤＭＦに溶解させ、次いで９７．２μＬのテトラメチル錫（１７ミリモル）を添加し、次いで９．５ｍｇの塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０．０７ミリモル）を添加する。この混合物を６時間にわたって７５℃にもたらし、その後溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥抽出物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬのＫＦ飽和水溶液を添加し、そして３０分間激しく撹拌する。ろ過後、水性相を酢酸エチルで再抽出し、有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、その後ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で蒸発させる。ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル混合液（９５／５、ＴＥＡ＝０．１％）を溶離剤として、シリカカラムでクロマトグラフィーした後、４０．８ｍｇの分子式Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝３５８．４１９ｇ）の４，５，６，８−テトラヒドロ−２−メチル−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は１６．２％である。
工程Ｂ
５２．２ｍｇ（０．１４５６ミリモル）の工程Ａで得た化合物、５ｍＬのメタノールを使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行なう。
３４．２ｍｇの分子式Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＝２６８．２９４ｇ）の４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は８７．５％である。
工程Ｃ
３４．２ｍｇの工程Ｂの化合物、０．８ｍＬのシーブ上に保持されたピリジン、６０．９ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体（０．３８２４ミリモル）を使用して、例６２の工程Ｂに示すように操作を行なう。ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール混合液（８０／２０、ＴＥＡ＝０．５％）を溶離剤として、シリカで精製した後、８．５ｍｇの分子式Ｃ17Ｈ27Ｏ7Ｎ3Ｓ2（４４９．５５ｇ）のｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−２−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩を得た。
相当する収率は１４．５％である。
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３４７
例７１
ｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−［（フェニルスルホニル）オキシ］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミド
工程Ａ
例６０の工程Ａに従うが、ただしＮＨ2Ｍｅ・ＨＣｌの代わりにＮＨ4Ｃｌを使用して得た４０ｍｇ（０．１２ミリモル）の４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミド、２．１ｍＬのエタノール、４０ｍｇの３０％パラジウム担持活性炭を使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行なう。
３０ｍｇの上記化合物を得た。
相当する収率は４６％である。
工程Ｂ
工程Ａで得た化合物を１５μＬのＰｈＳＯ2Ｃｌを有する１ｍＬのピリジンに溶解させ、２０℃で１時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、酒石酸の１０％水溶液で洗浄する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた後、精製を２０％ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチルを溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより実施する。
２０．９ｍｇの分子式Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ5Ｓ2（Ｍ＝３７１．４２ｇ）のｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−［（フェニルスルホニル）オキシ］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドを得た。
相当する収率は４６％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．４（ｄｄ）及び３．５３（ｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．４５（ｄ）：ＣＨ2−ＣＨ；５．０４（ｓ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−；７．６１（ｂｓ）及び７．８４（ｂｓ）：ＣＯ−ＮＨ 2；７．０１（ｄ）及び７．５３（ｄ）：チオフェンの２個の水素；７．７４（ｂｄ）；７．８８（ｂｔ）及び８．０３（ｂｄ）：５個の芳香族の水素
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｈ-］+＝７５９、［Ｍ＋Ｈ］+＝３８０
例７２
Ｎ−［５，６，７，９−テトラヒドロ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−５，８−メタノ−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アセトアミドのナトリウム塩
工程Ａ
５ｇ（１８．６ミリモル）の例５の工程Ａで製造した化合物を含む反応混合物を４．９ｇのアセチルグアニジン及び１５０ｍＬのトルエンの存在下に還流下で１時間３０分間加熱し、その後減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロルメタン／メタノール混合液（９５／５）を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。この方法では、１１％の所期の生成物及び６３％の脱アセチル生成物が得られる。３．０７ｇの脱アシル化中間生成物を２ｍＬの無水酢酸に溶解させ、油浴中に１３０℃又は１４０℃で２０分間にわたって浸漬させ、次いで冷却し、減圧下で濃縮する。残留物を重炭酸ナトリウム溶液で処理し、その後ジクロルメタンで抽出し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで精製をクロマトグラフィーにより実施する。この方法では、総量で３．４９ｇの分子式Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝３０６．３２ｇ）の２−（アセチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
全体の収率は６１％である。
工程Ｂ
０．６５ｇの前記の工程Ａで得た化合物を１５ｍＬのエタノールに含んでなる溶液を不活性雰囲気下で０℃に冷却する。０．０８８ｇの水素化硼素ナトリウムをゆっくりと導入し、その後０℃で３０分間撹拌する。この溶液を燐酸一ナトリウムの飽和氷冷溶液に注ぎ、その後ジクロルメタンで抽出する。溶媒の乾燥及び減圧下での蒸発後に、０．５４６ｇの分子式Ｃ14Ｈ20Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝３０８．３４ｇ）の２−（アセチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−５−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリジン−７（６Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は８４％である。
工程Ｃ
１．５４ｇの前記の工程Ｂで得たアルコール、１５ｍＬのジクロルメタン及び０．８６ｍＬのトリエチルアミンを含有する溶液を不活性雰囲気下で−２０℃に冷却する。次いで０．４２ｍＬの塩化メシルをゆっくりと導入する。反応媒体を０℃にまで戻し、次いで１５ｍＬのＯ−アリルヒドロキシルアミンを添加する。また、この混合物を０℃で４日間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで残留物をジクロルメタン／メタノール混合液（９５／５）を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
０．８７０ｇの分子式Ｃ17Ｈ25Ｎ5Ｏ4（Ｍ＝３６３．４２ｇ）の２−（アセチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−５−［（２−プロペニルオキシ）−アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
相当する収率は５０％である。
工程Ｄ
１．３６８ｇ（３．７６ミリモル）の前記の工程Ｃで得た化合物を５ｍＬの酢酸エチルに溶解させる。１０ｍＬのガス状ＨＣｌ飽和酢酸エチルを５分間にわたって先の溶液に導入する。撹拌を３０分間実施し、次いで反応媒体を小容量にまで濃縮してから、５ｍＬの水、２ｍＬのアンモニアを添加し、次いでこの溶液をＮａＣｌで飽和させ、抽出をジクロルメタンで実施する。
０．９９１ｇの残留物を得、このものをジクロルメタン／メタノール／アンモニア混合液（９０／１０／１）を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
０．３１３ｇの分子式Ｃ12Ｈ17Ｎ5Ｏ2（Ｍ＝２６３．３０ｇ）のＮ−［５，６，７，８−テトラヒドロ−５−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アセトアミドを得た。
得られた相当する収率は３２％である。
工程Ｅ
０．４１３ｇ（１．５８ミリモル）の前記の工程Ｄで得た化合物を１４ｍＬのアセトニトリルに溶解させる。反応媒体を０℃に冷却し、不活性雰囲気下に置いてから０．０７ｍＬのジホスゲンを添加する。次いで、このものを周囲温度に戻し、０．３３ｍＬのトリエチルアミンを導入する。次いで撹拌を４時間実施し、その後酢酸エチルで溶離させ、そして水で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をジクロルメタン／メタノール混合液（９０／１０）を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
０．１２７ｇの分子式Ｃ13Ｈ15Ｎ5Ｏ3（Ｍ＝２８９．３０ｇ）のＮ−［５，６，７，９−テトラヒドロ−７−オキソ−６−（２−プロペニルオキシ）−５，８−メタノ−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アセトアミドを得た。
相当する収率は２８％である。
工程Ｆ
０．１２ｇの前記の工程Ｅで得た化合物、１．４ｍＬのジクロルメタン、０．０５ｍＬの酢酸、０．２４０ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを不活性雰囲気下に置く。３０分間反応させた後、１ｍＬのピリジン及び０．１９６ｇのＳＯ3−ピリジン錯体を導入する。撹拌を２０時間にわたって維持し、その後氷で加水分解させ、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。
６３０ｍｇの粗生成物を得、このものをジクロルメタン／アセトン／トリエチルアミン混合液（６０／４０／１）を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。６８ｍｇの所期の生成物を２６％の収率で回収する。次いで、この生成物をＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂に通すことによってナトリウム塩に変換する。２８ｍｇの分子式Ｃ10Ｈ10Ｎ5Ｏ6Ｓ・Ｎａ（Ｍ＝３２８．２９ｇ、２２．９９ｇ）のＮ−［５，６，７，９−テトラヒドロ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−５，８−メタノ−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−イル］アセトアミドを得た。
相当する収率は７６％である。
プロトンのＮＭＲ
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
２．１６（ｂｓ）：ＣＨ 3−ＣＯ−ＮＨ；３．４０（ｄ）及び３．６０（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．０４及び４．４０：Ｎ−ＣＨ 2＝Ｃ；４．７９（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；８．３４（ｓ）：Ｎ−ＣＨ 2＝Ｃ；１０．６３：ＣＨ3−ＣＯ−ＮＨ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：Ｍ-＝３２８
例７３
ｔｒａｎｓ−２−ブロム−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのトリエチルアンモニウム塩
５ｍＬのフラスコ中、磁気撹拌器下で、２１．４ｍｇ（６．２７×１０-2ミリモル）の例２５の工程Ｃで得た化合物を１ｍＬのＨ2Ｏと混合し、６ｍｇのＮａＨＣＯ3を添加し、その後１当量のＢｒ2を０．１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解してなる溶液を添加する。２時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、その後凍結乾燥させる。このナトリウム塩を１２ｍＬのアセトンで２回抽出し、その後アセトンを減圧下で蒸発させる。残留物を１ｍＬのＨ2Ｏに溶解させ、０．１％のＴＥＡを含有するＣＨ2Ｃｌ2／アセトンを溶離剤として予備プレートで精製する。１６ｍｇの分子式Ｃ9Ｈ7ＢｒＮ3Ｏ6Ｓ2・Ｎａ（Ｍ＝４２０．２０ｇ）のｔｒａｎｓ−２−ブロム−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのトリエチルアンモニウム塩を得た。
相当する収率は５０％である。
プロトンのＮＭＲスペクトル
Ｄ2Ｏ中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
１．２９（ｔ）：ＣＨ 3−ＣＨ2；３．２１（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ 2；３．４８（ｄ）及び３．７９（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；５．２９（ｓ）：ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ2；７．２０（ｓ）：ＨＣ＝ＣＢｒ
ＭＳ（正のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］+＝１０２
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［Ｍ］-＝３９６
例７４
ｔｒａｎｓ−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１．３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
工程Ａ
０℃でアルゴン雰囲気下に置いたフラスコ中で、０．１５７ｇ（０．４７８ミリモル）の例６１で製造した化合物、０．８ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2、０．１０１ｇ（０．７１７ミリモル）のＣ6Ｈ5ＣＯＣｌ及び０．０７３ｇ（０．７１７ミリモル）のＴＥＡを互いに混合する。温度を２０℃にまで戻し、次いで、１時間後に、反応混合物を減圧下で蒸発乾燥させる。残留物を酢酸エチルに溶解させ、Ｈ2Ｏで洗浄し、次いで有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。０．１％のＴＥＡを含有するＣＨ2Ｃｌ2／アセトン混合液を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製した後、５８．４ｍｇの分子式Ｃ23Ｈ20Ｎ4Ｏ5（Ｍ＝４３３．４ｇ）の２−ベンゾイル−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は６０％である。
工程Ｂ
５５ｍｇ（０．１２７ミリモル）の工程Ａで得た化合物、１７ｍｇの３０％パラジウム担持活性炭及び２ｍＬのＴＨＦを使用して、例１１の工程Ａに示すように操作を行なう。
４２ｍｇの化学式Ｃ16Ｈ14ＮａＯ5（Ｍ＝３４２．３１ｇ）の２−ベンゾイル−２，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを得た。
相当する収率は９７％である。
工程Ｃ
４２ｍｇ（０．１２３ミリモル）の工程Ｂで得た化合物、５９ｍｇ（０．３６８ミリモル）のピリジン／ＳＯ3錯体及び２ｍＬのピリジンを使用して、例６２の工程Ｂに示すように操作を行なう。０．１％のＴＥＡを含有するＣＨ2Ｃｌ2／メタノール混合液（８５／１５）を溶離剤として、シリカカラムでクロマトグラフィーすることにより精製した後、１６．６ｍｇの化学式Ｃ16Ｈ13Ｎ4Ｏ3Ｓ・Ｃ6Ｈ16Ｎ（Ｍ＝４２１．３７ｇ、１０２．２０ｇ）のｔｒａｎｓ−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩を得た。
相当する収率は３１％である。
ＬＣ／ＭＳ：例６２の一般条件を参照
結果：ＲＴ＝３．７１分：ｍ／ｚ［２Ｍ＋Ｎａ］-＝６５７、［Ｍ］-＝３１７
例７５
１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（スルホオキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩
工程Ａ
６ｇ（１９．３ミリモル）の例１７の工程Ｈで得た化合物を１８０ｍＬのＴＨＦ、１８０ｍＬのｔ−ブタノール及び６０ｍＬの水に可溶化させる。３．９２ｇ（２９ミリモル）のＮ−メチルモルホリンのＮ−酸化物、次いで２．９８ｍｇ（０．５７９ミリモル）の四酸化オスミウムを導入する。撹拌を周囲温度で５４時間実施する。ＴＨＦを蒸発させた後、この媒体をＮａＨ2ＰＯ4の１Ｍ水溶液に溶解させる。抽出を酢酸エチル／２０％ヘプタンの混合液で実施し、次いでジクロルメタン／塩化メチレンとＴＨＦで実施する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた後、６．１６ｇの分子式Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝３４４．３７ｇ）の１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンを得た。
得られた相当する収率は９３％である。
工程Ｂ
６．１３ｇ（１７．８ミリモル）の前記の工程Ａで得た化合物を１４０ｍＬのＴＨＦに溶解させる。次いで４５ｍＬのメタノールを添加し、その後４５ｍＬの水を添加する。得られた溶液を０℃に冷却する。次いで６．０８ｇのメタ過沃素酸ナトリウムを添加する。撹拌を２時間実施しつつ温度を２０℃に上昇させる。２時間後、１０５２ｇのメタ過沃素酸ナトリウムを添加し、撹拌をさらに４０分間実施する。反応が完了したならば、２６０ｍＬのＮａＨ2ＰＯ4の１Ｍ水溶液を添加し、次いでこの溶液を固体ＮａＣｌで飽和させ、その後ＴＨＦで抽出し、そして酢酸エチル／３０％ヘプタンの混合液で抽出する。有機相をＮａＨ2ＰＯ4飽和水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させた後、９．９８ｇの分子式Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ4（Ｍ＝３４２．３９ｇ）の４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−アセトアルデヒドを得た。
得られた収率は定量的である。
工程Ｃ
５．６ｇの前記の工程Ａで得た化合物を１００ｍＬのエタノールに溶解させ、次いで２．７１ｇのＮａＢＨ4を０℃で分割して添加する。撹拌を０℃で２時間実施し、次いでエタノールを蒸発させ、氷、次いで塩化メチレンを添加し、そしてＮａＨ2ＰＯ4の１Ｍ水溶液を少しずつ添加する。ガス発生は著しい。次いで水性相を塩化メチレンで抽出し、有機相をチオ硫酸塩溶液で洗浄してＮａＩＯ4残留物を除去する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させる。
固体残留物を得、このものをエチルエーテルとイソプロパノールの混合液から結晶化させる。ろ過後、３．４５ｇの分子式Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ3（Ｍ＝３１４．３５ｇ）の１，４，５，８−テトラヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（フェニルメトキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンを得た。
相当する収率は６２％である。
工程Ｄ
１．３５ｇ（４．２９ミリモル）の前記の工程Ｃで得た化合物を５０ｍＬのＴＨＦに溶解させる。次いで０．６９ｍＬのピリジンを周囲温度で添加し、その後１．４６ｇのトリフェニルホスフィンを添加する。１．４２ｇの沃素を分割して添加し、次いで、２時間後に、２００ｍｇの沃素、２２０ｍｇのトリフェニルホスフィン及び０．１３ｍＬのピリジンを添加する。ＮａＨ2ＰＯ4溶液を反応媒体に注ぎ、次いで酢酸エチル／ヘプタン混合液を使用して抽出を実施し、そして有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄する。有機相の溶媒を減圧下で蒸発させた後、１．６ｇの粗生成物を得、このものを１０％ジクロルメタン／アセトニトリル混合液を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。１．６０ｇの分子式Ｃ17Ｈ17ＩＮ4Ｏ2（Ｍ＝４２４．２４ｇ）の化合物１，４，５，８−テトラヒドロ−１−（２−ヨードエチル）−５−（フェニルメトキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンを得た。
得られた収率は８０％である。
工程Ｅ
１．６ｇ（３．７７ミリモル）の前記の工程Ｄで得た化合物を１６ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させる。２６０ｍｇのシアン化カリウムを添加し、撹拌を周囲温度で２０時間実施する。反応媒体を水で洗浄し、次いで抽出を酢酸エチル／２０％ヘプタンの混合液で実施する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗製残留物を得、このものをまずジクロルメタンを溶離剤として、次いでジクロルメタン／１０％メタノールの混合液を溶離剤として、シリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。所期の生成物を含有する画分を蒸発させた後、１．２０ｇの分子式Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｏ2（Ｍ＝３２３．３６ｇ）の４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−プロパンニトリルを得た。
相当する収率は９８％である。
工程Ｆ
５００ｍｇ（１．５４６ミリモル）の前記の工程Ｅで得た化合物を５ｍＬのＤＭＦに溶解させる。この溶液を０℃に冷却し、次いで６８ｍｇの水素化ナトリウムを添加する。撹拌を０℃で３時間実施する。次いで反応媒体をＮａＨ2ＰＯ4水溶液に注ぎ、抽出を酢酸エチル／ヘプタン混合液で実施する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。４４８ｍｇの得られた粗生成物を塩化メチレン／１０％メタノールの混合液を溶離剤として、シリカで精製する。
１７７ｍｇの分子式Ｃ14Ｈ14Ｎ4Ｏ2（Ｍ＝２７０．２９ｇ）の１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンを得た。
相当する収率は４２％である。
工程Ｇ
１６３ｍｇの前記の工程Ｆで得た化合物を８ｍＬのエタノールに酢酸の液滴の存在下で溶解させる。次いで４００ｍｇの１０重量％パラジウム担持炭を導入し、次いで媒体を水素雰囲気下に２０分間保持する。反応が完了したならば、触媒をろ過により除去し、次いでＴＨＦをトルエンの存在下に減圧下で蒸発させて残留する酢酸を共沸の態様で連行させる。９２．８ｍｇの分子式Ｃ7Ｈ8Ｎ4Ｏ2（Ｍ＝１８０．１７ｇ）の１，４，５，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンを白色の粉末の形で得た。
相当する収率は８５％である。
工程Ｈ
上記の工程Ｇで得た９２ｍｇの化合物を２ｍＬのピリジンに溶解させる。次いで、３２５ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を添加する。２０℃で一夜後に、ピリジンをトルエンで連行させながら蒸発させる。次いで、生成物を水に溶解させ、次いでＮａ+形のダウエックス５０ＷＸ８樹脂に通す。所期の化合物を含有する画分を蒸発させた後、残留物をメタノールに溶解させ、次いでろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させた後、残留物を得、これをエーテル中で具現させて１４０ｍｇの分子式Ｃ7Ｈ7Ｎ4Ｏ5Ｓ・Ｎａ（Ｍ＝２８２．２１ｇ）の１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（スルホオキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩を得た。
相当する収率は９７．３％である。
プロトンのＮＭＲ
ＤＭＳＯ−ｄ6中、３００ＭＨｚでの化学シフト及び多重度：
３．１４（ｄ）及び３．５０（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ 2−ＣＨ；４．７１（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．２２（ｍ）：Ｎ−ＣＨ 2Ｃ＝；７．６８（ｂｓ）：Ｎ−ＣＨ；１２．６４（ｂｓ）：易動性Ｈ
ＭＳ（負のエレクトロスプレー）ｍ／ｚ：［２Ｍ−＋Ｎａ］-＝５４１；［２Ｍ−＋Ｈ］-＝５１９；［Ｍ−＋ＭｅＯＨ］-＝２９１；［Ｍ］-＝２５９
本発明の化合物の薬理学的研究
インビトロでの活性、液状培地中での希釈法
一組の試験管を用意し、これらに同一量の無菌栄養培地を分配する。各試験管に被検化合物を量を増大しながら分配し、次いで各試験管に細菌を播種する。
３７℃の加熱室で２４時間インキュベートした後、増殖の抑止率を光透過法により評価する。これにより最小抑止濃度（ＭＩＣ）（μg／ｍｌで表わされる）が決定できる。
しかして、本発明の下記の化合物による試験を実施した。
・ｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２．５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩、
・３−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（３Ｈ）−オンのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）４，５，６，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８（７Ｈ）−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（スルホオキシ）２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩、
・５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩、
・１−プロピル−５−（スルホオキシ）−４，５，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンのピリジニウム塩、
・ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−カルボン酸のナトリウム塩、
・１−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩、
・ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩。
これらの化合物は、下記の表に記載する活性を有する。
Figure 2005518333
 従って、本発明に従う化合物は抗菌活性を示す。
例６７
この例では、注射用の製薬組成物を製造した。
例９の化合物 ５００ｍｇ
無菌水性補助剤 １０ｍＬとするに要する量

Claims (24)

  1. 次の一般式（Ｉ）
    Figure 2005518333
     ［ここで、
    （ａ）Ｒ1は水素原子、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ2）n'Ｒ5、ＣＯＮＲ6Ｒ7又は次式：
    Figure 2005518333
     の基を表わし、
    Ｒは、ピリジル基により置換されていてよい１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、合計で３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基、１〜４個の酸素原子及び３〜１０個の炭素原子を含有する（ポリ）アルコキシアルキル基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基又は７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキル基よりなる群から選ばれ、該アリール又はアラルキル基の環はＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基により又は１個以上のハロゲン原子により置換されていてよく、
    Ｒ5はＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＯＲ、ＯＲ、ＯＣＯＨ、ＯＣＯＲ、ＯＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＯＣＯＮＨ2、ＯＳＯ2Ｒ、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＳＯ2Ｒ、ＮＨ−ＣＯＯＲ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2又はＮ3基（ここに、Ｒは上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
    Ｒ6及びＲ7は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基、７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキル基及びピリジル基により置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基よりなる群から選ばれ、
    ｎ'は１又は２に等しく、
    Ｒ3及びＲ4は、一緒になって、１個以上のＲ'基によって置換されていてよいフェニル環又は窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の複素原子を含有する５若しくは６員の芳香族性複素環を形成し、該Ｒ'基は水素原子及び１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基（１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン若しくはシアノ基により又はニトロ基、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基、ハロゲノ、アミノ、ＯＨ、保護されたＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ基（ここに、Ｒは上で定義した通りであり、ｍは０、１又は２に等しい。）により置換されていてよい。）よりなる群から選ばれ、或いは
    （ｂ）Ｒ4は水素原子又は（ＣＨ2）n'1Ｒ5基（ここに、ｎ'１は０、１又は２に等しく、Ｒ5は上で定義した通りである。）を表わし、
    Ｒ1及びＲ3は、一緒になって、上で定義した通りの置換されていてよいフェニル環又は複素環を形成し、
    前記の両方の場合（ａ）及び（ｂ）において、
    Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、Ｒ、Ｓ（Ｏ）mＲ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＯＲ及びＮＨＳＯ2Ｒ基（ここに、ｍ及びＲは上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
    Ｘは、炭素原子により窒素原子と結合する２価の基−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−を表わし、
    Ｂは、酸素原子によりカルボニルと結合する２価の基−Ｏ−（ＣＨ2）n''−又は窒素原子によりカルボニルと結合する基−ＮＲ8−（ＣＨ2）n''−若しくは−ＮＲ8−Ｏ−を表わし、ｎ''は０又は１に等しく、Ｒ8は水素原子、ＯＨ、Ｒ、ＯＲ、Ｙ、ＯＹ、Ｙ1、ＯＹ1、Ｙ2、ＯＹ2、Ｙ3、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ、ＳｉＲａＲｂＲｃ及びＯＳｉＲａＲｂＲｃ基（ここに、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立して１〜６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を表わし、Ｒ及びｍは上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
    ＹはＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ2テトラゾール、保護されたＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）及びＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基よりなる群から選ばれ、
    Ｙ1はＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2及びＳＯ3Ｈ基よりなる群から選ばれ、
    Ｙ2はＰＯ（ＯＨ）2、ＰＯ（ＯＲ）2、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）及びＰＯ（ＯＨ）（Ｒ）基よりなる群から選ばれ、
    Ｙ3は次の基：テトラゾール、Ｒ基により置換されたテトラゾール、スクワレート、ＮＨ又はＮＲテトラゾール、Ｒ基により置換されたＮＨ又はＮＲテトラゾール、ＮＨＳＯ2Ｒ及びＮＲＳＯ2Ｒ（ここに、Ｒは上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
    ｎは１又は２に等しい。］
    の化合物又はその塩基若しくは酸との塩類。
  2. ｎが１に等しいことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ2が水素原子を表わすことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ3とＲ4が、請求項１に記載のように、一緒になって置換されていてよいフェニル環又は複素環を形成することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ3とＲ4が一緒になって置換されていてよいフェニル環又はチエニル、フリル、ピラゾリル及びトリアゾリルよりなる群から選ばれる複素環を形成することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ1が水素原子、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣ2Ｈ5、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＣＨ2−フェニル及びＣＯＮＨＣＨ2−ピリジル基よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項４又は５に記載の化合物。
  7. Ｂが−ＮＲ8−（ＣＨ2）n''−基（ここに、ｎ''は０に等しい。）を表わすことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ8基がＹ1又はＯＹ1基（ここに、Ｙ1はＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ及びＳＯ3Ｈ基よりなる群から選ばれ、Ｒは請求項１に記載の通りである。）であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ8が水素原子、ヒドロキシ、ＣＯ−フェニル、Ｏ−アリル、ＯＰＯ3Ｈ、ＯＰＯ3−ベンジル、ＯＣＨ2ＣＯＯＨ及びＯ−ベンジル基よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
  10. 化合物名が下記の通りの請求項１に記載の化合物：
    ・ｔｒａｎｓ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩、
    ・３−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（３Ｈ）−オンのナトリウム塩、
    ・ｔｒａｎｓ−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８（７Ｈ）−カルボキサミドのナトリウム塩、
    ・ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩、
    ・５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩、
    ・１−プロピル−５−（スルホオキシ）−４，５，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノイミダゾ［４，５−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンのピリジニウム塩、
    ・ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩、
    ・１−メチル−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）−オンのナトリウム塩、
    ・ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−（スルホオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−１−カルボキサミドのナトリウム塩、
    ・ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩、
    ・ｔｒａｎｓ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４，７−メタノ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩、
    ・ｔｒａｎｓ−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドのナトリウム塩、
    ・ｔｒａｎｓ−７−（アセチルアミノ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキサミドのナトリウム塩、
    ・ｔｒａｎｓ−１，５−ジヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（スルホオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−３（２Ｈ）−オンのナトリウム塩、
    ・ｔｒａｎｓ−４，５，６，８−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのナトリウム塩、
    ・７，８−ジヒドロ−７−（スルホオキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（４Ｈ）−オンのナトリウム塩、又は
    ・ｔｒａｎｓ−２−ブロム−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキサミドのトリエチルアンモニウム塩。
  11. 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を製造するにあたり、次の工程：
    ａ）次式（II）
    Figure 2005518333
     ［ここで、
    （ａ）Ｒ'1は水素原子、ＣＮ、保護されたＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ''、（ＣＨ2）n'Ｒ'5、ＣＯＮＲ6Ｒ7又は次式：
    Figure 2005518333
     の基を表わし、
    Ｒ''は、ピリジル基により置換されていてよい１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、合計で３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基又は７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキル基よりなる群から選ばれ、該アリール又はアラルキル基の環はＮＯ2、保護されたＯＨ、保護されたＮＨ2基、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基により又は１個以上のハロゲン原子により置換されていてよく、
    Ｒ'5は次の基：保護されたＯＨ、ＣＮ、保護されたＮＨ2、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、保護されたＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ''、ＯＲ''、ＯＣＯＨ、ＯＣＯＲ''、ＯＣＯＯＲ''、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＲ''、保護されたＮＨＲ''、ＮＨＣＯＲ''、ＮＨＳＯ2Ｒ''、ＮＨ−ＣＯＯＲ''、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ''又はＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2基（ここに、Ｒ''は請求項１で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
    ｎ'、Ｒ6、Ｒ7及びＲ3は上で定義した通りであり、Ｒ'4は請求項１で定義したＲ4基を表わし、或いは
    （ｂ）Ｒ'4は水素原子又は（ＣＨ2）n'1Ｒ'5基（ここに、ｎ'１は０、１又は２に等しく、Ｒ'5は上で定義した通りである。）を表わし、
    Ｒ'1及びＲ3は、一緒になって、請求項１でＲ3及びＲ4について定義した通りの置換されていてよいフェニル環又は複素環を形成し、
    前記の両方の場合（ａ）及び（ｂ）において、
    Ｒ'2は水素原子、ハロゲン原子、Ｒ''、Ｓ（Ｏ）mＲ''、ＯＲ''、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＲ''、ＮＨＣＯＯＲ''及びＮＨＳＯ2Ｒ''基（ここに、ｍ及びＲ''は上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
    ＺＨはＨＯ−（ＣＨ2）n''−、ＨＮＲ'8−（ＣＨ2）n''−又はＨＮＲ'8−Ｏ−基を表わし、ｎ''は請求項１に記載の通りであり、Ｒ'8は水素原子、Ｒ''、保護されたＯＨ、ＯＲ''、Ｙ'、ＯＹ'、Ｙ'1、ＯＹ'1、Ｙ'2、ＯＹ'2、Ｙ'3、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ''、ＳｉＲａＲｂＲｃ及びＯＳｉＲａＲｂＲｃ基（ここに、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立して１〜６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を表わし、Ｒ''及びｍは請求項１で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
    Ｙ'はＣＯＨ、ＣＯＯＲ''、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ''、ＣＨ2ＣＯＯＲ''、保護されたＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ''、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ''）2、保護されたＣＯＮＨＯＨ、保護されたＣＨ2ＣＯＯＨ、保護されたＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、保護されたＣＨ2ＳＯ3、保護されたＣＨ2ＰＯ（ＯＲ''）（ＯＨ）、保護されたＣＨ2ＰＯ（Ｒ''）（ＯＨ）及び保護されたＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基よりなる群から選ばれ、
    Ｙ'1はＳＯ2Ｒ''、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ''、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ''、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ''及び保護されたＳＯ3Ｈ基よりなる群から選ばれ、
    Ｙ'2はＰＯ（ＯＲ''）2、保護されたＰＯ（ＯＨ）2、保護されたＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ''）及びＰＯ（ＯＨ）（Ｒ''）基よりなる群から選ばれ、
    Ｙ'3は次の基：保護されたテトラゾール、Ｒ''基により置換されたテトラゾール、保護されたスクワレート、保護されたＮＨテトラゾール、保護されたＮＲ''テトラゾール、Ｒ''基により置換された保護されたＮＨ若しくはＮＲ''テトラゾール、ＮＨＳＯ2Ｒ''及びＮＳＯ2Ｒ''（ここに、Ｒ''は上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
    ｎは請求項１で定義した通りである。］
    の化合物を、要すれば塩基の存在下に、カルボニル化剤と反応させて次式(III)
    Figure 2005518333
     ［ここで、
    Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ'4及びｎは上で定義したのと同じ意味を有し、
    Ｘ1は水素原子であり且つＸ2は−Ｚ−ＣＯ−Ｘ3基（ここに、Ｘ3はカルボニル化剤の残基を表わす。）を表わすか、又はＸ2は−ＺＨ基であり且つＸ1はＣＯ−Ｘ3基（ここに、Ｘ3は上で定義した通りである。）を表わすかの何れである。］
    の中間体化合物を得る工程、
    ｂ）上で得た中間体を塩基の存在下に環化する工程、
    ｃ）適当ならば、工程ａ）に先だって及び（又は）工程ｂ）に続いて、下記の反応：
    ・反応性官能基の保護、
    ・反応性官能基の脱保護、
    ・エステル化、
    ・けん化、
    ・サルフェート化、
    ・ホスフェート化、
    ・アミド化、
    ・アシル化、
    ・スルホニル化、
    ・アルキル化、
    ・尿素基の形成、
    ・テトラゾ−ル基の導入、
    ・カルボン酸の還元、
    ・アミドのニトリルへの脱水、
    ・塩形成、
    ・イオン交換、
    ・ジアステレオマーの分割又は分離、
    ・スルフィドのスルホキシド及び（又は）スルホンへの酸化、
    ・ニトロ化、
    ・ニトロのアミノへの還元、
    ・ハロゲン化、
    ・チオアルキル化、
    ・カルバモイル化、
    ・アジド基の形成、
    ・アジドのアミンへの還元、
    ・芳香族ハロゲン化物とスタンニル化反応剤とのカップリング反応、
    ・二重結合の水素化、
    ・二重結合のジヒドロキシル化、
    ・酸化によるジオールの解裂、
    ・シアン化
    の一つ以上を適当な順序で実施する工程
    を含むことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  12. カルボニル化剤がホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロルぎ酸アリール、アラルキル、アルキル及びアルケニル、アルキルジカーボネート、カルボニルジイミダゾール及びこれらの２種以上の混合物よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
  13. カルボニル化反応が塩基の存在下に実施されることを特徴とする請求項１１又は１２に記載の方法。
  14. 工程ｂ）において、塩基がアミン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、アルコラート、アミド又は炭酸塩よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
  15. 塩基がアミンであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
  16. ＺＨがＨＯ−（ＣＨ2）n''−若しくはＨＮＲ'8−（ＣＨ2）n''−基（ここに、ｎ''は０に等しい。）又はＨＮＲ'8−Ｏ−基を表わす式（II）の化合物が、次式（IV）
    Figure 2005518333
     ［ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ'4及びｎは上で定義した通りであり、Ａは水素原子又は窒素の保護基を表わす。］
    の化合物を還元剤で処理して次式（Ｖ）
    Figure 2005518333
     ［ここで、Ａ、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ'4及びｎは上で定義した意味を有する。］
    の化合物を得、要すれば、この化合物のＯＨ基を離脱基により置き換えて次式（VI）
    Figure 2005518333
     ［ここで、Ａ、Ｒ'1、Ｒ3、Ｒ'4及びｎは上で定義した意味を有し、Ｒ9は離脱基を表わす。］
    の化合物を得、この化合物を式：Ｚ1Ｈ2（ここに、Ｚ1は２価の−ＮＲ'8−又は−ＯＮＲ'8−基を表わし、Ｒ'8は前記の意味を有する。）の化合物で処理し、次いで、要すれば、適当な窒素原子の脱保護剤で処理することを含む方法によって得られることを特徴とする請求項１１〜１５の何れかに記載の方法。
  17. ＺＨがＨＮＲ'8−（ＣＨ2）n''−基（ここに、ｎ''は０に等しい。）を表わす式（II）の化合物が、上で定義した通りの式（IV）の化合物を式：Ｈ2ＮＲ'8の化合物で処理して次式(VII)
    Figure 2005518333
     ［ここで、Ａ、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ'4、ｎ及びＲ'8は上で定義した意味を有する。］
    の化合物を得、この化合物を還元剤で処理して次式(VIII)
    Figure 2005518333
     ［ここで、Ａ、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ'4、ｎ及びＲ'8は上で定義した意味を有する。］
    の化合物を得、要すれば、この化合物を適当な窒素原子の脱保護剤で処理することを含む方法によって得られることを特徴とする請求項１１〜１５のいずれかに記載の方法。
  18. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基との塩類からなる薬剤。
  19. 請求項１０に記載の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸若しくは塩基との塩類からなる薬剤。
  20. 請求項１８又は１９に記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
  21. 次の一般式(III)
    Figure 2005518333
     ［ここで、
    Ｒ'1はＣＮ、保護されたＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ''、（ＣＨ2）n'Ｒ'5、ＣＯＮＲ6Ｒ7又は次式：
    Figure 2005518333
     の基を表わし、
    Ｒ''は、ピリジル基により置換されていてよい１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、合計で３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基又は７〜１１個の炭素原子を含有するアラルキル基よりなる群から選ばれ、該アリール又はアラルキル基の環はＮＯ2、保護されたＯＨ、保護されたＮＨ2基、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基により又は１個以上のハロゲン原子により置換されていてよく、
    Ｒ'5は次の基：保護されたＯＨ、ＣＮ、保護されたＮＨ2、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、保護されたＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ''、ＯＲ''、ＯＣＯＨ、ＯＣＯＲ''、ＯＣＯＯＲ''、ＯＣＯＮＨ2、ＯＣＯＮＨＲ''、保護されたＮＨＲ''、ＮＨＣＯＲ''、ＮＨＳＯ2Ｒ''、ＮＨ−ＣＯＯＲ''、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ''又はＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2基（ここに、Ｒ''は請求項１で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
    ｎ'、Ｒ6、Ｒ7及びＲ3は上で定義した通りであり、Ｒ'4は請求項１で定義したＲ4基を表わし、
    Ｒ'2は水素原子、ハロゲン原子、Ｒ''、Ｓ（Ｏ）mＲ''、ＯＲ''、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＲ''、ＮＨＣＯＯＲ''及びＮＨＳＯ2Ｒ''基（ここに、ｍ及びＲ''は上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
    ＺＨはＨＯ−（ＣＨ2）n''−、ＨＮＲ'8−（ＣＨ2）n''−又はＨＮＲ'8−Ｏ−基を表わし、ｎ''は請求項１に記載の通りであり、Ｒ'8は水素原子、Ｒ''、保護されたＯＨ、ＯＲ''、Ｙ'、ＯＹ'、Ｙ'1、ＯＹ'1、Ｙ'2、ＯＹ'2、Ｙ'3、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ''、ＳｉＲａＲｂＲｃ及びＯＳｉＲａＲｂＲｃ基（ここに、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立して１〜６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル基又は６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を表わし、Ｒ''及びｍは請求項１で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、ただし、ＺＨはＲ'1が（ＣＨ2）n'Ｒ'5を表わすときはＨＯ−（ＣＨ2）n''ではなく、
    Ｙ'はＣＯＨ、ＣＯＯＲ''、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ''、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ''、ＣＨ2ＣＯＯＲ''、保護されたＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ''、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ''）2、保護されたＣＯＮＨＯＨ、保護されたＣＨ2ＣＯＯＨ、保護されたＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、保護されたＣＨ2ＳＯ3、保護されたＣＨ2ＰＯ（ＯＲ''）（ＯＨ）、保護されたＣＨ2ＰＯ（Ｒ''）（ＯＨ）及び保護されたＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基よりなる群から選ばれ、
    Ｙ'1はＳＯ2Ｒ''、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ''、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ''、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ''及び保護されたＳＯ3Ｈ基よりなる群から選ばれ、
    Ｙ'2はＰＯ（ＯＲ''）2、保護されたＰＯ（ＯＨ）2、保護されたＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ''）及びＰＯ（ＯＨ）（Ｒ''）基よりなる群から選ばれ、
    Ｙ'3は次の基：保護されたテトラゾール、Ｒ''基により置換されたテトラゾール、保護されたスクワレート、保護されたＮＨテトラゾール、保護されたＮＲ''テトラゾール、Ｒ''基により置換された保護されたＮＨ若しくはＮＲ''テトラゾール、ＮＨＳＯ2Ｒ''及びＮＳＯ2Ｒ''（ここに、Ｒは上で定義した通りである。）よりなる群から選ばれ、
    ｎは請求項１で定義した通りであり、
    Ｘ1は水素原子であり且つＸ2は−Ｚ−ＣＯ−Ｘ3基（ここに、Ｘ3はカルボニル化剤の残基を表わす。）を表わすか、又はＸ2は−ＺＨ基であり且つＸ1はＣＯ−Ｘ3基（ここに、Ｘ3は上で定義した通りである。）を表わす。］
    の化合物又はそれらの酸との塩類、特にそれらの塩酸塩及びそれらのトリフルオル酢酸塩。
  22. 次の一般式（II）
    Figure 2005518333
     ［ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ'4、ｎ及びＺは請求項１１で定義したのと同じ意味を有する。］
    の化合物又はそれらの酸との塩類、特にそれらの塩酸塩及びそれらのトリフルオル酢酸塩並びに窒素が保護されているそれらの誘導体。
  23. 次式（IV）、（Ｖ）又は（VI）
    Figure 2005518333
     ［ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ'4、ｎ、Ｒ9及びＡは請求項１６で定義したのと同じ意味を有する。］
    の化合物又はそれらの酸との塩類、特にそれらの塩酸塩及びそれらのトリフルオル酢酸塩。
  24. 次式(VII) 又は(VIII)
    Figure 2005518333
     ［ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3、Ｒ'4、ｎ、Ｒ'8及びＡは請求項１７で定義したのと同じ意味を有する。］
    の化合物又はそれらの酸との塩類、特にそれらの塩酸塩及びそれらのトリフルオル酢酸塩。
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