JP2005514356A - Ｓ−アデノシルメチオニンを含む錠剤の調製方法 - Google Patents

Abstract

Ｓ−アデノシルメチオニンを硫酸カルシウムおよび／またはリン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび／または炭酸マグネシウム、ベヘン酸グリセロールおよび／またはパルミトステアリン酸グリセロールならびにシリカと混合するステップ、および得られた混合物を圧縮するステップを含むＳ−アデノシルメチオニンを含む錠剤の調製方法について記述する。本発明の方法によって得ることができる錠剤は安定性があり、低い相対湿度および吸湿性を示す。

Description

本発明は、Ｓ−アデノシルメチオニンを含む錠剤の調製方法に関する。特に、本発明は、Ｓ−アデノシルメチオニン、および／または薬剤としてかつ／または食品として許容されるその誘導体を含む安定性のある錠剤の調製方法に関する。

Ｓ−アデノシルメチオニン（以後「ＳＡＭｅ」または「活性成分」）は、０℃より高い温度では安定性に乏しい化合物であり、したがってそれを含む薬剤組成物および／または食品組成物もそのような低い安定性を反映し、これがそれらの保存および保管に明白な悪影響とさらに短い寿命をもたらしていることはよく知られている。

ＵＳ３９５４７２６号およびＵＳ４０５７６８６号には、それぞれ２５℃まで、および４５℃までの温度に幾分安定しているＳＡＭｅの塩が記載されている。

ＵＳ４４６５６７２号にもｐＫが２．５より低い有機スルホン酸５モルとの安定なＳＡＭｅの塩、特にスルファートｐ−トルエンスルホナートが、このような塩を含む組成物の調製方法と共に記載されており、その方法には前記ＳＡＭｅの原塩（ｒａｗ ｓａｌｔ）の１つの濃化水溶液を調製するステップと、この溶液を精製し、選択したスルホン酸の希釈水溶液によって溶離するステップと、得られた溶離物を滴定するステップと、それを濃縮し凍結乾燥するステップが含まれる。

ＳＡＭｅおよびその誘導体は高度に不安定であるために、湿度の高い環境では、初めは残存水分（ｒｅｓｉｄｕａｌ ｈｕｍｉｄｉｔｙ）を維持することに成功するが、その高い吸湿性のために経口固形製剤中のＳＡＭｅ塩の当初の開始時安定性を維持することが不適切であるこの方法では限界がくるはずである。

ＵＳ６０９３７０３号は、ＡＩＤＳに罹患している患者での神経合併症の治療における、少なくとも１種の活性成分、特にＳＡＭｅを含む薬剤化合物の有用性を開示しており、これもまた、たとえばジスルファートｐ−トルエンスルホナートなどのＳＡＭｅ塩をベースとする組成物について述べている。この組成物は、当初約２％相当の残存水分（ｒｅｓｉｄｕａｌ ｍｏｉｓｔｕｒｅ）（Ｋ．Ｆ．）を有するが、その高い吸湿性のために結果としてやがて不安定になる。

しかし、本出願人が、記載の方法により製造されたＳＡＭｅおよびその誘導体がどのような結果になるかを観察したところ、外気にさらされると吸湿性を示し、そのためやがて不安定になった。

ＳＡＭｅおよびその誘導体を含む知られている組成物のパッケージングは、この活性成分が高吸湿性であるために、迅速に分解し、微量の不純物の存在下で不快臭も生じるので、特に骨が折れ高価なものとなる。したがって、実質的に無水な環境が必要とされる（実際、一般に錠剤はアルミニウム／アルミニウムブリスター中に包装される）。

また、（たとえば、一般的に錠剤を包んでいるブリスターの微小破壊により）工業処理中に雰囲気湿度への偶発的な曝露が起こることは避けられず、その結果、知られている経口製剤中でＳＡＭｅおよびその誘導体が高吸湿性であるために分解するので、低吸湿性、したがって高安定性を示す組成物の調製を可能にする方法の開発が必要なことは明らかである。

第一の態様によれば、本発明は、２０℃での相対湿度が２０％以下で
ａ）活性主成分ＳＡＭｅおよび／または薬剤としてかつ食品として許容されるその誘導体を１．０〜３０．０％の硫酸カルシウムおよび／またはリン酸カルシウム、１．０〜１０．０％の炭酸カルシウムおよび／または炭酸マグネシウム、１．０〜１５．０％のベヘン酸グリセロールおよび／またはパルミトステアリン酸グリセロール、ならびに０．５〜５．０％のシリカ（量はＳＡＭｅの重量に対する重量％として表す）と混合するステップ、
ｂ）ステップａ）で得られた混合物を圧縮するステップ、および
ｃ）０．５〜２．５％のＢｉｏｇａｐｒｅｓｓ（登録商標）ｖｅｇｅｔａｌおよび０．５〜２．５％のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）ｃｃ［量はステップｂ）で得られた混合物の総重量に対する重量％として表される］によって、ステップｂ）で得られた混合物を６０〜６５℃で１０〜３０分置いた後３５〜４５℃の温度でコーティングするステップを含む、ＳＡＭｅおよび／または薬剤としてかつ／もしくは食品として許容されるその誘導体を含む錠剤の調製方法を記載する。

本発明におけるＳＡＭｅは、ラセミ混合物［（Ｓ、Ｒ）、ＳＡＭｅ］と、単一のジアステレオ異性体（ＲＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン［（ＲＳ）−（＋）、ＳＡＭｅ）］および（ＳＳ）−（＋）−Ｓアデノシル−Ｌ−メチオニン［（ＳＳ）−（＋）、ＳＡＭｅ）］ならびにそのラセミ混合物ではない混合物との双方を意味する。

好ましい実施形態によれば、混合ステップａ）の後で、本発明の方法は
ａ’）ステップａ）で得られた混合物を予備圧縮するステップ、および
ａ”）ステップａ）’で得られた混合物を造粒するステップを含む。

薬剤としてかつ食品として許容されるＳＡＭｅ誘導体の例は、硫酸および／またはｐ−トルエンスルホン酸との塩の中から選択することが好ましい。

本発明の方法によって、商品化された錠剤、たとえばＳａｍｙｒ（登録商標）などと比較して同じ用量の活性成分を有するが、吸湿性が低く、圧縮性に優れ、低水分で、安定な錠剤を得ることが可能となる。

好ましくは、ステップａ）で、ＳＡＭｅの重量に対して１．０〜３０．０重量％の無水微結晶を加える。

ステップａ）で得られた錠剤を造粒し（一般に、その寸法は１２００〜１６００μｍ相当）、次いで圧縮し、それによって錠剤の素錠（ｃｏｒｅ）を得、次いでこの錠剤をＢｉｏｇａｐｒｅｓｓ（登録商標）ｖｅｇｅｔａｌおよびＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）ｃｃを含む保護フィルムによってコートする。

さらに別の実施形態によれば、本発明の方法は、保護した錠剤を胃不溶性フィルムでコーティングするステップを含む。特に、この胃不溶性フィルムは１．０〜５．０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、Ｓｈｅｌｌａｃ（登録商標）および／または少なくともその水溶性塩、１．０〜３．０％の二酸化チタン、１．０〜３．０％のタルク、０．１％〜１．０％のクエン酸トリエチルおよび／またはグリセリン、０．００４〜０．０４％の酸化第二鉄［量はステップｂ）で得られた混合物の総重量に対する重量％として表される］を含む。Ｓｈｅｌｌａｃ（登録商標）、特にその水溶性塩が好ましい成分であり、Ｓｈｅｌｌａｃ（登録商標）のカリウム塩とアンモニウム塩との１：１混合物が特に好ましい。

さらに別の好ましい態様によれば、ステップａ）で、１００〜１５０％の硫酸グルコサミン、８０〜１２０％の硫酸コンドロイチン、１００〜１５０％のメチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）、０．１〜０．５％のビタミンＢ_６、０．０４〜０．２％のビタミンＢ_１２、０．０３〜０．１５％の葉酸（量はＳＡＭｅの重量に対する重量％として表す）の中から選択される、少なくとも１種の別の活性成分を加える。

本発明の方法において好ましい実施形態に従って使用され、胃不溶性コーティングを含む記載のいずれの賦形剤、すなわちＳＡＭｅ以外の上記成分、その誘導体、およびその他の上記活性成分は全て完全天然成分である。

第２の態様によれば、本発明は、上記方法によって得ることができる、ＳＡＭｅおよび／または薬剤としてかつ／もしくは食品として許容されるその誘導体を含む錠剤を記載する。

本発明の方法によって得ることができる錠剤は、完全天然成分だけを含み、水分量の増大がＳＡＭｅを含む錠剤（たとえば、Ｋｎｏｌｌ社から商品名Ｓａｍｙｒ（登録商標）で販売されている錠剤）の約４分の１であることが好ましい。

本発明を、以下の実施例によって説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。

以下の錠剤において、特に明記しない場合は、使用したイニシャルは以下に列挙する意味および度量単位を有する。Ｔ＝温度（℃）、ｔ＝時間（月）、Ｒ．Ｈ．＝相対湿度（％）、ＡＤ＝アデノシン（ＳＡＭｅイオン重量に対する重量％）、ＭＴＡＤ＝メチルチオアデノシン（ＳＡＭｅイオン重量に対する重量％）、ＳＡＭｅ＝ＳＡＭｅイオン（ｍｇ／錠）、Ｖ．Ｂ_６＝ビタミンＢ_６（ｍｇ／錠）、Ｖ．Ｂ_１２＝ビタミンＢ_１２（ｍｇ／錠）、ＡＦ＝葉酸（ｍｇ／錠）、ＳＧ＝硫酸グルコサミン（ｍｇ／錠）、ＭＳＭ＝メチルソルホニルメタン（ｍｅｔｈｙｌｓｏｌｆｏｎｙｌｍｅｔｈａｎｅ）（ｍｇ／錠）、ＳＣ＝硫酸コンドロイチン（ｍｇ／錠）、Ｇ．Ｔ．Ｃ．社製製品ＳＳＢ（登録商標）６３はＳｈｅｌｌａｃ（登録商標）のナトリウム塩およびアンモニウム塩の１：１混合物。

ＳＡＭｅ４００ｍｇ／錠
本発明の方法によって得られる組成（量はｍｇ／錠）を下表に示す。

素錠の生成
１．１．混合
環境を温度２０℃、相対湿度（Ｒ．Ｈ．）約２０％相当に調整する。表１に示す量の化合物Ａ〜Ｆを２００リットルのＶｉａｎｉ（登録商標）バイコニカル（ｂｉｃｏｎｉｃａｌ）ミキサーに入れて撹拌下に置き約３０分間混合する。この処理ステップの最後で、得られた混合物を乾燥受容器（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ）中へ移し、制御下で湿度および温度を維持する。

１．２．予備圧縮
１８個の丸型２５．０ｍｍパンチを備えたＲｏｎｃｈｉＡＭ回転式装置（ｒｏｔａｔｉｖｅ ｍａｃｈｉｎｅ）により混合物の予備圧縮を実施する。次いで、生成した錠剤の硬度を調節して、以下の流体力学的特徴を示す造粒物が生成できるようにする必要がある。その特徴とは、平均寸法が５０μｍ以下の粒子を有する画分を粉塵とみなし、粒度分布測定法により算出した粉塵率が約１０重量％相当である。

１．３．造粒
常時制御されている湿度環境の中で１２００μｍネット上で第一処理ステップ中に生成した錠剤を造粒する。

１．４．圧縮
１８個の長楕円型１９．０×８．８ｍｍパンチを備えたＲｏｎｃｈｉＡＭ回転式装置により、重量を１１５０ｍｇ／錠、圧縮強度を約２４５Ｎ（約２５キロポンド（ｋｐ）相当）にセットして造粒物の最終圧縮を行う。得られた錠剤は、約２２６〜２６５Ｎ（約２３〜２７ｋｐ）相当の硬度を有する。

脆砕性：＜＝１．０％、崩壊時間：＜＝１５分間（計測は共に米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＸＩＶ版）記述される方法に従って実施している）、Ｋ．Ｆ．＜＝２．０％、平均重量偏差：１０９２．５〜１２０７．５ｍｇ
標準処理収量（ステップ１．４で生成した素錠の重量と成分Ａ〜Ｆの開始合計重量の比）：９７％
ステップ１．４後に得られた素錠を用いて４０℃、Ｒ．Ｈ．７５％で６カ月間単一バッチで実施した安定性試験を下表に示す。表にはＳＡＭｅの分解による不純物、基本的にアデノシンおよびメチルチオアデノシンが１錠当たりのＳＡＭｅスルフェートｐ−トルエンスルホナートの重量に対する百分比として表されている。試料を密封ガラスビンに保存して、アルミニウム／アルミニウムブリスターでの最終パッケージングをシミュレートする。

表２に示すデータは、ＳＡＭｅに対して賦形剤が完全に不活性であることを示し、素錠の安定性を強調している。

２：素錠の保護
前の処理ステップで得られた錠剤をＢｉｏｇａｐｒｅｓｓ（登録商標）ｖｅｇｅｔａｌ（７．０ｍｇ／錠）およびＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）ｃｃ（７．０ｍｇ／錠）の混合物を加えたコーター中でコートしている。

２．０リットルのガラス容器にＢｉｏｇａｐｒｅｓｓ（登録商標）ｖｅｇｅｔａｌおよびＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）ｃｃを注いだ。自動温度調節によって混合物を温度約６５℃にすると均一な溶融塊が得られた。コーターを６５℃に前処理した後、約１１５ｋｇの錠剤を加え６０℃に加熱した。予め調製した溶融塊を撹拌下で錠剤の上に注いで素錠を保護した。コーターバスケットの油性層が完全に乾燥するまで、このように処理した素錠を６０℃で約１５分間保持した。次いで、流出入エアを止め、コーターを開放した状態にし、錠剤を３７℃で冷ました。素錠の仕上げが十分に行えたとき（３７℃で１０分後）、約２００ｇのタルクをコーターに注ぎ、バスケットを５分間以上回転させ、素錠を４２〜４４℃に戻し胃不溶性コーティングを実施した。

３：胃不溶性フィルムによる素錠コーティング
適切な寸法の容器で、Ｓｈｅｌｌａｃ（登録商標）を５０℃で可溶化させて２０％ｗ／ｖ溶液を得、一定の撹拌下でゆっくりとクエン酸トリエチルと混合した。

スターラーを備えた別のスチール容器内で、４．０リットルの脱イオン水中にタルク、二酸化チタンおよび酸化鉄を分散させた。得られた懸濁液をＳｈｅｌｌａｃ（登録商標）溶液に注ぎ、容器を約１．０リットルの脱イオン水で洗い、次いでさらに４．０リットルの脱イオン水で希釈した。

コーティングの第一のステップ中、素錠を温度４４℃で約４０分維持し、次いで一定の時間間隔で規則的に温度を４２℃まで低下させ最終ステップに到達させた。

保護した素錠のコーティング終了後、それらを４２℃でさらに１０分間乾燥させた。最後に、温度が３６〜３７℃に低下するのを待った後、コーターを空にし、錠剤を適当な防湿包装に保存した。

処理収量（コーターに入れた錠剤数と皮膜した錠剤数の比）：９９．８％（標準収量）

ＳＡＭｅ４００ｍｇ／錠の錠剤
下表に示す成分および量（ｋｇ）を使用して工業規模で実施例１に記載した方法を繰り返した。

素錠の調製については、量は成分（Ａ〜Ｆ）について１バッチ分の１１８．４５ｋｇ（１０３，０００錠）の調製をさし、他方コーティング（Ｇ〜Ｏ）については、量は１バッチ分の１１５．００ｋｇ（１００，０００錠）の調製をさす。

ＳＡＭｅ２００ｍｇ／錠の錠剤
下表に示す組成（量はｍｇ／錠）を有する錠剤を実施例１に記載した方法により製造した。

ただし、ステップ１．４で１８個の丸型１１．０ｍｍパンチを備えたＲｏｎｃｈｉＡＭ回転式装置により、重量を５７５ｍｇ／錠、圧縮強度を約２５ｋｐに調整して造粒物を圧縮した。得られた錠剤の硬度は２３〜２７ｋｐであった。

平均重量偏差：５４６．２５〜６０３．７５ｍｇ

表５のデータは素錠の優れた安定性を示し、選択した賦形剤がＳＡＭｅに対して不活性であることを裏づけている。

本発明の方法による素錠の保護コーティングの効力の証拠として、以下の実施例［０１７−Ｂｉｏｇａｐｒｅｓｓ（登録商標）ｖｅｇｅｔａｌおよびＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）ｃｃにより保護、バッチ０１８−未保護］に記載した通りに調製し、２０℃、Ｒ．Ｈ．２０％で７日間放置し、または４０℃、Ｒ．Ｈ．７５％で同じ期間曝露したＳＡＭｅ２００ｍｇ／錠の素錠の２個のバッチの重量増加についての結果を下表に示す。

ＳＡＭｅ２００ｍｇ／錠の錠剤
下表に示す成分および量（ｋｇ）を使用して実施例２に記載した方法を工業規模で繰り返した。

量は、素錠の調製に関しては成分（Ａ〜Ｆ）について１バッチ分の１１８．４５ｋｇ（２０６，０００錠）の調製をさし、他方コーティング（Ｇ〜Ｏ）に関しては、量は１バッチ分の１１５．００ｋｇ（２００，０００錠）の調製をさす。

ＳＡＭｅ６００ｍｇ／錠＋ビタミンＢ_６／Ｂ_１２および葉酸を含む錠剤
下表に示す組成（量はｍｇ／錠）を有する錠剤を実施例１に記載した方法により製造した。

ただし、ステップ１．４で１８個の長楕円型２３．６×１０．８ｍｍパンチを備えたＲｏｎｃｈｉＡＭ回転式装置により、重量を１７２９．８０ｍｇ／錠、圧縮強度を約２５ｋｐに調整して造粒物を得た。生成した錠剤の硬度は２３〜２７ｋｐであった。

平均重量偏差：１６４３．３１〜１８１６．２９ｍｇ

表９のデータは、素錠の優れた安定性を示し、ＳＡＭｅおよび他の活性成分に対して選択した賦形剤が完全に不活性であることを裏づけている。

ＳＡＭｅ６００ｍｇ／錠＋ビタミンＢ_６／Ｂ_１２および葉酸を含む錠剤
下表に示す成分および量（ｋｇ）を使用して実施例５に記載した方法を工業規模で繰り返した。

量は、素錠の調製に関しては成分（Ａ〜Ｉ）について１バッチ分の１１８．７８ｋｇ（６８，６６６錠）の調製をさし、他方、コーティング（Ｌ〜Ｒ）に関しては、量は１バッチ分の１１５．３３ｋｇ（６６，６７２錠）の調製をさす。

ＳＡＭｅ４００ｍｇ／錠＋ビタミンＢ_６／Ｂ_１２および葉酸を含む錠剤
下表に示す組成（量はｍｇ／錠）を有する錠剤を実施例１に記載した方法により製造した。

ただし、ステップ１．４で１８個の長楕円型１９．０×８．８ｍｍパンチを備えたＲｏｎｃｈｉＡＭ回転式装置により、重量を１１５４．８０ｍｇ／錠、圧縮強度を約２５ｋｐに調整して造粒物を得た。生成した錠剤の硬度は２３〜２７ｋｐであった。

平均重量偏差：１０９７．０６〜１２１２．５４ｍｇ

表１２のデータは、素錠の優れた安定性を強調し、ＳＡＭｅおよび他の活性成分に対して選択した賦形剤が完全に不活性であることを裏づけている。

ＳＡＭｅ４００ｍｇ／錠＋ビタミンＢ_６／Ｂ_１２および葉酸を含む錠剤
実施例７に記載した方法を下表に示す成分および量（ｋｇ）を使用して工業規模で繰り返した。

量は、素錠の調製に関しては化合物（Ａ〜Ｉ）について１バッチ分の１１８．７８ｋｇ（１０３，０００錠）の調製をさし、他方コーティング（Ｌ〜Ｒ）に関しては、量は１バッチ分の１１５．３３ｋｇ（１００，０００錠）の調製をさす。

ＳＡＭｅ２００ｍｇ／錠＋硫酸グルコサミン５００ｍｇ／錠を含む錠剤
本発明の方法により得られた錠剤１錠当たりの組成（量はｍｇ／錠）を下表に例示する。

素錠の製造：
１．１．混合
環境を温度２０℃、相対湿度（Ｒ．Ｈ．）約２０％に調整した。２つずつで（Ａ−Ｂ）（Ｃ−Ｄ）、（５０ｍｇのＦおよび２００ｍｇのＧ）、そして最後にＥとして、これらの成分を表１４に示した量および順序で２００リットルのＶｉａｎｉバイコニカルミキサーに入れ、各グループの化合物を約１０分間混合した。最後にシリカを加えてさらに１０分間混合し、次いでさらに１０分間得られた混合物を乾燥容器へ移した。この間、湿度および温度を制御した。

１．２．予備圧縮：実施例１の記載に従う
１．３．造粒および混合
前のステップで得られた錠剤を湿度に注意しながら１２００μｍネット上で造粒した。次いで、得られた造粒物を２００リットルのＶｉａｎｉミキサー中で残量の微結晶セルロースおよびＣｏｍｐｒｉｔｏｌ−ｅ−ａｔｏ（登録商標）（それぞれ５３ｍｇおよび１０ｍｇ）と再び混合した。

１．４．圧縮
１８個の長楕円型１９．０×８．８ｍｍパンチを備えたＲｏｎｃｈｉＡＭ回転式装置により、重量を１２８０．８ｍｇ／錠、圧縮強度を約２５ｋｐに調整して造粒物の最終圧縮を実施した。得られた錠剤の硬度は２３〜２７ｋｐであった。

平均重量偏差：１２１６．０〜１３４４．０ｍｇ
脆砕性、湿度および標準収量は、実施例１で実証されたものと一致することが判明した。

表１５のデータは素錠の優れた安定性を強調し、ＳＡＭｅおよび硫酸グルコサミンに対して選択した賦形剤が完全に不活性であることを裏づけている。

素錠の保護および胃不溶性フィルム化を実施例１の記載に従って実施した。

ＳＡＭｅ２００ｍｇ／錠＋硫酸グルコサミン５００ｍｇ／錠を含む錠剤
下表に示す成分および量（ｋｇ）を使用して実施例９に記載した方法を工業規模で繰り返した。

量は、素錠の調製に関しては成分（Ａ〜Ｇ）について１バッチ分の１３１．８ｋｇ（１０３，０００錠）の調製をさし、他方コーティング（Ｈ〜Ｐ）に関しては、量は１バッチ分の１２８．０ｋｇ（１００，０００錠）の調製をさす。

ＳＡＭｅ２００ｍｇ／錠＋メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）５００ｍｇ／錠を含む錠剤
実施例１に記載した詳細に従い下表に示す組成（量はｇ／錠）を有する錠剤

ただし、混合および造粒ステップを実施例９の記載に従って実施し、他方１８個の長楕円型１９．０×８．８ｍｍパンチを備えたＲｏｎｃｈｉＡＭ回転式装置により、重量を１２８０．０ｍｇ／錠、圧縮強度を約２５ｋｐに調整して造粒物の圧縮を実施した。生成した錠剤の硬度は２３〜２７ｋｐであった。

平均重量偏差：１２１６．０〜１３４４．０ｍｇ。

表１８のデータは、素錠の優れた安定性を示し、ＳＡＭｅおよび硫酸グルコサミンに関して選択した賦形剤が完全に不活性であることを裏づけている。

ＳＡＭｅ２００ｍｇ／錠＋メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）５００ｍｇ／錠を含む錠剤
下表に示す成分および量（ｋｇ）を使用して実施例１１に記載した方法を工業規模で繰り返した。

量は、素錠の調製に関しては成分（Ａ〜Ｇ）について１バッチ分の１３１．８ｋｇ（１０３，０００錠）の調製をさし、他方コーティング（Ｈ〜Ｐ）に関する量は、１バッチ分の１２８．０ｋｇ（１００，０００錠）の調製をさす。

ＳＡＭｅイオン２００ｍｇ／錠＋硫酸コンドロイチン４００ｍｇを含む錠剤
下表に示す組成（量はｇ／錠）を有する錠剤を実施例１の記載に従って生成した。

ただし、ステップ１．４で１８個の長楕円型１９．０×８．８ｍｍパンチを備えたＲｏｎｃｈｉＡＭ回転式装置により、重量を１１５０ｍｇ／錠、圧縮強度を約２５ｋｐに調整して造粒物を圧縮した。得られた錠剤の硬度は２３〜２７ｋｐであった。

平均重量偏差：１０９２．５〜１２０７．５ｍｇ

表２１のデータは、素錠の優れた安定性を示し、ＳＡＭｅおよび硫酸コンドロイチンに関して選択した賦形剤が完全に不活性であることを裏づけている。

ＳＡＭｅ２００ｍｇ／錠＋硫酸コンドロイチン４００ｍｇ／錠を含む錠剤
下表に示す成分および量（ｋｇ）を使用して実施例１３に記載した方法を工業規模で繰り返した。

量は、素錠の調製に関しては成分（Ａ〜Ｇ）について１バッチ分の１１８．４５ｋｇ（１０３，０００錠）の調製をさし、他方コーティング（Ｈ〜Ｐ）に関する量は１バッチ分の１１５．００ｋｇ（１００，０００錠）の調製をさす。

ＳＡＭｅ２００ｍｇ／錠＋硫酸コンドロイチン４００ｍｇ／錠＋硫酸グルコサミン５００ｍｇ／錠を含む錠剤
本発明の方法により得られた錠剤の１錠当たりの組成（量はｍｇ／錠）を下表に示す。

素錠の製造：
１．１．混合
環境を温度２０℃、相対湿度約Ｒ．Ｈ．２０％に調整した。成分（Ａ、Ｂ、Ｃ）、（Ｄ、Ｅ）および（６０ｍｇのＧ、２００ｍｇのＨ）、最後にＥを表２３に示した量および順序で２００リットルのＶｉａｎｉバイコニカルミキサーに入れ、各グループの物質を約１０分間混合した。最後にシリカを加えてさらに１０分間混合し、得られた混合物を乾燥容器に入れた。常に湿度および温度の両者をチェックした。

１．２．予備圧縮：実施例１の記載に従う。

１．３．造粒および混合
最初の処理ステップ中に得られた錠剤を湿度環境の制御下１２００μｍネット上で造粒した。次いで、２００リットルのＶｉａｎｉミキサー中で、得られた造粒物を残量の微結晶セルロースおよびＣｏｍｐｒｉｔｏｌ−ｅ−ａｔｏ（登録商標）（それぞれ６８ｍｇおよび１０ｍｇ）と再び混合した。

１．４．圧縮
１８ｍｍの長楕円型２３．６×１０．８ｍｍパンチを備えたＲｏｎｃｈｉＡＭ回転式装置により、重量を１７００ｍｇ／錠、圧縮強度を約２５ｋｐに調整して造粒物の最終圧縮を実施した。生成した錠剤の硬度は２３〜２７ｋｐであった。

平均重量偏差：１６１５．０〜１７８５．０ｍｇ
脆砕性、水分および標準収量は実施例１と一致する結果となった。

表２４のデータは、素錠の優れた安定性を示し、選択した賦形剤がＳＡＭｅおよび他の活性成分に関して完全に不活性であることを裏づけている。

ＳＡＭｅ２００ｍｇ／錠＋硫酸コンドロイチン４００ｍｇ／錠＋硫酸グルコサミン５００ｍｇ／ｃｐｒを含む錠剤
下表に示す成分および量（ｋｇ）を使用して実施例１５に記載した方法を工業規模で繰り返した。

量は、素錠の調製に関しては成分（Ａ〜Ｈ）について１バッチ分の１２２．５７ｋｇ（７２，１００錠）の調製をさし、他方コーティング（Ｉ〜Ｑ）に関しては、量は１バッチ分の１１９．００ｋｇ（７０，０００錠）の調製をさす。

完成品についての安定性試験
本発明の方法によって得ることができる組成物の安定性を、４０℃、Ｒ．Ｈ．７５％（ストレス試験）で、および長期室温（有効期間）での上記奇数個の実施例について、錠剤の外観変化（主として色変化）、ＳＡＭｅイオンおよび他の活性成分の滴定量（ｍｇ／錠）、湿度上昇（Ｋ．Ｆ．）、ならびにＳＡＭｅの分解による不純物を基準として評価した。見込まれる分解生成物、実質的にアデノシンとメチルチオ（ｍｅｈｔｙｌｔｈｉｏ）アデノシンの存在を１錠当たりのＳＡＭｅスルフェートｐ−トルエンスルホナートの重量に対する百分比として表し、さらにＨＰＬＣによって制御した。

ストレス試験
錠剤を密封ガラスビンに入れて、最終パッケージング（通常、アルミニウム／アルミニウムブリスター）をシミュレートする。

このように調製した試料を４０±２℃、Ｒ．Ｈ．７５％に自動温度調節したオーブン（Ｋｏｔｔｅｒｍａｎｎ）中で６カ月の期間保持した。

２００ｍｇ錠（実施例３、９、１１、１３、１５）については３種の異なるバッチからの９種の試料を使用し、さらに４００ｍｇ錠および６００ｍｇ錠（実施例１、５、７）については３種の異なるバッチからの９種の試料を使用した。ただし各試料については、どのバッチも０、１、３および６カ月後にサンプリングした。

４０℃、Ｒ．Ｈ．７５％（ストレス試験）で得られた安定性データにより、試験したバッチは全て、６カ月後にＳＡＭｅについても他の活性成分についても分解が１０％未満であったことは注目に値する。

比較ストレス試験
実施例３に従って調製した錠剤の２種のバッチについて行った、４０℃、Ｒ．Ｈ．７５％にて３カ月間でのストレス試験の結果、および同じ錠剤について行った４０℃、Ｒ．Ｈ．５０％にて７日間曝露した後のストレス試験の結果を下表に示す。３カ月に及ぶ試験期間中試料を密封ガラスビンに保存してアルミニウムブリスターへの最終パッケージングをシミュレートした。

最後の４つの表に示される結果は、ストレス試験に関する前表に示した結果と同様に、本発明の方法によって得ることができる錠剤の高い安定性および低い吸湿性を示している。

本発明の実施によって得ることができる結果のさらなる確認として、製品Ｓａｍｙｒ（登録商標）（Ｋｎｏｌｌ）のＳＡＭｅ２００ｍｇ／錠の錠剤（バッチ番号１２５）を購入して、本発明の方法によって得ることができる錠剤（バッチ番号０１７、Ｂｉｏｇａｐｒｅｓｓ（登録商標）ｖｅｇｅｔａｌおよびＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）ｃｃによってコートしたＳＡＭｅ２００ｍｇ／錠の錠剤、実施例３）の試料と比較評価した。両バッチを温度４０℃、Ｒ．Ｈ．７５％に７日間曝露した。

最後の２表のデータによれば、本発明の方法によって得ることができる錠剤が、比較のために使用した商品化されている錠剤に比べ水分（ｈｕｍｉｄｉｔｙ）上昇で４分の１、したがって４分の１の吸湿性を示すことは注目に値する。したがって本発明の方法によって得ることができる錠剤は、たとえば錠剤を通常包んでいるアルミニウムブリスターの微小破壊により万一環境湿度へ曝露された後でもより安定性がある［たとえば、温度５５℃で７日後のＡＤ（アデノシン）量は、Ｓａｍｙｒ（登録商標）の場合は本発明の錠剤の４倍を超える］という結果になる。

有効期間
錠剤を密封ガラスビンに入れて、最終パッケージングの状態（一般にアルミニウムブリスター）をシミュレートした。

ストレス試験で記載したのと同じ方法および量に従って試料を選択し、温度２５±２℃、Ｒ．Ｈ．６０％に自動調節した環境で保存した。

２００ｍｇ錠（実施例３、９、１１、１３、１５）については３種の異なるバッチから９種の試料を使用し、さらに４００ｍｇ錠（実施例１、５、７）については３種の異なるバッチから９種の試料を使用し、全ての単一バッチの各試料を０、３、６、１２、２４および３６カ月後にサンプリングした。

２５℃、Ｒ．Ｈ．６０％（有効期間）での安定性データによれば、１２カ月後に試験した全てのバッチにおいて、ＳＡＭｅも他の活性成分もほんの僅かな分解しか受けなかったことは注目に値する。

Claims (12)

1. ２０℃、相対湿度が２０％以下で
   ａ）活性主成分Ｓ−アデノシルメチオニン、および／または薬剤としてかつ食品として許容されるその誘導体を、１．０〜３０．０％の硫酸カルシウムおよび／またはリン酸カルシウム、１．０〜１０．０％の炭酸カルシウムおよび／または炭酸マグネシウム、１．０〜１５．０％のベヘン酸グリセロールおよび／またはパルミトステアリン酸グリセロール、ならびに０．５〜５．０％のシリカと混合するステップであって、その量は、Ｓ−アデノシルメチオニンの重量に対する重量％として表されるステップ、
   ｂ）ステップａ）で得られた混合物を圧縮するステップ、および
   ｃ）０．５〜２．５％のＢｉｏｇａｐｒｅｓｓ（登録商標）ｖｅｇｅｔａｌおよび０．５〜２．５％のＬａｂｒａｆａｃ（登録商標）ｃｃによって、ステップｂ）で得られた混合物を６０〜６５℃で１０〜３０分置いた後３５〜４５℃の温度でコーティングするステップであって、その量はステップｂ）で得られた混合物の総重量に対する重量％として表されるステップを含む、Ｓ−アデノシルメチオニン、および／または薬剤としてかつ／もしくは食品として許容されるその誘導体を含む錠剤の調製方法。
2. 混合するステップａ）の後に
   ａ’）ステップａ）で得られた混合物を予備圧縮するステップ、および
   ａ”）ステップａ’）で得られた混合物を造粒するステップを含む請求項１に記載の方法。
3. Ｓ−アデノシルメチオニンの薬剤としてかつ／または食品として許容される誘導体が、硫酸および／またはパラトルエンスルホン酸との塩の中から選択される請求項１または２に記載の方法。
4. ステップａ）で、Ｓ−アデノシルメチオニンの重量に対して１．０〜３０．０重量％の無水微結晶セルロースを加える請求項１から３のいずれかに記載の方法。
5. 錠剤を胃不溶性（ｇａｓｔｒｏｒｅｓｉｓｔａｎｔ）フィルムでコートする請求項１から４のいずれかに記載の方法。
6. 胃不溶性フィルムが、１．０〜５．０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）および／またはＳｈｅｌｌａｃ（登録商標）および／または少なくとも１種のＳｈｅｌｌａｃ（登録商標）の水溶性塩、１．０〜３．０％の二酸化チタン、１．０〜３．０％のタルク、０．１％〜１．０％のクエン酸トリエチルおよび／またはグリセリン、０．００４〜０．０４％の酸化第二鉄を含み、その量はステップｂ）で得られた混合物の総重量に対する重量％として表される請求項１から５のいずれかに記載の方法。
7. 胃不溶性フィルムが、１．０〜５．０％のＳｈｅｌｌａｃ（登録商標）および／または少なくとも１種のＳｈｅｌｌａｃ（登録商標）の水溶性塩、１．０〜３．０％の二酸化チタン、１．０〜３．０％のタルク、０．１〜１．０％のクエン酸トリエチル、０．００４〜０．０４％の酸化第二鉄を含み、その量はステップｂ）で得られた混合物の総重量に対する重量％として表される請求項５または６に記載の方法。
8. 胃不溶性フィルムが、少なくとも１種のＳｈｅｌｌａｃ（登録商標）の水溶性塩を１．０〜５．０％含む請求項５、６または７のいずれかに記載の方法。
9. 胃不溶性フィルムが、Ｓｈｅｌｌａｃ（登録商標）のカリウム塩およびアンモニウム塩のｌ：ｌ混合物を１．０〜５．０％含む請求項５から８のいずれかに記載の方法。
10. ステップａ）で別の活性成分を少なくとも１種加える請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記の別の活性成分が、１００〜１５０％の硫酸グルコサミン、８０〜１２０％の硫酸コンドロイチン、１００〜１５０％のメチルスルホニルメタン、０．１〜０．５％のビタミンＢ_６、０．０４〜０．２％のビタミンＢ_１２、０．０３〜０．１５％の葉酸の中から選択され、その量は、Ｓ−アデノシルメチオニンの重量に対する重量％として表される前記請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
12. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法によって得ることができ、Ｓ−アデノシルメチオニン、ならびに／または薬剤としておよび／もしくは食品として許容されるその誘導体を含む錠剤。