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JP2005508375A - Ｉｌ−１３を発現する腫瘍の選択的治療 - Google Patents

Ｉｌ−１３を発現する腫瘍の選択的治療 Download PDF

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Abstract

ＩＬ−１３受容体を発現する腫瘍の治療方法を開示する。本方法は、ＩＬ−１３受容体を標的とするサイトトキシンを、腫瘍へ直接導入することを含む。細胞毒性剤は適切なカテーテルを通した対流拡張送達によって、あるいは別の手段によって導入されうる。対流拡張カテーテルを使用する場合、本方法はカテーテルの先端を少なくとも腫瘍の付近に配置することを含む。カテーテルは配置された後、活性剤をカテーテルの先端を通して腫瘍へ送達するポンプへ繋がれる。カテーテルの先端からの圧力勾配は注入の間、維持される。

Description

【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＩＬ−１３受容体を発現する細胞によって起こる疾患を選択的に治療する方法に関し、詳細には、かかる細胞を含有する固形腫瘍を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）および退形成性星細胞腫（ＡＡ）を含む、悪性神経膠腫は、米国において年間約１７，５００人の患者に発症している。その治療に対する精力的で多様なアプローチにも関らず、治療処置は知られていない。生存予測中央値は、ＧＢＭで診断から９〜１２ヶ月、およびＡＡで２４〜４８ヶ月である。多数の治験にも関らず、最初の放射線治療の後、悪性神経膠腫が再発した患者は、長くは生きられない。
【０００３】
腫瘍細胞を根絶させる１つのアプローチは、細胞毒性剤で細胞を標的とすることである。これを達成するために、細胞に結合する抗体または成長因子が細胞毒性分子に付加されうる。かかる細胞上の結合部位は、細胞受容体として知られている。本方法は、標的とした受容体が正常細胞におけるよりも標的細胞上に実質的に多量に存在しているという状況において、選択的である。選択性は、正常細胞への毒性を最小限にするため、望ましい。非常に高いレベルのインターロイキン−１３受容体（「ＩＬ１３Ｒ」）が悪性神経膠腫を含む多くの腫瘍細胞において同定されてきている。それに対して、たった数種類の正常細胞がＩＬ１３Ｒを、しかも低いレベルでのみ発現している。したがって、ＩＬ１３は細胞毒性剤と併用したとき、ＩＬ１３Ｒを発現する腫瘍細胞の治療用の非常に効果的な治療剤である可能性がある。
【０００４】
かようなアプローチの有効性を調べるため、組み換え型融合タンパク質が構築された。この融合タンパク質は、ＩＬ１３と融合したシュードモナス（pseudomonas）ＰＥ３８ＱＱＲ由来のトランケートされた（truncated）細胞毒素からなる。Int. J. Cancer 92, 168-175において、この剤はより完全に記載されており、予備的細胞毒性研究も見出すことができる。この文献はすべて言及することにより本明細書に援用される。残念ながら、特に悪性神経膠腫のような中枢神経系の悪性腫瘍にこの治療剤を全身的に投与した場合には、その薬剤は適切な有効性を有さない。
【０００５】
一般的に、中枢神経系の悪性腫瘍に対する全身的な化学療法が、全体的に有効性が乏しいのは、ほとんどの抗腫瘍剤が脳から排除されることに起因する。加えて、悪性細胞は腫瘍に隣接した脳組織（ここで血液脳関門を通過してくる薬剤へさらされることからさらに保護される）へ浸潤することによって治療から逃れる。したがって、血液脳関門を突き抜ける薬剤ですら、脳腫瘍に集中することができず、一般的には代謝されて望ましくない副作用を生むことになってしまう。
【０００６】
それ故に、腫瘍、特に脳腫瘍へ腫瘍標的薬剤を直接送達し、全身的な広がりを最小化しつつ、腫瘍内に高い薬剤レベルをもたらすために用いられうる新しい方法が必要とされている。理想的には、かかる方法はその他の固形腫瘍に加えて、神経膠腫といったような頭蓋内悪性腫瘍を治療するために有用であるだろう。
【０００７】
本発明はかかる方法および組成物を提供する。本発明のこれらの、およびその他の利点、並びにさらなる発明の特徴は、本明細書中に提供された発明の説明から明らかであろう。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
ＩＬ−１３受容体を発現する腫瘍を治療する方法を開示する。本方法はかかる腫瘍内に、ＩＬ−１３受容体を標的とするサイトトキシンを直接導入することを含む。細胞毒性剤は適切なカテーテルを通した対流拡張送達によって、あるいは別の手段によって導入されうる。対流拡張カテーテルを使用する場合、本方法はカテーテルの先端を少なくとも腫瘍の付近に配置することを含む。カテーテルは配置された後、活性剤をカテーテルの先端を通して腫瘍へ送達するポンプへ繋がれる。カテーテルの先端からの圧力勾配は注入の間、維持される。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、インターロイキン１３受容体を発現しかつ固形組織内に存する細胞を殺すため方法であって、該固形組織に少なくとも１つのカテーテルを直接挿入すること；および約３０μＬ／時間〜約１ｍＬ／時間の流量で予め定められた期間、該カテーテルを通して固形組織に細胞毒性剤を圧力下で投与し、それにより該細胞毒性剤の１部が固形組織においてインターロイキン１３受容体を発現する細胞に接触してその細胞を殺すことを包含する方法に関する。
【００１０】
ＩＬ−１３受容体が存在している細胞を含有する腫瘍を選択的に標的とするいずれの適切な細胞毒性剤も、本発明の実施において用いられうる。かかる剤は、通常少なくとも２つのドメイン、つまり標的ドメインと細胞毒性ドメインを有するだろう。
【００１１】
適切な標的ドメインは選択的にＩＬ−１３受容体に結合し、一般的に、ネイティブなＩＬ−１３の親和性の少なくとも１／１０，０００であるＩＬ−１３受容体に対する親和性定数を有する。さらに、標的ドメインは細胞毒性ドメインと連結する際、ＩＬ−１３受容体に対する親和性を維持しなければならない。適切な標的ドメインは、例えば、ＩＬ−１３自体およびその誘導体を含むであろう。適切なＩＬ−１３誘導体としては、遺伝学的に構築された誘導体および化学誘導体が挙げられる。遺伝的誘導体としては、ＩＬ−１３受容体に対する適切な結合親和性が維持される限り、トランケーション、欠失または変異が挙げられうる。同様に、ＩＬ−１３の化学修飾としては、サイトトキシン中のＩＬ−１３受容体への標的部位の結合を妨げない任意の化学修飾が挙げられる。
【００１２】
たくさんの毒素分子が公知であり、細胞毒性ドメインにおいて用いるのに適している。適切な毒素としては、シュードモナス エキソトキシン、リシン、ジフテリア毒素などが挙げられる。適切な細胞毒性ドメインはサイトトキシン中の標的ドメインと連結する際、その細胞毒性を維持する。標的ドメインと同様に、最終サイトトキシン分子中で充分な細胞毒性が保たれる限り、遺伝的および化学的誘導体を含むサイトトキシンの誘導体もまた使用に適している。
【００１３】
標的および細胞毒性ドメインは、サイトトキシンの標的および細胞毒性特質を提供する、どのような適切な手段によっても連結されうる。例えば、２つのドメインはシステインジスルフィドまたはその他の化学的連結方法を通してというように、化学的に連結されうる。望ましくは、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲと同様、組み換え融合タンパク質中にて、ドメインは遺伝子レベルで連結される。
【００１４】
投与のため、薬剤はどのような適切な医薬賦形剤に溶解されていてもよい。適切な賦形剤としては、リン酸緩衝化生理食塩水の標準溶液、正常生理食塩水（０．９重量％）、および好ましくは、０．９重量％生理食塩水中の０．２重量％ヒト血清アルブミンが挙げられる。
【００１５】
周知のＩＬ−１３受容体を発現する細胞によって引き起こされるどのような疾患も、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲの投与によって治療されうる。その他の細胞のうち、例えば、悪性神経膠芽腫、多形細胞（multiforme cells）、星細胞腫細胞、カポジ肉腫細胞および腎細胞癌がＩＬ−１３受容体を発現し、治療されうる。本方法は、多様な種類の腫瘍を治療するために用いることができ、特に脳腫瘍、脳幹腫瘍および脊髄腫瘍を治療するために有用である。
【００１６】
サイトトキシンを腫瘍へ送達するためのどのような適切な方法も用いられうる。例えば、腫瘍にサイトトキシンを、シリンジを通して注射することができる。しかしながら、好ましくは、カテーテルを腫瘍付近の組織へ直接挿入することによって、サイトトキシンをカテーテルを通して投与する。好ましいカテーテルとしては、メドトロニック（Medtronic）（例えば、Ventricular #41207, Ventricular #41101, Cardiac/peritoneal #43209, Peritoneal #22014, Peritoneal #22013, #10532など）、フェニックス バイオメディカル コーポレーション（Phoenix Biomedical Corp）（例えば、spiral-port 脳内カテーテル）およびＩＧＮによって製造されたものが挙げられる。その他の種類のカテーテル（例えば、end-port カテーテル, side-port カテーテル, fish-mouthカテーテルなど）もまた使用されうる。
【００１７】
用いる際、カテーテルは、容器からサイトトキシンを吸い上げ、制御された流量でカテーテルを通じて腫瘍細胞へ該薬剤を流すのに充分な圧力をつくるポンプと連結される。組織を崩壊させないようなものであれば、どのような適切な流量も用いることができる。または、脳組織の場合には、脳組織を傷つけないように頭蓋内圧は適切なレベルに維持される。例えば、約３０μＬ／時間〜約１ｍＬ／時間の流量が、脳組織において容易に許容される。対流拡張薬剤送達のためのカテーテル、およびかかる器具を用いる薬剤投与のための一般的な方法は公知である。例えば、米国特許第５，７２０，７２０号；Am. J. Physiol. 277, R1218-1229；Proc. Nat’l Acad. Sci. (1994) 91, 2076-2080；J. Neurosurg. (1995) 82, 1021-1029参照。１つのカテーテルによって得られるよりも早い流量が望ましい場合には、１つより多いカテーテルが注入に用いられうる。さらに、カテーテルが取り除かれた場合はカテーテルを再挿入し、また腫瘍または腫瘍の周りの組織に向かうサイトトキシンの流れをつくることによって、治療を繰り返すことができる。
【００１８】
薬剤の送達を補助するため拡散よりむしろ対流を利用して、サイトトキシンの組織への侵入は、一定日数にわたる正圧注入によって大いに促進される。これにより、治療範囲において薬剤のより広域の分布が提供され、薬剤の１部がＩＬ−１３受容体を含有する細胞と接触するようになる可能性を上げる。かかる接触が起こると、ＩＬ−１３標的ドメインはＩＬ−１３受容体と結合すると考えられる。この結合事象の結果、サイトキシン（cytoxin）が細胞に入り、毒素ドメインが細胞を毒し、それにより細胞死を引き起こし、細胞によって起きた疾患を取り除く。
【００１９】
どのような適切な量の薬剤も、この様式で投与されうる。適切な量とは、過剰な望ましくない副作用を引き起こすことなく、疾患を起こす細胞の増殖を制御し、根絶するのに有効な量のことである。例えば、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲでは、僅か約１μｇ以上〜約１ｍｇが１回の治療で投与されうる。より好ましくは約２μｇ以上〜約６００μｇ、さらにより好ましくは約４μｇ以上〜約４００μｇ、なおより好ましくは約５μｇ以上〜約５０μｇが投与される。
【００２０】
腫瘍は薬剤による治療の前に切除されてもよく、あるいは、腫瘍を薬剤で治療してから切除してもよい。場合によっては、後者の手順は、除去可能な壊死組織の蓄積をもたらす可能性がある。どちらの状況においても、薬剤での治療に続けて切除するのが望ましく、そうすることにより、切除および／または最初の薬剤治療を回避した可能性のある疾患を引き起こすいずれの細胞をも無力化することができる。
【００２１】
最近の前臨床データにより、ＩＬ−１３ＰＥ３８ＱＱＲにより誘導される腫瘍細胞毒性の分子機構が腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘導を含んでいることが示された（カワカミら、Mol. Cancer Ther., 1, 999-1007 (2002)）。この所見を支持するデータは以下を含む：（a）ＩＬ−１３ＰＥ３８ＱＱＲで治療した腫瘍におけるアポトーシス促進（proapoptotic）カスパーゼ３、８および９の時間依存性の誘導、（b）プロカスパーゼ−３およびポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の切断、（c）腫瘍内へのＩＬ−１３ＰＥ３８ＱＱＲの注入に続く、ミトコンドリアから細胞質ゾルへのシトクロムＣの遊離。これらのデータは、ＩＬ−１３ＰＥ３８ＱＱＲの抗腫瘍活性の機構が腫瘍細胞アポトーシスの誘導を含んでいることを示している。以下の実施例は本発明をさらに例示するが、もちろん、これらの実施例は決して本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００２２】
実施例１
本実施例は悪性多形性神経膠芽腫のための有効な治療法を示す。本方法は、多形性神経膠芽腫細胞上のインターロイキン−１３受容体（ＩＬ−１３Ｒ）、つまり免疫調節性Ｔｈ２由来サイトカインを標的とする治療剤を利用する。インターロイキン−１３受容体はヒト神経膠芽腫細胞株および初代細胞培養物にて、過剰に発現される。サイトトキシンは、ヒトＩＬ−１３並びにＰＥ３８ＱＱＲとして知られているシュードモナス エキソトキシンの変異およびトランケート形態から構成される融合タンパク質を包含する。皮下Ｕ２５１神経膠芽腫を有するヌードマウスに、ＩＬ−１３サイトトキシンを５０および１００μｇ／ｋｇ／日の濃度で５日間連続して腫瘍内に注入すると、それぞれ８０％および１００％のマウスで完全な反応（腫瘍の根絶）が起こった。この反応はＩＬ−１３サイトトキシン治療後８ヶ月超持続した。また、皮下Ｕ８７神経膠芽腫にＩＬ−１３サイトトキシンを２５０μｇ／ｋｇ／日の投与量にて隔日で３回腫瘍内注入すると、すべてのマウスで同じ反応が得られた。
【００２３】
ＩＬ−１３サイトトキシンを２５または５０μｇ／ｋｇ／投与で５日間、１日に２回、腹腔内注入すると、Ｕ２５１腫瘍をそれぞれ約４５％および５８％退縮させ、また治療した動物のうちそれぞれ５匹中１匹および５匹中２匹で完全な反応が起こった。Ｕ８７異種移植片を有するヌードマウスへ５０μｇ／ｋｇ腹腔内注入すると、腫瘍組織量が半分になった。さらに、ＩＬ−１３サイトトキシンを２５および５０μｇ／ｋｇで５日間毎日静脈内注入すると、皮下Ｕ２５１腫瘍の成長はそれぞれ７５％および８１％抑えられ、各々の群において６匹中１匹の動物で完全な反応が得られた。ＩＬ−１３サイトトキシン治療は、どの治療されたマウスにおいても毒性を現さなかった。
【００２４】
また、ＩＬ−１３サイトトキシンを、ヌードラット脳の右尾状核に異種移植された多形性神経膠芽腫へ直接注入した。頭蓋内腫瘍に３３．３μｇ／ｋｇのＩＬ−１３サイトトキシンを１回注入すると、対照ラットと比較して、生存中央値が＞２０％上がった。
【００２５】
実施例２
本実施例は、再発性悪性神経膠腫を有する患者における、連続９６時間の腫瘍内注入によって送達されうる、組み換えリガンド標的化サイトトキシンＩＬ１３−シュードモナス エキソトキシン３８ＱＱＲ（ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ）の最大許容投与量を示す。本治療は高悪性度の神経膠腫標本上の高密度のＩＬ−１３特異的受容体を利用する。この巨大分子の脳における組織浸透は、対流を利用する正圧注入によって促進される。３〜６群の合計３０人の患者を、悪性神経膠腫の組織学的確認、および最大直径が１．０〜５．０ｃｍ、ＫＰＳ＞６０と測定される再発のレントゲン写真証拠に基づいて選んだ。研究エントリーにおける定位生検により神経膠腫の存在を確認した。ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲを２つの腫瘍内カテーテルを通じて、０．２ｍＬ／時間の割合で送達した。注入液中のＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ濃度を各々の群において増加した。各患者は２回の治療を、８週間の間をおいて受けた。３人の患者が、開始濃度レベル０．１２５μｇ／ｍＬで全投与量４．８ｍｇとなる両方の治療コースを無事完了した。
【００２６】
実施例３
本実施例は、悪性神経膠腫を制御するための、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲの正圧マイクロ注入（対流拡張送達としても知られている）を示す。悪性神経膠腫細胞はＩＬ−１３受容体を発現するが、正常な脳細胞は発現しない。悪性神経膠腫細胞はＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ毒素を吸収し、腫瘍細胞死にいたると考えられている。
【００２７】
本実施例はさらに、組織学的に有効な濃度（ＨＥＣ）を示す。腫瘍生検および少なくとも１つの腫瘍内カテーテルの配置を１日目に行い、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ注入を４００μＬ／時間で４８時間にわたって、２〜４日目に行った。カテーテルを配置した腫瘍の「en-bloc」切除を達成する目的で、８日目に腫瘍を切除する。アポトーシス指標および増殖率の変化ならびにカテーテルに隣接した壊死を含む細胞毒性効果の証拠について腫瘍組織を評価する。切除に続いて、２つまたは３つのカテーテルを腫瘍切除腔に隣接した脳内に配置する。隣接した脳組織を侵してきた残存するすべての神経膠腫を治療するために、切除後注入を７５０μＬ／時間で合計９６時間、１０〜１４日目に投与した。切除前および切除後の注入は、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ濃度０．２５μｇ／ｍＬのＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲから始める。
【００２８】
術前の注入は、試験した６人の患者中５人において、良好に許容された。１人の患者では、研究エントリーにおける、進行性腫瘍関連片側麻痺のため、術前の薬剤注入は止めた。２人の患者では、情緒および認識における一時的な変化が注入の間に見られた。切除および切除後注入はすべて良好に許容された。０．２５μｇ／ｍＬの切除後注入を受けた患者、６人中１人が１ヵ月後、ＭＲＩ変化を伴ったステロイド反応性片側麻痺になった。０．５μｇ／ｍＬで術前にＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲを注入した後の１人の患者の腫瘍試料により、カテーテル先端から２〜２．５ｃｍ伸びた卵形の領域において、薬剤の効果と一致した局所的な壊死が示された。
【００２９】
毒性を制限する投与量は、グレード３またはグレード４毒性として定義され、それらは確実に、またはおそらく研究薬剤と関連している。許容される最大投与量（「ＭＴＤ」）とは、６人までの患者のうち２人以上において投与制限毒性を引き起こすものよりも低い投与レベルである。地図状壊死は好酸性染色を有する細胞完全性の欠如によって、または完全な細胞の欠如によって定義される。カテーテル先端から少なくとも２ｃｍの放射状分布で、注入前の生検と比較して、注入後標本における約９０％超の細胞が壊死しているという所見は、薬剤の有効性を示している。
【００３０】
腫瘍切除より前に治療する場合は、以下の薬剤濃度：０．２、０．５、１、２、３、４、６および８で、０．４ｍＬ／時間の流量で４８時間、医薬的に許容できる賦形剤中の薬剤を注入することによって、患者を治療する。これは、５、１０、２０、４０、６０、８０、１２０、および１５０μｇの投与量となる。切除後の薬剤治療は、同一の濃度でより積極的に０．７５ｍＬ／時間の流量で９６時間投与し、合計投与量はそれぞれ、２０、４０、７０、１４０、２２０、２９０、４３０、および５８０μｇである。
【００３１】
以下の表Ｉは６人の患者の統計（demographics）を示す。
【００３２】
【表１】
Figure 2005508375
【００３３】
以下の表ＩＩは、腫瘍切除より前に投与された場合の、薬剤治療の毒性プロフィールおよび有効性を示す。
【００３４】
【表２】
Figure 2005508375
【００３５】
表ＩＩは０．２５μｍ／ｍＬの薬剤を腫瘍切除より前に腫瘍内に注入することを表している。本治療は良好に許容された。０．５μｇ／ｍＬの薬剤を投与した場合、治療は良好に許容され、腫瘍壊死によって表されるような有効性を示した。
【００３６】
以下の表ＩＩＩは、腫瘍切除後に投与された場合の、薬剤治療の毒性プロフィールおよび有効性を示している。
【００３７】
【表３】
Figure 2005508375
【００３８】
表ＩＩＩは０．２５μｍ／ｍＬの薬剤を腫瘍切除後に腫瘍の位置に注入し、本治療は良好に許容されたことを表している。０．５μｇ／ｍＬの薬剤を投与した場合、治療は良好に許容され、腫瘍壊死によって表されるような有効性を示した。
【００３９】
表ＩＶは０．２５μｍ／ｍＬの薬剤を腫瘍切除後に腫瘍の位置に注入する場合、本治療は良好に許容されたことを表している。０．５μｇ／ｍＬの薬剤を投与した場合、治療は良好に許容され、腫瘍壊死によって表されるような有効性を示した。
【００４０】
【表４】
Figure 2005508375
【００４１】
本実施例は、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲの直接腫瘍内注入は良好に許容されることを示した。直接腫瘍内注入後の切除はＩＬ−１３発現脳腫瘍のための有効な治療である。ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲは濃度０．５μｇ／ｍＬにて、悪性神経膠腫に対し細胞毒性である。さらに、切除した腫瘍に隣接した脳へのＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲの術後注入は大いに許容され、故に、悪性神経膠腫は切除後のＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲの直接注入により効果的に治療されうる。
【００４２】
実施例４
前臨床研究において、ラット脳へのＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲの脳内注入は、濃度１００μｇ／ｍＬまで神経毒性を伴わなかった。この試験において、開始濃度は０．５μｇ／ｍＬである。多くの神経膠腫細胞株は１〜１０ｎｇ／ｍＬの濃度にて阻害されるので、この処方計画は腫瘍に対する治療的投与量を提供できる可能性がある。
【００４３】
実施例５
１つの臨床神経膠腫研究において、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲの脳内注入は、４．８ｍＬ／カテーテル（０．２ｍＬ／時間×２４時間）の１日量を用いてなされ、注入された合計量の３８．４ｍＬ／コースは一定に保たれた。１週目と９週目に９６時間の注入を行った。その期間中の投与量は以下の表に従った。
【００４４】
【表５】
Figure 2005508375
【００４５】
本研究は現在投与レベル４であり、今までに得られたデータを以下の４ページに提示する。
【００４６】
【表６】
Figure 2005508375
【００４７】
【表７】
Figure 2005508375
【００４８】
【表８】
Figure 2005508375
【００４９】
【表９】
Figure 2005508375
【００５０】
実施例６
もう１つの臨床神経膠腫研究において、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲの脳内注入を、４８時間の注入（４００μＬ／時間）を用い、腫瘍切除の１週間前に始めた。９６時間の注入（７５０μＬ／時間）を腫瘍切除後２日目から始めた。治療を以下の３つのステージで行った。
【００５１】
【表１０】
Figure 2005508375
【００５２】
本研究は現在、ステージ２の投与レベル１であり、現在までに得られたデータを以下の５ページに提示する。
【００５３】
【表１１】
Figure 2005508375
【００５４】
【表１２】
Figure 2005508375
【００５５】
【表１３】
Figure 2005508375
【００５６】
【表１４】
Figure 2005508375
【００５７】
【表１５】
Figure 2005508375
【００５８】
実施例７
もう１つの臨床研究において、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲの脳内注入を、４日間（５１．８ｍＬ）から最大７日間（９０．７ｍＬ）で、段階的に増加する注入期間を用い、注入期間に基づくＭＴＤを調べた。注入量は以下のように、５４０ｍＬ／時間（合計）にて一定に保った。
【００５９】
【表１６】
Figure 2005508375
【００６０】
濃度を１．０ｍｇ／ｍＬから最大４．０ｍｇ／ｍＬへ段階的に増加する２つめのプロトコールを用いて、濃度に基づくＭＴＤを調べた。注入量は以下のように、５４０ｍＬ／時間（合計）にて一定に保った。
【００６１】
【表１７】
Figure 2005508375
【００６２】
本研究は現在、投与レベル２であり、現在までに得られたデータを以下の２ページに提示する。
【００６３】
【表１８】
Figure 2005508375
【００６４】
【表１９】
Figure 2005508375
【００６５】
本明細書中で引用された刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、それぞれの参考文献が参照により、一つ一つ具体的に援用されることが示され、本明細書にその参考文献の全体が記述されているのと同程度まで、参照によって本明細書中に援用されるものとする。
【００６６】
本明細書に他に記述がないか又は文脈に明らかに矛盾していない限り、本発明を表す文脈における用語「a」、「an」、「the」および類似表現の使用は、単数および複数の両方を包含していると解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書に他に記述がない限り、範囲内に含まれるそれぞれ個々の値を個別に言及する簡略な方法として働くことを単に意図されたもので、それぞれ個々の値は個別に本明細書中に記述されたものの如く本明細書中に包含される。本明細書中他に記述がないか、又は文脈に明らかに矛盾していない限り、本明細書中に記載した全ての方法はどんな適当な順序でも行われうる。本明細書中に出されたいずれのそして全ての実施例、又は例示的な言葉（例えば「〜のような（such as）」）の使用は、単に発明をより明快にするよう意図したものであり、他に主張がない限り、本発明の範囲に制限をもたらすようなものではない。明細書中のどの言葉も、未請求の要素を本発明の実施に必須であると示唆していると解釈されるべきではない。
【００６７】
本発明の好ましい実施態様を本明細書に記載し、それには本発明者らが知る本発明を実施するための最良の態様が含まれている。もちろん、それらの好ましい実施態様の改変は、前述の説明を読むことによって当業者に明らかになるだろう。本発明者らは当業者がそのような改変を適切に使用することを予期し、さらに本発明がここに具体的に記載した以外の方法で実施されることを意図している。したがって本発明は、適用法で許可されている通り、ここに添付する特許請求の範囲において言及した主題の全ての変更や等価物を含む。さらには、本明細書中に他に記述がないか、又は文脈に明らかに矛盾していない限り、上述の要素のいかなる組み合わせもそれらの全ての可能な改変において、本発明によって包含されている。

Claims (17)

  1. インターロイキン１３受容体を発現しかつ固形組織内に存する細胞を殺すための方法であって、該固形組織に少なくとも１つのカテーテルを直接挿入すること；および約３０μＬ／時間〜約１ｍＬ／時間の流量で予め定められた期間、固形組織への該カテーテルを通して固形組織へ細胞毒性剤を圧力下で投与し、それにより該細胞毒性剤の１部が該固形組織においてインターロイキン１３受容体を発現する細胞に接触して該細胞を殺すことを包含する方法。
  2. ＩＬ−１３受容体を発現する細胞を含有する固形腫瘍の治療方法であって、該固形腫瘍に少なくとも１つのカテーテルを直接挿入すること；および約３０μＬ／時間〜約１ｍＬ／時間の流量で予め定められた期間、固形組織への該カテーテルを通して該固形腫瘍へ細胞毒性剤を圧力下で投与し、それにより該細胞毒性剤の１部が該固形腫瘍においてインターロイキン１３受容体を発現する細胞に接触して該細胞を殺すことを包含する方法。
  3. ＩＬ−１３受容体を発現する細胞を含有する固形組織腫瘍の治療方法であって、ＩＬ−１３受容体を発現する細胞を含有する腫瘍付近の固形組織に少なくとも１つのカテーテルを直接挿入すること；および約３０μＬ／時間〜約１ｍＬ／時間の流量で予め定められた期間、該腫瘍への該カテーテルを通して細胞毒性剤を圧力下で投与し、それにより該細胞毒性剤の１部が該固形腫瘍においてインターロイキン１３受容体を発現する細胞に接触して該細胞を殺すことを包含する方法。
  4. 細胞毒性剤がＩＬ−１３受容体に結合するＩＬ−１３の１部を包含する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 細胞毒性剤が、毒素に融合したＩＬ−１３受容体に結合するＩＬ−１３の１部を包含する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 細胞毒性剤がＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 該固形組織に少なくとも１つのカテーテルを直接挿入し、細胞毒性剤を該固形組織に投与する工程が繰り返される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. インターロイキン１３受容体を発現しかつ固形組織内に存する細胞を殺すため方法であって、該固形組織に少なくとも１つのカテーテルを直接挿入すること；および約１μｇ以上〜約１ｍｇのＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲを予め定められた期間、固形組織への該カテーテルを通して該固形組織に圧力下で投与し、それによりＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲの１部が該固形組織においてインターロイキン１３受容体を発現する細胞に接触して該細胞を殺すことを包含する方法。
  9. 約２μｇ以上〜約６００μｇのＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲを該固形組織へ投与する、請求項８に記載の方法。
  10. 約４μｇ以上〜約４００μｇのＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲを該固形組織へ投与する、請求項８に記載の方法。
  11. 約４μｇ以上〜約１００μｇのＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲを該固形組織へ投与する、請求項８に記載の方法。
  12. 約５μｇ以上〜約５０μｇのＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲを該固形組織へ投与する、請求項８に記載の方法。
  13. 該固形組織に少なくとも１つのカテーテルを直接挿入し、細胞毒性剤を該固形組織に投与する工程が繰り返される、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. さらに該組織または該腫瘍を切除することを包含する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 該細胞が腫瘍中にある、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 該腫瘍が神経膠腫である、請求項１５に記載の方法。
  17. 該腫瘍が脳腫瘍または脳幹腫瘍である、請求項１５または１６に記載の方法。
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