JP2005501067A - Compositions and methods for preventing opioid abuse - Google Patents

Abstract

Methods and compositions to prevent abuse of dosage forms of opioid analgesics and opioid antagonists to prevent abusers from remodeling the dosage form for intravenous, intranasal and / or oral administration Wherein said method and composition comprise an effective amount of at least one aversive agent.

Description

【００７３】
WO99/32119に記載されているようなナルトレキソンのより好適な比率(ヒドロコドン15mg当たり約0.75mg〜約３mgのナルトレキソン)に基づくと、ある特定のオピオイド１mgに対するナルトレキソンのおおよその比率は下記の表Ｂのようになる：
【００７４】
【表２】

【００７５】
ある実施態様では、本発明は、一つには、経口鎮痛上有効な量のオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストとを上述したような比率にて、本明細書に記載するような１種以上の嫌忌剤と共に含む経口剤形に係わる。
【００７６】
別のある実施態様では、オピオイドアンタゴニストがナロキソンである場合には、本剤形に含有されるオピオイドアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、ナロキソン)は、米国特許第4,457,933号(Gordonら；引用によりその開示内容全てを本明細書に含める)に記載されているような好適な比率であってよく、その結果、オピオイドアゴニストの経口および非経口乱用の可能性が両方とも、オピオイドアゴニストの経口鎮痛活性に明らかに影響を及ぼすことなく減少する。
【００７７】
別のある実施態様では、オピオイドアンタゴニストを、オピオイドアゴニストの副作用を軽減するような量で剤形中に含有させることができ、前記副作用は、抗痛覚消失、痛覚過敏、過興奮、身体的依存、耐性、および前記のいずれかの組み合わせである。例えば、ある好適な実施態様では、オピオイドアンタゴニストの量は、オピオイドアゴニストの量よりも約100〜約1000倍以下である。本実施態様に従うオピオイドアンタゴニストのアゴニストに対する特定の好適な量は、例えば、米国特許第5,472,943号、同第5,512,578号、同第5,580,876号、同第5,767,125号、RE36,547および同第6,096,256号(全てCrainら；引用によりその開示内容全てを本明細書に含める)に記載されている。
【００７８】
放出型のオピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストの既知の組み合わせ、例えば、米国特許第3,773,955号(Pachterら)、米国特許第3,493,657号(Lewensteinら)、米国特許第4,457,933号(Gordonら)、米国特許第4,582,835号(Lewis)、米国特許第5,512,578号、同第5,472,943号、同第5,580,876号および同第5,767,125号(Crain)および米国特許第4,769,372号および同第4,785,000号(Kreek)に記載されているような組み合わせは全て、本明細書に開示の嫌忌剤と組み合わせることができる(これらの文献は全て引用により本明細書に含める)。
【００７９】
オピオイドアゴニストおよび放出型アンタゴニストの市販品は全て、本明細書に開示の嫌忌剤と組み合わせることができる。例えば、Talwin NXを嫌忌剤(例えば、苦味剤)と共に製剤化し、その中に含まれるオピオイドの経口乱用並びに非経口乱用を減らすことができる。
【００８０】
本発明に有用なオピオイドアゴニストとしては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ(benzylmorphine)、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デスモルヒネ(desomorphine)、デキストロモルアミド、デゾシン(dezocine)、ジアンプロマイド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニールおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルセイン、ニコモルヒネ(nicomorphine)、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン(nalbuphene)、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン(phenomorphan)、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン(propheptazine)、プロメドール(promedol)、プロペリジン、プロポキシフェン、サフェンタニル、チリジン、トラマドール、前記のいずれかの混合物、前記のいずれかの塩などが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様では、請求項に記載のオピオイド組成物におけるオピオイドアゴニストの量は、約75ng〜約750mgであってよい。
【００８１】
ある好適な実施態様では、オピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニールおよびその誘導体、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、または、これらの塩もしくはこれらの混合物からなる群より選択される。ある好適な実施態様では、オピオイドアゴニストはオキシコドンまたはヒドロコドンである。
【００８２】
オピオイド鎮痛薬にヒドロコドンが含まれる実施態様では、約２mg〜約50mgの鎮痛用量のヒドロコドンビタルトレートを剤形に含有させることができる。オピオイド鎮痛薬にヒドロモルホンが含まれる実施態様では、約２mg〜約64mgの塩酸ヒドロモルホンを剤形に含有させることができる。オピオイド鎮痛薬にモルヒネが含まれる実施態様では、約2.5mg〜約800mgのモルヒネスルフェートを重量基準で剤形に含有させることができる。オピオイド鎮痛薬にオキシコドンが含まれる実施態様では、約2.5mg〜約320mgの塩酸オキシコドンを剤形に含有させることができる。治療効果を得るために１種より多くのオピオイド鎮痛薬を剤形に含有させてもよい。あるいは、本発明に有用なオピオイドの他の塩をモル当量にて剤形に含有させてもよい。
【００８３】
ヒドロコドンおよびオキシコドンは疼痛処置に有効であるが、オピオイドに精神的に依存している個人、または、オピオイドを治療以外の理由で誤用している個人による乱用が増加している。他のオピオイドを用いた今までの経験からは、オピオイドを麻薬アンタゴニストと組み合わせて、特に元常用者である患者において投与すると乱用の可能性が減少することが分かっている。Weinhold LLら、「非依存性のヒトにおけるブプレノルフィン単独およびナルトレキソンとの併用(Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans)」、Drug and Alcohol Dependence 1992; 30:263-274; Mendelson J.ら、「アヘン依存者におけるブプレノルフィンおよびナロキソン相互作用(Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers)」、Clin Pharm Ther. 1996; 60:105-114(いずれも引用により本明細書に含める)。これらの組み合わせには、しかしながら、実質的に放出不可能な形態のオピオイドアンタゴニストは含まれていない。むしろ、オピオイドアンタゴニストは、経口投与されると消化管系で放出されて吸収可能となり、宿主の生理学に応じてアゴニストおよびアンタゴニストが判別代謝されてアゴニスト作用を打ち消してしまう。
【００８４】
ヒドロコドンは半合成の麻薬性鎮痛薬および鎮咳薬であり、複数の中枢神経系および消化管作用を有する。化学的には、ヒドロコドンは4,5-エポキシ-3-メトキシ-17-メチルモルフィナン-6-オンであり、ジヒドロコデイノンとしても知られている。他のオピオイドと同様、ヒドロコドンは習慣性があり、モルヒネ型の薬物依存を生じる可能性がある。過剰用量のヒドロコドンでは、他のアヘン誘導体と同様、呼吸作用を抑制してしまう。
【００８５】
経口ヒドロコドンは欧州(ベルギー、ドイツ、ギリシャ、イタリア、ルクセンブルク、ノルウェイおよびスイス)では鎮咳剤としても入手可能である。非経口製剤もドイツでは鎮咳剤として入手可能である。鎮痛薬としての用途については、ヒドロコドンビタルトレートが米国では非アヘン系薬物(即ち、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン等)との固定併用に限定して市販されており、中度または比較的重度の疼痛の寛解用である。
【００８６】
一般的な剤形のヒドロコドンはアセトアミノフェンと併用され、例えば、Lortab(登録商標)の名称にて米国内でUCB Pharma, Inc.より2.5/500mg、5/500mg、7.5/500mgおよび10/500mgヒドロコドン／アセトアミノフェン錠剤として市販されている。錠剤はまた、7.5mgヒドロコドンビタルトレート／650mgアセトアミノフェン、および、7.5mgヒドロコドンビタルトレート／750mgアセトアミノフェンの比率でも入手可能である。アスピリンと併用されるヒドロコドンは、疼痛を緩和する必要に応じて経口剤形として成人に通常１〜２錠を４〜６時間毎に投与する。同錠剤は、５mgのヒドロコドンビタルトレートと224mgのアスピリンに32mgのカフェインを配合したもの、または、５mgのヒドロコドンビタルトレートと500mgのアスピリンを併用したものである。比較的新しい製剤には、ヒドロコドンビタルトレートとイブプロフェンが含まれる。Vicoprofen(登録商標)(米国内でKnoll Laboratoriesから市販)は、7.5mgのヒドロコドンビタルトレートと200mgのイブプロフェンを含有する錠剤である。本発明は、このような製剤に、アンタゴニストを実質的に放出不可能にするコーティングで被覆したオピオイドアンタゴニスト粒子を添加したものを全て包含するものとする。
【００８７】
オキシコドンは、化学的には4,5-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-17-メチルモルフィナン-6-オンとして知られており、その主な治療作用が痛覚消失であるオピオイドアゴニストである。オキシコドンの他の治療作用としては、抗不安作用、陶酔感およびリラックス感が挙げられる。その鎮痛作用の正確なメカニズムは知られていないが、オピオイド様活性を有する内因性化合物に特異的なCNSオピオイド受容体が、脳および脊髄全体にわたって同定されており、本薬物の鎮痛作用において役割を果たしている。
【００８８】
オキシコドンは米国内では、例えば、Oxyconitn(登録商標)の名称でPurdue Pharma L.P.より10mg、20mg、40mgまたは80mgの塩酸オキシコドンを含有する経口投与用の制御放出型錠剤として市販されており、また、OxyIR^TMの名称でもPurdue Pharma L.P.より５mgの塩酸オキシコドンを含有する即時放出型カプセル剤として市販されている。本発明は、このような製剤に、オピオイドアンタゴニストと１種以上の嫌忌剤を添加したものを全て包含するものとする。
【００８９】
実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤の調製：
本発明のある実施態様では、実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤は、嫌忌剤を１種以上の薬学的に許容される疎水性材料と組み合わせることで調製可能である。例えば、嫌忌剤粒子を、嫌忌剤の放出を実質的に妨げるコーティングで被覆してもよく、前記コーティングに疎水性材料が含まれる。別の例は、嫌忌剤を実質的に放出不可能にするマトリックス内に嫌忌剤を分散させるものであり、前記マトリックスに疎水性材料が含まれる。ある実施態様では、薬学的に許容される疎水性材料には、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート(低、中または高分子量のもの)、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレートおよびセルローストリアセテートからなる群より選択されるセルロースポリマーが含まれる。エチルセルロースの一例は、エトキシ含有量が44〜55％のものである。エチルセルロースはアルコール溶液の形態で使用してもよい。別のある実施態様では、疎水性材料には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、または、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマーが含まれる。
【００９０】
ある実施態様では、疎水性材料には、セルロースエーテル、セルロースエステル、セルロースエステルエーテルおよびセルロースからなる群より選択されるセルロースポリマーが含まれていてもよい。セルロース系ポリマーは、無水グルコース(anhydroglucose)単位上の置換度(D.S.)が０よりも大きく、かつ、最大３までである。置換度とは、セルロースポリマーを構成する無水グルコース単位上に存在するヒドロキシル基のうち置換基で置換されている基の平均数を意味する。代表的な材料としては、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ、ジおよびトリセルロースアルカニレート(alkanylate)、モノ、ジおよびトリセルロースアロイレート(aroylate)、並びに、モノ、ジおよびトリセルロースアルケニレート(alkenylate)からなる群より選択されるポリマーが挙げられる。具体的なポリマーとしては、D.S.およびアセチル含有量が21％までのセルロースアセテート、アセチル含有量が32〜39.8％までのセルロースアセテート、D.S.が１〜２およびアセチル含有量が21〜35％のセルロースアセテート、D.S.が２〜３およびアセチル含有量が35〜44.8％のセルロースアセテートが挙げられる。
【００９１】
より具体的なセルロース系ポリマーとしては、D.S.が1.8、プロピル含有量が39.2〜45％およびヒドロキシル含有量が2.8〜5.4％のセルロースプロピオネート、D.S.が1.8、アセチル含有量が13〜15％およびブチリル含有量が34〜39％のセルロースアセテートブチレート、アセチル含有量が２〜29％、ブチリル含有量が17〜53％およびヒドロキシル含有量が0.5〜4.7％のセルロースアセテートブチレート、D.S.が2.9〜３のセルローストリアシレート(例えば、セルローストリアセテート、セルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネート、および、セルローストリオクタノエート)、D.S.が2.2〜2.6のセルロースジアシレート(例えば、セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエート)、並びに、セルロースのコエステル類(例えば、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートオクタノエートブチレート、および、セルロースアセテートプロピオネート)が挙げられる。
【００９２】
実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤を調製するのに有用な別のセルロースポリマーとしては、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、および、セルロースアセテートジメチルアミノセルロースアセテートが挙げられる。
【００９３】
実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤を調製するのに有用なアクリル系ポリマーとしては、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルより合成したコポリマー(例えば、アクリル酸低級アルキルエステルとメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー)を含むアクリル樹脂であって、約0.02〜0.03モルのトリ(低級アルキル)アンモニウム基を、使用したアクリルおよびメタクリルモノマー１モル当たりに含有するものが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリル樹脂の一例は、Eudragit(登録商標)RSの商標名で販売されているRohm Pharma GmbH製のポリマーである。Eudragit RS30Dが好適である。Eudragit(登録商標)RSは、エチルアクリレート(EA)、メチルメタクリレート(MM)およびトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド(TAM)からなる水不溶性コポリマーであり、TMAと残りの成分(EAおよびMM)とのモル比は1:40である。Eudragit(登録商標)RS等のアクリル樹脂は水性懸濁液の形態で使用してもよい。
【００９４】
本発明のある実施態様では、アクリル系ポリマーは、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、および、グリシジルメタクリレートコポリマーからなる群より選択してもよい。
【００９５】
実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤が、嫌忌剤を実質的に放出不可能にするコーティングで被覆された嫌忌剤粒子を含む場合、および、セルロースポリマーまたはアクリル系ポリマーを使用してコーティング組成物を調製する場合には、適切な可塑剤(例えば、アセチルトリエチルシトレートおよび／またはアセチルトリブチルシトレート)をポリマーと混合してもよい。また、コーティングは、添加剤(例えば、着色剤、タルクおよび／またはマグネシウムステアレート)を含有していてもよく、このような添加剤はコーティングの技術分野において周知である。
【００９６】
コーティング組成物は、当該技術分野で公知の任意の適切なスプレー装置を使用して粒子にスプレーすることにより嫌忌剤粒子の上へ適用してもよい。例えば、Wuster流動床システムを使用することができ、これは、エアジェットを下方から吹き込んで被覆材料を流動化させ、不溶性ポリマーコーティングをスプレーしながら乾燥を行うシステムである。コーティングの厚みは、使用される個々のコーティング組成物の特徴に依存する。しかしながら、本発明の個々の剤形に必要な個々のコーティングの最適な厚みを日常的な実験によって決定することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００９７】
実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤を調製するのに有用な薬学的に許容される疎水性材料としては、生分解性ポリマーが挙げられ、ポリ(乳酸／グリコール酸)(「PLGA」)、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、ポリサッカライド、タンパク質性ポリマー、ポリエステル(polyesthers)、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸-ポリエチレンオキサイドコポリマー、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリホスホエステル(polyphosphoesther)、またはこれらのいずれかの混合物もしくは配合物が含まれる。
【００９８】
ある実施態様では、生分解性ポリマーには、分子量約2,000〜約500,000ダルトンのポリ(乳酸／グリコール酸)、即ち、乳酸とグリコール酸のコポリマーが含まれる。乳酸とグリコール酸との比率は約100：０〜約25：75であり、65：35の乳酸：グリコール酸比が好適である。
【００９９】
ポリ(乳酸／グリコール酸)は、米国特許第4,293,539号(Ludwigら；引用によりその開示内容全てを本明細書に含める)に記載の方法で調製可能である。簡単に言うと、Ludwigは、乳酸とグリコール酸を、容易に除去できる重合触媒(例えば、Dowex HCR-W2-H等の強酸イオン交換樹脂)の存在下で縮合させることによってコポリマーを調製している。触媒の量は重合にとって重要ではないが、典型的には、乳酸およびグリコール酸を合わせた総重量に対して約0.01〜約20重量部である。重合反応は、溶媒を用いずに約100℃〜約250℃の温度で約48〜約96時間行えばよく、好ましくは水と副産物の除去が容易になるよう減圧下で行う。次いで、溶融反応混合物を有機溶剤(例えば、ジクロロメタンまたはアセトン)中で濾過し、次いで触媒を濾別することによりポリ(乳酸／グリコール酸)を回収する。
【０１００】
実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤を調製したら、これをオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト(同じく、本明細書に記載するような実質的に放出不可能な形態であってよい)と組み合わせ、さらに、当該技術分野で公知・慣用の賦形剤と組み合わせて、本発明の経口剤形を調製することができる。封鎖型の処方で含有させるには、苦味剤またはカプサイシンが最も有望な嫌忌剤であると考えられる。上述のポリマーおよび他の成分を利用して嫌忌剤を製剤化し、上述のような徐放型放出または遅延型放出とすることもできる。
【０１０１】
本発明のある好適な実施態様では、経口剤形はカプセル剤または錠剤である。錠剤として製剤化する場合には、嫌忌剤とオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストを、錠剤の製造に適した１種以上の不活性かつ非毒性の製剤用賦形剤と組み合わせればよい。このような賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤(例えば、ラクトース)、造粒・崩壊剤(例えば、コーンスターチ)、結合剤(例えば、デンプン)、および、滑沢剤(例えば、マグネシウムステアレート)が挙げられる。
【０１０２】
本発明の経口剤形は、その中に含まれるオピオイドアゴニストを即時放出するように製剤化することもできる。本発明の他の実施態様では、しかしながら、経口剤形はオピオイドアゴニストを徐放するものである。
【０１０３】
ある実施態様では、オピオイドアゴニストを徐放する経口剤形は、実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤を、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストおよび所望の製剤用賦形剤と混合して錠剤とし、次いで錠剤を徐放性の錠皮で被覆することにより調製可能である。
【０１０４】
本発明のある実施態様では、実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤を、徐放特性を有する錠剤をもたらすマトリックス中で嫌忌剤と混合することにより、徐放性オピオイドアゴニスト錠剤を調製してもよい。
【０１０５】
剤形
１種以上の嫌忌剤と組み合わせたオピオイド鎮痛薬／オピオイドアンタゴニスト製剤は、即時放出型製剤または制御放出型経口製剤として、当業者に公知の任意の適切な錠剤、コーティング錠、または、多粒子型製剤(multiparticulate formulation)の形態で製剤化できる。制御放出型剤形には制御放出材料が含有されていてもよく、同材料はオピオイド鎮痛薬およびオピオイドアンタゴニストと共にマトリックス内に配合される。さらに嫌忌剤は、マトリックスから隔離されていてもよく、あるいは、マトリックス内に配合されていてもよい。
【０１０６】
制御放出型剤形は、必要に応じて、オピオイド鎮痛薬を含有する粒子を含んでいてもよく、同粒子の直径は約0.1mm〜約2.5mm、好ましくは約0.5mm〜約２mmである。オピオイドアンタゴニストはこのような粒子に配合してもよく、あるいは、このような粒子を含有する錠剤またはカプセル剤に配合してもよい。さらに嫌忌剤も、このような粒子に配合してもよく、あるいは、このような粒子を含有する錠剤またはカプセル剤に配合してもよい。好ましくは、使用環境においてオピオイド鎮痛薬を制御速度にて放出可能にする材料で粒子をフィルムコーティングする。フィルムコートは、記載した他の特性と併せて、所望のin vitro放出速度を達成するように選択する。本発明の制御放出型コーティング製剤は丈夫な連続フィルムを生成できなければならず、同フィルムは平滑で見栄えがよく、顔料や他のコーティング用添加物を担持でき、非毒性かつ不活性であって、粘着性のないものである。
【０１０７】
ある実施態様では、本発明の剤形は、通常放出型のマトリックス中にオピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび嫌忌剤を含むものである。
【０１０８】
被覆ビーズ
本発明のある実施態様では、疎水性材料を使用してオピオイド鎮痛薬を含む不活性な製剤用ビーズ(例えば、ノンパレル(nu pariel)18/20ビーズ)を被覆し、その後、得られた複数の固体制御放出ビーズをゼラチンカプセル内へ封入してもよく、その際、摂取されて環境液体(例えば、胃液または溶解媒体)と接触した際に有効な制御放出用量をもたらすのに十分な量で封入する。オピオイド鎮痛薬を含むビーズは、オピオイドアンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤をさらに含んでいてもよく、あるいは、オピオイドアンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤を別個のビーズとして調製し、次いで、オピオイド鎮痛薬を含む制御放出ビーズを含有する剤形にて組み合わせてもよく、あるいは、オピオイドアンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤を剤形中で、オピオイド鎮痛薬を含む制御放出ビーズと混合してもよい。オピオイド鎮痛薬および嫌忌剤をカプセル内で異なるビーズとして混合する好適な実施態様では、当該ビーズは、嫌忌物質を除けようと乱用前に乱用者が手でビーズを選別できないように、同一または類似の外観を有する。錠剤の剤形では、活性物質から分離するのがより簡単な独立した別個の層として嫌忌剤を含有しないのが好ましいが、本発明にはこのような実施態様も包含される。
【０１０９】
本発明の制御放出型ビーズ製剤は、例えば、摂取されて胃液、次いで腸液と接触した場合などに、オピオイド鎮痛薬をゆっくりと放出する。本発明の製剤の制御放出プロフィールは変更可能であり、例えば、疎水性材料によるオーバーコートの量を変える、可塑剤を疎水性材料に添加する方法を変更する、疎水性材料に対する可塑剤の量を変える、追加の成分または賦形剤を添加する、製造方法を変更する、などにより変更できる。最終生成物の溶解プロフィールも改変可能であり、例えば、遅延剤コーティングの厚みを増加または減少することにより改変できる。
【０１１０】
オピオイド鎮痛薬で被覆した偏球体またはビーズは、例えば、オピオイド鎮痛薬を水に溶解し、次いで溶液を基体(例えば、ノンパレル(nu pariel)18/20ビーズ)上にWusterインサートを利用してスプレーすることにより調製する。その後、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤を必要に応じてビーズへ添加してからコーティングを行う。場合により、追加の成分もビーズを被覆する前に添加する。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含有する製品(例えば、Opadry(登録商標)、Colorcon, Inc.より市販)を溶液中に添加し、溶液を(例えば、約１時間)混合してからビーズ上へ適用してもよい。次いで得られた被覆基体を、このビーズ例の場合には、必要に応じてバリア剤でオーバーコートし、オピオイド鎮痛薬を疎水性制御放出コーティングから隔離してもよい。適切なバリア剤の一例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかしながら、当該技術分野で公知の任意のフィルム形成剤(film former)が使用可能である。バリア剤は最終生成物の溶解速度に影響を与えないのが好適である。
【０１１１】
次いでビーズを、疎水性材料の水性分散液でオーバーコートしてもよい。疎水性材料の水性分散液は、好ましくは、有効量の可塑剤(例えば、トリエチルシトレート)をさらに含有する。エチルセルロースの処方済み水性分散液(例えば、Aquacoat(登録商標)またはSurelease(登録商標))を使用してもよい。Surelease(登録商標)を用いる場合には、可塑剤を別途添加する必要はない。あるいは、アクリル系ポリマー(例えば、Eudragit(登録商標))の処方済み水性分散液を使用してもよい。
【０１１２】
可塑化した疎水性材料を、当該技術分野で公知の任意の適切なスプレー装置を利用してスプレーすることにより、オピオイド鎮痛薬を含む基体上に適用してもよい。好適な方法では、Wurster流動床システムを使用し、エアジェットを下方から吹き込んでコア材料を流動化させ、アクリル系ポリマーコーティングをスプレーしながら乾燥を行う。オピオイド鎮痛薬の物理的特徴、可塑剤の配合方法等を考慮して、被覆基体を水溶液(例えば、胃液)に接触させた際に前記オピオイド鎮痛薬の既定の制御放出を得るのに十分な量の疎水性材料を適用するのが好ましい。疎水性材料で被覆した後、必要に応じてフィルム形成剤(例えば、Opadry(登録商標))のさらなるオーバーコートをビーズに適用してもよい。このオーバーコートは設けるにしても、ビーズの凝集を実質的に軽減する目的で設ける。
【０１１３】
本発明の制御放出型製剤からのオピオイド鎮痛薬の放出は、１種以上の放出調節剤(release-modifying agent)を添加する、または、コーティングを貫通する１つ以上の通路を設けることによってもさらに左右され、即ち、所望の速度に調節することができる。疎水性材料と水溶性材料との比率は、他の要因のうち、必要な放出速度や選んだ材料の溶解度の特徴によって決まる。
【０１１４】
孔形成剤(pore-former)として機能する放出調節剤は、有機物または無機物であってよく、使用環境においてコーティングから溶解、抽出または浸出可能な材料が挙げられる。孔形成剤には、１種以上の親水性材料(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)が含まれていてもよい。
【０１１５】
本発明の制御放出コーティングには、浸食促進剤(例えば、デンプンおよびゴム類)を含有させることもできる。
【０１１６】
本発明の制御放出コーティングには、使用環境において微孔質薄層を作製するのに有用な材料(例えば、炭酸の直鎖ポリエステルから構成されるポリカーボネートであって、カーボネート基がポリマー鎖内に繰り返し見られるもの)を含有させることもできる。
【０１１７】
放出調節剤はまた、半透性ポリマーを含んでいてもよい。
【０１１８】
ある好適な実施態様では、放出調節剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアレート、および前記のいずれかの混合物から選択される。
【０１１９】
本発明の制御放出コーティングには、少なくとも１つの通路、オリフィスなどを含む出口手段を含有させてもよい。同通路は、米国特許第3,845,770号、同第3,916,889号、同第4,063,064号および同第4,088,864号に開示されているような方法により形成可能である。通路は任意の形状をとることができ、例えば、円形、三角形、四角形、楕円形、不定形などである。
【０１２０】
マトリックス製剤
本発明のある実施態様では、徐放性製剤は、本明細書に記載するような制御放出コーティングを場合によっては有するマトリックスによって達成される。また、本発明では、オピオイド鎮痛薬および／またはアンタゴニストのin vitro溶解速度を望ましい範囲内にとどめ、かつ、オピオイド鎮痛薬および／またはアンタゴニストをpH依存的またはpH非依存的に放出する徐放性マトリックスを利用してもよい。
【０１２１】
限定するものではないが、本発明の徐放性マトリックスに含有可能な適切な徐放性材料を列挙すると、親水性および／または疎水性材料、例えば、ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来材料、ワックス、シェラック、および、油(例えば、硬化ヒマシ油や硬化植物油)などが挙げられる。しかしながら、オピオイド鎮痛薬の徐放性を付与し得る薬学的に許容される疎水性または親水性の徐放性材料は、いずれも本発明に従って使用することができる。好適な徐放性ポリマーとしては、アルキルセルロース(例えば、エチルセルロース)、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、並びに、セルロースエーテル、特に、ヒドロキシアルキルセルロース(特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)およびカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。好適なアクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマーとしては、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート(trimethyl ammonioethyl methacrylate)、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸無水物)、および、グリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられる。ある好適な実施態様では、上記徐放性材料のいずれかの混合物を本発明のマトリックスに利用する。
【０１２２】
また、マトリックスには結合剤を含有させてもよい。このような実施態様では、結合剤は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の徐放性マトリックスからの徐放に寄与するのが好ましい。
【０１２３】
疎水性の結合剤材料を追加する場合には、好ましくは、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、およびこれらの混合物から選択する。例としては、ミツロウ、カルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコールが挙げられる。この例示は限定を意味するわけではない。ある好適な実施態様では、２種以上の疎水性結合剤材料の組み合わせをマトリックス製剤に含有させる。
【０１２４】
本発明に従って使用できる好適な疎水性結合剤材料としては、消化可能な長鎖(C₈〜C₅₀、特にC₁₂〜C₄₀)の置換または未置換炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油、天然および合成ワックス、並びに、ポリアルキレングリコールが挙げられる。融点が25℃〜90℃の炭化水素が好適である。長鎖炭化水素結合剤材料のうち、ある実施態様では脂肪(脂肪族)アルコールが好適である。経口剤形には、80％(重量)までの少なくとも１種の消化可能な長鎖炭化水素が含まれていてもよい。
【０１２５】
ある実施態様では、疎水性結合剤材料は、天然または合成ワックス、脂肪アルコール(例えば、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル、または、好ましくはセトステアリルアルコール)、脂肪酸を含んでいてもよく、例えば、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド(モノ-、ジ-、およびトリ-グリセリド)、水素化脂肪、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、並びに、炭化水素主鎖を有する疎水性および親水性材料が挙げられるが、これらに限定されない。適切なワックスとしては、例えば、ミツロウ、グリコワックス(glycowax)、ヒマワックス(castor wax)およびカルナウバワックスが挙げられる。本発明の趣旨では、ワックス様物質を、通常室温で固体であり、かつ、融点が約30〜約100℃である任意の材料と定義する。ある好適な実施態様では、剤形には、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、および、少なくとも１種の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１種のC₁₂〜C₃₆(好ましくはC₁₄〜C₂₂)脂肪族アルコール、および、任意に少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含む徐放性マトリックスが含まれる。ヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシ(C₁〜C₆)アルキルセルロースであり、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、ヒドロキシエチルセルロースである。本発明の経口剤形に含有される少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースの量は、とりわけ、必要とされるオピオイド鎮痛薬の厳密な放出速度によって決まる。脂肪族アルコールは、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールであってよい。本発明の経口剤形の特に好適な実施態様では、しかしながら、少なくとも１種の脂肪族アルコールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本発明の経口剤形に含有される脂肪族アルコールの量は、上記のように、必要とされるオピオイド鎮痛薬の厳密な放出速度よって決まる。また、少なくとも１種のポリアルキレングリコールが経口剤形中に存在するか否かに依存する場合もある。少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含まない場合には、経口剤形は、好ましくは約20％〜約50％(重量)の脂肪族アルコールを含有する。ポリアルキレングリコールが経口剤形中に存在する場合には、脂肪族アルコールとポリアルキレングリコールを合わせた重量が剤形全体の約20％〜約50％(重量)を占めるのが好ましい。
【０１２６】
一つの好適な実施態様では、例えば、少なくとも1種のヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂と、少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールとの比率によって、オピオイド鎮痛薬の製剤からの放出速度がかなりの程度決まる。ある実施態様では、ヒドロキシアルキルセルロースと、脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールとの比率は１：１〜１：４が好適であり、１：２〜１：３の比率が特に好適である。
【０１２７】
ある実施態様では、ポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールであってよく、ポリエチレングリコールが好適である。少なくとも１種のポリアルキレングリコールの平均分子量は、好ましくは1,000〜15,000、特に1,500〜12,000である。
【０１２８】
別の適切な徐放性マトリックスには、アルキルセルロース(特に、エチルセルロース)、C₁₂〜C₃₆脂肪族アルコール、および、任意にポリアルキレングリコールが含まれる。
【０１２９】
上述の成分以外にも、徐放性マトリックスは、適量の他の材料、例えば、製薬分野で慣用の希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤および流動促進剤(glidants)を含有してもよい。
【０１３０】
本発明の固体状徐放性経口剤形の調製を容易にするために、本発明のさらなる態様では、オピオイド鎮痛薬を徐放性マトリックスへ配合することを含む、本発明の固体状徐放性経口剤形の調製方法を提供する。マトリックスへの配合は、例えば、
(a)上述したような疎水性および／または親水性材料(例えば、水溶性ヒドロキシアルキルセルロース)の少なくとも１種を、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび少なくとも１種の嫌忌剤と共に含む顆粒を形成し、
(b)少なくとも１種の疎水性および／または親水性材料を含有する同顆粒を、少なくとも１種のC₁₂〜C₃₆脂肪族アルコールと混合し、
(c)任意に、顆粒を圧縮および成形する
ことによって行うことができる。
【０１３１】
顆粒は、医薬品製剤の分野の当業者に周知の方法のいずれかによって形成可能である。例えば、一つの好適な方法では、ヒドロキシアルキルセルロース、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび１種以上の嫌忌剤を水と共に湿式造粒することにより顆粒を形成してもよい。本方法の特に好適な実施態様では、湿式造粒工程の際に添加する水の量は、好ましくはオピオイド鎮痛薬の乾燥重量の1.5〜５倍、特に1.75〜3.5倍である。場合によっては、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤を顆粒外へ添加する。
【０１３２】
徐放性マトリックスは、例えば、溶融造粒技術または溶融押出技術でも調製できる。一般に、溶融造粒技術は、通常では固体の疎水性結合剤材料(例えば、ワックス)を溶融し、粉末状の薬物をその中に配合することを伴う。徐放型の剤形を得るには、疎水性の徐放性材料(例えば、エチルセルロースまたは水不溶性アクリル系ポリマー)を溶融ワックス疎水性結合材料へ配合することが必要な場合もある。溶融造粒技術によって調製される徐放性製剤の例は、例えば、米国特許第4,861,598号に見られる。
【０１３３】
追加の疎水性結合剤材料には、１種以上の水不溶性ワックス様熱可塑性物質が含まれていてもよく、前記１種以上の水不溶性ワックス様物質よりも疎水性が低い１種以上のワックス様熱可塑性物質と混合したものでもよい。徐放を達成するには、製剤中の個々のワックス様物質が、初期放出の段階で胃腸液に対して実質的に非分解性かつ不溶性でなければならない。有用な水不溶性ワックス様結合剤物質は、約１：5,000(w/w)未満の水溶性を有するものであってよい。
【０１３４】
本発明の適切な溶融押出マトリックスの調製は、例えば、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび少なくとも１種の嫌忌剤を、徐放性材料および好ましくは結合剤材料と共にブレンドし、均質混合物を得る工程を含んでいてもよい。次いで均質混合物を十分に押出せるよう、当該混合物を少なくとも軟化に十分な温度まで加熱する。次いで、得られた均質混合物を二軸スクリュー押出機を用いるなどして押出し、ストランドを形成する。好ましくは押出物を冷却し、当該技術分野で公知の任意の手段によって切断して多粒子状とする。マトリックス多粒子を次いで単位用量に分割する。押出物は、好ましくは直径が約0.1〜約５mmであり、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を少なくとも約24時間にわたって徐放する。
【０１３５】
本発明の溶融押出製剤を調製する別の方法には、疎水性の徐放性材料、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、および、任意の結合剤材料を押出機へ直接量り入れ、均質混合物を加熱し、均質混合物を押出してストランドを形成し、均質混合物を含有するストランドを冷却し、ストランドを切断してマトリックス多粒子(粒径約0.1mm〜約12mm)を得、前記粒子を単位用量に分割することが含まれる。この本発明の側面では、比較的持続的な製造手順が実現する。
【０１３６】
場合によっては、オピオイド鎮痛薬および／または１種以上の嫌忌剤を別々の多粒子(オピオイドアゴニストを含まない)として調製し、その後当該多粒子を、オピオイド鎮痛薬を含む多粒子(アンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤を含まない)と合わせて剤形としてもよい。
【０１３７】
可塑剤(例えば、上述のもの)を溶融押出マトリックスに含有させてもよい。可塑剤は好ましくはマトリックスの約0.1〜約30重量％の量で含有させる。他の製剤用賦形剤(例えば、タルク、モノまたはポリサッカライド、滑沢剤等)を、必要に応じて本発明の徐放性マトリックスに含有させてもよい。含有量は達成すべき所望の特徴に依存する。
【０１３８】
押出機の開口部または出口ポートの直径を調節して押出ストランドの太さを変えることができる。さらに、押出機の出口部は円形形状である必要はなく、長楕円形、長方形なども可能である。押出されたストランドは、熱線カッター、ギロチン等を用いて粒子状にすることができる。
【０１３９】
溶融押出マトリックス多粒子系は、押出機の出口オリフィスに応じて、例えば、顆粒、偏球体またはペレットの形状をとることができる。本発明の趣旨では、用語「溶融押出マトリックス多粒子(melt-extruded matrix multiparticulates)」および「溶融押出マトリックス多粒子系」および「溶融押出マトリックス粒子」は複数の単位を指し、好ましくは似たようなサイズおよび／または形状の範囲内にあって、かつ、１種以上の活性物質と１種以上の賦形剤(好ましくは、本明細書に記載するような疎水性の徐放性材料等)を含有する単位を指す。好ましくは、溶融押出マトリックス多粒子は、長さが約0.1〜約12mmの範囲であり、直径が約0.1〜約５mmである。また、溶融押出マトリックス多粒子は、このサイズ範囲に含まれる任意の幾何学的形状をとり得ることを理解されたい。ある実施態様では、押出物を単純に所望の長さに切断し、球状化(spheronization)の工程を必要とすることなく、治療上活性な物質の単位用量へ分割するのでもよい。
【０１４０】
一つの好適な実施態様では、有効量の溶融押出マトリックス多粒子をカプセル内に含有する経口剤形を調製する。例えば、複数の溶融押出マトリックス多粒子を、摂取されて胃腸液と接触した際に有効な徐放用量をもたらすのに十分な量でゼラチンカプセル内へ封入することができる。
【０１４１】
別の実施態様では、標準的な技術を利用した慣用の打錠装置を使用して、適量の多粒子押出物を圧縮して経口錠剤とする。錠剤(圧縮・成形錠剤)、カプセル剤(硬および軟ゼラチンカプセル剤)並びに丸剤を作製するための技術および組成物も、Remington's Pharmaceutical Sciences,(Arthur Osol 編),1553-1593(1980)に記載されている。
【０１４２】
さらに別の好適な実施態様では、米国特許第4,957,681号(Klimeschら)に記載されているような錠剤へ押出物を成形することができる。
【０１４３】
必要に応じて、徐放性マトリックス多粒子系、錠剤またはカプセル剤は徐放性コーティング(例えば、本明細書に記載の徐放性コーティング)で被覆することができる。このようなコーティングには、好ましくは、約２〜約25％の重量増加レベルを得るのに十分な量の疎水性および／または親水性の徐放性材料が含まれるが、オーバーコートは、例えば、所望の放出速度等に応じてさらに多くてもよい。当該コーティングは必要に応じて１種以上の嫌忌剤を含有することができる。このような実施態様では、第２のオーバーコートを追加して、本発明の剤形を無傷で投与した際の嫌忌剤の感知を最小限に抑えることが可能である。
【０１４４】
本発明の剤形には、さらに、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、または、これらの混合物を含有する溶融押出マトリックス多粒子の組み合わせが含まれていてもよい。さらにまた、速やかな治療効果のため、一定量の即時放出型オピオイド鎮痛薬を剤形に含有させることもできる。即時放出型オピオイド鎮痛薬は、例えば、別個の多粒子としてゼラチンカプセル内へ配合してもよく、あるいは、溶融押出マトリックス多粒子などの表面上へ被覆してもよい。
【０１４５】
本発明の溶融押出製剤の徐放プロフィールは変更可能であり、例えば、徐放性材料の量を変える、他のマトリックス成分に対する可塑剤の量を変える、疎水性材料の量を変える、追加の成分または賦形剤を添加する、製造方法を変更する、などにより変更できる。
【０１４６】
本発明の他の実施態様では、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、または、これらの混合物を含有させずに溶融押出製剤を調製し、その後、これらを押出物へ添加する。このような製剤では、典型的には、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、または、これらの混合物は押出後のマトリックス材料とブレンドされた状態にあり、次いで徐放型製剤を得るために混合物を打錠する。このような製剤は、例えば、製剤中に含まれるオピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、または、これらの混合物が、疎水性材料および／または遅延剤材料を軟化させるのに必要な温度の影響を受けやすい場合に有利であるだろう。
【０１４７】
本発明での使用に適した典型的な溶融押出製造系には、可変速度・定トルク制御、開始・停止制御、および、メーターを備えた適切な押出機用駆動モーターが含まれる。さらに、同製造系には、押出機の長さ全体にわたる温度センサー、冷却手段および温度指示計を含む温度制御コンソールが含まれる。さらに、同製造系には押出機が含まれ、例えば、２つの対向回転する噛み合いスクリューを、出口に開口部またはダイを備えたシリンダーまたはバレルに封入した二軸スクリュー押出機が含まれる。供給材料は供給ホッパーを介して供給され、スクリューによってバレル内を移動し、ダイを通過することでストランドとなり、その後連続可動ベルトなどによって運ばれて冷却され、ペレット製造機または他の適切な装置へ送って押出ロープからマトリックス多粒子系を得る。ペレット製造機は、ローラー、固定ナイフ、回転カッター等からなることができる。適切な機器およびシステムは販売業者(例えば、C. W. Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, New Jersey)から入手可能である。他の適切な装置は当業者には明らかであろう。
【０１４８】
本発明のさらなる態様は、上述したような溶融押出マトリックス多粒子の調製に関し、押出物中に含有される空気の量を制御する方法をとる。押出物中に含有される空気の量を制御することにより、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、または、これらの混合物の放出速度を変えることができる。
【０１４９】
従って、本発明のさらなる態様では、プロセスの押出段階で実質的に空気を遮断する手法で溶融押出物を調製する。これは、例えば、減圧用の付属装置を備えたLeistritz製押出機を用いることにより達成可能である。本発明に従ってLeistritz製押出機を用いて減圧下にて調製した押出マトリックス多粒子からは、異なる物理的特徴を有する溶融押出物が得られる。特に、走査型電子顕微鏡などで拡大してSEM(走査型電子顕微鏡写真)を撮った場合、押出物は実質的に無孔質である。このような実質的に無孔質の製剤は、減圧を用いずに調製した同様の製剤に比べ、治療上活性な物質をより迅速に放出することができる。押出機を用いて減圧下にて調製したマトリックス多粒子のSEMは非常に滑らかに見え、同多粒子は、減圧を用いずに調製した多粒子よりも丈夫な傾向にある。少なくとも特定の製剤では、減圧下で押出を行うことにより、減圧を用いずに調製した対応の製剤よりもpH依存性が高い押出マトリックス多粒子状生成物が得られることが観察されている。
【０１５０】
あるいは、Werner-Pfleiderer二軸スクリュー押出機を用いて溶融押出物を調製する。
【０１５１】
ある実施態様では、球状化剤(spheronizing agent)を顆粒またはマトリックス多粒子へ添加し、次いで球状化を行って徐放性扁球体を製造する。次いで、上述したような方法により、扁球体を必要に応じて徐放性コーティングでオーバーコートする。
【０１５２】
本発明のマトリックス多粒子型製剤の調製に使用可能な球状化剤としては、任意の当該技術分野で公知の球状化剤が挙げられる。セルロース誘導体が好適であり、微結晶性セルロースが特に好適である。適切な微結晶性セルロースは、例えば、Avicel PH 101(商標、FMC Corporation)として販売されている材料である。球状化剤は好ましくはマトリックス多粒子の約１〜約99重量％の量で含有される。
【０１５３】
ある実施態様では、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、および、球状化剤の他に、扁球体は結合剤を含有していてもよい。適切な結合剤(例えば、低粘度水溶性ポリマー)は製薬分野の当業者には周知である。しかしながら、水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース)が好適である。さらに(または、あるいは)、扁球体は水不溶性ポリマー、特にアクリル系ポリマー、アクリル系コポリマー(例えば、メタクリル酸-エチルアクリレートコポリマー)、または、エチルセルロースを含有していてもよい。
【０１５４】
ある実施態様では、徐放性コーティングを徐放性扁球体、顆粒またはマトリックス多粒子へ適用する。このような実施態様では、徐放性コーティングには水不溶性材料、例えば、(a)ワックス(単独もしくは脂肪アルコールと併用)、または、(b)シェラックもしくはゼインが含まれていてもよい。当該コーティングは好ましくは疎水性の徐放性材料の水性分散液から誘導する。
【０１５５】
ある実施態様では、徐放性製剤を得るためには、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、および、徐放性担体を含む徐放性扁球体、顆粒またはマトリックス多粒子を、約２〜約50％、例えば、約２〜約25％の重量増加レベルを得るのに十分な量のアルキルセルロースまたはアクリル系ポリマー等の水性分散液でオーバーコートすることが必要である。オーバーコートは、所望の放出速度、水性分散液への可塑剤の添加や可塑剤の配合方法などに応じて、少なくも多くもできる。セルロース系の材料およびポリマー(例えば、アルキルセルロース)は、本発明の徐放性扁球体、顆粒またはマトリックス多粒子のコーティングによく適合した徐放性材料である。単なる例示であるが、好適なアルキルセルロース系ポリマーの一つはエチルセルロースであり、当業者であれば、他のセルロースおよび／またはアルキルセルロースポリマーも単独または任意に組み合わせて本発明の疎水性コーティングの全部または一部として容易に採用できることは明らかであろう。
【０１５６】
エチルセルロースの市販の水性分散液の一つはAquacoat(登録商標)(FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.)である。Aquacoat(登録商標)は、エチルセルロースを水不混和性の有機溶剤に溶解し、次いで界面活性剤および安定化剤の存在下にて水中で乳化させたものである。均質化してサブミクロンの液滴を生成した後、有機溶剤を減圧下で蒸発させて擬似ラテックスを形成する。可塑剤は、製造段階時には擬似ラテックスに配合しない。従って、コーティングとして使用する前に、使用に先立ってAquacoat(登録商標)を適切な可塑剤と十分に混合する必要がある。
【０１５７】
エチルセルロースの別の水性分散液はSurelease(登録商標)( Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.)として市販されている。この製品は、製造過程で可塑剤を分散液中に配合したものである。ポリマー、可塑剤(ジブチルセバケート)および安定化剤(オレイン酸)からなるホットメルトを均質混合物として調製し、次いでアルカリ性溶液で希釈して水性分散液を得るが、この分散液は、徐放性扁球体、顆粒またはマトリックス多粒子へ直接適用することが可能である。
【０１５８】
本発明の他の好適な実施態様では、徐放性コーティングを構成する徐放性材料は薬学的に許容されるアクリル系ポリマーであり、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、および、グリシジルメタクリレートコポリマーなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
ある好適な実施態様では、アクリル系ポリマーは１種以上のアンモニオメタクリレートコポリマーから構成される。アンモニオメタクリレートコポリマーは当該技術分野で周知であり、米国国民医薬品集(NF) XVIIには、低含有量の第４級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーとして記載されている。所望の溶解プロフィールを得るためには、異なる物性を有する(例えば、第４級アンモニウム基と中性(メタ)アクリル酸エステルとのモル比が異なる)２種以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを配合する必要がある場合もある。
【０１６０】
あるメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明に従って使用可能なpH依存性コーティングの調製に有用である。例えば、ジエチルアミノエチルメタクリレートと他の中性メタクリル酸エステルから合成された一群のコポリマーがあり、メタクリル酸コポリマーまたは高分子メタクリレートとしても知られており、Eudragit(登録商標)としてRohm GMBH and Co. Kg Darmstadt(ドイツ)から市販されている。Eudragit(登録商標)には複数の異なるタイプがある。例えばEudragit Eは、酸性媒体中で膨潤および溶解するメタクリル酸コポリマーの一例である。Eudragit Lは、約pH＜5.7では膨潤せず、約pH＞６で溶解性となるメタクリル酸コポリマーである。Eudragit Sは約pH＜6.5では膨潤せず、約pH＞７で溶解性となる。Eudragit RLおよびEudragit RSは水膨潤性であり、これらのポリマーによって吸収される水の量はpHに依存するが、Eudragit RLおよびRSで被覆された剤形はpH非依存性である。
【０１６１】
ある好適な実施態様では、アクリル系コーティングには、RhomからEudragit(登録商標)RL30DおよびEudragit(登録商標)RS30Dの商品名でそれぞれ市販されている２種類のアクリル樹脂ラッカーの混合物が含まれる。Eudragit(登録商標)RL30DおよびEudragit(登録商標)RS30Dは、低含有量の第４級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性(メタ)アクリル酸エステルとのモル比は、Eudragit(登録商標)RL30Dでは１：20であり、Eudragit(登録商標)RS30Dでは1:40である。平均分子量は約150,000である。コード名RL(高透過性)およびRS(低透過性)は、これらの物質の透過特性を意味する。Eudragit(登録商標)RL/RS混合物は水および消化液に不溶性である。しかしながら、同混合物から形成されるコーティングは、水性溶液および消化液に対して膨潤性かつ透過性である。
【０１６２】
望ましい溶解プロフィールを有する徐放性製剤を最終的に得るために、本発明のEudragit(登録商標)RL/RS分散液を互いに任意の所望の比率で混合してもよい。望ましい徐放性製剤は、例えば、100％Eudragit(登録商標)RL、50％Eudragit(登録商標)RL＋50％Eudragit(登録商標)RS、および、10％Eudragit(登録商標)RL：90％Eudragit(登録商標)RSより誘導した遅延剤コーティングから得ることができる。当然のことながら、他のアクリル系ポリマー(例えば、Eudragit(登録商標)L等)も使用可能であることは当業者には明らかである。コーティングに疎水性の徐放性材料の水性分散液が含まれる本発明の実施態様では、有効量の可塑剤を疎水性材料の水性分散液へ添加することにより、徐放性コーティングの物性がさらに向上する。例えば、エチルセルロースは比較的ガラス転移温度が高く、通常のコーティング条件下では可撓性フィルムを形成しないため、エチルセルロースコーティングを含有する徐放性コーティングへ可塑剤を配合してからコーティング材料として使用するのが好ましい。一般に、コーティング溶液へ添加する可塑剤の量はフィルム形成剤の濃度に基づき、例えば、最も多くの場合、フィルム形成剤の約１〜約50重量％である。可塑剤の濃度は、しかしながら、個々のコーティング溶液と適用方法を用いた実験を綿密に行わないと正確には決められない。
【０１６３】
エチルセルロースに対する適切な可塑剤の例としては、水不溶性可塑剤、例えば、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、および、トリアセチンが挙げられるが、他の水不溶性可塑剤(例えば、アセチル化モノグリセリド、フタレートエステル、ヒマシ油等)を使用することも可能である。トリエチルシトレートが本発明のエチルセルロース水性分散液にとって特に好適な可塑剤である。
【０１６４】
本発明のアクリル系ポリマーに対する適切な可塑剤の例としては、クエン酸エステル、例えば、トリエチルシトレートNF XVI、トリブチルシトレート、ジブチルフタレート、および、場合によっては1,2-プロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。アクリル系フィルム(例えば、Eudragit(登録商標)RL/RSラッカー溶液)から形成されるフィルムの弾性を増大するのに適していることが分かっている他の可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ヒマシ油、および、トリアセチンが挙げられる。トリエチルシトレートが本発明のエチルセルロース水性分散液にとって特に好適な可塑剤である。
【０１６５】
ある実施態様では、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、および、１種以上の嫌忌剤を含有する徐放性扁球体、顆粒またはマトリックス多粒子を未被覆／被覆したものを、終点に到達するまで(徐放性扁球体、顆粒またはマトリックス多粒子がオピオイドを安定に溶解するようになるまで)硬化させる。硬化終点は、硬化直後の剤形の溶解プロフィール(曲線)を、加速保存条件(例えば、少なくとも１ヶ月間40℃の温度および75％の相対湿度)に曝した後の剤形の溶解プロフィール(曲線)と比較することにより決定できる。硬化製剤は、米国特許第5,273,760号、同第5,286,493号、同第5,500,227号、同第5,580,578号、同第5,639,476号、同第5,681,585号および同第6,024,982号に詳述されている。本発明に従って使用可能な徐放性製剤およびコーティングの他の例としては、米国特許第5,324,351号、同第5,356,467号および同第5,472,712号に記載のものが挙げられる。
【０１６６】
上記の成分以外にも、扁球体、顆粒またはマトリックス多粒子は、必要に応じて適量の他の材料、例えば、製薬分野で慣用の希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤および流動促進剤を、製剤の約50重量％までの量で含有してもよい。これらの追加材料の量は、所望の効果を所望の製剤に付与するのに十分な量である。
【０１６７】
経口剤形の製剤化に使用可能な薬学的に許容される担体および賦形剤の具体例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)に記載されている(引用により本明細書に含める)。
【０１６８】
少量のタルクを徐放性コーティングへ添加することにより、加工時の水性分散液の粘着傾向が減少し、かつ、艶出剤として作用することがさらに判明した。
【０１６９】
浸透圧剤形 (osmotic dosage form)
本発明の徐放性剤形は、浸透圧投与製剤(osmotic dosage formulation)として調製してもよい。浸透圧剤形には、好ましくは、薬物層(オピオイド鎮痛薬、並びに、場合によってはオピオイドアンタゴニストおよび１種以上の嫌忌剤を含有する)と、送達または押出層(オピオイドアンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤を含有していてもよい)とを含む二層コアが含有され、二層コアは半透性の壁によって包囲されており、場合によっては少なくとも１つの通路が設けられている。
【０１７０】
本発明の趣旨で用いる表現「通路」には、開口、オリフィス、穴、孔、多孔質エレメントが含まれ、これらを介してオピオイド鎮痛薬を(アンタゴニストと共にまたは伴わずに)、繊維、毛管、多孔質オーバーレイ、多孔質インサート、微孔質部材、または、多孔質組成物を介して排出、拡散または移行させることができる。当該通路には、使用される液体環境下で壁を浸食または壁から浸出して少なくとも１つの通路を生成する化合物を含有させることもできる。通路を形成するための代表的な化合物としては、壁中に含有される浸食性ポリ(グリコール酸)またはポリ(乳酸)、ゼラチンフィラメント、水で除去可能なポリ(ビニルアルコール)、浸出性化合物、例えば、液体で除去可能な孔形成性のポリサッカライド、酸、塩または酸化物が挙げられる。通路の形成は、化合物(例えば、ソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトースまたはフルクトース)を壁から浸出させ、徐放サイズの孔通路(sustained-release dimensional pore-passageway)を形成することで行える。通路は任意の形状をとることができ、例えば、円形、三角形、四角形および楕円形などであり、剤形からのオピオイド鎮痛薬の徐放性定量放出(sustained metered release)を助けるものであればよい。剤形は、１つ以上の面上に間隔をあけて配置された１つ以上の通路を有した状態で製造することができる。通路および通路を形成するための装置は、米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第4,063,064号および同第4,088,864号に開示されている。徐放サイズの通路のうち、水性浸出によって形成される放出孔として寸法を定め、成形および調整して徐放速度の放出孔としたものは、米国特許第4,200,098号および同第4,285,987号に開示されている。
【０１７１】
ある実施態様では、二層コアには、オピオイド鎮痛薬を含有する薬物層と、アンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤を含有していてもよい排出または押出層とが含まれる。アンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤は、必要に応じて、押出層へ含有させる代わりに、または、これに加えて、薬物層へ含有させてもよい。ある実施態様では、薬物層にはまた、少なくとも１種のポリマーヒドロゲルが含まれていてもよい。ポリマーヒドロゲルは平均分子量が約500〜約6,000,000であってよい。ポリマーヒドロゲルの例としては、式(C₆H₁₂O₅)_n・H₂Oを有するマルトデキストリンポリマー(式中、nは３〜7,500)や500〜1,250,000の数平均分子量を有するマルトデキストリンポリマー、ポリ(アルキレンオキサイド)、代表的には、例えば、50,000〜750,000の重量平均分子量を有するポリ(エチレンオキサイド)やポリ(プロピレンオキサイド)、より具体的には、100,000、200,000、300,000または400,000の少なくともいずれかの重量平均分子量を有するポリ(エチレンオキサイド)、10,000〜175,000の重量平均分子量を有するアルカリカルボキシアルキルセルロース(但し、アルカリはナトリウムまたはカリウムであり、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはブチルである)、並びに、10,000〜500,000の数平均分子量を有するエチレン-アクリル酸(メタクリル酸およびエタクリル酸を含む)のコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
本発明のある実施態様では、送達または押出層にはオスモポリマー(osmopolymer)が含まれる。オスモポリマーの例としては、ポリアルキレンオキサイドおよびカルボキシアルキルセルロースからなる群より選択されるメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。ポリアルキレンオキサイドは1,000,000〜10,000,000の重量平均分子量を有する。ポリアルキレンオキサイドは、ポリメチレンオキサイド、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、1,000,000の平均分子量を有するポリエチレンオキサイド、5,000,000の平均分子量を有するポリエチレンオキサイド、7,000,000の平均分子量を有するポリエチレンオキサイド、1,000,000の平均分子量を有する架橋ポリメチレンオキサイド、および、1,200,000の平均分子量を有するポリプロピレンオキサイドからなる群より選択されるメンバーであってよい。典型的なオスモポリマーであるカルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、リチウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロース、および、カルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択されるメンバーを含む。排出層に使用されたオスモポリマーは半透壁にまたがって浸透圧勾配を示す。オスモポリマーは液体を剤形内へ吸収して浸透圧ヒドロゲル(オスモゲルとしても公知)として膨潤および膨張し、その結果、薬物層の内容物が浸透圧剤形から押出される。
【０１７３】
押出層には、１種以上の浸透圧上有効な化合物(浸透圧物質(osmagent)および浸透圧上有効な溶質としても公知)を含有させてもよい。これらは、消化管等から環境液体を剤形内へ吸収し、排出層の送達動力学に寄与する。浸透圧上活性な化合物の例としては、浸透圧性の塩および浸透圧性の炭水化物からなる群より選択されるメンバーが挙げられる。具体的な浸透圧物質の例としては、ナトリウムクロライド、カリウムクロライド、マグネシウムスルフェート、リチウムホスフェート、リチウムクロライド、ナトリウムホスフェート、カリウムスルフェート、ナトリウムスルフェート、カリウムホスフェート、グルコース、フルクトース、および、マルトースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
押出層には、必要に応じて、9,000〜450,000の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含有させてもよい。ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、および、ヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群より選択されるメンバーに代表される。
【０１７５】
押出層は、必要に応じて、成分の酸化を防ぐ酸化防止剤を含んでいてもよい。酸化防止剤のいくつかの例としては、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル(butylated)ヒドロキシアニソール、2-および3-t-ブチル-4-ヒドロキシアニソール混合物、ブチル(butylated)ヒドロキシトルエン、ナトリウムイソアスコルベート、ジヒドログアヤレチック酸(dihydroguaretic acid)、カリウムソルベート、ナトリウムビスルフェート、ナトリウムメタビスルフェート、ソルビン酸、カリウムアスコルベート、ビタミンE、4-クロロ-2,6-ジ-t-ブチルフェノール、アルファトコフェロール、および、プロピルガレートからなる群より選択されるメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７６】
別のある実施態様では、剤形には、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、薬学的に許容されるポリマー(例えば、ポリエチレンオキサイド)、必要に応じて崩壊剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、必要に応じて吸収促進剤(例えば、脂肪酸、界面活性剤、キレート剤、胆汁酸塩等)を含む実質的に均質なコアが含まれる。実質的に均質なコアは、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび１種以上の嫌忌剤を放出するための通路(先に定義)を有する半透壁によって包囲される。
【０１７７】
ある実施態様では、半透壁には、セルロースエステルポリマー、セルロースエーテルポリマー、および、セルロースエステル-エーテルポリマーからなる群より選択されるメンバーが含まれる。代表的な壁用ポリマーには、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ-、ジ-およびトリセルロースアルケニレート(alkenylate)、並びに、モノ-、ジ-およびトリセルロースアルキニレート(alkinylate)からなる群より選択されるメンバーが含まれる。本発明に使用されるポリ(セルロース)は、数平均分子量が20,000〜7,500,000である。
【０１７８】
本発明の目的に適う別の半透性ポリマーには、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジアセテート、プロピルカルバメート、セルロースアセテートジエチルアミノアセテート、半透性ポリアミド、半透性ポリウレタン、半透性スルホン化ポリスチレン、ポリアニオンとポリカチオンの共沈によって形成される半透性架橋ポリマー(米国特許第3,173,876号、同第3,276,586号、同第3,541,005号、同第3,541,006号および同第3,546,876号に開示)、米国特許第3,133,132号(LoebおよびSourirajan)に開示されているような半透性ポリマー、半透性架橋ポリスチレン、半透性架橋ポリ(ナトリウムスチレンスルホネート)、半透性架橋ポリ(ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド)、並びに、半透壁の両面間の静水圧または浸透圧の差の気圧当たりで表した液体透過度が2.5×10^-8〜2.5×10^-2(cm²/hr・atm)である半透性ポリマーが含まれる。本発明に有用な他のポリマーは当該技術分野で公知であり、米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号および同第4,160,020号、並びに、Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. and W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohioに記載されている。
【０１７９】
ある実施態様では、好ましくは、半透壁は非毒性かつ不活性であり、薬物の投与期間中に物理的および化学的完全性を維持するものである。ある実施態様では、剤形には結合剤が含まれる。結合剤の例としては、5,000〜350,000の粘度平均分子量を有する治療上許容されるビニルポリマー、代表的には、ポリ-n-ビニルアミド、ポリ-n-ビニルアセトアミド、ポリ(ビニルピロリドン)(ポリ-n-ビニルピロリドンとしても公知)、ポリ-n-ビニルカプロラクトン、ポリ-n-ビニル-5-メチル-2-ピロリドン、並びに、ビニルアセテート、ビニルアルコール、ビニルクロライド、ビニルフルオライド、ビニルブチレート、ビニルラウレートおよびビニルステアレートからなる群より選択されるメンバーとのポリ-n-ビニル-ピロリドンコポリマーからなる群より選択されるメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。他の結合剤としては、例えば、アカシア、デンプン、ゼラチン、および、9,200〜250,000の平均分子量を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロースが挙げられる。
【０１８０】
ある実施態様では、剤形には滑沢剤が含まれ、剤形の製造時に使用してダイ壁またはパンチ面への粘着を防ぐことができる。滑沢剤の例としては、マグネシウムステアレート、ナトリウムステアレート、ステアリン酸、カルシウムステアレート、マグネシウムオレエート、オレイン酸、カリウムオレエート、カプリル酸、ナトリウムステアリルフマレート、および、マグネシウムパルミテートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
経皮送達システム
本発明の製剤は、経皮パッチ等の経皮送達システムとして製剤化してもよい。本発明のある実施態様では、経皮パッチには、レザバーまたはマトリックスに含有させたオピオイドアゴニスト、および、経皮デバイスを皮膚へ密着させて活性物質の経皮デバイスから患者の皮膚への通過を可能にする接着剤が含まれ、本明細書に開示するような、剤形を無傷で投与した場合には放出不可能であるが、オピオイドを経皮システムから遊離させる目的で剤形を破壊または改造した場合には放出可能となる嫌忌剤およびオピオイドアンタゴニストを添加する。
【０１８２】
オピオイドアゴニストの制御放出をもたらす経皮送達システムは公知である。例えば、Duragesic(登録商標)パッチ(Janssen Pharmaceuticalより市販)はオピオイドアゴニスト(フェンタニール)を含有しており、十分な痛覚消失を最大48〜72時間(２〜３日間)もたらすと言われている。本製剤は、本明細書に開示するような嫌忌剤およびアンタゴニストと共に再製剤化することができる。
【０１８３】
文献に報告されているブプレノルフィンの経皮製剤には複数の種類がある。例えば、米国特許第5,240,711号(Hilleら)、同第5,225,199号(Hidakaら)、同第5,069,909号(Sharmaら)、同第4,806,341号(Chienら)および同第5,026,556号(Drustら)(いずれも引用により本明細書に含める)を参照されたい。これらの経皮デバイスも、本明細書に開示するような嫌忌剤およびアンタゴニストと共に再製剤化が可能である。
【０１８４】
本発明で使用される経皮送達システムは、米国特許第5,069,909号(Sharmaら)(引用により本明細書に含める)に従って調製することも可能である。本特許には、ブプレノルフィンを経皮投与して疼痛を処置するための積層複合物が記載されている。本発明で使用される経皮送達システムは、米国特許第4,806,341号(Chienら)(引用により本明細書に含める)に従って調製することも可能である。本特許には、経皮モルフィナン麻薬性鎮痛薬またはアンタゴニスト(ブプレノルフィン等)の製剤用ポリマーマトリックス投与単位が記載されており、同投与単位は、ブプレノルフィンに対して実質的に不浸透性のバッキング層と、バッキング層に接着する有効投与量のブプレノルフィンを微分散させたポリマーマトリックスディスク層とを有する。
【０１８５】
本発明で使用される経皮送達システムは、米国特許第5,026,556号(Drustら)(引用により本明細書に含める)に記載されたものであってもよい。本特許におけるブプレノルフィンの経皮送達用組成物は、C₃-C₄ジオール、C₃-C₆トリオールおよびこれらの混合物からなる群より選択される極性溶媒材料と脂肪アルコールエステル、脂肪酸エステルおよびこれらの混合物からなる群より選択される極性脂質材料からなる担体中にブプレノルフィンを含んでおり、極性溶媒材料および脂質材料は、60:40〜約99：１の溶媒材料：脂質材料の重量比で存在する。本発明で使用される経皮送達システムは、米国特許第4,588,580号(Caleら)(引用により本明細書に含める)に記載されたものであってもよい。同システムには、皮膚側に材料放出表面(約５〜100cm²の範囲)を有し、かつ、0.1〜50重量％の皮膚透過性形態のブプレノルフィンを含有する薬物レザバーが含まれる。レザバーは、最大約47〜95％のエタノールを含む水性ゲル、１〜10％のゲル化剤、0.1〜10％のブプレノルフィン、および、薬物の皮膚への流路に配置された放出速度制御手段を含んでおり、同手段はシステムから皮膚へのブプレノルフィンの流れを制限する。
【０１８６】
本発明で使用される経皮送達システムは、PCT/US01/04347(Oshlackら)に記載されたものであってもよい。
【０１８７】
本発明は、経皮製剤(例えば、上述の技術)に嫌忌剤およびアンタゴニストを添加して剤形中に含まれるオピオイドの乱用を防ぐようにしたものを全て包含するものとする。
【０１８８】
無傷で投与した場合には放出不可能な形態である嫌忌剤およびアンタゴニストは、米国特許第5,149,538号(Granger)(引用により本明細書に含める)に従って製剤化することができる。あるいは、嫌忌剤およびオピオイドアゴニストをオピオイドとは別に、剤形を改造すると破裂するような層(その結果、嫌忌剤とオピオイドアゴニストが混合される)によって隔てることもできる。あるいは、両方のシステムを併用することもできる。
【０１８９】
坐剤
本発明の制御放出型製剤は、直腸内投与用の調剤坐剤として製剤化してもよく、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび少なくとも１種の嫌忌剤を制御放出マトリックス中に含有させたものと、坐剤用ビヒクル(基剤)とを含んでなる。制御放出型坐剤製剤の調製は、例えば、米国特許第5,215,758号に記載されている。
【０１９０】
選ばれる坐剤基剤は本発明の薬剤と両立できなければならない。さらに、坐剤基剤は粘膜に対して毒性と刺激性のないものであり、直腸液中では融解または溶解するが、保存時には安定であるのが好ましい。
【０１９１】
水溶性および水不溶性薬物の双方に対して好適な本発明のある実施態様では、坐剤基剤には、鎖長がC₁₂〜C₁₈である飽和天然脂肪酸のモノ-、ジ-およびトリグリセリドからなる群より選択される脂肪酸ワックスが含まれる。
【０１９２】
本発明の坐剤を調製する際に、他の賦形剤を使用してもよい。例えば、ワックスを使用して直腸経路による投与に適した形状を形成してもよい。本システムはワックスなしでも使用できるが、希釈剤を添加して直腸投与および経口投与両用のゼラチンカプセルに充填する。
【０１９３】
適切な市販のモノ-、ジ-およびトリグリセリドの例としては、12〜18炭素原子鎖の飽和天然脂肪酸が挙げられ、商品名Novata TM(タイプAB、AB、B、BC、BD、BBC、E、BCF、C、Dおよび299；Henkel製)およびWitepsol TM(タイプH5、H12、H15、H175、H185、H19、H32、H35、H39、H42、W25、W31、W35、W45、S55、S58、E75、E76およびE85；Dynamit Nobel製)にて販売されている。
【０１９４】
他の薬学的に許容される坐剤基剤によって、上記モノ-、ジ-およびトリグリセリドの全部または一部を置換えてもよい。坐剤中に含まれる基剤の量は、剤形のサイズ(即ち、実際の重量)、基剤(例えば、アルギナート)や薬物の使用量によって決まる。一般には、坐剤基剤の量は坐剤の総重量の約20重量％〜約90重量％である。好ましくは、坐在中に含まれる基剤の量は坐剤の総重量の約65重量％〜約80重量％である。
【０１９５】
本発明の剤形のある実施態様では、界面活性剤を含有させてもよい。本発明に従う有用な界面活性剤としては、例えば、医薬品の製剤化に通常使用されるイオン性および非イオン性界面活性剤または湿潤剤が挙げられ、例えば、ヒマシ油誘導体、コレステロール、ポリグリコール化(polyglycolyzed)グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化合物、モノグリセリドもしくはそのエトキシル化誘導体、ジグリセリドもしくはそのポリオキシエチレン誘導体、ナトリウムドクセート、ナトリウムラウリルスルフェート、コール酸もしくはその誘導体、エトキシル化アルコール、エトキシル化エステル、エトキシル化アミド、ポリオキシプロピレン化合物、プロポキシル化アルコール、エトキシル化／プロポキシル化ブロックポリマー、プロポキシル化エステル、アルカノールアミド、アミンオキサイド、多価アルコールの脂肪酸エステル、エチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、プロピレングリコールエステル、グリセロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、SPAN(例えば、ソルビタンエステル)、TWEEN(即ち、スクロースエステル)、グルコース(デキストロース)エステル、アルカリ金属スルフェート、第４級アンモニウム化合物、アミドアミン、および、アミンイミド、シメチコン、レシチン、アルコール、リン脂質、並びに、これらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
本発明に従う有用な界面活性剤／湿潤剤混合物としては、例えば、ナトリウムラウリルスルフェート／ポリエチレングリコール(PEG)6000、および、ナトリウムラウリルスルフェート／PEG 6000／ステアリン酸などが挙げられる。
【０１９７】
本発明のある実施態様では、剤形に乳化剤を含有させてもよい。本発明に従う有用な乳化剤としては、例えば、モノグリセリド、スクロース／脂肪酸エステル、ポリグリセロール／脂肪酸エステル、ソルビタン／脂肪酸エステル、レシチン、ロジン酸および高級脂肪酸のカリウムおよびナトリウム塩、並びに、これらの酸のスルフェートおよびスルホネート、長鎖脂肪酸エステルのヒドロキシルアミンのアミン塩、第４級アンモニウム塩、例えば、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロライドやトリデシルベンゼンヒドロキシエチルイミダゾールクロライド、高級アルコール(例えば、カプリルおよびオクチルアルコール)のリン酸エステル、およびオレイン酸やペンタエリスリトールのモノエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに、これらの混合物が挙げられる。
【０１９８】
本発明の経口剤形および使用方法は、オピオイド鎮痛薬およびオピオイドアンタゴニスト以外にも、オピオイド鎮痛薬と相乗的に作用してもしなくてもよい１種以上の薬物をさらに含んでいてもよい。従って、ある実施態様では、２種類のオピオイド鎮痛薬の組み合わせを剤形中に含有させてもよい。例えば、異なる特性を有する２種類のオピオイド鎮痛薬を剤形に含有させてもよく、前記特性は、半減期、溶解度、効力、および前記のいずれかの組み合わせ等である。
【０１９９】
さらなる実施態様では、１種以上のオピオイド鎮痛薬が含有され、非オピオイド薬もさらに含有される。このような非オピオイド薬は、好ましくはさらなる痛覚消失をもたらすものであり、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬(「NSAIDS」)、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン等、N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えば、モルフィナン類(例えば、デキストロメトルファンもしくはデキストロルファン)またはケタミン等、シクロオキシゲナーゼ-II阻害薬(「COX-II阻害薬」)、および／または、グリシン受容体アンタゴニストが挙げられる。
【０２００】
本発明のある好適な実施態様では、本発明は、低用量のオピオイド鎮痛薬の使用を、非オピオイド薬(例えば、NSAIDまたはCOX-２阻害薬)を追加することで可能にする。一方または両方の薬物をより少ない量で用いることにより、ヒトにおける有効な疼痛処置に伴う副作用が軽減される。
【０２０１】
適切な非ステロイド性抗炎症薬としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン(flubufen)、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン(piroprofen)、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン(pramoprofen)、ムロプロフェン(muroprofen)、トリオキサプロフェン(trioxaprofen)、スプロフェン、アミノプロフェン(aminoprofen)、チアプロフェン酸、フルプロフェン(fluprofen)、バクロキシックアシッド(bucloxic acid)、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナク(tiopinac)、ジドメタシン(zidometacin)、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク(oxpinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル(diflurisal)、フルフェニサル(flufenisal)、ピロキシカム、スドキシカム(sudoxicam)、または、イソキシカム等が挙げられる。これらの薬物の有用な投与量は当業者には周知である。
【０２０２】
N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニストは当該技術分野で周知であり、例えば、モルフィナン類(例えば、デキストロメトルファンもしくはデキストロルファン)、ケタミン、または、これらの薬学的に許容される塩を包含する。本発明の趣旨では、用語「NMDAアンタゴニスト」も、NMDA受容体の活性化の結果生じる主要な細胞内事象を阻止する薬物を包含するものとし、例えば、ガングリオシド(GM₁もしくはGT_1b等)、フェノチアジン(トリフルオペラジン等)、または、ナフタレンスルホンアミド(N-(6-アミノヘキシル)-5-クロロ-1-ナフタレンスルホンアミド等)が挙げられる。これらの薬物は、嗜癖性薬物、例えば、麻薬性鎮痛薬(モルヒネ、コデイン等)に対する耐性および／または依存性の発生を阻害することが米国特許第5,321,012号および同第5,556,838号(いずれもMayerら)に記載されており、慢性疼痛を治療することが米国特許第5,502,058号(Mayerら)に記載されている(これらの文献は全て引用により本明細書に含める)。NMDAアンタゴニストは単独で含有させてもよく、あるいは、これらMayerらの特許に記載されているように、局所麻酔薬(例えば、リドカイン)と組み合わせて含有させてもよい。
【０２０３】
グリシン受容体アンタゴニストを使用した慢性疼痛の治療と、このような薬物の同定は、米国特許第5,514,680号(Weberら)に記載されている。
【０２０４】
COX-2阻害薬は当該技術分野で既に報告されており、多くの化学構造がシクロオキシゲナーゼ-2の阻害をもたらすことが知られている。COX-2阻害薬は、例えば、米国特許第5,616,601号、同第5,604,260号、同第5,593,994号、同第5,550,142号、同第5,536,752号、同第5,521,213号、同第5,474,995号、同第5,639,780号、同第5,604,253号、同第5,552,422号、同第5,510,368号、同第5,436,265号、同第5,409,944号および同第5,130,311号に記載されている(これらの文献は全て引用により本明細書に含める)。ある好適なCOX-2阻害薬としては、セレコキシブ(celecoxib；SC-58635)、DUP-697、フロスリド(flosulide；CGP-28238)、メロキシカム(meloxicam)、6-メトシキ-2 ナフチル酢酸(6-MNA)、MK-966(Vioxxとしても公知)、ナブメトン(nabumetone；6-MNAのプロドラッグ)、ニメスリド(nimesulide)、NS-398、SC-5766、SC-58215、T-614、または、これらの組み合わせが挙げられる。COX-2阻害薬の投与量レベルは、体重１kg当たり１日に約0.005mg〜約140mg程度がオピオイド鎮痛薬との併用において治療上有効である。あるいは、患者１人当たり１日に約0.25mg〜約７gのCOX-2阻害薬をオピオイド鎮痛薬と併用して投与する。
【０２０５】
さらに別の実施態様では、痛覚消失以外の所望の効果をもたらす非オピオイド薬、例えば、鎮咳薬、去痰薬、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、局所麻酔薬等を含有させることもできる。
【０２０６】
本明細書中に開示する発明は、開示したオピオイド鎮痛薬の任意の薬学的に許容される塩の使用を包含するものとする。薬学的に許容される塩としては、金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等)、有機アミン塩(例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩等)、無機酸塩(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等)、有機酸塩(例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸等)、スルホネート類(例えば、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネート等)、アミノ酸塩(例えば、アルギニン酸(arginate)、アスパラギン酸(asparginate)、グルタミン酸等)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
本明細書に開示したオピオイド鎮痛薬の一部は１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形状を生じていてもよい。本発明は、また、想定されるこのような形状、並びに、そのラセミ体および分割体およびこれらの混合物のいずれかの使用も包含するものとする。本明細書に記載の化合物がオレフィン系二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、特に断らない限り、Ｅ体およびＺ体双方の幾何異性体を含むものとする。全ての互変異性体の使用も、同じく本発明に包含されるものとする。
【０２０８】
本発明の経口剤形は、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、散剤または顆粒剤、硬または軟カプセル剤、微粒子(例えば、マイクロカプセル、マイクロスフェア等)、バッカル錠などの形状であってよい。
【０２０９】
ある実施態様では、本発明は、上記のような剤形を調製することを含む、オピオイド鎮痛薬の制御放出型経口剤形の乱用を防ぐ方法を提供する。
【０２１０】
ある実施態様では、本発明は、上記のような剤形を調製することを含む、オピオイド鎮痛薬の制御放出型経口剤形の転用を防ぐ方法を提供する。
【０２１１】
ある実施態様では、本発明は、ヒト患者へ上記のような剤形を投与することによる疼痛の治療方法を提供する。
【０２１２】
下記の実施例では、本発明の様々な態様を例を挙げて説明する。これらの実施例は、特許請求の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０２１３】
実施例１
ナロキソンをアンタゴニストとして含有し、キサンタンガムを嫌忌剤として含有する 20mg オキシコドン製剤を調製
本実施例では、造粒過程において少量のキサンタンガムをオキシコドン製剤に添加する。他のゲル化剤、例えば、カードラン、カラゲナン、アルギナート、ペクチン、ゼラチン、フルセレラン(furcelleran)、寒天、ガーゴム、ローカストビーンガム、タラガム、トラガカント、アカシア、グルコマンナン、カラヤ、デンプンおよびデンプン誘導体、卵白粉末、ラクトアルブミン、大豆タンパク質、ジャーゲル(Jargel)、ゲランガム、ウェランガム、ラムサンガム等をゲル化剤として使用することもできる。他の半合成材料、例えば、キトサン、プルラン、ポリレブラン(polylaevulan)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースの全エーテル誘導体等を代わりのゲル化材料として使用することもできる。実施例１の処方を下記第１表に示す。
【０２１４】
【表３】

【０２１５】
工程
１．分散：ナロキソンHClを水に溶解し、溶液をEudragit／トリアセチン分散液へ添加する。
２．造粒：流動床式造粒機を用い、Eudragit／トリアセチン分散液をオキシコドンHCl、噴霧乾燥ラクトース、キサンタンガムおよびポビドン上へスプレーする。
３．粉砕：造粒物を取り出し、ミルへ通す。
４．ワキシング：ステアリルアルコールを溶融し、ミキサーを用いて粉砕造粒物へ添加し、冷却する。
５．粉砕：冷却した造粒物をミルへ通す。
６．潤滑：ミキサーを用い、造粒物にタルクおよびマグネシウムステアレートを加えて滑らかにする。
７．圧縮：タブレット成形機を用い、造粒物を圧縮して錠剤とする。
【０２１６】
実施例２
ナロキソンをアンタゴニストとして含有し、キサンタンガムを嫌忌剤として含有する 40mg オキシコドン製剤を調製
キサンタンガムの量を変えた場合に、オキシコドン錠剤のゲル化特性および溶解速度に及ぼす作用を検討するため、３種類のレベルのキサンタンガムを40mgオキシコドン造粒物へ添加し、錠剤へ圧縮した。錠剤を水で抽出した際のオキシコドンの回収率および薬物放出速度を求めた。実施例２のオキシコドン造粒物の処方を下記第２表に示す。
【０２１７】
【表４】

【０２１８】
異なる量(３mg、５mgおよび９mg)のキサンタンガムを実施例２における125.9mgのオキシコドン造粒物へ添加することにより、実施例2A〜2Cを調製した。
【０２１９】
【表５】

【０２２０】
【表６】

【０２２１】
【表７】

【０２２２】
工程
１．分散：ナロキソンHClを水に溶解し、溶液をEudragit／トリアセチン分散液へ添加する。
２．造粒：流動床式造粒機を用い、Eudragit／トリアセチン分散液をオキシコドンHCl、噴霧乾燥ラクトースおよびポビドン上へスプレーする。
３．粉砕：造粒物を取り出し、ミルへ通す。
４．ワキシング：ステアリルアルコールを溶融し、ミキサーを用いて粉砕造粒物へ添加し、冷却する。
５．粉砕：冷却した造粒物をミルへ通す。
６．潤滑：ミキサーを用い、造粒物にタルクおよびマグネシウムステアレートを加えて滑らかにする。
７．キサンタンガム(３種類のレベル)を造粒物へ添加し、十分に混合する。
８．圧縮：タブレット成形機を用い、造粒物を圧縮して錠剤とする。
【０２２３】
実施例３
タブレット成形機を用い、キサンタンガムを添加せずに実施例２の造粒物を錠剤へ圧縮し、実施例２、2A〜2Cを下記の溶解条件下で試験したところ、下記第３表に示す結果が得られた。
１．装置：USP Type II(パドル)、150rpm
２．媒体：最初の１時間は700ml SGF、その後リン酸緩衝液を加えて900ml、pH7.5とする。
３．サンプリング時間：１、２、４、８、12、18および24時間
４．分析：高速液体クロマトグラフィー
【０２２４】
【表８】

【０２２５】
溶解試験の結果から、調製した錠剤は全て類似の溶解プロフィールを示すことが明らかである。キサンタンガムを添加しても、オキシコドンの溶解速度は実質的に変化しないと考えられる。
【０２２６】
１mLの水をティースプーン上でキサンタンガムを含有する錠剤へ添加しても、溶液は粘性にはならなかった。しかしながら、サンプルを加熱して冷却すると、サンプルは非常に高粘度となった。このゲル様溶液をシリンジへ回収して注射するのは非常に困難であった。
【０２２７】
実施例４
ナロキソンをアンタゴニストとして含有し、苦味剤を嫌忌剤として含有する 20mg オキシコドン製剤を調製
本実施例では、造粒過程において少量のデナトニウムベンゾエートをオキシコドン製剤に添加する。当該苦味はオキシコドンの経口または鼻腔内経路による乱用を減らすものである。実施例４のオキシコドン製剤の処方を下記第４表に示す。
【０２２８】
【表９】

【０２２９】
工程
１．分散：ナロキソンHClおよびデナトニウムベンゾエートを水に溶解し、溶液をEudragit／トリアセチン分散液へ添加する。
２．造粒：流動床式造粒機を用い、Eudragit／トリアセチン分散液をオキシコドンHCl、噴霧乾燥ラクトースおよびポビドン上へスプレーする。
３．粉砕：造粒物を取り出し、ミルへ通す。
４．ワキシング：ステアリルアルコールを溶融し、ミキサーを用いて粉砕造粒物へ添加し、冷却する。
５．粉砕：冷却した造粒物をミルへ通す。
６．潤滑：ミキサーを用い、造粒物にタルクおよびマグネシウムステアレートを加えて滑らかにする。
７．圧縮：タブレット成形機を用い、造粒物を圧縮して錠剤とする。
【０２３０】
実施例５
実施例５では、実質的に放出不可能な形態の苦味剤(デナトニウムベンゾエート)を、デナトニウムベンゾエートを実質的に放出不可能にするコーティングでデナトニウムベンゾエート粒子を被覆することにより調製する。実施例５の処方を下記第５表に示す。
【０２３１】
【表１０】

【０２３２】
工程：
１．溶液の調製：デナトニウムベンゾエートを精製水に溶解する。溶解後、Opadry Whiteを添加し、均質な分散液が得られるまで混合を続ける。
２．ローディング：流動床式コーティング装置を用い、上記分散液を砂糖粒子へ適用する。
３．オーバーコーティング：Opadry Whiteを精製水に分散させてオーバーコーティング溶液を調製する。この分散液を、流動床式コーティング装置を用い、デナトニウムベンゾエートをロードした砂糖粒子へ適用する。
４．遅延剤コーティング：Eudragit RS30D、トリエチエルシトレート、タルクおよび精製水を混合して非放出性コーティング溶液を調製する。この分散液を、流動床式コーティング装置を用い、ローディングおよびオーバーコーティング後の砂糖粒子へ適用する。
５．オーバーコーティング：Opadry Whiteを精製水に分散させて第２のオーバーコーティング溶液を調製する。この分散液を、流動床式コーティング装置を用い、非放出性コーティングを施したデナトニウムベンゾエート粒子へ適用する。
６．硬化：粒子を45℃でおよそ48時間硬化させる。
【０２３３】
実施例６
実施例６では、実質的に放出不可能な形態の苦味剤(デナトニウムベンゾエート)を、デナトニウムベンゾエート含有顆粒として調製する。当該顆粒は、デナトニウムベンゾエートを実質的に放出不可能にするマトリックス中に分散させたデナトニウムベンゾエートより構成される。実施例６の処方を下記第６表に示す。
【０２３４】
【表１１】

【０２３５】
工程：
１．溶液の調製：混合によりPLGAをエチルアセテートに溶解する。
２．造粒：デナトニウムベンゾエートおよびジカルシウムホスフェートを流動床式コーティング装置に入れ、上記溶液をスプレーすることにより造粒を行う。
【０２３６】
実施例７
実施例７では、実質的に放出不可能な形態の苦味剤(デナトニウムベンゾエート)を、デナトニウムベンゾエート押出ペレットとして調製する。実施例７の処方を下記第７表に示す。
【０２３７】
【表１２】

【０２３８】
工程：
１．粉砕：ステアリルアルコールのフレークをインパクトミルへ通す。
２．混合：デナトニウムベンゾエート、Eudragitおよび粉砕ステアリルアルコールをＶ型ブレンダー(twin shell blender)中で混合する。
３．押出：混合後の材料を二軸スクリュー押出機へ連続的に供給し、得られたストランドをコンベア上に回収する。
４．冷却：ストランドをコンベア上で冷却する。
５．ペレット化：ペレット製造機を用い、冷却したストランドを切断してペレットとする。
６．選別：ペレットを選別し、所望のシーブ画分を回収する。
【０２３９】
実施例８
ナルトレキソン HCl ビーズ
実施例８では、下記第８表に示す処方を有する、カプセル剤へ配合するためのナルトレキソンHClビーズを調製した。
【０２４０】
【表１３】

【０２４１】
工程：
１．ナルトレキソンHCl、アスコルビン酸、ナトリウムアスコルベートおよびOpadry Clearを水に溶解する。Wursterインサートを備えた流動床式コーティング装置にて、薬物溶液をノンパレル(non-pareil)ビーズ上へスプレーする。
２．Eudragit L30D、トリエチルシトレートおよびCabosilを水に分散させる。流動床式コーティング装置にて、薬物をロードしたビーズ上へ分散液をスプレーする。
３．Eudragit RS30D、トリエチルシトレートおよびCabosilを水に分散させる。流動床式コーティング装置にて、分散液をビーズ上へスプレーする。
４．Opadry Clearを水に溶解する。流動床式コーティング装置にて、溶液をビーズ上へスプレーする。
５．ビーズを60℃で24時間硬化させる。
【０２４２】
実施例９
ナルトレキソン多粒子
ナルトレキソン溶融押出多粒子型製剤を調製した。溶融押出多粒子の処方を下記第９表に示す。
【０２４３】
【表１４】

【０２４４】
工程：
１．粉砕したステアリン酸、ステアリルアルコール、ナルトレキソンHCl、BHTおよびEudragit RSPOを、Ｖ型ブレンダーを用いて混合する。
２．粉末フィーダー、溶融押出機(６×１mmのダイヘッドを備える)、コンベア、レーザーマイク(lasermike)およびペレット製造機を用いて混合物を押出す。
粉末供給速度：4.2kg/時間、減圧 〜980mBar
コンベア：押出物の直径が１mmとなるようなもの
ペレット製造機：ペレットを長さ１mmに切断するもの
３．#16メッシュおよび#20メッシュスクリーンを用いてペレットを選別する。#16メッシュスクリーンを通過し、かつ、#20メッシュスクリーン上に残った材料を回収する。
４．#２サイズの透明ゼラチンカプセルにペレットを充填する。レンジ：114mg以上(NLT)および126mg以下(NMT)。
【０２４５】
実施例１０
ナルトレキソン CR ビーズ
ナルトレキソン徐放性ビーズ製剤を調製した。当該製剤は、オピオイドの制御放出造粒物に配合可能であり、圧縮して錠剤とすることができる。ナルトレキソン制御放出ビーズの処方を下記第10表に示す。
【０２４６】
【表１５】

【０２４７】
工程：
１．ナルトレキソンHClおよびOpadry(HPMC)を水に溶解する。Wursterインサートを備えた流動床式コーティング装置にて、薬物溶液をノンパレルビーズ上へスプレーする。
２．Eudragit L、トリエチルシトレートおよびグリセリルモノステアレートを水に分散させる。流動床式コーティング装置にて、薬物をロードしたビーズ上へ分散液をスプレーする。
３．Eudragit RS、トリエチルシトレートおよびCabosilを水に分散させる。流動床式コーティング装置にて、分散液をビーズ上へスプレーする。
４．Opadryを水に溶解する。流動床式コーティング装置にて、溶液をビーズ上へスプレーする。
５．ビーズを60℃で24時間硬化させる。
【０２４８】
実施例１１
制御放出オキシコドン
実施例11では、下記第11表に示す処方を有する、徐放性の20mg制御放出型オキシコドン製剤を調製した。
【０２４９】
【表１６】

【０２５０】
工程：
１．造粒：流動床式造粒機を用い、Eudragit／トリアセチン分散液をオキシコドンHCl、噴霧乾燥ラクトースおよびポビドン上へスプレーする。
２．粉砕：造粒物を取り出し、ミルへ通す。
３．ワキシング：ステアリルアルコールを溶融し、ミキサーを用いて粉砕造粒物へ添加し、冷却する。
４．粉砕：冷却した造粒物をミルへ通す。
５．潤滑：ミキサーを用い、造粒物にタルクおよびマグネシウムステアレートを加えて滑らかにする。
６．圧縮：タブレット成形機を用い、造粒物を圧縮して錠剤とする。
７．フィルムコーティング：水性フィルムコートを錠剤へ適用する。
【０２５１】
実施例１２
実施例12では、実施例16に従って調製したナルトレキソンビーズを、実施例11に従って調製した下記第12表に示す処方を有する徐放性の20mgオキシコドン錠剤へ配合する。
【０２５２】
【表１７】

【０２５３】
工程：
１．流動床式造粒機を用い、Eudragit／トリアセチン分散液をオキシコドンHCl、噴霧乾燥ラクトースおよびポビドン上へスプレーする。
２．造粒物を取り出し、ミルへ通す。
３．ステアリルアルコールを溶融し、ミキサーを用いて粉砕造粒物へ添加し、冷却する。
４．冷却した造粒物をミルへ通す。
５．造粒物にタルクおよびマグネシウムステアレートを加えて滑らかにする。ミキサー使用。
６．ナルトレキソンビーズを上記造粒物と混合し、圧縮して錠剤とする。
【０２５４】
代替工程：
１．流動床式造粒機を用い、Eudragit／トリアセチン分散液をオキシコドンHCl、噴霧乾燥ラクトースおよびポビドン上へスプレーする。
２．造粒物を取り出し、ミルへ通す。
３．Hobarミキサーにて、ナルトレキソンビーズ(実施例２)を上記造粒物と混合する。
４．ステアリルアルコールを溶融し、上記ミキサーへ添加し、冷却する。
５．冷却した造粒物をミルへ通す。
６．ミキサーを使用し、造粒物にタルクおよびマグネシウムステアレートを加えて滑らかにする。
７．圧縮して錠剤とする。
【０２５５】
放出型のナルトレキソンをa) Opadry溶液へ含有させる等によりペレット上へオーバーコートする、b)所望のナルトレキソンを放出するよう封鎖成分を改変する、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含有させることもでき、あるいは、当該技術分野で公知の任意の他の方法で含有させてもよい。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示するような所望の薬理作用を示す量でなければならず、即時放出または徐放可能なものである。
【０２５６】
本明細書に記載するような１種以上の嫌忌剤は、当業者であればオキシコドン錠剤へ配合することができる。１種以上の嫌忌剤は、放出可能な形態、放出不可能な形態、もしくは、実質的に放出不可能な形態、または、これらを組み合わせた形態であってよい。
【０２５７】
実施例１３
制御放出ヒドロコドン
下記第13表に示す処方を有する徐放性ヒドロコドン製剤を調製した。
【０２５８】
【表１８】

【０２５９】
工程：
１．粉砕したステアリルアルコール、Eudragit RLPO、ヒドロコドンビタルトレートおよびEudragit RSPOを、Hobartミキサーを用いて混合する。
２．粉末フィーダー、溶融押出機(６×１mmのダイヘッドを備える)、コンベア、レーザーマイクおよびペレット製造機を用いて造粒物を押出す。
粉末供給速度：40ｇ/分、減圧 〜980mBar
コンベア：押出物の直径が１mmとなるようなもの
ペレット製造機：ペレットを長さ１mmに切断するもの
３．#16メッシュおよび#20メッシュスクリーンを用いてペレットを選別する。#16メッシュスクリーンを通過し、かつ、#20メッシュスクリーン上に残った材料を回収する。
４．#２サイズの透明ゼラチンカプセルにペレットを充填する。レンジ：114mg以上(NLT)および126mg以下(NMT)。
【０２６０】
実施例９の封鎖型のナルトレキソン製剤を、ヒドロコドンペレットと共にカプセル剤に配合することができる。好ましくは、封鎖型のナルトレキソンンペレットはヒドロコドンペレットと区別のつかないものである。
【０２６１】
放出型のナルトレキソンをa) Opadry溶液へ含有させる等によりペレット上へオーバーコートする、b)所望のナルトレキソンを放出するよう封鎖成分を改変する、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含有させることもでき、あるいは、当該技術分野で公知の任意の他の方法で含有させてもよい。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示するような所望の薬理作用を示す量でなければならず、即時放出または徐放可能なものである。
【０２６２】
本明細書に記載するような１種以上の嫌忌剤は、当業者であれば、ヒドロコドンペレットと共にカプセル剤へ配合したり、ヒドロコドンペレット中またはヒドロコドンペレット上へ配合することができる。１種以上の嫌忌剤は、放出可能な形態、放出不可能な形態、もしくは、実質的に放出不可能な形態、または、これらを組み合わせた形態であってよい。好ましくは、嫌忌剤を含むペレットをカプセル剤へ配合する場合には、当該ペレットはヒドロコドンペレットと区別のつかないものである。
【０２６３】
実施例１４
オキシコドン HCl ビーズ
下記第14表に示す処方を有する徐放性オキシコドンHClビーズ製剤を調製した。
【０２６４】
【表１９】

【０２６５】
工程：
１． オキシコドンHClおよびOpadry(HPMC)を水に溶解する。Wursterインサートを備えた流動床式コーティング装置にて、薬物溶液をノンパレルビーズ上へスプレーする。
２．Eudragit RS、Eudragit RL、トリエチルシトレートおよびCabosilを水に分散させる。流動床式コーティング装置にて、分散液をビーズ上へスプレーする。
３．Opadryを水に溶解する。流動床式コーティング装置にて、溶液をビーズ上へスプレーする。
４．ビーズを60℃で24時間硬化させる。
【０２６６】
実施例８の封鎖型のナルトレキソン製剤を、オキシコドンビーズと共にカプセル剤に配合することができる。好ましくは、封鎖型のナルトレキソンンビーズはオキシコドンビーズと区別のつかないものである。
【０２６７】
放出型のナルトレキソンをa) Opadry溶液へ含有させる等によりペレット上へオーバーコートする、b)所望のナルトレキソンを放出するよう封鎖成分を改変する、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含有させることもでき、あるいは、当該技術分野で公知の任意の他の方法で含有させてもよい。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示するような所望の薬理作用を示す量でなければならず、即時放出または徐放可能なものである。
【０２６８】
本明細書に記載するような１種以上の嫌忌剤は、当業者であれば、オキシコドンビーズと共にカプセル剤へ配合したり、オキシコドンビーズ中またはオキシコドンビーズ上へ配合することができる。１種以上の嫌忌剤は、放出可能な形態、放出不可能な形態、もしくは、実質的に放出不可能な形態、または、これらを組み合わせた形態であってよい。好ましくは、嫌忌剤を含むビーズをカプセル剤へ配合する場合には、当該ビーズはオキシコドンビーズと区別のつかないものである。
【０２６９】
実施例１５
制御放出ヒドロモルホン
下記第15表に示す処方を有する徐放性ヒドロモルホンHCl製剤を調製した。
【０２７０】
【表２０】

【０２７１】
工程：
１．粉砕したステアリン酸、エトセル(ethocel)、ヒドロコドンビタルトレートおよびEudragit RSPOを、Ｖ型ブレンダーを用いて混合する。
２．粉末フィーダー、溶融押出機(６×１mmのダイヘッドを備える)、コンベア、レーザーマイクおよびペレット製造機を用いて混合物を押出す。
粉末供給速度：4.2kg/時間、減圧 〜980mBar
コンベア：押出物の直径が１mmとなるようなもの
ペレット製造機：ペレットを長さ１mmに切断するもの
３．#16メッシュおよび#20メッシュスクリーンを用いてペレットを選別する。#16メッシュスクリーンを通過し、かつ、#20メッシュスクリーン上に残った材料を回収する。
４．#２サイズの透明ゼラチンカプセルにペレットを充填する。レンジ：114mg以上(NLT)および126mg以下(NMT)。
【０２７２】
実施例15の封鎖型のナルトレキソン製剤を、ヒドロモルホンペレットと共にカプセル剤に配合することができる。好ましくは、封鎖型のナルトレキソンンペレットはヒドロコドンペレットと区別のつかないものである。
【０２７３】
放出型のナルトレキソンをa) Opadry溶液へ含有させる等によりペレット上へオーバーコートする、b)所望のナルトレキソンを放出するよう封鎖成分を改変する、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含有させることもでき、あるいは、当該技術分野で公知の任意の他の方法で含有させてもよい。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示するような所望の薬理作用を示す量でなければならず、即時放出または徐放可能なものである。
【０２７４】
本明細書に記載するような１種以上の嫌忌剤は、当業者であれば、ヒドロモルホンペレットと共にカプセル剤へ配合したり、ヒドロモルホンペレット中またはヒドロモルホンペレット上へ配合することができる。１種以上の嫌忌剤は、放出可能な形態、放出不可能な形態、もしくは、実質的に放出不可能な形態、または、これらを組み合わせた形態であってよい。好ましくは、嫌忌剤を含むペレットをカプセル剤へ配合する場合には、当該ペレットはヒドロモルホンペレットと区別のつかないものである。
【０２７５】
実施例１６
ナロキソンをアンタゴニストとして含有し、複数の抑止剤 (deterring agent) を含有する 20mg オキシコドン剤形を調製
これまでの実施例で使用した各種の抑止剤を一つに合わせ、常用者による複数の乱用形態に対して改造に対抗し得る錠剤を製造する。造粒過程において、少量の塩酸ナロキソン、デナトニウムベンゾエートおよびキサンタンガムをオキシコドン製剤に添加する。実施例16のオキシコドン造粒物の処方を下記第16表に示す。
【０２７６】
【表２１】

【０２７７】
工程
分散：ナロキソンHClおよびデナトニウムベンゾエートを水に溶解し、溶液をEudragit／トリアセチン分散液へ添加する。
造粒：流動床式造粒機を用い、Eudragit／トリアセチン分散液をオキシコドンHCl、噴霧乾燥ラクトース、キサンタンガムおよびポビドン上へスプレーする。
粉砕：造粒物を取り出し、ミルへ通す。
ワキシング：ステアリルアルコールを溶融し、ミキサーを用いて粉砕造粒物へ添加し、冷却する。
粉砕：冷却した造粒物をミルへ通す。
潤滑：ミキサーを用い、造粒物にタルクおよびマグネシウムステアレートを加えて滑らかにする。
圧縮：タブレット成形機を用い、造粒物を圧縮して錠剤とする。
【０２７８】
実施例１７〜２０
十分な量のカプサイシンを実施例４〜７に開示の嫌忌剤の代わりに使用して、または、これに追加して、実施例４〜７を繰り返すことができる。
【０２７９】
特定の好適な実施態様を参照して本発明を説明および例示してきたが、当業者であれば、発明の概念および範囲を逸脱することなく自明な改変を行い得ることは明らかであろう。このような変更は追加の特許請求の範囲内とする。[Background]
[0001]
Opioid analgesics are sometimes subject to abuse. Typically, certain doses of opioid analgesics are administered parenterally more effectively than when the same dose is administered orally. Thus, one common abuse form of oral opioid formulations is the extraction of opioids from the dosage form followed by the injection of opioids to achieve an “enhanced feeling” (with any “appropriate” injectable vehicle. Use).
[0002]
In the prior art, there have been previous attempts to regulate the abuse potentially associated with opioid analgesics. For example, an immediate release pentazocine and naloxone combination is available in the form of a tablet available in the United States and is commercially available from Sanofi-Winthrop as Talwin® Nx. Talwin® Nx is indicated for the relief of moderate to severe pain. Talwin® Nx includes immediate release pentazocine hydrochloride equivalent to 50 mg base and naloxone hydrochloride equivalent to 0.5 mg base. The amount of naloxone present in this combination is less active when taken orally and hardly interferes with the pharmacological action of pentazocine. However, parenteral administration of this amount of naloxone shows a profound antagonism against narcotic analgesics. Thus, the addition of naloxone is intended to limit the misuse of oral pentazocine that occurs when the dosage form is solubilized and injected. Therefore, this dose is less likely to be misused parenterally than conventional oral pentazocine formulations.
[0003]
Certain combination therapies containing tilidine (50 mg) and naloxone (4 mg) have been available in Germany since 1978 to treat severe pain (Valoron® N, Goedecke). The basic principles for the combination of these drugs are effective pain remission and prevention of thyridine intoxication through naloxone antagonism at the morphine receptor. Certain combinations of buprenorphine and naloxone were introduced in New Zealand (Temgesic® Nx, Reckitt & Colman) in 1991 for the treatment of pain.
[0004]
Purdue Pharma L.P currently sells a sustained release oxycodone in the trade name OxyContin containing 10, 20, 40 and 80 mg oxycodone hydrochloride.
[0005]
US Pat. Nos. 5,266,331, 5,508,042, 5,549,912, and 5,656,295 disclose sustained release oxycodone formulations.
[0006]
U.S. Pat.Nos. 4,769,372 and 4,785,000 (Kreek) describe a method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough without causing intestinal dysmotility, from about 1.5 to about 100 mg of opioid 1-2 dose units 1 to 5 times daily containing an analgesic or antitussive and about 1 to about 18 mg of opioid antagonist (which shows little to no systemic antagonist activity when administered orally) To be administered.
[0007]
US Pat. No. 6,228,863 (Palermo et al.) Describes compositions and methods that prevent abuse of opioid dosage forms.
[0008]
WO99 / 32119 (Kaiko et al.) Describes compositions and methods that prevent abuse of opioid dosage forms.
[0009]
US Pat. No. 5,472,943 (Crain et al.) Describes a method for enhancing the analgesic efficacy of a bimodally acting opioid agonist, wherein the agonist is administered with an opioid antagonist.
[0010]
In addition, Shaw et al. (U.S. Pat.No. 3,980,766) relate to drugs suitable for therapy in the treatment of narcotic addiction by oral use (e.g., methadone) and provide thickening properties to solid dosage forms or tablets of such drugs. By formulating ingestible solids (concentration of the aqueous solution causes a sudden increase in viscosity), the drug is formulated to prevent injection abuse that concentrates the active ingredient in the form of an aqueous solution.
[0011]
However, there remains a need for safe and effective pain treatment with opioid analgesic drug forms that are less abused than current therapies.
[0012]
All references cited in this specification, including the foregoing, are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Problems to be solved by the invention]
[0013]
An object of one embodiment of the present invention is to provide an oral dosage form of an opioid analgesic that is less likely to be abused parenterally than other dosage forms.
[0014]
An object of one embodiment of the present invention is to provide an oral dosage form of an opioid analgesic that is less susceptible to intranasal abuse than other dosage forms.
[0015]
An object of one embodiment of the present invention is to provide an oral dosage form of an opioid analgesic that is less susceptible to oral abuse than other dosage forms.
[0016]
It is a further object of certain embodiments of the present invention to provide oral dosage forms of opioid analgesics that are less likely to be diverted than other dosage forms.
[0017]
It is a further object of certain embodiments of the present invention to provide a method of treating human patient pain using an oral dosage form of an opioid analgesic while reducing the potential for abuse of the dosage form.
[0018]
It is a further object of certain embodiments of the present invention to provide a method for producing an oral dosage form of an opioid analgesic so that the potential for abuse is low.
[Means for Solving the Problems]
[0019]
The present invention achieves these and other objectives, including, in part, opioid analgesics, opioid antagonists, and at least one aversive agent to reduce abuse of opioid analgesics. ).
[0020]
In one embodiment of the present invention, an oral dosage form of the present invention comprising opioid analgesics, opioid antagonists and aversives, or substances as components of the dosage form, provides the dosage form's “attractiveness” to potential abusers. Reducing “attractiveness” ”helps to prevent abuse of injection.
[0021]
In certain embodiments of the present invention, the dosage form includes an aphrodisiac, such as a bitter agent, to prevent abusers from tampering with the dosage form and subsequently inhaling or swallowing the modified dosage form. Preferably, the bitter agent is released upon remodeling of the dosage form, giving the abuser an unpleasant taste when inhaling and / or swallowing the modified dosage form.
[0022]
In certain embodiments of the invention, the dosage form includes an aphrodisiac, such as an irritant, to prevent abusers from tampering with the dosage form and subsequently inhaling, injecting or swallowing the modified dosage form. Preferably, the stimulant is released upon remodeling of the dosage form and imparts ablation or irritation to the abuser upon inhalation, injection and / or swallowing the remodeled dosage form.
[0023]
In certain embodiments of the invention, the dosage form includes an aphrodisiac, such as a gelling agent, to prevent abusers from tampering with the dosage form and subsequently inhaling, injecting or swallowing the modified dosage form. . Preferably, the gelling agent is released upon remodeling of the dosage form and absorbs the opioid analgesic so that the abused person is less likely to obtain an abrupt “lift” by imparting gel-like properties to the modified dosage form. Delay. In certain preferred embodiments, when the dosage form is remodeled into contact with a small amount (eg, less than about 10 ml) of an aqueous liquid (eg, water), the dosage form becomes unsuitable for injection and / or inhalation. Upon addition of an aqueous liquid, the modified dosage form preferably increases in concentration and viscosity and is not suitable for injection. The term `` not suitable for injection '' is used in the context of the present invention because of the viscosity imparted to the dosage form (e.g. due to pain during administration or difficulty in extruding the dosage form from a syringe). It is meant to be substantially difficult to inject, resulting in a reduced likelihood of abuse of opioid analgesics in the dosage form. In some embodiments, the gelling agent may produce a highly viscous material that is not suitable for injection when attempting to vaporize (by applying heat) an aqueous mixture of the dosage form to produce a high concentration of the therapeutic agent. Present in the dosage form in various amounts.
[0024]
When the remodeled dosage form is inhaled from the nose, the gelling agent can become gel-like due to mucosal water during nasal administration. This also serves to keep such formulations away from nasal administration, as the gel adheres to the nasal passage and minimizes the absorption of substances that are susceptible to abuse.
[0025]
In certain embodiments of the invention, the dosage form comprises a combination of any or all of the above-mentioned aversion agents (e.g., bittering agents, stimulants, and / or gelling agents) and the abuser uses the dosage form. May be tampered with or subsequently prevented from inhaling, injecting and / or swallowing the modified dosage form.
[0026]
Specifically contemplated embodiments include bittering agents, gelling agents, stimulants, bittering agents + gelling agents, bittering agents + stimulating agents, gelling agents + stimulating agents, bittering agents + gelling agents, bittering agents. + Stimulants, gelling agents + stimulants, and bitter agents + gelling agents + stimulants.
[0027]
In certain preferred embodiments, the dosage form is a controlled release oral dosage form, wherein the dosage form provides effective pain relief for at least about 12 hours or at least about 24 hours when administered orally to a human patient. A top effective amount of an opioid analgesic and an opioid antagonist, together with one or more of the above-mentioned aphrodisiacs.
[0028]
In certain embodiments of the invention, the opioid antagonist present in the dosage form is in a substantially non-releasable form (ie, “sequestered”) when the dosage form is administered intact as directed. Exists. Preferably, the opioid antagonist is present in the dosage form in a substantially non-releasable form, so that when the dosage form is administered orally intact, it does not substantially block the analgesic action of the opioid agonist, and the opioid There is also no risk of inducing withdrawal symptoms in resistant or opioid dependent patients.
[0029]
In certain embodiments of the invention, the aversive agent present in the dosage form replaces or in addition to a substantially non-releasable form of the opioid antagonist in a substantially non-releasable form ( That is, it exists in a “blocked state”).
[0030]
In other embodiments, the repellent may not be “sealed” as described above, where the repellent is not released from the intact dosage form or hardly released, but is desirable such as excessive irritation. It may be modified release or sustained release so that the aphrodisiac is not released all at once in certain parts of the gastrointestinal tract (eg, stomach) where no action can be triggered. The repellent can be combined with an enteric carrier to delay release, or combined with another carrier to release the repellent slowly. However, in the present invention, even if the intact dosage form is orally administered as directed and all of the aversion agent is released immediately, the aversion agent preferably exhibits any significant side effects (e.g., gastrointestinal side effects). Make it not exist. The repellent can also be present in the dosage form in any combination of releasable and non-releasable forms. For example, dosage forms include bittering agents, stimulants, gels or combinations thereof in U.S. Patent Application (Compositions and Methods To Prevent Abuse Of Opioids), 2002. In a releasable form and a non-releasable form as disclosed in application dated August 6, Similarly, antagonists of the present invention are disclosed in U.S. Patent Application (Pharmaceutical Formulations Containing Opioid Agonist, Releasable Antagonist, and Sequestered Antagonist), 2002. A releasable form, a non-releasable form, or a combination of a releasable form and a non-releasable form as disclosed in the application filed Aug. 6, which is hereby incorporated by reference in its entirety. And may be used in combination with one of the repellents disclosed herein.
[0031]
For example, an antagonist of the present invention may be an antagonist with minimal oral activity (eg, naloxone) and may be in a released or “non-sequestered” form. The addition of such antagonists results in a suppression of parenteral abuse of the dosage form, and the aversive agents of the present invention (i.e., bittering agents, stimulants, gelling agents) are a suppression of oral and nasal abuse of the dosage form. Become. The dosage form may also contain “blocked” antagonists, eg, biologically available antagonists, to further prevent oral and nasal abuse of the dosage form upon administration of the modified dosage form.
[0032]
The term “aversive agent” in the sense of the present invention shall mean a bitter, stimulant or gelling agent.
[0033]
The term “remodeled (later) dosage form” means, for the purposes of the present invention, that the dosage form is manipulated by mechanical, thermal and / or chemical means that change the physical properties of the dosage form, eg In the case of a releasable form, it means that the opioid agonist is released for immediate release, or that the opioid agonist can be used for inappropriate use (for example, administration by other routes such as parenteral). To do. The modification may be, for example, crushing, shearing, grinding, chewing, dissolving in a solvent, heating (eg, about 45 ° C. or higher), or any combination thereof.
[0034]
The term “substantially non-releasable form” means, for the purposes of the present invention, an oral dosage form containing an opioid agonist, an opioid antagonist and at least one aphrodisiac (ie, without remodeling) orally. It means that the opioid antagonist and / or aversive agent is not released or substantially not released after 1 hour of administration. Formulations in which the opioid antagonist in the dosage form is in a substantially non-releasable form are described in U.S. patent application Ser.No. 09 / 781,081 (Invention name `` Tamper Resistant Oral Opioid Agonist Formulations ''), Filed on Feb. 8, 2001; the entire disclosure of which is incorporated herein by reference). For the purposes of the present invention, the amount of release of an intact dosage form after oral administration can be measured in vitro, using a USP Type II (paddle) device at 75 rpm, 37 ° C., with a 900 ml dosage form. It can be measured by dissolving in an artificial gastric juice for 1 hour. Such dosage forms are also referred to as including “blocking antagonists” and / or “blocking aversion agents” depending on whether the drug is not released or not substantially released. In certain preferred embodiments of the invention, the substantially unreleasable form of the antagonist and / or aversive agent resists laxatives (eg, mineral oil) used to treat colon transit delay. Sexual and resistant to acid-free conditions. Preferably, the aversive agent is not released or substantially not released for 4, 8, 12, and / or 24 hours after oral administration.
[0035]
The expression “at least partially inhibits opioid action” means within the meaning of the present invention that the opioid antagonist at least significantly blocks the euphoric action of the opioid antagonist, so that the opioid agonist may be abused in the dosage form. Means to decrease.
[0036]
The expression “analgesic effectiveness” is intended within the meaning of the invention that pain is sufficiently reduced or eliminated, with an acceptable level of side effects, as determined in human patients.
[0037]
The expression “does not substantially block the analgesic action of an opioid agonist” is used within the meaning of the present invention for an opioid antagonist to reduce the therapeutic efficacy of a dosage form in causing opioid agonist action to reduce analgesia. It means not stopping.
[0038]
The term `` sustained release (sex) '' means, for the purposes of the present invention, a blood (e.g. plasma) concentration (level) for an extended period (e.g. about 12 to about 24) compared to an immediate release product. It is intended that the opioid analgesic is released from the oral dosage form at a rate such that it remains within the therapeutic range and below the toxic level over time. Preferably, sustained release (sex) is sufficient to provide a dosage form twice daily or once daily.
[0039]
As used herein, the term “particle” of an opioid antagonist refers to a granule, spheroid, bead or pellet containing the opioid antagonist. In certain preferred embodiments, the opioid antagonist particles are about 0.2 to about 2 mm in diameter, more preferably about 0.5 to about 2 mm in diameter.
[0040]
The term “parenteral” as used herein includes subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intrasternal injections, infusion methods, or other injection methods known in the art.
[0041]
The term “inhaled” as used herein includes transmucosal, transbronchial and transnasal abuse.
[0042]
As used herein, the term “bittering agent” includes compounds used to impart bitterness, bitter flavor, etc. to abusers who administer modified versions of the present invention.
[0043]
As used herein, the term “stimulant” includes compounds used to provide irritation (eg, cauterization or discomfort) to an abuser who administers a modified version of the dosage form of the invention. The
[0044]
As used herein, the term “gelling agent” includes a compound or composition used to impart gel-like or thickening properties to a remodeled dosage form upon addition of moisture or liquid. .
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0045]
The aversive agents of the present invention are preferably used in combination with oral dosage forms comprising opioid analgesics and opioid antagonists that result in useful analgesia but can be abused. This is especially true for controlled release products of opioid analgesics that have the desired opioid analgesics in high doses and are intended to be released over a period of time in each dosage unit. Drug abusers typically take controlled-release products that are crushed, sheared, crushed, chewed, dissolved and / or heated, extracted, or otherwise destroyed so that the entire dosage form There is a risk that the contents can be absorbed quickly by injection, inhalation and / or ingestion.
[0046]
In one embodiment, the invention includes a method of preventing or preventing opioid analgesic abuse by including an opioid antagonist and at least one aphrodisiac in the dosage form along with the opioid analgesic.
[0047]
In certain embodiments of the invention in which an aversion agent containing a bitter agent is added to the dosage form, a variety of bitter agents can be used, including but not limited to, natural, artificial and synthetic flavor oils and flavored fragrances. And flavoring aromatics and / or oils derived from plants, leaves, flowers, fruits, etc., oleoresin and extracts, and combinations thereof. Representative flavor oils include, but are not limited to, spearmint oil, peppermint oil, eucalyptus oil, nutmeg oil, allspice, mace, bitter almond oil, menthol and the like. Similarly, useful bittering agents are artificial, natural and synthetic fruit flavors, such as citrus oil (lemon, orange, lime, flaved fruit, etc.) and fruit essences. Further bittering agents include sucrose derivatives (eg sucrose octaacetate), chlorosucrose derivatives, quinine sulfate and the like. A suitable bittering agent for use in the present invention is denatonium benzoate NF-anhydride, Bitrex<sup>TM</sup>(Macfarlan Smith Limited, Edinburgh, UK).
[0048]
The addition of a bitter agent in the formulation causes a bitter taste upon inhalation or oral administration when the modified dosage form is ingested, and in certain embodiments, this bitter taste impairs or prevents the pleasure of obtaining an uplifting feeling from the modified dosage form. Preferably abuse of the same dosage form is prevented.
[0049]
The bitter agent can be added to the formulation in an amount of less than about 50%, preferably less than about 10%, most preferably less than about 5% by weight of the dosage form, most preferably the individual bitter agent used. Depending on the dosage, in an amount ranging from about 0.1 to 1.0% by weight of the dosage form. Dosage forms containing bitter agents preferably prevent unauthorized use of the modified dosage form by imparting an unpleasant taste or flavor to the modified dosage form.
[0050]
In certain embodiments of the present invention in which an antidepressant containing a stimulant is added to the dosage form, various stimulants can be used, including, but not limited to, capsaicin, capsaicin having characteristics similar to capsaicin. Analogs and the like. Some capsaicin analogs or derivatives are not particularly limited, for example, resiniferatoxin, tinyatoxin, heptanoyl isobutyramide, heptanoyl guaiacylamide, other isobutyramide or Other compounds of the class known as ayaacylamide, dihydrocapsaicin, homovanillyl octylester, nonanoyl vanillylamide, or vanilloid. Resiniferatoxins are described, for example, in US Pat. No. 5,290,816 (Blumberg, granted Mar. 1, 1994). US Pat. No. 4,812,446 (Brand, granted Mar. 14, 1989) describes capsaicin analogs and methods for their preparation. In addition, US Pat. No. 4,424,205 (LaHann et al., Granted Jan. 3, 1984) cited Newman's “Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances” (issued in 1954). The pungency of capsaicin-like analogues is listed. Ton et al. (British Journal of Pharmacology, 10, pp.175-182 (1955)) have investigated the pharmacological action of capsaicin and its analogs.
[0051]
By adding a stimulant (e.g., capsaicin) into the dosage form, the capsaicin gives the abalone a feeling of burning or discomfort when the dosage form is modified, preferably by inhalation, injection or oral administration of the modified dosage form. And preferably prevent abuse of the dosage form. Suitable capsaicin compositions include capsaicin (trans 8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide) or an analog thereof from about 0.00125 to 50% by weight, preferably from about 1 to about 7.5% by weight, most preferably about 1 Included at a concentration of about 5% by weight.
[0052]
In certain embodiments of the invention in which a dosage form is added with a repellent that includes a gelling agent, various gelling agents can be used, including, but not limited to, sugars or sugar-derived alcohols (e.g., mannitol). , Sorbitol, etc.), starch and starch derivatives, cellulose derivatives (e.g., microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose), attapulgite, bentonite, dextrin, alginate, Carrageenan, gum tragacanth, gum arabic, gar gum, xanthan gum, pectin, gelatin, kaolin, lecithin, magnesium aluminum silicate, carbomer and carbopo Carbopol, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, polyethylene oxide, polyvinyl alcohol, silicon dioxide, surfactant, surfactant / wetting agent mixed system, emulsifier, other polymer materials, and mixtures thereof. Can be mentioned. In certain preferred embodiments, the gelling agent is xanthan gum. In another preferred embodiment, the gelling agent of the present invention is pectin. Pectins or pectic substances useful in the present invention include not only purified or isolated pectates, but also crude natural pectin sources such as apples, citrus fruits or sugar beet (optionally alkaline or enzyme And the like). Preferably, the pectin used in the present invention is derived from citrus fruits such as lime, lemon, grapefruit and orange.
[0053]
When the dosage form is remodeled by adding a gelling agent into the formulation, the gelling agent preferably imparts gel-like properties to the remodeled dosage form, resulting in a gel-like viscosity resulting from contact with the mucosa. The consistency preferably impairs or prevents the pleasure of obtaining a sudden uplift from the modified dosage form, and in certain embodiments, abuse of the dosage form is minimized by minimizing absorption in the nasal passages and the like. Is prevented. The gelling agent has a ratio of gelling agent to opioid agonist of about 1:40 to about 40: 1, preferably about 1: 1 to about 30: 1, more preferably about 2: with respect to the weight of the opioid agonist. 1 to about 10: 1 can be added to the formulation.
[0054]
In another embodiment, the resulting mixture forms a viscous gel when dissolved in an aqueous liquid (about 0.5 to about 10 ml, preferably 1 to about 5 ml) after remodeling, so that the resulting mixture has a viscosity of at least about 10 cP. It becomes. Most preferably, the resulting mixture will have a viscosity of at least about 60 cP.
[0055]
In another embodiment, the dosage form dissolves in an aqueous liquid (from about 0.5 to about 10 ml, preferably from about 1 to about 5 ml) after remodeling and forms a viscous gel when heated (eg, above about 45 ° C.). Thus, the resulting mixture has a viscosity of at least about 10 cP. Most preferably, the resulting mixture will have a viscosity of at least about 60 cP.
[0056]
In certain embodiments, the dosage form may include one or more of the aversion agents. For safety reasons, the amount of bitter, stimulant or gelling agent in the formulations of the present invention should not be toxic to humans.
[0057]
The opioid antagonist useful in the present invention is not particularly limited. Pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof. In certain preferred embodiments, the opioid antagonist is naloxone or naltrexone. In certain embodiments, the amount of opioid antagonist contained in the dosage form may be about 10 ng to 275 mg.
[0058]
Naloxone is an opioid antagonist that exhibits little agonistic action. Subcutaneous doses of up to 12 mg naloxone cause no appreciable subjective effects, while 24 mg naloxone causes negligible sleepiness. Low doses (0.4-0.8 mg) of naloxone interfere or rapidly reverse the effects of morphine-like opioid agonists when administered intramuscularly or intravenously to humans. Intravenous administration of 1 mg naloxone has been reported to completely block the action of 25 mg heroin. The action of naloxone is seen almost immediately after intravenous administration. The drug is absorbed after oral administration but has been reported to be rapidly metabolized to its inactive form in its first route via the liver, and therefore has a significantly lower potency than parenteral administration. It has been reported that It has been reported that oral doses exceeding 1 g are almost completely metabolized within 24 hours. It has been reported that 25% of naloxone administered sublingually is absorbed. Weinberg et al., “Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics”,Clin Pharmacol Ther. (1988); 44: 335-340.
[0059]
Other opioid antagonists such as cyclazosin and naltrexone (both having a cyclopropylmethyl substitution on the nitrogen) retain most of their potency by the oral route, with a much longer duration of action and 24 Reach time.
[0060]
In the treatment of patients who have regularly used opioids, naltrexone has been used at high oral doses (above 100 mg) to prevent opioid agonists from euphoric effects. Naltrexone has been reported to exert a stronger preferential blocking action on mu sites than on delta sites. Naltrexone is known as a synthetic homologue of oxymorphone that does not exhibit opioid agonist properties, but is structurally different from oxymorphone because the methyl group located on the nitrogen atom of oxymorphone is substituted with a cyclopropylmethyl group. Naltrexone hydrochloride is soluble in water up to about 100 mg / cc. The pharmacological and pharmacokinetic properties of naltrexone have been evaluated in several animal and clinical studies. For example, Gonzalez JP et al., “Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. ) ", Drugs 1988; 35: 192-213 (incorporated herein by reference). After oral administration, naltrexone is rapidly absorbed (within 1 hour) and exhibits oral bioavailability in the range of 5-40%. The protein binding rate of naltrexone is approximately 21%, and the distribution after single-dose administration is 16.1 L / kg.
[0061]
Naltrexone is commercially available in tablet form (Revia®, DuPont) and is used to treat alcoholism and block externally administered opioids. See, for example, Revia (Naltrexone hydrochloride tablets), Physician's Desk Reference, 51st Edition, Montvale, NJ. “Medical Economics”, 1997; 51: 957-959. A 50 mg dose of Revia® blocks the pharmacological action of 25 mg IV dose heroin for up to 24 hours.
[0062]
It is known that naltrexone prevents the development of physical dependence on opioids when administered at the same time as morphine, heroin or other opioids. The method of blocking the action of heroin by naltrexone is thought to be by competitively binding to the opioid receptor. Naltrexone is used to treat narcotic addiction by completely blocking the action of opioids. The most successful use of naltrexone for drug addiction is when used by drug addicts with a good prognosis as part of a comprehensive occupational or rehabilitation program that includes behavioral regulation or other compliance-enhancing methods. I know that. For the treatment of narcotic addiction with naltrexone, it is desirable that the patient does not contact the opioid for at least 7-10 days. To that end, the initial dose of naltrexone is typically about 25 mg, and if no withdrawal symptoms are seen, the dose may be increased to 50 mg per day. A dose of 50 mg per day is thought to clinically adequately block the effects of parenterally administered opioids. Naltrexone is also used to treat alcoholism and is used as an adjunct to social and psychotherapy.
[0063]
In certain embodiments, the aversive agent and / or opioid antagonist contained in the dosage form may be in a substantially non-releasable form. Where the opioid antagonist is in a substantially non-releasable form, the substantially non-releasable form of the opioid antagonist includes an opioid formulated with one or more pharmaceutically acceptable hydrophobic materials. An antagonist is included so that the antagonist is not released or substantially not released upon transition through the gastrointestinal tract when administered orally as intended without remodeling.
[0064]
Further, in certain embodiments in which the repellent is in a substantially non-releasable form, the repellent in a substantially non-releasable form includes one or more pharmaceutically acceptable material tolerances. A repellent formulated with a hydrophobic material, which results in the repellent being administered orally as intended without modification, at the time of transit through the gastrointestinal tract Not released or substantially not released.
[0065]
In certain embodiments of the invention, the substantially non-releasable form of the opioid antagonist is susceptible to mechanical, thermal and / or chemical remodeling, eg, oral dosage form crushing, shearing, crushing, chewing And / or remodeling by combining dissolution in a solvent with heating (eg, above about 45 ° C.). When the dosage form is remodeled, the integrity of the substantially non-releasable form of the opioid antagonist is compromised and the opioid antagonist becomes releasable. In certain embodiments, when the dosage form is chewed, crushed or dissolved and heated in a solvent and administered orally, intranasally, parenterally or sublingually, the analgesic or euphoric action of the opioid is reduced or eliminated. In certain embodiments, the action of the opioid agonist is at least partially blocked by the opioid antagonist. In another certain embodiment, the action of the opioid agonist is substantially blocked by the opioid antagonist.
[0066]
In addition, a substantially non-releasable form of a repellent is susceptible to mechanical, thermal and / or chemical modifications such as crushing, shearing, crushing, chewing and / or solventing the oral dosage form. Is modified by combining heating with heating (eg, above about 45 ° C.). When the dosage form is modified, the integrity of the substantially repellent form of the repellent is compromised and the repellent can be released. In certain embodiments, when the dosage form is chewed, crushed or dissolved and heated in a solvent, the repellent is released, thereby allowing oral, intranasal, parenteral and / or sublingual administration of the modified dosage form, Interfered, blocked or prevented.
[0067]
In certain embodiments of the invention, the ratio of the opioid agonist to the substantially unreleasable form of the opioid antagonist in the oral dosage form is such that the dosage form is chewed, crushed or dissolved in a solvent and heated, The ratio is such that the action of the opioid agonist is at least partially blocked when administered intranasally, parenterally or sublingually. Since the oral dosage forms of certain embodiments described herein do not substantially release opioid antagonists and / or aversive agents when administered correctly as intended, such antagonists and / or aversions are avoided. The amount of repellent will be more variable than if the opioid antagonist and / or the repellent is orally administered and can be released into the gastrointestinal system. For safety reasons, the amount of antagonist and / or aversive agent present in a substantially non-releasable form should not be harmful to humans, even if all released. The ratio of individual opioid agonist to antagonist can be determined by one skilled in the art without undue experimentation.
[0068]
In certain embodiments of the invention, the ratio of opioid agonist to opioid antagonist (present in a substantially non-releasable form) is from about 1: 1 to about 50: 1 by weight, preferably about by weight. 1: 1 to about 20: 1. In certain preferred embodiments, the ratio is from about 1: 1 to about 10: 1 by weight. In a preferred embodiment of the invention, the opioid agonist comprises oxycodone or hydrocodone and is present in an amount of about 15-45 mg, and the opioid antagonist comprises naltrexone, from about 0.5 to about 10 mg, preferably from about 0.5 to Present in an amount of about 5 mg.
[0069]
In another embodiment, the opioid antagonist of the invention is contained in a dosage form that is analgesically effective when administered orally but does not cause analgesia, euphoria or physical dependence when administered parenterally. Also good. In this particular embodiment, preferably the opioid antagonist is naloxone, although not effective for oral administration as described in US Pat. No. 3,773,955, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference. It is used in an effective amount for parenteral administration. In this embodiment, naloxone is released from the dosage form when administered orally but does not counteract the oral activity of the opioid analgesic contained in the dosage form.
[0070]
Alternatively, the opioid antagonist of the present invention is released from the dosage form when administered orally and is in an amount as described in WO99 / 32119, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference, (I) an amount that does not reduce the level of analgesia obtained from the dosage form upon oral administration to a non-therapeutic level, and (ii) at least twice the normal prescribed dose at one time (often the dose When trying to take 2 to 3 times more) an at least moderate negative “disgust” experience compared to an equivalent dose of opioid without opioid antagonist (eg precipitated) ) It may be contained in the dosage form in an amount given to the withdrawal syndrome Preferably, the amount of antagonist contained in the oral dosage form would not be more aggressively enhanced by opioid addicts who are not physically dependent than an equivalent oral dosage form that does not contain an antagonist (e.g., `` It ’s like “I do n’t like it.” Preferably, the formulation provides effective analgesia upon oral administration. In one preferred embodiment, the oral dosage form includes an oral therapeutically effective dose of an opioid agonist and an opioid antagonist, the ratio of which is an analgesically effective complex when the combination is administered orally ( The ratio is such that it is disgusted in physically dependent human subjects when administered at the same or higher dose as the therapeutically effective dose.
[0071]
Based on a suitable ratio of naltrexone as described in WO99 / 32119 (about 0.5 to about 4 mg naltrexone per 15 mg hydrocodone), the approximate ratio of naltrexone to 1 mg of a particular opioid is as shown in Table A below. Become.
[0072]
[Table 1]

[0073]
Based on a more preferred ratio of naltrexone as described in WO99 / 32119 (about 0.75 mg to about 3 mg naltrexone per 15 mg hydrocodone), the approximate ratio of naltrexone to 1 mg of a particular opioid is given in Table B below. Become like:
[0074]
[Table 2]

[0075]
In certain embodiments, the present invention provides, in part, an oral analgesically effective amount of an opioid agonist and an opioid antagonist in the ratio as described above, with one or more aversions as described herein. It relates to the oral dosage form included with the drug.
[0076]
In another certain embodiment, if the opioid antagonist is naloxone, the opioid agonists and antagonists (eg, naloxone) contained in the dosage form are US Pat. No. 4,457,933 (Gordon et al; all disclosures of which are incorporated by reference). As a result, both oral and parenteral abuse potential of the opioid agonist clearly affects the oral analgesic activity of the opioid agonist. Decrease without affecting.
[0077]
In another embodiment, the opioid antagonist can be included in the dosage form in an amount that reduces the side effects of the opioid agonist, said side effects being anti-algesia, hyperalgesia, hyperexcitability, physical dependence, Tolerance and any combination of the above. For example, in certain preferred embodiments, the amount of opioid antagonist is about 100 to about 1000 times less than the amount of opioid agonist. Specific suitable amounts for agonists of opioid antagonists according to this embodiment are, for example, U.S. Pat. The entire disclosure of which is incorporated herein by reference).
[0078]
Known combinations of released opioid antagonists and opioid agonists, e.g., U.S. Pat.No. 3,773,955 (Pachter et al.), U.S. Pat. (Lewis), U.S. Pat.Nos. 5,512,578, 5,472,943, 5,580,876 and 5,767,125 (Crain) and U.S. Pat.Nos. 4,769,372 and 4,785,000 (Kreek) All can be combined with the repellents disclosed herein (all of which are incorporated herein by reference).
[0079]
All commercial products of opioid agonists and released antagonists can be combined with the aversive agents disclosed herein. For example, Talwin NX can be formulated with a repellent (eg, a bitter agent) to reduce oral as well as parenteral abuse of opioids contained therein.
[0080]
Opioid agonists useful in the present invention include alfentanil, allylprozin, alphaprozin, anilellidine, benzylmorphine, vegetramide, buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, desomorphine, dextromolamide, dezocine ( dezocine), dianpromide, diamorphone, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimethylheptanol, dimethylthianbutene, dioxafetilbutyrate, dipipanone, eptazocine, etoheptazine, ethylmethylthianbutene, ethylmorphine, etonithazene, etorphine, hydrol Etorphine, fentanyl and derivatives, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypetidin, isomer Don, ketobemidone, levorphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazosin, methadone, methopone, morphine, myrophine, narcein, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, Nalolphine, nalbuphene, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretam, pentazocine, phenadoxone, phenomorphan, phenazosin, phenoperidine, pimidine, pyritramide, proheptazine, promedol, promedol, promedol Propoxyphene, safentanil, tyridine, tramadol, mixtures of any of the above, salts of any of the above, etc. But it is not limited to these. In certain embodiments, the amount of opioid agonist in the claimed opioid composition may be from about 75 ng to about 750 mg.
[0081]
In certain preferred embodiments, the opioid agonist is hydrocodone, morphine, hydromorphone, oxycodone, codeine, levorphanol, meperidine, methadone, oxymorphone, buprenorphine, fentanyl and its derivatives, dipipanone, heroin, tramadol, etorphine, dihydroetorphine, It is selected from the group consisting of butorphanol, levorphanol, or salts or mixtures thereof. In certain preferred embodiments, the opioid agonist is oxycodone or hydrocodone.
[0082]
In embodiments where the opioid analgesic includes hydrocodone, an analgesic dose of hydrocodone bitartrate from about 2 mg to about 50 mg can be included in the dosage form. In embodiments where the opioid analgesic includes hydromorphone, about 2 mg to about 64 mg of hydromorphone hydrochloride can be included in the dosage form. In embodiments where the opioid analgesic includes morphine, about 2.5 mg to about 800 mg of morphine sulfate can be included in the dosage form on a weight basis. In embodiments where the opioid analgesic includes oxycodone, about 2.5 mg to about 320 mg of oxycodone hydrochloride can be included in the dosage form. More than one opioid analgesic may be included in the dosage form to obtain a therapeutic effect. Alternatively, other salts of opioids useful in the present invention may be included in the dosage form at molar equivalents.
[0083]
Hydrocodone and oxycodone are effective in treating pain, but abuse is increasing by individuals who are mentally dependent on opioids or who misuse opioids for reasons other than treatment. Previous experience with other opioids has shown that opioids combined with narcotic antagonists, especially when administered in patients who are formerly addicted, reduce the potential for abuse. Weinhold LL et al., `` Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans '', Drug and Alcohol Dependence 1992; 30: 263-274; Mendelson J. et al. "Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers", Clin Pharm Ther. 1996; 60: 105-114 (both are incorporated herein by reference). These combinations, however, do not include a substantially non-releasable form of the opioid antagonist. Rather, opioid antagonists are released in the gastrointestinal system and can be absorbed when administered orally, and agonists and antagonists are discriminated and metabolized according to the physiology of the host to cancel the agonistic action.
[0084]
Hydrocodone is a semi-synthetic narcotic analgesic and antitussive and has multiple central nervous system and gastrointestinal effects. Chemically, hydrocodone is 4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one, also known as dihydrocodeinone. Like other opioids, hydrocodone is addictive and can result in morphine-type drug dependence. Excessive doses of hydrocodone, like other opium derivatives, inhibits respiratory action.
[0085]
Oral hydrocodone is also available as an antitussive in Europe (Belgium, Germany, Greece, Italy, Luxembourg, Norway and Switzerland). Parenteral preparations are also available as antitussives in Germany. For use as an analgesic, hydrocodone bitartrate is marketed in the United States limited to fixed combinations with non-opiate drugs (i.e., ibuprofen, acetaminophen, aspirin, etc.). For relieving severe pain.
[0086]
Common forms of hydrocodone are used in combination with acetaminophen, e.g. 2.5 / 500 mg, 5/500 mg, 7.5 / 500 mg and 10/500 mg from UCB Pharma, Inc. in the United States under the name Lortab® It is marketed as a hydrocodone / acetaminophen tablet. Tablets are also available in the 7.5 mg hydrocodone bitartrate / 650 mg acetaminophen and 7.5 mg hydrocodone bitartrate / 750 mg acetaminophen ratios. Hydrocodone used in combination with aspirin is usually administered to adults as an oral dosage form every 4-6 hours as an oral dosage form as needed to relieve pain. The tablet is a combination of 5 mg hydrocodone bitartrate and 224 mg aspirin with 32 mg caffeine, or a combination of 5 mg hydrocodone bitartrate and 500 mg aspirin. Newer formulations include hydrocodone bitartrate and ibuprofen. Vicoprofen® (commercially available from Knoll Laboratories in the United States) is a tablet containing 7.5 mg hydrocodone bitartrate and 200 mg ibuprofen. The present invention is intended to encompass all such formulations plus opioid antagonist particles coated with a coating that renders the antagonist substantially non-releasable.
[0087]
Oxycodone is chemically known as 4,5-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one and is an opioid agonist whose main therapeutic action is analgesia . Other therapeutic effects of oxycodone include anxiolytic effects, euphoria and relaxation. Although the exact mechanism of its analgesic action is not known, CNS opioid receptors specific for endogenous compounds with opioid-like activity have been identified throughout the brain and spinal cord and play a role in the analgesic action of this drug. Plays.
[0088]
Oxycodone is commercially available in the U.S. as, for example, a controlled release tablet for oral administration containing 10 mg, 20 mg, 40 mg or 80 mg of oxycodone hydrochloride under the name Oxyconitn® under Purdue Pharma L.P.<sup>TM</sup>Is also marketed by Purdue Pharma L.P. as an immediate release capsule containing 5 mg of oxycodone hydrochloride. The present invention is intended to encompass all such formulations to which an opioid antagonist and one or more aversive agents are added.
[0089]
Preparation of a repellent in a substantially non-releasable form:
In certain embodiments of the present invention, a substantially non-releasable form of the repellent can be prepared by combining the repellent with one or more pharmaceutically acceptable hydrophobic materials. For example, the repellent particles may be coated with a coating that substantially prevents release of the repellent, and the coating includes a hydrophobic material. Another example is to disperse the aversion agent in a matrix that renders the aversion agent substantially unreleasable, and the matrix includes a hydrophobic material. In certain embodiments, pharmaceutically acceptable hydrophobic materials include ethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose propionate (low, medium or high molecular weight), cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate. Cellulose polymers selected from the group consisting of phthalate and cellulose triacetate are included. An example of ethylcellulose is one having an ethoxy content of 44-55%. Ethyl cellulose may be used in the form of an alcohol solution. In another embodiment, the hydrophobic material includes polylactic acid, polyglycolic acid, or a copolymer of polylactic acid and polyglycolic acid.
[0090]
In some embodiments, the hydrophobic material may include a cellulose polymer selected from the group consisting of cellulose ether, cellulose ester, cellulose ester ether, and cellulose. Cellulosic polymers have a degree of substitution (D.S.) on anhydroglucose units of greater than 0 and up to 3. The degree of substitution means the average number of groups substituted with a substituent among the hydroxyl groups present on the anhydroglucose unit constituting the cellulose polymer. Typical materials include cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, mono, di and tricellulose alkanylate, mono, di and tricellulose Examples include polymers selected from the group consisting of aroylate and mono, di and tricellulose alkenylates. Specific polymers include cellulose acetate with DS and acetyl content up to 21%, cellulose acetate with acetyl content up to 32-39.8%, cellulose acetate with DS 1-2 and acetyl content 21-35% And cellulose acetate having a DS of 2 to 3 and an acetyl content of 35 to 44.8%.
[0091]
More specific cellulosic polymers include cellulose propionate with a DS of 1.8, propyl content of 39.2-45% and hydroxyl content of 2.8-5.4%, DS of 1.8, acetyl content of 13-15% and Cellulose acetate butyrate with a butyryl content of 34-39%, cellulose acetate butyrate with an acetyl content of 2-29%, a butyryl content of 17-53% and a hydroxyl content of 0.5-4.7%, a DS of 2.9- 3 cellulose triacylates (eg, cellulose triacetate, cellulose trivalerate, cellulose trilaurate, cellulose tripalmitate, cellulose trisuccinate, and cellulose trioctanoate), cellulose diacylate with a DS of 2.2-2.6 (For example, cellulose disuccinate, cellulose dipalmitate, cellulose Streaks octanoate, cellulose di pentanoate), as well as, Koesuteru such cellulose (e.g., cellulose acetate butyrate, cellulose acetate octanoate butyrate, and cellulose acetate propionate) and the like.
[0092]
Other cellulose polymers useful for preparing a substantially non-releasable form of a repellent include acetaldehyde dimethyl cellulose acetate, cellulose acetate ethyl carbamate, cellulose acetate methyl carbamate, and cellulose acetate dimethylamino cellulose acetate. Can be mentioned.
[0093]
Acrylic polymers useful for preparing a substantially non-releasable form of a repellent include copolymers synthesized from acrylic esters and methacrylic esters (eg, acrylic acid lower alkyl esters and methacrylic acid lower alkyl esters). Copolymers) containing about 0.02 to 0.03 moles of tri (lower alkyl) ammonium groups per mole of acrylic and methacrylic monomers used, but is not limited thereto. An example of a suitable acrylic resin is a polymer from Rohm Pharma GmbH sold under the trade name Eudragit® RS. Eudragit RS30D is preferred. Eudragit® RS is a water-insoluble copolymer consisting of ethyl acrylate (EA), methyl methacrylate (MM) and trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (TAM), with a molar ratio of TMA to the remaining components (EA and MM). Is 1:40. Acrylic resins such as Eudragit® RS may be used in the form of an aqueous suspension.
[0094]
In one embodiment of the invention, the acrylic polymer comprises acrylic acid and methacrylic acid copolymer, methyl methacrylate copolymer, ethoxyethyl methacrylate, cyanoethyl methacrylate, poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), methacrylic acid alkylamide copolymer, poly It may be selected from the group consisting of (methyl methacrylate), polymethacrylate, poly (methyl methacrylate) copolymer, polyacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic anhydride), and glycidyl methacrylate copolymer.
[0095]
If the substantially non-releasable form of the repellent comprises a repellent particle coated with a coating that renders the repellent substantially non-releasable, and uses a cellulose polymer or an acrylic polymer When preparing a coating composition, a suitable plasticizer (eg, acetyl triethyl citrate and / or acetyl tributyl citrate) may be mixed with the polymer. The coating may also contain additives (eg, colorants, talc and / or magnesium stearate), and such additives are well known in the coating art.
[0096]
The coating composition may be applied over the repellent particles by spraying the particles using any suitable spray device known in the art. For example, a Wuster fluidized bed system can be used, which is a system in which an air jet is blown from below to fluidize the coating material and dry while spraying an insoluble polymer coating. The thickness of the coating depends on the characteristics of the particular coating composition used. However, it is well within the ability of one skilled in the art to determine, by routine experimentation, the optimum thickness of individual coatings required for the individual dosage forms of the present invention.
[0097]
Pharmaceutically acceptable hydrophobic materials useful for preparing a substantially non-releasable form of a repellent include biodegradable polymers such as poly (lactic / glycolic acid) (“PLGA”). ), Polylactide, polyglycolide, polyanhydride, polyorthoester, polycaprolactone, polyphosphazene, polysaccharide, proteinaceous polymer, polyester (polyesthers), polydioxanone, polygluconate, polylactic acid-polyethylene oxide copolymer, poly (hydroxybutyrate) Rate), polyphosphoesther, or a mixture or blend of any of these.
[0098]
In one embodiment, the biodegradable polymer includes poly (lactic acid / glycolic acid) having a molecular weight of about 2,000 to about 500,000 daltons, ie, a copolymer of lactic acid and glycolic acid. The ratio of lactic acid to glycolic acid is about 100: 0 to about 25:75, with a lactic acid: glycolic acid ratio of 65:35 being preferred.
[0099]
Poly (lactic / glycolic acid) can be prepared by the method described in US Pat. No. 4,293,539 (Ludwig et al., The entire disclosure of which is incorporated herein by reference). In brief, Ludwig prepares a copolymer by condensing lactic acid and glycolic acid in the presence of a polymerization catalyst that can be easily removed (for example, a strong acid ion exchange resin such as Dowex HCR-W2-H). . The amount of catalyst is not critical to the polymerization, but is typically about 0.01 to about 20 parts by weight based on the combined total weight of lactic acid and glycolic acid. The polymerization reaction may be performed at a temperature of about 100 ° C. to about 250 ° C. for about 48 to about 96 hours without using a solvent, and is preferably performed under reduced pressure so that water and by-products can be easily removed. The molten reaction mixture is then filtered in an organic solvent (eg, dichloromethane or acetone), and the poly (lactic acid / glycolic acid) is then recovered by filtering off the catalyst.
[0100]
Once a substantially non-releasable form of the aversive agent is prepared, it is combined with an opioid agonist and an opioid antagonist (also may be a substantially non-releasable form as described herein), Furthermore, the oral dosage form of the present invention can be prepared in combination with excipients known and commonly used in the art. Bitterings or capsaicin are considered the most promising aversive agents for inclusion in a sequestered formulation. The polymer and other ingredients described above can be used to formulate an aphrodisiac to provide sustained release or delayed release as described above.
[0101]
In certain preferred embodiments of the invention, the oral dosage form is a capsule or tablet. When formulated as a tablet, the aversive agent, opioid agonist and opioid antagonist may be combined with one or more inert and non-toxic pharmaceutical excipients suitable for tablet manufacture. Such excipients include, for example, inert diluents (e.g. lactose), granulating / disintegrating agents (e.g. corn starch), binders (e.g. starch), and lubricants (e.g. magnesium stearate). Rate).
[0102]
The oral dosage form of the present invention can also be formulated to release immediately the opioid agonist contained therein. In another embodiment of the invention, however, the oral dosage form is one that releases the opioid agonist.
[0103]
In one embodiment, an oral dosage form that releases an opioid agonist in a sustained release form a tablet by mixing a substantially non-releasable form of a repellent with an opioid agonist and an opioid antagonist and a desired formulation excipient, The tablets can then be prepared by coating with a sustained release tablet skin.
[0104]
In one embodiment of the present invention, a sustained release opioid agonist tablet is prepared by mixing a substantially unreleasable form of the repellent with the repellent in a matrix that provides a tablet with sustained release properties. May be.
[0105]
Dosage form
The opioid analgesic / opioid antagonist formulation in combination with one or more aversive agents is any suitable tablet, coated tablet, or multiparticulate form known to those skilled in the art as an immediate release formulation or a controlled release oral formulation. It can be formulated in the form of a multiparticulate formulation. The controlled release dosage form may contain a controlled release material, which is formulated in the matrix along with the opioid analgesic and opioid antagonist. Furthermore, the aversion agent may be isolated from the matrix or may be blended in the matrix.
[0106]
The controlled release dosage form may optionally contain particles containing opioid analgesics, the diameter of the particles being about 0.1 mm to about 2.5 mm, preferably about 0.5 mm to about 2 mm. The opioid antagonist may be incorporated into such particles, or may be incorporated into tablets or capsules containing such particles. Furthermore, a repellent may be incorporated into such particles, or may be incorporated into tablets or capsules containing such particles. Preferably, the particles are film coated with a material that enables the opioid analgesic to be released at a controlled rate in the environment of use. The film coat is selected to achieve the desired in vitro release rate, along with other properties described. The controlled release coating formulation of the present invention must be capable of producing a durable continuous film, which is smooth and attractive, can carry pigments and other coating additives, is non-toxic and inert. It is not sticky.
[0107]
In certain embodiments, the dosage form of the invention comprises an opioid analgesic, an opioid antagonist and an aversive agent in a normally released matrix.
[0108]
Coated beads
In one embodiment of the invention, a hydrophobic material is used to coat inert formulation beads containing opioid analgesics (e.g., nu pariel 18/20 beads), after which the resulting plurality of Solid controlled release beads may be encapsulated in gelatin capsules in an amount sufficient to provide an effective controlled release dose when ingested and contacted with environmental liquids (e.g., gastric juice or dissolution medium) To do. The beads comprising the opioid analgesic may further comprise an opioid antagonist and / or one or more aversive agents, or alternatively, the opioid antagonist and / or one or more aversive agents are prepared as separate beads, It may then be combined in a dosage form containing a controlled release bead containing an opioid analgesic, or an opioid antagonist and / or one or more aversive agents in the dosage form and a controlled release bead containing an opioid analgesic May be mixed with. In a preferred embodiment where the opioid analgesic and the aversive agent are mixed as different beads within the capsule, the beads are identical or so that the abuser cannot manually sort the beads prior to abuse to eliminate the aversive material. Have a similar appearance. Although it is preferred that the tablet dosage form does not contain an aphrodisiac as a separate, separate layer that is easier to separate from the active substance, such embodiments are also encompassed by the present invention.
[0109]
The controlled release bead formulation of the present invention slowly releases opioid analgesics, for example when ingested and in contact with gastric fluid and then intestinal fluid. The controlled release profile of the formulations of the present invention can be varied, for example, changing the amount of overcoat with a hydrophobic material, changing the way the plasticizer is added to the hydrophobic material, changing the amount of plasticizer relative to the hydrophobic material. It can be changed by changing, adding additional ingredients or excipients, changing the manufacturing method, and the like. The dissolution profile of the final product can also be modified, for example, by increasing or decreasing the thickness of the retarder coating.
[0110]
Opioid analgesic coated oblates or beads, for example, dissolve the opioid analgesic in water and then spray the solution onto a substrate (e.g., nu pariel 18/20 beads) using a Wuster insert To prepare. Thereafter, opioid antagonists and / or aversive agents are added to the beads as necessary before coating. Optionally, additional components are also added before coating the beads. For example, a product containing hydroxypropyl methylcellulose or the like (eg, Opadry®, commercially available from Colorcon, Inc.) is added to the solution and the solution is mixed (eg, about 1 hour) before being applied onto the beads. May be. The resulting coated substrate may then be overcoated with a barrier agent as necessary for this bead example to sequester the opioid analgesic from the hydrophobic controlled release coating. An example of a suitable barrier agent is one that includes hydroxypropyl methylcellulose. However, any film former known in the art can be used. It is preferred that the barrier agent does not affect the dissolution rate of the final product.
[0111]
The beads may then be overcoated with an aqueous dispersion of hydrophobic material. The aqueous dispersion of hydrophobic material preferably further contains an effective amount of a plasticizer (eg, triethyl citrate). A pre-defined aqueous dispersion of ethylcellulose (eg, Aquacoat® or Surelease®) may be used. When Surelease (registered trademark) is used, it is not necessary to add a plasticizer separately. Alternatively, a pre-defined aqueous dispersion of an acrylic polymer (eg Eudragit®) may be used.
[0112]
The plasticized hydrophobic material may be applied onto the substrate containing the opioid analgesic by spraying using any suitable spray device known in the art. A preferred method uses a Wurster fluidized bed system, in which an air jet is blown from below to fluidize the core material and dry while spraying the acrylic polymer coating. In consideration of the physical characteristics of the opioid analgesic, the method of compounding the plasticizer, etc., an amount sufficient to obtain a predetermined controlled release of the opioid analgesic when the coated substrate is contacted with an aqueous solution (e.g., gastric fluid). It is preferable to apply a hydrophobic material. After coating with a hydrophobic material, an additional overcoat of a film forming agent (eg, Opadry®) may be applied to the beads as needed. Even if this overcoat is provided, it is provided for the purpose of substantially reducing the aggregation of the beads.
[0113]
Release of opioid analgesics from the controlled release formulations of the present invention can be further achieved by adding one or more release-modifying agents or providing one or more passages through the coating. It depends, i.e. it can be adjusted to the desired speed. The ratio of hydrophobic material to water-soluble material depends on, among other factors, the required release rate and the solubility characteristics of the selected material.
[0114]
Release modifiers that function as pore-formers may be organic or inorganic, and include materials that can be dissolved, extracted or leached from the coating in the environment of use. The pore-forming agent may contain one or more hydrophilic materials (for example, hydroxypropylmethylcellulose).
[0115]
The controlled release coating of the present invention may also contain erosion promoters (eg starch and gums).
[0116]
The controlled release coatings of the present invention include materials useful for making microporous thin layers in the environment of use (e.g., polycarbonates composed of linear polyesters of carbonic acid, where carbonate groups are repeated in the polymer chain). Can be included).
[0117]
The modified release agent may also include a semipermeable polymer.
[0118]
In certain preferred embodiments, the modified release agent is selected from hydroxypropyl methylcellulose, lactose, metal stearate, and mixtures of any of the foregoing.
[0119]
The controlled release coating of the present invention may contain outlet means including at least one passage, orifice or the like. The passage can be formed by a method as disclosed in U.S. Pat. Nos. 3,845,770, 3,916,889, 4,063,064 and 4,088,864. The passage can take any shape, for example, a circle, a triangle, a rectangle, an ellipse, an indefinite shape, or the like.
[0120]
Matrix formulation
In one embodiment of the invention, the sustained release formulation is achieved by a matrix optionally having a controlled release coating as described herein. The present invention also provides a sustained-release matrix that keeps the in vitro dissolution rate of an opioid analgesic and / or antagonist within a desired range and releases the opioid analgesic and / or antagonist in a pH-dependent or pH-independent manner. May be used.
[0121]
Non-limiting examples of suitable sustained release materials that can be included in the sustained release matrix of the present invention include hydrophilic and / or hydrophobic materials such as rubber, cellulose ethers, acrylic resins, protein-derived materials. , Wax, shellac, and oil (for example, hydrogenated castor oil and hydrogenated vegetable oil). However, any pharmaceutically acceptable hydrophobic or hydrophilic sustained release material that can impart sustained release of opioid analgesics can be used in accordance with the present invention. Suitable sustained release polymers include alkyl celluloses (eg, ethyl cellulose), acrylic and methacrylic acid polymers and copolymers, and cellulose ethers, particularly hydroxyalkyl celluloses (especially hydroxypropyl methylcellulose) and carboxyalkylcelluloses. . Suitable acrylic acid and methacrylic acid polymers and copolymers include methyl methacrylate, methyl methacrylate copolymer, ethoxyethyl methacrylate, ethyl acrylate, trimethyl ammonioethyl methacrylate, cyanoethyl methacrylate, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (acrylic acid) ), Poly (methacrylic acid), alkylamine methacrylate copolymer, poly (methyl methacrylate), poly (methacrylic acid) (anhydride), polymethacrylate, polyacrylamide, poly (methacrylic anhydride), and glycidyl methacrylate copolymer. Can be mentioned. In a preferred embodiment, a mixture of any of the above sustained release materials is utilized in the matrix of the present invention.
[0122]
The matrix may contain a binder. In such embodiments, the binding agent preferably contributes to sustained release from the sustained release matrix of oxycodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0123]
When adding a hydrophobic binder material, it is preferably selected from natural and synthetic waxes, fatty acids, fatty alcohols, and mixtures thereof. Examples include beeswax, carnauba wax, stearic acid and stearyl alcohol. This illustration is not meant to be limiting. In one preferred embodiment, the matrix formulation contains a combination of two or more hydrophobic binder materials.
[0124]
Suitable hydrophobic binder materials that can be used in accordance with the present invention include digestible long chains (C<sub>8</sub>~ C<sub>50</sub>, Especially C<sub>12</sub>~ C<sub>40</sub>) Substituted or unsubstituted hydrocarbons such as fatty acids, fatty alcohols, glyceryl esters of fatty acids, mineral and vegetable oils, natural and synthetic waxes, and polyalkylene glycols. A hydrocarbon having a melting point of 25 ° C to 90 ° C is preferred. Of the long chain hydrocarbon binder materials, fatty (aliphatic) alcohols are preferred in certain embodiments. The oral dosage form may contain up to 80% (by weight) of at least one digestible long chain hydrocarbon.
[0125]
In certain embodiments, the hydrophobic binder material may include natural or synthetic waxes, fatty alcohols (e.g., lauryl, myristyl, stearyl, cetyl, or preferably cetostearyl alcohol), fatty acids, e.g., fatty acids Esters, fatty acid glycerides (mono-, di-, and tri-glycerides), hydrogenated fats, hydrocarbons, normal waxes, stearic acid, stearyl alcohol, and hydrophobic and hydrophilic materials with hydrocarbon backbones However, it is not limited to these. Suitable waxes include, for example, beeswax, glycowax, castor wax and carnauba wax. For the purposes of the present invention, a wax-like substance is defined as any material that is normally solid at room temperature and has a melting point of about 30 to about 100 ° C. In certain preferred embodiments, the dosage form includes an opioid analgesic, an opioid antagonist, one or more aversive agents, and at least one water soluble hydroxyalkyl cellulose, at least one C.<sub>12</sub>~ C<sub>36</sub>(Preferably C<sub>14</sub>~ C<sub>twenty two</sub>) A sustained release matrix comprising an aliphatic alcohol and optionally at least one polyalkylene glycol. Hydroxyalkyl cellulose is preferably hydroxy (C<sub>1</sub>~ C<sub>6</sub>) Alkylcellulose, for example hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, in particular hydroxyethylcellulose. The amount of at least one hydroxyalkyl cellulose contained in the oral dosage form of the present invention will depend, inter alia, on the exact release rate of the required opioid analgesic. The aliphatic alcohol may be, for example, lauryl alcohol, myristyl alcohol or stearyl alcohol. In a particularly preferred embodiment of the oral dosage form of the invention, however, the at least one aliphatic alcohol is cetyl alcohol or cetostearyl alcohol. The amount of fatty alcohol contained in the oral dosage form of the present invention will depend on the exact rate of release of the required opioid analgesic as described above. It may also depend on whether at least one polyalkylene glycol is present in the oral dosage form. In the absence of at least one polyalkylene glycol, the oral dosage form preferably contains from about 20% to about 50% (by weight) fatty alcohol. When the polyalkylene glycol is present in the oral dosage form, the combined weight of the aliphatic alcohol and the polyalkylene glycol preferably accounts for about 20% to about 50% (weight) of the total dosage form.
[0126]
In one preferred embodiment, for example, the ratio of at least one hydroxyalkyl cellulose or acrylic resin to at least one fatty alcohol / polyalkylene glycol provides a significant release rate from the formulation of the opioid analgesic. The degree is determined. In some embodiments, the ratio of hydroxyalkyl cellulose to aliphatic alcohol / polyalkylene glycol is preferably 1: 1 to 1: 4, with a ratio of 1: 2 to 1: 3 being particularly preferred.
[0127]
In certain embodiments, the polyalkylene glycol can be, for example, polypropylene glycol or polyethylene glycol, with polyethylene glycol being preferred. The average molecular weight of the at least one polyalkylene glycol is preferably 1,000 to 15,000, in particular 1,500 to 12,000.
[0128]
Another suitable sustained release matrix includes alkyl celluloses (especially ethyl cellulose), C<sub>12</sub>~ C<sub>36</sub>Fatty alcohols and optionally polyalkylene glycols are included.
[0129]
In addition to the components described above, the sustained release matrix contains appropriate amounts of other materials such as diluents, lubricants, binders, granulation aids and glidants that are conventional in the pharmaceutical field. May be.
[0130]
In order to facilitate the preparation of the solid sustained release oral dosage form of the present invention, in a further aspect of the present invention, the solid sustained release of the present invention comprising formulating an opioid analgesic into a sustained release matrix. Methods for preparing oral dosage forms are provided. Formulation into the matrix is, for example,
(a) forming granules comprising at least one hydrophobic and / or hydrophilic material (eg, water-soluble hydroxyalkylcellulose) as described above, together with an opioid analgesic, an opioid antagonist and at least one aphrodisiac; ,
(b) the same granule containing at least one hydrophobic and / or hydrophilic material is treated with at least one C<sub>12</sub>~ C<sub>36</sub>Mixed with fatty alcohol,
(c) Optionally compress and mold the granules
Can be done.
[0131]
Granules can be formed by any of the methods well known to those skilled in the art of pharmaceutical formulation. For example, in one suitable method, granules may be formed by wet granulating a hydroxyalkyl cellulose, an opioid analgesic, an opioid antagonist and one or more aphrodisiacs with water. In a particularly preferred embodiment of the method, the amount of water added during the wet granulation step is preferably 1.5 to 5 times, in particular 1.75 to 3.5 times the dry weight of the opioid analgesic. In some cases, opioid analgesics, opioid antagonists and / or one or more aversive agents are added extragranularly.
[0132]
The sustained release matrix can also be prepared, for example, by melt granulation techniques or melt extrusion techniques. In general, melt granulation techniques involve melting a normally solid hydrophobic binder material (eg, wax) and incorporating a powdered drug therein. In order to obtain a sustained release dosage form, it may be necessary to incorporate a hydrophobic sustained release material (eg, ethyl cellulose or a water-insoluble acrylic polymer) into the molten wax hydrophobic binding material. Examples of sustained release formulations prepared by melt granulation techniques are found, for example, in US Pat. No. 4,861,598.
[0133]
The additional hydrophobic binder material may include one or more water-insoluble wax-like thermoplastics and one or more waxes that are less hydrophobic than the one or more water-insoluble wax-like substances. It may be a mixture with a thermoplastic material. To achieve sustained release, the individual wax-like substances in the formulation must be substantially non-degradable and insoluble in the gastrointestinal fluid at the initial release stage. Useful water-insoluble wax-like binder materials may have a water solubility of less than about 1: 5,000 (w / w).
[0134]
The preparation of a suitable melt-extruded matrix of the present invention comprises, for example, blending an opioid analgesic, an opioid antagonist and at least one aphrodisiac with a sustained release material and preferably a binder material to obtain a homogeneous mixture. May be included. The mixture is then heated to at least a temperature sufficient for softening so that the homogeneous mixture can be fully extruded. The resulting homogeneous mixture is then extruded, such as using a twin screw extruder, to form a strand. Preferably the extrudate is cooled and cut into multiparticulates by any means known in the art. The matrix multiparticulate is then divided into unit doses. The extrudate is preferably about 0.1 to about 5 mm in diameter and provides sustained release of oxycodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof for at least about 24 hours.
[0135]
Another method of preparing the melt-extruded formulations of the present invention includes hydrophobic sustained release materials, opioid analgesics, opioid antagonists, one or more aversive agents, and any binder material directly to the extruder. Weighing, heating the homogeneous mixture, extruding the homogeneous mixture to form strands, cooling the strands containing the homogeneous mixture, cutting the strands to obtain matrix multiparticulates (particle size about 0.1 mm to about 12 mm), Dividing the particles into unit doses is included. In this aspect of the invention, a relatively sustained manufacturing procedure is realized.
[0136]
In some cases, the opioid analgesic and / or one or more aphrodisiacs are prepared as separate multiparticulates (no opioid agonist), and then the multiparticulates are combined with an opioid analgesic multiparticulate (antagonist and / or Or it may be combined with one or more aversion agents) to form a dosage form.
[0137]
Plasticizers (eg, those described above) may be included in the melt extrusion matrix. The plasticizer is preferably included in an amount of about 0.1 to about 30% by weight of the matrix. Other formulation excipients (eg, talc, mono- or polysaccharides, lubricants, etc.) may be included in the sustained-release matrix of the present invention, if necessary. The content depends on the desired characteristics to be achieved.
[0138]
The thickness of the extruded strand can be varied by adjusting the diameter of the opening or outlet port of the extruder. Furthermore, the exit portion of the extruder does not need to be circular, and may be oval or rectangular. The extruded strand can be made into particles using a hot wire cutter, guillotine, or the like.
[0139]
The melt-extruded matrix multiparticulate system can take the form of granules, spheroids or pellets, for example, depending on the exit orifice of the extruder. For the purposes of the present invention, the terms “melt-extruded matrix multiparticulates” and “melt-extruded matrix multiparticulate systems” and “melt-extruded matrix particles” refer to a plurality of units, preferably similar. One or more active substances and one or more excipients (preferably, a hydrophobic sustained release material, etc. as described herein) within the size and / or shape range Refers to the unit contained. Preferably, the melt extruded matrix multiparticulates have a length in the range of about 0.1 to about 12 mm and a diameter of about 0.1 to about 5 mm. It should also be understood that the melt-extruded matrix multiparticulates can take on any geometric shape falling within this size range. In certain embodiments, the extrudate may simply be cut to the desired length and divided into unit doses of the therapeutically active substance without the need for a spheronization step.
[0140]
In one preferred embodiment, an oral dosage form is prepared containing an effective amount of melt extruded matrix multiparticulates in a capsule. For example, a plurality of melt extruded matrix multiparticulates can be encapsulated in a gelatin capsule in an amount sufficient to provide an effective sustained release dose when ingested and contacted with gastrointestinal fluid.
[0141]
In another embodiment, an appropriate amount of multiparticulate extrudate is compressed into an oral tablet using conventional tableting equipment utilizing standard techniques. Techniques and compositions for making tablets (compressed and molded tablets), capsules (hard and soft gelatin capsules) and pills also includeRemington's Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol ed.), 1553-1593 (1980).
[0142]
In yet another preferred embodiment, the extrudate can be formed into tablets as described in US Pat. No. 4,957,681 (Klimesch et al.).
[0143]
If desired, sustained release matrix multiparticulate systems, tablets or capsules can be coated with a sustained release coating (eg, the sustained release coating described herein). Such coatings preferably include a sufficient amount of hydrophobic and / or hydrophilic sustained release material to obtain a weight gain level of about 2 to about 25%, although the overcoat can be, for example, More may be used depending on the desired release rate and the like. The coating can contain one or more aversion agents as needed. In such embodiments, a second overcoat can be added to minimize the detection of aversive agents when the dosage form of the invention is administered intact.
[0144]
The dosage forms of the present invention may further comprise a combination of melt extruded matrix multiparticulates containing opioid analgesics, opioid antagonists, one or more aversive agents, or mixtures thereof. Furthermore, a certain amount of immediate release opioid analgesic can be included in the dosage form for rapid therapeutic effect. Immediate release opioid analgesics may be formulated into gelatin capsules, for example, as separate multiparticulates or coated onto a surface such as melt extruded matrix multiparticulates.
[0145]
The sustained release profile of the melt-extruded formulation of the present invention can be varied, for example, changing the amount of sustained release material, changing the amount of plasticizer relative to other matrix components, changing the amount of hydrophobic material, additional components Or it can change by adding an excipient | filler, changing a manufacturing method, etc.
[0146]
In other embodiments of the invention, melt extruded formulations are prepared without the inclusion of opioid analgesics, opioid antagonists, one or more aversive agents, or mixtures thereof, which are then added to the extrudate. . In such formulations, typically the opioid analgesic, opioid antagonist, one or more aversive agents, or a mixture thereof is in a state of being blended with the matrix material after extrusion, and then a sustained release formulation. Tablet the mixture to obtain. Such formulations are, for example, required for the opioid analgesics, opioid antagonists, one or more aphrodisiacs, or mixtures thereof contained in the formulation to soften the hydrophobic and / or retarder material. It may be advantageous if it is susceptible to various temperatures.
[0147]
A typical melt extrusion manufacturing system suitable for use in the present invention includes a variable speed / constant torque control, start / stop control, and a suitable extruder drive motor with meter. In addition, the production system includes a temperature control console that includes a temperature sensor, cooling means and a temperature indicator throughout the length of the extruder. Further, the production system includes an extruder, for example, a twin screw extruder in which two counter-rotating meshing screws are enclosed in a cylinder or barrel with an opening or die at the outlet. Feed material is fed through a feed hopper, moved through a barrel by a screw, passed through a die to become a strand, then transported and cooled by a continuously moving belt or the like to a pellet making machine or other suitable equipment Send to obtain matrix multiparticulate system from extruded rope. The pellet making machine can consist of a roller, a fixed knife, a rotating cutter and the like. Suitable equipment and systems are available from vendors (eg, C. W. Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, New Jersey). Other suitable devices will be apparent to those skilled in the art.
[0148]
A further aspect of the present invention relates to the preparation of melt extruded matrix multiparticulates as described above and takes a method of controlling the amount of air contained in the extrudate. By controlling the amount of air contained in the extrudate, the release rate of the opioid analgesic, opioid antagonist, one or more aversive agents, or mixtures thereof can be varied.
[0149]
Accordingly, in a further aspect of the invention, the melt extrudate is prepared in a manner that substantially blocks air during the extrusion stage of the process. This can be achieved, for example, by using a Leistritz extruder equipped with an attachment for decompression. From extruded matrix multiparticulates prepared under reduced pressure using a Leistritz extruder according to the present invention, melt extrudates having different physical characteristics are obtained. In particular, when an SEM (scanning electron micrograph) is taken with a scanning electron microscope or the like, the extrudate is substantially nonporous. Such substantially non-porous formulations can release therapeutically active substances more rapidly than similar formulations prepared without using reduced pressure. The SEM of matrix multiparticulates prepared under reduced pressure using an extruder appears very smooth, and the multiparticulates tend to be more robust than multiparticulates prepared without using reduced pressure. For at least certain formulations, it has been observed that extrusion under reduced pressure results in an extruded matrix multiparticulate product that is more pH dependent than the corresponding formulation prepared without using reduced pressure.
[0150]
Alternatively, the melt extrudate is prepared using a Werner-Pfleiderer twin screw extruder.
[0151]
In certain embodiments, a spheronizing agent is added to the granules or matrix multiparticulates, followed by spheronization to produce sustained release spheroids. Next, the oblate body is overcoated with a sustained-release coating as required by the method described above.
[0152]
Spheronizing agents that can be used in the preparation of the matrix multiparticulate formulation of the present invention include any spheronizing agent known in the art. Cellulose derivatives are preferred, and microcrystalline cellulose is particularly preferred. A suitable microcrystalline cellulose is, for example, the material sold as Avicel PH 101 (Trade Mark, FMC Corporation). The spheronizing agent is preferably contained in an amount of about 1 to about 99% by weight of the matrix multiparticulate.
[0153]
In certain embodiments, in addition to opioid analgesics, opioid antagonists, one or more aversive agents, and spheronizing agents, the spheroids may contain a binder. Suitable binders (eg, low viscosity water soluble polymers) are well known to those skilled in the pharmaceutical arts. However, water soluble hydroxy lower alkyl cellulose (eg, hydroxypropyl cellulose) is preferred. Additionally (or alternatively) the spheroids may contain a water-insoluble polymer, in particular an acrylic polymer, an acrylic copolymer (eg methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer), or ethyl cellulose.
[0154]
In certain embodiments, the sustained release coating is applied to sustained release spheroids, granules or matrix multiparticulates. In such embodiments, the sustained release coating may include a water insoluble material, such as (a) a wax (alone or in combination with a fatty alcohol), or (b) shellac or zein. The coating is preferably derived from an aqueous dispersion of a hydrophobic sustained release material.
[0155]
In one embodiment, to obtain a sustained release formulation, a sustained release spheroid, granule or matrix multiparticulate comprising an opioid analgesic, an opioid antagonist, one or more aversive agents, and a sustained release carrier. It is necessary to overcoat with an aqueous dispersion such as an alkyl cellulose or acrylic polymer sufficient to obtain a weight gain level of about 2 to about 50%, such as about 2 to about 25%. The overcoat can be at least as many as desired depending on the desired release rate, the addition of a plasticizer to the aqueous dispersion, the blending method of the plasticizer, and the like. Cellulosic materials and polymers (eg, alkylcellulose) are sustained release materials that are well suited for the sustained release spheroid, granule or matrix multiparticulate coating of the present invention. By way of example only, one suitable alkylcellulose-based polymer is ethylcellulose, and those skilled in the art will be able to use all of the hydrophobic coatings of the present invention in combination with other cellulose and / or alkylcellulose polymers alone or in any combination. Or it will be clear that it can be easily adopted as part.
[0156]
One commercially available aqueous dispersion of ethylcellulose is Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat® is obtained by dissolving ethyl cellulose in a water-immiscible organic solvent and then emulsifying it in water in the presence of a surfactant and a stabilizer. After homogenization to produce submicron droplets, the organic solvent is evaporated under reduced pressure to form a pseudolatex. The plasticizer is not added to the pseudolatex during the manufacturing stage. Therefore, prior to use, Aquacoat® must be thoroughly mixed with a suitable plasticizer prior to use as a coating.
[0157]
Another aqueous dispersion of ethylcellulose is commercially available as Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). This product is obtained by blending a plasticizer in a dispersion during the manufacturing process. A hot melt consisting of a polymer, a plasticizer (dibutyl sebacate) and a stabilizer (oleic acid) is prepared as a homogeneous mixture, then diluted with an alkaline solution to obtain an aqueous dispersion, which is a sustained release It can be applied directly to spheroids, granules or matrix multiparticulates.
[0158]
In another preferred embodiment of the present invention, the sustained release material constituting the sustained release coating is a pharmaceutically acceptable acrylic polymer, such as acrylic acid and methacrylic acid copolymer, methyl methacrylate copolymer, ethoxyethyl. Methacrylate, cyanoethyl methacrylate, poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate), polymethacrylate, poly (methyl methacrylate) copolymer, polyacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic acid) Acid anhydrides) and glycidyl methacrylate copolymers, but are not limited to these.
[0159]
In one preferred embodiment, the acrylic polymer is composed of one or more ammonio methacrylate copolymers. Ammonio methacrylate copolymers are well known in the art and are described in the National Drug Collection (NF) XVII as fully polymerized copolymers of acrylic and methacrylic acid esters having a low content of quaternary ammonium groups. . In order to obtain a desired dissolution profile, it is necessary to blend two or more ammonio methacrylate copolymers having different physical properties (for example, different molar ratios of quaternary ammonium groups and neutral (meth) acrylates). There can be.
[0160]
Certain methacrylate-type polymers are useful in preparing pH-dependent coatings that can be used in accordance with the present invention. For example, there is a group of copolymers synthesized from diethylaminoethyl methacrylate and other neutral methacrylic acid esters, also known as methacrylic acid copolymers or polymeric methacrylates, and Eudragit® as Rohm GMBH and Co. Kg Darmstadt (Germany). There are several different types of Eudragit®. For example, Eudragit E is an example of a methacrylic acid copolymer that swells and dissolves in an acidic medium. Eudragit L is a methacrylic acid copolymer that does not swell at about pH <5.7 and becomes soluble at about pH> 6. Eudragit S does not swell at about pH <6.5 and becomes soluble at about pH> 7. Eudragit RL and Eudragit RS are water swellable and the amount of water absorbed by these polymers is pH dependent, whereas the dosage forms coated with Eudragit RL and RS are pH independent.
[0161]
In one preferred embodiment, the acrylic coating includes a mixture of two acrylic resin lacquers, each commercially available from Rhom under the tradename Eudragit® RL30D and Eudragit® RS30D. Eudragit® RL30D and Eudragit® RS30D are copolymers of acrylic and methacrylic acid esters with a low content of quaternary ammonium groups, with ammonium groups and the remaining neutral (meth) acrylic acid esters The molar ratio is 1:20 for Eudragit® RL30D and 1:40 for Eudragit® RS30D. The average molecular weight is about 150,000. The code names RL (high permeability) and RS (low permeability) refer to the permeability properties of these substances. Eudragit® RL / RS mixtures are insoluble in water and digestive fluids. However, coatings formed from the same mixture are swellable and permeable to aqueous and digestive fluids.
[0162]
The Eudragit® RL / RS dispersions of the present invention may be mixed with each other in any desired ratio to finally obtain a sustained release formulation with the desired dissolution profile. Desirable sustained release formulations are, for example, 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL + 50% Eudragit® RS, and 10% Eudragit® RL: 90% Eudragit® It can be obtained from a retarder coating derived from RS. Of course, it will be apparent to those skilled in the art that other acrylic polymers (eg, Eudragit® L, etc.) can be used. In embodiments of the invention in which the coating includes an aqueous dispersion of a hydrophobic sustained release material, the physical properties of the sustained release coating can be further increased by adding an effective amount of a plasticizer to the aqueous dispersion of hydrophobic material. improves. For example, ethyl cellulose has a relatively high glass transition temperature and does not form a flexible film under normal coating conditions. Therefore, a plasticizer is added to a sustained-release coating containing an ethyl cellulose coating and then used as a coating material. Is preferred. Generally, the amount of plasticizer added to the coating solution is based on the concentration of the film former, for example, most often from about 1 to about 50% by weight of the film former. The concentration of plasticizer, however, cannot be determined accurately without careful experimentation with individual coating solutions and application methods.
[0163]
Examples of suitable plasticizers for ethylcellulose include water insoluble plasticizers such as dibutyl sebacate, diethyl phthalate, triethyl citrate, tributyl citrate, and triacetin, although other water insoluble plasticizers (e.g., Acetylated monoglycerides, phthalate esters, castor oil, etc.) can also be used. Triethyl citrate is a particularly preferred plasticizer for the aqueous ethyl cellulose dispersion of the present invention.
[0164]
Examples of suitable plasticizers for the acrylic polymers of the present invention include citrate esters such as triethyl citrate NF XVI, tributyl citrate, dibutyl phthalate, and in some cases 1,2-propylene glycol. However, it is not limited to these. Other plasticizers that have been found to be suitable for increasing the elasticity of films formed from acrylic films (e.g. Eudragit® RL / RS lacquer solution) include polyethylene glycol, propylene glycol, Examples include diethyl phthalate, castor oil, and triacetin. Triethyl citrate is a particularly preferred plasticizer for the aqueous ethyl cellulose dispersion of the present invention.
[0165]
In certain embodiments, an uncoated / coated version of an extended release spheroid, granule or matrix multiparticulate containing an opioid analgesic, an opioid antagonist, and one or more aphrodisiacs is reached until the endpoint is reached ( Cure until sustained-release spheroids, granules or matrix multiparticulates are able to stably dissolve the opioid. The cure endpoint is the dissolution profile (curve) of the dosage form immediately after curing after exposure to accelerated storage conditions (eg, a temperature of 40 ° C. and 75% relative humidity for at least one month). ) And can be determined. The cured formulations are described in detail in US Pat. Nos. 5,273,760, 5,286,493, 5,500,227, 5,580,578, 5,639,476, 5,681,585 and 6,024,982. Other examples of sustained release formulations and coatings that can be used in accordance with the present invention include those described in US Pat. Nos. 5,324,351, 5,356,467, and 5,472,712.
[0166]
In addition to the above components, spheroids, granules or matrix multiparticulates may be added in appropriate amounts of other materials as required, such as diluents, lubricants, binders, granulating aids and flow agents commonly used in the pharmaceutical field. Accelerators may be included in amounts up to about 50% by weight of the formulation. The amount of these additional materials is an amount sufficient to impart the desired effect to the desired formulation.
[0167]
Specific examples of pharmaceutically acceptable carriers and excipients that can be used to formulate oral dosage forms include:Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986) (incorporated herein by reference).
[0168]
It has further been found that the addition of a small amount of talc to the sustained release coating reduces the tendency of the aqueous dispersion to stick during processing and acts as a polish.
[0169]
Osmotic dosage form (osmotic dosage form)
The sustained release dosage form of the present invention may be prepared as an osmotic dosage formulation. The osmotic dosage form preferably comprises a drug layer (containing an opioid analgesic and optionally an opioid antagonist and one or more aversives) and a delivery or push layer (an opioid antagonist and / or one). (Which may contain the above-mentioned repellent)), the two-layer core is surrounded by a semipermeable wall, and in some cases at least one passage is provided .
[0170]
The expression “passage” as used in the meaning of the present invention includes openings, orifices, holes, pores, porous elements, through which opioid analgesics (with or without antagonists), fibers, capillaries, porous Can be expelled, diffused or transferred through a porous overlay, porous insert, microporous member, or porous composition. The passage may also contain a compound that erodes or leaches the wall under the liquid environment used to produce at least one passage. Representative compounds for forming the passage include erodible poly (glycolic acid) or poly (lactic acid) contained in the walls, gelatin filaments, poly (vinyl alcohol) removable with water, leachable compounds, For example, pore-forming polysaccharides, acids, salts or oxides that can be removed with liquids. The passage can be formed by leaching a compound (eg, sorbitol, sucrose, lactose, maltose or fructose) from the wall to form a sustained-release dimensional pore-passageway. The passageway can take any shape, for example, round, triangular, square and oval, etc., as long as it aids sustained metered release of opioid analgesics from the dosage form . The dosage form can be manufactured with one or more passages spaced apart on one or more surfaces. The passages and devices for forming the passages are disclosed in US Pat. Nos. 3,845,770, 3,916,899, 4,063,064 and 4,088,864. Of the sustained release size passages, the release holes formed by aqueous leaching are dimensioned, shaped and adjusted to release release holes with sustained release rates, disclosed in U.S. Pat.Nos. 4,200,098 and 4,285,987. ing.
[0171]
In certain embodiments, the bilayer core includes a drug layer containing an opioid analgesic and a drainage or extruded layer that may contain an antagonist and / or one or more aversive agents. The antagonist and / or one or more aphrodisiacs may be included in the drug layer as needed instead of or in addition to the push layer. In certain embodiments, the drug layer may also include at least one polymer hydrogel. The polymer hydrogel may have an average molecular weight of about 500 to about 6,000,000. Examples of polymer hydrogels include the formula (C<sub>6</sub>H<sub>12</sub>O<sub>Five</sub>)<sub>n</sub>・ H<sub>2</sub>Maltodextrin polymer having O (where n is 3-7,500) or maltodextrin polymer having a number average molecular weight of 500-1,250,000, poly (alkylene oxide), typically, for example, a weight average molecular weight of 50,000-750,000 Poly (ethylene oxide) or poly (propylene oxide) having a weight average molecular weight of at least one of 100,000, 200,000, 300,000 or 400,000, and a weight average molecular weight of 10,000 to 175,000 (Wherein alkali is sodium or potassium, alkyl is methyl, ethyl, propyl or butyl) and ethylene-acrylic acid (methacrylic acid and ethacrylyl) having a number average molecular weight of 10,000 to 500,000 Acid-containing copolymers). But it is not limited to.
[0172]
In certain embodiments of the invention, the delivery or push layer includes an osmopolymer. Examples of osmopolymers include, but are not limited to, members selected from the group consisting of polyalkylene oxides and carboxyalkyl celluloses. The polyalkylene oxide has a weight average molecular weight of 1,000,000 to 10,000,000. Polyalkylene oxides are polymethylene oxide, polyethylene oxide, polypropylene oxide, polyethylene oxide having an average molecular weight of 1,000,000, polyethylene oxide having an average molecular weight of 5,000,000, polyethylene oxide having an average molecular weight of 7,000,000, and a crosslinked poly having an average molecular weight of 1,000,000. It may be a member selected from the group consisting of methylene oxide and polypropylene oxide having an average molecular weight of 1,200,000. The typical osmopolymer carboxyalkyl cellulose is alkali carboxyalkyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, potassium carboxymethyl cellulose, sodium carboxyethyl cellulose, lithium carboxymethyl cellulose, sodium carboxyethyl cellulose, carboxyalkyl hydroxyalkyl cellulose, carboxymethyl hydroxyethyl cellulose, carboxyethyl. It comprises a member selected from the group consisting of hydroxyethyl cellulose and carboxymethyl hydroxypropyl cellulose. The osmopolymer used in the drainage layer exhibits an osmotic pressure gradient across the semipermeable wall. The osmopolymer absorbs the liquid into the dosage form and swells and expands as an osmotic hydrogel (also known as osmogel) so that the contents of the drug layer are extruded from the osmotic dosage form.
[0173]
The extruded layer may contain one or more osmotically effective compounds (also known as osmotic agents and osmotically effective solutes). These absorb environmental fluids, such as from the gastrointestinal tract, into the dosage form and contribute to the delivery kinetics of the drainage layer. Examples of osmotically active compounds include members selected from the group consisting of osmotic salts and osmotic carbohydrates. Specific examples of osmotic substances include sodium chloride, potassium chloride, magnesium sulfate, lithium phosphate, lithium chloride, sodium phosphate, potassium sulfate, sodium sulfate, potassium phosphate, glucose, fructose, and maltose. However, it is not limited to these.
[0174]
If necessary, the extruded layer may contain hydroxypropylalkylcellulose having a number average molecular weight of 9,000 to 450,000. Hydroxypropyl alkylcellulose is represented by a member selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, hydroxypropylisopropylcellulose, hydroxypropylbutylcellulose, and hydroxypropylpentylcellulose.
[0175]
The extruded layer may contain an antioxidant that prevents the components from being oxidized, if necessary. Some examples of antioxidants include ascorbic acid, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, 2- and 3-t-butyl-4-hydroxyanisole mixtures, butylated hydroxytoluene, sodium isoascorb Beet, dihydroguaretic acid, potassium sorbate, sodium bisulphate, sodium metabisulphate, sorbic acid, potassium ascorbate, vitamin E, 4-chloro-2,6-di-t-butylphenol, alpha Examples include, but are not limited to, a member selected from the group consisting of tocopherol and propyl gallate.
[0176]
In certain other embodiments, the dosage form comprises an opioid analgesic, an opioid antagonist, one or more aversive agents, a pharmaceutically acceptable polymer (e.g., polyethylene oxide), and optionally a disintegrant (e.g., Polyvinylpyrrolidone) and, optionally, absorption promoters (eg, fatty acids, surfactants, chelating agents, bile salts, etc.) are included in a substantially homogeneous core. The substantially homogeneous core is surrounded by a semipermeable wall having a passageway (defined above) for releasing opioid analgesics, opioid antagonists and one or more aversive agents.
[0177]
In some embodiments, the semipermeable wall includes a member selected from the group consisting of a cellulose ester polymer, a cellulose ether polymer, and a cellulose ester-ether polymer. Exemplary wall polymers include cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, mono-, di- and tricellulose alkenylate, and Included are members selected from the group consisting of mono-, di- and tricellulose alkynylates. The poly (cellulose) used in the present invention has a number average molecular weight of 20,000 to 7,500,000.
[0178]
Other semipermeable polymers suitable for the purposes of the present invention include acetaldehyde dimethyl cellulose acetate, cellulose acetate ethyl carbamate, cellulose acetate methyl carbamate, cellulose diacetate, propyl carbamate, cellulose acetate diethylaminoacetate, semipermeable polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfonated polystyrene, semipermeable crosslinked polymer formed by coprecipitation of polyanion and polycation (U.S. Pat.Nos. 3,173,876, 3,276,586, 3,541,005, 3,541,006 and 3,546,876) ), U.S. Pat.No. 3,133,132 (Loeb and Sourirajan), semipermeable polymers, semipermeable crosslinked polystyrene, semipermeable crosslinked poly (sodium styrene sulfonate), semipermeable crosslinked poly ( Vinylbenzyltrimethyl Nmo chloride), as well as liquid permeability, expressed in per pressure difference hydrostatic or osmotic pressure between both sides of the semipermeable wall is 2.5 × 10<sup>-8</sup>~ 2.5 × 10<sup>-2</sup>(cm<sup>2</sup>/ hr · atm) is included. Other polymers useful in the present invention are known in the art and are described in U.S. Patent Nos. 3,845,770, 3,916,899 and 4,160,020, and Handbook of Common Polymers, Scott, JR and WJ Roff, 1971, CRC. See Press, Cleveland, Ohio.
[0179]
In certain embodiments, preferably the semipermeable wall is non-toxic and inert and maintains physical and chemical integrity during the period of drug administration. In certain embodiments, the dosage form includes a binder. Examples of binders include therapeutically acceptable vinyl polymers having a viscosity average molecular weight of 5,000 to 350,000, typically poly-n-vinylamide, poly-n-vinylacetamide, poly (vinylpyrrolidone) (poly- (also known as n-vinyl pyrrolidone), poly-n-vinyl caprolactone, poly-n-vinyl-5-methyl-2-pyrrolidone, and vinyl acetate, vinyl alcohol, vinyl chloride, vinyl fluoride, vinyl butyrate, vinyl Non-limiting examples include members selected from the group consisting of poly-n-vinyl-pyrrolidone copolymers with members selected from the group consisting of laurate and vinyl stearate. Other binders include, for example, acacia, starch, gelatin, and hydroxypropylalkylcellulose having an average molecular weight of 9,200-250,000.
[0180]
In certain embodiments, the dosage form includes a lubricant that can be used during manufacture of the dosage form to prevent sticking to the die wall or punch surface. Examples of lubricants include magnesium stearate, sodium stearate, stearic acid, calcium stearate, magnesium oleate, oleic acid, potassium oleate, caprylic acid, sodium stearyl fumarate, and magnesium palmitate However, it is not limited to these.
[0181]
Transdermal delivery system
The formulation of the present invention may be formulated as a transdermal delivery system such as a transdermal patch. In one embodiment of the invention, the transdermal patch comprises an opioid agonist contained in a reservoir or matrix, and the transdermal device in close contact with the skin to allow the active substance to pass from the transdermal device to the patient's skin. That are not releasable when the dosage form is administered intact, as disclosed herein, but are destroyed or modified to release the opioid from the transdermal system. If so, add repellents and opioid antagonists that can be released.
[0182]
Transdermal delivery systems that provide controlled release of opioid agonists are known. For example, the Duragesic® patch (commercially available from Janssen Pharmaceutical) contains an opioid agonist (fentanyl) and is said to provide sufficient analgesia up to 48-72 hours (2-3 days). The formulation can be re-formulated with an aversive agent and antagonist as disclosed herein.
[0183]
There are several types of buprenorphine transdermal formulations reported in the literature. For example, U.S. Pat. (Incorporated herein by reference). These transdermal devices can also be re-formulated with an aversive agent and antagonist as disclosed herein.
[0184]
The transdermal delivery system used in the present invention can also be prepared according to US Pat. No. 5,069,909 (Sharma et al.), Which is incorporated herein by reference. This patent describes a laminated composite for the treatment of pain by transdermal administration of buprenorphine. The transdermal delivery system used in the present invention can also be prepared according to US Pat. No. 4,806,341 (Chien et al.), Which is hereby incorporated by reference. This patent describes a polymer matrix dosage unit for formulation of a transdermal morphinan narcotic analgesic or antagonist (such as buprenorphine), the dosage unit comprising a backing layer that is substantially impermeable to buprenorphine. And a polymer matrix disc layer finely dispersed with an effective dose of buprenorphine that adheres to the backing layer.
[0185]
The transdermal delivery system used in the present invention may be that described in US Pat. No. 5,026,556 (Drust et al.), Which is hereby incorporated by reference. The composition for transdermal delivery of buprenorphine in this patent is C<sub>Three</sub>-C<sub>Four</sub>Diol, C<sub>Three</sub>-C<sub>6</sub>Polar solvent material comprising buprenorphine in a polar solvent material selected from the group consisting of triols and mixtures thereof, and a polar lipid material selected from the group consisting of fatty alcohol esters, fatty acid esters and mixtures thereof And the lipid material is present in a solvent material: lipid material weight ratio of 60:40 to about 99: 1. The transdermal delivery system used in the present invention may be that described in US Pat. No. 4,588,580 (Cale et al.), Which is incorporated herein by reference. The system has a material release surface (approximately 5-100 cm on the skin side).<sup>2</sup>And a drug reservoir containing 0.1-50% by weight of buprenorphine in a skin permeable form. The reservoir has an aqueous gel containing up to about 47-95% ethanol, 1-10% gelling agent, 0.1-10% buprenorphine, and a release rate control means placed in the flow path of the drug to the skin. And the means limit the flow of buprenorphine from the system to the skin.
[0186]
The transdermal delivery system used in the present invention may be that described in PCT / US01 / 04347 (Oshlack et al.).
[0187]
The present invention is intended to include all transdermal preparations (eg, the techniques described above) to which an aphrodisiac and an antagonist are added to prevent abuse of opioids contained in the dosage form.
[0188]
An aphrodisiac and antagonist that are in a form that cannot be released when administered intact can be formulated according to US Pat. No. 5,149,538 (Granger), which is incorporated herein by reference. Alternatively, the repellent and opioid agonist can be separated from the opioid by a layer that ruptures when the dosage form is remodeled (thus mixing the repellent and opioid agonist). Alternatively, both systems can be used together.
[0189]
Suppository
The controlled release formulation of the present invention may be formulated as a suppository for rectal administration, comprising an opioid analgesic, an opioid antagonist and at least one aversive agent in a controlled release matrix; A suppository vehicle (base). The preparation of controlled release suppository formulations is described, for example, in US Pat. No. 5,215,758.
[0190]
The suppository base chosen must be compatible with the agents of the present invention. Furthermore, suppository bases are not toxic or irritating to mucous membranes and are preferably melted or dissolved in rectal fluid but stable upon storage.
[0191]
In certain embodiments of the invention suitable for both water-soluble and water-insoluble drugs, suppository bases have a chain length of C<sub>12</sub>~ C<sub>18</sub>Fatty acid waxes selected from the group consisting of mono-, di-, and triglycerides of saturated natural fatty acids are included.
[0192]
Other excipients may be used in preparing the suppositories of the invention. For example, wax may be used to form a shape suitable for administration by the rectal route. The system can be used without wax, but a diluent is added to fill gelatin capsules for both rectal and oral administration.
[0193]
Examples of suitable commercially available mono-, di-, and triglycerides include saturated natural fatty acids of 12-18 carbon atoms chain, and trade names Novata TM (type AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D and 299; from Henkel) and Witepsol ™ (types H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 and E85; made by Dynamit Nobel).
[0194]
Other pharmaceutically acceptable suppository bases may replace all or part of the mono-, di- and triglycerides. The amount of base contained in the suppository depends on the size of the dosage form (ie, actual weight), the base (eg, alginate) and the amount of drug used. In general, the amount of suppository base is about 20% to about 90% by weight of the total weight of the suppository. Preferably, the amount of base contained in the sitting is about 65% to about 80% by weight of the total weight of the suppository.
[0195]
In certain embodiments of the dosage form of the present invention, a surfactant may be included. Useful surfactants according to the present invention include, for example, ionic and nonionic surfactants or wetting agents commonly used in pharmaceutical formulation, such as castor oil derivatives, cholesterol, polyglycolization ( polyglycolyzed) glycerides, acetylated monoglycerides, sorbitan fatty acid esters, poloxamers, polysorbates, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene compounds, monoglycerides or their ethoxylated derivatives, diglycerides or their polyoxyethylene derivatives, sodium doxate, sodium lauryl sulphates Fate, cholic acid or its derivative, ethoxylated alcohol, ethoxylated ester, ethoxylated amide, polyoxypropylene compound, propoxylated alcohol, etho Xylated / propoxylated block polymers, propoxylated esters, alkanolamides, amine oxides, fatty acid esters of polyhydric alcohols, ethylene glycol esters, diethylene glycol esters, propylene glycol esters, glycerol esters, polyglycerol fatty acid esters, SPAN (e.g. Sorbitan esters), TWEEN (ie sucrose esters), glucose (dextrose) esters, alkali metal sulfates, quaternary ammonium compounds, amidoamines, and amine imides, simethicone, lecithin, alcohols, phospholipids, and mixtures thereof. However, it is not limited to these.
[0196]
Useful surfactant / wetting agent mixtures according to the present invention include, for example, sodium lauryl sulfate / polyethylene glycol (PEG) 6000 and sodium lauryl sulfate / PEG 6000 / stearic acid.
[0197]
In certain embodiments of the invention, the dosage form may contain an emulsifier. Useful emulsifiers according to the invention include, for example, monoglycerides, sucrose / fatty acid esters, polyglycerol / fatty acid esters, sorbitan / fatty acid esters, lecithin, potassium and sodium salts of rosin acids and higher fatty acids, and sulfates of these acids and Sulfonates, amine salts of hydroxylamines of long chain fatty acid esters, quaternary ammonium salts such as stearyldimethylbenzylammonium chloride and tridecylbenzenehydroxyethylimidazole chloride, phosphate esters of higher alcohols (eg capryl and octyl alcohol), And monoesters of oleic acid and pentaerythritol, such as sorbitan monooleate, and mixtures thereof.
[0198]
In addition to opioid analgesics and opioid antagonists, the oral dosage forms and methods of use of the present invention may further comprise one or more drugs that may or may not act synergistically with the opioid analgesics. Thus, in certain embodiments, a combination of two opioid analgesics may be included in the dosage form. For example, two types of opioid analgesics with different properties may be included in the dosage form, such as half-life, solubility, efficacy, and any combination of the foregoing.
[0199]
In further embodiments, one or more opioid analgesics are included and non-opioid drugs are further included. Such non-opioid drugs are preferably those that result in further analgesia, e.g., aspirin, acetaminophen, non-steroidal anti-inflammatory drugs (`` NSAIDS '') such as ibuprofen, ketoprofen, etc., N-methyl- D-aspartate (NMDA) receptor antagonists such as morphinans (eg, dextromethorphan or dextrorphan) or ketamine, cyclooxygenase-II inhibitors (“COX-II inhibitors”), and / or glycine Receptor antagonists are mentioned.
[0200]
In certain preferred embodiments of the present invention, the present invention allows the use of low dose opioid analgesics by adding non-opioid drugs (eg, NSAID or COX-2 inhibitors). By using smaller amounts of one or both drugs, the side effects associated with effective pain treatment in humans are reduced.
[0201]
Suitable nonsteroidal anti-inflammatory drugs include ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin , Pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, thiaprofenic acid, fluprofen, bucloxic acid, indomethacin , Sulindac, tolmetine, zomepilac, thiopinac, tidopinac, zidometacin, acemetacin, fenthiazac, cridanac, oxpinac, mefenamic acid, meclofenamic acid, flufenamic acid, niflumic acid Tolfenamic acid, diflunisal (diflurisal), flufenisal (flufenisal), piroxicam, sudoxicam (sudoxicam), or, isoxicam, and the like. Useful dosages of these drugs are well known to those skilled in the art.
[0202]
N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists are well known in the art and include, for example, morphinans (e.g., dextromethorphan or dextrorphan), ketamine, or pharmaceutically acceptable salts thereof. Salt. For the purposes of the present invention, the term “NMDA antagonist” is also intended to encompass drugs that block major intracellular events resulting from activation of the NMDA receptor, such as ganglioside (GM₁Or GT_1bEtc.), phenothiazine (trifluoperazine etc.), or naphthalenesulfonamide (N- (6-aminohexyl) -5-chloro-1-naphthalenesulfonamide etc.). These drugs inhibit the development of tolerance and / or dependence on addictive drugs, such as narcotic analgesics (morphine, codeine, etc.), US Pat. Nos. 5,321,012 and 5,556,838 (both Mayer et al. ) And treating chronic pain is described in US Pat. No. 5,502,058 (Mayer et al.), All of which are incorporated herein by reference. NMDA antagonists may be included alone or in combination with a local anesthetic (eg, lidocaine) as described in these Mayer et al. Patents.
[0203]
Treatment of chronic pain using glycine receptor antagonists and the identification of such drugs is described in US Pat. No. 5,514,680 (Weber et al.).
[0204]
COX-2 inhibitors have already been reported in the art and many chemical structures are known to result in inhibition of cyclooxygenase-2. COX-2 inhibitors include, for example, U.S. Patent Nos. 5,616,601, 5,604,260, 5,593,994, 5,550,142, 5,536,752, 5,521,213, 5,474,995, 5,639,780, No. 5,604,253, No. 5,552,422, No. 5,510,368, No. 5,436,265, No. 5,409,944, and No. 5,130,311 (all of which are incorporated herein by reference). Some suitable COX-2 inhibitors include celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), meloxicam, 6-methoxy-2 naphthylacetic acid (6-MNA) , MK-966 (also known as Vioxx), nabumetone (prodrug of 6-MNA), nimesulide, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614, or combinations thereof Can be mentioned. A dose level of a COX-2 inhibitor of about 0.005 mg to about 140 mg per kg body weight per day is therapeutically effective in combination with an opioid analgesic. Alternatively, about 0.25 mg to about 7 g of a COX-2 inhibitor is administered in combination with an opioid analgesic per patient per day.
[0205]
In yet another embodiment, non-opioid drugs that provide a desired effect other than analgesia, such as antitussives, expectorants, decongestants, antihistamines, local anesthetics, and the like may be included.
[0206]
The invention disclosed herein is intended to encompass the use of any pharmaceutically acceptable salt of the disclosed opioid analgesics. Pharmaceutically acceptable salts include metal salts (e.g., sodium salts, potassium salts, cesium salts, etc.), alkaline earth metals (e.g., calcium salts, magnesium salts, etc.), organic amine salts (e.g., triethylamine salts, Pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, etc.), inorganic acid salt (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) Organic acid salts (e.g., formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, etc.), sulfonates (e.g., methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.), amino acid salts (e.g., arginate) , Aspartic acid, aspartic acid, glutamic acid and the like), but is not limited thereto.
[0207]
Some of the opioid analgesics disclosed herein may contain one or more asymmetric centers and therefore may give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms. The present invention is also meant to encompass such envisioned shapes, as well as the use of any of its racemates and resolutions and mixtures thereof. Where a compound described herein contains an olefinic double bond or other geometrically asymmetric center, it is intended to include both E and Z geometric isomers unless otherwise specified. The use of all tautomers is also intended to be encompassed by the present invention.
[0208]
The oral dosage forms of the present invention may be in the form of tablets, troches, lozenges, powders or granules, hard or soft capsules, microparticles (eg, microcapsules, microspheres, etc.), buccal tablets and the like.
[0209]
In certain embodiments, the present invention provides a method of preventing abuse of a controlled release oral dosage form of an opioid analgesic comprising preparing a dosage form as described above.
[0210]
In certain embodiments, the present invention provides a method of preventing the diversion of a controlled release oral dosage form of an opioid analgesic comprising preparing a dosage form as described above.
[0211]
In certain embodiments, the present invention provides a method of treating pain by administering a dosage form as described above to a human patient.
[0212]
The following examples illustrate various aspects of the present invention by way of example. These examples do not limit the scope of the claims in any way.
【Example】
[0213]
Example 1
Contains naloxone as an antagonist and xanthan gum as an aphrodisiac 20mg Prepare oxycodone preparation
In this example, a small amount of xanthan gum is added to the oxycodone formulation during the granulation process. Other gelling agents such as curdlan, carrageenan, alginate, pectin, gelatin, furcelleran, agar, gar gum, locust bean gum, tara gum, tragacanth, acacia, glucomannan, karaya, starch and starch derivatives, egg white powder , Lactalbumin, soy protein, Jargel, gellan gum, welan gum, ramsan gum and the like can also be used as a gelling agent. Use other semi-synthetic materials such as chitosan, pullulan, polylaevulan, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, all ether derivatives of cellulose as alternative gelling materials You can also. The formulation of Example 1 is shown in Table 1 below.
[0214]
[Table 3]

[0215]
Process
1. Dispersion: Dissolve naloxone HCl in water and add the solution to the Eudragit / triacetin dispersion.
2. Granulation: Using a fluid bed granulator, spray the Eudragit / triacetin dispersion onto oxycodone HCl, spray dried lactose, xanthan gum and povidone.
3. Grinding: The granulated product is taken out and passed through a mill.
4). Waxing: Melt stearyl alcohol, add to pulverized granulation using mixer, and cool.
5). Grinding: Pass the cooled granulated product through the mill.
6). Lubrication: Using a mixer, add talc and magnesium stearate to the granulated product to make it smooth.
7). Compression: The granulated product is compressed into tablets using a tablet molding machine.
[0216]
Example 2
Contains naloxone as an antagonist and xanthan gum as an aphrodisiac 40mg Prepare oxycodone preparation
In order to study the effect on the gelation properties and dissolution rate of oxycodone tablets when varying the amount of xanthan gum, three levels of xanthan gum were added to 40 mg oxycodone granulate and compressed into tablets. The recovery rate and drug release rate of oxycodone when the tablets were extracted with water were determined. The prescription of the oxycodone granulated product of Example 2 is shown in Table 2 below.
[0217]
[Table 4]

[0218]
Examples 2A-2C were prepared by adding different amounts (3 mg, 5 mg and 9 mg) of xanthan gum to 125.9 mg of oxycodone granulate in Example 2.
[0219]
[Table 5]

[0220]
[Table 6]

[0221]
[Table 7]

[0222]
Process
1. Dispersion: Dissolve naloxone HCl in water and add the solution to the Eudragit / triacetin dispersion.
2. Granulation: Using a fluid bed granulator, spray the Eudragit / triacetin dispersion onto oxycodone HCl, spray dried lactose and povidone.
3. Grinding: The granulated product is taken out and passed through a mill.
4). Waxing: Melt stearyl alcohol, add to pulverized granulation using mixer, and cool.
5). Grinding: Pass the cooled granulated product through the mill.
6). Lubrication: Using a mixer, add talc and magnesium stearate to the granulated product to make it smooth.
7). Add xanthan gum (3 levels) to the granulation and mix well.
8). Compression: The granulated product is compressed into tablets using a tablet molding machine.
[0223]
Example 3
Using a tablet molding machine, the granulated product of Example 2 was compressed into tablets without adding xanthan gum, and Examples 2 and 2A to 2C were tested under the following dissolution conditions. The results shown in Table 3 below were obtained. was gotten.
1. Equipment: USP Type II (paddle), 150rpm
2. Medium: 700 ml SGF for the first hour, then add phosphate buffer to 900 ml, pH 7.5.
3. Sampling time: 1, 2, 4, 8, 12, 18 and 24 hours
4). Analysis: High performance liquid chromatography
[0224]
[Table 8]

[0225]
From the results of the dissolution test, it is clear that all the tablets prepared have a similar dissolution profile. It is believed that the addition of xanthan gum does not substantially change the dissolution rate of oxycodone.
[0226]
When 1 mL of water was added to a tablet containing xanthan gum on a teaspoon, the solution did not become viscous. However, when the sample was heated and cooled, the sample became very viscous. It was very difficult to collect and inject the gel-like solution into a syringe.
[0227]
Example 4
Contains naloxone as an antagonist and bitter agent as an aphrodisiac 20mg Prepare oxycodone preparation
In this example, a small amount of denatonium benzoate is added to the oxycodone formulation during the granulation process. The bitter taste reduces abuse of oxycodone by the oral or intranasal route. The prescription of the oxycodone preparation of Example 4 is shown in Table 4 below.
[0228]
[Table 9]

[0229]
Process
1. Dispersion: Naloxone HCl and denatonium benzoate are dissolved in water and the solution is added to the Eudragit / triacetin dispersion.
2. Granulation: Using a fluid bed granulator, spray the Eudragit / triacetin dispersion onto oxycodone HCl, spray dried lactose and povidone.
3. Grinding: The granulated product is taken out and passed through a mill.
4). Waxing: Melt stearyl alcohol, add to pulverized granulation using mixer, and cool.
5). Grinding: Pass the cooled granulated product through the mill.
6). Lubrication: Using a mixer, add talc and magnesium stearate to the granulated product to make it smooth.
7). Compression: The granulated product is compressed into tablets using a tablet molding machine.
[0230]
Example 5
In Example 5, a substantially non-releasable form of the bitter agent (denatonium benzoate) is prepared by coating the denatonium benzoate particles with a coating that renders the denatonium benzoate substantially non-releasable. The formulation of Example 5 is shown in Table 5 below.
[0231]
[Table 10]

[0232]
Process:
1. Solution preparation: Dissolve denatonium benzoate in purified water. After dissolution, add Opadry White and continue mixing until a homogeneous dispersion is obtained.
2. Loading: Apply the dispersion to sugar particles using a fluid bed coater.
3. Overcoating: Disperse Opadry White in purified water to prepare an overcoating solution. This dispersion is applied to sugar particles loaded with denatonium benzoate using a fluid bed coater.
4). Retarder coating: A non-releasable coating solution is prepared by mixing Eudragit RS30D, triethyl citrate, talc and purified water. This dispersion is applied to the sugar particles after loading and overcoating using a fluid bed coater.
5. Overcoating: A second overcoating solution is prepared by dispersing Opadry White in purified water. This dispersion is applied to the denatonium benzoate particles with a non-releasable coating using a fluid bed coater.
6). Curing: The particles are cured at 45 ° C. for approximately 48 hours.
[0233]
Example 6
In Example 6, a substantially non-releasable form of the bittering agent (denatonium benzoate) is prepared as a denatonium benzoate-containing granule. The granules are composed of denatonium benzoate dispersed in a matrix that renders denatonium benzoate substantially non-releasable. The formulation of Example 6 is shown in Table 6 below.
[0234]
[Table 11]

[0235]
Process:
1. Solution preparation: PLGA is dissolved in ethyl acetate by mixing.
2. Granulation: Granulation is carried out by placing denatonium benzoate and dicalcium phosphate in a fluid bed coater and spraying the solution.
[0236]
Example 7
In Example 7, a substantially non-releasable form of the bittering agent (denatonium benzoate) is prepared as a denatonium benzoate extruded pellet. The formulation of Example 7 is shown in Table 7 below.
[0237]
[Table 12]

[0238]
Process:
1. Grinding: Stearyl alcohol flakes are passed through an impact mill.
2. Mixing: Denatonium benzoate, Eudragit and ground stearyl alcohol are mixed in a twin shell blender.
3. Extrusion: The mixed material is continuously fed to a twin screw extruder and the resulting strands are collected on a conveyor.
4). Cooling: The strand is cooled on the conveyor.
5). Pelletization: Using a pellet making machine, the cooled strand is cut into pellets.
6). Sorting: Sort the pellet and collect the desired sieve fraction.
[0239]
Example 8
Naltrexone HCl beads
In Example 8, naltrexone HCl beads for formulation into capsules having the formulation shown in Table 8 below were prepared.
[0240]
[Table 13]

[0241]
Process:
1. Naltrexone HCl, ascorbic acid, sodium ascorbate and Opadry Clear are dissolved in water. Spray the drug solution onto non-pareil beads in a fluid bed coater equipped with a Wurster insert.
2. Disperse Eudragit L30D, triethyl citrate and Cabosil in water. Spray the dispersion onto the beads loaded with drug in a fluid bed coater.
3. Disperse Eudragit RS30D, triethyl citrate and Cabosil in water. Spray the dispersion onto the beads in a fluid bed coater.
4). Dissolve Opadry Clear in water. Spray the solution onto the beads in a fluid bed coater.
5). The beads are cured for 24 hours at 60 ° C.
[0242]
Example 9
Naltrexone multiparticle
A naltrexone melt extruded multiparticulate formulation was prepared. The formulation of the melt extruded multiparticulate is shown in Table 9 below.
[0243]
[Table 14]

[0244]
Process:
1. Milled stearic acid, stearyl alcohol, naltrexone HCl, BHT and Eudragit RSPO are mixed using a V-type blender.
2. The mixture is extruded using a powder feeder, a melt extruder (with a 6 × 1 mm die head), a conveyor, a laser mike and a pellet making machine.
Powder feed rate: 4.2kg / hr, reduced pressure ~ 980mBar
Conveyor: Extrudate diameter is 1mm
Pellet making machine: Cutting pellets to 1mm length
3. Sort pellets using # 16 mesh and # 20 mesh screens. Collect the material that passed through the # 16 mesh screen and remained on the # 20 mesh screen.
4). Fill pellets into # 2 clear gelatin capsules. Range: 114 mg or more (NLT) and 126 mg or less (NMT).
[0245]
Example 10
Naltrexone CR beads
A naltrexone sustained release bead formulation was prepared. The formulation can be incorporated into opioid controlled release granules and compressed into tablets. The formulation of naltrexone controlled release beads is shown in Table 10 below.
[0246]
[Table 15]

[0247]
Process:
1. Naltrexone HCl and Opadry (HPMC) are dissolved in water. Spray the drug solution onto non-parrel beads in a fluid bed coater equipped with a Wurster insert.
2. Disperse Eudragit L, triethyl citrate and glyceryl monostearate in water. Spray the dispersion onto the beads loaded with drug in a fluid bed coater.
3. Disperse Eudragit RS, triethyl citrate and Cabosil in water. Spray the dispersion onto the beads in a fluid bed coater.
4). Dissolve Opadry in water. Spray the solution onto the beads in a fluid bed coater.
5). The beads are cured for 24 hours at 60 ° C.
[0248]
Example 11
Controlled release oxycodone
In Example 11, a sustained-release 20 mg controlled-release oxycodone preparation having the formulation shown in Table 11 below was prepared.
[0249]
[Table 16]

[0250]
Process:
1. Granulation: Using a fluid bed granulator, spray the Eudragit / triacetin dispersion onto oxycodone HCl, spray dried lactose and povidone.
2. Grinding: The granulated product is taken out and passed through a mill.
3. Waxing: Melt stearyl alcohol, add to pulverized granulation using mixer, and cool.
4). Grinding: Pass the cooled granulated product through the mill.
5). Lubrication: Using a mixer, add talc and magnesium stearate to the granulated product to make it smooth.
6). Compression: The granulated product is compressed into tablets using a tablet molding machine.
7). Film coating: An aqueous film coat is applied to the tablet.
[0251]
Example 12
In Example 12, naltrexone beads prepared according to Example 16 are formulated into sustained release 20 mg oxycodone tablets having the formulation shown in Table 12 below prepared according to Example 11.
[0252]
[Table 17]

[0253]
Process:
1. Using a fluid bed granulator, spray the Eudragit / triacetin dispersion onto oxycodone HCl, spray dried lactose and povidone.
2. Remove the granulation and pass it through the mill.
3. Stearyl alcohol is melted and added to the pulverized granulation using a mixer and cooled.
4). Pass the cooled granulation through the mill.
5. Add talc and magnesium stearate to the granulation to smooth it. Use a mixer.
6). Naltrexone beads are mixed with the granulation and compressed into tablets.
[0254]
Alternative process:
1. Using a fluid bed granulator, spray the Eudragit / triacetin dispersion onto oxycodone HCl, spray dried lactose and povidone.
2. Remove the granulation and pass it through the mill.
3. In a Hobar mixer, naltrexone beads (Example 2) are mixed with the granulation.
4). Stearyl alcohol is melted and added to the mixer and cooled.
5). Pass the cooled granulation through the mill.
6). Using a mixer, add talc and magnesium stearate to the granulation and smooth.
7). Compress into tablets.
[0255]
The release naltrexone can be a) overcoated onto the pellet, such as by inclusion in an Opadry solution, b) the blocking component is modified to release the desired naltrexone, c) naltrexone can be included with an opioid agonist, or Or any other method known in the art. The amount of naltrexone should be an amount that exhibits the desired pharmacological action as disclosed herein and can be immediate or sustained release.
[0256]
One or more aversive agents as described herein can be formulated into oxycodone tablets by those skilled in the art. The one or more aversive agents may be in a releasable form, a non-releasable form, a substantially non-releasable form, or a combination thereof.
[0257]
Example 13
Controlled release hydrocodone
A sustained release hydrocodone preparation having the formulation shown in Table 13 below was prepared.
[0258]
[Table 18]

[0259]
Process:
1. Milled stearyl alcohol, Eudragit RLPO, hydrocodone bitartrate and Eudragit RSPO are mixed using a Hobart mixer.
2. The granulated product is extruded using a powder feeder, a melt extruder (with a 6 × 1 mm die head), a conveyor, a laser microphone, and a pellet making machine.
Powder feed rate: 40g / min, reduced pressure ~ 980mBar
Conveyor: Extrudate diameter is 1mm
Pellet making machine: Cutting pellets to 1mm length
3. Sort pellets using # 16 mesh and # 20 mesh screens. Collect the material that passed through the # 16 mesh screen and remained on the # 20 mesh screen.
4). Fill pellets into # 2 clear gelatin capsules. Range: 114 mg or more (NLT) and 126 mg or less (NMT).
[0260]
The blocked naltrexone formulation of Example 9 can be formulated in a capsule with hydrocodone pellets. Preferably, the blocked naltrexone pellet is indistinguishable from the hydrocodone pellet.
[0261]
The release naltrexone can be a) overcoated onto the pellet, such as by inclusion in an Opadry solution, b) the blocking component is modified to release the desired naltrexone, c) naltrexone can be included with an opioid agonist, or Or any other method known in the art. The amount of naltrexone should be an amount that exhibits the desired pharmacological action as disclosed herein and can be immediate or sustained release.
[0262]
One or more aversive agents as described herein can be formulated by those skilled in the art into capsules with hydrocodone pellets or in or on hydrocodone pellets. The one or more aversive agents may be in a releasable form, a non-releasable form, a substantially non-releasable form, or a combination thereof. Preferably, when a pellet containing an aphrodisiac is blended into a capsule, the pellet is indistinguishable from a hydrocodone pellet.
[0263]
Example 14
Oxycodone HCl beads
A sustained release oxycodone HCl bead formulation having the formulation shown in Table 14 below was prepared.
[0264]
[Table 19]

[0265]
Process:
1. Dissolve oxycodone HCl and Opadry (HPMC) in water. Spray the drug solution onto non-parrel beads in a fluid bed coater equipped with a Wurster insert.
2. Disperse Eudragit RS, Eudragit RL, triethyl citrate and Cabosil in water. Spray the dispersion onto the beads in a fluid bed coater.
3. Dissolve Opadry in water. Spray the solution onto the beads in a fluid bed coater.
4). The beads are cured at 60 ° C. for 24 hours.
[0266]
The blocked naltrexone formulation of Example 8 can be formulated into capsules with oxycodone beads. Preferably, the blocked naltrexone beads are indistinguishable from oxycodone beads.
[0267]
The release naltrexone can be a) overcoated onto the pellet, such as by inclusion in an Opadry solution, b) the blocking component is modified to release the desired naltrexone, c) naltrexone can be included with an opioid agonist, or Or any other method known in the art. The amount of naltrexone should be an amount that exhibits the desired pharmacological action as disclosed herein and can be immediate or sustained release.
[0268]
One or more aversive agents as described herein can be formulated by those skilled in the art into capsules with oxycodone beads, or in or on oxycodone beads. The one or more aversive agents may be in a releasable form, a non-releasable form, a substantially non-releasable form, or a combination thereof. Preferably, when beads containing an aphrodisiac are blended into a capsule, the beads are indistinguishable from oxycodone beads.
[0269]
Example 15
Controlled release hydromorphone
A sustained release hydromorphone HCl formulation having the formulation shown in Table 15 below was prepared.
[0270]
[Table 20]

[0271]
Process:
1. Milled stearic acid, ethocel, hydrocodone bitartrate and Eudragit RSPO are mixed using a V-type blender.
2. Extrude the mixture using a powder feeder, melt extruder (with 6 × 1 mm die head), conveyor, laser microphone and pellet making machine.
Powder feed rate: 4.2kg / hour, decompression ~ 980mBar
Conveyor: Extrudate diameter is 1mm
Pellet making machine: Cutting pellets to 1mm length
3. Sort pellets using # 16 mesh and # 20 mesh screens. Collect the material that passed through the # 16 mesh screen and remained on the # 20 mesh screen.
4). Fill pellets into # 2 clear gelatin capsules. Range: 114 mg or more (NLT) and 126 mg or less (NMT).
[0272]
The blocked naltrexone formulation of Example 15 can be formulated into a capsule with hydromorphone pellets. Preferably, the blocked naltrexone pellet is indistinguishable from the hydrocodone pellet.
[0273]
The release naltrexone can be a) overcoated onto the pellet, such as by inclusion in an Opadry solution, b) the blocking component is modified to release the desired naltrexone, c) naltrexone can be included with an opioid agonist, or Or any other method known in the art. The amount of naltrexone should be an amount that exhibits the desired pharmacological action as disclosed herein and can be immediate or sustained release.
[0274]
One or more aversive agents as described herein may be formulated by a person skilled in the art into capsules with hydromorphone pellets or in or on hydromorphone pellets. Can do. The one or more aversive agents may be in a releasable form, a non-releasable form, a substantially non-releasable form, or a combination thereof. Preferably, when a pellet containing an aphrodisiac is blended into a capsule, the pellet is indistinguishable from a hydromorphone pellet.
[0275]
Example 16
Multiple inhibitors with naloxone as antagonist (deterring agent) Contains 20mg Prepare oxycodone dosage form
The various inhibitors used in the examples so far are combined into one, and a tablet capable of resisting remodeling with respect to a plurality of abuse forms by ordinary users is manufactured. In the granulation process, a small amount of naloxone hydrochloride, denatonium benzoate and xanthan gum are added to the oxycodone formulation. The formulation of the oxycodone granulated product of Example 16 is shown in Table 16 below.
[0276]
[Table 21]

[0277]
Process
Dispersion: Naloxone HCl and denatonium benzoate are dissolved in water and the solution is added to the Eudragit / triacetin dispersion.
Granulation: Using a fluid bed granulator, spray the Eudragit / triacetin dispersion onto oxycodone HCl, spray dried lactose, xanthan gum and povidone.
Grinding: The granulated product is taken out and passed through a mill.
Waxing: Melt stearyl alcohol, add to pulverized granulation using mixer, and cool.
Grinding: Pass the cooled granulated product through the mill.
Lubrication: Using a mixer, add talc and magnesium stearate to the granulated product to make it smooth.
Compression: The granulated product is compressed into tablets using a tablet molding machine.
[0278]
Examples 17-20
Examples 4-7 can be repeated using a sufficient amount of capsaicin in place of, or in addition to, the repellent disclosed in Examples 4-7.
[0279]
Although the invention has been described and illustrated with reference to certain preferred embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that obvious modifications can be made without departing from the concept and scope of the invention. Such modifications are intended to fall within the scope of the appended claims.

Claims (81)

An oral dosage form,
A therapeutically effective amount of an opioid analgesic,
An oral dosage form comprising an opioid antagonist and an amount of bittering agent effective to impart bitterness to an abuser when the dosage form is administered after remodeling. Bitterings are flavor oils, flavoring aromatics, oleoresin, extracts derived from plants, leaves, flowers, fruit flavors, sucrose derivatives, chlorosucrose derivatives, quinine sulfate, denatonium benzoate, and The oral dosage form according to claim 1, wherein the oral dosage form is selected from the group consisting of these combinations. 2. The oral of claim 1 wherein the bitter agent is a flavor oil selected from the group consisting of spearmint oil, peppermint oil, eucalyptus oil, nutmeg oil, allspice, mace, bitter almond oil, menthol, and combinations thereof. Dosage form. The oral dosage form of claim 1, wherein the bitter agent is a fruit flavor selected from the group consisting of lemon, orange, lime, grapefruit, and mixtures thereof. The oral dosage form of claim 1, wherein the bitter agent is denatonium benzoate. The oral dosage form of claim 1, wherein the bitter agent is in a sequestered form. The oral dosage form of claim 1, wherein the antagonist is in sequestered form. The oral dosage form of claim 1, wherein the antagonist and the bitter agent are both in sequestered form. The oral dosage form of claim 1, wherein the bitter agent is included in an amount less than about 50% by weight of the dosage form. The oral dosage form of claim 1, wherein the bitter agent is included in an amount less than about 10% by weight of the dosage form. The oral dosage form of claim 1, wherein the bitter agent is included in an amount less than about 5% by weight of the dosage form. The oral dosage form of claim 1, wherein the bitter agent is included in an amount of about 0.1-1.0% by weight of the dosage form. The oral dosage form of claim 1, further comprising a pharmaceutically acceptable excipient. 14. The oral dosage form of claim 13, wherein the excipient is a sustained release excipient. 14. The oral dosage form of claim 13, wherein the dosage form provides analgesic action for at least about 12 hours after oral administration to a human patient. The oral dosage form of claim 1, wherein the bitter agent is at least partially interdispersed with an opioid analgesic. An opioid antagonist that is analgesically effective when administered orally, but is disgusted in physically dependent human subjects when administered in an amount equal to or greater than the therapeutically effective amount. The dosage form of claim 1, having a ratio of to and opioid agonist. The ratio between the opioid antagonist and the opioid agonist maintains an analgesic effect, but does not increase the analgesic efficacy of the opioid agonist compared to when the same therapeutic amount of the opioid analgesic is administered to a human patient without the opioid antagonist. 18. The dosage form of claim 17, wherein An antagonist is included in an amount that reduces the side effects of the opioid agonist selected from the group consisting of anti-algesia, hyperalgesia, hyperexcitability, physical dependence, tolerance, and any combination of the above. The oral dosage form according to Item 1. The oral dosage form of claim 1, wherein the amount of antagonist released between administrations is an amount that increases the analgesic efficacy of the opioid agonist. The oral dosage form of claim 1, wherein the amount of the released opioid receptor antagonist is about 100 to about 1000 times or less than the amount of the opioid agonist. A method for treating pain comprising administering the oral dosage form according to claim 1 to a patient. A method for preparing a pharmaceutical dosage form, wherein the therapeutically effective amount of an opioid analgesic and antagonist in the dosage form is effective in providing a bitter taste to the abuser when administered after remodeling the dosage form. The method comprising combining with a bittering agent. 24. The method of claim 23, wherein the bitter agent is at least partially interdispersed with the opioid analgesic. A method of preventing abuse of an oral dosage form of an opioid analgesic,
An analgesically effective amount of an opioid analgesic, antagonist, and
The method comprising preparing a dosage form having an amount of bittering agent effective to impart bitterness to an abuser when administered after remodeling of the dosage form. An oral dosage form,
A therapeutically effective amount of an opioid analgesic,
The oral dosage form comprising an opioid antagonist and an amount of the stimulant effective to provide an irritant to the abuser when administered after remodeling the dosage form. 27. The oral dosage form of claim 26, wherein the stimulant is selected from the group consisting of capsaicin, capsaicin analogs, and mixtures thereof. Stimulants include resiniferatoxin, tinyatoxin, heptanoyl isobutyramide, heptanoyl guaiacylamide, other isobutyramide or guaiaacylamide, dihydrocapsaicin, homovanillyl octyl ester (homovanillylyl) 27. The oral dosage form of claim 26, which is a capsaicin analog selected from the group consisting of octylester), nonanoyl vanillylamide, and mixtures thereof. 27. The oral dosage form of claim 26, wherein the stimulant is capsaicin. 27. The oral dosage form of claim 26, wherein the stimulant is vanillylamide. 27. The oral dosage form of claim 26, wherein the stimulant is in a sequestered form. 27. The oral dosage form of claim 26, wherein the antagonist is in a sequestered form. 27. The oral dosage form of claim 26, wherein the antagonist and stimulant are both in sequestered form. 27. The oral dosage form of claim 26, wherein the stimulant is included in an amount from about 0.00125% to about 50% by weight of the dosage form. 27. The oral dosage form of claim 26, wherein the stimulant is included in an amount of about 1 to about 7.5% by weight of the dosage form. 27. The oral dosage form of claim 26, wherein the stimulant is included in an amount of about 1 to about 5% by weight of the dosage form. 27. The oral dosage form of claim 26, further comprising a pharmaceutically acceptable excipient. 38. The oral dosage form of claim 37, wherein the excipient is a sustained release excipient. 38. The oral dosage form of claim 37, wherein the dosage form provides an analgesic effect for at least about 12 hours after oral administration to a human patient. 27. The oral dosage form of claim 26, wherein the stimulant is at least partially interdispersed with an opioid analgesic. An opioid antagonist that is analgesically effective when administered orally, but is disgusted in physically dependent human subjects when administered in an amount equal to or greater than the therapeutically effective amount. 27. The dosage form of claim 26, having a ratio of to an opioid agonist. The ratio between the opioid antagonist and the opioid agonist maintains the analgesic effect, but does not increase the analgesic efficacy of the opioid agonist compared to when the same therapeutic amount of the opioid analgesic is administered to a human patient without the opioid antagonist. 42. The dosage form of claim 41, wherein An antagonist is included in an amount that reduces the side effects of the opioid agonist selected from the group consisting of anti-algesia, hyperalgesia, hyperexcitability, physical dependence, tolerance, and any combination of the above. Item 26. The oral dosage form according to Item 26. 27. The oral dosage form of claim 26, wherein the amount of antagonist released between administrations is an amount that increases the analgesic efficacy of the opioid agonist. 27. The oral dosage form of claim 26, wherein the amount of released opioid receptor antagonist is about 100 to about 1000 times or less than the amount of opioid agonist. 27. A method for treating pain comprising administering to a patient the oral dosage form of claim 26. A method for preparing a pharmaceutical dosage form that is effective in providing a sense of irritation to an abuser when a therapeutically effective amount of an opioid analgesic and antagonist is administered in the dosage form after remodeling the dosage form. Said method comprising combining with an amount of stimulant. 48. The method of claim 47, wherein the stimulant is at least partially interdispersed with an opioid analgesic. A method of preventing abuse of an oral dosage form of an opioid analgesic,
An analgesically effective amount of an opioid analgesic, an opioid antagonist, and
The method comprising preparing a dosage form having an amount of stimulant effective to provide a sense of irritation to an abuser when administered after remodeling the dosage form. An oral dosage form,
Comprising a therapeutically effective amount of an opioid analgesic, an opioid antagonist, and one or more pharmaceutically acceptable excipients;
Solubilization formed when said dosage form has a viscosity inappropriate for administration selected from the group consisting of parenteral administration and nasal administration when the dosage form is crushed and mixed with about 0.5 to about 10 ml of aqueous liquid The oral dosage form further comprising an amount of a gelling agent effective to apply to the mixture. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the excipient comprises a controlled release material and the dosage form provides pain relief for at least about 12 hours when administered orally to a human patient. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the gelling agent comprises a controlled release material and the dosage form provides pain relief for at least about 12 hours when administered orally to a human patient. 51. The oral preparation of claim 50, wherein the opioid analgesic is selected from the group consisting of levorphanol, meperidine, dihydrocodeine, dihydromorphine, pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof. form. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the opioid analgesic is morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the opioid analgesic is hydromorphone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein said opioid analgesic is hydrocodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the opioid analgesic is oxycodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the opioid analgesic is codeine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the opioid analgesic is oxymorphone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the ratio of the gelling agent to the opioid analgesic is from about 1:40 to about 40: 1. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the ratio of the gelling agent to the opioid analgesic is about 1: 1 to about 30: 1. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the ratio of the gelling agent to the opioid analgesic is about 2: 1 to about 10: 1. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the gelling agent is selected from the group consisting of sugars, sugar-derived alcohols, cellulose derivatives, gums, surfactants, emulsifiers, and mixtures thereof. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the gelling agent is pectin. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the gelling agent is xanthan gum. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the inadequate viscosity is obtained when about 1 to about 3 ml of aqueous liquid is mixed with a crushed dosage form. A method of preventing abuse of an oral dosage form of an opioid analgesic,
Preparing a dosage form having an analgesically effective amount of an opioid analgesic, an opioid antagonist, and one or more pharmaceutically acceptable excipients;
Solubilization formed when said dosage form has a viscosity inappropriate for administration selected from the group consisting of parenteral administration and nasal administration when the dosage form is crushed and mixed with about 0.5 to about 10 ml of aqueous liquid The method further comprising an amount of gelling agent effective to apply to the mixture. 68. The method of claim 67, wherein the excipient comprises a controlled release material and the dosage form provides effective pain relief for at least about 12 hours when administered orally to a human patient. 68. The method of claim 67, wherein the gelling agent comprises a controlled release material and the dosage form provides effective pain relief for at least about 12 hours when administered orally to a human patient. 68. The method of claim 67, wherein adding about 0.5 to about 10 ml of said aqueous liquid results in a viscosity of said solubilized mixture of at least about 60 cP. The opioid analgesic is selected from the group consisting of morphine, hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, codeine, levorphanol, meperidine, dihydrocodeine, dihydromorphine, oxymorphone, pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof. 68. The method of claim 67, wherein 68. The method of claim 67, wherein the gelling agent is selected from the group consisting of sugar or sugar-derived alcohols, cellulose derivatives, gums, surfactants, emulsifiers, and mixtures thereof. A controlled release oral dosage form comprising:
Comprising a therapeutically effective amount of an opioid analgesic, an opioid antagonist, and one or more pharmaceutically acceptable excipients;
The dosage form forms a viscosity inappropriate for administration selected from the group consisting of parenteral administration and nasal administration when the dosage form is crushed and mixed with about 0.5 to about 10 ml of aqueous liquid and heated. An amount of gelling agent effective to apply to the solubilized mixture
The oral dosage form, wherein the dosage form provides pain relief for at least about 12 hours when orally administered to a human patient. A method of preventing abuse of a controlled release oral dosage form of an opioid analgesic,
Preparing a dosage form having an analgesically effective amount of an opioid analgesic, an opioid antagonist, and one or more pharmaceutically acceptable excipients;
The dosage form forms a viscosity inappropriate for administration selected from the group consisting of parenteral administration and nasal administration when the dosage form is crushed and mixed with about 0.5 to about 10 ml of aqueous liquid and heated. An amount of gelling agent effective to apply to the solubilized mixture
The method, wherein the dosage form provides effective pain relief for at least about 12 hours when administered orally to a human patient. A method of treating pain,
A therapeutically effective amount of an opioid analgesic, opioid antagonist, and pharmaceutically acceptable excipient so that the dosage form provides effective pain relief for at least about 12 hours when administered orally to a human patient. Comprising administering to a patient,
Solubilization formed when said dosage form has a viscosity inappropriate for administration selected from the group consisting of parenteral administration and nasal administration when the dosage form is crushed and mixed with about 0.5 to about 10 ml of aqueous liquid The method further comprising an amount of gelling agent effective to apply to the mixture. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the antagonist is in a sequestered form. An antagonist is included in an amount that reduces the side effects of the opioid agonist selected from the group consisting of anti-algesia, hyperalgesia, hyperexcitability, physical dependence, tolerance, and any combination of the above. Item 53. The oral dosage form according to Item 50. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the amount of antagonist released between administrations is an amount that increases the analgesic efficacy of the opioid agonist. 51. The oral dosage form of claim 50, wherein the amount of released opioid receptor antagonist is about 100 to about 1000 times or less than the amount of opioid agonist. A therapeutically effective amount of an opioid analgesic,
An oral dosage form comprising an opioid antagonist and an amount of a gelling agent effective to impart an inappropriate viscosity for nasal absorption of the drug when administered to the nasal passage after remodeling. A therapeutically effective amount of an opioid analgesic,
An oral dosage form comprising an opioid antagonist and an amount of a gelling agent effective to impart viscosity inappropriate for parenteral administration after remodeling.