JP2005500275A - カテプシンインヒビターとしての新規な化合物および組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規の選択的カテプシンＳインヒビター、その薬学的に受容可能な塩およびＮ−オキシド、治療的薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらを作製する方法に関する。本発明の他の局面は、１つ以上の適切な賦形剤との混合物において、式ＩまたはＮオキシド誘導体、個々のアイソマーまたはそのアイソマーの混合物あるいはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的に受容可能な組成物である。本発明の別の局面は、動物において、カテプシンＳの阻害が、疾患の病理学および／または症候学を予防、阻害または改善し得る、疾患を処置するための方法であり、この方法は、式Ｉ化合物またはそのＮオキシド誘導体、個々のアイソマーまたはアイソマーの混合物の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩の治療的有効量を動物に投与する工程を包含する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本出願は、システインプロテアーゼ活性に関連する疾患（特にカテプシンＳの活性に関連する疾患）を処置するための化合物および組成物に関する。
【０００２】
（発明の分野）
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位においてシステイン残基の存在によって特徴付けられるペプチダーゼのクラスを表す。システインプロテアーゼは、タンパク質の通常の分解およびプロセッシングに関連する。しかし、システインプロテアーゼの異常な活性（例えば、増加した発現または増強した活性化の結果のような）は、病理学的結果を有し得る。この点について、特定のシステインプロテアーゼは、多数の疾患状態（関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤（ｔｕｍｏｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ）、糸球体腎炎、マラリア、歯周疾患、異染性白質萎縮症などを含む）に関連する。カテプシンＳ活性の増加は、多数の疾患の病理学および／または症候学に寄与する。従って、カテプシンＳプロテアーゼの活性を阻害する分子は、このような疾患における治療的薬剤として有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本出願は、式Ｉの化合物ならびにＮオキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々のアイソマーおよびそのアイソマーの混合物；ならびにこのような化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物（例えば、水和物）、ならびにそのＮオキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々のアイソマーおよびアイソマーの混合物に関し：
【０００４】
【化１】
【０００５】
ここで、
Ｘ^１は、−ＮＨＣ（Ｒ^１）（Ｒ^２）Ｘ^２または−ＮＨＸ^３であり；
Ｘ^２は、シアノ、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｘ^３、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＣＦ_２ＣＦ_２Ｒ^９−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｒ^５または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５であり；ここでＲ^５は、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_５〜１０）アリール（Ｃ_０〜６）アルキルまたは（Ｃ_５〜１０）ヘテロアリール（Ｃ_０〜６）アルキルであり；Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１〜６）アルキルであり；Ｒ^７は、水素または（Ｃ_ｌ〜４）アルキルであり、そしてＲ^８は、ヒドロキシであるか、またはＲ^７とＲ^８が一緒になってオキソを形成し；Ｒ^９は水素、ハロ、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_５〜１０）アリール（Ｃ_０−６）アルキルまたは（Ｃ_５〜１０）ヘテロアリール（Ｃ_０〜６）アルキルであり；
Ｘ^３は、４〜６個の環原子を含むヘテロ単環式環または８〜１４個の環原子を含む縮合ヘテロ二環式環および任意の炭素環式ケトン、イミノケトンまたはチオケトンのその誘導体を含み；
ここで、Ｒ^５、Ｘ^２またはＸ^３において、任意の脂環式環系または芳香族環系は、以下でさらに置換され得る：（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ_１〜４）アルキル、ニトロ、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＳＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３および−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から独立して選択される１〜５個のラジカルならびに／または以下から選択された１個のラジカル：−Ｒ^１４、−Ｘ^４ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＳＲ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２および−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１４Ｒ^１２、ここで、Ｘ^４は、結合または（Ｃ_１〜６）アルキルであり；各々存在するＲ^１２は、独立して水素、（Ｃ_１〜６）アルキルまたはハロ−置換（Ｃ_１〜６）アルキルであり；Ｒ^１３は、（Ｃ_１〜６）アルキルまたはハロ−置換（Ｃ_１〜６）アルキルであり；そしてＲ^１４は、（Ｃ_３〜１０）シクロアルキル（Ｃ_０〜６）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３〜１０）シクロアルキル（Ｃ_０〜３）アルキル、（Ｃ_６〜１０）アリール（Ｃ_０〜６）アルキル、ヘテロ（Ｃ_５〜１０）アリール（Ｃ_０〜６）アルキル、（Ｃ_９〜１０）ビシクロアリール（Ｃ_０〜６）アルキルまたはヘテロ（Ｃ_８〜１０）ビシクロアリール（Ｃ_０〜６）アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ハロまたは（Ｃ_１〜６）アルキルであり、そしてＲ^２は、以下からなる群から選択され：水素、シアノ、ハロ、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＳＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、−Ｒ^１４、−Ｘ^４ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＳＲ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２および−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１４Ｒ^１２、ここで、Ｘ^４、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、上に定義されるとおりであるか；またはＲ^１およびＲ^２が、Ｒ^１およびＲ^２の両方が結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ_３〜８）シクロアルキレンまたは（Ｃ_３〜８）ヘテロシクロアルキレンを形成する；ここで、上記Ｒ^２において、任意のヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、独立して以下から選択される１〜３個のラジカルで必要に応じて置換される：（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ_１〜４）アルキル、ニトロ、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＳＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３および−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、ここでＸ^４、Ｒ^１２およびＲ^１３は、上に定義されるとおりであり；
Ｒ^３は、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^６）Ｘ^５であり、ここでＲ^６は、上で定義されるようであり、そしてＸ^５は、以下から選択される：−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＳＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３および−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、−Ｒ^１４、−Ｘ^４ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＳＲ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２および−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１４Ｒ^１２、ここでＸ^４、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、上に定義されるとおりであり；
Ｒ^４は、−ＮＲ^６Ｒ^６、−ＮＲ^６Ｒ^１４、−ＮＲ^６Ｒ^１５または−ＮＲ^６Ｘ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４であり、ここで、Ｒ^６、Ｘ^５およびＲ^１４は、上記のとおりであり、そしてＲ^１５は、水素、−（Ｃ_１〜６）アルキルまたは−Ｘ^５ＯＲ^６であり、ここでＸ^５は、上記されるとおりであるか；またはＲ^６およびＲ^１５が、Ｒ^６およびＲ^１５が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ（Ｃ_３〜１０）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_５〜１０）アリールまたはヘテロ（Ｃ_８〜１０）ビシクロアリールを形成し；
ここで、Ｒ^３およびＲ^４において、任意の脂環式環系または芳香族環系は、独立して以下でさらに置換され得る：（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_１〜６）アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ_１〜４）アルキル、ニトロ、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＳＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３および−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３から選択される１〜５個のラジカルそして／または以下から選択される１ラジカル：−Ｒ^１４、−Ｘ^４ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＳＲ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２および−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１４Ｒ^１２；そしてＲ^３およびＲ^４において、任意の脂肪族部分は、独立して以下から選択される１〜５個のラジカルでさらに置換され得る：シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＯＲ^１２、−ＳＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３；ここでＸ^４、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、上記のとおりであり；
但し、１つの二環式環構造のみが、Ｒ^３およびＲ^４に存在する。
【０００６】
本発明の第２の局面は、１つ以上の適切な賦形剤との混合物において、式ＩまたはＮオキシド誘導体、個々のアイソマーまたはそのアイソマーの混合物あるいはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的に受容可能な組成物である。
【０００７】
本発明の第３の局面は、動物において、カテプシンＳの阻害が、疾患の病理学および／または症候学を予防、阻害または改善し得る、疾患を処置するための方法であり、この方法は、式Ｉ化合物またはそのＮオキシド誘導体、個々のアイソマーまたはアイソマーの混合物の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩の治療的有効量を動物に投与する工程を包含する。
【０００８】
本発明の第４の局面は、式Ｉの化合物またはそのＮオキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々のアイソマーまたはアイソマーの混合物；およびその薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスである。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
（定義）
他に述べられない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、そして以下の意味を有する。
【００１０】
「脂環式」は、脂肪族の特性に類似する特性を有する閉鎖した非芳香族環構造における炭素原子の配置によって特徴付けられる部分を意味し、そして飽和であり得るか、または２つ以上の二重結合または三重結合を有して部分的に不飽和であり得る。
【００１１】
「脂肪族」は、構成要素の炭素原子の直鎖配置または分枝配置によって特徴付けられた部分を意味し、そして飽和であり得るか、または２つ以上の二重結合または三重結合を有して部分的に不飽和であり得る。
【００１２】
単独で表される「アルキル」は、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の、示された炭素の数を有する脂肪族ラジカルを意味する（例えば、（Ｃ_１〜６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどを含む）。別のラジカルと共に表されるアルキル（例えば、アリールアルキルのような）は、示された原子の数を有する直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の、脂肪族の二価ラジカルを意味するか、または原子が示されない場合、結合を意味する（例えば、（Ｃ_６〜１０）アリール（Ｃ_０〜３）アルキルは、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどを含む）。
【００１３】
「アルキレン」は、他に示されない限り、示された炭素原子の数を有する直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の、脂肪族の二価ラジカルを意味する（例えば、（Ｃ_１〜６）アルキレンは、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、トリメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、テトラメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などを含む）。
【００１４】
「アルキリデン」は、示された炭素原子の数を有する直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の、脂肪族の二価ラジカルを意味する（例えば、（Ｃ_１〜６）アルキリデンは、メチリデン（＝ＣＨ_２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ_３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ_３）_２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ_２）などを含む）。
【００１５】
「アミノ」は、ラジカル−ＮＨ_２を意味する。他に示されな限り、アミノ部分を含む本発明の化合物は、その保護誘導体を含む。アミノ部分に対する最適な保護基は、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。
【００１６】
「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非動物（例えば、トリなど）を含む。
【００１７】
「芳香族」は、構成原子が、不飽和環系を作製し、この環系における全ての原子が、ｓｐ^２にハイブリダイズされており、そしてｐｉ電子の総数が、４ｎ＋２に等しい部分を意味する。
【００１８】
「アリール」は、示される環炭素原子の総数を含む単環式環または縮合した二環式環のアセンブリを意味し、ここで各環は、６個の環炭素原子から構成され、そして芳香族であるか、または第２の環と縮合する際に芳香族環アセンブリを形成する。例えば、本願において使用されるような必要に応じて置換された（Ｃ_６〜１０）アリールとしては、以下が挙げられるがそれらに限定されない：ビフェニル−２−イル、２−ブロモフェニル、２−ブロモカルボニルフェニル、２−ブロモー５−フルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−カルボキシ−２−ニトロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロカルボニルフェニル、４−クロロカルボニルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、６−クロロ−２−ニトロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−ジフルオロメトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−エトキシカルボニルフェニル、２−フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、５−メチル−２−ニトロフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、ナフト（ｎａｐｈｔｈ）−２−イル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、フェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルスルファニルフェニル、４−トリフルオロメチルスルファニルフェニルなど。本願で使用されるような必要に応じて置換された（Ｃ_６〜１０）アリールとしては、以下が挙げられる：３−アセチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル、ビフェニル−４−イル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、ナフト−２−イル、３−フェノキシフェニル、フェニルなど。
【００１９】
「ビシクロアリール」は、示される環炭素原子数を含む二環式環アセンブリを意味し、ここで、この環は、単結合によって連結されるか、または縮合され、そしてこのアセンブリを含む環の少なくとも１つは、芳香族、および任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはそのイミノケトン誘導体（例えば、（Ｃ_９〜１０）ビシクロアリールとしては、シクロヘキシルフェニル、１，２−ジヒドロナフチル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる）である。
【００２０】
「カルバモイル」は、ラジカルな−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２を意味する。特に示されない限り、カルバモイル部分を含む本発明の化合物は、その保護化誘導体を含む。カルバモイル部分について適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられ、そして非保護化誘導体および保護化誘導体の両方が、本発明の範囲内である。
【００２１】
「炭素環式ケトン誘導体」は、−Ｃ（Ｏ）−部分を含む誘導体を意味する。
【００２２】
「カルボキシ」は、ラジカルな−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。特に示されない限り、カルボキシ部分を含む本発明の化合物は、その保護化誘導体を含む。カルボキシ部分について適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００２３】
「シクロアルキル」は、示される環炭素の数、および任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはそのイミノケトン誘導体（例えば、（Ｃ_３〜１０）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２，２，２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２，２，１］ヘプト−１−イルなどが挙げられる。）を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋された多環式環のアセンブリを意味する。
【００２４】
「シクロアルキレン」は、示される環炭素原子の数、および任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはそのイミノケトン誘導体を含む、二価の飽和、または部分的に不飽和の、単環式環または架橋された多環式環のアセンブリを意味する。例えば、「Ｒ^１とＲ^２が炭素原子と一緒になってＲ^１およびＲ^２の両方に付着して、（Ｃ_３〜８）シクロアルキレンを形成する」の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：
【００２５】
【化２】
【００２６】
「疾患」は特に、任意の不健康な状態の動物またはその一部を含み、そして動物に適用される医学的治療または獣医学的治療によって生じ得るか、またはこれに付随し得る不健康な状態（すなわち、このような治療の「副作用」）を含む。
【００２７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２８】
単離された基または大きな基の一部としての「ハロ置換アルキル」は、１つ以上の「ハロ」原子によって置換された「アルキル」を意味し、このような用語は、本願で規定される。ハロ置換アルキルとしては、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなど（例えば、ハロ置換（Ｃ_１〜３）アルキルとしては、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチルなどが挙げられる）が挙げられる。
【００２９】
「ヘテロ原子部分」としては、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）_２−が挙げられ、ここでＲは、水素、（Ｃ_１〜６）アルキルまたは保護基である。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキレン」は、本願で規定されるように、シクロアルキレンを意味し、但し、示される環員炭素原子の１つ以上は、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｓ（Ｏ）_２−から選択されるヘテロ原子部分によって置換され、ここでＲは、水素または（Ｃ_１〜６）アルキルである。例えば、「Ｒ^１とＲ^２が炭素原子と一緒になってＲ^１およびＲ^２の両方に付着して、（Ｃ_３〜８）シクロアルキレンを形成する」の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：
【００３１】
【化３】
【００３２】
ここで、Ｒは、水素、（Ｃ_１〜６）アルキル、または保護基である。
【００３３】
「ヘテロアリール」とは、本出願中で定義される場合、アリールを意味し、但し、示される１つ以上の環炭素原子が、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるヘテロ原子部分によって置き換えられる。ここで、Ｒは、水素、（Ｃ_１〜６）アルキル、保護基であるか、または環窒素への結合点として使用される自由電子価を示し、そして各々の環は、５〜６個の環原子からなる。例えば、本出願中で使用される場合、必要に応じて置換されたヘテロ（Ｃ_５〜１０）アリールとしては、４−アミノ−２−ヒドロキシピリミジン−５−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２−ブロモピリド−５−イル、５−ブロモピリド−２−イル、４−カルバモイルチアゾール−２−イル、３−カルボキシピリド−４−イル、５−カルボキシ−２，６−ジメチルピリド−３−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−エトキシ−２，６−ジメチルピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル、フル−２−イル、フル−３−イル、５−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリド−３−イル、８−ヒドロキシ−５，７−ジメチルキノリン−２−イル、５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−イル、３−ヒドロキシ−６−メチルピリド−２−イル、３−ヒドロキシピリド−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、２−メチルフル−３−イル、５−メチルフル−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−メチルピリド−２−イル、４−メチルピリド−２−イル、５−メチルピリド−２−イル、６−メチルピリド−２−イル、２−メチルピリド−３−イル、２−メチルチアゾール−４−イル、５−ニトロピリド−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、３Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、５−ピリド−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、キノリン−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル、などが挙げられるが、これらに限定されない。適切な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、などが挙げられる。Ｒ^４を定義するために本出願中で使用される場合、必要に応じて置換されたヘテロ（Ｃ_５〜ｌ０）アリールとしては、ベンゾフル−２−イル、フル−２−イル、フル−３−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、キノリル−２−イル、キノリル−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、などが挙げられる。
【００３４】
「ヘテロビシクロアリール」とは、本出願中で定義される場合、ビシクロアリール、および任意のこの炭素環式ケトン誘導体、チオケトン誘導体、またはイミノケトン誘導体を意味し、但し、示される１つ以上の環炭素原子が、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるヘテロ原子部分で置き換えられ、ここで、Ｒは、水素、（Ｃ_１〜６）アルキル、保護基であるか、または環窒素への結合点として使用される自由電子価を示す。例えば、本出願中で使用される場合、必要に応じて置換されたヘテロ（Ｃ_８〜１０）ビシクロアリールとしては、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、などが挙げられるが、これらに限定されない。一般的に、用語「ヘテロビシクロアリール」とは、本出願中で使用される場合、例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，８］ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリニル、１、２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ［２，２’］ビピリジニル、３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、などが挙げられる。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」とは、本出願中で定義される場合、シクロアルキル、および任意のこの炭素環式ケトン誘導体、チオケトン誘導体、またはイミノケトン誘導体を意味し、但し、示される１つ以上の環炭素原子が、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるヘテロ原子部分で置換され、ここで、Ｒは、水素、（Ｃ_１〜６）アルキル、保護基であるか、または環窒素への結合点として使用される自由電子価を示す（例えば、用語「ヘテロ（Ｃ_５〜１０）シクロアルキルとしては、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、などが挙げられる）。適切な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、などが挙げられる。非保護誘導体および保護誘導体の両方は、本発明の範囲内である。
【００３６】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルを意味する。他に記されない場合、ヒドロキシラジカルを含む本発明の化合物は、この保護された誘導体を含む。ヒドロキシ部分についての適切な保護基としては、ベンジルなどが挙げられる。
【００３７】
「イミノケトン誘導体」とは、−Ｃ（ＮＲ）−部分を含む誘導体を意味し、ここで、Ｒは水素または（Ｃ_１〜６）アルキルである。
【００３８】
「異性体」とは、同一の分子式を有する式Ｉの化合物を意味するが、その原子の結合の性質もしくは順序が異なるか、または空間中の原子配置が異なる。空間中の原子配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。お互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして重なり得ない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」または時々「光学異性体」と称される。４つの同一でない置換基と結合した炭素原子は、「キラル中心」と称される。反対のキラリティーの２つの鏡像形態を有する、１つのキラル中心を有する化合物は、「ラセミ混合物」と称される。１つより多くのキラル中心を有する化合物は、２^ｎ−１個の鏡像異性の対を有し、ここで、ｎはキラル中心の数である。１つより多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーのエーテルとしてか、またはジアステレオマーの混合物（これは「ジアステレオマーの混合物」と称される）として存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対的構造によって特徴付けられ得る。絶対的構造とは、キラル中心に結合した置換基の空間的配置をいう。鏡像異性体は、そのキラル中心の絶対的な構造によって特徴付けられ、そしてＣａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−順序規定およびＳ−順序規定によって記載される。立体化学の命名法についての約束事、立体化学の決定のための方法、および立体異性体の分離は、当該分野で周知である（例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｍａｒｃｈ、Ｊｅｒｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２を参照のこと）。式Ｉの化合物を記載するために本出願中で使用される名前および図は、任意の全ての可能性のある立体異性体を包含するように意味されることが、理解される。従って、例えば、名称Ｎ−［ｌ−（ｌ−ベンジルカルバモイル−メタノイル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミドとは、Ｎ−［（Ｓ）−ｌ−（ｌ−ベンジルカルバモイル−メタノイル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミド、およびＮ−［（Ｒ）−ｌ−（ｌ−ベンジルカルバモイル−メタノイル）−プロピル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルメチル−ブチルアミドおよびそれらの任意の混合物、ラセミ混合物などを含むように意味される。
【００３９】
「ケトン誘導体」とは、−Ｃ（Ｏ）−部分を含む誘導体を意味する。例えば、本出願中のＸ^３は、２−アセトキシ−アゼチジン−３−イルであり得る。この例のＸ^３の「炭素環式ケトン誘導体」は、２−アセトキシ−４−オキソ−アゼチジン−３−イルである（表３、Ｃ３２を参照のこと）
「ニトロ」とは、−ＮＯ_２ラジカルを意味する。
【００４０】
「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」とは、その後に記載される事象または状況が、起こっても起こらなくてもよいこと、ならびにこの記載が、これらの事象または状況が起こる例および起こらない例を含むことを、意味する。例えば、語句「ここで、Ｒ^３およびＲ^４内の任意の脂環式環系または芳香族環系は、さらに１〜５個のラジカルによって置換され得・・・」とは、Ｒ^３およびＲ^４が、本発明の範囲内に入るように、置換されてよいし、されなくてもよい。
【００４１】
「オキソアルキル」とは、上記のように、示される炭素原子の数の１つが酸素基（−Ｏ−）に置き換えられた、アルキルを意味する（例えば、オキソ（Ｃ_２〜６）アルキルとしては、メトキシメチル、などが挙げられる）。
【００４２】
「Ｎ−オキシド誘導体」とは、窒素が酸化状態（すなわち、Ｏ−Ｎ）であり、そして所望の薬理学的活性を有する、式Ｉの化合物の誘導体を意味する。
【００４３】
疾患の「病理」とは、その疾患の本質的な性質、原因および発達、ならびにその疾患プロセスから生じる構造的変化および機能的変化を意味する。
【００４４】
「薬学的に受容可能な」とは、一般的に安全で、非毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないこのとのない、薬学的組成物を調製するのに有用であることを意味し、そしてそれが獣医学的使用およびヒトの薬学的使用について受容可能であることを包含する。
【００４５】
「薬学的に受容可能な塩」とは、上記定義のように、薬学的に受容可能であり、そして所望の薬理学的活性を有する、式Ｉの化合物の塩を意味する。このような塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、など）で形成される酸付加塩；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、酪酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸（ｍａｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−ｌ−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、など）で形成される酸付加塩が挙げられる。
【００４６】
薬学的に受容可能な塩としてはまた、酸プロトンの存在が無機塩基または有機塩基と反応し得る場合に形成され得る、塩基付加塩が挙げられる。受容可能な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。受容可能な有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、などが挙げられる。
【００４７】
「プロドラッグ」とは、インビボでの代謝手段によって（例えば、加水分解によって）、式Ｉの化合物へと転換可能である化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のエステルは、インビボでの加水分解によって、その親分子へと転換可能であり得る。あるいは、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のエステルは、インビボでの加水分解によって、その親分子へと転換可能であり得る。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の適切なエステルは、例えば、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲニステート（ｇｅｎｔｉｓａｔｅｓ）、イソチオネート、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル（ｔｏｌｕｏｙｌｔａｒｔｒａｔｅ）、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、およびキナエートである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の適切なエステルは、例えば、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９頁に記載されるエステルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のエステルの、特に有用なクラスは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９、３２、２５０３−２５０７頁に記載されるエステルから選択される酸部分から形成され得、そして置換した（アミノメチル）−ベンゾエート（例えば、２つのアルキル基が一緒になり得、そして／または酸素原子もしくは必要に応じて置換された窒素原子（例えば、アルキル化窒素原子）によって中断され得る、ジアルキルアミノ−メチルベンゾエート）、さらにとりわけ、（モルホリノ−メチル）ベンゾエート（例えば、３−（モルホリノメチル）−ベンゾエートまたは４−（モルホリノメチル）−ベンゾエート）、および（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート（例えば、３−（４−アルキルピペラジン−１−イル）−ベンゾエートまたは４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）−ベンゾエート）が挙げられる。
【００４８】
「保護誘導体」とは、反応部位が保護基でブロックされた、式Ｉの化合物の誘導体を意味する。式Ｉの化合物の、保護誘導体は、式Ｉの化合物の調製において有用であるか、またはそれ自体で活性なカテプシンＳインヒビターであり得る。適切な保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．１９９９に見出され得る。
【００４９】
「治療有効量」とは、疾患を処置するために動物に投与される場合、疾患に対するこのような処置をもらたすのに十分である量を意味する。
【００５０】
「チオケトン誘導体」とは、−Ｃ（Ｓ）−部分を含有する誘導体を意味する。
【００５１】
「処置」または「処置すること」とは、本発明の化合物の任意の投与を意味し、そして以下を含む：（１）疾患への予測がなされ得るが未だにその疾患の病理または総体症状を経験も提示もしていない動物において、その疾患の発生を妨げること、（２）疾患の病理または総体症状を経験しているかまたは提示している動物において、その疾患を阻害すること（すなわち、その病理および／または総体症状のさらなる進行を停止させること）、あるいは（３）疾患の病理または総体症状を経験しているかまたは提示している動物において、その疾患を改善すること（すなわち、その病理および／または総体症状を逆転させること）。
【００５２】
（命名法：）
調製において使用される、式Ｉの化合物およびその中間体、ならびに出発物質は、特徴的な基が以下（酸、エステル、アミドなど）のような原理的な基としての引用に対して、低下した優先度を有する、命名法のＩＵＰＡＣ規則に従って名付けられる。あるいは、化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ ４．０（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）によって名付けられる。例えば、Ｘ^１が−ＮＨＣ（Ｒ^１）（Ｒ^２）Ｘ^２（Ｒ^１およびＲ^２は各々水素である）であり、Ｘ^２がシアノであり、Ｒ^３がシクロヘキシルメチルであり、そしてＲ^４がフェニルアミノである、式Ｉの化合物；すなわち、以下の構造を有する化合物：
【００５３】
【化４】
【００５４】
は、Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェニル−マロンアミドと名付けられる。
【００５５】
（本発明の好ましい実施形態）
本発明の最も広い定義は、発明の要旨の節に記載されるが、本発明の特定の局面が好ましい。例えば、Ｘ^１は、−ＮＨＣ（Ｒ^１）（Ｒ^２）Ｘ^２または−ＮＨＸ^３であり；Ｘ^２は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ^３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２ＣＦ_２Ｒ^９、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｒ^５、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５であり；ここで、Ｒ^５およびＲ^６は、上記の通りである；Ｘ^３は、４〜６個の環員原子を含むヘテロ単環式環、または８〜１４個の環員原子を含む縮合ヘテロビシクロ環系、およびこれらの任意の炭素環式ケトン誘導体、イミノケトン誘導体またはチオケトン誘導体を含み；ここで、Ｒ^５、Ｘ^２またはＸ^３では、任意の脂環式環系または芳香族環系は、（Ｃ_ｌ〜６）アルキルもしくは−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２から独立して選択される１〜５個のラジカル、および／または−Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４もしくは−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４から選択される１個のラジカルによってさらに置換され得；ここで、Ｘ^４、Ｒ^１２およびＲ^１４は、上記の通りであり；Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１〜６）アルキルであり、そしてＲ^２は、水素、−Ｘ^４ＯＲ^１２、（Ｃ_５〜１０）ヘテロアリール（Ｃ_０〜６）アルキル、（Ｃ_５〜１０）アリール（Ｃ_０〜６）アルキル、（Ｃ_５〜１０）シクロアルキル（Ｃ_０〜６）アルキル、（Ｃ_５〜１０）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_０〜６）アルキルもしくは（Ｃ_１〜６）アルキルであるか；またはＲ^１およびＲ^２は、Ｒ^１およびＲ^２の両方が結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ_３〜８）シクロアルキレンもしくは（Ｃ_３〜８）ヘテロシクロアルキレンを形成し；ここで、上記Ｒ^２では、任意のヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキレンまたは、ヘテロシクロアルキレンが、（Ｃ_１〜６）アルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１〜３個のラジカルで必要に応じて置換され；Ｒ^３は、−ＣＨ_２Ｘ^５であり、ここで、Ｘ^５は各々の出現で独立して、−Ｘ^４ＳＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）^２Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４ＳＲ^１４、−Ｘ^４Ｒ^１２、−Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２から選択され、ここでＸ^４、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、上記で定義される通りであり；Ｒ^４は、−ＮＲ^６Ｒ^６、−ＮＲ^６Ｒ^１４、−ＮＲ^６Ｒ^１５または−ＮＲ^６Ｘ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４であって、ここでＲ^６、Ｘ^５およびＲ^１４は、上記の通りであり、そしてＲ^１５は、水素、−（Ｃ_１〜６）アルキルまたは−Ｘ^５ＯＲ^６であって、ここでＸ^５は、上記の通りであるか；またはＲ^６およびＲ^ｌ５は、Ｒ^６およびＲ^１５が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ（Ｃ_５〜１０）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_５〜１０）アリールまたはヘテロ（Ｃ_８〜１０）ビシクロアリールを形成し；ここで、Ｒ^３およびＲ^４では、任意の脂環式環系または芳香族環系が、Ｃ（_１〜６）アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ置換（Ｃ_１〜４）アルキル、−Ｘ^４ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２から独立して選択される、１〜５個のラジカル、ならびに／または−Ｒ^１４、−Ｘ^４ＯＲ^１４および−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２から選択される１個のラジカルによってさらに置換され得；Ｒ^３およびＲ^４では、任意の脂肪族部分は、シアノから独立して選択される１〜５個のラジカルによってさらに置換され得；ここで、Ｘ^４、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は上記の通りであり；但し、１つの環構造のみがＲ^３またはＲ^４内に存在する。
【００５６】
特に、Ｘ^１は、−ＮＨＣ（Ｒ^１）（Ｒ^２）Ｘ^２または−ＮＨＸ^３であり；Ｘ^２は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ^３、−ＣＦ^３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、（Ｅ）−２−ベンゼンスルホニル−ビニル、２−ジメチルカルバモイル−２、２−ジフルオロ−アセチル、１−ベンジルカルバモイル−メタノイル、１−ベンジルオキシ（オキサリル）、２−ベンジルオキシ−アセチル、２−ベンゼンスルホニルアミノ−エタノイル、または２−オキソ−２−フェニル−エタノイルであり；Ｘ^３は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリダジン−３−イル、３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル、２−エチル−４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル、４−オキソ−１−（１−フェニル−メタノイル）−ピロリジン−３−イルまたは（Ｓ）−２−アセトキシ−４−オキソ−アゼチジン−３−イルであり；Ｒ^１は、水素またはメチルであり、そしてＲ^２は、水素、メトキシメチル、（Ｃ_１〜６）アルキル、フェネチル、チオフェン−２−イルもしくは５−メチル−フラン−２−イルであるか、または（ｉｉ）Ｒ^１およびＲ^２は、Ｒ^１およびＲ^２の両方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン、テトラヒドロ−ピラン−４−イレンまたはメチル−ピペリジン−４−イレンを形成する。
【００５７】
Ｒ^３はより好ましくは、チオフェン−２−スルホニルメチル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ベンゼンスルホニルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−フェニルメタンスルホニルメチル、２−ベンゼンスルホニル−エチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、２−（ピリジン−４−スルホニル）−エチル、２−フェニルメタンスルホニル−エチル、オキシ−ピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、プロプ−２−エン−１−スルホニルメチル、４−メトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、ｐ−トリルメタンスルホニルメチル、４−クロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ｏ−トリルメタンスルホニルメチル、３，５−ジメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、４−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、４−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−ブロモ−フェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−３−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−４−イルメタンスルホニルメチル、ナフタレン−２−イルメタンスルホニルメチル、３−メチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−クロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−シアノ−フェニルメタンスルホニルメチル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−３−メチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−クロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，６−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、３、４−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−フェニルメタンスルホニルメチル、２−シアノ−フェニルメタンスルホニルメチル、３−シアノ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，３−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−２−イルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメチル、３−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、３，４−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，４−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，４，６−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，４，５−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，３，４−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，３，５−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５，６−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−メチル−プロパン−１−スルホニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−メトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、４−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、３−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，６−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−４−イルメタンスルホニルメチル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメタンスルホニルメチル、５−クロロ−チオフェン−２−イルメタンスルホニルメチル、２−［４−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−ベンゼンスルホニル］−エチル、２−［２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−ベンゼンスルホニル］−エチル、２−［３−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−ベンゼンスルホニル］−エチル、２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル、２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル、２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル、（シアノメチル−メチル−カルバモイル）−メチル、ブチル、ビフェニル−３−イルメチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２−ベンゼンスルホニル−エチル、イソブチルスルファニルメチル、２−フェニルスルファニル−エチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、２−シクロヘキシル−エタンスルホニル、ベンジル、ナフタレン−２−イル、ベンジルスルファニルメチル、２−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニルメチル、５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル、フェニルスルファニル−エチル、およびシクロプロピルメタンスルホニルメチルである。
【００５８】
より好ましいＲ^４は、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、４−フェノキシ−フェニルアミノ、フェネチルアミノ、３−フェニル−プロピルアミノ、モルホリン−４−イル、シクロヘキシルアミノ、ナフタレン−１−イルメチル−アミノ、ピリジン−３−イルアミノ、６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ、ジイソブチルアミノ、４−ニトロ−ベンジルアミノ、２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ、３−フェノキシ−フェニルアミノ、シアノメチルアミノ、（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ、２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、シクロヘキシルメチル−アミノ、２−メトキシ−ベンジルアミノ、１−フェニル−エチルアミノ、（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ、ベンジル−メチル−アミノ、３−ニトロ−ベンジルアミノ、４−メトキシ−フェニルアミノ、３−カルバモイル−フェニルアミノ、４−カルバモイル−フェニルアミノ、（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、ジメチルアミノ，ブチルメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、プロピルメチルアミノ、１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルアミノおよびイソブチルメチルアミノである。
【００５９】
上に示される好ましい実施形態の表示は、特定の基および好ましい基の全ての組み合わせを包含することを意味する。
【００６０】
本発明の特定の化合物は、表１に示される１つのフラグメント（Ａ１〜Ａ３７）のアシル炭素原子（Ｃ^＊）を表２に示される１つのフラグメント（Ｂ１〜Ｂ８８）のメチン炭素原子（^＊ＣＨ^＊）へと連結すること、および表２に示される１つのフラグメント（Ｂ１〜Ｂ８８）のメチン炭素原子（^＊ＣＨ^＊）を、表３に示される１つのフラグメント（Ｃ１〜Ｃ３６）のアシル炭素原子（Ｃ^＊）へと連結することによって形成される化合物から選択される。
【００６１】
以下の表は、本発明をよりよく実施するための指針を提供するように意図される。しかし、これらは、本発明の範囲を限定しない。当業者は、表１に示される１つのフラグメントを、表２に示される任意の１つのフラグメントに連結すること、次いで、表２に示されるフラグメントを、表３に示される任意の１つのフラグメントに連結することによって特定の化合物を選択的に作製し得る。
【００６２】
（表１）
【００６３】
【表１−１】
【００６４】
【表１−２】
【００６５】
（表２）
【００６６】
【表２−１】
【００６７】
【表２−２】
【００６８】
【表２−３】
【００６９】
【表２−４】
【００７０】
【表２−５】
【００７１】
（表３）
【００７２】
【表３−１】
【００７３】
【表３−２】
【００７４】
【表３−３】
【００７５】
従って、例えば、表４において、Ａ２−Ｂ４５−Ｃ３５と示される化合物は、表１におけるＡ２群および表２におけるＢ４５群および表３におけるＣ３５群の組み合わせの生成物すなわち、Ｎ−［１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−メタノイル）−３−フェニル−プロピル］−Ｎ’−ベンジル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド：
【００７６】
【化５】
【００７７】
である。
【００７８】
以下の群から選択される式Ｉの化合物は、さらに好ましい：
２−ブチル−Ｎ−シアノメチル−Ｎ’−フェニル−マロンアミド（化合物１；Ａ１−Ｂ８８−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェニル−マロンアミド（化合物２；Ａｌ−Ｂ４５−Ｃｌと示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェネチル−マロンアミド（化合物３；Ａ４−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−マロンアミド（化合物４；Ａ２４−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−［１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−Ｎ’−ベンジル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド（化合物５；Ａ２−Ｂ４５−Ｃ３５と示される）；
Ｎ−シアノメチル−Ｎ’−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド（化合物６；Ａ７−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド（化合物７；Ａ２−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−フェノキシ−フェニル）−マロンアミド（化合物８；Ａ３−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−フェニル−プロピル）−マロンアミド（化合物９；Ａ５−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シアノへキシルメチル−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピオンアミド（化合物１０；Ａ６−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ナフタレン−１−イルメチル−マロンアミド（化合物１１；Ａ８−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ピリジン−３−イル−マロンアミド（化合物１２；Ａ９−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソブチル−マロンアミド（化合物１３；Ａ１１−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピル−マロンアミド（化合物１４；Ａ３６−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−マロンアミド（化合物１５；Ａ１０−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−マロンアミド（化合物１６；Ａ１３−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−フェノキシ−フェニル）−マロンアミド（化合物１７；Ａ１４−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−ニトロ−ベンジル）−マロンアミド（化合物１８；Ａ１２−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ，Ｎ’−ビス−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド（化合物１９；Ａ１５−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）マロンアミド（化合物２０；Ａ１７−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−マロンアミド（化合物２１；Ａ１８−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−３−オキソプロピオンアミド（化合物２２；Ａ１９−Ｂ４５−Ｃｌと示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド（化合物２３；Ａ２０−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２，Ｎ’−ビス−シクロヘキシルメチル−マロンアミド（化合物２４；Ａ２１−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（２−メトキシ−ベンジル）−マロンアミド（化合物２５；Ａ２２−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（１−フェニル−エチル）−マロンアミド（化合物２６；Ａ２３−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−マロンアミド（化合物２７；Ａ２５−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−ニトロ−ベンジル）−マロンアミド（化合物２８；Ａ２６−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−マロンアミド（化合物２９；Ａ２７−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−（３−カルバモイル−フェニル）−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド（化合物３０；Ａ２８−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−マロンアミド（化合物３１；Ａ１６−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチルマロンアミド（化合物３２；Ａ２９−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−テトラヒドロファー−２−イルメチルマロンアミド（化合物３３；Ａ３０−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソプロピオンアミド（化合物３４；Ａ３１−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルマロンアミド（化合物３５；Ａ３５−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロピルマロンアミド（化合物３６；Ａ３４−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−ブチル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルマロンアミド（化合物３７；Ａ３３−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルマロンアミド（化合物３８；Ａ３２−Ｂ４５−Ｃ１と示される）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−（２−フェニルスルファニルメチル）マロンアミド（化合物３９；Ａ２−Ｂ８０−Ｃ１と示される）；
２−（２−フェニルスルホニルエチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチルマロンアミド（化合物４０；Ａ２−Ｂ６−Ｃ１と示される）；
２−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−メタノイル）−ペンチル］−Ｎ’−ベンジル−マロンアミド（化合物４１；Ａ２−Ｂ６−Ｃ１２と示される）；
Ｎ，Ｎ’−ビス−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−メタノイル）−プロピル］−２−シクロヘキシルメチルマロンアミド（化合物４２；Ａ３７−Ｂ４５−Ｃ１３と示される）；ならびにＮ酸化物誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の立体異性体およびそれらの異性体の混合物;そしてこのような化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物（例えば、水和物）ならびにＮ酸化物誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の立体異性体およびそれらの異性体の混合物。
【００７９】
（薬理学および有効性：）
本発明の化合物は、カテプシンＳの選択的インヒビターであり、それ自体、カテプシンＳ活性が疾患の病理および／または症候学に寄与する疾患を処置するために有用である。例えば、本発明の化合物は、自己免疫障害（若年発症糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーヴズ病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎が挙げられるがこれらに限定されない）、アレルギー障害（喘息が挙げられるがこれらに限定されない）および同種免疫応答（組織移植または組織移植片が挙げられるがこれらに限定されない）の処置に有用である。
【００８０】
カテプシンＳはまた、過度のエラストリシス（例えば、慢性閉塞性肺疾患（例えば、気腫）、細気管支炎、喘息および気管支炎における過剰気道エラストリシス、肺炎および循環器疾患（例えば、プラーク破裂およびアテローム））を含む障害に関与する。カテプシンＳは、筋原線維の形成に関与し、従って、カテプシンＳのインヒビターは、全身性アミロイドーシスの処置に有用である。
【００８１】
本発明の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、当業者に公知の方法によって決定され得る。プロテアーゼ活性および試験化合物によるその阻害を測定するために適切なインビトロアッセイは、公知である。代表的には、このアッセイは、ペプチドベースの基質のプロテアーゼ誘導加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアッセイの詳細は、下記、実施例６〜９に示される。
【００８２】
（投与および薬学的組成物）
一般的に、式Ｉの化合物は、当該分野で公知の通常かつ受容可能な様式のいずれかによって、単一でまたは１つ以上の治療薬と組み合わせて、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重篤度、被験体の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効能ならびに他の因子に依存して広く変化し得る。例えば、式Ｉの化合物の治療有効量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１μｇ（μｇ／ｋｇ）から１日当たり体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）まで、代表的には、約１０μｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日までにわたり得る。従って、８０ｋｇのヒト患者に対する治療有効量は、約１００μｇ／日〜約１００ｍｇ／日、代表的には、約１μｇ／日〜約１０ｍｇ／日までにわたり得る。一般的に、個人の知識および本願の開示を頼りにして実施する当業者は、所定の疾患を処置するための式Ｉの化合物の治療有効量を確認し得る。
【００８３】
式Ｉの化合物は、以下の経路の１つによって薬学的組成物として投与され得る：経口的経路、全身的経路（例えば、経皮的経路、鼻腔内的経路、または坐剤によって）または非経口的経路（例えば、筋内経路、静脈経路または皮下的経路）。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、徐放性処方物、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または任意のほかの適切な組成物の形態をとり得、一般的に、少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤と共に式Ｉの化合物を含有する。受容可能な賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、そして活性成分の治療効果に有害な影響を与えない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合、当業者に一般的に利用可能な気体状の賦形剤であり得る。
【００８４】
固体薬学的賦形剤としては、スターチ、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体賦形剤および半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび種々の油（石油、動物、植物または合成起源（例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など）を含む）から選択され得る。好ましい液体キャリア（特に、注入可能な溶液について）としては、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが挙げられる。
【００８５】
組成物において、式Ｉの化合物の量は、組成物の型、単位用量の大きさ、賦形剤の種類および薬学の技術分野の当業者に公知の他の因子に依存して広く変化し得る。一般的に、所定の疾患を処置するための式Ｉの化合物の組成物は、活性成分の０．０１％重量〜１０％重量、好ましくは０．３％重量〜１％重量で含有し、残りは、賦形剤である。好ましくは、薬学的組成物は、連続処置について単回用量で、または症状の軽減が特に必要な場合、適宜単回用量で、投与される。式Ｉの化合物を含む代表的な薬学的組成物は、実施例１０に記載される。
【００８６】
（化学：）
（式Ｉの化合物を作製するためのプロセス：）
本発明の化合物は、公知の方法の適用または適応によって調製され得、公知の方法とは、以前に使用されたかまたは文献中に記載された方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９に記載される方法）を意味する。
【００８７】
本明細書以降記載される反応において、反応性の官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基（ここで、これらの基は、最終生成物において所望される））を保護して、その反応におけるこれらの基の望まれない関与を回避することが必要であり得る。従来の保護基が、標準的な実施にしたがって使用され得る。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１を参照のこと。
【００８８】
Ｘ^１が−ＮＨＣ（Ｒ^１）（Ｒ^２）Ｘ^２である式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム１：
【００８９】
【化６】
【００９０】
のように進行することによって調製され得、ここで、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、発明の要旨に記載されるとおりである。
【００９１】
式Ｉの化合物は、式２の酸を式ＮＨ_２ＣＲ^１Ｒ^２Ｘ^２の化合物と縮合することによって調製され得る。この縮合反応は、適切な溶媒（Ｎ−メチルピロリジノンなど）中の適切なカップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）など）ならびに必要に応じて、適切な触媒（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）など）および非求核性塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンなど、またはこれらの任意の適切な組み合わせ）を用いて、周囲温度でもたらされ得、そして反応の完了まで３〜１０時間を要する。反応スキーム１中のプロセスによる、式Ｉの化合物の合成についての詳細な記載は、下記の実施例において示される。
【００９２】
Ｘ^１が−ＮＨＸ^３である式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム２：
【００９３】
【化７】
【００９４】
のように進行することによって調製され得、ここで、Ｘ^３、Ｒ^３およびＲ^４は、発明の要旨に記載されるとおりである。
【００９５】
式Ｉの化合物は、式２の酸を式ＮＨ_２Ｘ^３の化合物と縮合することによって調製され得る。この縮合反応は、周囲温度で、適切な溶媒（Ｎ−メチルピロリジノンなど）中の適切なカップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）など）ならびに必要に応じて適切な触媒（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）など）および非求核性塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンなど、またはこれらの任意の適切な組み合わせ）を用いてもたらされ得、そして反応の完了に３〜１０時間を要する。反応スキーム１中のプロセスによる、式Ｉの化合物の合成についての詳細な記載は、下記の実施例において示される。
【００９６】
（式Ｉの化合物を調製するためのさらなるプロセス：）
式Ｉの化合物は、この化合物の遊離塩基形態を、薬学的に受容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に受容可能な酸付加塩として調製され得る。あるいは、式Ｉの化合物の薬学的受容可能な塩基付加塩は、この化合物の遊離酸形態を、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基と反応させることによって調製され得る。式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩の調製に適切な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基は、本願の定義の節において示される。あるいは、式Ｉの化合物の塩形態は、出発物質または中間体の塩を使用して調製され得る。
【００９７】
式Ｉの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩形態または酸付加塩形態から調製され得る。例えば、酸付加塩形態の式Ｉの化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）を用いる処理によって対応する遊離塩基に転換され得る。塩基付加塩形態の式Ｉの化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）を用いる処理によって、対応する遊離酸に転換され得る。
【００９８】
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、Ｎ−オキシドは、式Ｉの化合物の非酸化形態を、約０℃で適切な不活性有機溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で処理することによって調製され得る。あるいは、式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製され得る。
【００９９】
非酸化形態の式Ｉの化合物は、０℃〜８０℃で適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中で還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、トリブロミドなど）を用いて処理することによって、式Ｉの化合物のＮ−オキシドから調製され得る。
【０１００】
式Ｉの化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって調製され得る（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．４、ｐ．１９８５を参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグは、式Ｉの非誘導体化化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることによって調製され得る。
【０１０１】
式Ｉの化合物の保護誘導体は、当業者に公知の手段によって作製され得る。保護基の作製およびその除去に適用可能な技術の詳細な記載は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３^ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９中に見出され得る。本発明の化合物は、簡便に調製され得るか、または本発明のプロセスの間に、溶媒和物（例えば、水和物）として形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する水性溶媒／有機溶媒混合物からの再結晶によって簡便に調製され得る。式Ｉの化合物は、１対のジアステレオマー化合物を形成するために、この化合物のラセミ混合物を、光学活性な分割剤と反応させ、このジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋な光学異性体を回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製され得る。光学異性体の分割は、式Ｉの化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して実施され得るが、解離性の錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、別個の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、そして、これらの非類似性を利用することによって、容易に分離され得る。これらのジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは溶解度の差異に基づく分離／分解技術によって、分離され得る。次いで、分割剤を用いて、ラセミ化を生じない任意の実施手段によって、光学的に純粋な光学異性体が回収される。そのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分解に適用可能な技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）中に見出され得る。
【０１０２】
要約すると、式Ｉの化合物は、以下を包含するプロセスによって作製される：
（Ａ）式２の化合物：
【０１０３】
【化８】
【０１０４】
を、式ＮＨ_２ＣＲ^１Ｒ^２Ｘ^２の化合物と反応させる工程（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸ^２は、式Ｉについて発明の要旨に記載したとおりである）；または
（Ｂ）式２の化合物を式ＮＨ_２Ｘ^３の化合物と反応させる工程（ここで、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸ^３は、式Ｉについて発明の要旨に記載したとおりである）；および
（Ｃ）必要に応じて、式Ｉの化合物を、薬学的に受容可能な塩に転換する工程；
（Ｄ）必要に応じて、式Ｉの化合物の塩形態を、非塩形態に転換する工程；
（Ｅ）必要に応じて、式Ｉの化合物の非酸化形態を、薬学的に受容可能なＮ−オキシドに転換する工程；
（Ｆ）必要に応じて、式Ｉの化合物のＮ−オキシド形態を、その非酸化形態に転換する工程；
（Ｇ）必要に応じて、式Ｉの化合物の個々の異性体を、異性体混合物から分割する工程；
（Ｈ）必要に応じて、式Ｉの非誘導体化化合物を、薬学的に（受容可能な）プロドラッグ誘導体に転換する工程；および
（Ｉ）必要に応じて、式Ｉの化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形態に転換する工程。
【実施例】
【０１０５】
本発明は、本発明に従う式Ｉの化合物の調製（実施例）および中間体の調製（参照）を例示する以下の実施例によって、さらに例示されるが、限定されない。
【０１０６】
（参照１）
（２−フェニルカルバモイル−ヘキサン酸）
塩化メチレン（１５０ｍｌ）中のアニリン（５．４７ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．３６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃まで冷却し、そして塩化メチレン（２０ｍｌ）中のメチルマロニルクロライド（８．３６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、周囲温度まで３時間かけて温め、そして冷１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。有機層を分離し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートして、メチル２−フェニルカルバモイルアセテートを得た。
【０１０７】
Ｎ−メチルピロリジノン（１０ｍｌ）中のメチル２−フェニルカルバモイルアセテート（１．１５９ｇ、６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．４３ｇ、１８ｍｍｏｌ）および１−ヨードブタン（０．９１ｍｌ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１．５時間攪拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２回、各５０ｍｌ）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル２−フェニルカルバモイルヘキサノエート（０．７１５ｇ、収率４８％）を得た。
【０１０８】
メタノール（１０ｍｌ）中のメチル２−フェニルカルバモイルヘキサノエート（０．９８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）溶液を、水酸化ナトリウム（４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）で、周囲温度にて１７時間処理した。メタノールを減圧下で除去し、そして残渣を１Ｎ ＨＣ１で処理し、そして酢酸エチルで抽出した（２回、各５０ｍｌ）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、２−フェニルカルバモイルヘキサン酸（０．６８ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
【０１０９】
（参照２）
（２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェニル−マロンアミド酸（ｍａｌｏｎａｍｉｃ ａｃｉｄ））
Ｎ−メチルピロリジノン（２５ｍｌ）中のメチル２−フェニルカルバモイルアセテート（参照実施例１のように調製した）（４．３９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１．０８ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロヘキサン（３．７６ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１７時間攪拌した。この反応混合物を、氷水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した（３回、各１００ｍｌ）。この抽出物を、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。残渣を、１０％酢酸エチル（ヘキサン）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェニルマロナメートを得た（１．８９ｇ、６．５ｍｍｏｌ、収率２９％）。上の水層を氷上で冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化した。この水層をエーテルで抽出し（３回、各１００ｍｌ）、そしてこの抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェニルマロンアミド酸を得た（１．１２ｇ、収率１８％）。
【０１１０】
（参照３）
（２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェネチル−マロンアミド酸）
エタノール（３００ｍｌ）中に溶解したナトリウム（６．９ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加し、次いで、ジエチルマロネート（５０．３ｍｌ、０．３ｍｏｌ）を添加した。ブロモメチルシクロヘキサン（４６ｍｌ、０．３３ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を７０℃で１４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてエタノールをエバポレーションによって除去した。得られた塊を氷水に溶解させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、ジエチルシクロヘキシルマロネートを得た。
【０１１１】
エタノール（１００ｍｌ）中のジエチルシクロヘキシルマロネート（１２．８ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を、水（５０ｍｌ）中の水酸化リチウム（１．２ｇ、０．０５ｍｏｌｅ）の溶液で処理し、次いで、周囲温度で１５時間攪拌した。エタノールを、減圧下で除去し、そして水（５０ｍｌ）を残渣に添加した。この反応混合物をエーテルで抽出し、氷上で冷却し、そしてＨＣｌでｐＨ１．５まで酸性化した。この水相を、ＮａＣｌで飽和し、そして酢酸エチルで抽出した（２回、各１５０ｍｌ）。硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒をエバポレートして、エチル２−シクロヘキシルマロネート（８．５２ｇ、３７ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
【０１１２】
酢酸エチル（８０ｍｌ）中のエチル２−シクロヘキシルマロネート（８．５２ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、そしてジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｄｅ）（５０μＬ）で処理し、次いで、塩化オキサリル（３．９３ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応温度を、室温まで上昇させ、そして２時間後に溶媒を減圧下で除去して、エチル２−シクロヘキシルマロニルクロライドを得た。
【０１１３】
上記のマロニルクロライドを、酢酸エチルで２８ｍｌの容量まで希釈し、そしてこの溶液２ｍｌを、酢酸エチル（４ｍｌ）中のフェネチルアミン（０．３７６ｍｌ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．４０ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃で添加した。１５分後、この反応混合物を、一晩周囲温度まで温めた。この反応混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）および氷水（５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、そして冷０．０５Ｎ ＨＣ１で、次いでＮａＨＣＯ_３水溶液で、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、円形クロマトグラフィーで精製して、エチル２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェネチルマロナメートを得た（０．３６６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率４２％）。
【０１１４】
エタノール（１０ｍｌ）中の上記のエステル（０．３６６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎの１．３ｍｌ）で２．５時間処理した。この反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、そしてエーテルで洗浄した（３回、各３０ｍｌ）。水層を冷却し、１Ｎ ＨＣ１（２ｍｌ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した（３回、各３０ｍｌ）。この酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェメチル（ｐｈｅｍｅｔｈｙｌ）マロンアミド酸（０．１３８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
【０１１５】
（参照４）
（２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−マロンアミド酸）
エチル２−シクロヘキシルメチルマロニルクロライド（参照３のように調製した）（０．３０７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、参照３の方法を使用して、４−アミノメチルピリジンと縮合して、エチル２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ピリン−４−イルメチルマロナメート（０．２３７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
【０１１６】
このエステルを、参照３の方法を使用して、水酸化ナトリウムで加水分解して、２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチルマロンアミド酸（０．０４１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。
【０１１７】
上記の参照実施例のように進行させて、以下の化合物を提供した：
Ｎ−ベンジル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピオン酸；
Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（３−フェノキシ−フェニル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−ニトロ−ベンジル）−マロンアミド酸；
Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−３−オキソ−プロピオン酸；
２−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸；
２，Ｎ−ビス−シクロヘキシルメチル−３−オキソ−ブチルアミド；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−ブチルアミド；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−マロンアミド酸；
Ｎ−ベンジル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（３−ニトロ−ベンジル）−３−オキソ−ブチルアミド；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−マロンアミド酸；
Ｎ−（３−カルバモイル−フェニル）−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−マロンアミド酸；
Ｎ−（４−カルバモイル−フェニル）−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソ−プロピオン酸；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−マロンアミド酸；
Ｎ−ブチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−マロンアミド酸；
２−シクロヘキシルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−マロンアミド酸；
（Ｒ）−２−ベンジルカルバモイル−４−フェニルスルファニル−酪酸；および
４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルカルバモイル−酪酸。
【０１１８】
（実施例１）
（２−ブチル−Ｎ−シアノメチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド（化合物１））
【０１１９】
【化９】
【０１２０】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の、参照１のように調製した２−フェニルカルバモイルヘキサン酸（１８８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）で構成される溶液を、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（４２５ ０．８ｍｍｏｌ）、重硫酸アミノアセトニトリル（１４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６００μＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３時間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、そして１Ｍ飽和重炭酸ナトリウム溶液、１Ｍ塩酸溶液、および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。生成物を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（６０°Ａ）でのフラッシュカラムにより残渣から精製し、２−ブチル−Ｎ−シアノメチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド（１２５ｍｇ、５７％収率）を得た。
【０１２１】
【化１０】
【０１２２】
（実施例２）
（Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェニル−マロンアミド（化合物２））
【０１２３】
【化１１】
【０１２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジノン（５ｍｌ）中の、参照２のように調製した２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェニル−マロナミン酸（ｍａｌｏｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（１９９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、重硫酸アミノアセトニトリル（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．３０ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）で構成される溶液を、周囲温度で１５時間攪拌した。この反応混合物を、冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、水性飽和重炭酸ナトリウム、次いで、ブライン（各５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、溶出液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるラジアルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェニルマロンアミド（１７９ｍｇ、４８％収率）を得た。
【０１２５】
【化１２】
【０１２６】
（実施例３）
（Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−フェネチルマロンアミド（化合物３））
【０１２７】
【化１３】
【０１２８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジノン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｍｏｎｅ）（４ｍｌ）中の、参照３のように調製した２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−フェネチル−マロン酸（１３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０１１５ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）で構成される溶液を、周囲温度で１０分間攪拌した。重硫酸アミノアセトニトリル（１０６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、周囲温度で２時間攪拌し、次いで、冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、そして酢酸エチルで二度抽出した（各５０ｍｌ）。有機層を、水性飽和重炭酸ナトリウム、次いで、ブライン（各５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、溶出液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるラジアルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェネチルマロンアミド（５６ｍｇ、３６％収率）を得た。
【０１２９】
【化１４】
【０１３０】
（実施例４）
（Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−ピリド−４−イルメチルマロンアミド（化合物４））
【０１３１】
【化１５】
【０１３２】
参照文献４のように調製した２−シクロへキシルメチル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−マロン酸（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で構成される溶液を、実施例３に記載されるようなアミノアセトニトリルと合わせて、Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−ピリド−４−イルメチルマロンアミド（１３ｍｇ、２８％収率）を得た。
【０１３３】
【化１６】
【０１３４】
（実施例５）
（Ｎ−[１−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−メタノイル）−３−フェニル−プロピル]−Ｎ’−ベンジル−２−シクロへキシルメチル−マロンアミド（化合物５））
【０１３５】
【化１７】
【０１３６】
Ｎ−ベンジル−２−シクロへキシルメチル−マロン酸（ｍａｌｏｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−ベンゾオキサゾル−２−イル−４−フェニル−ブタン−１−オン（１９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１０６μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間攪拌した。その生成物を、酢酸エチル（６０ｍＬ）中に抽出し、１５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで２回、および１５ｍＬの飽和ＮａＨＳＯ_３で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、白色沈殿物を形成させ、そしてこれを収集して、Ｎ−[１−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−１−ヒドロキシ−メチル）−３−フェニル−プロピル]−Ｎ’−ベンジル−２−シクロへキシルメチル−マロンアミド（８１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２１％収率）を得た。
【０１３７】
Ｎ−[１−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−１−ヒドロキシ−メチル）−３−フェニル−プロピル]−Ｎ’−ベンジル−２−シクロへキシルメチル−マロンアミド（７０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、０．６ｍＬ ジクロロメタン中に溶解し、そしてＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１０７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２時間攪拌し、次いで、８ｍＬの飽和ＮａＨＳＯ_３中０．２６Ｍ ＮａＳ_２Ｏ_３を添加し、そしてこの混合物を、１５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、そして４ｍＬの飽和ＮａＨＳＯ_３で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。その生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化させ、Ｎ−[１−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−メタノイル）−３−フェニル−プロピル]−Ｎ’−ベンジル−２−シクロへキシルメチル−マロンアミド（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、５７％収率）を得た。
【０１３８】
【化１８】
【０１３９】
以下の式Ｉの化合物を、上記実施例のように進めることにより得た。
【０１４０】
Ｎ−シアノメチル−Ｎ’−シクロへキシル−２−シクロへキシルメチルマロンアミド（化合物６）；
【０１４１】
【化１９】
【０１４２】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シクロメチル−２−シクロへキシルメチルマロンアミド（化合物７）；
【０１４３】
【化２０】
【０１４４】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）マロンアミド（化合物８）；
【０１４５】
【化２１】
【０１４６】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（３−フェニルプロピル）マロンアミド（化合物９）
【０１４７】
【化２２】
【０１４８】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピオンアミド（化合物１０）
【０１４９】
【化２３】
【０１５０】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−ナフチル−１−イルメチルマロンアミド（化合物１１）
【０１５１】
【化２４】
【０１５２】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−ピリド−３−イルマロンアミド（化合物１２）
【０１５３】
【化２５】
【０１５４】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソブチルマロンアミド（化合物１３）
【０１５５】
【化２６】
【０１５６】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルマロンアミド（化合物１４）
【０１５７】
【化２７】
【０１５８】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（６−メトキシピリド−３−イル）マロンアミド（化合物１５）
【０１５９】
【化２８】
【０１６０】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（２−チエン−２−イルエチル）マロンアミド（化合物１６）
【０１６１】
【化２９】
【０１６２】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（３−フェノキシフェニル）マロンアミド（化合物１７）
【０１６３】
【化３０】
【０１６４】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（４−ニトロベンジル）マロンアミド（化合物１８）
【０１６５】
【化３１】
【０１６６】
Ｎ，Ｎ’−ビスシアノメチル−２−シクロへキシルメチルマロンアミド（化合物１９）
【０１６７】
【化３２】
【０１６８】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）マロンアミド（化合物２０）
【０１６９】
【化３３】
【０１７０】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（２−ピリド−２−イルエチル）マロンアミド（化合物２１）
【０１７１】
【化３４】
【０１７２】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−３−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−３−オキソプロピオンアミド（化合物２２）
【０１７３】
【化３５】
【０１７４】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソプロピオンアミド（化合物２３）
【０１７５】
【化３６】
【０１７６】
Ｎ−シアノメチル−２，Ｎ’−ビスシクロヘキシルメチルマロンアミド（化合物２４）
【０１７７】
【化３７】
【０１７８】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（２−メトキシベンジル）マロンアミド（化合物２５）
【０１７９】
【化３８】
【０１８０】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（１−フェニルエチル）マロンアミド（化合物２６）
【０１８１】
【化３９】
【０１８２】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ−メチルマロンアミド（化合物２７）；
【０１８３】
【化４０】
【０１８４】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（３−ニトロベンジル）マロンアミド（化合物２８）；
【０１８５】
【化４１】
【０１８６】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−（４−メトキシベンジル）マロンアミド（化合物２９）；
【０１８７】
【化４２】
【０１８８】
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロへキシルメチルマロンアミド（化合物３０）；
【０１８９】
【化４３】
【０１９０】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−ピリド−３−イルメチルマロンアミド（化合物３１）
【０１９１】
【化４４】
【０１９２】
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロへキシルメチルマロンアミド（化合物３２）
【０１９３】
【化４５】
【０１９４】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−テトラヒドロフル−２−イルメチルマロンアミド（化合物３３）
【０１９５】
【化４６】
【０１９６】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソプロピオンアミド（化合物３４）
【０１９７】
【化４７】
【０１９８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ−メチルマロンアミド（化合物３５）
【０１９９】
【化４８】
【０２００】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロピルマロンアミド（化合物３６）
【０２０１】
【化４９】
【０２０２】
Ｎ−ブチル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ−メチルマロンアミド（化合物３７）
【０２０３】
【化５０】
【０２０４】
Ｎ−シアノメチル−２−シクロへキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルマロンアミド（化合物３８）
【０２０５】
【化５１】
【０２０６】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−（２−フェニルスルファニルエチル）マロンアミド（化合物３９）
【０２０７】
【化５２】
【０２０８】
ならびに
２−（２−フェニルスルホニルエチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチルマロンアミド（化合物４０）
【０２０９】
【化５３】
【０２１０】
２−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−メタノイル）−ペンチル］−Ｎ’−ベンジル−マロンアミド（化合物４１）
【０２１１】
【化５４】
【０２１２】
ならびに
Ｎ，Ｎ’−ビス−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾル−２−イル−メタノイル）−プロピル］−２−シクロへキシルメチル−マロンアミド（化合物４２）
【０２１３】
【化５５】
【０２１４】
（実施例６）
（カテプシンＳアッセイ）
種々の濃度の試験化合物溶液を、１０μＬジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いで、アッセイ緩衝液（４０μＬ、ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ６．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；およびＮａＣｌ、１００ｍＭ含有）中に希釈した。ヒトカテプシンＳ（２５μＬアッセイ緩衝液中に０．１５８ｐＭｏｌｅ）を、この希釈物に添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋をし、そして周囲温度で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（２５μＬアッセイ緩衝液中に９ｎＭｏｌｅ）を、このアッセイ溶液に添加し、そして加水分解の後、５分間分光測定（λ４６０ｎｍ）をした。見かけの阻害定数（Ｋ_ｉ）を、標準的な数学的方法を用いて、酵素進行曲線から算出した。
【０２１５】
（実施例７）
（カテプシンＢアッセイ）
種々の濃度の試験化合物溶液を、１０μＬジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いで、アッセイ緩衝液（４０μＬ、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、５０ｍＭ（ｐＨ６）；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、０．０５％；およびジチオトレイトール（ＤＴＴ）、２．５ｍＭ含有）中に希釈した。ヒトカテプシンＢ（２５μＬアッセイ緩衝液中に０．０２５ｐＭｏｌｅ）をこの希釈物に添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋をし、そして周囲温度で３０分間インキュベートした。Ｚ−ＦＲ−ＡＭＣ（２５μＬアッセイ緩衝液中に２０ｎＭｏｌｅ）を、このアッセイ溶液に添加し、そして加水分解の後、５分間分光測定（λ４６０ｎｍ）をした。見かけの阻害定数（Ｋ_ｉ）を、標準的な数学的方法を用いて、酵素進行曲線から算出した。
【０２１６】
（実施例８）
（カテプシンＫアッセイ）
種々の濃度の試験化合物溶液を、１０μＬジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いで、アッセイ緩衝液（４０μＬ、ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；およびＤＴＴ、２．５ｍＭ含有）中に希釈した。ヒトカテプシンＫ（２５μＬアッセイ緩衝液中に０．０９０６ｐＭｏｌｅ）を、この希釈物に添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋をし、そして周囲温度で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（２５μＬアッセイ緩衝液中に４ｎＭｏｌｅ）を、このアッセイ溶液に添加し、そして加水分解の後、５分間分光測定（λ４６０ｎｍ）をした。見かけの阻害定数（Ｋ_ｉ）を、標準的な数学的方法を用いて、酵素進行曲線から算出した。
【０２１７】
（実施例９）
（カテプシンＬアッセイ）
種々の濃度の試験化合物溶液を、１０μＬジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、次いで、アッセイ緩衝液（４０μＬ、ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；およびＤＴＴ、２．５ｍＭ含有）中に希釈した。ヒトカテプシンＬ（２５μＬアッセイ緩衝液中に０．０５ｐＭｏｌｅ）を、この希釈物に添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋をし、そして周囲温度で３０分間インキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（２５μＬアッセイ緩衝液中に１ｎＭｏｌｅ）を、このアッセイ溶液に添加し、そして加水分解の後、５分間分光測定（λ４６０ｎｍ）をした。見かけの阻害定数（Ｋ_ｉ）を、標準的な数学的方法を用いて、酵素進行曲線から算出した。
【０２１８】
本発明の化合物を、上記のアッセイに従って、プロテアーゼ阻害について試験し、そして選択的なカテプシンＳ阻害活性を示すことを観察した。例えば、本発明の化合物は、カテプシンＫプロテアーゼ活性の等活性（ｅｑｕｉａｃｔｉｖｅ）の阻害を生じるのに必要とされる濃度よりも１／５０倍未満の濃度でカテプシンＳプロテアーゼ活性を阻害することを見出した。本発明の化合物の、カテプシンＳに対する見かけの阻害定数（Ｋｉ）は、約１０^−１０Ｍ〜約１０^−７Ｍの範囲であった。
【０２１９】
（実施例１０）
（式Ｉの化合物を含む代表的な薬学的処方物）
経口処方物
式Ｉの化合物 １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物 １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム １８ｍｇ
香水
水 １００ｍＬまで
静脈内処方物
式Ｉの化合物 ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物 等張性になるまで
クエン酸一水和物 １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム ０．１８ｍｇ
注射用水 １．０ｍＬまで
錠剤処方物
式Ｉの化合物 １％
微結晶セルロース ７３％
ステアリン酸 ２５％
コロイド状シリカ １％

Claims (10)

1. 式Ｉの化合物であって、
   Ｘ^１は、−ＮＨＣ（Ｒ^１）（Ｒ^２）Ｘ^２または−ＮＨＸ^３であり；
   Ｘ^２は、シアノ、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）Ｘ^３、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＣＦ_２ＣＦ_２Ｒ^９−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｒ^５または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５であり；ここでＲ^５は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_５−１０）アリール（Ｃ_０−６）アルキルまたは（Ｃ_５−１０）ヘテロアリール（Ｃ_０−６）アルキルであり；Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１４）アルキルであり、そしてＲ^８はヒドロキシであるかまたはＲ^７およびＲ^８は一緒になって、オキソを形成し；Ｒ^９は、水素、ハロ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_５−１０）アリール（Ｃ_０−６）アルキルまたは（Ｃ_５−１０）ヘテロアリール（Ｃ_０−６）アルキルであり；
   Ｘ^３は、４〜６個の環のメンバーの原子を含むヘテロ単環式環を含むか、もしくは８〜１４個の環のメンバーの原子を含む縮合されたヘテロ二環式環系およびそれらの任意の炭素環ケトン、イミノケトンまたはチオケトン誘導体を含み；
   Ｒ^５、Ｘ^２またはＸ^３において、任意の脂環式環系または芳香族環系は、さらに、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ_１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＳＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３および−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３より独立して選択される１〜５の基ならびに／または−Ｒ^１４、−Ｘ^４ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＳＲ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２および−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１４Ｒ^１２より選択される１つの基で置換され得、ここでＸ^４は結合または（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ｒ^１２は、各々の存在において独立して、水素、（Ｃ_１−６）アルキルまたはハロ−置換（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ｒ^１３は、（Ｃ_１−６）アルキルまたはハロ−置換（Ｃ_１−６）アルキルであり；そしてＲ^１４は、（Ｃ_３−ｌ０）シクロアルキル（Ｃ_０−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１０）シクロアルキル（Ｃ_０−３）アルキル、（Ｃ_６−１０）アリール（Ｃ_０−６）アルキル、ヘテロ（Ｃ_５−１０）アリール（Ｃ_０−６）アルキル、（Ｃ_９−１０）ビシクロアリール（Ｃ_０−６）アルキルまたはヘテロ（Ｃ_８−１０）ビシクロアリール（Ｃ_０−６）アルキルであり；
   Ｒ^１は、水素、ハロまたは（Ｃ_１−６）アルキルであり、そしてＲ^２は、水素、シアノ、ハロ、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＳＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、−Ｒ^１４、−Ｘ^４ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＳＲ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２および−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１４Ｒ^１２からなる群より選択され、ここでＸ^４、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、上記で規定されるとおりであるか；またはＲ^１およびＲ^２は、Ｒ^１およびＲ^２の両方が結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ_３−８）シクロアルキレンまたは（Ｃ_３−８）ヘテロシクロアルキレンを形成し；ここで、このＲ^２において任意のヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、必要に応じて、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ_１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＳＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３および−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３より独立して選択される１〜３の基で置換されており、ここで、Ｘ^４、Ｒ^１２およびＲ^１３は、上で規定されたとおりであり；
   Ｒ^３は、−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^６）Ｘ^５であり、ここで、Ｒ^６は上で規定された通りであり、そしてＸ^５は、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＳＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、Ｘ^４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３および−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、−Ｒ^１４、−Ｘ^４ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＳＲ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２および−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１４Ｒ^１２より選択されここで、Ｘ^４、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、上で規定されたとおりであり；
   Ｒ^４は、−ＮＲ^６Ｒ^６、−ＮＲ^６Ｒ^１４、−ＮＲ^６Ｒ^１５または−ＮＲ^６Ｘ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４であり、ここで、Ｒ^６、Ｘ^５およびＲ^１４は、上で規定されたとおりであり、そしてＲ^１５は、水素、−（Ｃ_１−６）アルキルまたは−Ｘ^５ＯＲ^６であり、ここで、Ｘ^５は、上で記載されたとおりであるか；またはＲ^６およびＲ^１５は、Ｒ^６およびＲ^１５が結合される窒素原子と一緒になってヘテロ（Ｃ_３−１０）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_５−１０）アリールまたはヘテロ（Ｃ_８−１０）ビシクロアリールを形成し；
   ここで、Ｒ^３およびＲ^４において任意の脂環式環系または芳香族環系は、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ_１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＳＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３および−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３より独立して選択される１〜５の基ならびに／または−Ｒ^１４、−Ｘ^４ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＳＲ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１４Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２および−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１４Ｒ^１２より選択される１つの基によりさらに置換され得；そしてＲ^３およびＲ^４において任意の脂肪族部分は、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（ＮＲ^１２）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＯＲ^１２、−ＳＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１２）ＯＲ^１２、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１３および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３より独立して選択される１〜５の基によりさらに独立して置換され得；ここで、Ｘ^４、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、上に記載されるとおりであり；
   ただしＲ^３またはＲ^４には、１つの二環式環のみが存在する、化合物；ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；そしてそのような化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物。
2. 請求項１に記載の化合物であって：
   Ｘ^１は、−ＮＨＣ（Ｒ^１）（Ｒ^２）Ｘ^２または−ＮＨＸ^３であり、；
   Ｘ^２は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ^３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２ＣＦ_２Ｒ^９、−ＣＨ＝ＣＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｒ^５または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５であり；ここで、Ｒ^５およびＲ^６は、上で記載されるとおりであり；
   Ｘ^３は、４〜６個の環のメンバーを含むヘテロ単環式環または８〜１４個の環のメンバーを含む縮合されたヘテロ二環式環系、およびそれらの炭素環ケトン誘導体、イミノケトン誘導体、またはチオケトン誘導体を含み；
   ここで、Ｒ^５、Ｘ^２またはＸ^３において任意の脂環式環系または芳香族環系は、（Ｃ_１−６）アルキルまたは−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２より独立して選択される１〜５の基ならびに／あるいは−Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４または−Ｘ^４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４より選択される１つの基によりさらに置換され得；
   ここで、Ｘ^４、Ｒ^１２およびＲ^１４は、上で記載されるとおりであり；
   Ｒ^１は水素または（Ｃ_１−６）アルキルでありそしてＲ^２は、水素、−Ｘ^４ＯＲ^１２、（Ｃ_５−１０）ヘテロアリール（Ｃ_０−６）アルキル、（Ｃ_５−１０）アリール（Ｃ_０−６）アルキル、（Ｃ_５−１０）シクロアルキル（Ｃ_０−６）アルキル、（Ｃ_５−１０）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_０−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルキルであるか；またはＲ^１およびＲ^２は、Ｒ^１およびＲ^２の両方が結合されている炭素原子と一緒になって（Ｃ_３−８）シクロアルキレンまたは（Ｃ_３−８）ヘテロシクロアルキレンを形成し；ここで、該Ｒ^２において任意のヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、（Ｃ_１−６）アルキルおよびヒドロキシより独立して選択される１〜３の基で必要に応じて置換されており；
   Ｒ^３は−ＣＨ_２Ｘ^５であり、ここで、Ｘ^５は、各々の存在において−Ｘ^４ＳＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４ＳＲ^１４、−Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｒ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２より独立して選択され、ここで、Ｘ^４、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、上で規定されるとおりであり；
   Ｒ^４は、−ＮＲ^６Ｒ^６、−ＮＲ^６Ｒ^１４、−ＮＲ^５Ｒ^１５または−ＮＲ^６Ｘ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４であり、ここで、Ｒ^６、Ｘ^５およびＲ^１４は、上記のとおりであり、そしてＲ^１５は、水素、−（Ｃ_１−６）アルキルまたは−Ｘ^５ＯＲ^６であり、ここで、Ｘ^５は、上記のとおりであるか；またはＲ^６およびＲ^１５は、Ｒ^６およびＲ^１５が結合されている窒素原子と一緒になって、ヘテロ（Ｃ_３−１０）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_５−１０）アリールまたはヘテロ（Ｃ_８−１０）ビシクロアリールを形成し；
   ここで、Ｒ^３およびＲ^４において、任意の脂環式環系または芳香族環系は、（Ｃ_１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロ−置換（Ｃ_１−４）アルキル、−Ｘ^４ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、−Ｘ^４ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２より独立して選択される１〜５の基ならびに／または−Ｒ^１４、−Ｘ^４ＯＲ^１４および−Ｘ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１２により選択される１つの基によりさらに置換され得；Ｒ^３およびＲ^４において任意の脂肪族部分は、シアノより独立して選択される１〜５の基によりさらに置換され得；ここで、Ｘ^４、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、上記のとおりであり；ただしＲ^３およびＲ^４において１つの二環式環構造のみが存在する、化合物；ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；そしてそのような化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物。
3. 請求項２に記載の化合物であって：
   Ｘ^１は、−ＮＨＣ（Ｒ^１）（Ｒ^２）Ｘ^２または−ＮＨＸ^３であって；
   Ｘ^２は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ^３、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、（Ｅ）−２−ベンゼンスルホニル−ビニル、２−ジメチルカルバモイル−２，２−ジフルオロ−アセチル、１−ベンジルカルバモイル−メタノイル、１−ベンジルオキシ（オキサリル）、２−ベンジルオキシ−アセチル、２−ベンゼンスルホニルアミノ−エタノイルまたは２−オキソ−２−フェニル−エタノイルであり；
   Ｘ^３は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリダジン−３−イル、３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル、２−エチル−４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル、４−オキソ−１−（１−フェニル−メタノイル）−ピロリジン−３−イルまたは（Ｓ）−２−アセトキシ−４−オキソ−アゼチジン−３−イルであり；
   Ｒ^１は、水素またはメチルでありそしてＲ^２は、水素、メトキシメチル、（Ｃ_１−６）アルキル、フェネチル、チオフェン−２−イルまたは５−メチル−フラン−２−イルであるか、または（ｉｉ）Ｒ^１およびＲ^２は、Ｒ^１およびＲ^２の両方が結合された炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン、テトラヒドロ−ピラン−４−イレンまたはメチル−ピペリジン−４−イレンを形成する、化合物。
4. 請求項３に記載の化合物であって、Ｒ^３が、以下：チオフェン−２−スルホニルメチル、
   ３−クロロ−２−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ベンゼンスルホニルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−フェニルメタンスルホニルメチル、２−ベンゼンスルホニル−エチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、２−（ピリジン−４−スルホニル）−エチル、２−フェニルメタンスルホニル−エチル、オキシ−ピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、プロプ−２−エン−１−スルホニルメチル、４−メトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、ｐ−トリルメタンスルホニルメチル、４−クロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ｏ−トリルメタンスルホニルメチル、３，５−ジメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、４−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、４−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−ブロモ−フェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン−２−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−３−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−４−イルメタンスルホニルメチル、ナフタレン−２−イルメタンスルホニルメチル、３−メチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−クロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−シアノ−フェニルメタンスルホニルメチル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−３−メチル−フェニルメタンスルホニルメチル、３−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−クロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，６−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、３，４−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−フェニルメタンスルホニルメチル、２−シアノ−フェニルメタンスルホニルメチル、３−シアノ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−トリフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，３−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−２−イルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメチル、３−フルオロ−フェニルメタンスルホニルエチル、３，４−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，４−ジフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，４，６−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，４，５−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，３，４−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，３，５−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，５，６−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−メチル−プロパン−１−スルホニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、２−メトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、４−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、３−ジフルオロメトキシ−フェニルメタンスルホニルメチル、２，６−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−４−イルメタンスルホニルメチル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメタンスルホニルメチル、５−クロロ−チオフェン−２−イルメタンスルホニルメチル、２−［４−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−ベンゼンスルホニル］−エチル、２−［２−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−ベンゼンスルホニル］−エチル、２−［３−（１，１−ジフルオロ−メトキシ）−ベンゼンスルホニル］−エチル、２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル、２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル、２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−エチル、（シアノメチル−メチル−カルバモイル）−メチル、ブチル、ビフェニル−３−イルメチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２−ベンゼンスルホニル−エチル、イソブチルスルファニルメチル、２−フェニルスルファニル−エチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、２−シクロヘキシル−エタンスルホニル、ベンジル、ナフタレン−２−イル、ベンジルスルファニルメチル、２−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニルメチル、５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチルフェニルスルファニル−エチルおよびシクロプロピルメタンスルホニルメチルより選択される、化合物。
5. 請求項４に記載の化合物であって、Ｒ^４が、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、４−フェノキシ−フェニルアミノ、フェネチルアミノ、３−フェニル−プロピルアミノ、モルホリン−４−イル、シクロヘキシルアミノ、ナフタレン−１−イルメチル−アミノ、ピリジン−３−イルアミノ、６−メトキシピリジン−３−イルアミノ、ジイソブチルアミノ、４−ニトロ−ベンジルアミノ、２−チオフェン−２−イルエチルアミノ、３−フェノキシ−フェニルアミノ、シアノメチル−アミノ、（ピリジン−３−イルメチル）アミノ、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−ｌ−イルアミノ、２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、シクロヘキシルメチル−アミノ、２−メトキシ−ベンジルアミノ、１−フェニル−エチルアミノ、（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ、ベンジルメチル−アミノ、３−ニトロ−ベンジルアミノ、４−メトキシ−フェニルアミノ、３−カルバモイルフェニルアミノ、４−カルバモイル−フェニルアミノ、（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、ジメチルアミノ、ブチルメエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、プロピルメチルアミノ、１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−プロピルアミノおよびイソブチルメチルアミノより選択される、化合物。
6. 請求項５に記載の化合物；ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；そしてそのような化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物であって、該化合物は、以下：
   ２−ブチル−Ｎ−シアノメチル−Ｎ’−フェニル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェニル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−フェネチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチルマロンアミド；Ｎ−［１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−３−フェニル−プロピル］−Ｎ’−ベンジル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−Ｎ’−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド：Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−フェノキシ−フェニル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−フェニル−プロピル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピオンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ナフタレン−１−イルメチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ピリジン−３−イル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソブチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−フェノキシ−フェニル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−ニトロ−ベンジル）−マロンアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；Ｎ−シアノメチル−２，Ｎ’−ビス−シクロヘキシルメチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（２−メトキシ−ベンジル）−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（１−フェニル−エチル）−マロンアミド；Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（３−ニトロ−ベンジル）マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−マロンアミド；Ｎ−（３−カルバモイル−フェニル）−Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−マロンアミド；Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチルマロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−テトラヒドロフル−２−イルメチルマロンアミド；Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−３−オキソプロピオンアミド；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルマロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−プロピルマロンアミド；Ｎ−ブチル−Ｎ’−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルマロンアミド；Ｎ−シアノメチル−２−シクロヘキシルメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルマロンアミド；Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチル−２−（２−フェニルスルファニルエチル）マロンアミド；２−（２−フェニルスルホニルエチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−シアノメチルマロンアミド；２−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−メタノイル）−ペンチル］−Ｎ’−ベンジル−マロンアミド；Ｎ，Ｎ’−ビス−［（Ｓ）−１−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−メタノイル）−プロピル］−２−シクロヘキシルメチル−マロンアミドより選択される、請求項５に記載の化合物；ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；そしてそのような化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物。
7. 薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせた、治療有効量の請求項１の化合物を含む、薬学的組成物。
8. 動物における疾患を処置する方法であって、カテプシンＳの阻害が、該疾患の病原性および／または症状を予防、阻害、または軽減し得、該方法は、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド誘導体または個々の異性体もしくはその異性体の混合物；あるいはそのような化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物ならびにそれらのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護化誘導体、個々の異性体および異性体の混合物を投与する工程を包含する方法。
9. 動物における疾患を処置するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用であって、カテプシンＳ活性が、該疾患の病原性および／または症状に寄与する、使用。
10. 式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
    （Ａ）式２：
    の化合物と、式ＮＨ_２ＣＲ^１Ｒ^２Ｘ^２の化合物とを反応させる工程であって、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸ^２が、式Ｉについての発明の要旨に規定されるとおりである、工程；または
    （Ｂ）式２の化合物と、式ＮＨ_２Ｘ^３とを反応させる工程であって、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸ^３は、式Ｉについての発明の要旨に規定されるとおりである、工程；および
    （Ｃ）必要に応じて、式Ｉの化合物を、薬学的に受容可能な塩に変更する工程；
    （Ｄ）必要に応じて、塩の形態の式Ｉの化合物を、塩ではない形態に変更する工程；
    （Ｅ）必要に応じて、酸化されていない形態の式Ｉの化合物を、薬学的に受容可能なＮ−オキシドに変更する工程；
    （Ｆ）必要に応じて、薬学的に受容可能なＮ−オキシドの形態の式Ｉの化合物を、酸化されていない形態に変更する工程；
    （Ｇ）必要に応じて、式Ｉの化合物の個々の異性体を、異性体の混合物から分離する工程；
    （Ｈ）必要に応じて、式Ｉの非誘導体化化合物を、薬学的プロドラッグ誘導体に変更する工程を包含する、プロセス；および
    （Ｉ）必要に応じて、式Ｉの化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形態に変更する工程、を包含する、プロセス。