JP2005097149A - [3−[(2r)−[[(2r)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1h−インドール−7−イルオキシ]酢酸の溶媒和物 - Google Patents
[3−[(2r)−[[(2r)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1h−インドール−7−イルオキシ]酢酸の溶媒和物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の溶媒和物、その製造方法および該溶媒和物を原料とする[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の製造方法に関する。
[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸(以下、式(III)で表される化合物と記載することもある。)は医薬品、特にβ3アドレナリン受容体作用薬として有用であることが知られている。
後記特許文献1には式(III)で表される化合物の製造方法と式(III)で表される化合物が医薬品、特にβ3アドレナリン受容体作用薬として有用であり、糖尿病や肥満症などの処置に適用されることが記載されている。
後記特許文献2には式(III)で表される化合物の製造方法が記載されている。
後記特許文献3には式(III)で表される化合物の製造方法、有用性に加えて、式(III)で表される化合物は製法によって、I型結晶、II型結晶およびそれらの両型の混合物が得られること、またII型結晶よりもI型結晶の方が工業的に容易に製造できることが記載されている。
また、特許文献1および2には、式(III)で表される化合物が溶媒和物の形で存在することもあると記載されているが、該溶媒和物についての具体的記載はない。
特許文献1〜3に記載されている式(III)で表される化合物の製造方法は、実験室スケールの方法であって、工業的スケールの方法については記載されていない。実験室スケールの製造方法における、一般式(II)で表される化合物から式(III)で表される化合物の収率は比較的良好であったものの、工業的スケールになるとその収率は満足できるものではなく、より収率の優れた工業的製造方法の開発が望まれていた。また、残留溶媒を完全に除去できる工業的製造方法の開発も望まれていた。
そこで本発明者らは、[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸(式(III)で表される化合物)の製造方法について、前述の問題点を解決すべく、一般式(II)で表される化合物から式(III)で表される化合物の工業的製造方法を種々検討したところ、実験室スケールでは認められなかった一般式(II)で表される溶媒和物が得られること、そしてこの化合物をさらに酸−塩基処理することにより、一般式(II)で表される化合物から式(III)で表される化合物を高収率で製造できることがわかった。このようにして、一般式(II)で表される化合物から一般式(II)で表される化合物を経て式(III)で表される化合物を2段階で高収率に製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は下記一般式(I)
(式中、Rは低級アルキル基を意味する。)
で表される、[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の溶媒和物に関する。
で表される、[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の溶媒和物に関する。
また、本発明は下記一般式(II)
(式中、Xは低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。)
で表される化合物を、アルコール(R−OH)−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解することを特徴とする、下記一般式(I)
で表される化合物を、アルコール(R−OH)−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解することを特徴とする、下記一般式(I)
(式中、Rは低級アルキル基を意味する。)
で表される[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の溶媒和物の製造方法に関する。
で表される[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の溶媒和物の製造方法に関する。
また、本発明は下記一般式(I)
(式中、Rは低級アルキル基を意味する。)
で表される溶媒和物を、水中で酸−塩基処理することを特徴とする、下記式(III)
で表される溶媒和物を、水中で酸−塩基処理することを特徴とする、下記式(III)
で表される[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の製造方法に関する。
また、本発明は下記一般式(II)
(式中、Xは低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。)
で表される化合物を、アルコール(R−OH)−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解して下記一般式(I)
で表される化合物を、アルコール(R−OH)−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解して下記一般式(I)
(式中、Rは低級アルキル基を意味する。)
で表される[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の溶媒和物を得、該溶媒和物を水中で酸−塩基処理することを特徴とする、下記式(III)
で表される[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の溶媒和物を得、該溶媒和物を水中で酸−塩基処理することを特徴とする、下記式(III)
で表される[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の製造方法に関する。
本明細書における用語について以下に説明する。
「低級アルキル基」とは炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、具体例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基およびヘキシル基が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、具体例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基およびイソプロポキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基およびプロポキシ基、特に好ましくはメトキシ基およびエトキシ基である。
「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」とは、前述の低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基およびジプロピルアミノ基が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基およびジプロピルアミノ基、特に好ましくはジメチルアミノ基およびジエチルアミノ基である。
「環状アミノ基」は5〜7員環の環状アミノ基を意味し、具体例として、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基およびホモピペリジニル基があげられ、好ましくはピロリジニル基、モルホリニル基およびピペリジニル基、特に好ましくはピロリジニル基およびピペリジニル基である。
「アルコール」はR−OHで表される(Rは前述の低級アルキル基を意味する)。
本発明の溶媒和物は一般式(I)で表されるが、好ましくは、Rがメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロプル基であり、特に好ましくはRがエチル基である。
以下に本発明について詳しく説明する。
一般式(I)で表される溶媒和物は、例えば特許文献2に記載の方法により製造することができる下記一般式(II)で表される化合物を、アルコール−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解することにより製造することができる。
(式中、Xは低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。)
アルコール−水混合溶媒に用いるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が挙げられ、好ましくはエタノールである。アルコールと水の混合比率は、アルコールと水の合計量に対してアルコールが10v/v%〜95v/v%であり、好ましくはアルコールが60v/v%〜90v/v%であり、特に好ましくは60v/v%〜70v/v%の範囲である。アルコール−水混合溶媒には、本発明の溶媒和物の生成を実質的に妨げないものである限り、他の溶媒が含まれていてもよい。
「塩基」としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリおよび炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。塩基の使用量としては、一般式(II)で表される化合物に対して等モル以上、好ましくは1〜3倍モルである。
反応温度は、用いる試薬溶媒等によって異なるが、通常0℃〜150℃、好ましくは20℃〜90℃である。加水分解反応時間は、通常は1時間以上、好ましくは3時間以上である。
本加水分解反応は反応後、反応液を冷却し、撹拌下酸を滴下し、滴下終了後、反応液を40℃以下で、好ましくは10℃〜30℃で、1時間以上、好ましくは2時間以上撹拌し、析出した結晶を回収する。酸としては酢酸、希塩酸、希硫酸等が挙げられ、好ましくは酢酸である。酸の使用量は、塩基に対して等モル以上、好ましくは1〜1.5倍モルである。
析出した結晶は、ろ過および遠心分離などの操作により回収し、アルコール−水混合溶媒で洗浄後、付着溶媒を除去する程度に乾燥する。乾燥温度は30℃以上、好ましくは70℃〜100℃であり、乾燥時間は2〜48時間、好ましくは12〜24時間である。また、析出した結晶は回収、洗浄後、十分に乾燥することなく次の処理に使用することもできる。
このようにして得られた一般式(I)で表される溶媒和物は、必要に応じて、アルコール−水混合溶媒中で酸−塩基処理して精製することもできる。
このようにして得られた一般式(I)で表される溶媒和物は、水中で酸−塩基処理することより式(III)で表される化合物に変換することができる。
すなわち、一般式(I)で表される溶媒和物に適当量の水および塩基を加え、室温で溶解させた後、60℃以上、好ましくは70℃〜90℃まで加熱し、次いで同温度で酸を滴下する。滴下終了後、同温度で1時間以上撹拌する。40℃以下、好ましくは10℃〜30℃まで冷却後、1時間以上、好ましくは2時間以上撹拌し、析出した結晶を回収する。
「塩基」としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリおよび炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられ、特に好ましくは水酸化ナトリウムである。「酸」としては、酢酸、希塩酸、希硫酸等が挙げられ、特に好ましくは酢酸である。
塩基の使用量は、一般式(I)で表される溶媒和物に対して等モル以上、好ましくは1〜1.5倍モルである。酸の使用量は、塩基に対して等モル以上、好ましくは1〜1.5倍モルである。
析出した結晶は、ろ過および遠心分離などの操作により回収し、水で洗浄後、30℃以上、好ましくは70℃〜100℃で乾燥し、式(III)で表される化合物をI型結晶として得る。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
化合物の確認は元素分析、粉末X線回折、示差熱分析および水素核磁気共鳴(1H−NMR)スペクトルの解析により行った。
また、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
J :結合定数、
s :一重線、
d :二重線、
dd:二重の二重線、
t :三重線、
q :四重線、
m :多重線。
J :結合定数、
s :一重線、
d :二重線、
dd:二重の二重線、
t :三重線、
q :四重線、
m :多重線。
[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の1エタノール和物の製造
[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]−N,N−ジエチルアセトアミド9.8kgに、6倍容量の60v/v%エタノール−水と2.6倍モルの水酸化ナトリウムの溶液を加えて還流下3時間加熱撹拌した。反応液を30℃に冷却後、3.7倍モルの90w/w%酢酸水を同温度で20分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を室温で2時間撹拌し、析出した結晶を遠心分離して回収した。結晶を5倍容量の60v/v%エタノール水で洗浄後、70℃で10時間送風乾燥して[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の1エタノール和物4.65kg(収率98.7%)を得た。融点:213℃
(元素分析値):C21H23ClN2O4・C2H6Oとして
理論値(%):C, 61.53; H, 6.51; Cl, 7.90; N, 6.24.
実験値(%):C, 61.29; H, 6.42; Cl, 7.79; N, 6.22.
理論値(%):C, 61.53; H, 6.51; Cl, 7.90; N, 6.24.
実験値(%):C, 61.29; H, 6.42; Cl, 7.79; N, 6.22.
1H-NMRスペクトル (200 MHz, DMSO-d6 ,δppm) : 0.92 (3H, d, J = 6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7 Hz), 2.55 (1H, dd, J=14 Hz, 9 Hz), 2.82 - 3.12 (4H, m), 3.43 (2H, q, J = 7 Hz), 4.53 (2H, s), 4.87 (1H, dd, J=10 Hz, 3 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8 Hz), 6.75 (1H, t, J = 8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30 - 7.40 (3H, m), 7.45 (1H, t, J = 2 Hz), 11.20 (1H, d, J = 3 Hz) .
(粉末X線回折)
理学電機社製のX線回折計リント1100(RINT 1100)でλ=1.5406Åのニッケルろ過銅放射線を用いて粉末X線回折を行った。その結果を表1に示す。
理学電機社製のX線回折計リント1100(RINT 1100)でλ=1.5406Åのニッケルろ過銅放射線を用いて粉末X線回折を行った。その結果を表1に示す。
(示差熱分析)
理学電機社製の示差走査熱量計サーモプラス2(Thermo Plus2)を用いて昇温速度2℃/分の条件で示差熱分析を行った。分析結果から、159℃から165℃にかけてエタノール1モルの脱離に相当する吸熱反応のピークが認められた。
理学電機社製の示差走査熱量計サーモプラス2(Thermo Plus2)を用いて昇温速度2℃/分の条件で示差熱分析を行った。分析結果から、159℃から165℃にかけてエタノール1モルの脱離に相当する吸熱反応のピークが認められた。
[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の製造
実施例1で得られた[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の1エタノール和物4.26kgに、12倍容量の水および1.1倍モルの水酸化ナトリウムを加え、室温で溶解させた。撹拌下、85℃に加熱し、同温度で1.2倍モルの90w/w%酢酸水を1時間かけて滴下し、滴下終了後、同温度で1.5時間撹拌した。内容物を35℃以下に冷却後、1.5時間撹拌し、析出した結晶を遠心分離して回収した。結晶を7.6倍容量の水で洗浄後、80℃で24時間送風乾燥して[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸3.77kg(収率98.7%)を得た。融点:230〜231℃。本品は特許文献2に記載のI型結晶と同一であった。
1H-NMRスペクトル (200 MHz, DMSO-d6 ,δppm) : 0.93 (3H, d, J = 7 Hz), 2.61 (1H, m), 2.80 - 3.22 (4H, m), 4.54 (2H, s), 4.90 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 8 Hz), 6.76 (1H, t, J = 8 Hz), 6.89 - 7.02 (2H, m), 7.28 - 7.40 (3H, m), 7.46 (1H, s), 11.01 (1H, s) .
医薬として有用な式(III)で表される化合物を、一般式(II)で表される化合物から工業的に製造する際に、中間に一般式(II)で表される本発明の溶媒和物を介することにより、式(III)で表される化合物を高収率で製造することができる。また、残留溶媒を完全に除去することもできる。
Claims (6)
- Rがメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロプル基である請求項1記載の[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の溶媒和物。
- Rがエチル基である請求項1記載の[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の溶媒和物。
- 下記一般式(II)
で表される化合物を、アルコール(R−OH)−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解して下記一般式(I)
で表される[3−[(2R)−[[(2R)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸の溶媒和物を得、次いで該溶媒和物を水中で酸−塩基処理することを特徴とする、下記式(III)
Priority Applications (1)
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JP2003331352A JP2005097149A (ja) | 2003-09-24 | 2003-09-24 | [3−[(2r)−[[(2r)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1h−インドール−7−イルオキシ]酢酸の溶媒和物 |
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Country Status (1)
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US11427539B2 (en) | 2017-09-13 | 2022-08-30 | Atrogi Ab | Beta-hydroxy heterocyclic amines and their use in the treatment of hyperglycaemia |
US11648216B2 (en) | 2017-09-13 | 2023-05-16 | Atrogi Ab | Fluorophenyl beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycaemia |
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-
2003
- 2003-09-24 JP JP2003331352A patent/JP2005097149A/ja not_active Abandoned
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