JP2004536136A - 敗血症の防止及び／又は処置のための経腸組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、リン脂質、トリグリセリド及びコレステロール又はそれらの前駆体を含有し、敗血症の処置に用いることができる経腸組成物に関する。本発明の組成物を用いて、特に、腸管関連リンパ系組織（ＧＡＬＴ）において、天然のレベルのカイロミクロンが維持され、これによって、身体中に放出されるほとんどのＬＰＳ及び／又はＬＴＡが中和され、局所的に生じる高レベルのＬＰＳ及び／又はＬＴＡのリスク、従って、敗血症のリスクが実質的に低下することが保証される。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン脂質、トリグリセリド及びコレステロール又はそれらの前駆体を含有する敗血症の防止及び／又は処置のための経腸組成物及びその使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
敗血症は、比較的大量の微生物又はその断片が身体に入るときに生じる障害である。敗血症は、また、内毒素血症又は内毒素性ショックとも呼ばれる。内毒素すなわちリポポリサッカライド（ＬＰＳ）はグラム陰性の細菌の外側の細胞膜の成分である。リポタイコ酸（ＬＴＡ）はグラム陽性細菌の外側の膜の成分であり、やはり敗血症を生じ得る。腸、特に、結腸は、ＬＰＳ及びグラム陰性細菌、例えば、一般的な大腸菌(Escherichia coli)のリザーバーであるだけでなく、ＬＴＡ及びグラム陰性細菌のリザーバーでもある。ＬＰＳ及びＬＴＡは、腸管からの直接の転移(translocation)によって、又は腸の壁を通過するグラム陰性細菌及び／又はグラム陽性細菌の転移を介して全身の循環に入ることができる。
【０００３】
腸管におけるグラム陰性細菌及び／又はグラム陽性細菌ならびにＬＰＳ及び／又はＬＴＡの存在は、健常な人にとっては問題ではない。しかし、例えば、虚血、手術、慢性の炎症、放射線治療、外傷、特定の薬物、例えば、ＮＳＡＩＤ系薬物又は化学治療剤の使用によって生じる腸管の防御機能が障害されている人又は動物、集中的管理下の人などの重症の人、又は侵襲性の病原体に感染した人では、ＬＰＳ、ＬＴＡ、グラム陽性細菌及び／又はグラム陰性細菌は、腸の壁を通って、循環に到達できる。一旦、これらの細菌が循環系に入れば、ＬＰＳ及び／又はＬＴＡが放出されるが、この放出は、主に、食細胞系の高い活性に起因する。この感染プロセスは、また、肺を介して（又は感染中に）又は末梢身体部分を介して（例えば、事故によって生じる外傷後、又は褥瘡の間、いくつかの妊娠障害（ＨＥＬＬＰ症候群）の最終段階の間、もしくは輸血の間に）生じ得る。
【０００４】
身体におけるＬＰＳ及び／又はＬＴＡの放出は、ＬＰＳ及び／又はＬＴＡが適切に中和されない場合に、急性期の応答及び敗血症をもたらすことがある。このような不適切な中和は、栄養失調、断食、手術、虚血状態、重度の火傷、慢性感染、ガン治療、肝臓又は脾臓機能の障害の後の場合にしばしば生じるような免疫機能障害(compromised immune function)の動物／人、重症の人、さらには、大手術後直接回復しなければならない人において生じることがある。
【０００５】
急性期応答は、血液中のＣ反応性タンパク質のレベルを測定することによって決定できる。Ｃ反応性タンパク質は、ヒトにおける急性期タンパク質であり、生来の免疫系の重要な成分である。Ｃ反応性タンパク質は宿主防御におけるその主な機構の１つである補体(complement)の古典経路(classical pathway)を活性化する。Ｃ反応性タンパク質はＦｃガンマーレセプターに結合することによって免疫系の細胞と相互作用することが、近年、認識されている。従って、Ｃ反応性タンパク質は、先天性免疫と順応免疫との間のギャップを調整して、初期の有効な抗菌応答を提供し得る。さらに、Ｃ反応性タンパク質は、リポポリサッカライド及びサイトカインに対する障害性の免疫応答に対して防御するので、これは、細菌生成物の致死的な副作用を防止することができる。敗血症のリスクは、Januszkiewicz et al., Clin.Nutr. 2001, 20(2), 181-182に記載されるように、Ｔリンパ球などの免疫系の細胞におけるインビボでのタンパク質合成を測定することによって決定することができる。
【０００６】
敗血症は多臓器不全又は死亡をもたらすことがある。従って、敗血症を処置、特に、防止するための方法を見出すことは、極めて重要である。この症状を緩和するために、又は敗血症を防止もしくは処置するために、従来技術において、いくつかのアプローチが提唱されてきた。
【０００７】
１つのアプローチが、ＷＯ９８／３２４２８において示されている。これは、内毒素誘導性の傷害及び死亡の減少及び／又は防止のための経腸栄養におけるコリンの使用を記載している。投与される量は、１日当たり、１．５から２０ｇである。コリンは酒石酸コリンとして投与される。
【０００８】
別のアプローチでは、ＵＳ５，４３４，１８３に示されるように、リン脂質が利用されている。ここでは、慢性関節リウマチ及び敗血症の処置において、抗炎症性効果及び／又は免疫抑制効果のために、植物油及び／又は魚油（marine oil）と組み合わせて、ω−３脂肪酸ＤＨＡ及びＥＰＡを含有するリン脂質を記載している。これによれば、極めて低レベルの血清コレステロール及び血清トリグリセリドを得ることができる。
【０００９】
ＷＯ９６／０４９１６は、内毒素関連状態の予防及び治療のためのタンパク質及びペプチドを含まない静脈内注射用調製物を記載している。これは、コラン酸又はコラン酸塩と組み合わせて、少なくとも１つのリン脂質を含有している。必要に応じて中性の脂質が添加される。
【００１０】
ＪＰ０５３２００４３は、リン脂質、特に、ホスファチジルコリン、コレステロール及び飽和脂肪酸、特に、ミリスチン酸からなるリポポリサッカライドスカベンジャーを記載している。これらの成分は、虚血又は虚血後の組織傷害の防止又は処置のための静脈内投与用溶液に用いられるリポソームへと変換される。コレステロール対ホスファチジルコリン対ミリスチン酸の適切な濃度比は５〜１０：５〜１０：１〜５である。
【００１１】
ＵＳ４，４７４，７７３は、また、とりわけ免疫系の機能不全を処置するためのリン脂質、トリグリセリド及びコレステロールの組み合わせの投与を記載している。ＵＳ４，４７４，７７３によるこの投与は静脈内で行なわれることが有利である。
【００１２】
敗血症を処置するための従来技術の組成物の欠点はその調合物が複合体、例えば、リポソームであるということである。さらなる欠点は、患者にとってより大きいリスクを有する非経口投与が意図されるということである。従って、敗血症の防止及び処置のための比較的簡単で有効で安全な調製物の必要性が存在する。
【００１３】
敗血症は、リン脂質、トリグリセリド及びコレステロール又はそれらの前駆体を含有する経腸組成物によって、効果的に防止及び／又は処置され得るということが現在見出されている。
【００１４】
本発明は、ＬＰＳ及び／又はＬＴＡがＬＤＬ（低密度リポタンパク質）、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）、カイロミクロン及びＨＤＬ（高密度リポタンパク質）などのリポタンパク質、特に、カイロミクロンへの結合によって循環中に無毒化されるという知見に基づいている。カイロミクロンは、食事成分及び毒素（例えば、ＬＰＳ及び／又はＬＴＡ）などの一般に親油性の物質を吸収及び輸送するのに重要な役割を果たすと本発明者らは考えている。これらの食事成分及び毒素は、腸を介して身体に入ることができるし、また、身体の部分における死んだ細菌細胞の残滓の排除の場合にも形成され得るものである。カイロミクロンは、腸管関連リンパ系組織（ＧＡＬＴ）において放出されて、腸細胞、特に、リンパ節において細菌の溶解後に放出されるＬＰＳ及び／又はＬＴＡを取り込む。カイロミクロンは、胸管を介してリンパ節から左静脈角に輸送され、これがカイロミクロン及び他のリポタンパク質を心臓に輸送し、次いで、心臓がこれらを細網内皮系（特に、脾臓）及び肝臓（クッパー細胞）へ輸送する。従って、カイロミクロンは脂溶性物質の肝臓における送達のためのビヒクル(vehicle)として用いられ、これによって吸収不良から生じ得る損失を防止することができる。
【００１５】
血漿においてだけでなく、特に、ＧＡＬＴにおいても、腸管の長さの比較的長い部分にわたってカイロミクロンの自然なレベルを維持することによって、身体のいくつかの位置例えば、肺又は腸管で放出されるＬＰＳ及び／又はＬＴＡのほとんどが中和され、これによって、局所的に存在する高レベルのＬＰＳ及び／又はＬＴＡのリスクが実質的に低下することが保証される。
【００１６】
従って、これらの知見の観点においては、従来技術とは反対に、本発明によれば、リン脂質、トリグリセリド及びコレステロールの組み合わせを、静脈内組成物ではなく、経腸組成物として投与することが肝要である。リン脂質、トリグリセリド及びコレステロールの組み合わせは腸において消化され、これによって、ＧＡＬＴにおける長期間にわたるカイロミクロンの比較的一定の放出が保証される。なぜなら、この生成物は比較的ゆっくりと消化されるからである。さらに、本発明のリン脂質、トリグリセリド及びコレステロールの組み合わせは、用いられる成分がリポソーム形成のような特別な事前処理を必要とせず、その結果、比較的低コストで有効な生成物が得られるという利点を有する。さらに、この組成物の経腸投与は簡単かつ安全である。
【００１７】
リン脂質、トリグリセリド及びコレステロールの静脈内投与を提供するＵＳ４，４７４，７７３と比べて、先に説明したように、経腸投与はＧＡＬＴにおけるカイロミクロンの形成に寄与(favors)し、それによって、敗血症の有効な防止及び／又は処置を提供することが現在見出されている。この観点から、ＵＳ４，４７４，７７３の開示内容はこのような防止及び／又は処置にとって有害であると考えられる。実際、ＵＳ４，４７４，７７３はリンパ球産生を増大することによる免疫系の刺激を示している。しかし、この刺激に伴う問題は次にサイトカインが産生されるということであり、この後者の成分は敗血症の基礎にある炎症促進性の応答に関与する（Intensive Care Med. 200;26 Suppl. 1:S124-8, Immnomodulatory therapy in sepsis, Kox WJ et al.）。このことは、Inflamm.Res. 1998 May;47(5)201-10, "The inflammatory basis of trauma/shock associated multiple organ failure," Yao YM et al.によってさらに確認される。この文献は、免疫系の活性化が全身性の炎症を生じ、これが最終的に持続性の炎症及び多臓器不全をもたらすことを記載している。従って、ＵＳ４，４７４，７７３の開示によれば、免疫系の刺激が提供されるが、それにもかかわらず、これは敗血症の処置及び／又は防止にとって有害である。
【００１８】
Wang X.D. et al.はScand.J.Gastroenterol, 1994:1117-1121において、リン脂質の経腸投与が、ラットにおける９０％の肝切除術後において、細菌の転移の頻度を著しく低下させたことを記載している。彼らは特定の条件下での細菌の転移が敗血症又は菌血症を生じると記載している。次に、細菌の転移の減少は、おそらく、リン脂質が腸の粘膜に栄養を与えて腸の障壁を維持する結果であるか、又は粘膜表面活性物質(mucosal surfactant)としての障壁機能の防止によるということが結論付けられている。しかし、この文献はカイロミクロンについては言及しておらず、敗血症の防止又は処置との関係についてはもちろんのこと言及していない。
【００１９】
なお別のアプローチが、ＷＯ０１／１９３５６に示されている。これは、敗血症を防止するための中鎖トリグリセリド及び脂質の組み合わせの経腸投与を規定している。
【特許文献１】
国際特許出願公開第ＷＯ９８／３２４２８号明細書
【特許文献２】
米国特許第５，４３４，１８３号明細書
【特許文献３】
国際特許出願公開第ＷＯ９６／０４９１６号明細書
【特許文献４】
日本国特許出願公開第０５−３２００４号公報
【特許文献５】
米国特許第４，４７４，７７３号明細書
【特許文献６】
ドイツ特許出願公開第４３１０９３５号明細書
【特許文献７】
国際特許出願公開第ＷＯ９８／００１１０号明細書
【特許文献８】
欧州特許出願公開第１０９０６３６号明細書
【特許文献９】
国際特許出願公開第ＷＯ９１／１４４５４号明細書
【非特許文献１】
Januszkiewicz et al., Clin.Nutr. 2001, 20(2), 181-182
【非特許文献２】
Intensive Care Med. 200;26 Suppl. 1:S124-8, Kox WJ et al.
【非特許文献３】
Inflamm.Res. 1998 May;47(5)201-10, Yao YM et al.
【非特許文献４】
Wang X.D. et al., Scand.J.Gastroenterol, 1994:1117-1121
【非特許文献５】
Juneja L.R., Egg Yolk lipids, CRC Press 1977, 0-8493-4005, page 73-98
【発明の開示】
【００２０】
本発明の１つの局面によれば、敗血症の処置及び／又は防止のための経腸組成物の調製におけるリン脂質、トリグリセリド及びコレステロール又はそれらの前駆体の使用が提供される。
【００２１】
本発明の別の局面によれば、リン脂質、トリグリセリド及びコレステロールを含有する経腸組成物であって、組成物に対する重量比で、４５％から９１％のリン脂質を含有する経腸組成物が提供される。
【００２２】
本発明のさらなる局面によれば、リン脂質、トリグリセリド及びコレステロールを含有する経腸組成物であって、その中に、組成物に対する重量比で、０．５％から３％の割合
でコレステロールが存在する経腸組成物が提供される。
【００２３】
本発明の必須の要素はリン脂質である。本明細書における使用のためのリン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸及びそれらの混合物から選択される。
【００２４】
好ましくは、このリン脂質は、リン脂質の混合物、特に、ホスファチジルコリンを有するとともに、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール及びホスファチジン酸のうちの一つ又は複数を有するリン脂質の混合物として投与される。より好ましくは、この組成物は、少なくともホスファチジルコリン及びホスファチジルエタノールアミンを含有する。
【００２５】
典型的には、本発明の目的のためのリン脂質は、組成物に対する重量比で、４５％から９１％の量で存在する。さらに、本発明の組成物における高レベルのリン脂質の存在はカイロミクロンの形成をさらに増大させ、これによって、敗血症の防止及び／又は処置をさらに改善したことも現在見出されている。従って、リン脂質が大量に存在する場合、本発明の組成物においては、リン脂質の４８％から７８％のレベル、より好ましくは、５５％から６９重量％のレベルが用いられるか、又は存在することが好ましい。しかし、トリグリセリドが主な成分として望まれる場合には、この組成物内のリン脂質のレベルは、好ましくは、組成物に対する重量比で、１０から４５％である。
【００２６】
リン脂質の供給源として、特定のリン脂質に富むか、又は比較的純粋な（合成の）リン脂質を含有する調製物が用いることができる。合成リン脂質が消費され、リゾリン脂質カイロミクロンがインビボで形成される場合でも、天然の供給源、特に、卵及び大豆レシチンを使用することが好ましい。実際、これらはより経済的であり、消費者によって好まれるが、時には、より安定でもある。以下の天然のリン脂質の供給源は極めて適切であることが見出されている。
【００２７】
本明細書における使用のために好ましい大豆レシチンは、総リン脂質含量に対して、３５から５０重量％のホスファチジルコリン及び２５から４０重量％のホスファチジルエタノールアミンを含有する。
【００２８】
本明細書における使用に好ましい卵リン脂質抽出物は、５０から７０重量％のホスファチジルコリン及び１５から２２重量％のホスファチジルエタノールアミンを有する。
【００２９】
リン脂質中の脂肪酸は、特に、３０％未満のドコサヘキサエン酸及び／又はエイコサペンタエン酸を有する。
【００３０】
リン脂質は、１用量当たり、体重１ｋｇ当たり、０．０１から１．５ｇの量で投与される。ヒトにとっては、これは結果として、１用量当たり、約０．６から８０ｇとなる。上記のように、用量は、２４時間ごとに、好ましくは、２〜１２時間ごとに、より好ましくは、３〜８時間ごとに、少なくとも１回又は連続的に投与される。
【００３１】
リン脂質の１日用量は、低レベルから健常で栄養の十分な人で観察されるレベルまでリポタンパク質を回復させるか、又は健常な人と比較して、１２０％まで又は１５０％を超えるレベルまで短時間で上昇させるかのいずれかを生じるように、及び／又は血中のリン脂質／リポタンパク質比を増強させるように選択される。実際、リン脂質を優先する高い重量／モル比を有することが好ましいことが見出されている。多量のリン脂質を含有するカイロミクロン（及び他のリポタンパク質）は、内毒素の中和において高い能力を有する。さらに、多量のリン脂質はトリグリセリドの吸収を補助し、胃腸障壁の機能をも改善する。
【００３２】
特に、リン脂質の用量は、好ましくは、患者のタイプに対して及び投与の形態に対して特有である。従って、以下の３つのグループの患者が限定される。
第一グループは、経腸栄養が供給されてもよい患者であり、しかも、標準的な程度にトリグリセリド及びコレステロールを消費する患者である。
第二グループは、栄養失調の患者又は腸細胞において代謝能が障害されている患者である。
第三グループは、典型的には、非経口的方法で給餌（供給）されるような、極端に弱っている患者である。
【００３３】
第一グループ及び第二グループの患者は種々のタイプの栄養からの恩恵を受ける。しかしながら、長期間の経管栄養が用いられる場合には、トリグリセリドの優勢な（すなわち、５０重量％より多い）本発明の組成物を使用することが好ましいことが見出されている。なぜなら、腸管に存在する脂質は組成物の投与から提供されるからである。従って、完全な経腸栄養組成物のためには、２０００ｋｃａｌの消費を考慮すれば、長期間の経管栄養のためのリン脂質の１日投与量は、好ましくは、４〜３０ｇ、より好ましくは、６〜２８ｇである。
短期間の経管栄養を用いる場合には、リン脂質の優勢な本発明の組成物を使用することが好ましい。なぜなら、残留トリグリセリドが初期の食事から提供された腸管内に依然として存在し得るからであり、そのため、腸細胞におけるコレステロール合成はそれほど強力には障害されないからである。従って、完全な経腸栄養組成物のためには、２０００ｋｃａｌの消費を考慮すれば、長期間の経管栄養のためのリン脂質の１日投与量は、好ましくは、２０〜７５ｇ、より好ましくは、２８〜６０ｇである。
補助物を用いる場合、第一グループ及び第二グループはリン脂質の優勢な（すなわち、４５重量％より多い）補助物の恩恵を受ける。ただし、第二グループの方がその程度は低い。なぜなら、これによって、第一グループの患者は、トリグリセリド及びコレステロールの標準的な食事を消費することができるようになり、一方、第二グループの患者については、これによって、彼らはその生命体に必須の要素を消費することができるようになるからである。従って、リン脂質の優勢な補助組成物のためには、２００〜６００ｍｌの消費及び約５％の脂質含量を考慮すれば、補助物についてのリン脂質の１日投与量は、好ましくは、５〜２８ｇ、より好ましくは、１５〜２５ｇであり、一方、トリグリセリドの優勢な補助組成物のためには、補助物のリン脂質の１日投与量は、好ましくは、１〜１３ｇ、より好ましくは、２〜８ｇである。
【００３４】
第三グループの患者に対する補助物は、トリグリセリドの優勢な本発明の組成物の少量（５０〜４００ｍｌ）を投与することによって有益であることがさらに見出されている。
【００３５】
本発明の別の必須の要素はトリグリセリドである。本発明のトリグリセリドは、特に、長鎖脂肪酸でエステル化されたグリセロールから選択される。長鎖脂肪酸とは少なくとも１８個の炭素原子を含む脂肪酸を意味する。トリグリセリドにおける脂肪酸の総量に対する長鎖脂肪酸の量は、インビボで顕著なカイロミクロン形成を観察するためには、少なくとも５０％、好ましくは、６０％より多くなければならない。好ましい長鎖脂肪酸は、ステアリドン酸、オレイン酸、α−リノール酸、リノール酸、ガンマーリノール酸、共役リノール酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸及びアラキドン酸である。より好ましくは、多価不飽和脂肪酸が用いられる。これは、結果として、より有効なカイロミクロン、すなわち、ＬＰＳ及び／又はＬＴＡをスカベンジするのにより適切であるカイロミクロンを生じる。トリグリセリドフラクションにおけるミリスチン酸の量は、好ましくは、４０％より少なく、より好ましくは、２５重量％より少ない。
【００３６】
トリグリセリドの例は、大豆油、コーンオイル、オリーブオイル、ヒマワリ油、ゴマ油、ベニバナ油、小麦胚芽油、アラキンオイル(arachidic oil)、月見草油などの植物油、卵油、又はそれらの混合物である。しかしながら、魚油(fish oil)及び藻類油のような海産物油(marine oil)も適切であり、これれは、必要に応じて一つ又は複数の植物油と混合される。
【００３７】
典型的には、本発明の目的のためのトリグリセリドは、トリグリセリド、コレステロール及びリン脂質の混合物中に少なくとも７％から８０重量％未満の量で存在する。さらに、リン脂質が多量に存在する場合には、７％から５０重量％のレベルのトリグリセリドが用いられるか又は本発明の組成物中に存在することが好ましい。しかし、トリグリセリドが優勢な成分として望まれる場合には、この組成物内のトリグリセリドのレベルは、この組成物に対する重量比で、５０から８０％を超えるレベルであることが好ましい。
【００３８】
トリグリセリドの用量は、体重１ｋｇ当たり、０．０１〜１ｇ（０．０１〜１ｇ／体重ｋｇ）である。この結果、病気のヒトに対して１用量当たり、約０．６から６０ｇのトリグリセリドの投与になる。
【００３９】
本発明のさらに別の必須の要素はコレステロール又はその前駆体である。実際、リン脂質及びトリグリセリドの存在に加えてコレステロールの存在は、リン脂質及びトリグリセリドの組み合わせだけを用いるよりも多くのカイロミクロンが生成され、そのため、より良好な敗血症の防止及び／又は処置が得られるという意味において、この組み合わせに対して有益であることが見出された。
【００４０】
特に、天然の抽出物（卵）及び合成供給源中に存在する一つ又は複数のコレステロール又はコレステリルエステル(cholesterylesters)が用いられる。なお、合成供給源としては、有機酸とのエステル、例えば、酢酸コレステリル、ヘミスクシナート(hemisuccinate)、ｎ−酪酸塩、オレイン酸塩、又はリン脂質とのエステルがある。好ましくは、卵から単離されたコレステロールに富むフラクションが用いられる。
【００４１】
典型的には、本発明の目的のためのコレステロール又はその等価物は、トリグリセリド、コレステロール及びリン脂質の混合物中に、その組成物に対する重量比で、０．５％から８％の量で存在する。さらに、コレステロールが０．５重量％から３重量％、好ましくは、０．７から１．５％という特定の範囲内で存在する場合においては、特に、大豆レシチンが用いられるときには、その組成物の安定性に関する最適の応答が得られ、また、カイロミクロンの生成も得られることが見出されている。卵コレステロール及び卵レシチンを含有する本発明の組成物は、この組成物の必要とされないクリーム化への傾向を有することがある。大豆由来のリン脂質と組み合わせたこのような特定のコレステロールレベルの使用は、この問題に対する改善手段を提供することが見出されている。
【００４２】
コレステロールとして算出されたこの成分の用量は、好ましくは、１用量当たり、体重１ｋｇ当たり、２ｍｇから１２０ｍｇ、好ましくは、１用量当たり、体重１ｋｇ当たり、１４ｍｇから８０ｍｇであり、その結果、ヒトにおいては、０．１から７ｇの用量、好ましくは、１用量当たり、１から５．５ｇの用量となる。
【００４３】
本発明の組成物の成分（コレステロール、リン脂質及びトリグリセリド）は、それらの天然形態又は別個の成分として存在する。このことは、リポソームが本発明によって想定されていないことを意味する。
【００４４】
本発明の調製物においては、コレステロール対リン脂質対トリグリセリドの重量比は、好ましくは、１：３〜８０：３〜９０、より好ましくは、１：３〜２０：３〜９０、より好ましくは、１：６〜１６：６〜６０、最も好ましくは、１：６〜１２：１２〜４０である。
さらに、本明細書中において先に記載されたように、本発明の目的のためには、多量のリン脂質が存在する場合、コレステロール対リン脂質対トリグリセリドの重量比が、１：２０〜８０：３〜８０、より好ましくは、１：２０〜７５：２０〜７５になることが好ましい。
【００４５】
本発明のリン脂質、コレステロール及びトリグリセリドの組み合わせのための供給源として、卵、例えば、卵油又は卵粉末の形態での卵も使用可能である。卵、特に、そのリン脂質フラクションはすでに所望の成分を含有する。組成物の最終用途及び用いられる脂質抽出物のタイプに依存して、成分（コレステロール、リン脂質及びトリグリセリド）の前部又はいくらかは、患者の食餌がこれらの成分の正しい量を含有するように、示された範囲内に入るように補充される必要がある。特定の脂質混合物を有する卵が動物の給餌中に利用される場合には、卵が増やされた量のα−リノール酸、共役リノール酸及びドコサヘキサエン酸を有していることが特に有利である。
【００４６】
卵が本発明の適切な成分を含有するという以外に、卵はそれが有益なタンパク質を含有するという利点も有する。卵のタンパク質フラクションは、細菌と相互作用し得る免疫グロブリンを含有する。免疫グロブリン、特に、ＩｇＹが本発明の成分と一緒に腸内に存在することによって、細菌が腸の壁を通って移行することを防止する極めて有効なシステムが提供される。
【００４７】
これらの免疫グロブリン、特に、ＩｇＹは敗血症を生じるリスクが最も大きい細菌株に特異的に結合するのに適切であるように形成されていることが好ましい。このような免疫グロブリンは、周知の方法に従って、鳥類で発生され、卵に移され得る。従って、本発明に従って用いられるべき特定の適切な生成物は、過免疫された卵(hyperimmunized egg)である。この卵は軽度の低温殺菌などの後に用いることができる。軽度の低温殺菌は大部分の免疫グロブリンを未変性かつ活性状態で保持できる。
【００４８】
この組成物は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり、１用量当たり、少なくとも０．０２ｇ、好ましくは、０．０８から１．６ｇ、より好ましくは、０．０８ｇから０．９ｇのタンパク質を含有する。
過免疫された鳥類の卵に由来するタンパク質が用いられる場合、投与可能なＩｇＹの１日用量は０．２から１２０ｍｇの用量が好ましい。さらに、本発明と組み合わせた場合のＩｇＹの有効性として、細菌の転移の防止を改善することが見出されているので、投与可能なＩｇＹの１日用量は、より好ましくは、０．２から８００ｍｇ、最も好ましくは、１０から６００ｍｇの範囲内である。この成分の用量は、好ましくは、１用量当たり、体重１ｋｇ当たり、０．１ｍｇから１０ｍｇである。
【００４９】
本出願において記載されたヒト／動物の処置のための用量は、体重１ｋｇ当たりの用量として示される。従って、１用量の量は、処置されるべき被験体の体重に基づいて決定され得る。１日用量は、用量とその用量が１日当たりに使用される回数とを掛けることによって算出できる。用量計画(dose regime)は、例えば、２〜１２時間ごと、好ましくは、３〜８時間ごとに投薬を反復することによって、又は連続で行なうことによって、リンパにおいて高レベルのカイロミクロンを維持するように調整されるべきである。ある群の患者については、経管栄養が推奨される。
【００５０】
経腸組成物は、さらに、乳酸菌、乳酸菌の生成物、プレバイオティクス、余分のＬグルタミン及び／又はＬアルギニン、繊維、炭水化物、ポリサッカライド、ビタミン、ミネラル、例えば、脂溶性物質の吸着を促進する亜鉛、ならびに経腸栄養に正常に存在するような他の成分を含み得る。
【００５１】
特に、この組成物は脂溶性物質を含有する。これらは、特に、ビタミンＫ（メナキノン）、ユビキノン、カロテノイド、例えば、ビタミンＡ、特定の脂肪酸、例えば、共役リノール酸、リポ酸及びビタミンＤから選択される。本発明の脂質混合物におけるこれらの成分の一つ又は複数の包含は、敗血症の罹患率を効果的に低下させ、急性期応答(acute phase response)を減少させ、さらに、手術又は外傷後の回復を改善する。
【００５２】
脂溶性物質が、本発明の脂質混合物とともに、そして、選択的に亜鉛の塩とともに経腸生成物に含まれる場合、これらの脂溶性物質は従来技術における場合よりも少ない量で効果を発揮する。
【００５３】
また、調製物に対して、ベルベリンすなわちBerberis aristata又はCoccinia fenestratumの抽出物を、１用量当たり、体重１ｋｇ当たり、１０〜１００、好ましくは、２０〜５０ｍｇ／ｋｇの量で含有させることが好ましい。
【００５４】
本発明の経腸組成物は、好ましくは、敗血症、菌血症及び／又は内毒血症（内毒素ショック）の防止及び／又は処置において用いられ、さらには、急性期応答を遅らせるために用いられる。特に、この組成物は、一般には、大手術を受けている患者、重症の患者、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者、ＨＥＬＬＰ症候群を有する患者、細菌の転移及び敗血症のリスクが増大している患者に用いられ、特に、大きい外傷、火傷、肺炎、特に、細菌によって生じるか又は悪化した肺炎、放射線／化学治療中の褥瘡に罹患しているか又は免疫系の不全、例えば、早産児又は高齢者疾患を有する患者の処置のために用いられる。
【００５５】
手術の場合、内毒血症のリスクは、患者が手術前に絶食する必要があり、手術後にはほとんど食物をとらないという事実に関連していると考えられている。結果として、正常な量のカイロミクロンが低下され、これがＬＰＳに起因する障害に対して患者をより脆弱にする。一般に、これらの患者は、手術前約３時間まで、及び手術後すぐに本発明の組成物を摂取することができるが、手術前の短時間の間にこの組成物を摂取するという選択肢も本発明によって想定されている。この場合、この組成物中の総脂質レベルは、典型的には、１用量当たり、５から７０、好ましくは、１５から５０ｇの範囲である。この用量は、経口用途のための補助物、好ましくは、比較的少量の液体、例えば、１００から７００、好ましくは、１５０から６００ｍｌの液体によって供給され得る。
【００５６】
この組成物は、限られた体積の取り込みしか許容されない人、例えば、拒食症に罹った人又はガンもしくはＡＩＤＳのような疾患の末期の人だけでなく、多くの高齢者によっても摂取可能である。この場合、この組成物におけるトリグリセリドのレベルは、０．７から３０、好ましくは、２から１５ｇ／用量の範囲であり、比較的少量で投与される。
【００５７】
例えば、不規則な給餌計画(feed regimes)に起因して、一般に、感染に感受性を有する哺乳動物、例えば、ウシ及びブタ、特に、離乳期のブタは、結果として肉の品質が低くなり得る。これらも、本発明の組成物で処置できる。輸送中のストレスも動物における細菌の転移を生じ得る。
【００５８】
本発明の経腸組成物は、経口栄養又は経管栄養、好ましくは、経管栄養である。経口栄養は、完全な栄養であっても食餌補助物であってもよく、液体形態であってもカプセルもしくは粉末であってもよい。好ましい液体形態は分散剤である。先に説明された理由によって、静脈内組成物は本発明から除外される。
【００５９】
本発明は経腸栄養も供給する。この経腸栄養は、８〜１２０ｇ、好ましくは、１２〜８０ｇのコレステロール、リン脂質及びトリグリセリドの組み合わせ、５〜１００ｇ、好ましくは、１２〜６０ｇのタンパク質フラクション、及び１．２〜４００ｇ、好ましくは、５〜２００ｇの炭水化物フラクションを含有する。
【００６０】
経腸栄養の例は、管を介して、患者、例えば、心臓手術を受けている患者に投与することのできる栄養物である。この栄養物は、タンパク質、脂肪、糖、繊維、及び完全な経腸栄養物には通常存在する他の成分の存在下で、０．５％から７％（ｗ／ｖ）、好ましくは、３から６％（ｗ／ｖ）％のリン脂質を含有する栄養物である。この栄養供給は手術の２４時間前に開始される。これは、患者の状態に依存して、飲用栄養(sip-feeding)又は経管栄養のいずれかで行なわれ、手術後、管を介して、２４から７２時間継続される。経管栄養は、十二指腸に対して直接行うこともできる。それによれば、適宜に胃を空の状態に維持して、手術の間の吸引を妨げることができる。本発明の組成物を用いた連続的処置は、本発明の重要かつ好ましい局面である。実際、連続的な処置、すなわち、もしあるなら、手術の前に開始して、４から５日間継続することは、カイロミクロンの生成を維持し、それによって、微生物感染、特に、敗血症を生じる感染に対して、より良好かつ長期にわたる持続的耐性を提供する。
【００６１】
本発明による脂質混合物を含有するカプセル又は粉末の食品補助物は炎症性腸疾患を有する人々に与えられる。この補助物は、さらに、繊維、オリゴサッカライド、ビタミン、特に、上記のような脂溶性ビタミン、プロバイオティクス、抗酸化剤、薬草もしくは植物抽出物、タンパク質又はペプチドなどを含み得る。この補助物は、炎症の再発を防ぐために、又は一旦再発した炎症を緩和するために、寛解期に患者に与えられる。
【００６２】
１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のリン脂質（リン脂質だけ）を含有する液体飲用栄養(liquid sip feeding)は、例えば、手術を待っている閉塞性黄疸を有する患者に投与され得る。この栄養物には、タンパク質、脂肪、ポリサッカライド及び微量栄養素が存在してもよい。この栄養物は、手術の２４〜１２時間前に投与され、手術後２４から７２時間できるだけ早く継続する。
【００６３】
本発明の組成物は、新生児及び未熟児又は新生及び未熟な動物の仔にも適している。
以下は、本発明を例証する非限定的な実施例である。
【００６４】
実施例１
１００ｍｌ当たり以下のものを含有する完全栄養物
エネルギー １２５ｋｃａｌ
タンパク質 ６ｇ（３ｇの卵白タンパク質、３ｇの全乳タンパク質）
Ｎ−アセチルシステイン ０．０４ｇ
以下のものを含有する脂質 ４．５ｇ
リン脂質 １．２ｇ
トリグリセリド ３．１ｇ
コレステロール ０．２ｇ
炭水化物 １５．５ｇ
繊維 ０．２ｇ
周知のミネラル、微量元素及びビタミン
ビタミンＫ ３０μｇ
補酵素Ｑ１０ ５ｍｇ
トコフェロール １ｍｇαＴＥ
カロチノイド ０．１ｍｇ
【００６５】
実施例２
１００ｍｌ当たり以下のものを含有する補助物として用いられる液体栄養物
エネルギー １００ｋｃａｌ
タンパク質 ９ｇ
以下のものを含有する脂質 ２．１ｇ
リン脂質 ０．９ｇ
植物油 １．０５ｇ（ゴマ油及びオリーブオイル（１：３））
コレステロール ０．３６ｇ
炭水化物 １１．４ｇ
周知のミネラル、微量元素、ビタミン及び他の成分、例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｐ、Ｚｎ、Ｉ、ビタミンＡ、Ｄ、Ｃ、Ｅ，Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、ビオチン
【００６６】
実施例３
１００ｍｌ当たり以下のものを含有する経管栄養
タンパク質（カゼイン） ４．０ｇ
炭水化物 １２．３ｇ
以下のものを含有する脂肪 ３．９ｇ
１ｇのリン脂質、２．９ｇのトリグリセリド及び３２ｍｇのコレステロール
食物に対する一般的ガイドラインに従った量のビタミン、ミネラル、コリン及び微量元素が含まれている。
【００６７】
実施例４
卵調製物
メンドリがまだ若鳥であるときに、敗血症において重要な役割を果たすことが周知であるヒト病原体の抽出物が、それらのメンドリに対して一回又は複数回の注射によって過免疫される。卵が収集され、低温滅菌されるとともに噴霧乾燥された生成物を得るために、全内容物が従来技術に記載されているようにして製造される。その生成物は、これらの病原体に対する免疫グロブリン、特に、ＩｇＹに富んでいる。適切な方法は、ＵＳ５，５８５，０９８に見出すことができる。
【００６８】
実施例５
実施例４による液状の卵は、Juneja L.R., Egg Yolk lipids, CRC Press 1977, 0-8493-4005, page 73-98に記載の方法を用いて、液体フラクション及びＩｇＹに富んだフラクションを得るために抽出することもできる。
【００６９】
実施例６
４００ｍｌ当たり以下のものを含有する液体生成物が製造される。
全乳タンパク質 １６ｇ
ベニバナ油 ８ｇ
コーンオイル ２ｇ
脱臭された魚油 １ｇ
レシチン ８ｇ
コレステロール １ｇ（混合液体に対して５重量％）
マルトデキストリン ３０ｇ
食物に対する一般的ガイドラインに従った量のビタミン、ミネラル及び微量元素が含まれる。
【００７０】
実施例７
手術患者用の調製物
４００ｍｌ当たり以下のものを含有する液体生成物が製造される。
卵白タンパク質 ２０ｇ
卵油 ２４ｇ
マルトデキストリン ２５ｇ
葉酸 ８００μｇ
ビタミンＢ１２ １００μｇ
ピリドキシン ３ｍｇ
硫酸亜鉛 ４０ｍｇ
食物に対する一般的ガイドラインに従った量のビタミン、ミネラル及び微量元素が含まれる。
【００７１】
実施例８
ガン患者のための栄養補助物
塩味及びハーブ味を有するスナックとして用いられるバー
バーは２５ｇ当たり以下のものを含有する。
１００ｇの脂肪酸当たり、＞０．５ｇのＤＨＡ及び＞１．７ｇのＡＡ、４００μｇの葉酸を含有する卵脂質 ６ｇ
シアノバラミン ５μｇ
ピリドキシン ２ｍｇ
卵タンパク質 ２ｇ
炭酸マグネシウム ２００μｍ
酸化亜鉛 １５ｍｇ
リン酸カルシウム １００ｍｇ
塩味及びハーブ味を与えるための添加物 約２ｇ
グルコースシロップで２５ｇに増量され、周知のとおりのバーが製造される。
【００７２】
実施例９
周知の方法によって調製された即使用性の(ready to use)調合物１００ｍｌ当たり以下のものを含有する未熟児のための調合物
全乳のタンパク質 １．２％
以下のものから成るフラクション ３．０％
植物油の混合物 ７８％
大豆リン脂質 ２０％
コレステロール ２％
ラクトースを含有する炭水化物 ８％
ＲＥ ビタミンＡ ８０μｇ
ビタミンＫ ２０μｇ
【００７３】
実施例１０
重度の下痢に罹った人のための調製物
塩味及びハーブ味を有するスナックとして用いられるバーバーは２５ｇ当たり以下のものを含有する。
全卵粉末 ８ｇ
葉酸 ４００μｇ
シアノバラミン ５μｇ
ピリドキシン ２ｍｇ
炭酸マグネシウム ２００μｍ
酸化亜鉛 １５ｍｇ
リン酸カルシウム １００ｍｇ
ビタミンＫ ０．２ｍｇ
ＲＥ ビタミンＡ ０．２ｍｇ
塩味及びハーブ味を与えるための添加物 約２ｇ
グルコースシロップを用いて２５ｇに増量され、周知のバーが製造される。
【００７４】
実施例１１
１００ｍｌ当たり以下のものを含有する経管栄養
タンパク質 ７．５ｇ
炭水化物 １４．５ｇ
１ｇのリン脂質及び２１ｍｇのコレステロールを有する脂肪 ４．１７ｇ
食物に対する一般的ガイドラインに従った量のビタミン、ミネラル、コリン及び微量元素が含まれる。

Claims (25)

1. 敗血症の処置及び／又は防止のための経腸組成物の調製におけるリン脂質、トリグリセリド及びコレステロール又はそれらの前駆体の使用。
2. 経腸組成物であって、リン脂質、トリグリセリド及びコレステロールを有し、その組成物は、組成物に対する重量比で、４５％から９１％の範囲のリン脂質を有する経腸組成物。
3. 経腸組成物であって、リン脂質、トリグリセリド及びコレステロールを有し、コレステロールは、組成物に対する重量比で、０．５％から３％の割合でその組成物内に存在している経腸組成物。
4. リン脂質は、１用量当たり、体重１ｋｇ当たり、０．０１から１．５ｇの用量で投与される請求項１から３のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
5. リン脂質は、リン脂質の混合物の形態であり、好ましくは、ホスファチジルコリンを有するとともに、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール及びホスファチジン酸のうちの一つ又は複数を有している請求項１から４のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
6. トリグリセリドが、長鎖脂肪酸、特に、長鎖多価不飽和脂肪酸を少なくとも５０重量％の割合で含有する請求項１から５のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
7. トリグリセリドが、植物油、鉱油及びそれらの混合物から選択され、好ましくは、大豆油、コーンオイル、オリーブオイル、ヒマワリ油、ゴマ油、ベニバナ油、小麦胚芽油、アラキンオイル、月見草油、卵油、魚油、藻類油及びそれらの混合物から選択される請求項１から６のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
8. トリグリセリドが、体重１ｋｇ当たり、０．０１から１ｇの用量で投与される請求項１から７のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
9. コレステロール及びその前駆体が、コレステロール及びコレステリルエステル及びそれらのエステル及び／又はそれらの塩から選択される請求項１から８のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
10. コレステロール又はその前駆体が、体重１ｋｇ当たり、２から１２０ｍｇの用量で投与される請求項１から９のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
11. コレステロール対リン脂質対トリグリセリドの比が、好ましくは、１：３〜８０：３〜９０、より好ましくは、１：３〜２０：３〜９０、最も好ましくは、１：６〜１６：６〜６０である請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
12. コレステロール対リン脂質対トリグリセリドの比が、好ましくは、１：２０〜８０：３〜８０、より好ましくは、１：２０〜７５：２０〜７５である請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
13. 組成物は、組成物に対する重量比で、４５％から９１％の範囲のリン脂質を有する請求項１及び４から１２のいずれか一項に記載の使用。
14. コレステロールは、組成物に対する重量比で、０．５％から３％の割合で組成物内に存在する請求項１及び４から１３のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
15. 組成物が、卵又は卵フラクションを含有する請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
16. 組成物が、免疫グロブリン、好ましくは、ＩｇＹをさらに含有する請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
17. 組成物が、大豆レシチンを含有する請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
18. 経腸組成物が、経口栄養、経管栄養又は乳児食、好ましくは、経管栄養である請求項１から１７のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
19. 組成物が、少なくとも１．０ｇのタンパク質又はペプチドを含有する請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
20. 組成物が、一つ又は複数の脂溶性物質をさらに含有し、好ましくは、その脂溶性物質が、ビタミンＫ（メナキノン）、ユビキノン、カロテノイド、例えば、ビタミンＡ、特定の脂肪酸、例えば、共役リノール酸、リポ酸、ビタミンＤ及びそれらの混合物から選択される請求項１から１９のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
21. 内毒血症、敗血症もしくは菌血症の処置及び／又は防止のための請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
22. 大手術を受けている患者、重症の患者、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者、ＨＥＬＬＰ症候群を有する患者、一般に、細菌の転移及び敗血症のリスクが増大している患者、特に、大きい外傷、火傷、肺炎、特に、細菌によって生じるか又は悪化した肺炎、放射線／化学治療中の褥瘡に罹患しているか又は免疫系の不全を有する患者の処置のための請求項１から２１のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
23. 限られた量の摂食しかできない人、特に、拒食症に罹患している患者、ガン又はＡＩＤＳの患者及び高齢者の処置のための請求項１から２２のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
24. 新生児の処置のための請求項１から２３のいずれか一項に記載の使用又は組成物。
25. 屠殺される前の家畜又は離乳期のブタ、好ましくは、離乳期のブタを処置するための請求項１から２４のいずれか一項に記載の使用又は組成物。