JP2004523266A - 無水の親水性吸収性創傷用包帯 - Google Patents

Abstract

【課題】創傷部位の滲出液吸収と創傷部位への薬物の投与を同時に行なう包帯を開発する。
【解決手段】超吸収性ポリマー及び抗微生物薬を含む無水の親水性創傷用包帯を提供する。本発明の創傷用包帯は、ポロクサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）及びポリオール類、抗微生物薬の有効量、及び超吸収性ポリマーからなる群より選択される無水の親水性ゲルをベースとする担体を含む。その無水性により、創傷部位に適用されると、それは創傷の液体を吸収し、それが含む水溶性の活性な抗微生物剤を該創傷中に徐々に放出する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は創傷用包帯、とりわけ dispensing tube中に納められうる創傷用包帯に関する。
【背景技術】
【０００２】
第Ｉ〜IV期のプレッシャー潰瘍、静脈鬱血性潰瘍、動脈潰瘍、糖尿病潰瘍、ドナー部位、剥離、裂傷、表皮熱傷、外科手術後の創傷、及び他の外的創傷などの排膿性創傷はしばしば医学的問題となってきた。このような創傷はしばしば壊死組織を含み、そして同時に血液、血清、などの排出部位をも含む。このような物質が蓄積させられそしてこの創傷が規則的に清潔にされないときは、それはもちろん感染を助長する細菌の増殖のための理想的な場所となる。
【０００３】
もちろん、過去において、壊死組織や創傷滲出液の除去が感染の危険なしにより早い回復を促進することが認識されてきた。過去に、他の者が超吸収性デンプンポリマーなどの水吸収性ポリマーを含む創傷用包帯を作成しようと試みたが、このような過去の構成物は限られた商業的成功しか得られなかった。
【０００４】
この限定された成功の主なものと考えられた理由の一つは、知られた過去の処方が全て水を含んでいたということである。このような処方中に存在する場合、水は粘性を下げ、安定性の問題を増加させ、そして水溶性の活性な薬物を選択的に保持するため該薬物は創傷滲出液中に容易に放出されない。
【特許文献１】
記載なし
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、超吸収性ポリマーに創傷滲出液を効果的に吸収させる一方、同時に活性な薬物を該創傷に選択的に徐々に放出して該創傷を清潔にし、乾燥し、感染を防止させる、超吸収性ポリマーを含む改良された処方に対する変わらぬ需要がある。本発明はこの需要を満たすことを第１の目的としている。
【０００６】
本発明の別の一目的は、スクイズチューブ・ディスペンシング・コンテナー中に効果的に納められそこから分配され得る、又はガーゼパッド上に浸漬され得る無水の親水性吸収性創傷用包帯を提供することである。
【０００７】
本発明の別の一目的は、抗生物質などの活性な薬物を含む無水の親水性吸収性創傷用包帯であって、ディスペンシングチューブから創傷部位に適用されると、創傷液を無水の親水性ベース中に吸収させる一方で、同時に抗菌性の又は薬学的に活性な成分を該創傷に置き換える創傷用包帯を提供することである。
【０００８】
さらなる目的は、感染の温床となる創傷に薬学的に活性な物質を徐々に放出する一方で、同時に超吸収性ポリマーに微生物を含む水性滲出液を吸収することを可能とする無水の親水性吸収性創傷用包帯を提供することである。
【０００９】
上記の目的のそれぞれを達成する方法は以下に述べる本発明の詳細な説明から明らかとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ディスペンシング・チューブの中に収容され且つそれから放出され得る又はガーゼパッドの上に浸漬され得る粘性を有する無水の親水性超吸収性創傷用包帯が調製される。それは、超吸収性ポリマーと組み合わせたポロクサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）又はポリエチレングリコールのいずれかである無水の親水性ゲルに基づく担体及び抗菌剤などの活性な薬物から構成される。それは微生物を含む滲出液を該生産物中に吸収し、同時に抗菌活性のある薬物を、例えば冒された創傷部位に徐々に放出するように働く。これらの二つの事象は、この共同作用機構を発生させる処方の組成の独特の無水性のため、同時に起こる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の独特の共同作用の組み合わせは、創傷部位中に、例えば抗微生物活性物質を徐々に放出しながら創傷から発生する微生物を含む滲出液の同時吸収を可能とする。この組み合わせは、ポロクサマー又はポリエチレングリコールでありうる無水の親水性ゲルをベースとする担体とデンプンポリマー、ホモポリマー、又はセルロースがベースの超吸収性ポリマーでありうる超吸収性ポリマーとの組み合わせである。最初の組成物が無水性であることの重要性は、それがこの処方が創傷開口部と接するときこの処方の可溶性活性物質の有効な濃度を絶えず放出させるために本質的であり決定的に重要であるというものである。このようなことはその処方が最初に水を含む場合は、起こる可能性が小さい。
【００１２】
無水のゲルをベースとする担体はポロクサマーゲルベース又はポリエチレングリコールゲルベースのいずれかであることができる。両者は過去において創傷用包帯の製造に使用されたが、本明細書で記述される処方とは異なるタイプの処方である。
【００１３】
ポロクサマー類はＢＡＳＦ社からＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）及びＬｕｔｒｏｌ（商標）Ｆの登録商標名で市販されているブロック共重合体である。これらは、式
ＨＯ（Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ）_x （Ｃ₃ Ｈ₆ Ｏ）_y （Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ）_x Ｈ
の化学構造により表されるエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロック共重合体と記述される。この式でｘとｙは、分子量従ってポリマーの粘性を制御する全整数を表す。一般に、ｘは２から１５０までであり、ｙは１５から７０までである。ｘは１２から１４１まで、ｙは２０から５６までであることが好ましい。後述の実施例から明らかであるように、これらのポロクサマー類又はプルロニック・ポリオール類はＢＡＳＦから入手可能であり、テクニカル・ブレタン（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ブロック共重合体ＮＦグレード（ポロクサマーＮＦグレード），著作権１９９２，ニュージャージー０７０５４，パーシパニ，チェリヒルロード １００のＢＡＳＦ社から入手可能）などのＢＡＳＦの入手可能な出版物に十分に記載されている。このテクニカル・ブレタンの開示は参照によりインコーポレートされる。
【００１４】
一般的に言えば、このポリマーのポリオキシエチレン部分は１０％の低さから８５％の高さまで変動しうる。ポリオキシエチレンのパーセンテージが高ければ高い程、全体の分子即ちポリマーの水溶性は増加する。約１０００と約１，６０００の間の分子量範囲にある実質的に水溶性のポリマーが好ましい。これらの物質はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリオール又はＬｕｔｒｏｌ（商標）Ｆポリオールの商標名で容易に入手可能である。本発明の組成物に使用するための好ましいこのクラスの物質はＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８の商標名で入手可能であり、これは約７６８０と９５１０の間の範囲で変動するが約８３５０の平均分子量を有する。この物質は、上の式で「ｘ」が、例えば８０であることができ、「ｙ」が２７であることができる。
【００１５】
無水の親水性ゲルをベースとする担体に適当なゲル物質の他の、又は第２の一般的クラスは、一般的にポリオール類であり、この用語に含まれることが意図されるものには、ポリマー性エーテル類、ポリマー性脂肪族アルコール類の単独若しくは混合、そしてポリアルコキシル化アルコール類がある。
【００１６】
本発明に使用するのに適したポリオール類には、３から４までの炭素原子を有するグリコール類などのジヒドロキシアルカン類が含まれる。
【００１７】
ｎが３から６までの数である下記の一般式
Ｃ_n Ｈ_(2n+2)Ｏ_n
で表されるポリヒドロキシアルカン類は本発明の包帯の調製に適しており、例えば、グリセリン、ソルビトール、及びマンニトールである。
【００１８】
本発明の包帯の調製用にポリオールとして適しているポリエチレングリコールは２００から８０００までの範囲の分子量を有する水溶性のものである。使用されうるポリプロピレングリコールは水溶性であり、４００から４０００までの範囲の分子量を有することが好ましい。このようなポリマー性エーテル及びポリエチレングリコールはユニオンカーバイドによりＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）という商標名の下で販売されており、テクニカル・ブレタンＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）ポリエチレングリコール，著作権１９８１に一般的に記述されている。このブレタンは参照により本明細書にインコーポレートされる。
【００１９】
ベースの量は、選択する場合はいつでも、創傷用包帯の約２５重量％から約９９重量％までであり得るが、約５０重量％から９０重量％までの範囲内であることが好ましい。次に超吸収性ポリマーになると、成分は超吸収性デンプンポリマー又は超吸収性非デンプンポリマーであることができる。例えば、この成分は超吸収性デンプンポリマー又は超吸収性セルロースポリマーであることができ、両者は等しく満足すべき結果を与える。
【００２０】
デンプン−ポリアクリロニトリルとポリアクリロニトリルの非デンプンホモポリマーのグラフト共重合体それ自体は知られており、それらの製造方法も知られている。
【００２１】
こうして、アクリロニトリルは、触媒としてセリウム塩を用いてデンプンにグラフトされデンプン−アクリロニトリルのグラフト共重合体を形成することが知られている。例えば、米国特許第２，９２２，７６８号公報を参照せよ。このようなグラフト共重合体はガンマ線若しくは電子線でデンプンを照射することにより調製される予め照射されたデンプンとアクリロニトリルを反応させることにより調製することもできる。レイズ，クラーク，コマス，ラッセル及びライズ，Ｎｕｃｌｅａｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ６，５０９−５１７（１９６９）を参照せよ。そのようなグラフト共重合体では、デンプンはアクリロニトリルがその上に移植される骨格若しくは建築ブロックとして役立つ。従って、デンプンはポリアクリロニトリル部分と比べ極めて小さな割合でしか必要でない。
【００２２】
大量の水を吸収する能力を有する水不溶性物質としてそれを貴重なものとするようにデンプン・ポリアクリロニトリル・グラフト共重合体を製造した後、それは鹸化される。例えば、米国特許第３，４２５，９７１号公報は水酸化カリウム水溶液中でのグラフト共重合体の鹸化を取り扱っている。
【００２３】
米国特許第４，５５８，１００号公報に記述されたように、非デンプンホモポリマーは、アクリロニトリル（又はメタクリロニトリル）と多官能性モノマー架橋剤の水性混合物を重合開始剤で処理して重合及びアクリロニトリルの架橋を行なわせることにより調製される。得られた架橋したポリアクリロニトリルを次にアルカリ金属塩基の水性アルコール溶液を用いて鹸化し、アルコールで洗浄し、濾過することにより回収し、最後に乾燥して固体の顆粒状の超吸収剤を得る。この非デンプンホモポリマーは、ポリ（２−プロペンアミド−ｃｏ−２−プロペン酸，ナトリウム塩）として分類される。
【００２４】
適当な架橋セルロース誘導体には、アルキル基が１から６までの炭素原子を含むことが好ましいヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカルボキシセルロース、例えば、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースが含まれる。
【００２５】
カルボキシセルロースなどのイオン性セルロース誘導体が適当である。ナトリウム塩の形のカルボキシメチルセルロースは好ましいセルロース誘導体である。それは容易に入手可能であり、カルボキシメチルセルロースの最も安価な形態である。しかしながら、他の塩、例えば、リチウム塩及びカリウム塩も使用しうる。
【００２６】
カルボキシメチルセルロースは従来法により調製しうる。こうして、それは水性アルカリ性有機スラリー中でクロロ酢酸のナトリウム塩とセルロースを反応させることにより調製しうる。こうして、セルロースを水酸化ナトリウム溶液中に浸漬し、このアルカリセルロースをモノクロロ酢酸ナトリウムで制御された条件の下で処理してカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と塩化ナトリウムを形成させる。
【００２７】
カルボキシメチルセルロースは、製造の方式に応じて、例えば、エステル架橋若しくはエーテル架橋又は熱的架橋などの化合物を形成することにより架橋されうる。
【００２８】
最も好ましい超吸収性ポリマーは、アイオア州ムスカチンのグレイン・プロセッシング・コーポレーションによりＷａｔｅｒ Ｌｏｃｋ（登録商標）超吸収性ポリマーの商標名で販売されているものである。これらは、グレイン・プロセッシング・テクニカル・ブレタン，ＴＢ２０−０２１２９６中に記載されており、同時に好ましいＷａｔｅｒ Ｌｏｃｋ（登録商標）ポリマーがポリ（２−プロペンアミド−ｃｏ−２−プロペン酸，ナトリウム塩）として分類されるホモポリマー物質であるＷａｔｅｒ Ｌｏｃｋ（登録商標）Ｇ４００シリーズであることも記載されている。それはプロダクト・データ・シート０８１２９７中に記載されており、これも参照により本明細書にインコーポレートされる。最も好ましいＷａｔｅｒ Ｌｏｃｋ（登録商標）はＧ−４６０である。Ｇ−４６０の粒子サイズはＧ−４００よりも小さく、組成物により滑らかな感触を与える。該組成物中の超吸収剤の量は変化し得るが、組成物総量のうちの１重量％から５０重量％までの一般的範囲内である。このようなレベルは望ましい吸収速度を与えることが見出された。好ましい重量レベルは５％から２５％までである。
【００２９】
上記に加え、本組成物は、もちろん、活性薬物を含み、そして構造を形成するポリマー成分を含みうる。この構造形成ポリマー類は０％から１０％のレベルで存在しうるであろう。これらはポリビニルピロリドン又はポリアクリルアミドなどの合成ポリマー物質を含み得る。適当な構造形成ポリマーはポビドンとして知られる合成ポリマーである。別のものは、セピック・コーポレーションにより販売されているＳｅｐｉｇｅｌ（登録商標）である。これらのものは安定な粘稠度の確保に役立てるために使用される。
【００３０】
活性な薬物は一般的に該組成物の約０重量％から２０重量％までとなるであろう。それはしばしばメチラパラベン（ｍｅｔｈｙｌａｐａｒａｂｅｎ）、プロピラパラベン（ｐｒｏｐｙｌａｐａｒａｂｅｎ）、イミドウレア又はベンジルアルコールなどの安定化用の保存剤と組み合わせられる。本発明の最も好ましい組成物については、活性薬物は水溶性の抗微生物薬である。ミコナゾール（Ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）硝酸塩、エコナゾール（Ｅｃｏｎａｚｏｌｅ）硝酸塩などの抗真菌薬も使用しうる。同様に、ネオマイシン、バシトラシン、ポリミキシンなどの抗生物質も使用できる。有用な抗微生物薬は必ずしも限定されず、下記のリストから選択することができる。即ち、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、又はこれらの塩、ベンゾイルペルオキシド、ベンジルアルコール、ビスピリチオン塩、ボレージ油、ホウ酸、カデクソマー−ヨウ素（Ｃａｄｅｘｏｍｅｒ−Ｉｏｄｉｎｅ）、カンホレーティッドメタクレゾール、カンホレーティッドフェノール、クロールヘキシジン・グルコネート、クロロブタノール、クロフルカーバン（Ｃｌｏｆｌｕｃａｒｂａｎ）、ダプソン（Ｄａｐｓｏｎｅ）、デヒドロ酢酸又はその塩、エチルアルコール、ユーカリプトール、ラベンダー油抽出物、６から１８までの炭素を有する遊離の脂肪酸、ラウリン酸グリセリン、ヘキサクロロフェン、ヘキシチジン（Ｈｅｘｉｔｉｄｉｎｅ）、ヘキシルレゾルシノール、過酸化水素、ヒドロキシ安息香酸又はその塩、アルキルアリールオキシポリエチレンのリン酸エステルと複合体を形成したヨウ素、ヨードチンキ、ヨウ素局所溶液、ヨードキノール、イソプロピルアルコール、リパシッドＣＧ、マフェニドアセテート、マグネシウムピリチオン、メントール、メルブロミン、マーキュフェノールクロリド、サリチル酸メチル、メチルベンゼトニウムクロリド、メチルパラベン、メトロニダゾール、メトロニダゾール誘導体、ニトロフラゾン、ノニルフェノキシポリエタノール−ヨウ素、ｎ−プロパノール、有機過酸化物、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルアルコール、ポロクサマー−ヨウ素複合体、ポビドンヨウ素、ＰＶＰ−ヨウ素、ローズ・ヒップス油、サリチル酸、セカンダリ・アミルトリクレゾール、セレニウムスルフィド、銀又はその塩、シルバー・スルファディアジン、オキシクロロセンナトリウム、スルファセトミドナトリウム、ソルビン酸又はその塩、硫黄、テトラクロロサリチルアニリド、チモール、トリブロムサラン、トリクロカーボン、トリクロサン、ウンデコイリウムクロリド−ヨウ素複合体、ピリチオン亜鉛である。さらに、最近開発された抗微生物性ぺプチド及びタンパク質も使用できよう。
【００３１】
上のリストは、その長さによって例示されるように、局所的に活性な物質又は薬学的に活性な物質は無限であることを示す。その唯一の基準はそれが超吸収性ポリマーと適合性があり、無水の親水性ゲルをベースとする担体と適合性があり、且つそれが水溶性であることである。
【００３２】
この無水の吸収性創傷用包帯の組成物は下記の実施例により例示される。これらの実施例は例示と受け取られるべきであり、限定的な意味ではない。
【実施例１】
【００３３】

【実施例２】
【００３４】

【実施例３】
【００３５】

【実施例４】
【００３６】

【実施例５】
【００３７】

【実施例６】
【００３８】

【実施例７】
【００３９】

【００４０】
１〜７に例示した処方は、実験室におけるイン・ビトロ液体吸収研究において及び薬学的成分安定性研究において、有効な超吸収材料であることが証明された。これらはディスペンシング・スクイズ・チューブ中で安定であることも証明された。
【００４１】
実施例７で提供したメトロニダゾール含有処方のイン・ビトロ液体吸収試験の結果は、市販されているメトロニダゾール・カーボマーをベースとするゲルを創傷に使用した対照的な結果と共に図１に示した。この創傷液体吸収性は市販のメトロニダゾールゲルのそれと比べ、実施例７で示した処方については有意に大きかった。試験に使用した人工創傷液は、リン酸緩衝化食塩水（ｐＨ７．５）に０．２％ｗ／ｖ脂肪酸、４．０％ｗ／ｖアルブミン、２．５％ｗ／ｖグロブリン、０．０５％ｗ／ｖトリグリセリドを溶解したもので、蒸留水や生理的食塩水よりも天然の創傷液をより良くシミュレートする。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は実施例７の吸収用ベースへの人工創傷液のイン・ビトロ吸収を示す。

Claims (20)

1. ディスペンシング・チューブに収容されそしてそこから排出され得る粘性の無水の親水性超吸収性創傷用包帯であって、ポロクサマー類（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）及びポリオール類からなる群より選択される無水の親水性ゲルをベースとする担体、有効量の抗微生物薬、及び超吸収性ポリマーを含む創傷用包帯。
2. ポロクサマーが下記の構造のエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの共重合体であり、
   ＨＯ（Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ）_x （Ｃ₃ Ｈ₆ Ｏ）_y （Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ）_x Ｈ
   上式中、ｘは２から１５０までであり、ｙは１５から７０までである、請求項１記載の創傷用包帯。
3. ｘが１２から１４１までであり、ｙが２０から５６までである、請求項２記載の創傷用包帯。
4. ポリオールが下記式のポリヒドロキシアルカンであり、
   Ｃ_n Ｈ_2n+2Ｏ_n
   上式中、ｎが３から６までである、請求項１記載の創傷用包帯。
5. 超吸収性ポリマーが超吸収性デンプンポリマー及び超吸収性非デンプンポリマーからなる群より選択されるものである、請求項１記載の創傷用包帯。
6. 超吸収性ポリマーがデンプンポリマーである、請求項５記載の創傷用包帯。
7. 超吸収性ポリマーがデンプンポリアクリロニトリル及びポリアクリロニトリルの非デンプンホモポリマーのグラフト共重合体である、請求項５記載の創傷用包帯。
8. 超吸収性ポリマーがポリ（２−ペロペンアミド−ＣＯ−２−プロポン酸ナトリウム塩）である、請求項５記載の創傷用包帯。
9. 超吸収剤が該組成物の５重量％から２５重量％までである、請求項８記載の創傷用包帯。
10. 超吸収剤がＷａｔｅｒＬｏｃｋ（登録商標）Ｇ−４６０である、請求項９記載の創傷用包帯。
11. 活性薬物が水溶性の抗微生物薬からなる群より選択されるものである、請求項１記載の創傷用包帯。
12. 微生物を含む創傷滲出液を吸収し同時に抗微生物をその創傷中に徐々に放出することにより創傷を治療する方法であって、ポロクサマー類及びポリオール類からなる群より選択される無水の親水性ゲルをベースとする担体、有効量の抗微生物薬、及び超吸収性ポリマーを含む創傷用包帯の治療に有効な量を外部創傷に適用する工程を含む方法。
13. ポロクサマーが下記の構造を有するエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの共重合体であり、
    ＨＯ（Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ）_x （Ｃ₃ Ｈ₆ Ｏ）_y （Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ）_x Ｈ
    上式中、ｘは２から１５０までであり、ｙは１５から７０までである、請求項１２記載の方法。
14. ｘが１２から１４１までであり、ｙが２０から５６までである、請求項１３記載の方法。
15. ポリオールが下記の式のポリヒドロキシアルカンであり、
    Ｃ_n Ｈ_2n+2Ｏ_n
    上式中、ｎは３から６までである、請求項１２記載の方法。
16. 超吸収性ポリマーが超吸収性デンプンポリマー及び超吸収性非デンプンポリマーからなる群より選択されるものである、請求項１２記載の方法。
17. 超吸収性ポリマーがデンプンポリマーである、請求項１６記載の方法。
18. 超吸収性ポリマーがデンプンポリアクリロニトリル及びポリアクリロニトリルの非デンプンホモポリマーのグラフト共重合体である、請求項１６記載の方法。
19. 超吸収性ポリマーがポリ（２−ペロペンアミド−ＣＯ−２−プロポン酸ナトリウム塩）である、請求項１６記載の方法。
20. 超吸収剤が該組成物の５重量％から２５重量％までである、請求項１９記載の方法。

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