JP2004502731A - Combinations of statins, estrogens and optional estrogens - Google Patents

Abstract

The present invention relates to a method for treating cardiovascular diseases and reducing blood LDL levels, wherein statin and Z are groups selected from (III); R ₁ is H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester. or _C 1 _{-C 12} alkyl ethers, benzyloxy or halogen; selected from _C 1 -C ₄ halogenated ethers including or trifluoromethyl ether and trichloromethyl _ether; R _2, R _3, R 4, _{R 5} and R ₆ is H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester or C ₁ -C ₁₂ alkyl ether, halogen, or C ₁ -C ₄ halogenated ether, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl or trifluoromethyl When R ₁ is H, R ₂ is not OH; Y is R ₇ and R ₈ are alkyl Or a compound of Formula (I) or Formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of Formula (IV), which together form an optionally substituted nitrogen-containing ring. Administration.
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Description

ならびに骨喪失、心疾患、子宮内膜または子宮内膜様組織の増殖または異常な発達に関するか、または起因する疾患およびエストロゲン欠乏に関する病態または症候群の治療を含む、エストロゲン剤としての使用を記載している。
【０００３】
１９９７年１０月２２日に公開されたＥＰ０８０２１８４Ａ１は、下記の式：
【化１０】

で示される置換インドール化合物の類似の使用を開示している。
【０００４】
一般式：
【化１１】

を有するインドール化合物アナログは、米国特許第５，８８０，１３７号（Ｍｉｌｌｅｒ ら）に記載されている。
【０００５】
（発明の開示）
本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおける冠動脈疾患を含む心血管疾患の治療、予防、緩和または阻害方法、および血中コレステロール値を低下させる方法であって：
ｉ）医薬上有効な量のスタチン化合物、例えば限定するものではないが、セルビスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチンもしくはロバスタチンまたはその医薬上許容される塩；
【０００６】
ｉｉ）式ＩまたはＩＩ：
【化１２】

［式中、Ｚは：
【化１３】

の群から選択される基であり；
【０００７】
式中：
Ｒ_１はＨ、ＯＨまたはそのＣ_１−Ｃ_１２エステル（直鎖または分枝鎖）もしくはＣ_１−Ｃ_１２アルキルエーテル（直鎖または分枝鎖もしくは環状）、ベンジルオキシまたはハロゲン、またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含むＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化エーテルから選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ_１−Ｃ_１２エステル（直鎖または分枝鎖）もしくはＣ_１−Ｃ_１２アルキルエーテル（直鎖または分枝鎖もしくは環状）、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖または分枝鎖）またはトリフルオロメチルから選択される、ただしＲ_１がＨである場合、Ｒ_２はＯＨではなく；
Ｒ_４はＨ、ＯＨまたはそのＣ_１−Ｃ_１２エステル（直鎖または分枝鎖）もしくはＣ_１−Ｃ_１２アルキルエーテル（直鎖または分枝鎖もしくは環状）、ベンジルオキシ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（直鎖または分枝鎖）またはトリフルオロメチルから選択され；
ＸはＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
ｎは１、２または３であり；
【０００８】
Ｙは：
ａ）式：
【化１４】

（式中、Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ_３、または−ＯＣＦ_３により置換されていてもよいフェニルの群から選択されるか、またはＲ_７およびＲ_８は、ｐが２〜６の整数である−（ＣＨ_２）_ｐ−と結合して環を形成し、該環はヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−スルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび−ＮＯ_２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい）で示される基；
【０００９】
ｂ）ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ−、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ_１、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_１、−ＮＨＣＯＲ_１、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＯ_２、および１〜３つの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）_ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の５員ヘテロサイクル、ここに、ｍは０〜２の整数である；
【００１０】
ｃ）ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ−、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_１、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_１、−ＮＨＣＯＲ_１、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＯ_２、および１〜３つの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）_ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の６員ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；
【００１１】
ｄ）水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_１、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_１、−ＮＨＣＯＲ_１、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＯ_２、および１〜３つの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ）_ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または部分的に不飽和の７員のヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；または
【００１２】
ｅ）ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ−、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_１、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_１、−ＮＨＣＯＲ_１、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＯ_２、および１〜３つの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換されていてもよいフェニルから成る群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−および−Ｓ（Ｏ）_ｍ−から成る群から選択される２つまでのヘテロ原子を含む、架橋しているか、または縮合している、６〜１２個の炭素原子を含む二環式ヘテロサイクル、ここにｍは０〜２の整数である；
から選択される］
で示される置換インドール化合物またはその医薬上許容される塩；
および、所望により
ｉｉｉ）１種またはそれ以上のエストロゲンまたはその医薬上許容される塩；の医薬上有効な組み合わせを、該治療、予防、緩和または阻害を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法を含む。
【００１３】
本発明のより好ましい置換インドール化合物は：
Ｒ_１がＨ、ＯＨまたはそのＣ_１−Ｃ_１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ_１−Ｃ_１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはトリハロメチルから選択され、好ましくは、トリフルオロメチルである、ただしＲ_１がＨである場合、Ｒ_２はＯＨではなく；
Ｒ_４がＨ、ＯＨまたはそのＣ_１−Ｃ_１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはトリハロメチルから選択され；
ＸがＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
【００１４】
Ｙが：
【化１５】

［式中、Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ_２）_ｐ−と結合して環を形成し、該環は水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−ＮＯ_２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、一般構造式ＩまたはＩＩを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
上記のように結合したＲ_７およびＲ_８により形成された環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環を含む。
【００１５】
本発明の最も好ましい置換インドール化合物は、Ｒ_１がＯＨであり；Ｒ_２〜Ｒ_６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３またはＣＨ_３の群から選択され；およびＹが：
【化１６】

［式中、Ｒ_７およびＲ_８は、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ_２）_ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−ＮＯ_２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、構造式ＩまたはＩＩを有する化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１６】
本発明の他の具体例において、Ｒ_７およびＲ_８がｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である、−（ＣＨ_２）_ｐ−と一緒になって結合して、形成された環は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮから成る群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく。
【００１７】
本発明は、置換インドールのフェノール基のサルフェート、サルファメートおよび硫酸エステルを含む。サルフェートは、遊離フェノール化合物をアミン、例えばピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等と三酸化硫黄複合体と反応させることにより容易に調製することができる。サルファメートは、遊離フェノール化合物を、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアミノまたはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノスルファミルクロライドで処理することにより調製することができる。硫酸エステルは、遊離フェノールを、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアルカンスルホニルクロライドと反応させることにより調製することができる。加えて、本発明はフェノールでのホスフェートならびにジアルキルホスフェートを含む化合物を含む。ホスフェートは、フェノールを適当なクロロホスフェートと反応させることにより調製することができる。ジアルキルホスフェートは加水分解でき、遊離ホスフェートを与える。また、フェノールを望ましいジアルキルホスフィンクロライドと反応させてフェノールの望ましいジアルキルホスフェートが得られるホスフィネートは本発明の範囲である。
【００１８】
本発明は無機酸または有機酸との付加反応により形成される置換インドールの許容される塩形態を含む。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸が有用であり、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸が有用である。塩基性窒素を有する化合物は、多くの異なる酸（プロトン性および非プロトン性）と複合体を形成することは公知のことであり、本発明の化合物は酸付加塩の形態で投与することが好ましい。加えて、本発明は本発明の化合物の四級アンモニウム塩を含む。それらは側鎖の求核アミンと適当な反応性アルキル化剤、例えばハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルとの反応により調製することができる。
【００１９】
本発明は心血管疾患および冠動脈疾患の治療、阻害、緩和または予防方法および低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）のレベルを含む血中コレステロール値を低下させる方法を含む。
これらの方法は、各々、該投与を必要とする哺乳類に、スタチンおよび医薬上有効な量の本発明で教示する置換インドールの１つおよび、所望により医薬上有効な量の１種またはそれ以上のエストロゲンを投与することを含む。それらの投与は、治療的または予防的でありうる。それらの方法において用いられる好ましい置換インドール化合物は、ＴＳＥ−４２４としても知られている１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールおよびＥＲＡ−９２３としても知られている２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールを含む。
【００２０】
本発明の処方に利用できるエストロゲンは、エストロン、エストリオール、エキリン、エストラジエン、エキレニン、エチニルエストラジオール、１７β−エストラジオール、１７α−ジヒドロエキレニン、１７β−ジヒドロエキレニン（米国特許第２，８３４，７１２号）、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリン、メンストラノールおよび複合エストロゲンホルモン、例えば、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社（アメリカ合衆国、１９４０３ペンシルベニア州Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ８２９９）のプレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）（登録商標）製品を含む。また、フィトエストロゲン、例えばエクオールまたはエンテロラクトンも本発明の処方および方法に用いることができる。本発明の好ましい具体例は、１つまたはそれ以上の本明細書に示した式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物と、複合エストロゲンホルモン、例えば Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙのプレマリン（登録商標）製品を用いる医薬組成物および治療方法を含む。また、エステル化エストロゲン、例えば Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． で、エストラタブ（Ｅｓｔｒａｔａｂ）（登録商標）の商品名の下で市販されている製品も本発明の処方と用いることができる。また、適当なエストロゲンの塩も本発明で用いるのに好ましく、ナトリウム塩が最も好ましい。それらの好ましい塩の例は、エストロン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７アルファ−エストラジオール硫酸ナトリウム、デルタ８，９−デヒドロエストロン硫酸ナトリウム、エキレニン硫酸ナトリウム、１７ベータ−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７アルファ−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、１７ベータ−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７ベータ−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、エストロン３−硫酸ナトリウム、エキリン３−硫酸ナトリウム、１７アルファ−ジヒドロエキリン３−硫酸ナトリウム、３ベータ−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），７−ジエン−１７−オン３−硫酸ナトリウム、５アルファ−プレグナン−３ベータ−２０Ｒ−ジオール２０−硫酸ナトリウム、５アルファ−プレグナン−３ベータ，１６アルファ−ジオール，２０−オン３−硫酸ナトリウム、デルタ（８，９）−デヒドロエストロン３−硫酸ナトリウム、エストラ−３ベータ，１７アルファ−ジオール３−硫酸ナトリウム、３ベータ−ヒドロキシ−エストラ−５（１０）−エン，１７−オン３−硫酸ナトリウムまたは５アルファ−プレグナン−３ベータ，１６アルファ，２０Ｒ−トリオール３−硫酸ナトリウムを含む。エストロンの好ましい塩は、限定するものではないが、ナトリウム塩およびピペリン酸塩を含む。本発明に用いる最も好ましいエストロゲンはプレマリン（登録商標）製品の複合エストロゲンである。
【００２１】
本発明の最も好ましい具体例は、
ａ）ＴＳＥ−４２４としても知られている１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールおよびＥＲＡ−９２３としても知られている２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールまたはＴＳＥ−４２４もしくはＥＲＡ−９２３の医薬上許容される塩から選択される置換インドール化合物；および
ｂ）セルビスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチンまたはロバスタチンの群から選択されるスタチン；および、所望により
ｃ）複合エストロゲン、例えば Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにより市販されているプレマリン（登録商標）製品；
の医薬上有効な量を哺乳類に投与することを含む方法を含む。
【００２２】
本発明はスタチン化合物および、所望により、エストロゲン、下記の式ＩＩＩまたはＩＶ：
【化１７】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、ｎ、ＸおよびＹを含む種々の置換基は上記と同意義である］
で示される置換インドール化合物またはその医薬上許容される塩の第１のサブセットまたはサブグループを同時に用いる方法を含む。
【００２３】
化合物のこの第１のサブセットのより好ましい置換インドール化合物は：
Ｒ_１がＨ、ＯＨまたはそのＣ_１−Ｃ_１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシまたはハロゲンから選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ_１−Ｃ_１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしＲ_１がＨである場合、Ｒ_２はＯＨではなく；
Ｒ_４がＨ、ＯＨまたはそのＣ_１−Ｃ_１２エステルもしくはアルキルエーテル、ベンジルオキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはトリハロメチルから選択され；
ＸがＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
【００２４】
Ｙが：
【化１８】

［式中、Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ_２）_ｐ−と結合して環を形成し、該環は水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−ＮＯ_２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、上記の一般構造式ＩＩＩまたはＩＶを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
上記の結合したＲ_７およびＲ_８により形成される環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環を含んでいてもよい。
【００２５】
化合物の第１のサブセットの最も好ましい置換インドール化合物は、Ｒ_１がＯＨであり；Ｒ_２〜Ｒ_６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３またはＣＨ_３の群から選択され；およびＹが：
【化１９】

［式中、Ｒ_７およびＲ_８は、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ_２）_ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−ＮＯ_２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、構造式ＩまたはＩＩを有する化合物およびその医薬上許容される塩である。
化合物の第１のサブセットの他の具体例において、Ｒ_７およびＲ_８がｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である−（ＣＨ_２）_ｐ−と結合して一緒になる場合、形成された環は、所望により、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮから成る群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく。
【００２６】
置換インドールの第１のサブセットの好ましい化合物は：
５−ベンジルオキシ−２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−フェニル−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ブチル−メチルアミノ−１−イルエトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−ジメチルアミノ）エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１｛４−［２−（（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
【００２７】
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−｛４−［２−（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
（１Ｓ，４Ｒ）−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−［３，４−メチレンジオキシ−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−［４−イソプロポキシ−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−［４−メチル−フェニル］−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
【００２８】
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（３−メトキシ−フェニル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール；
（２−｛４−［５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチル）−シクロヘキシル−アミン；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ベンジルオキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール；
４−｛３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール｝；
４−｛３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール；
３−メチル−２−フェニル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
４−｛５−メトキシ−３−メチル−１−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール；
【００２９】
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール；
２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
４−｛５−フルオロ−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−フェノール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００３０】
１−［４−（２−アゾカン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジメチル−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ジエチル−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−ジプロピルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−ジブチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−｛４−［２−（ブチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００３１】
１−｛４−［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−｛４−［２−（（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
（１Ｓ，４Ｒ）−１−｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［２−（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］―オクト−６−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００３２】
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００３３】
２−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
３−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−エチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
【００３４】
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（２−メチル−４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−クロロ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−エチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シアノ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シアノ−１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールのジ−プロピオン酸エステル；
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールのジ−ピバル酸エステル；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
【００３５】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［３−メトキシ−４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−メチル−１−［２−メトキシ−４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
およびそれらの医薬上許容される塩を含む。
【００３６】
化合物の第１のサブセットまたはサブグループの化合物は、１９９７年１０月２２日に公開されたＥＰ０８０２１８３Ａ１および米国特許第５，７８０，４９７号（これらは出典明示して本明細書に組み入れる）に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。上記の化合物の調製における中間体として利用できるアリールオキシ−アルキル−ジアルキルアミンまたはアリールオキシ−アルキル−サイクリックアミンは、１９９９年４月２２日に公開されたＷＯ９９／１９２９３（これは出典明示し本明細書に組み入れる）に記載のように調製し、用いることができる。
【００３７】
本発明で利用される置換インドール化合物の第２のサブセットまたはサブグループは、以下の式（Ｖ）または（ＶＩ）：
【化２０】

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、ｎ、ＸおよびＹを含む種々の置換基は上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００３８】
この第２のサブセットまたはサブグループの好ましい置換インドール化合物は：
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
１（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−ピロリジノ−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ブチル，Ｎ’−メチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−モルホリニノ−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，メチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−ブチル，Ｎ’−メチル−３−｛４−［５−ヒドロキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−インドール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド；
ならびにその医薬上許容される塩およびエステルを含む。
置換インドール化合物の第２のサブセットまたはサブグループの化合物は、１９９７年１０月２２日に公開されたＥＰ０８０２１８４Ａ１（出典明示して本明細書に組み入れる）に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。
【００３９】
本発明で利用される置換インドール化合物の第３のサブセットは、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【化２１】

［式中、ｎは１、２または３であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、ｎ、ＸおよびＹを含む種々の置換基は上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００４０】
置換インドールの第３のサブセット好ましい化合物は：
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；および
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
またはその医薬上許容される塩もしくはエステルを含む。
置換インドール化合物の第３のサブセットまたはサブグループの化合物は、米国特許第５，８８０，１３７号（Ｍｉｌｌｅｒら）（出典明示して本明細書に組み入れる）に記載の方法、または当該分野で公知の他の方法により調製できる。
【００４１】
本発明の置換インドール化合物の第１、第２および第３のサブセットの各々は：
Ｒ_１がＨ、ＯＨまたはそのＣ_１−Ｃ_１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲンから選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ_１−Ｃ_１２エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはトリハロメチルから選択され、好ましくはトリフルオロメチルである、ただしＲ_１がＨである場合、Ｒ_２はＯＨではなく；
ＸがＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
Ｙが：
【化２２】

［式中、Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択されるか、またはｐが２〜６の整数である−（ＣＨ_２）_ｐ−と結合して環を形成し、該環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジＣ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−ＮＯ_２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい］
で示される基である、一般構造式Ｉ〜ＶＩＩＩを有する、より好ましい置換インドール化合物のさらなるサブ区分を含む。
上記の結合したＲ_７およびＲ_８により形成される環は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミンを含む。
【００４２】
本発明の最も好ましい置換インドール化合物は、Ｒ_１がＯＨであり；Ｒ_２〜Ｒ_６が上記と同意義であり；ＸがＣｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３またはＣＨ_３の群から選択され；およびＹが：
【化２３】

［式中、Ｒ_７およびＲ_８は、ｒが４〜６の整数である−（ＣＨ_２）_ｒ−と一緒になって結合して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−ＮＯ_２の群から選択される３つまでの置換基により置換されていてもよい環を形成する］
で示される基である、構造式Ｉ〜ＶＩＩＩを有する化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明の置換インドールの他の具体例において、Ｒ_７およびＲ_８が、ｐが２〜６、好ましくは４〜６の整数である−（ＣＨ_２）_ｐ−と結合して一緒になる場合、形成される環は、所望により、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロ、−ＣＮから成る群から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく。
【００４３】
本発明は、これらの置換インドールにおけるフェノール基のサルフェート、サルファメートおよび硫酸エステルを含む。サルフェートは、遊離フェノール化合物をアミン、例えばピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等と三酸化硫黄複合体と反応させることにより容易に調製することができる。サルファメートは、遊離フェノール化合物を、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアミノまたはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノスルファミルクロライドで処理することにより調製することができる。硫酸エステルは、遊離フェノールを、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、望ましいアルカンスルホニルクロライドと反応させることにより調製することができる。加えて、本発明はフェノールでのホスフェートならびにジアルキルホスフェートを含む化合物を含む。ホスフェートは、フェノールを適当なクロロホスフェートと反応させることにより調製することができる。ジアルキルホスフェートは加水分解でき、遊離ホスフェートを与える。また、フェノールを望ましいジアルキルホスフィンクロライドと反応させてフェノールの望ましいジアルキルホスフェートが得られるホスフィネートは本発明の範囲である。
【００４４】
本発明は無機酸または有機酸との付加反応により形成される置換インドールの許容される塩形態を含む。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸が有用であり、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸が有用である。塩基性窒素を有する化合物は、多くの異なる酸（プロトン性および非プロトン性）と複合体を形成することは公知のことであり、本発明の化合物は酸付加塩の形態で投与することが好ましい。加えて、本発明は本発明の化合物の四級アンモニウム塩を含む。それらは側鎖の求核アミンと適当な反応性アルキル化剤、例えばハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルとの反応により調製することができる。
【００４５】
本発明の化合物の投与量、投与計画および投与形態は、治療する疾患の重度および個体に応じて変化し、関与する医師の判断をうけるだろうことは理解できるだろう。本明細書の１つまたはそれ以上のスタチンおよび置換インドール化合物の投与は低用量で開始し、所望の効果が得られるまで増加させることが好ましい。
【００４６】
本発明の化合物の有効な投与は約０．１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の有効投与量で行われる。好ましくは、投与は約０．１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日で、単回投与または２回またはそれ以上の分割した投与で行うだろう。該投与は本明細書の活性化合物を患者の血流に投与するのに有用な方法で投与でき、該投与は、経口、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む）および経皮投与を含む。本開示の目的に関しては、経皮投与は、体の表面および上皮ならびに粘膜組織を含む体の内層を横切る全ての投与を含むと理解される。該投与は、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を用いて、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（直腸および膣）の形態で行うことができる。
【００４７】
本発明の処方および方法における活性成分が、ＴＳＥ−４２４としても知られている１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である場合、経口投与に関する好ましい１日の投与量は、１日あたり約０．１〜約５０ｍｇ、好ましくは約２．５〜約４０ｍｇである。
本発明の処方および方法における活性成分が、ＥＲＡ−９２３としても知られている２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩である場合、経口投与に関する好ましい１日の投与量は、１日あたり約０．１〜約２００ｍｇ、好ましくは約２．５〜約１００ｍｇである。
【００４８】
本発明の活性化合物を含む経口処方は、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液体、懸濁液または溶液を含む、慣用的に用いられる経口形態を含みうる。カプセルは、不活性充填剤および／または希釈剤、例えば医薬上許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ポテトまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、結晶および微結晶セルロースのような粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等と活性化合物（複数でも可）との混合物を含んでいてもよい。有用な錠剤処方は、慣用的な打錠、湿潤顆粒化または乾燥顆粒化法により製造することができ、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合体シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉末糖を含む、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定化剤を用いることができる。本明細書における経口処方は、活性化合物（複数でも可）の吸収を変化させる標準的な遅延または除放性処方を用いることができる。坐剤処方は、坐剤の融点を変化させるためのワックスを添加した、または添加していない、ココアバターおよびグリセリンを含む、伝統的な物質から製造することができる。また、水溶性坐剤基材、例えば種々の分子量のポリエチレングルコールも用いることができる。
【００４９】
本明細書で用いる場合、スタチンおよび置換インドールならびにエストロゲンに関する医薬上有効な投与量は、心血管疾患の危険または罹患率の望ましい減少を与えるために十分な量であることは理解できるだろう。最も好ましくは、有効量は、受容者の全血または血清コレステロール値、特にＬＤＬ値を低下させるか、またはこれらの値を受容者の初期レベル、全ての健康状態、心血管疾患に関する家系、年齢、体重等を考慮して当の本人に適当な濃度範囲で維持する量である。
【００５０】
これらの方法のスタチン化合物は当該分野で公知の投与計画および投与量で投与できる。例えば、Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからバイコール（Ｂａｙｃｏｌ）（登録商標）の名称の下で販売されているセルビスタチンは、有意な腎不全の患者に関しては１日１回夕方に０．２ｍｇの開始投与量で、１日１回夕方に０．３ｍｇの投与量が推奨されている。Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからレスコール（Ｌｅｓｃｏｌ）（登録商標）の商品名で販売されているフルバスタチンナトリウムは、２０〜８０ｍｇの１日経口投与量範囲、好ましくは体多数の患者に関して２０〜４０ｍｇ／日が推奨されている。２０〜４０ｍｇの１日の投与量を就寝前に投与することが好ましい。８０ｍｇの１日投与量は４０ｍｇで１日２回で処方され、これらの個体に関してのみ推奨され、４０ｍｇの１日の投与量はＬＤＬ値を十分に低下させるには不十分である。Ｐａｒｋｅ Ｄａｖｉｓからリピター（Ｌｉｐｉｔｏｒ）（登録商標）の名で提供されているアトルバスタチンは、１０〜８０ｍｇの総１日投与量で、１日１回１０ｍｇの投与量で開始することが推奨されいてる。Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃから市販されているシムバスタチンは１日１回夕方に２０ｍｇの開始投与量で、またはＬＤＬレベルを適度に減少させることだけが必要である患者に関しては１日あたり１０ｍｇで投与できる。単回夕方投与で投与される推奨総１日投与量範囲は５〜８０ｍｇである。プラバコール（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）（登録商標）の名称でＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから販売されているプラバスタチンは１日当たり１０〜２０ｍｇの開始投与量が推奨されており、就寝前に単回投与で毎日投与され、最終総１日投与量範囲は１０〜４０ｍｇである。Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．からメバコールの（Ｍｅｖａｃｏｒ）（登録商標）の名称で販売されているロバスタチンは夕食と共に１日当たり２０ｍｇの開始投与量で投与することが推奨されている。推奨最終１日投与量範囲は単回または分割投与で１日当たり１０〜８０ｍｇである。
【００５１】
本明細書のエストロゲンは当該分野で公知の計画および投与量に従って投与することができる。例えば、プレマリン（登録商標）複合エストロゲン錠剤は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５４ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０００， Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．， Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ ０７６４５−１７４２の第３３０２〜３３０５頁に記載のように投与できる。本発明に有用な他の市販されているエストロゲンはオーゲン（ＯＧＥＮ）（登録商標）（エストロピペート錠剤）、エストラタブ（ＥＳＴＲＡＴＡＢ）（登録商標）（エステル化エストロゲン錠剤）、エストレース（ＥＳＴＲＡＣＥ）（登録商標）（エストラジオール膣クリーム）、クリマラ（ＣＬＩＭＡＲＡ）（登録商標）（エストラジオールの伝統的な系）、エストラダーム（ＥＳＴＲＡＤＥＲＭ）（登録商標）（伝統的な系）、メネスト（ＭＥＮＥＳＴ）（登録商標）（エステル化エストロゲン錠剤）、オルト−エスト（ＯＲＴＨＯ−ＥＳＴ）（登録商標）（エストロピペート錠剤）、セネスチン（ＣＥＮＥＳＴＩＮ）（登録商標）（合成複合エストロゲン）、アロラ（ＡＬＯＲＡ）（登録商標）（エストラジオールの伝統的な系）、エスチニル（ＥＳＴＩＮＹＬ）（登録商標）（エチニルエストラジオール）およびヴィヴェレ（ＶＩＶＥＬＬＥ）（登録商標）およびヴィヴェレ−ドット（ＶＩＶＥＬＬＥ−ＤＯＴ）（登録商標）（エストラジオールの伝統的な系）を含む。これらの市販されているエストロゲン製品の各々は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５４ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０００のそれらの関連部に記載のように投与することができる。
【００５２】
以下の表は米国および／または欧州で利用できるエストロゲン代替治療薬および投与量強度を示す。
【表１】

【００５３】
コレステロール値を減少させること、および関連する心血管の危険を減少させることに関する全ての投与計画は、適当な低コレステロール食事療法と併せて投与することが好ましいことは理解できるだろう。
これらの方法において、２つまたは３つの群の共投与は、受容者の症状および予防または治療する疾患に基いて、医療専門家により決定されるだろう。化合物の投与は同時に開始するか、または１つを他の継続中の計画に組み入れてもよい。
好ましくは、本明細書の方法の医薬組成物は、単位剤形、例えば錠剤またはカプセルとして提供される。該形態において、組成物は適量の活性成分を含む単位容量に分割され、単位剤形は、組成物、例えば包装粉末、バイアル、アンプル、予備充填したシリンジまたは液体を含むサシェに包装できる。例えば、単位剤形はそれ自体のカプセルまたは錠剤であるか、または適切な数の包装形態の該組成物でありうる。
【００５４】
本発明の処方の置換インドール化合物（複数でも可）およびスタチン（複数でも可）ならびに所望によりエストロゲンは、別個の投与単位、例えば別個のピル、錠剤、粉末等または１つの処方に組み合わせて投与することができる。これらの処方のインドール化合物およびスタチンに関する最適量を決定した場合、投与を容易にするために、その両方を単一の処方に組み込むことが好ましい。また、本明細書の処方は、他の医薬上活性な成分を含んでいても、または含んでいなくてもよいことも理解される。
また、本発明は本明細書に記載の投与計画および方法において用いるために設計した医薬組成物のキットまたは包装物もまた含まれる。これらのキットは、好ましくは、投与の特定の期間または周期の間、毎日経口投与するために、好ましくは、１日あたり所定の数で経口投与するために設計され、各日の投与計画または周期に使用するために単回経口処方または経口処方の組み合わせを必要とする。好ましくは、各々のキットは、所定の日に使用するために経口錠剤を含み、いくつかの具体例において、１錠の経口錠剤は、示された各々の組み合わせ毎日投与量を含み、多の具体例において、別個の化合物の投与は、別個の処方または組成物で行われるだろう。包装物またはキットシェルは、適当な日または回数で適当な組成物を投与することを指示する、予定表または週の日数の表示を有することが最も好ましい。
【００５５】
好ましい具体例において、本発明の包装物またはキットは本発明の各々の成分に対する別個の経口投与量処方を含むだろう。各日の所定の投与計画のために、例えば、セルビスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチンもしくはロバスタチンから選択されるスタチンまたはその医薬上許容される塩の１錠の毎日投与錠剤、および本発明の置換インドール化合物、好ましくは、１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたは２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩に関する経口投与できる処方、および１錠の毎日投与プレマリン（登録商標）複合エストロゲン錠剤を含む。これらの成分の全てまたは各々を、キットまたは包装物において、複数回投与量に分割し、各々の日にわたって投与することは理解できるだろう。他の好ましい具体例において、キットまたは包装物は、本明細書に記載の成分の１ヶ月投与、すなわち、各々の成分の２８〜３１日の投与量を含む。
【００５６】
本発明で有用な固体経口処方、好ましくはフィルムコート錠剤またはカプセルは、以下の構成成分：
ａ）総処方の約４重量％〜約４０重量％を構成する、１つまたはそれ以上の医薬上許容される崩壊剤を含み、総処方の約５重量％〜約８２重量％（重量）、好ましくは総処方の約３０重量％〜約８０重量％を構成する充填剤および崩壊剤；
ｂ）所望により、組成物の約０．２〜約５％（重量）を構成する湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、四級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドから選択されるもの；
ｃ）組成物の約０．２％〜約１０％（重量）を構成する滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステアリン酸（例えば、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛）、脂肪酸エステル（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸および塩化ナトリウムから選択される；および
ｄ）所望により、組成物の約０．１％〜約１０％（重量）を構成する流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、タルク、金属ステアリン酸、ケイ酸カルシウムまたは金属ラウリル硫酸の群を含む当該分野で公知のものから選択される流動促進剤；
を有する本明細書に開示された活性置換インドール薬剤と担体または賦形剤系との組み合わせ含む。
【００５７】
本明細書に記載の処方は、非コートまたは非カプセル化の固体形態で使用できるが、好ましくは、最終組成物はコートされるか、またはカプセル化される。医薬組成物は、所望により、好ましくは総組成物の約０．３重量％〜約８重量％を構成する、フィルムコーティングでコートされていてもよい。本発明の処方に利用されるフィルムコーティングは、当該分野で公知のものであり、一般的には、重合体（通常はセルロース型の重合体）、色素および可塑剤から成る。湿潤剤、糖、フレーバー、油および滑沢剤のような付加的な成分は、フィルムコートした処方に含まれ、ある種の特性はフィルムコートにより与えられる。また、本明細書の組成物および処方は、固体として組み合わされ、処理され、ついでカプセル形態、例えばゼラチンカプセルとすることができる。
上記の充填成分は、固体経口処方の分野で公知の充填または結合成分を利用できる。当該分野で公知のものから選択される医薬上許容される充填剤または結合剤成分は、限定するものではないが、ラクトース、微結晶セルロース、シュークロース、マンニトール、リン酸カルシウム、カルバミン酸カルシウム、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプンまたはキシリトールを含む。
【００５８】
充填成分に関して上記した物質と併せて、または代わりに、本発明の処方は崩壊剤を利用する。これらの崩壊剤は、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む当該分野で公知のものから選択できる。他の有用な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー（例えば、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）またはキサンタンガム）、セルロースフロック、イオン交換樹脂または発泡性系、例えば食物酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸およびコハク酸）およびアルカリ炭酸成分（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム等）を含む。本明細書で利用される崩壊剤（複数でも可）は、組成物の約４重量％〜約４０重量％、好ましくは約１５重量％〜約３５重量％、より好ましくは約２０重量％〜約３５重量％を構成するだろう。いくつかの成分は本発明の処方において多機能を有することができ、例えば充填剤および崩壊剤の両方として作用し、該成分は充填崩壊剤として示され、その特性は多機能性であり得るにもかかわらず、特定の処方におけるその機能は単一であってもよい。
【００５９】
また、本明細書の医薬処方および担体または賦形剤系は、好ましくは、酸化防止剤または酸化防止剤の混合物、最も好ましくはアスコルビン酸を含む。使用できる田の酸化防止剤は、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテート、好ましくは少量のアスコルビン酸と組み合わせて含む。酸化防止剤（複数でも可）の好ましい範囲は、約０．５重量％〜約１５重量％、最も好ましくは約０．５重量％〜約５重量％である。
本発明の処方は、医薬上有効な量の活性薬剤および担体または賦形剤系：
ａ）１種またはそれ以上の崩壊剤を構成する処方の約４％〜約４０％を含む、処方の約５０％〜約８７％を構成する充填剤および崩壊剤成分；
ｂ）処方の約０．５％〜約２．７％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２％〜約５．５％を構成する滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１％〜約５．５％を構成する流動促進剤；
を含む医薬処方を含む。
【００６０】
上記の処方において示されるパーセントは、ａ）〜ｄ）に示した成分の総重量重量パーセントを示す。また、上記の処方は、好ましくは、所望による酸化防止剤成分、好ましくはアスコルビン酸を、処方の約０．５重量％〜約５．５重量％の濃度で含む。また、処方は、好ましくは、医薬上許容されるカプセル、例えばゲルカプセル中に含まれるか、または処方の約０．３重量％〜約８重量％を構成するフィルムコーティングでコートされる。
【００６１】
また、本発明は、活性崩壊剤として１つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を利用する医薬組成物において有用な医薬担体または賦形剤系を含む。これらの医薬担体または賦形剤系は：
ａ）総処方の約４重量％〜約４０重量％を構成する崩壊剤（複数でも可）を含む、処方の約５４重量％〜約８０重量％を構成する充填剤および崩壊剤成分；
ｂ）処方の約０．５５重量％〜約２．５重量％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２重量％〜約５．５重量％を構成する滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１重量％〜約５．０重量％を構成する流動促進剤；
を含む。
また、より好ましい担体または賦形剤系は、所望により、好ましくは、酸化防止剤成分、例えば好ましくはアスコルビン酸を約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度で含む。
【００６２】
本発明の担体または賦形剤は：
ａ）約２５重量％〜約３５重量％を構成する崩壊剤（複数でも可）を含む、約５０重量％〜約８７重量％を構成する上記に記載した充填剤および崩壊剤成分；
ｂ）処方の約０．５５％〜約２．７％を構成する湿潤剤；
ｃ）処方の約０．２％〜約５．５％を構成する滑沢剤；
ｄ）処方の約０．１％〜約５．５％を構成する流動促進剤；
ｅ）約０．１重量％〜約５．５重量％の濃度の酸化防止剤成分、好ましくはアスコルビン酸；
を含むものである。
【００６３】
したがって、また、本発明は、哺乳類の心血管疾患の治療において同時に、別々にまたは連続して使用する組み合わせ調製物として投与するための、上記に記載の式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩、およびスタチンまたはその医薬上許容される塩、および、所望により１種またはそれ以上のエストロゲンまたはその医薬上許容される塩を含む生成物を提供する。
また、本発明は上記の式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその医薬上許容さえる塩、およびスタチンまたはその医薬上許容される塩および、所望により１種またはそれ以上のエストロゲンまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００６４】
実施例１．ＴＳＥ−４２４アセテート−急速溶解処方
【表２】

【００６５】
上記の表１に与えた処方は、顆粒に賦形剤の一部を組み入れることにより調製し、また、一部を乾燥粉末として最終混合工程で加えた。処方に関して作成された溶解プロフィールは３０分で薬剤のほとんど９０％を放出することが示された。したがって、崩壊剤および可溶性希釈剤の独自の組み合わせ、加えて、顆粒および粉末化固体を組成物に組み入れることは、薬剤の最も速い放出を確実にする。
表１に記載したような処方の湿潤顆粒化は、薬剤およびアスコルビン酸と一部のラクトース、微結晶セルロース、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを混合することにより行うことができる。ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解し、高剪断混合器において粉末の混合物を顆粒化するために使用される。顆粒を流動床乾燥器で湿度２〜３％に乾燥する。乾燥顆粒の粒径は、ナイフのような刃の羽根を装備した製粉器に付し、および２０または３０メッシュスクリーンを用いて制御される。二酸化ケイ素および残りのラクトース、微結晶セルロース、糊化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムは、タンブル型混合器で粉末化顆粒と混合される。最終混合は、ステアリン酸マグネシウムをタンブル型混合器に加え、混合することにより行われる。打錠を適当な大きさの道具を用いてロータリー式錠剤機で行う。コートはコーティングパンで行い、コーティング懸濁液を用いて適当なフィルムコートを達成する。
【００６６】
実施例２．修飾ＴＳＥ−４２４処方
【表３】

【００６７】
実施例３．ＥＲＡ−９２３処方
【表４】

ＥＲＡ−９３３錠剤を６４０ｍｇまでの錠剤重量まで圧搾し、目的投与量（１００ｍｇまで）を得る。ついで、錠剤はフィルムコートしてもよい。
【００６８】
実施例４．５％顆粒化でのＴＳＥ−４２４
本発明の１つの活性薬剤の約２〜約８重量％、好ましくは約５重量％の顆粒化を形成するための好ましい担体または賦形剤は重量パーセントで、約３２％〜約３８％のラクトース、約３２％〜約３８％の微結晶セルロース、約１２％〜約１６％の糊化デンプン、約１％〜約２％のアスコルビン酸、約１％〜約２％のラウリル硫酸ナトリウム、約４％〜約８％のデンプングルコース酸ナトリウム、約０．１％〜約０．２％の二酸化ケイ素および約０．３〜約０．７％のステアリン酸マグネシウムを含む単体または賦形剤成分を利用して製造できる。
５％の顆粒化で活性成分としてＴＳＥ−４２４を利用する本発明の処方は、成分の顆粒化部および乾燥部を以下に示した成分を利用して調製した。
【００６９】
【表５】

【００７０】
ホワイト・オパドライＩ（ＹＳ−１−１８０２７−Ａ）のフィルムコートを以下のように打錠した錠剤に適用した：
【表６】

[0001]
(Technical field)
The present invention relates to methods of using substituted indole compounds, in combination with one or more statins and, optionally, one or more estrogens, to treat, prevent, inhibit or alleviate cardiovascular disease. It relates to pharmaceutical compositions and kits.
[0002]
(Background technology)
EP0802183A1 and US Pat. No. 5,780,497 have the following formula:
Embedded image

And use as estrogenic agents, including the treatment of conditions and syndromes related to or resulting from bone loss, heart disease, endometrial or endometrial-like tissue growth or abnormal development, and estrogen deficiency. I have.
[0003]
EP 0802184 A1, published on October 22, 1997, has the following formula:
Embedded image

Disclose similar uses of the substituted indole compounds represented by
[0004]
General formula:
Embedded image

An indole compound analog having is described in US Patent No. 5,880,137 (Miller et al.).
[0005]
(Disclosure of the Invention)
The present invention provides a method of treating, preventing, alleviating or inhibiting cardiovascular disease, including coronary artery disease, in a mammal, preferably a human, and a method of lowering blood cholesterol levels:
i) a pharmaceutically effective amount of a statin compound, such as, but not limited to, cervistatin, fluvastatin, atorvastatin, simvastatin, pravastatin or lovastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
[0006]
ii) Formula I or II:
Embedded image

Wherein Z is:
Embedded image

A group selected from the group of:
[0007]
Where:
R ₁ is H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester (linear or branched) or C ₁ -C ₁₂ alkyl ether (linear or branched or cyclic), benzyloxy or halogen, or trifluoromethyl Selected from C ₁ -C ₄ halogenated ethers, including ethers and trichloromethyl ether;
R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₆ are independently H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester (linear or branched) or C ₁ -C ₁₂ alkyl ether (linear or branched) (Chain or cyclic), halogen, or a C ₁ -C ₄ halogenated ether, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl (linear or branched) or trifluoromethyl, provided that R ₁ is H , R ₂ is not OH;
R ₄ is H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester (linear or branched) or C ₁ -C ₁₂ alkyl ether (linear or branched or cyclic), benzyloxy, halogen, or C _1-. Selected from C ₄ halogenated ethers, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl (straight or branched) or trifluoromethyl;
X is selected _H, C 1 -C ₆ alkyl, cyano, nitro, trifluoromethyl, halogen;
n is 1, 2 or 3;
[0008]
Y is:
a) Formula:
Embedded image

(Wherein R ₇ and R ₈ are independently H, C ₁ -C ₆ alkyl or CN, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, halogen, —OH, —CF ₃ , Or selected from the group of phenyl optionally substituted by —OCF ₃ , or R ₇ and R ₈ are bonded to — (CH ₂ ) _p — wherein p is an integer of 2 to 6 to form a ring. formed, the ring hydroxyl, _halo, C 1 -C ₄ alkyl, _{trihalomethyl,} C 1 -C ₄ alkoxy, _{trihalomethoxy,} C 1 -C _{4 alkylthio,} C 1 -C _{4 alkylsulfinyl,} C 1 -C ₄ Alkyl-sulfonyl, hydroxy (C ₁ -C ₄ ) alkyl, —CO ₂ H, —CN, —CONH (C ₁ -C ₄ ) alkyl, —NH ₂ , C ₁ -C ₄ alkylamino, di- (C ₁ -C _{4) Alkylamino, -NHSO 2 (C 1 -C 4} ) _{alkyl, -NHCO (C 1 -C 4)} - in which it may be substituted by substituents from the group of alkyl and -NO ₂ up to three selected) A group shown;
[0009]
b) hydroxyl, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, trihalomethyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trihalomethoxy, C ₁ -C ₄ acyloxy, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, C ₁ —C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy (C ₁ -C ₄ ) alkyl, —CO ₂ H—, —CN—, —CONHR ₁ , —NH ₂ , C ₁ -C ₄ alkylamino, di- (C ₁ -C ₄₎ ) _{alkylamino, -NHSO 2 R 1, -NHCOR 1} , -CONH (C 1 -C 4) _{alkyl, -NHSO 2 (C 1 -C 4} ) alkyl, -NHCO _(C 1 -C ₄₎ alkyl, -NO ₂ and 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of phenyl optionally substituted by (C ₁ -C ₄ ) alkyl. Ri may be substituted, -O -, - NH -, - N (C 1- C 4 alkyl) -, - N = and -S _{(O) m} - from consisting of up to two selected from the group A saturated, unsaturated or partially unsaturated 5-membered heterocycle containing heteroatoms, wherein m is an integer from 0 to 2;
[0010]
c) hydroxyl, _halo, C 1 -C ₄ alkyl, _{trihalomethyl,} C 1 -C ₄ alkoxy, _{trihalomethoxy,} C 1 -C _{4 acyloxy,} C 1 -C _{4 alkylthio,} C 1 -C ₄ alkylsulfinyl, _{C 1} -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy _(C 1 -C _{4) alkyl, -CO 2 H -, - CN} , -CONHR 1, -NH 2, C 1 -C 4 alkylamino, di _- (C 1 _-C 4) _{alkylamino, -NHSO 2 R 1, -NHCOR 1} , -CONH (C 1 -C 4) _{alkyl, -NHSO 2 (C 1 -C 4} ) alkyl, -NHCO _(C 1 -C ₄₎ alkyl, -NO ₂ And 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of phenyl optionally substituted by (C ₁ -C ₄ ) alkyl. May be substituted, -O -, - NH -, - N (C 1- C 4 alkyl) -, - heteroaryl from the group consisting of up to two selected - N = and -S _{(O) m} A saturated, unsaturated or partially unsaturated 6-membered heterocycle containing atoms, wherein m is an integer from 0 to 2;
[0011]
d) hydrogen, hydroxyl, _halo, C 1 -C ₄ alkyl, _{trihalomethyl,} C 1 -C ₄ alkoxy, _{trihalomethoxy,} C 1 -C _{4 acyloxy,} C 1 -C _{4 alkylthio,} C 1 -C ₄ alkylsulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy _(C 1 -C _{4) alkyl, -CO 2 H, -CN, -CONHR} 1, -NH 2, C 1 -C 4 alkylamino, di - _(C 1 -C ₄ ) _{alkylamino, -NHSO 2 R 1, -NHCOR 1} , -CONH (C 1 -C 4) _{alkyl, -NHSO 2 (C 1 -C 4} ) alkyl, -NHCO _(C 1 -C ₄₎ alkyl, -NO ₂ and 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of phenyl optionally substituted by (C ₁ -C ₄ ) alkyl May be more substituted, -O -, - NH -, - N (C 1- C 4 alkyl) -, - N = and -S _{(O) m} - from consisting of up to two selected from the group A saturated, unsaturated or partially unsaturated 7-membered heterocycle containing heteroatoms, wherein m is an integer from 0 to 2; or
e) hydroxyl, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, trihalomethyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trihalomethoxy, C ₁ -C ₄ acyloxy, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy _(C 1 -C _{4) alkyl, -CO 2 H -, - CN} , -CONHR 1, -NH 2, C 1 -C 4 alkylamino, di _- (C 1 _-C 4) _{alkylamino, -NHSO 2 R 1, -NHCOR 1} , -CONH (C 1 -C 4) _{alkyl, -NHSO 2 (C 1 -C 4} ) alkyl, -NHCO _(C 1 -C ₄₎ alkyl, -NO ₂ And 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of phenyl optionally substituted by (C ₁ -C ₄ ) alkyl. May be substituted, -O -, - NH -, - N (C 1 -C 4 alkyl) - including Up to two heteroatoms selected from the group consisting of, - and -S _{(O) m} A bridged or fused bicyclic heterocycle containing 6 to 12 carbon atoms, wherein m is an integer from 0 to 2;
Selected from]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
And optionally iii) administering a pharmaceutically effective combination of one or more estrogens or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal in need of said treatment, prevention, alleviation or inhibition. Including methods to do.
[0013]
More preferred substituted indole compounds of the invention are:
R ₁ is selected from H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester or alkyl ether, benzyloxy or halogen;
R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₆ are independently selected from H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester or alkyl ether, halogen, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, or trihalomethyl; Preferably, it is trifluoromethyl, provided that when R ₁ is H, R ₂ is not OH;
R ₄ is H, OH or a _C 1 _{-C 12} esters or alkyl ethers, benzyloxy, is selected from halogen, _cyano, C 1 -C ₆ alkyl or trihalomethyl;
X is selected _H, C 1 -C ₆ alkyl, cyano, nitro, trifluoromethyl, halogen;
[0014]
Y is:
Embedded image

Wherein R ₇ and R ₈ are independently selected from H, C ₁ -C ₆ alkyl, or bonded to-(CH ₂ ) _p-wherein p is an integer of 2 to 6. Form a ring, wherein the ring is hydrogen, hydroxyl, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, trihalomethyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trihalomethoxy, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy _(C 1 -C _{4) alkyl,} -CO 2 H, -CN, -CONH _(C 1 -C _{4) alkyl,} -NH _2, C 1 -C ₄ alkylamino, di - _(C 1 -C _{4) alkylamino,} -NHSO _{2 (C} 1 -C ₄₎ alkyl, substituted with up to three substituents selected from the group of -NHCO _(C 1 -C ₄₎ alkyl and -NO ₂ Have been Good]
And a pharmaceutically acceptable salt thereof having the general formula I or II.
The ring formed by R ₇ and R ₈ linked as described above includes, but is not limited to, an aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneamine or heptamethyleneamine ring.
[0015]
The most preferred substituted indole compounds of the present invention are those wherein R ₁ is OH; R ₂ -R ₆ are as defined above; X is selected from the group of Cl, NO ₂ , CN, CF ₃ or CH ₃ ; And Y is:
Embedded image

Wherein R ₇ and R ₈ are bonded together with — (CH ₂ ) _r —, wherein r is an integer of 4 to 6, to form hydrogen, hydroxyl, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, trihalo Methyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trihalomethoxy, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy (C ₁ -C ₄ ) alkyl, —CO ₂ H, —CN, —CONH (C ₁ -C ₄ ) alkyl, —NH ₂ , C ₁ -C ₄ alkylamino, di- (C ₁ -C ₄ ) alkylamino, —NHSO ₂ (C ₁ -C ₄ ) alkyl, -NHCO _(C 1 -C ₄₎ to form a ring which may be substituted by substituents from the group of alkyl and -NO ₂ up to three selected]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof having the structural formula I or II.
[0016]
In another embodiment of the invention, R ₇ and R ₈ are formed by bonding together with — (CH ₂ ) _p —, wherein _p is an integer from 2 to 6, preferably from 4 to 6. ring, C ₁ -C ₃ alkyl, trifluoromethyl, halogen, hydrogen, phenyl, nitro, it may be substituted by one to three substituents selected from the group consisting of -CN.
[0017]
The invention includes sulfates, sulfates and sulfates of the phenolic group of the substituted indole. Sulfates can be readily prepared by reacting a free phenolic compound with an amine, such as pyridine, trimethylamine, triethylamine, and the like, with a sulfur trioxide complex. Sulfamate can be prepared by treating the free phenolic compound with the desired amino or alkylamino or dialkylaminosulfamyl chloride in the presence of a suitable base, such as pyridine. Sulfate esters can be prepared by reacting the free phenol with the desired alkanesulfonyl chloride in the presence of a suitable base, such as pyridine. In addition, the present invention includes compounds containing phosphates with phenols as well as dialkyl phosphates. Phosphates can be prepared by reacting phenol with the appropriate chlorophosphate. Dialkyl phosphates can be hydrolyzed to give free phosphates. Also, phosphinates wherein the phenol is reacted with the desired dialkyl phosphine chloride to obtain the desired dialkyl phosphate of the phenol are within the scope of the present invention.
[0018]
The invention includes the acceptable salt forms of the substituted indoles formed by addition reactions with inorganic or organic acids. Inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, phosphoric, nitric acids are useful, as well as organic acids such as acetic, propionic, citric, maleic, malic, tartaric, phthalic acids. , Succinic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and benzenesulfonic acid are useful. It is known that compounds having a basic nitrogen form complexes with many different acids (protic and aprotic), and the compounds of the invention are preferably administered in the form of an acid addition salt. . In addition, the present invention includes quaternary ammonium salts of the compounds of the present invention. They can be prepared by reacting a pendant nucleophilic amine with a suitable reactive alkylating agent, such as an alkyl or benzyl halide.
[0019]
The invention includes methods of treating, inhibiting, alleviating or preventing cardiovascular and coronary artery disease and methods of lowering blood cholesterol levels, including low density lipoprotein (LDL) levels.
Each of these methods provides a mammal in need of such administration with a statin and a pharmaceutically effective amount of one of the substituted indoles taught herein, and optionally a pharmaceutically effective amount of one or more of the one or more indole. Administering estrogen. Their administration can be therapeutic or prophylactic. A preferred substituted indole compound used in those methods is 1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-hydroxy-phenyl)-, also known as TSE-424. 2- (4-Hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy), also known as 3-methyl-1H-indol-5-ol and ERA-923. ) -Benzyl] -1H-indol-5-ol.
[0020]
Estrogens that can be used in the formulations of the present invention include estrone, estriol, equilin, estradiene, echirenine, ethinyl estradiol, 17β-estradiol, 17α-dihydroequilenin, 17β-dihydroequilenin (US Pat. No. 2,834,712). ), 17α-dihydroequilin, 17β-dihydroequilin, menstranol and complex estrogen hormones, such as Premarin® from Wyeth-Ayerst Laboratory (PO Box 8299, PA, 19403, USA). Including products. Phytoestrogens such as equol or enterolactone can also be used in the formulations and methods of the present invention. A preferred embodiment of the present invention uses one or more of the compounds of formula (I) or (III) shown herein and a complex estrogen hormone, such as the Premarin® product of Wyeth-Ayerst Laboratory. Includes pharmaceutical compositions and methods of treatment. Also, esterified estrogens, such as Solvay Pharmaceuticals, Inc. Thus, products marketed under the trade name Estratab® can also be used with the formulations of the present invention. Also, suitable estrogen salts are preferred for use in the present invention, with sodium salts being most preferred. Examples of preferred salts thereof include sodium estrone sulfate, sodium equilin sulfate, sodium 17α-dihydroequilin sulfate, sodium 17α-estradiol sulfate, sodium delta 8,9-dehydroestrone sulfate, sodium equilenin sulfate, and 17beta-dihydroethyl sulfate. Sodium giraffe sulfate, 17 alpha-dihydroequilenin sodium sulfate, 17 beta-estradiol sodium sulfate, 17 beta-dihydroequilenin sodium sulfate, estrone 3-sodium sulfate, equilin 3-sodium sulfate, 17 alpha-dihydroequilin 3-sulfate Sodium, 3beta-hydroxy-estradi-5 (10), 7-dien-17-one-3-sulfate, 5alpha-pregnane-3beta-20R-diol 20 Sodium sulfate, 5 alpha-pregnane-3 beta, 16 alpha-diol, 20-one 3-sodium sulfate, delta (8,9) -dehydroestrone 3-sodium sulfate, estra-3 beta, 17 alpha-diol 3-sulfate Sodium, 3beta-hydroxy-estradi-5 (10) -ene, 17-one 3-sulfate or 5alpha-pregnane-3beta, 16alpha, 20R-triol 3-sulfate sodium. Preferred salts of estrone include, but are not limited to, sodium salt and piperate. The most preferred estrogens for use in the present invention are the combined estrogens of the Premarin® product.
[0021]
The most preferred embodiment of the present invention is
a) 1- [4- (2-azepan-1 -yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indole-5, also known as TSE-424. 2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole-5, also known as all and ERA-923. -All or a substituted indole compound selected from pharmaceutically acceptable salts of TSE-424 or ERA-923; and b) a statin selected from the group of cervisstatin, fluvastatin, atorvastatin, simvastatin, pravastatin or lovastatin; and C) a complex estrogen, such as Wyeth-Ayerst Laborat Premarin marketed by ry (registered trademark) products;
Administering to a mammal a pharmaceutically effective amount of
[0022]
The present invention relates to statin compounds and, optionally, estrogens, of formula III or IV below:
Embedded image

[Wherein the various substituents including R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , n, X and Y are as defined above]
And the use of a first subset or subgroup of the substituted indole compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof at the same time.
[0023]
More preferred substituted indole compounds of this first subset of compounds are:
R ₁ is selected from H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester or alkyl ether, benzyloxy or halogen;
R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₆ are independently selected from H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester or alkyl ether, halogen, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl or trihalomethyl, preferably Is trifluoromethyl, provided that when R ₁ is H, R ₂ is not OH;
R ₄ is H, OH or a _C 1 _{-C 12} esters or alkyl ethers, benzyloxy, is selected from halogen, _cyano, C 1 -C ₆ alkyl or trihalomethyl;
X is selected _H, C 1 -C ₆ alkyl, cyano, nitro, trifluoromethyl, halogen;
[0024]
Y is:
Embedded image

Wherein R ₇ and R ₈ are independently selected from H, C ₁ -C ₆ alkyl, or in combination with — (CH ₂ ) _p — wherein p is an integer of 2 to 6. Form a ring, wherein the ring is hydrogen, hydroxyl, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, trihalomethyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trihalomethoxy, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy _(C 1 -C _{4) alkyl,} -CO 2 H, -CN, -CONH _(C 1 -C _{4) alkyl,} -NH _2, C 1 -C ₄ alkylamino, _{C 1} -C _{4 dialkylamino, -NHSO 2 (C 1 -C 4} ) alkyl, optionally substituted by up to three substituents selected from the group of -NHCO _(C 1 -C ₄₎ alkyl and -NO ₂ Good
And a pharmaceutically acceptable salt thereof having the above general structural formula III or IV.
The ring formed by the above linked R ₇ and R ₈ may include, but is not limited to, an aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneamine or heptamethyleneamine ring.
[0025]
The most preferred substituted indole compounds of the first subset of compounds are those wherein R ₁ is OH; R ₂ -R ₆ are as defined above; X is Cl, NO ₂ , CN, CF ₃ or CH ₃ . And Y is:
Embedded image

Wherein R ₇ and R ₈ are bonded together with — (CH ₂ ) _r —, wherein r is an integer of 4 to 6, to form hydrogen, hydroxyl, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, trihalo Methyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trihalomethoxy, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy (C ₁ -C ₄ ) alkyl, —CO ₂ H, -CN, -CONH _(C 1 -C _{4) alkyl,} -NH _2, C 1 -C ₄ alkylamino, di _(C 1 -C _{4) alkylamino,} -NHSO _{2 (C} 1 -C ₄₎ alkyl, - Forms a ring which may be substituted by up to three substituents selected from the group of NHCO (C ₁ -C ₄ ) alkyl and —NO ₂ ]
And a pharmaceutically acceptable salt thereof having the structural formula I or II.
In another embodiment of the first subset of compounds, when R ₇ and R ₈ are joined together with — (CH ₂ ) _p — where p is an integer from 2 to 6, preferably 4 to 6, the ring formed may optionally, C ₁ -C ₃ alkyl, trifluoromethyl, halogen, hydrogen, phenyl, nitro, may be substituted by one to three substituents selected from the group consisting of -CN .
[0026]
Preferred compounds of the first subset of substituted indoles are:
5-benzyloxy-2- (4-ethoxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2-phenyl-3-methyl-1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-diisopropylamino-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-butyl-methylamino-1-ylethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-methyl-1- {4-dimethylamino) ethoxy] -benzyl} -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-methyl-1- {4- [2- (2-methyl-piperidin-1-yl) -ethoxy] -benzyl} -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-methyl-1- {4- [2- (3-methyl-piperidin-1-yl) -ethoxy] -benzyl} -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-methyl-1- {4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl) -ethoxy] -benzyl} -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-methyl-1 {4- [2-((cis) -2,6-dimethyl-piperidin-1-yl) -ethoxy] -benzyl} -1H-indole;
[0027]
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-methyl- {4- [2- (1,3,3-trimethyl-6-aza-bicyclo [3.2.1] oct-6] -Yl) -ethoxy] -benzyl} -1H-indole;
(1S, 4R) -5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-methyl {4- [2- (2-aza-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -Ethoxy] -benzyl} -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-fluoro-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-fluoro-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- [3,4-methylenedioxy-phenyl] -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- [4-isopropoxy-phenyl] -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- [4-methyl-phenyl] -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -5-benzyloxy-2- (3-benzyloxy-phenyl) -3-methyl-1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-3-fluoro-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
[0028]
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-3-fluoro-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (3-methoxy-phenyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -3-methyl-1H-indole;
5-benzyloxy-3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -1H-indole;
(2- {4- [5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-methyl-indol-1-ylmethyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclohexyl-amine;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-methyl-1- {4-methylpiperazin-1-yl) -ethoxy] -benzyl} -1H-indole;
1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -5-benzyloxy-2- (3-methoxy-phenyl) -3-methyl-1H-indole;
4- {3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole};
4- {3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-2-yl} -phenol;
3-methyl-2-phenyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
4- {5-methoxy-3-methyl-1- {4- [2- (piperidin-1-yl) -ethoxy] -benzyl} -1H-indol-2-yl} -phenol;
[0029]
2- (4-methoxy-phenyl) -3-methyl-1- {4- [2- (piperidin-1-yl) -ethoxy] -benzyl} -1H-indol-5-ol;
5-methoxy-2- (4-methoxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -5-methoxy-2- (4-methoxy-phenyl) -3-methyl-1H-indole;
2- (4-ethoxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-ethoxy-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol;
4- {5-fluoro-3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-2-yl} -phenol;
1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -3-methyl-2-phenyl-1H-indol-5-ol;
2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol;
1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol;
[0030]
1- [4- (2-azocan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol;
2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-dimethyl-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-diethyl-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
1- [4- (2-dipropylamino-ethoxy) -benzyl] -2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol;
1- [4- (2-dibutylamino-ethoxy) -benzyl] -2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol;
1- [4- (2-diisopropylamino-ethoxy) -benzyl] -2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol;
1- {4- [2- (butyl-methyl-amino) -ethoxy] -benzyl} -2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol;
2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- {4- [2- (2-methyl-piperidin-1-yl) -ethoxy] -benzyl} -1H-indol-5-ol;
2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- {4- [2- (3-methyl-piperidin-1-yl) -ethoxy] -benzyl} -1H-indol-5-ol;
2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- {4- [2- (4-methyl-piperidin-1-yl) -ethoxy] -benzyl} -1H-indol-5-ol;
[0031]
1- {4- [2- (3,3-dimethyl-piperidin-1-yl) -ethoxy] -benzyl} -2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol;
1- {4- [2-((cis) -2,6-dimethyl-piperidin-1-yl) -ethoxy] -benzyl} -2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indole- 5-ol;
2- (4-hydroxy-phenyl) -1- {4- [2- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -ethoxy] -benzyl} -3-methyl-1H-indol-5-ol;
(1S, 4R) -1- {4- [2- (2-aza-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -ethoxy] -benzyl} -2- (4-hydroxy-phenyl)- 3-methyl-1H-indol-5-ol;
2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- {4- [2- (1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo [3.2.1] -oct-6-yl) -ethoxy ] -Benzyl} -1H-indol-5-ol;
2- (4-fluoro-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-fluoro-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol;
2- (3-methoxy-4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
2-benzo [1,3] dioxol-5-yl-3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
2- (4-isopropoxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
[0032]
1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-isopropoxy-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol;
2- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-trifluoromethylphenyl) -1H-indol-5-ol;
3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2-p-tolyl-1H-indol-5-ol;
2- (4-chloro-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
2- (2,4-dimethoxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
2- (3-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (3-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol;
2- (3-fluoro-4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
2- (3-fluoro-4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
[0033]
2- (3-methoxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -1H-indol-5-ol;
3-chloro-2- (4-hydroxy-phenyl) -1- [4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
3-chloro-2- (4-hydroxy-phenyl) -1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
3-chloro-2- (4-hydroxy-phenyl) -1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
3-chloro-2- (4-hydroxy-2-methyl-phenyl) -1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
2- (4-hydroxy-phenyl) -3-ethyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
5-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole-3-carbonitrile;
1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -5-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -1H-indole-3-carbonitrile;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-chloro-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
[0034]
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-chloro-1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (2-methyl-4-benzyloxy-phenyl) -3-chloro-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-ethyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-cyano-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-cyano-1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
Di-propionate of 1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol;
Di-pivalic acid ester of 1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -1- [4- (3-piperidin-1-yl-propoxy) benzyl] -3-methyl-1H-indole;
2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- {4- [3- (piperidin-1-yl) -propoxy] -benzyl} -1H-indol-5-ol;
2- (4-hydroxy-phenyl) -1- [3-methoxy-4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -3-methyl-1H-indol-5-ol;
[0035]
2- (4-hydroxy-phenyl) -1- [3-methoxy-4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -3-methyl-1H-indol-5-ol;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-methyl-1- [3-methoxy-4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
5-benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl) -3-methyl-1- [2-methoxy-4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indole;
2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
And their pharmaceutically acceptable salts.
[0036]
Compounds of the first subset or subgroup of compounds are described in EP 0802183 A1 published on October 22, 1997 and US Pat. No. 5,780,497, which are incorporated herein by reference. It can be prepared by methods or other methods known in the art. Aryloxy-alkyl-dialkylamines or aryloxy-alkyl-cyclic amines that can be used as intermediates in the preparation of the above compounds are described in WO 99/19293 published April 22, 1999, which is incorporated herein by reference. Can be prepared and used as described in US Pat.
[0037]
A second subset or subgroup of substituted indole compounds utilized in the present invention has the following formula (V) or (VI):
Embedded image

[Wherein the various substituents including R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , n, X and Y are as defined above]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0038]
Preferred substituted indole compounds of this second subset or subgroup are:
(E) -N, N-diethyl-3- {4- [5-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-indol-1-ylmethyl] -phenyl} -acrylamide;
1 (E) -N-tert-butyl-3- {4- [5-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-indol-1-ylmethyl] -phenyl} -acrylamide;
(E) -pyrrolidino-3- {4- [5-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-indol-1-ylmethyl] -phenyl} -acrylamide;
(E) -N, N-dimethyl-3- {4- [5-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-indol-1-ylmethyl] -phenyl} -acrylamide;
(E) -N, N-dibutyl-3- {4- [5-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-indol-1-ylmethyl] -phenyl} -acrylamide;
(E) -N-butyl, N'-methyl-3- {4- [5-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-indol-1-ylmethyl] -phenyl} -acrylamide;
(E) -morpholinino-3- {4- [5-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-indol-1-ylmethyl] -phenyl} -acrylamide;
(E) -3- {4- [5-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-indol-1-ylmethyl] -phenyl} -acrylamide;
(E) -N, methyl-3- {4- [5-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-indol-1-ylmethyl] -phenyl} -acrylamide;
(E) -N, N-dibutyl-3- {4- [5-hydroxy-2- (4-fluoro-phenyl) -3-methyl-indol-1-ylmethyl] -phenyl} -acrylamide;
(E) -N-butyl, N'-methyl-3- {4- [5-hydroxy-2- (4-fluoro-phenyl) -3-methyl-indol-1-ylmethyl] -phenyl} -acrylamide;
And pharmaceutically acceptable salts and esters thereof.
Compounds of the second subset or subgroup of substituted indole compounds may be prepared according to the methods described in EP 0802184 A1 published Oct. 22, 1997, which is hereby incorporated by reference, or other methods known in the art. It can be prepared by a method.
[0039]
A third subset of the substituted indole compounds utilized in the present invention are represented by Formulas VII and VIII:
Embedded image

Wherein n is 1, 2 or 3, and various substituents including R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , n, X and Y are as defined above. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0040]
A third subset of substituted indole preferred compounds are:
2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (3-N, N-dimethyl-1-yl-prop-1-ynyl) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (3-piperidin-1-yl-prop-1-ynyl) -benzyl] -1H-indol-5-ol; and 2- ( 4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- [4- (3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-ynyl) -benzyl] -1H-indol-5-ol;
Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
Compounds of the third subset or subgroup of substituted indole compounds are prepared by the methods described in US Pat. No. 5,880,137 (Miller et al.), Which is hereby incorporated by reference, or known in the art. It can be prepared by other methods.
[0041]
Each of the first, second and third subsets of the substituted indole compounds of the invention are:
R ₁ is selected from H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester or alkyl ether, halogen;
R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are independently from H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester or alkyl ether, halogen, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, or trihalomethyl Selected and preferably trifluoromethyl, provided that when R ₁ is H, R ₂ is not OH;
X is selected _H, C 1 -C ₆ alkyl, cyano, nitro, trifluoromethyl, halogen;
Y is:
Embedded image

Wherein R ₇ and R ₈ are independently selected from H, C ₁ -C ₆ alkyl, or bonded to-(CH ₂ ) _p-wherein p is an integer of 2 to 6. Form a ring, wherein the ring is hydrogen, hydroxyl, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, trihalomethyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trihalomethoxy, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy _(C 1 -C _{4) alkyl,} -CO 2 H, -CN, -CONH _(C 1 -C _{4) alkyl,} -NH _2, C 1 -C ₄ alkylamino, di- C ₁ -C _{4 alkylamino,} -NHSO _{2 (C} 1 -C ₄₎ alkyl, optionally substituted by up to three substituents selected from the group of -NHCO _(C 1 -C ₄₎ alkyl and -NO ₂ You can ]
And further sub-sections of the more preferred substituted indole compounds having the general structural formulas I-VIII.
The ring formed by the linked R ₇ and R ₈ above includes, but is not limited to, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneamine or heptamethyleneamine.
[0042]
The most preferred substituted indole compounds of the present invention are those wherein R ₁ is OH; R ₂ -R ₆ are as defined above; X is selected from the group of Cl, NO ₂ , CN, CF ₃ or CH ₃ ; And Y is:
Embedded image

Wherein R ₇ and R ₈ are bonded together with — (CH ₂ ) _r —, wherein r is an integer of 4 to 6, to form hydrogen, hydroxyl, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, trihalo Methyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trihalomethoxy, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy- (C ₁ -C ₄ ) alkyl, —CO ₂ H , -CN, -CONH _(C 1 -C _{4) alkyl,} -NH _2, C 1 -C ₄ alkylamino, di _(C 1 -C _{4) alkylamino,} -NHSO _{2 (C} 1 -C ₄₎ alkyl, -NHCO _(C 1 -C ₄₎ to form a ring which may be substituted by substituents from the group of alkyl and -NO ₂ up to three selected]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the structural formulas I to VIII.
In another embodiment of the substituted indoles of the present invention, when R ₇ and R ₈ are joined together with — (CH ₂ ) _p — where _p is an integer of 2-6, preferably 4-6. ring formed may optionally, C ₁ -C ₃ alkyl, trifluoromethyl, halogen, hydrogen, phenyl, nitro, may be substituted by one to three substituents selected from the group consisting of -CN .
[0043]
The present invention includes sulfates, sulfates and sulfates of the phenol group in these substituted indoles. Sulfates can be readily prepared by reacting a free phenolic compound with an amine, such as pyridine, trimethylamine, triethylamine, and the like, with a sulfur trioxide complex. Sulfamate can be prepared by treating the free phenolic compound with the desired amino or alkylamino or dialkylaminosulfamyl chloride in the presence of a suitable base, such as pyridine. Sulfate esters can be prepared by reacting the free phenol with the desired alkanesulfonyl chloride in the presence of a suitable base, such as pyridine. In addition, the present invention includes compounds containing phosphates with phenols as well as dialkyl phosphates. Phosphates can be prepared by reacting phenol with the appropriate chlorophosphate. Dialkyl phosphates can be hydrolyzed to give free phosphates. Also, phosphinates wherein the phenol is reacted with the desired dialkyl phosphine chloride to obtain the desired dialkyl phosphate of the phenol are within the scope of the present invention.
[0044]
The invention includes the acceptable salt forms of the substituted indoles formed by addition reactions with inorganic or organic acids. Inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, phosphoric, nitric acids are useful, as well as organic acids such as acetic, propionic, citric, maleic, malic, tartaric, phthalic acids. , Succinic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and benzenesulfonic acid are useful. It is known that compounds having a basic nitrogen form complexes with many different acids (protic and aprotic), and the compounds of the invention are preferably administered in the form of an acid addition salt. . In addition, the present invention includes quaternary ammonium salts of the compounds of the present invention. They can be prepared by reacting a pendant nucleophilic amine with a suitable reactive alkylating agent, such as an alkyl or benzyl halide.
[0045]
It will be appreciated that dosages, dosage regimens and modes of administration of the compounds of the present invention will vary with the severity of the disease to be treated and the individual, and will be at the discretion of the attending physician. Administration of one or more statins and substituted indole compounds herein is preferably started at a low dose and increased until the desired effect is obtained.
[0046]
Effective administration of a compound of the present invention will be effected at an effective dose of about 0.1 mg / day to about 500 mg / day. Preferably, administration will be from about 0.1 mg / day to about 200 mg / day, in a single dose or in two or more divided doses. The administration can be administered in a manner useful for administering the active compound herein to the bloodstream of a patient, including oral, parenteral (including intravenous, intraperitoneal and subcutaneous injection) and transdermal administration. including. For the purposes of the present disclosure, transdermal administrations are understood to include all administrations across the surface and lining of the body, including epithelial and mucosal tissues. The administration can be carried out with a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the form of lotions, creams, foams, patches, suspensions, solutions and suppositories (rectal and vaginal).
[0047]
The active ingredient in the formulations and methods of the present invention is 1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-hydroxy-phenyl) -3, also known as TSE-424. In the case of -methyl-1H-indol-5-ol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a preferred daily dosage for oral administration is from about 0.1 to about 50 mg, preferably about 2.5 mg per day. About 40 mg.
The active ingredient in the formulations and methods of the present invention is 2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy), also known as ERA-923. -Benzyl] -1H-indol-5-ol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the preferred daily dosage for oral administration is from about 0.1 to about 200 mg, preferably about 2. 5 to about 100 mg.
[0048]
Oral formulations containing the active compounds of this invention may include the conventionally used oral forms, including tablets, capsules, buccal forms, troches, lozenges and oral liquids, suspensions or solutions. Capsules may contain inert fillers and / or diluents, such as pharmaceutically acceptable starches (eg, corn, potato or tapioca starch), sugars, artificial sweeteners, powdered cellulose such as crystalline and microcrystalline cellulose, flour, It may also contain a mixture of gelatin, gum, etc. with the active compound (s). Useful tablet formulations can be prepared by conventional tableting, wet granulation or dry granulation methods, including, but not limited to, magnesium stearate, stearic acid, talc, sodium lauryl sulfate, microcrystalline cellulose. , Carboxymethylcellulose calcium, polyvinylpyrrolidone, gelatin, alginic acid, acacia gum, xanthan gum, sodium citrate, complex silicate, calcium carbonate, glycine, dextrin, sucrose, sorbitol, dicalcium phosphate, calcium sulfate, lactose, kaolin, mannitol Pharmaceutically acceptable diluents, binders, lubricants, disintegrants, suspending or stabilizing agents can be used, including sodium chloride, talc, dry starch and powdered sugar. Oral formulations herein may employ standard delayed or sustained release formulations that alter the absorption of the active compound (s). Suppository formulations can be made from traditional materials, including cocoa butter and glycerin, with or without the addition of waxes to alter the suppository's melting point. In addition, a water-soluble suppository base such as polyethylene glycol of various molecular weights can also be used.
[0049]
It will be understood that, as used herein, a pharmaceutically effective dose for statins and substituted indoles and estrogens is an amount sufficient to provide the desired reduction in the risk or morbidity of cardiovascular disease. Most preferably, the effective amount will reduce the recipient's whole blood or serum cholesterol levels, especially LDL levels, or reduce these levels to the recipient's initial levels, all health, family related to cardiovascular disease, age, It is an amount that is maintained in a concentration range appropriate for the subject in consideration of body weight and the like.
[0050]
The statin compounds of these methods can be administered in dosage regimes and dosages known in the art. For example, cervistatin sold under the name Baycol® by Bayer Corporation has a starting dose of 0.2 mg once a day in the evening for patients with significant renal failure. A dose of 0.3 mg once daily in the evening is recommended. Fluvastatin sodium, sold under the trade name Lescol® by Novartis Pharmaceuticals, has a daily oral dose range of 20-80 mg, preferably 20-40 mg / day for large numbers of patients Have been. It is preferred to administer a daily dose of 20 to 40 mg before bedtime. The 80 mg daily dose is prescribed at 40 mg twice daily and is recommended only for these individuals, and the 40 mg daily dose is not sufficient to sufficiently lower LDL values. Atorvastatin, provided by Parke Davis under the name Lipitor®, is recommended to be started at a dose of 10 mg once daily with a total daily dose of 10-80 mg. Merck & Co. Simvastatin, commercially available from Inc., Inc., can be administered at a starting dose of 20 mg once a day in the evening, or 10 mg per day for patients who only need to moderately reduce LDL levels. The recommended total daily dosage range for a single evening dose is 5 to 80 mg. Pravastatin, sold by Bristol-Meyers Squibb under the name Pravachol®, is recommended in a starting dose of 10-20 mg per day, given in a single dose daily before bedtime and a final total dose of The daily dose range is 10 to 40 mg. Merck & Co. It is recommended that lovastatin, sold under the name Mevacor®, be administered at a starting dose of 20 mg per day with dinner. The recommended final daily dose range is 10-80 mg per day in single or divided doses.
[0051]
The estrogens herein can be administered according to schedules and dosages known in the art. For example, Premarin® composite estrogen tablets are available from Physicians' Desk Reference, 54 Edition, 2000, Medical Economics Company, Inc. , Montvale, NJ 07645-1742, pages 3302-3305. Other commercially available estrogens useful in the present invention are OGEN® (estropipate tablets), ESTRATAB® (esterified estrogen tablets), and ESTRACE®. (Estradiol vaginal cream), CLIMARA® (traditional system of estradiol), ESTRADERM® (traditional system), MESTEST® (esterified estrogen) Tablets), ORTHO-EST® (estropipate tablets), CENESTIN® (synthetic complex estrogen), ALORA® (a traditional system of estradiol) , Including a dot (VIVELLE-DOT) (R) (traditional systems estradiol) - Suchiniru (ESTINYL) (R) (ethinyl estradiol) and Vivere (VIVELLE) (R) and Vivere. Each of these commercially available estrogen products can be administered as described in the Physicians' Desk Reference, 54 Edition, 2000, their relevant parts.
[0052]
The following table shows estrogen replacement therapeutics and dosage strengths available in the United States and / or Europe.
[Table 1]

[0053]
It will be appreciated that all regimens for reducing cholesterol levels and reducing associated cardiovascular risks are preferably administered in conjunction with a suitable low cholesterol diet.
In these methods, co-administration of the two or three groups will be determined by a health care professional based on the condition of the recipient and the disease being prevented or treated. Compound administration may begin simultaneously or one may be incorporated into another ongoing regimen.
Preferably, the pharmaceutical compositions of the methods herein are provided in unit dosage form, eg, tablets or capsules. In such form, the composition is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active component, and the unit dosage form can be packaged in a composition such as a packaged powder, vial, ampoule, pre-filled syringe or sachet containing a liquid. For example, the unit dosage form can be a capsule or tablet itself, or it can be the appropriate number of such compositions in package form.
[0054]
The substituted indole compound (s) and statin (s) and optionally estrogen of the formulation of the invention may be administered in separate dosage units, eg, separate pills, tablets, powders, etc. or in combination in one formulation. Can be. Having determined the optimal amounts for the indole compound and the statin in these formulations, it is preferable to incorporate both into a single formulation, to facilitate administration. It is also understood that the formulations herein may or may not include other pharmaceutically active ingredients.
The invention also includes kits or packages of pharmaceutical compositions designed for use in the dosage regimes and methods described herein. These kits are preferably designed for oral administration daily for a specified period or cycle of administration, preferably for oral administration in a predetermined number per day, with a daily dosing schedule or cycle. Requires a single oral formulation or a combination of oral formulations to be used. Preferably, each kit includes an oral tablet for use on a given day, and in some embodiments, one oral tablet includes a combined daily dose of each of the indicated combinations, In examples, administration of the separate compounds will be in separate formulations or compositions. Most preferably, the package or kit shell will have an appointment or an indication of the number of days in the week, indicating that the appropriate composition will be administered on the appropriate days or times.
[0055]
In a preferred embodiment, the package or kit of the invention will include a separate oral dosage formulation for each component of the invention. For a given dosage regimen each day, for example, one daily tablet of a statin selected from cervastatin, fluvastatin, atorvastatin, simvastatin, pravastatin or lovastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the invention A substituted indole compound, preferably 1- [4- (2-azepan-1yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indole-5-ol or 2 Oral for-(4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol or a pharmaceutically acceptable salt thereof. And a single daily dose of Premarin® Combined Estrogen Tablets. It will be appreciated that all or each of the minutes may be divided into multiple doses in a kit or package and administered over each day.In other preferred embodiments, the kits or packages are described herein. 1 month administration, i.e., a 28-31 day dose of each component.
[0056]
Solid oral formulations, preferably film-coated tablets or capsules, useful in the present invention comprise the following components:
a) from about 5% to about 82% (by weight) of the total formulation, comprising one or more pharmaceutically acceptable disintegrants, comprising from about 4% to about 40% by weight of the total formulation; Fillers and disintegrants, preferably comprising from about 30% to about 80% by weight of the total formulation;
b) if desired, a wetting agent which comprises from about 0.2 to about 5% (by weight) of the composition, such as sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene alkyl ester, sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol, Those selected from polyoxyethylene castor oil derivatives, sodium docusate, quaternary ammonium compounds, sugar esters of fatty acids and glycerides of fatty acids;
c) a lubricant, such as magnesium stearate or other metal stearic acid (e.g., calcium or zinc stearate), fatty acid ester (e.g., about 0.2% to about 10% (by weight) of the composition; Sodium stearyl fumarate), fatty acids (eg, stearic acid), fatty alcohols, glyceryl behenate, mineral oil, paraffin, hydrogenated vegetable oils, leucine, polyethylene glycol, metal lauryl sulfate and sodium chloride; and d) if desired. Glidants that make up from about 0.1% to about 10% (by weight) of the composition, such as silicon dioxide, talc, metal stearic acid, calcium silicate or metal lauryl sulfate. Glidant selected from:
And combinations of the active substituted indole agents disclosed herein with a carrier or excipient system.
[0057]
The formulations described herein can be used in uncoated or unencapsulated solid form, but preferably, the final composition is coated or encapsulated. The pharmaceutical compositions may, if desired, be coated with a film coating, preferably comprising from about 0.3% to about 8% by weight of the total composition. The film coatings utilized in the formulations of the present invention are known in the art and generally consist of a polymer (usually a cellulose-type polymer), a dye and a plasticizer. Additional ingredients such as wetting agents, sugars, flavors, oils and lubricants are included in the film-coated formulation, and certain properties are provided by the film coat. Also, the compositions and formulations herein can be combined and processed as a solid, then in capsule form, for example, a gelatin capsule.
As the above-mentioned filling component, a filling or binding component known in the field of solid oral formulation can be used. Pharmaceutically acceptable filler or binder components selected from those known in the art include, but are not limited to, lactose, microcrystalline cellulose, sucrose, mannitol, calcium phosphate, calcium carbamate, powdered cellulose, Contains maltodextrin, sorbitol, starch or xylitol.
[0058]
The formulations of the present invention utilize disintegrants in conjunction with or instead of the materials described above for the filler components. These disintegrants can be selected from those known in the art, including gelatinized starch and sodium starch glycolate. Other useful disintegrants include croscarmellose sodium, crospovidone, starch, alginic acid, sodium alginate, clay (eg, veegum or xanthan gum), cellulose floc, ion exchange resins or effervescent systems, such as food acids ( For example, citric acid, tartaric acid, malic acid, fumaric acid, lactic acid, adipic acid, ascorbic acid, aspartic acid, erythorbic acid, glutamic acid and succinic acid) and alkali carbonate components (eg, sodium bicarbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, carbonate) Potassium, ammonium carbonate, etc.). The disintegrant (s) utilized herein comprise from about 4% to about 40%, preferably from about 15% to about 35%, more preferably from about 20% to about 40%, by weight of the composition. Would make up 35% by weight. Some components can have multiple functions in the formulations of the present invention, e.g., act as both fillers and disintegrants, and are referred to as filler disintegrants, whose properties can be multifunctional. Nevertheless, its function in a particular formulation may be single.
[0059]
Also, the pharmaceutical formulations and carrier or excipient systems herein preferably comprise an antioxidant or a mixture of antioxidants, most preferably ascorbic acid. Field antioxidants which can be used include sodium ascorbate and ascorbic acid palmitate, preferably in combination with small amounts of ascorbic acid. The preferred range of antioxidant (s) is from about 0.5% to about 15% by weight, most preferably from about 0.5% to about 5% by weight.
The formulation of the present invention comprises a pharmaceutically effective amount of the active agent and a carrier or excipient system:
a) filler and disintegrant components comprising from about 50% to about 87% of the formulation, including from about 4% to about 40% of the formulation comprising one or more disintegrants;
b) a humectant comprising from about 0.5% to about 2.7% of the formulation;
c) a lubricant comprising from about 0.2% to about 5.5% of the formulation;
d) glidant comprising from about 0.1% to about 5.5% of the formulation;
Including pharmaceutical formulations.
[0060]
The percentages given in the above formula indicate the total weight percentage of the components shown in a) to d). The formulation also preferably contains an optional antioxidant component, preferably ascorbic acid, at a concentration of about 0.5% to about 5.5% by weight of the formulation. Also, the formulation is preferably coated in a pharmaceutically acceptable capsule, such as a gel capsule, or with a film coating comprising from about 0.3% to about 8% by weight of the formulation.
[0061]
The invention also includes pharmaceutical carriers or excipient systems useful in pharmaceutical compositions that utilize one or more of the compounds described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active disintegrant. These pharmaceutical carriers or excipient systems include:
a) filler and disintegrant components comprising from about 54% to about 80% by weight of the formulation, including disintegrant (s) comprising from about 4% to about 40% by weight of the total formulation;
b) a humectant comprising from about 0.55% to about 2.5% by weight of the formulation;
c) a lubricant comprising from about 0.2% to about 5.5% by weight of the formulation;
d) a glidant comprising from about 0.1% to about 5.0% by weight of the formulation;
including.
Also, more preferred carrier or excipient systems, if desired, preferably contain an antioxidant component, such as preferably ascorbic acid, at a concentration of about 0.1% to about 5.0% by weight.
[0062]
The carrier or excipient of the present invention is:
a) a filler and disintegrant component as described above, comprising from about 50% to about 87% by weight, comprising disintegrant (s) comprising from about 25% to about 35% by weight;
b) a humectant comprising from about 0.55% to about 2.7% of the formulation;
c) a lubricant comprising from about 0.2% to about 5.5% of the formulation;
d) glidant comprising from about 0.1% to about 5.5% of the formulation;
e) an antioxidant component at a concentration of about 0.1% to about 5.5% by weight, preferably ascorbic acid;
Is included.
[0063]
Accordingly, the present invention also provides a compound of formula I or II as described above or a medicament thereof for administration as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of cardiovascular disease in mammals. And a product comprising a statin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally one or more estrogens or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The invention also relates to a compound of formula I or II or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a statin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally one or more estrogens or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition comprising a salt and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0064]
Embodiment 1 FIG. TSE-424 acetate-rapid dissolution formulation

[0065]
The formulations given in Table 1 above were prepared by incorporating some of the excipients into the granules, and some were added as a dry powder in the final mixing step. The dissolution profile created for the formulation was shown to release almost 90% of the drug in 30 minutes. Thus, incorporating a unique combination of disintegrant and soluble diluent, as well as granules and powdered solids, into the composition ensures the fastest release of the drug.
Wet granulation of a formulation as described in Table 1 can be performed by mixing the drug and ascorbic acid with some lactose, microcrystalline cellulose, gelatinized starch and sodium starch glycolate. Sodium lauryl sulfate is dissolved in water and used to granulate the powder mixture in a high shear mixer. The granules are dried in a fluid bed drier to 2-3% humidity. The particle size of the dried granules is controlled by using a mill equipped with blades such as knives and using a 20 or 30 mesh screen. Silicon dioxide and the remaining lactose, microcrystalline cellulose, gelatinized starch and sodium starch glycolate are mixed with the powdered granules in a tumble mixer. Final mixing is performed by adding magnesium stearate to a tumble mixer and mixing. Tableting is performed on a rotary tablet machine using tools of appropriate size. Coating is performed in a coating pan and the coating suspension is used to achieve a suitable film coat.
[0066]
Embodiment 2. FIG. Modified TSE-424 formula [Table 3]

[0067]
Embodiment 3 FIG. ERA-923 formula

The ERA-933 tablet is squeezed to a tablet weight of up to 640 mg to give the desired dose (up to 100 mg). The tablets may then be film coated.
[0068]
Example 4.5 TSE-424 at 4.5% Granulation
Preferred carriers or excipients to form a granulation of about 2% to about 8%, preferably about 5%, by weight of one active agent of the present invention, are about 32% to about 38% lactose by weight. About 32% to about 38% microcrystalline cellulose, about 12% to about 16% gelatinized starch, about 1% to about 2% ascorbic acid, about 1% to about 2% sodium lauryl sulfate, about 4% Utilizes a simplex or excipient component comprising from about 0.1% to about 8% sodium starch glucose, about 0.1% to about 0.2% silicon dioxide, and about 0.3 to about 0.7% magnesium stearate. Can be manufactured.
A formulation of the present invention utilizing TSE-424 as the active ingredient at 5% granulation prepared the granulation and drying sections of the ingredients utilizing the ingredients set forth below.
[0069]
[Table 5]

[0070]
A film coat of White Opadry I (YS-1-18027-A) was applied to the compressed tablets as follows:
[Table 6]

Claims (19)

A method for treating a cardiovascular disease in a mammal, comprising:
i) a pharmaceutically effective amount of a statin or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
And ii) Formula I or II:

Wherein Z is:

A group selected from the group of:
Where:
R ₁ is selected from H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester or C ₁ -C ₁₂ alkyl ether, benzyloxy or halogen, or C ₁ -C ₄ halogenated ethers, including trifluoromethyl ether and trichloromethyl ether. ;
R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₆ are independently H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester or C ₁ -C ₁₂ alkyl ether, halogen or C ₁ -C ₄ halogenated ether, cyano, Selected from C ₁ -C ₆ alkyl or trifluoromethyl, provided that when R ₁ is H, R ₂ is not OH;
R ₄ is H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester or C ₁ -C ₁₂ alkyl ether, halogen, or C ₁ -C ₄ halogenated ether, benzyloxy, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl or trifluoromethyl Selected from;
X is selected _H, C 1 -C ₆ alkyl, cyano, nitro, trifluoromethyl, halogen;
n is 1, 2 or 3;
Y is:
a) Formula:

Wherein R ₇ and R ₈ are independently H, C ₁ -C ₆ alkyl, or CN, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, halogen, —OH, —CF ₃ or Selected from the group of phenyl optionally substituted by —OCF ₃ , or R ₇ and R ₈ combine with — (CH ₂ ) _p — wherein p is an integer of 2 to 6 to form a ring and the ring is a hydroxyl, _halo, C 1 -C ₄ alkyl, _{trihalomethyl,} C 1 -C ₄ alkoxy, _{trihalomethoxy,} C 1 -C _{4 alkylthio,} C 1 -C _{4 alkylsulfinyl,} C 1 -C ₄ alkyl sulfonyl, hydroxy _(C 1 -C _{4) alkyl,} -CO 2 H, -CN, -CONH _(C 1 -C _{4) alkyl,} -NH _2, C 1 -C ₄ alkylamino, di - _(C 1 -C ₄₎ A _{Kiruamino, -NHSO 2 (C 1 -C 4} ) alkyl, optionally substituted by up to three substituents selected from the group of -NHCO _(C 1 -C ₄₎ alkyl and -NO ₂₎
A group represented by;
b) hydroxyl, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, trihalomethyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trihalomethoxy, C ₂ -C ₄ acyloxy, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy _(C 1 -C _{4) alkyl, -CO 2 H, -CN, -CONHR} 1, -NH 2, C 1 -C 4 alkylamino, di - _(C 1 -C ₄₎ alkyl _{amino, -NHSO 2 R 1, -NHCOR 1} , -CONH (C 1 -C 4) _{alkyl, -NHSO 2 (C 1 -C 4} ) alkyl, -NHCO _(C 1 -C ₄₎ alkyl, _-NO 2, And 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of phenyl optionally substituted by (C ₁ -C ₄ ) alkyl. May be conversion, -O -, - NH -, - N (C 1 -C 4 alkyl) -, - heteroaryl from the group consisting of up to two selected - N = and -S _{(O) m} A saturated, unsaturated or partially unsaturated 5-membered heterocycle containing atoms, wherein m is an integer from 0 to 2;
c) hydroxyl, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, trihalomethyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trihalomethoxy, C ₂ -C ₄ acyloxy, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy _(C 1 -C _{4) alkyl, -CO 2 H -, - CN} , -CONHR 1, -NH 2, C 1 -C 4 alkylamino, di _- (C 1 _-C 4) _{alkylamino, -NHSO 2 R 1, -NHCOR 1} , -CONH (C 1 -C 4) _{alkyl, -NHSO 2 (C 1 -C 4} ) alkyl, -NHCO _(C 1 -C ₄₎ alkyl, -NO ₂ , and the one to three (C 1 _{-C 4)} 1~3 substituents selected independently from the group consisting of phenyl which is substituted by an alkyl May be substituted, -O -, - NH -, - N (C 1- C 4 alkyl) -, - heteroaryl from the group consisting of up to two selected - N = and -S _{(O) m} A saturated, unsaturated or partially unsaturated 6-membered heterocycle containing atoms, wherein m is an integer from 0 to 2;
d) hydrogen, hydroxyl, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, trihalomethyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trihalomethoxy, C ₂ -C ₄ acyloxy, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy _(C 1 -C _{4) alkyl, -CO 2 H, -CN, -CONHR} 1, -NH 2, C 1 -C 4 alkylamino, di - _(C 1 -C ₄ ) _{alkylamino, -NHSO 2 R 1, -NHCOR 1} , -CONH (C 1 -C 4) _{alkyl, -NHSO 2 (C 1 -C 4} ) alkyl, -NHCO _(C 1 -C ₄₎ alkyl, -NO ₂ and 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of phenyl optionally substituted by (C ₁ -C ₄ ) alkyl May be more substituted, -O -, - NH -, - N (C 1 -C 4 alkyl) -, - N = and -S _{(O) m} - from consisting of up to two selected from the group A saturated, unsaturated or partially unsaturated 7 membered heterocycle containing heteroatoms, wherein m is an integer from 0 to 2; or e) hydroxyl, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, trihalomethyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, _{trihalomethoxy,} C 2 -C _{4 acyloxy,} C 1 -C _{4 alkylthio,} C 1 -C _{4 alkylsulfinyl,} C 1 -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy _(C 1 -C ₄₎ alkyl, _{-CO 2 H, -CN, -CONHR 1} , -NH 2, C 1 -C 4 alkylamino, di - _(C 1 -C _{4) alkylamino, -NHSO 2 R 1, -NHCOR 1} , -CONH _(C 1 -C _{4) alkyl,} -NHSO _{2 (C} 1 -C ₄₎ alkyl, -NHCO _(C 1 -C ₄₎ alkyl, -NO _2, and one to three _(C 1 -C ₄₎ by alkylation may be substituted by one to three substituents independently selected from the group consisting of phenyl which may be substituted, -O -, - NH -, - N (C 1 -C 4 alkyl) - A bridged or fused bicyclic heterocycle containing 6 to 12 carbon atoms, containing up to two heteroatoms selected from the group consisting of -S (O) _m- ; Wherein m is an integer from 0 to 2;
Selected from]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
And optionally iii) one or more estrogens or a pharmaceutically acceptable salt thereof; to a mammal in need of said treatment. In the compounds of formula I or II, R ₁ is selected from H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester or alkyl ether, benzyloxy or halogen;
R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₆ are independently selected from H, OH or its C ₁ -C ₁₂ ester or alkyl ether, halogen, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl or trihalomethyl; Provided that when R ₁ is H, R ₂ is not OH;
R ₄ is H, OH or a _C 1 _{-C 12} esters or alkyl ethers, benzyloxy, is selected from halogen, _cyano, C 1 -C ₆ alkyl or trihalomethyl;
X is selected _H, C 1 -C ₆ alkyl, cyano, nitro, trifluoromethyl, halogen;
Y is:

Wherein R ₇ and R ₈ are independently selected from H, C ₁ -C ₆ alkyl, or in combination with — (CH ₂ ) _p — wherein p is an integer of 2 to 6. Forming a ring, wherein the ring is hydrogen, hydroxyl, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, trihalomethyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trihalomethoxy, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy (C ₁ -C ₄ ) alkyl, —CO ₂ H, —CN, —CONH (C ₁ -C ₄ ) alkyl, —NH ₂ , C ₁ -C ₄ alkylamino, di _(C 1 -C _{4) alkylamino,} -NHSO _{2 (C} 1 -C ₄₎ alkyl, substituted with up to three substituents selected from the group of -NHCO _(C 1 -C ₄₎ alkyl and -NO ₂ Have been Good]
The method according to claim 1, which is a group represented by the formula: In a compound of formula I or II, the ring formed by the bond of R ₇ and R ₈ with — (CH ₂ ) _p — is selected from aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneamine or heptamethyleneamine. The method according to claim 1 or 2. R ₁ is OH; R _{2 to} R ₆ are as defined in claim 1; X is selected from Cl, NO ₂ , CN, CF ₃ or CH ₃ ; and Y is:

Wherein R ₇ and R ₈ are bonded together with — (CH ₂ ) _r — where r is an integer of 4-6 to form hydrogen, hydroxyl, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, trihalo Methyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trihalomethoxy, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ -C ₄ alkylsulfinyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, hydroxy (C ₁ -C ₄ ) alkyl, —CO ₂ H, -CN, -CONH _(C 1 -C _{4) alkyl,} -NH _2, C 1 -C ₄ alkylamino, di _(C 1 -C _{4) alkylamino,} -NHSO _{2 (C} 1 -C ₄₎ alkyl, - Forms a ring which may be substituted by up to three substituents selected from the group of NHCO (C ₁ -C ₄ ) alkyl and —NO ₂ ]
The method according to claim 1, wherein a compound represented by the formula I or II or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used. A method of treating a cardiovascular disease in a mammal, comprising administering to the mammal in need thereof a pharmaceutically effective amount of a statin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically effective amount of a formula III or IV:

[Wherein, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , n, X and Y are as defined in claim 1]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally one or more estrogens or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method of treating a cardiovascular disease in a mammal, comprising administering to the mammal in need thereof a pharmaceutically effective amount of a statin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically effective amount of a formula (V) or (VI). :

[Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , X and Y are as defined in claim 1]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally one or more estrogens or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method of treating a cardiovascular disease in a mammal, comprising administering to the mammal in need thereof a pharmaceutically effective amount of a statin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable amount of the formulas VII and VIII:

[Wherein, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , n, X and Y are as defined in claim 1]
And administering one or more estrogens or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method of treating a cardiovascular disease in a mammal, comprising administering to the mammal in need thereof a pharmaceutically effective amount of 1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) -benzyl] -2- (4-. (Hydroxy-phenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol or a pharmaceutically effective salt thereof and a pharmaceutically effective amount of a statin or a pharmaceutically effective salt thereof, and optionally one or more estrogens or A method comprising administering a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. The method according to any one of claims 1 to 8, wherein the statin is selected from cervistatin, fluvastatin, atorvastatin, simvastatin, pravastatin or lovastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. One or more estrogen is estrone, estriol, equilin, estradiene, equilenin, ethinyl estradiol, 17β-estradiol, 17α-dihydroequilenin, 17β-dihydroequilenin, 17α-dihydroequilin, 17β-dihydroeline. The method according to any one of claims 1 to 9, wherein the method is selected from giraffe, menstranol, complex estrogen hormone, equol, enterolactone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10. The method of any one of claims 1 to 9, wherein the one or more estrogens is a complex estrogen hormone. A method of treating a cardiovascular disease in a mammal, comprising administering to the mammal in need thereof a pharmaceutically effective amount of 2- (4-hydroxy-phenyl) -3-methyl-1- (4- (2-piperidine- 1-yl-ethoxy) -benzyl] -1H-indol-5-ol or a pharmaceutically effective salt thereof, one or more estrogens or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically effective amount of a statin or a statin thereof. A method comprising administering a pharmaceutically effective salt. 13. The method of claim 12, wherein the statin is selected from cervistatin, fluvastatin, atorvastatin, simvastatin, pravastatin or lovastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14. The method of claim 12 or claim 13, wherein the one or more estrogens is a complex estrogen hormone. The method according to any one of claims 1 to 14, wherein the cardiovascular disease is coronary artery disease. 15. The method according to any one of claims 1 to 14, for reducing LDL blood levels in a mammal. 9. A compound of formula I or II according to any one of claims 1 to 8 for administration as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of cardiovascular disease in mammals. A pharmaceutically acceptable salt thereof, and a product comprising a statin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally one or more estrogens or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound of formula I or II according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a statin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally one or more estrogens or A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier. A compound of formula I or II according to any one of claims 1 to 8 in the preparation of a medicament or product for administration as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of cardiovascular disease in a mammal. Use of the indicated compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a statin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally one or more estrogens or a pharmaceutically acceptable salt thereof.