【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、苦味等の不快な味を有する薬物をマスキングした組成物に関し、より詳しくは不快な味を有する薬物とケイ酸カルシウムの混合物にメチルセルロース系ポリマー及びアクリル酸系ポリマーを配合することによりマスキング効果が高まり、且つ速放性に優れているマスキング組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
薬効成分の中には不快な味を有するものが多く、経口固形製剤において薬効成分の不快な味をマスキングすることは、製剤の服用性を向上させるというメリットがある。
従って、不快な味を有する製剤に甘味剤を配合することや、香料を添加することなど、不快な味のマスキング技術に関する特許出願は数多く存在する。経口固形製剤のうち、錠剤、カプセル剤、については比較的容易に不快な味のマスキングを行うことができる。例えば、錠剤については、水溶性フィルムコーティングによる方法が広く行われている。また、カプセル剤については、そのカプセル材はゼラチンあるいはヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）よりなり無味無臭の水溶性高分子であり、不快な味を有する薬物を充填するだけでよい。このように一般の錠剤及びカプセル剤などは、飲み込むために設計された剤形であり、口腔内を通過し胃で速やかに崩壊、溶出させることを目的としたものである。
【０００３】
また、口腔内で崩壊させ吸収性を高めることを目的とした製剤、あるいは顆粒剤などの粒子径が小さく比表面積の大きな製剤では、薬物の有する不快な味は大きな問題であった。特に不快な味が強い薬物を有効成分として含有する製剤については、マスキング効果を上げるためにコーティング被膜を厚くしなければならず、製剤が徐放化してしまう等、速放出性と味のマスキングの両立は困難であった。
一方、ケイ酸カルシウム等のケイ酸類に薬物を吸着させ不快な味をマスキングする方法が開示されているが（特開昭６３−２４３０３５号、特開平７−１２６１８８）、いずれもマスキングの効果が十分でなく、苦味などの不快感が残る等の問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は不快な味を有する薬物をマスキングし、服用性及び速放性に優れているマスキング組成物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、不快な味を有する薬物、ケイ酸カルシウム、メチルセルロース系ポリマー及びアクリル酸系ポリマーを配合することにより製造した組成物は、マスキング効果が高まり、且つ速放性に優れていることを見出し、本発明を完成することができた。
【０００６】
すなわち、本発明は、不快な味を有する薬物とケイ酸カルシウムの混合物に、メチルセルロース系ポリマー及びアクリル酸系ポリマーを配合することを特徴とするマスキング組成物であり、安定性を損なうことなく、また製剤自身の物理的性状に影響を与えることなく、薬物の有する不快な味がマスキングされた組成物を製造することができた。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明におけるケイ酸カルシウムは特に限定されないが、好適には（株）トクヤマ（製）フローライトＲＥが用いられる。ケイ酸カルシウムと薬物の混合割合は、通常、ケイ酸カルシウム１重量部に対して薬物２重量部であるが、好ましくは１重量部以下である。
【０００８】
本発明における不快な味を有する薬物とは、いわゆる苦味のほか不快感を与える成分であれば特に限定されないが、例えば臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸メチルエフェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン、ビベンズ酸チペピジン、塩酸ノスカピン、塩酸フェニレフリン、グリチルリチン酸ジカリウム及びベラドンナ総アルカロイドを挙げることができる。これらの成分は、本発明のマスキング組成物中に１種に限らず２種以上含有していてもよい。
【０００９】
本発明において使用するメチルセルロース系ポリマーは医薬品製剤に用いられるものであれば特に限定されないが、好ましくは水系コーティング剤、更に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＭＦ：信越化学工業（株）製）である。
【００１０】
本発明において使用するアクリル酸系ポリマーは医薬品製剤に用いられるものであれば特に限定されないが、好ましくは中性ポリマー、更に好ましくはアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＮＥ３０Ｄ：（株）樋口商会製））である。
【００１１】
本発明において使用するメチルセルロース系ポリマー及びアクリル酸系ポリマーは、水又は水とアルコールとの混合溶媒に固形部として１〜８０Ｗ／Ｖ％、好ましくは２〜５０Ｗ／Ｖ％の濃度で溶解あるいは分散させた液であるが、それぞれ単独で使用するだけでなく組み合わせて使用してもよい。
【００１２】
本発明のマスキング組成物の製造は、薬物とケイ酸カルシウムを混合し、次いでメチルセルロース系ポリマー及びアクリル酸系ポリマーを添加することにより製造することができる。メチルセルロース系ポリマー及びアクリル酸系ポリマーは上記濃度に溶解した後、薬物とケイ酸カルシウムの混合物を撹拌しながら、徐々に添加する。
【００１３】
本発明のマスキング組成物を通常の製剤化に用いられる乳糖、澱粉、デキストリン類、ケイ酸カルシウム、セルロース類、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の賦形剤、脂肪酸エステル、二酸化ケイ素等の滑沢剤、香料、アマルティー、アスパルテーム、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール等の甘味料、他の成分とともに混合、造粒し、通常の方法で圧縮成形することなどにより、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、トローチ剤とすることができる。
【００１４】
更に、本発明のマスキング組成物は、フィルムコーティングや糖衣といった方法によって薬物の不快な味をマスキングすることが困難な固形剤、例えば口腔内速溶錠、顆粒剤、細粒剤、散剤にも適用することができる。
【００１５】
本発明のマスキング組成物には、他に種々の薬剤が適用でき抗ヒスタミン剤、鎮咳去痰剤、解熱鎮痛剤、交感神経興奮薬、副交感神経遮断薬、粘膜修復剤、抗炎症剤などを配合してもよい。また、本発明の効果を損なわない範囲で必要に応じ、カフェイン類、生薬・漢方薬類、有機酸類、精油成分、糖類、保存剤、香料成分、色素・着色剤、矯味剤などの通常内服製剤に配合可能な成分を添加することができる。
【００１６】
【実施例】
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１７】
［実施例１］
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ７０８ｇ、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ５８．３ｇ、ビベンズ酸チペピジン ７０８ｇ、ケイ酸カルシウム ２，４２０ｇを撹拌機により混合しながら、エタノール １４，８００ｍＬ、精製水 ３，８００ｍＬにＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＭＦ １，１００ｇを溶解した液を徐々に添加し、更に混合を続ける。その後、２０ｍｅｓｈのスクリーンにより押し出し、４０℃で１５時間以上乾燥する。次いで、この顆粒をエタノール４，０００ｍＬにオイドラギットＮＥ３０Ｄ １，１００ｇを溶解した液で同様に処理し、４０℃で１５時間以上乾燥後、篩過して組成物を得た。
【００１８】
［実施例２］
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ７０８ｇ、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ５８．３ｇ、ビベンズ酸チペピジン ７０８ｇ、ケイ酸カルシウム ２，４２０ｇを撹拌機により混合しながら、エタノール １４，８００ｍＬ、精製水 ３，８００ｍＬにＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＭＦ １，１００ｇを溶解した液の１／２を徐々に添加し、更に混合を続ける。その後、２０ｍｅｓｈのスクリーンにより押し出し、４０℃で１５時間以上乾燥する。乾燥後、更に、残りの液で同様に操作し、４０℃で１５時間以上乾燥する。次いで、この顆粒をエタノール４，０００ｍＬにオイドラギットＮＥ３０Ｄ １，１００ｇを溶解した液で同様に処理し、４０℃で１５時間以上乾燥後、篩過して組成物を得た。
【００１９】
［比較例１］
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ７０８ｇ、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ５８．３ｇ、ビベンズ酸チペピジン ７０８ｇ、ケイ酸カルシウム ２，４２０ｇを撹拌機により混合しながら、エタノール ４，０００ｍＬにオイドラギットＮＥ３０Ｄ １，１００ｇを溶解した液を徐々に添加し、更に撹拌を続ける。その後、２０ｍｅｓｈのスクリーンにより押し出し、４０℃で１５時間以上乾燥後、篩過して組成物を得た。
【００２０】
［比較例２］
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン ７０８ｇ、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ５８．３ｇ、ビベンズ酸チペピジン ７０８ｇ、ケイ酸カルシウム ２４２０ｇを撹拌機により混合しながら、エタノール １４，８００ｍＬ、精製水 ３，８００ｍＬにＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＭＦ １，１００ｇを溶解した液を徐々に添加し、更に撹拌を続ける。その後、２０ｍｅｓｈのスクリーンにより押し出し、４０℃で１５時間以上乾燥後、篩過して組成物を得た。
【００２１】
［参考例１］
実施例、比較例で得た組成物に賦形剤、滑沢剤、香料などを秤量、混合後、圧縮成型することによりチュアブル錠を製造した。
【００２２】
［試験例１］
上記実施例１、２及び比較例１、２の製剤をパネルテストに付し、男女１５名の健常人に各１錠を服用させ、味覚テストを行い、以下に示す苦味の強さにより評価した。その結果を表１に示した。
−：苦味がしない、＋：苦味がほとんどしない、＋＋：苦味がわずかにする、＋＋＋：苦味がする
【００２３】
【表１】
【００２４】
その結果、実施例１、２の製剤ではパネラーの苦味感が軽減されているのに対し、比較例１、２については、いずれのパネラーも薬物の苦味を訴えた。
【００２５】
実施例１及び比較例１の製剤について、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、１００ｒｐｍ）に準じ、薬物の溶出試験を行った。試験液として、局方に記載のｐＨ７．０の緩衝液を用い、溶出した薬物（マレイン酸クロルフェニラミン）の濃度を測定し、溶出率（％）を算出した。その結果を表２に示した。
【００２６】
【表２】
【００２７】
上記の結果から明らかなように、実施例１の製剤は初期の薬物溶出が抑えられ、服用時の不快な味がマスキングされていることを示している。その後、速やかに溶出が維持されている。それに対し、比較例１では初期から多量の薬物が溶出しており、マスキング効果が不十分であることを示している。
【００２８】
【発明の効果】
本発明のマスキング組成物は、不快な味を有する薬物の安定性を損なうことなく、また製剤自身の物理的性状に影響を与えることなく、不快な味を軽減することができたので子どもや老人にも服用しやすい。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a composition in which a drug having an unpleasant taste such as a bitter taste is masked, and more particularly, to a masking method in which a mixture of a drug having an unpleasant taste and calcium silicate is mixed with a methylcellulose polymer and an acrylic acid polymer. The present invention relates to a masking composition having an enhanced effect and excellent quick release properties.
[0002]
[Prior art]
Many of the medicinal components have an unpleasant taste, and masking the unpleasant taste of the medicinal component in an oral solid preparation has an advantage of improving the ingestibility of the preparation.
Accordingly, there are many patent applications relating to unpleasant taste masking techniques, such as adding a sweetener to a formulation having an unpleasant taste and adding a flavor. Of the oral solid preparations, tablets and capsules can be masked with an unpleasant taste relatively easily. For example, for tablets, a method using a water-soluble film coating is widely used. As for the capsule, the capsule is made of gelatin or hydroxymethylcellulose (HPMC) and is a tasteless, odorless, water-soluble polymer, and only needs to be filled with a drug having an unpleasant taste. Thus, general tablets, capsules, and the like are dosage forms designed for swallowing, and are intended to disintegrate and elute quickly in the stomach after passing through the oral cavity.
[0003]
In addition, in preparations intended to enhance absorption by disintegrating in the oral cavity, or in preparations such as granules having a small particle diameter and a large specific surface area, the unpleasant taste of drugs has been a serious problem. Particularly for preparations containing a drug with a strong unpleasant taste as an active ingredient, the coating film must be thickened in order to enhance the masking effect, and the preparation will be released slowly, etc. Balancing was difficult.
On the other hand, a method of masking an unpleasant taste by adsorbing a drug to silicic acids such as calcium silicate has been disclosed (JP-A-63-243035, JP-A-7-126188), but all of them have a sufficient masking effect. However, there was a problem that unpleasantness such as bitterness remained.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a masking composition that masks a drug having an unpleasant taste and is excellent in ingestibility and quick release.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, a composition produced by blending a drug having an unpleasant taste, calcium silicate, a methylcellulose-based polymer and an acrylic acid-based polymer has a masking effect. The present invention was found to be high and excellent in quick release, and the present invention could be completed.
[0006]
That is, the present invention is a masking composition characterized by blending a methylcellulose-based polymer and an acrylic acid-based polymer with a mixture of a drug having an unpleasant taste and calcium silicate, without impairing the stability, It was possible to produce a composition in which the unpleasant taste of the drug was masked without affecting the physical properties of the preparation itself.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The calcium silicate in the present invention is not particularly limited, but is preferably Florite RE manufactured by Tokuyama Corporation. The mixing ratio of calcium silicate and drug is usually 2 parts by weight of drug to 1 part by weight of calcium silicate, but is preferably 1 part by weight or less.
[0008]
The drug having an unpleasant taste in the present invention is not particularly limited as long as it is a component that gives an unpleasant sensation in addition to so-called bitterness. , Tipepidine bibenzate, noscapine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, dipotassium glycyrrhizinate and belladonna total alkaloids. These components are not limited to one type and may be two or more types in the masking composition of the present invention.
[0009]
The methylcellulose-based polymer used in the present invention is not particularly limited as long as it is used for pharmaceutical preparations, but is preferably an aqueous coating agent, and more preferably hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (AQOAT AS-MF: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Made).
[0010]
The acrylic acid polymer used in the present invention is not particularly limited as long as it is used in pharmaceutical preparations, but is preferably a neutral polymer, more preferably an ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer (Eudragit NE30D: Higuchi Co., Ltd.) Shokai)).
[0011]
The methylcellulose-based polymer and acrylic acid-based polymer used in the present invention are dissolved or dispersed in water or a mixed solvent of water and alcohol at a concentration of 1 to 80 W / V%, preferably 2 to 50 W / V% as a solid part. It is a liquid which may be used alone or in combination.
[0012]
The masking composition of the present invention can be produced by mixing a drug and calcium silicate, and then adding a methylcellulose-based polymer and an acrylic acid-based polymer. After dissolving the methylcellulose-based polymer and the acrylic acid-based polymer to the above concentrations, the mixture of the drug and the calcium silicate is gradually added while stirring.
[0013]
Lactose, starch, dextrins, calcium silicate, celluloses, polyethylene glycol, magnesium stearate, excipients such as calcium stearate, fatty acid esters, silicon dioxide and the like used in the usual formulation of the masking composition of the present invention. Lubricants, flavoring agents, amalty, aspartame, mannitol, sorbitol, sweeteners such as erythritol, mixed with other components, granulated, and compression-molded in a usual manner, such as orally disintegrating tablets, chewable tablets, It can be a troche.
[0014]
Furthermore, the masking composition of the present invention is also applied to solid preparations in which it is difficult to mask the unpleasant taste of the drug by a method such as film coating or sugar coating, for example, fast-dissolving tablets, granules, fine granules and powders in the oral cavity. be able to.
[0015]
In the masking composition of the present invention, various other drugs can be applied, and an antihistamine, an antitussive expectorant, an antipyretic analgesic, a sympathetic stimulant, a parasympathetic blocker, a mucosal repair agent, an anti-inflammatory agent, etc. Good. In addition, as needed, a normal oral preparation such as caffeine, crude drug / herbal medicine, organic acid, essential oil component, saccharide, preservative, fragrance component, pigment / colorant, and flavoring agent as long as the effects of the present invention are not impaired. Can be added.
[0016]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Comparative Examples, and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0017]
[Example 1]
While mixing 708 g of dl-methylephedrine hydrochloride, 58.3 g of d-chlorpheniramine maleate, 708 g of tipepidine bibenzate and 2,420 g of calcium silicate with a stirrer, AQOAT AS was added to 14,800 mL of ethanol and 3,800 mL of purified water. -A solution in which 1,100 g of MF is dissolved is gradually added, and mixing is further continued. Then, it is extruded with a 20 mesh screen and dried at 40 ° C. for 15 hours or more. Next, the granules were similarly treated with a solution of 1,100 g of Eudragit NE30D in 4,000 mL of ethanol, dried at 40 ° C. for 15 hours or more, and sieved to obtain a composition.
[0018]
[Example 2]
While mixing 708 g of dl-methylephedrine hydrochloride, 58.3 g of d-chlorpheniramine maleate, 708 g of tipepidine bibenzate and 2,420 g of calcium silicate with a stirrer, AQOAT AS was added to 14,800 mL of ethanol and 3,800 mL of purified water. -1/2 of the liquid in which 1,100 g of MF is dissolved is gradually added, and mixing is further continued. Then, it is extruded with a 20 mesh screen and dried at 40 ° C. for 15 hours or more. After the drying, the same operation is further performed with the remaining liquid, and drying is performed at 40 ° C. for 15 hours or more. Next, the granules were similarly treated with a solution of 1,100 g of Eudragit NE30D in 4,000 mL of ethanol, dried at 40 ° C. for 15 hours or more, and sieved to obtain a composition.
[0019]
[Comparative Example 1]
While mixing 708 g of dl-methylephedrine hydrochloride, 58.3 g of d-chlorpheniramine maleate, 708 g of tipepidine bibenzate and 2,420 g of calcium silicate with a stirrer, 1,100 g of Eudragit NE30D was dissolved in 4,000 mL of ethanol. The solution is added slowly and stirring is continued. Thereafter, the composition was extruded with a 20 mesh screen, dried at 40 ° C. for 15 hours or more, and then sieved to obtain a composition.
[0020]
[Comparative Example 2]
While mixing 708 g of dl-methylephedrine hydrochloride, 58.3 g of d-chlorpheniramine maleate, 708 g of tipepidine bibenzate and 2420 g of calcium silicate with a stirrer, AQOAT AS-MF was added to 14,800 mL of ethanol and 3,800 mL of purified water. A liquid in which 1,100 g is dissolved is gradually added, and stirring is further continued. Thereafter, the composition was extruded with a 20 mesh screen, dried at 40 ° C. for 15 hours or more, and then sieved to obtain a composition.
[0021]
[Reference Example 1]
Excipients, lubricants, fragrances, and the like were weighed and mixed with the compositions obtained in the examples and comparative examples, and then compression molded to produce chewable tablets.
[0022]
[Test Example 1]
The preparations of Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 were subjected to a panel test, and 15 healthy men and women took 1 tablet each, and a taste test was performed. . The results are shown in Table 1.
-: No bitterness, +: little bitterness, ++: slight bitterness, +++: bitterness
[Table 1]
As a result, in the preparations of Examples 1 and 2, the bitterness of the panelists was reduced, whereas in Comparative Examples 1 and 2, all the panelists complained of the bitterness of the drug.
[0025]
With respect to the preparations of Example 1 and Comparative Example 1, a drug dissolution test was performed according to the 14th Revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method, 100 rpm). The buffer (pH 7.0) described in the Pharmacopoeia was used as a test solution, and the concentration of the eluted drug (chlorpheniramine maleate) was measured to calculate the elution rate (%). The results are shown in Table 2.
[0026]
[Table 2]
As is clear from the above results, the preparation of Example 1 shows that the initial drug dissolution is suppressed and the unpleasant taste when taken is masked. Thereafter, the elution is quickly maintained. On the other hand, in Comparative Example 1, a large amount of the drug was eluted from the beginning, indicating that the masking effect was insufficient.
[0028]
【The invention's effect】
The masking composition of the present invention can reduce the unpleasant taste without impairing the stability of the drug having an unpleasant taste and without affecting the physical properties of the preparation itself, so that children and the elderly Also easy to take.