JP2004083439A - 爪用抗真菌外用剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】次の成分（ａ）及び（ｂ）：
（ａ）ネチコナゾール又はその塩、
（ｂ）塩基性物質、
を含有する爪用抗真菌外用剤。
【効果】本発明によれば、有効成分であるネチコナゾールの爪への浸透性が高く、外用により安全に爪白癬が治療できる。
【選択図】 なし
（ａ）ネチコナゾール又はその塩、
（ｂ）塩基性物質、
を含有する爪用抗真菌外用剤。
【効果】本発明によれば、有効成分であるネチコナゾールの爪への浸透性が高く、外用により安全に爪白癬が治療できる。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、爪に対する薬物の浸透性が良好で治療効果の高い爪用抗真菌外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
皮膚の真菌感染症のうち、爪真菌症（爪白癬ともよばれる）は、爪甲の白濁又は黄白色の混濁を呈する。症状が進むと爪の先端部が分厚くなるなどの変形が生じる。しかし、痛みやかゆみ等の症状がないために、進行して爪の変形まで至ってしまうことが多い。また、足真菌感染症や手真菌感染症患者の中には、外用抗真菌剤による治療を行い、一時的に症状が治まり治療を止めると再度発症するケースがたびたび起こる。これらは、足や手の爪深部に存在する真菌が死滅していない状態で治療を中断したためと考えられる。真の意味で爪真菌症の治療の重要性が求められている。
【０００３】
しかし、爪白癬の治療は非常に困難であり、現状では経口抗真菌薬による治療が多く行なわれているが、経口抗真菌薬等には、肝機能障害、その他の副作用が多い等の問題がある。
【０００４】
そこで外用剤による爪白癬の治療が試みられているが、その有効性は十分ではない。従って、本発明の目的は爪に対する浸透性が高く、なおかつ有効性の高い爪用抗真菌外用剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は、爪に対する浸透性の高い抗真菌剤及びこれを含有する外用剤について種々検討したところ、ネチコナゾール又はその塩と塩基性物質とを組み合せれば、爪に対する浸透性が高く、かつ有効性の高い爪用抗真菌外用剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の成分（ａ）及び（ｂ）：
（ａ）ネチコナゾール又はその塩、
（ｂ）塩基性物質
を含有する爪用抗真菌外用剤を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の爪用抗真菌外用剤の有効成分であるネチコナゾール（成分（ａ））は、化学名（Ｅ）−１−［２−メチルチオ−１−［２−（ペンチルオキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−イミダゾールであり、特公平６−４５６０４号に記載されているように抗真菌剤として有用であることが知られている。しかし、ネチコナゾールが爪に対する浸透性が高く、爪白癬に有効であることは全く知られていない。ネチコナゾールの塩としては、酸付加塩、特に塩酸塩が好ましい。
本発明爪用抗真菌外用剤中の成分（ａ）の含有量は、０．０５〜３０質量％、特に０．５〜１５質量％が好ましい。
【０００８】
成分（ｂ）の塩基性物質としては、例えばアルキルアミン類やモノ、ジもしくはトリアルカノールアミン等の有機アミン；脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物；アンモニア；水酸化アルカリ、炭酸アルカリ等の無機アルカリ等が挙げられ、このうち特にモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、オレイン酸ジエタノールアミド、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が好ましい。
本発明爪用抗真菌外用剤中の成分（ｂ）の含有量は、０．０１〜１０質量％、特に０．１〜５質量％が好ましい。
【０００９】
本発明の爪用抗真菌外用剤は、製剤又は製剤の１０倍水希釈液のｐＨが４以上であることが好ましい。このｐＨが４より低いｐＨでは、ネチコナゾールの爪に対する十分な浸透性が得られず、有効性も十分に得られない。また、ｐＨの上限は制限されないが、爪周囲部皮膚に対する刺激性を考慮すると９以下が好ましい。本発明爪用抗真菌外用剤の前記ｐＨは特に５〜８が好ましい。ここでいう『ｐＨ』とは、本発明の爪用抗真菌外用剤が直接ｐＨ測定可能な外用剤の場合（例えば、水を含有する外用剤）は、そのｐＨを意味し、直接ｐＨ測定不可能な外用剤の場合（例えば、水を含有しないか、あるいは１０％未満の水を含有する外用剤）は、１０倍水希釈液のｐＨ（例えば、１０倍になる量の水を加えて超音波で１時間処理した後に遠心分離し、その上澄液のｐＨ）を意味する。
【００１０】
また、本発明の爪用抗真菌外用剤には、さらに界面活性剤、油性成分等を配合することができる。
【００１１】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル等のグリセリン脂肪酸エステル；オレイン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジデカン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル；モノオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの界面活性剤は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。
これら界面活性剤の配合量は、０．１〜３０質量％、特に０．５〜２０質量％、さらに１〜１５質量％とすることが好ましい。
【００１２】
油性成分としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、多価アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、アルコール類、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び炭化水素類が挙げられる。具体的には脂肪酸エステル類としては、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、リノール酸エチル；多価アルコール類としては、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール；脂肪酸類としては、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸；アルコール類としては、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール；炭化水素類としては、流動パラフィン、スクワラン；中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。これらの油性成分は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。これらの油性成分の配合量は外用剤中０．１〜７０質量％、特に１〜６５質量％とすることが好ましい。
【００１３】
また、本発明の爪用抗真菌外用剤には、上記成分以外に、抗酸化剤、安定化剤、香料、着色剤等を含有させることができる。
【００１４】
本発明の爪用抗真菌外用剤の形態としては、貼付剤、ネイルラッカー剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル軟膏剤、液剤、エアゾール剤の形態が好ましい。本発明における前記各成分の含有量は、軟膏剤、クリーム剤、液剤等の場合は製剤全体中の含有量であるが、貼付剤、パップ剤の場合は支持体を除く基材中の含有量であり、エアゾール剤の場合は原液中の含有量である。
【００１５】
このような貼付剤とするには、前記成分以外に通常の貼付剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、天然ゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン・イソプレン・スチレンブロックポリマー、（メタ）アクリル酸エステル−（メタ）アクリル酸共重合体、（メタ）アクリル酸エステル−ビニル化合物共重合体等の膏体基剤；ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂（脂肪族、脂環族炭化水素樹脂）等の貼着付与剤；炭化水素系化合物、脂肪酸、脂肪酸エステル等の軟化剤を含有させることができる。
【００１６】
ここで支持体としては膏体層が裏面に浸透しない柔軟なシート状物であれば、種類を問わず使用でき、例えば、織布、不織布等；ポリオレフィンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、塩化ビニルフィルム、ウレタンアロイ、ウレタン・塩化ビニル共重合体フィルム、エチレン・ビニルアセテートフィルム等のプラスチックフィルム；アクリル又はポリスチレンポリブタジエンとポリイソプレンとのブレンドからなる発泡体フィルム；上記フィルムに金属を蒸着したフィルム；各フィルムの２種以上の積層シート等を挙げることができる。
【００１７】
ネイルラッカー剤とするには、前記成分以外に通常のネイルラッカー剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、メタアクリル酸アルキルエステルコポリマー、ニトロセルロ−ス、アルキッド樹脂、アクリル酸・スチレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエステル樹脂、可溶性ナイロン、酢酸フタル酸セルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、コポリビドン等の被膜形成剤；酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、キシレン、トルエン、アセトン、トリアセチン等の溶剤を含有させることができる。
【００１８】
パップ剤とするには、前記成分以外に通常のパップ剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体等の粘着剤；濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の保湿剤；アルミニウム化合物、マグネシウム化合物、カルシウム化合物等の架橋剤；エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、乳酸、クエン酸、酒石酸等の架橋速度調節剤；カオリン、酸化チタン、軽質無水ケイ酸等の増量剤を含有させることができる。
【００１９】
ここで支持体としては膏体層が裏面に浸透しない柔軟なシート状物であれば、種類を問わず使用でき、例えば、織布、不織布等；ポリオレフィンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、塩化ビニルフィルム、ウレタンアロイ、ウレタン・塩化ビニル共重合体フィルム、エチレン・ビニルアセテートフィルム等のプラスチックフィルム；アクリル又はポリスチレンポリブタジエンとポリイソプレンとのブレンドからなる発泡体フィルム；織布、不織布に上記フィルムを張り合わせた支持体；各フィルム２種以上の積層シート等を挙げることができる。
【００２０】
軟膏剤とするには、前記成分以外に通常の軟膏剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、黄色ワセリン、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、プラスチベース、ゼレン５０Ｗ、シリコーン等の鉱物油；オリーブ油、ダイズ油、ゴマ油等の油脂類；セタノール、ステアリルアルコール等の脂肪酸高級アルコール類；ミツロウ、サラシミツロウ、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の脂肪酸エステル類を含有させることができる。
【００２１】
クリーム剤とするには、前記成分以外に通常のクリーム剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、軽質流動パラフィン、スクワラン、白色ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、セレシン等の炭化水素類；ミツロウ、ゲイロウ、カルナウバロウ等のロウ類；セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、乳酸セチル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル等の脂肪酸エステル；ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキサデシルアルコール、セタノール等の脂肪族アルコール；天然脂肪酸トリグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセド等のトリグリセリド；パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸等の脂肪酸等を含有させることができる。
【００２２】
ゲル軟膏剤とするには、前記成分以外に通常のゲル軟膏剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、架橋分岐型ポリアクリル酸、架橋分岐型ポリアクリル酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、ポリアクリルアミド、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ゼラチン、アラビアゴム、トラガントゴム、ローカストビーンガム、グァーガム、タマリンドガム、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン、寒天等の増粘高分子類；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール類；アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、オレイン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジデカン酸プロピレングリコール等の脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ラウリン酸ジエタノールアミド等の界面活性剤；乳酸、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸類；ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等の脂肪族アルコール類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；流動パラフィン、スクワラン等の炭化水素類を含有させることができる。
【００２３】
液剤とするには、前記成分以外に通常の液剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、リノール酸エチル等の脂肪酸エステル類；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール類；ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸類；ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等の脂肪族アルコール類；流動パラフィン、スクワラン等の炭化水素類；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤を含有させることができる。
【００２４】
エアゾール剤とするには、前記成分以外に通常のエアゾール剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、リノール酸エチル等の脂肪酸エステル類；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール類；ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸類；ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等の脂肪族アルコール類；流動パラフィン、スクワラン等の炭化水素類；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤を含有させることができる。さらに、エアゾール剤においては、液化石油ガス、ジメチルエーテル等の液化ガス；炭酸ガス等の圧縮ガス等の噴射剤が使用できる。
【００２５】
かくして得られる本発明の爪用抗真菌外用剤は、一般的に各剤形で使用される容器から爪白癬患部に貼付、塗布又は噴霧することにより使用される。
【００２６】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
【００２７】
実施例１（貼付剤）
塩酸ネチコナゾール １．０ ｇ
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０ ｇ
流動パラフィン ５６．９５ｇ
セバシン酸ジエチル ５．０ ｇ
ロジンエステル誘導体 ５．０ ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン ３．０ ｇ
水酸化ナトリウム ０．１２ｇ
精製水 ２．８８ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０５ｇ
全量 １００ ｇ
【００２８】
混合機としてニーダーを用い、１２０〜１６０℃でスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と軟化剤及びロジンエステル誘導体を加熱混合し、次いで精製水に塩酸ネチコナゾール及び水酸化ナトリウムを溶解した液と他成分を添加混合し、直接ポリエステル布に展延した。さらにポリプロピレン製の剥離フィルムで覆った後、所望の大きさに裁断し、貼付剤を得た。
【００２９】
実施例２（ネイルラッカー剤）
塩酸ネチコナゾール ５．０ ｇ
エチルセルロース １５．０ ｇ
セバシン酸ジエチル １０．０ ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ２．０ ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．４ ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０５ｇ
アセトン ３２．５５ｇ
無水エタノールにて全量 １００ ｇ
【００３０】
無水エタノール及びアセトンの混液に塩酸ネチコナゾール、セバシン酸ジエチル、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ジイソプロパノールアミン、ジブチルヒドロキシトルエンを溶解混合し、次にエチルセルロースを溶解して無水エタノールで全量１００ｇとする。製したネイルラッカー液をハケ付のガラス容器に入れて、ネイルラッカー剤を得た。
【００３１】
実施例３（パップ剤）
塩酸ネチコナゾール １．０ ｇ
アジピン酸ジイソプロピル ５．０ ｇ
ポリアクリル酸ナトリウム ２．０ ｇ
ポリアクリル酸 ２．０ ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．０ ｇ
プロピレングリコール ５．０ ｇ
濃グリセリン ２０．０ ｇ
Ｄ−ソルビトール液（７０％） ３５．０ ｇ
軽質無水ケイ酸 ４．０ ｇ
乾燥硫酸アルミニウムカリウム ０．３ ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
水酸化ナトリウム ０．１２ｇ
精製水 ２２．５３ｇ
全量 １００ ｇ
【００３２】
混合機としてミキサーを用い、ポリアクリル酸ナトリウム及びポリアクリル酸を濃グリセリンの混合液に分散する。一方、精製水とプロピレングリコールの混合液に塩酸ネチコナゾール及び水酸化ナトリウムを溶解した液と他成分を前述の分散物へ添加混合し、均一にして膏体を製する。次いで直接ポリエステル不織布に展延し、さらにポリプロピレン製の剥離フィルムで覆った後、所望の大きさに裁断し、パップ剤を得た。
【００３３】
実施例４（軟膏剤）
塩酸ネチコナゾール １．０ ｇ
セバシン酸ジエチル ５．０ ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン ３．０ ｇ
水酸化ナトリウム ０．１２ｇ
精製水 ２．８８ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０５ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
白色ワセリン ８６．９ ｇ
全量 １００ ｇ
【００３４】
白色ワセリンを７０〜８０℃で溶融し、ジブチルヒドロキシトルエンを溶解させる。これに別に室温で他の成分を混合したものを加え、６０〜７０℃で攪拌し、そのまま４５℃まで冷却し、軟膏剤を得た。
【００３５】
実施例５（クリーム剤）
塩酸ネチコナゾール １．０ ｇ
セバシン酸ジエチル １２．０ ｇ
ステアリルアルコール ４．０ ｇ
白色ワセリン ５．０ ｇ
モノステアリン酸グリセリン ３．０ ｇ
ポリオキシエチレン（２５）セチルエーテル ２．０ ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．２ ｇ
パラオキシ安息香酸ブチル ０．１ ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０２ｇ
トリエタノールアミン ０．４７ｇ
精製水にて全量 １００ ｇ
【００３６】
セバシン酸ジエチル、ステアリルアルコール、白色ワセリン、モノステアリン酸グリセリン及びポリオキシエチレン（２５）セチルエーテルを６０〜７０℃で溶解混合し油相を得た。次いで塩酸ネチコナゾール及びその他の成分を精製水に加えて溶解し水相を得た。得られた油相に水相を加え、７０〜７５℃で乳化した後、室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００３７】
実施例６（ゲル軟膏剤）
塩酸ネチコナゾール １．０ ｇ
カルボキシビニルポリマー ２．０ ｇ
エタノール ２５．０ ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド ５．０ ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ２．０ ｇ
トリエタノールアミン ３．０ ｇ
精製水にて全量 １００ ｇ
【００３８】
精製水とエタノールの混合液に、塩酸ネチコナゾール及び他の成分を攪拌しながら加え、均一になるまで攪拌した後、精製水にて１００ｇとしゲル軟膏剤を得た。
【００３９】
実施例７（液剤）
塩酸ネチコナゾール １．０ ｇ
オクチルドデカノール ３０．０ ｇ
ポリオキシエチレン（１０）モノラウレート ５．０ ｇ
ｌ−メントール ０．５ ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３５ｇ
エタノール ４５．０ ｇ
精製水にて全量 １００ ｍＬ
【００４０】
塩酸ネチコナゾールをエタノールに溶解した後、その他の成分を加え溶解した後、精製水にて１００ｍＬとし液剤を得た。
【００４１】
実施例８（エアゾール剤）
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド ３０．０ ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ５．０ ｇ
ｌ−メントール ０．５ ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．４ ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン ０．１ ｇ
無水エタノールにて全量 １００ ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ ｍＬ
液化石油ガス ４２ ｍＬ
全量 ６０ ｍＬ
【００４２】
無水エタノールの一部に塩酸ネチコナゾールを加えて溶解する。次に他の成分を加えて溶解した後、無水エタノールで合計１００ｍＬとしてエアゾール剤の原液を製する。得られたエアゾール剤の原液及び液化石油ガスをアルミニウム容器に充填し、バルブで密封し、アクチュエーター等をセットしてエアゾール剤を得た。
【００４３】
比較例１
実施例４の処方中水酸化ナトリウム０．１２ｇを除いた以外は、実施例４と同様にして軟膏剤を製造した。
【００４４】
試験例１
実施例１〜８で得られた爪用抗真菌外用剤のｐＨをｐＨメーターを用いて測定した。実施例３、５、６、７は直接ｐＨを測定し、実施例１、２、４、８は、外用剤を水で１０倍希釈し、超音波で１時間処理した後遠心分離し、その上澄液のｐＨを測定した。
【００４５】
【表１】
【００４６】
試験例２
（試験方法）
ヒト爪甲表面を紙ヤスリで爪甲表面のツヤが無くなる程度に研磨し、生理食塩水１ｍＬで湿した脱脂綿上で３０分間放置後、爪甲表面２×５ｍｍに実施例４の薬剤を約５ｍｇ塗布した。塗布後７２時間に爪を取り出し、ワイパーで薬剤を拭き取った後、さらにメタノールを湿したワイパーで２回拭いて、測定に供した。また、脱脂綿は透過量の測定に供した。比較例１の薬剤についても、実施例４の薬剤と同様にして試験を実施した。
（測定方法）
ヒト爪中濃度測定は、爪全量をメタノール及び５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで溶解し、ＨＰＬＣにて測定した。また、ヒト爪透過量測定は、脱脂綿中のネチコナゾール量をＨＰＬＣにて測定した。
【００４７】
【表２】
【００４８】
表２に示した結果より、本発明の外用剤は、爪中へのネチコナゾールの浸透性が高く、通常の外用抗真菌剤で治療が困難である爪白癬に有効であることがわかる。
【００４９】
【発明の効果】
本発明によれば、有効成分であるネチコナゾールの爪への浸透性が高く、外用により安全に爪白癬が治療できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、爪に対する薬物の浸透性が良好で治療効果の高い爪用抗真菌外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
皮膚の真菌感染症のうち、爪真菌症（爪白癬ともよばれる）は、爪甲の白濁又は黄白色の混濁を呈する。症状が進むと爪の先端部が分厚くなるなどの変形が生じる。しかし、痛みやかゆみ等の症状がないために、進行して爪の変形まで至ってしまうことが多い。また、足真菌感染症や手真菌感染症患者の中には、外用抗真菌剤による治療を行い、一時的に症状が治まり治療を止めると再度発症するケースがたびたび起こる。これらは、足や手の爪深部に存在する真菌が死滅していない状態で治療を中断したためと考えられる。真の意味で爪真菌症の治療の重要性が求められている。
【０００３】
しかし、爪白癬の治療は非常に困難であり、現状では経口抗真菌薬による治療が多く行なわれているが、経口抗真菌薬等には、肝機能障害、その他の副作用が多い等の問題がある。
【０００４】
そこで外用剤による爪白癬の治療が試みられているが、その有効性は十分ではない。従って、本発明の目的は爪に対する浸透性が高く、なおかつ有効性の高い爪用抗真菌外用剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は、爪に対する浸透性の高い抗真菌剤及びこれを含有する外用剤について種々検討したところ、ネチコナゾール又はその塩と塩基性物質とを組み合せれば、爪に対する浸透性が高く、かつ有効性の高い爪用抗真菌外用剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の成分（ａ）及び（ｂ）：
（ａ）ネチコナゾール又はその塩、
（ｂ）塩基性物質
を含有する爪用抗真菌外用剤を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の爪用抗真菌外用剤の有効成分であるネチコナゾール（成分（ａ））は、化学名（Ｅ）−１−［２−メチルチオ−１−［２−（ペンチルオキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−イミダゾールであり、特公平６−４５６０４号に記載されているように抗真菌剤として有用であることが知られている。しかし、ネチコナゾールが爪に対する浸透性が高く、爪白癬に有効であることは全く知られていない。ネチコナゾールの塩としては、酸付加塩、特に塩酸塩が好ましい。
本発明爪用抗真菌外用剤中の成分（ａ）の含有量は、０．０５〜３０質量％、特に０．５〜１５質量％が好ましい。
【０００８】
成分（ｂ）の塩基性物質としては、例えばアルキルアミン類やモノ、ジもしくはトリアルカノールアミン等の有機アミン；脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物；アンモニア；水酸化アルカリ、炭酸アルカリ等の無機アルカリ等が挙げられ、このうち特にモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、オレイン酸ジエタノールアミド、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が好ましい。
本発明爪用抗真菌外用剤中の成分（ｂ）の含有量は、０．０１〜１０質量％、特に０．１〜５質量％が好ましい。
【０００９】
本発明の爪用抗真菌外用剤は、製剤又は製剤の１０倍水希釈液のｐＨが４以上であることが好ましい。このｐＨが４より低いｐＨでは、ネチコナゾールの爪に対する十分な浸透性が得られず、有効性も十分に得られない。また、ｐＨの上限は制限されないが、爪周囲部皮膚に対する刺激性を考慮すると９以下が好ましい。本発明爪用抗真菌外用剤の前記ｐＨは特に５〜８が好ましい。ここでいう『ｐＨ』とは、本発明の爪用抗真菌外用剤が直接ｐＨ測定可能な外用剤の場合（例えば、水を含有する外用剤）は、そのｐＨを意味し、直接ｐＨ測定不可能な外用剤の場合（例えば、水を含有しないか、あるいは１０％未満の水を含有する外用剤）は、１０倍水希釈液のｐＨ（例えば、１０倍になる量の水を加えて超音波で１時間処理した後に遠心分離し、その上澄液のｐＨ）を意味する。
【００１０】
また、本発明の爪用抗真菌外用剤には、さらに界面活性剤、油性成分等を配合することができる。
【００１１】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル等のグリセリン脂肪酸エステル；オレイン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジデカン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル；モノオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの界面活性剤は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。
これら界面活性剤の配合量は、０．１〜３０質量％、特に０．５〜２０質量％、さらに１〜１５質量％とすることが好ましい。
【００１２】
油性成分としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、多価アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、アルコール類、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び炭化水素類が挙げられる。具体的には脂肪酸エステル類としては、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、リノール酸エチル；多価アルコール類としては、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール；脂肪酸類としては、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸；アルコール類としては、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール；炭化水素類としては、流動パラフィン、スクワラン；中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。これらの油性成分は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。これらの油性成分の配合量は外用剤中０．１〜７０質量％、特に１〜６５質量％とすることが好ましい。
【００１３】
また、本発明の爪用抗真菌外用剤には、上記成分以外に、抗酸化剤、安定化剤、香料、着色剤等を含有させることができる。
【００１４】
本発明の爪用抗真菌外用剤の形態としては、貼付剤、ネイルラッカー剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル軟膏剤、液剤、エアゾール剤の形態が好ましい。本発明における前記各成分の含有量は、軟膏剤、クリーム剤、液剤等の場合は製剤全体中の含有量であるが、貼付剤、パップ剤の場合は支持体を除く基材中の含有量であり、エアゾール剤の場合は原液中の含有量である。
【００１５】
このような貼付剤とするには、前記成分以外に通常の貼付剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、天然ゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン・イソプレン・スチレンブロックポリマー、（メタ）アクリル酸エステル−（メタ）アクリル酸共重合体、（メタ）アクリル酸エステル−ビニル化合物共重合体等の膏体基剤；ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂（脂肪族、脂環族炭化水素樹脂）等の貼着付与剤；炭化水素系化合物、脂肪酸、脂肪酸エステル等の軟化剤を含有させることができる。
【００１６】
ここで支持体としては膏体層が裏面に浸透しない柔軟なシート状物であれば、種類を問わず使用でき、例えば、織布、不織布等；ポリオレフィンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、塩化ビニルフィルム、ウレタンアロイ、ウレタン・塩化ビニル共重合体フィルム、エチレン・ビニルアセテートフィルム等のプラスチックフィルム；アクリル又はポリスチレンポリブタジエンとポリイソプレンとのブレンドからなる発泡体フィルム；上記フィルムに金属を蒸着したフィルム；各フィルムの２種以上の積層シート等を挙げることができる。
【００１７】
ネイルラッカー剤とするには、前記成分以外に通常のネイルラッカー剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、メタアクリル酸アルキルエステルコポリマー、ニトロセルロ−ス、アルキッド樹脂、アクリル酸・スチレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエステル樹脂、可溶性ナイロン、酢酸フタル酸セルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、コポリビドン等の被膜形成剤；酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、キシレン、トルエン、アセトン、トリアセチン等の溶剤を含有させることができる。
【００１８】
パップ剤とするには、前記成分以外に通常のパップ剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体等の粘着剤；濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の保湿剤；アルミニウム化合物、マグネシウム化合物、カルシウム化合物等の架橋剤；エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、乳酸、クエン酸、酒石酸等の架橋速度調節剤；カオリン、酸化チタン、軽質無水ケイ酸等の増量剤を含有させることができる。
【００１９】
ここで支持体としては膏体層が裏面に浸透しない柔軟なシート状物であれば、種類を問わず使用でき、例えば、織布、不織布等；ポリオレフィンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、塩化ビニルフィルム、ウレタンアロイ、ウレタン・塩化ビニル共重合体フィルム、エチレン・ビニルアセテートフィルム等のプラスチックフィルム；アクリル又はポリスチレンポリブタジエンとポリイソプレンとのブレンドからなる発泡体フィルム；織布、不織布に上記フィルムを張り合わせた支持体；各フィルム２種以上の積層シート等を挙げることができる。
【００２０】
軟膏剤とするには、前記成分以外に通常の軟膏剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、黄色ワセリン、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、プラスチベース、ゼレン５０Ｗ、シリコーン等の鉱物油；オリーブ油、ダイズ油、ゴマ油等の油脂類；セタノール、ステアリルアルコール等の脂肪酸高級アルコール類；ミツロウ、サラシミツロウ、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の脂肪酸エステル類を含有させることができる。
【００２１】
クリーム剤とするには、前記成分以外に通常のクリーム剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、軽質流動パラフィン、スクワラン、白色ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、セレシン等の炭化水素類；ミツロウ、ゲイロウ、カルナウバロウ等のロウ類；セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、乳酸セチル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル等の脂肪酸エステル；ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキサデシルアルコール、セタノール等の脂肪族アルコール；天然脂肪酸トリグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセド等のトリグリセリド；パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸等の脂肪酸等を含有させることができる。
【００２２】
ゲル軟膏剤とするには、前記成分以外に通常のゲル軟膏剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、架橋分岐型ポリアクリル酸、架橋分岐型ポリアクリル酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、ポリアクリルアミド、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ゼラチン、アラビアゴム、トラガントゴム、ローカストビーンガム、グァーガム、タマリンドガム、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン、寒天等の増粘高分子類；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール類；アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、オレイン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジデカン酸プロピレングリコール等の脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ラウリン酸ジエタノールアミド等の界面活性剤；乳酸、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸類；ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等の脂肪族アルコール類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；流動パラフィン、スクワラン等の炭化水素類を含有させることができる。
【００２３】
液剤とするには、前記成分以外に通常の液剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、リノール酸エチル等の脂肪酸エステル類；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール類；ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸類；ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等の脂肪族アルコール類；流動パラフィン、スクワラン等の炭化水素類；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤を含有させることができる。
【００２４】
エアゾール剤とするには、前記成分以外に通常のエアゾール剤に使用されるものであれば特に限定されず、例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、リノール酸エチル等の脂肪酸エステル類；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール類；ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸類；ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等の脂肪族アルコール類；流動パラフィン、スクワラン等の炭化水素類；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤を含有させることができる。さらに、エアゾール剤においては、液化石油ガス、ジメチルエーテル等の液化ガス；炭酸ガス等の圧縮ガス等の噴射剤が使用できる。
【００２５】
かくして得られる本発明の爪用抗真菌外用剤は、一般的に各剤形で使用される容器から爪白癬患部に貼付、塗布又は噴霧することにより使用される。
【００２６】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
【００２７】
実施例１（貼付剤）
塩酸ネチコナゾール １．０ ｇ
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２５．０ ｇ
流動パラフィン ５６．９５ｇ
セバシン酸ジエチル ５．０ ｇ
ロジンエステル誘導体 ５．０ ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン ３．０ ｇ
水酸化ナトリウム ０．１２ｇ
精製水 ２．８８ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０５ｇ
全量 １００ ｇ
【００２８】
混合機としてニーダーを用い、１２０〜１６０℃でスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と軟化剤及びロジンエステル誘導体を加熱混合し、次いで精製水に塩酸ネチコナゾール及び水酸化ナトリウムを溶解した液と他成分を添加混合し、直接ポリエステル布に展延した。さらにポリプロピレン製の剥離フィルムで覆った後、所望の大きさに裁断し、貼付剤を得た。
【００２９】
実施例２（ネイルラッカー剤）
塩酸ネチコナゾール ５．０ ｇ
エチルセルロース １５．０ ｇ
セバシン酸ジエチル １０．０ ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ２．０ ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．４ ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０５ｇ
アセトン ３２．５５ｇ
無水エタノールにて全量 １００ ｇ
【００３０】
無水エタノール及びアセトンの混液に塩酸ネチコナゾール、セバシン酸ジエチル、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ジイソプロパノールアミン、ジブチルヒドロキシトルエンを溶解混合し、次にエチルセルロースを溶解して無水エタノールで全量１００ｇとする。製したネイルラッカー液をハケ付のガラス容器に入れて、ネイルラッカー剤を得た。
【００３１】
実施例３（パップ剤）
塩酸ネチコナゾール １．０ ｇ
アジピン酸ジイソプロピル ５．０ ｇ
ポリアクリル酸ナトリウム ２．０ ｇ
ポリアクリル酸 ２．０ ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．０ ｇ
プロピレングリコール ５．０ ｇ
濃グリセリン ２０．０ ｇ
Ｄ−ソルビトール液（７０％） ３５．０ ｇ
軽質無水ケイ酸 ４．０ ｇ
乾燥硫酸アルミニウムカリウム ０．３ ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
水酸化ナトリウム ０．１２ｇ
精製水 ２２．５３ｇ
全量 １００ ｇ
【００３２】
混合機としてミキサーを用い、ポリアクリル酸ナトリウム及びポリアクリル酸を濃グリセリンの混合液に分散する。一方、精製水とプロピレングリコールの混合液に塩酸ネチコナゾール及び水酸化ナトリウムを溶解した液と他成分を前述の分散物へ添加混合し、均一にして膏体を製する。次いで直接ポリエステル不織布に展延し、さらにポリプロピレン製の剥離フィルムで覆った後、所望の大きさに裁断し、パップ剤を得た。
【００３３】
実施例４（軟膏剤）
塩酸ネチコナゾール １．０ ｇ
セバシン酸ジエチル ５．０ ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン ３．０ ｇ
水酸化ナトリウム ０．１２ｇ
精製水 ２．８８ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０５ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
白色ワセリン ８６．９ ｇ
全量 １００ ｇ
【００３４】
白色ワセリンを７０〜８０℃で溶融し、ジブチルヒドロキシトルエンを溶解させる。これに別に室温で他の成分を混合したものを加え、６０〜７０℃で攪拌し、そのまま４５℃まで冷却し、軟膏剤を得た。
【００３５】
実施例５（クリーム剤）
塩酸ネチコナゾール １．０ ｇ
セバシン酸ジエチル １２．０ ｇ
ステアリルアルコール ４．０ ｇ
白色ワセリン ５．０ ｇ
モノステアリン酸グリセリン ３．０ ｇ
ポリオキシエチレン（２５）セチルエーテル ２．０ ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．２ ｇ
パラオキシ安息香酸ブチル ０．１ ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０２ｇ
トリエタノールアミン ０．４７ｇ
精製水にて全量 １００ ｇ
【００３６】
セバシン酸ジエチル、ステアリルアルコール、白色ワセリン、モノステアリン酸グリセリン及びポリオキシエチレン（２５）セチルエーテルを６０〜７０℃で溶解混合し油相を得た。次いで塩酸ネチコナゾール及びその他の成分を精製水に加えて溶解し水相を得た。得られた油相に水相を加え、７０〜７５℃で乳化した後、室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００３７】
実施例６（ゲル軟膏剤）
塩酸ネチコナゾール １．０ ｇ
カルボキシビニルポリマー ２．０ ｇ
エタノール ２５．０ ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド ５．０ ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ２．０ ｇ
トリエタノールアミン ３．０ ｇ
精製水にて全量 １００ ｇ
【００３８】
精製水とエタノールの混合液に、塩酸ネチコナゾール及び他の成分を攪拌しながら加え、均一になるまで攪拌した後、精製水にて１００ｇとしゲル軟膏剤を得た。
【００３９】
実施例７（液剤）
塩酸ネチコナゾール １．０ ｇ
オクチルドデカノール ３０．０ ｇ
ポリオキシエチレン（１０）モノラウレート ５．０ ｇ
ｌ−メントール ０．５ ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３５ｇ
エタノール ４５．０ ｇ
精製水にて全量 １００ ｍＬ
【００４０】
塩酸ネチコナゾールをエタノールに溶解した後、その他の成分を加え溶解した後、精製水にて１００ｍＬとし液剤を得た。
【００４１】
実施例８（エアゾール剤）
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド ３０．０ ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ５．０ ｇ
ｌ−メントール ０．５ ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．４ ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン ０．１ ｇ
無水エタノールにて全量 １００ ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ ｍＬ
液化石油ガス ４２ ｍＬ
全量 ６０ ｍＬ
【００４２】
無水エタノールの一部に塩酸ネチコナゾールを加えて溶解する。次に他の成分を加えて溶解した後、無水エタノールで合計１００ｍＬとしてエアゾール剤の原液を製する。得られたエアゾール剤の原液及び液化石油ガスをアルミニウム容器に充填し、バルブで密封し、アクチュエーター等をセットしてエアゾール剤を得た。
【００４３】
比較例１
実施例４の処方中水酸化ナトリウム０．１２ｇを除いた以外は、実施例４と同様にして軟膏剤を製造した。
【００４４】
試験例１
実施例１〜８で得られた爪用抗真菌外用剤のｐＨをｐＨメーターを用いて測定した。実施例３、５、６、７は直接ｐＨを測定し、実施例１、２、４、８は、外用剤を水で１０倍希釈し、超音波で１時間処理した後遠心分離し、その上澄液のｐＨを測定した。
【００４５】
【表１】
試験例２
（試験方法）
ヒト爪甲表面を紙ヤスリで爪甲表面のツヤが無くなる程度に研磨し、生理食塩水１ｍＬで湿した脱脂綿上で３０分間放置後、爪甲表面２×５ｍｍに実施例４の薬剤を約５ｍｇ塗布した。塗布後７２時間に爪を取り出し、ワイパーで薬剤を拭き取った後、さらにメタノールを湿したワイパーで２回拭いて、測定に供した。また、脱脂綿は透過量の測定に供した。比較例１の薬剤についても、実施例４の薬剤と同様にして試験を実施した。
（測定方法）
ヒト爪中濃度測定は、爪全量をメタノール及び５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで溶解し、ＨＰＬＣにて測定した。また、ヒト爪透過量測定は、脱脂綿中のネチコナゾール量をＨＰＬＣにて測定した。
【００４７】
【表２】
表２に示した結果より、本発明の外用剤は、爪中へのネチコナゾールの浸透性が高く、通常の外用抗真菌剤で治療が困難である爪白癬に有効であることがわかる。
【００４９】
【発明の効果】
本発明によれば、有効成分であるネチコナゾールの爪への浸透性が高く、外用により安全に爪白癬が治療できる。
Claims (5)
- 次の成分（ａ）及び（ｂ）：
（ａ）ネチコナゾール又はその塩、
（ｂ）塩基性物質、
を含有する爪用抗真菌外用剤。 - 製剤又は製剤の１０倍水希釈液のｐＨが４以上である請求項１記載の爪用抗真菌外用剤。
- さらに界面活性剤を含有する請求項１又は２記載の爪用抗真菌外用剤。
- 油状物質を含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の爪用抗真菌外用剤。
- 形態が、貼付剤、ネイルラッカー剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル軟膏剤、液剤又はエアゾール剤である請求項１〜４のいずれか１項記載の爪用抗真菌外用剤。
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