JP2003532461A - 網膜像を用いた非観血的測定方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 可視領域又は赤外線領域の選択された波長の照明光（１２）が、眼（１０）の瞳孔を通して眼底上に投射される。後に反射され瞳孔から出た光は、検出され（２２）、かつ、好ましくは視神経乳頭上に位置する網膜血管を分析するために、視神経乳頭の領域を使用して分析される。照明光の特定の波長が、分析される物質のスペクトル特性に応じて、分析される各血液成分のために選択される。網膜からの反射画像が、ヘモグロビンのような非光反応性血液成分、及びビリルビンのような光反応性成分を測定するのに使用される。光反応性成分の測定のため、光反応性分析物に影響し、かつ分析物の濃度の測定を可能にする波長の光を用いて、画像を眼の照明の前後又は照明中に取り出す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、グルコース、ヘモグロビン及びビリルビンのような血液成分の非観
血的なインビボ測定の分野に関する。

【０００２】 （背景技術） ヘモグロビン及びグルコースのような血液成分の濃度の測定には、インビトロ
の分析のために血液サンプルの抜き取りが必要であった。分析のために血液を抜
き取る必要性は、患者に対する不快、医療要員が試料を抜き取りかつ取り扱うの
に要する時間、及び、皮膚の穿刺による病気の蔓延の潜在的な危険性を含む幾つ
かの理由のために望ましくない。血液試料の繰り返えしの抜き取りは、特に小児
には望ましくない。多くの糖尿病患者は、一日六回まで彼等の血液を検査して、
彼等の血液のグルコースレベルを監視しなければならない。かくして、簡単で非
観血的な技術により、ヘモグロビン及びグルコースのような血中の血液成分の濃
度の早くて信頼できる評価を得ることが望ましい。従来の努力は、指及び耳朶の
ような皮膚又は末端の、又は目につく表面血管の血液の検査を含んでいたが、こ
れらの努力は、血液成分の濃度だけの正確な読みを妨げる組織成分の存在により
、限定された実用的な成功を有していた。

【０００３】 （発明の開示） 各年だけで合衆国内に約四百万人の新生児が生まれる。新生児の約５０％は、
高いビリルビンレベルから、臨床的に黄疸にかかっている。もしも、血清ビリル
ビンが、出生後期中、非常に高いレベルに達するならば、血清ビリルビンの持続
した高レベルに生ずる核黄疸、即ち神経損傷が起こるかもしれない。血清ビリル
ビンの頻繁な監視が、これらの乳児の看護のために重要である。生後５日の間に
黄疸と分かった１７０万人の新生児が、ビリルビンについて少なくとも一回血液
検査を受ける。検査を受けた新生児のうちの約７０万人が、光線療法の治療を受
け、これらの乳児は、推定二乃至三回追加の血液検査を受ける。現在、血液を新
生児の踵から抜き取り、その結果、偶発的な感染及び他の合併症が起る。この処
置の他の欠点は、その高いコストと、医師に届くラボでの結果の遅れである。ビ
リルビンを測定するための現在導入された非観血的装置は、高い血清ビリルビン
レベルを診断又は治療するのに要求される精度レベルを提供せず、実際問題とし
て、装置を実質的に役立たなくする。

【０００４】 （発明の概要） 本発明は、血液成分のインビトロ実験室の検査の正確さと、迅速に繰り返し可
能な非観血的技術の利点とを組み合わせる。本発明は、網膜血管内のある血液成
分の非観血的な測定を可能にする、網膜撮像用の手持ち又は定置機器を利用する
。可視領域又は赤外線領域の選択された波長の照明光が、眼の中へ眼底上に投射
され、そして、反射して戻って（例えば、瞳孔から）出た光は、好ましくは、測
定すべきほとんどの血液成分について、視神経乳頭上に位置する網膜血管を分析
するために、視神経乳頭の領域を使用して、検出されかつ分析される。照明光の
特別の波長が、分析される特定の物質のスペクトル特性に応じて、分析されるべ
き各血液成分について選択される。網膜からの反射画像が、ヘモグロビン、グル
コース及びビリルビンのような血液成分を測定するのに利用される。

【０００５】 血液成分のデータを得るための部位としての網膜の利用は、眼によって与えら
れた自然の窓のために、データを視覚化する容易さを含む、幾つかの利点を有す
る。視覚的に有効な波長の眼底からの反射光は、皮膚又は粘膜から反射された光
よりも、散乱がはるかに少ない、というのは、眼は散乱に対して本来的に免れて
いるからである。網膜は撮像用の一様な背景を作り、また、病気の状態の診断の
ために眼科医が網膜を撮像する必要があるため、網膜画像を得るのに必要とされ
る光学装置及び技術は広く開発研究されてきた。さらに、網膜への血流量は、多
くの病状にで、大変一様であり、かつ再現可能である。例えば、ショック状態の
患者は、皮膚や粘膜への血流量を減じており、皮膚や粘膜を検査する現行の技術
では、間違ったデータを取らせるけれども、身体は、極端に低い血圧の状態の場
合を除いて、網膜への一様な血流量を維持する。その上、本発明では、装置と皮
膚又は粘膜との間に要求される物理的接触がなく、それによって、患者の接触を
要求する装置と関連した病原体の伝染の可能性を除去する。装置は、使用の容易
さのために患者の眼に当てられ、所望ならば、病原体の感染の危険性をさらに最
小にするために、使い捨てのプラスチックカバーを使用することができる。かか
るカバーは、透明で、撮像装置の要求及び装置との偶発的な接触を防ぐ必要性に
応じて、装置を完全に覆ってもよいし、覆わなくともよい。

【０００６】 発明によれば、網膜撮像用の手持ち機器又は定置機器は、光反応物、その一例
は血清ビリルビンである、の非観血的な測定を得るのに使用される。可視領域の
選択された波長の照明光は、眼の中へ眼底上に投射される。血清ビリルビンを測
定することができるように、照明光の特別の波長が選択される。眼底からの反射
画像の分析が、ビリルビンを測定するのに利用される。視神経乳頭上に位置する
血管からの反射光の測定が、本発明によれば好まれるけれども、典型的には、一
般的に、眼底から反射した光からビリルビン測定値を得ることも可能である。

【０００７】 血清ビリルビンレベルが正常より高い（例えば、新生児黄疸）病気の状態の間
、ビリルビンは脈絡膜から網膜の神経層の中へ押し出される。新生児黄疸の間、
この神経層は、高いビリルビンレベルにより黄色く着色する。この黄色い色は、
高い血清ビリルビンレベルに正比例し、血清ビリルビンの変化と共に迅速に変化
する。ビリルビン分子は、４７０ｎｍで光の最大吸収を示す。しかしながら、こ
の波長の又はこの波長に近い光に曝されると、分子は、光学的に不活性な分子に
分解する。完全なビリルビン分子は、約５５０ｎｍ（黄色光）の波長の及びこの
波長に近い光を反射し、この光によって影響されない。本発明では、患者の眼の
網膜は、まず、ビリルビンを分解しない光、例えば、４７０ｎｍの光はほとんど
又は全くなくて、５５０ｎｍの波長の光で撮像される。５５０ｎｍの最大反射波
長の又はそれに近い反射光の強度が検出される。次いで、網膜は、眼の中へ投射
される、ビリルビンを分解する光を使用して、例えば、５５０ｎｍの光が続き、
又は５５０ｎｍの光と組み合わせた４７０ｎｍの光を使用して、再び撮像される
。瞳孔から出た５５０ｎｍの反射光が、二度目に網膜を撮像するために検出され
る。４７０ｎｍの光の追加で、ビリルビン分子は、光学的に不活性にされ、５５
０ｎｍで最早反射しない。第一の画像から第二の画像までの５５０ｎｍの反射画
像強度の差は、ビリルビン濃度の関数である。ニューラルネットワーク又は他の
処理技術を、網膜カメラによって捕捉された画像の二つのデータセットを分析す
るのに使用してもよい。

【０００８】 更なる目的、特徴及び利点は、添付の図面に関連してなされるとき、以下の詳
細な説明から明らかにされるであろう。

【０００９】 （発明の詳細な説明） 本発明は、種々の分析物を測定するのに使用される。これらの分析物は、光反
応性であってもよいし非光反応性であってもよい。下の表１は、光反応性分析物
及び非光反応性分析物の測定のための、本発明による好ましい方法論の例を要約
する。しかしながら、これらは、本発明を用いて測定することができる分析物の
例示であるに過ぎないことを理解すべきである。

【表１】

【００１０】 装置の説明 図面を参照すると、図１が、図１中に１０で説明的に示す患者の眼と共に、発
明の血液分析装置を示す。血液分析装置は、照明光を必ずしも直接でないけれど
も全体的に瞳孔を通して眼底に投射するための、眼底から反射し瞳孔から出た光
を受けるための、かつ、その光を合焦させて像を形成するためのレンズで構成さ
れた光学装置１１を有する。レンズは、好ましくは、眼の角膜近くに（例えば、
角膜から約３ｍｍ）に位置決めすることができ、かつ、照明され、かつ、撮像さ
れるべき網膜の１０乃至３０度の円錐視界を与える最終レンズを有する。かかる
レンズ系は、在来の設計のものであり、また、網膜ビデオカメラのマクロビュー
（macroview）レンズ系に利用される。

【００１１】 照明装置１２は、網膜を観察しかつ撮像するための選択された照明光を提供す
る。照明装置は、好ましくは、網膜を観察しかつ撮像するための光を提供する、
単色又は多不連続波長光源である。好ましくは、照明装置は、眼の内部又は外部
からの無関係な反射の可能性を減ずるために、観察用の光と撮像用の光を同軸に
提供する。照明装置からの光は、瞳孔を通して投射される。この光源の周波数成
分は、分析されるべき化合物に応じて選択される。照明光は、撮像用のキセノン
ストロボ又は多レーザーダイオード、及び観察用のハロゲン光源のような、二つ
（又はそれ以上）の別々の照明装置で構成されるのがよい。赤外撮像は、濾光さ
れたハロゲン光源又はレーザーダイオード光源を利用して行われるのがよい。光
は、眼１０の眼底から反射され、眼の瞳孔の開口を通過して光学装置１１に、そ
して、照明装置１２を通過して、例えば電荷結合デバイス（ＣＣＤ）検出器２２
に入る。照明装置１２は、好ましくは、照明及び撮像のための同軸設計を提供す
るよう変更された、既存の非散瞳眼底カメラに使用される装置と同じあるのがよ
い。観察装置１４、例えば液晶表示（ＬＣＤ）スクリーンは、画像データを受け
て、リアルタイムで、光学装置からの画像に基づいて、患者の網膜を最初に位置
決めするためにオペレータが使用する画像を表示する。同軸の「シーン」即ち視
覚目標が、デバイスの視野に含まれるので、患者は、このシーンをじっと見つめ
て、眼の動きを減らすことができる。眼の動きを減らすのに加えて、視覚目標の
位置は、視神経乳頭をＣＣＤ検出器のほぼ中心へ持ってくるであろう。子供用の
デバイスでは、シーンは、親しい動物のような視覚的に楽しい対象を含むのがよ
い。網膜撮像用に設計された、現在商業的に入手できるビデオカメラでは、典型
的には、ＬＣＤ（又は他の表示）スクリーンが、ケーブルによって手持ちカメラ
に取り付けられた卓上電源上に設置される。かかる表示装置を本発明に使用して
もよいが、患者の眼とＬＣＤスクリーンとを同じ視線上に有して、オペレーター
が網膜をより容易に位置決めすることができるように、ＬＣＤスクリーン（又は
他の表示装置）は、好ましくは、手持ちカメラユニットの後に配置される。本発
明で変形されかつ利用され、そして、光学装置１１及び照明装置を含む、現在の
網膜ビデオカメラ装置は、ニデックのＮＭ１００手持ち非散瞳眼底カメラとトプ
コンのＴＲＣ−５０ＥＸ（ＴＲＣ−ＮＷ５Ｓ／ＴＲＣ−ＮＷ５ＳＦ）非散瞳網膜
カメラを含む。ニデックのＮＭ１００カメラは、赤外線源をもった同軸撮像装置
を利用し、撮像が光学装置の外側の反射光により行われる。本発明は、散大させ
た眼の瞳孔で実施されてもよいけれども、網膜の撮像を、計測速度及び患者の便
宜のために、瞳孔の散大を要求することなく実施することが好ましい。カメラは
、好ましくは、無縁の反射及び光学ノイズの導入を最小にするために、周囲の光
が光学装置１１に入るのを防止する遮蔽体（図示せず）を有する。

【００１２】 光学装置１１はまた、視神経乳頭を自動的に見つけて焦点に合わせるために、
これも光学装置１１に接続された画像捕捉装置１７からのフィードバックを利用
する位置決め焦点装置１６と接続する。コンボルバー（convolver）又は他のパ
ターン認識ソフトウエアを、視神経領域の円形パターンを見つけることによって
視神経乳頭領域を探索するのに利用してもよい。パターン認識情報を使用して、
視神経乳頭を視野の中心により正確に位置決めした後、視神経乳頭領域がＣＣＤ
（又は他の検出器）の活性領域を実質的に満たすように、画像を光学装置１１の
一連のレンズを使用して拡大するのがよい。視神経乳頭が、視野の中心に置かれ
、そして、視野のほとんどを占めるように、光学装置は、好ましくは、光学系を
ズーミングしながら眼底の移動を追跡する。光学装置を、レンズ系をわずかにジ
ンバルで支持するモーター駆動装置により、眼底の運動を追跡するように形成す
るのがよい。この運動装置は、パターン認識ソフトウエアのフィードバックを利
用して閉ループ法で駆動されかつ制御される。

【００１３】 画像捕捉装置１７は、オペレータによって選択的に制御され、特徴及びパター
ン認識を使用して、位置決め及び自動焦点装置１６を駆動し、分析に適当な画像
を捕捉して、これを記憶する。画像捕捉それ自体は、ディジタルスチルカメラに
よって行われる機能に似ている。画像捕捉装置は、特徴及びパターン認識を利用
して、位置決め及び自動焦点装置を駆動し、分析に適当な画像を捕捉してこれを
記憶することができる。商業的に入手できるパターン認識ソフトウエアを使用す
るのがよい。実際の撮像は、好ましくは、心収縮期検知装置１３により眼の構造
の周りの患者の皮膚を通して血管から検知される患者の血流量に基づいて、時間
合わせされるのが好ましい。網膜から反射された光は、好ましくは検出され、画
像が心収縮時に形成され、かくして、網膜の脈管構造内の最大血流量を確保する
。患者の心収縮状態の検出は、商業的に入手できる血圧変換器のような、普通に
知られている任意の手段により行われてもよい。画像分析装置１８は、画像捕捉
装置１７と接続されて、網膜から反射された光を解析し、存在する特定の目標分
析物化合物の量を量的に決定する。その結果は、出力装置２０を介して、オペレ
ータに表示されるのがよい。この出力装置は、その結果、並びに、データの捕捉
と関連した任意のフィードバックを示し、そして、ＬＣＤ表示スクリーン又は他
の表示装置を含むのがよい。

【００１４】 図２に示すような修正した撮像方法論を使用してもよいし、この場合には、撮
像デバイス２１が（普通のビデオカメラで利用されるものと同様でもよい）走査
モードで機能して、網膜の多画像を画像捕捉装置１７に与える。次いで、画像認
識装置１５は、画像捕捉装置１７によって記憶された一連の画像から有効な画像
を選択するように働く。いったん、適当な画像の選択が行われると、所望の分析
物の大きさの計算が、既に述べたように画像分析装置１８を使用して行われる。
画像の有効性は、焦点、眼底の中心までの近さ、及び画像中の眼底の傾きに基づ
かれる。

【００１５】 図３は、光学装置１１を取り付けた本発明の分析装置用の手持ちカメラ及び照
明ユニットを示し、図４は、オペレータが、リアルタイム基準で、得られている
網膜の画像を観察することを可能にする出力観察装置１４を手持ちユニット２５
の後端に示す。所望ならば、要求された波長の光を透過させるように選択された
、使い捨ての透明なプラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリ
プロピレン等）を、使用中、照明ユニット２５をカバーするのに使用し、次いで
、感染症の伝染の危険性を最小にするために、処分するのがよい。眼の感染症は
、特に新生児では普通であり、カバーは、これらの感染症の予防を助ける。その
上、カバーは、眼窩の周りの皮膚と接触する柔らかい部分（例えば、発泡体）を
含むのがよい。これは、カバーを気持ち良くし、更に、測定中、周囲の光がカメ
ラレンズに入るのを防止する。

【００１６】 現在入手可能なＣＣＤ検出器は、約１０００ｎｍよりも長い波長に敏感でない
かもしれない。これらの長い波長の感知を必要とする分析物を測定する場合、他
の方策を用いるのがよい。その代わり、照明光源は、網膜上の関心領域を横切っ
て走査され、反射ビームは、標準のＣＣＤの感度以上の赤外線（ＩＲ）波長に感
応する単一センサー（又は、小さな多数のセンサー）によって読み取られる。こ
の方法を使用して、所望ならば、網膜画像をデジタル的に再現しても良い。

【００１７】 図５に示すように、画像処理及び分析は、データを画像捕捉装置１７から画像
分析装置１８が実行される遠隔地（即ち、インターネットによってリンクされた
世界中の任意の場所）の集中コンピュータに送るために、有線又は無線インター
ネットリンク（又は、専用通信リンク）を使用することによって、臨床環境から
遠隔の場所で行なわれるのがよい。出力装置２０からの出力データを、アクセス
リンク２９を介して、診療所の観察装置１４に（又は、所望ならば、他の場所に
）戻すのがよい。

【００１８】 （非光反応性分析物（ヘモグロビン）の測定） 多ビームスプリッター（multiple beam splitter）を使用して、ヘモグロビン
を検出するための装置のある実行では、眼から戻る視神経乳頭の画像が、三つの
同時の等しい像に分割される。次いで、各画像を、画像について６４０、７６６
及び８００ｎｍの好ましい波長の、フィルターに通す。光の異なる波長が、グル
コースのような他の物質の分析に使用される。これらの好ましい波長は、ヘモグ
ロビンの正確な測定をもたらすであろうが、可視又は近赤外線の他の波長をも、
ヘモグロビンに、この発明によって効果的に使用することができる。

【００１９】 酸素飽和の異なるレベルを計算することを必要としないで、ヘモグロビン濃度
の正確な測定値を得るために、ヘモグロビンの測定を、オキシヘモグロビンとデ
オキシヘモグロビンの消光計数が一致する光の波長を使用して本発明で実施する
ことができる。かくして、その波長でのエネルギーの全体の吸収は、全体のヘモ
グロビンに比例する。かかる波長の例は、５５０ｎｍ及び８００ｎｍである。照
明波長の関数として、オキシヘモグロビン（ＨｂＯ₂）及びデオキシヘモグロビ
ン（Ｈｂ）の吸収曲線を図１１に示す。そこに示したように、吸収曲線は、約３
８０ｎｍ乃至５８０ｎｍ、特に約５３０ｎｍ乃至５８０ｎｍの波長範囲内で、ほ
ぼ一致し、これらの範囲のほとんどの（又は、全ての）波長を使用させる。

【００２０】 好ましく分析に使用される領域は、視神経乳頭上に位置する網膜動脈及び網膜
静脈である。ヒッカム等による先の仕事は、視神経乳頭が眼底に差し向けられた
光で照明されるとき、その視神経乳頭が、視神経乳頭上に位置する網膜血管に光
を差し向ける光源として働くことを提唱した。「写真手法による被験者の網膜静
脈血の酸素飽和の研究」１９６３年３月刊、第ＸＸＶＩＩ巻、ｐｐ．３７５−３
８５参照。当時、ヒッカム等は、これらの血管は血液で満たされたキュベットと
して機能し、キュベットを、これらの血管を通過して瞳孔から放出された光から
測定されるスペクトルパターンによって分析することができると考えた。実際に
は、光は、ヒッカム等が提唱したように、これらの血管を通過せず、視神経乳頭
から反射せず、そして、再びこれらの血管を通過しない。その代わり、光は、こ
れらの血管の表面、及びこれらの血管内の血液成分から直接反射する。本発明で
は、網膜動脈は、各選択された波長での信号の大きさを測定することによって分
析される副目標領域である。これは、各選択された波長での網膜動脈に相当する
副目標領域に対する画素の有効な反射画像強度を決定することによって行われる
。副目標領域内で、血液の最高濃度は、各測定波長での最高吸収を観察すること
によって決定される。次いで、副目標領域を、この最高濃度によって標準化され
、そして、コンボルバー（convolver）のような任意の普通のデジタル平均技術
を使用して平均するのがよい。副目標領域内で、ヒストグラムを作って、平均後
の異なる信号レベルを表す。次いで、ヒストグラム値及び局所的な強度の変化率
を表す値からなるこれらのデータは、分析用の分析プログラム、例えばニューラ
ルネットワークへの直接入力である。コンピュータで実行されるニューラルネッ
トワークは、好ましくは、既知の血液濃度との比較の画素データを分析するのに
利用される。好ましいタイプのニューラルネットワークは、バックプロパゲーシ
ョンである。

【００２１】 ある網膜画像から他の網膜画像までの照度の差の影響は、好ましくは、視神経
乳頭の背景照度を血管照度と比較して、照度差について「ゼロにする」ことによ
って消される。これにより、副目標領域からの入力を、患者と患者の間、及びカ
メラとカメラの間で一致させるようにする。

【００２２】 本発明は、上述したように図１及び図２の装置を用いて、「リアルタイム」の
ベースで、実施されるのに適しているけれども、走査されかつ処理された写真眼
底画像を使用して実行してもよい。写真画像を使用する本発明の例として、個人
のグループを検査して、本発明を利用してヘモグロビンレベルを測定する。普通
のインビトロ検査も、各個人から抜き取った血液の試料について行われた。臨床
データが、以下のように得られた。各眼科医は、既に眼を散大させた患者を、研
究のために、委託することに同意した。医師は、患者に、もしできたら、ヘモグ
ロビンの検査のために、眼を写真に撮らせ、かつ、血液を採らせることに同意し
てもらえないかと頼んだ。インフォームドコンセントの書類に、各患者が署名し
た。診療所の一員としての網膜撮影者は、それぞれの網膜写真を撮った。使用し
たスライドフィルムは、コダクローム６４セレクト（Kodachrome 64 select）で
、ロールあたり２４コマであった。網膜撮影者は、中心窩を写真の中心に位置さ
せて、各眼を撮った。各写真について口径、シャッタースピード及び照度を含む
ちょうど同じ条件が用いられた。秘密性を保証し、かつ、各患者の正確な追跡を
可能するコードが各患者に与えられた。コードが各写真に現われ、同じコードが
血液チューブに現われた。

【００２３】 有資格フレボトミストが、前腕前部の血液試料を各患者から得た。これらの血
液試料を、バキュテーナ（vacutainers）を用いて、後の分析のために紫頭のチ
ューブに吸い込ませた。チューブは、冷蔵され、その同じ晩を過した。分析に続
いて、もしもっと後の分析が要求されるならば、血液チューブを取っておく。血
液試料を、ヘモキュー（HemoCue（登録商標））Ｂ−ヘモグロビン分析器でヘモ
グロビン含有量について分析した。機械を、較正スライドで較正した。この装置
はＣＬＩＡ認可され、試料を分析した技術者もＣＬＩＡ認可された。各試料を、
正確な結果を確保するために、機械に三回流した。これらの結果を、患者のＩＤ
コードと一緒に記録した。コダクローム６４セレクトスライドフィルムを、各網
膜写真について使用した。フィルムを、処理のためにコダック（Kodak）に送っ
た。コダックの現像所は、スライドの全部について、同じロットの化学薬品を使
用した。次いで、現像したスライドを、ポラロイド（Ploaroid）のスプリントス
キャン４０００スキャナー（Sprintscan 4000 scanner）で、デジタルフォーマ
ット（ジェイペグファイル（jpeg file）に走査した。

【００２４】 各被験者の多画像を取り、そして、照明の均一性、焦点の質、照明軸線に対す
る中心窩の傾き、及び心収縮状態に基づいて、分析のために画像を選択した。ジ
ェイペグファイルにおけるＲＧＢ画像データの（標準化された）緑部分を、分析
のために使用し、そこで、緑＝Ｇ／（Ｒ＋Ｇ＋Ｂ）であった。図１１に示すよう
に、緑の波長範囲（約５００ｎｍ乃至５５０ｎｍ）には、オキシヘモグロビンと
デオキシヘモグロビンの吸収が同様である。画像分析は、各選択された画像につ
いて、次のステップを進めた。

【００２５】 視神経乳頭を見つける。 完全に視神経乳頭に、直径が視神経乳頭よりも小さい、データの円形領域を作
る。 データをこの円内に、小さなコンボルバー（convolver）（０．５ｍｍ）で巻
き込んで、データを平滑にする。 円内の画素中の緑の最大レベル及び最小レベルを見つける。 この最低レベルを使用して、円内の全画素の値を標準化する。 円内の緑の勾配を計算する。 勾配の大きさの図心を見つける。 視神経乳頭内で、図心に中心をもつ直径が約０．５ｍｍである画像の円（副目
標）を構成する。 （この手順は、副目標領域を、視神経乳頭の網膜血管内に位置決めする。） 副目標内の緑の最大レベルの２５〜４５％の範囲内に緑の大きさを有する画素
中のデータを使用して、値については５バケット、及び派生的な大きさについて
は５バケットで、この領域の類度図（ヒストグラム）を作る。 各大きさの範囲について、平均派生的（勾配）大きさ、及び平均大きさを計算
する。

【００２６】 次いで、これらの値は、測定されたヘモグロビンをデータセットと関連するよ
うに訓練されたニューラルネットワークシミュレーションのような、学習アルゴ
リズムのための入力となる。

【００２７】 例示のために採用されたニューラルネットワークは、「バックプロパゲーショ
ン」ニューラルネットワークであり、これは、マトラボ（MATLAB）のマトラボツ
ールボックスバージョン５．３（MATLAB Toolbox of MATLAB Version 5.3）に含
まれる。

【００２８】 ニューラルネットワークは、次の技術によって、先に決定されたデータセット
を用いて訓練される。 （ａ）セットの総数から、（一つの画像を表わす）一つのデータセットを除去
する。 （ｂ）残っているデータセットを使用して、上述したニューラルネットワーク
を訓練する。 （ｃ）訓練したニューラルネットワークを使用して、上の（ａ）で除外したデ
ータセットからヘモグロビン値を計算する

【００２９】 上のニューラルネットワーク計算を繰り返すことによって、非観血的に計算さ
れた値対実際の実験値の曲線が作られる。

【００３０】 本発明により決定された如き個人ごとのヘモグロビン濃度の測定値対インビト
ロの実験測定によって得られたヘモグロビン測定値を示す相関データが、図１０
に示される。これらのデータは、本発明によって得られた測定値と、標準のイン
ビトロの実験技術によって得られた測定値との間の強い相関、即ち０．８９を示
す。

【００３１】 血液成分の血清濃度値の分析の結果は、出力装置２０でオペレータに表示され
る。出力装置２０は、表示装置のＬＣＤスクリーンを利用して、データをオペレ
ータに示とともに、画像の捕捉又は装置に起こるどんな問題についてもフィード
バックする。画像が良好でなく、画像により装置に正確な血液値を計算させない
場合には、出力装置２０は、好ましくは、オペレータに別の画像を捕捉させる。

【００３２】 患者の母集団の部分集合では、特定の解剖学上の眼の特徴のため、種々の光の
散乱の程度に遭遇するかもしれない。この光の散乱は、老人性白内障を含む種々
の病気の状態の結果かもしれない。散乱の程度を測定するために装置に偏向光源
を含ませる。直交偏向の戻り光を散乱の測定として使用する。このデータを、患
者間の散乱変数としてニューラルネットワークに送り込んで、装置にこの変数に
ついて計算させる。

【００３３】 本発明の装置で測定される幾つかの分析物はまた、眼の前眼房内へ分泌される
。装置の前述の実施形態は、光を前眼房を通して網膜に差し向ける。網膜から戻
った画像は、眼のこの領域を再び通過する。眼のこの部分における分析物の存在
が、誤ったデータセットを作り、装置を不正確にすることがあった。したがって
、前眼房に存在するグルコースのような分析物を測定するときには、光を別の進
路に沿って網膜に差し向けるのがよい。装置から放出する照明光を、強角膜接合
部（角膜縁部）に近い角膜のちょうど横で眼の中へある角度で網膜の方に向ける
のがよい。この角度は、光が眼の前眼房を通過するのを回避する。次いで、出て
いく光が、眼の反対側で、ある角度で、即ち、再び強各膜接合部（角膜縁部）近
く角膜のちょうど横で検出されるであろう。眼の表面に近いこの領域は、電磁ス
ペクトルの可視範囲で光学的に透き通っていないけれども、グルコースのような
分析物を測定するのに必要とされるより長い波長（＞１０００ｎｍ）では透明で
ある。

【００３４】 （光反応性分析物（ビリルビン）の測定） さらに、本発明によれば、光反応性分析物の濃度が、その光反応性を利用する
ことによって決定される。例えば、ビリルビン濃度が、ビリルビン分子が４７０
ｎｍで光の最大吸収を示し、かつ、この波長で又はその近くでビリルビン分子は
光学的に非活性な分子に分解するという事実を利用して決定される。ビリルビン
分子はまた、４７０ｎｍ±３０ｎｍの範囲の光に曝されると、効果的に分解する
。ビリルビン分子は、普通、約５５０ｎｍ（黄色光）の波長で又はその近くで、
光を最大に反射する。本発明によれば、網膜のコマ落とし画像が作られ、そこで
は、第一画像が５５０ｎｍ（±３０ｎｍ）で照明され、それに続いて、第二画像
が４７０ｎｍ（±３０ｎｍ）で照明され、第三画像が５５０ｎｍ（±３０ｎｍ）
で照明される。第二画像と第三画像とは、光反応性分析物が化学状態を変化させ
るのに十分時間が分離される。ビリルビンの場合、その変化はほとんど瞬間であ
り、二つの波長が、同時に並びに連続的に投射されるのがよい。第一の照射は、
光反応性分析物（この例ではビリルビン）を含む画像を提供し、第三の照射は、
光反応性分析物（この例ではビリルビン）なしで、この患者のための基準点を提
供する。光反応性分析物の濃度を、ニューラルネットワーク又は他の周知の分析
方法を用いて、第一の照射と第三の照射の相違に基づいて計算することができる
。５５０ｎｍ以外の波長の光も、かかる波長が分析物（この例ではビリルビン）
からの光化学反応を促進させない限り、網膜を照明するのに使用することができ
る。

【００３５】 本発明のある実施形態では、図６を参照し、目標分析物としてビリルビンを用
いると、波長５５０ｎｍの光が、ビーム３０上で、部分透過性反射ミラー３１に
差し向けられ、それを通過して、光路３２上をビームスプリッター３４に、それ
故に眼１０へ差し向けられる。波長５５０ｎｍの光は、網膜に差し向けられて、
第一画像を作る。４７０ｎｍの光源からの光は、光路３６上を部分ミラー３１へ
与えられ、光路３２上を、ビームスプリッター３４を通して眼１０へ反射される
。４７０ｎｍの反射光は、要素３４によって、光路３７上を吸収器３８へ向けら
れる。４７０ｎｍの光は、大変短い時間間隔で、網膜上にパルスで送られる。４
７０ｎｍの光の各脈動で、ビリルビン分子は、光学的に不活性にされ、また、ビ
リルビン分子は、５５０ｎｍで網膜から反射されない。図７に示すように、反射
された５５０ｎｍの光の強度は、４７０ｎｍの光の照明がないときの間隔４０で
高く、４７０ｎｍの光が当てられた間隔４１で低い。各脈動でピークから谷まで
の反射光強度の差は、ビリルビン濃度の関数である。選択された時間間隔４０及
び４１は、網膜への血流量に依存する。図８が、血流量と時間の変化を示す。時
間間隔は、ビリルビンを含有する血液による網膜循環の部分的な充填があるよう
に要求される。本発明はまた、図９に示すように、ビリルビン濃度を測定するの
に４７０ｎｍ光の単一パルスの付与を用いて実施される。

【００３６】 次いで、画素値を構成する５５０ｎｍの戻り光に対応するデータが、分析用の
ニューラルネットワーク又は他の周知の処置への直接入力である。ニューラルネ
ットワークは、好ましくは、ビリルビンの既知の血液濃度との比較のための画素
データを分析するのに利用される。４７０ｎｍの光パルスの前後の５５０ｎｍの
反射光からの画素データの差は、血清ビリルビンレベルの直接関数である。

【００３７】 ビリルビンの血清値の結果は、出力装置２０でオペレータに表示されるのがよ
い。出力装置２０は、データをオペレータに示すために、並びに、画像捕捉又は
装置について起こるどんな問題についてもフィードバックするために、観察装置
のＬＣＤスクリーンを利用するのがよい。画像が良好でなく、装置に正確なビリ
ルビン血を計算させない場合には、出力装置２０は、好ましくは、オペレータに
別の画像を捕捉させる。他の光反応性分析物を、上で論じたように、ビリルビン
の測定に類似の方法で測定するのがよい。

【００３８】 本発明は、例示としてここに述べた実施形態に限定されないが、特許請求の範
囲の範囲に入るような全ての形態を包含することが理解される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明による血液成分の濃度の測定用装置の概略線図である。

【図２】 本発明による血液成分の測定用装置の変形形態の概略線図である。

【図３】 本発明により利用される手持ち照明及びカメラ装置の概略側面図である。

【図４】 図３の照明及びカメラ装置の例示の正面図である。

【図５】 遠隔処理装置との通信リンクを有する、本発明による更なる装置の概略線図で
ある。

【図６】 血液中のビリルビン濃度を測定するための、本発明による装置の簡単化した概
略線図である。

【図７】 ４７０ｎｍでの眼の周期的な照明の効果を示す、時間の関数として網膜から反
射された５５０ｎｍの光の強度の例示のグラフである。

【図８】 網膜血管の血流変化の影響を示す、時間と反射光強度の、図７と同じ、例示の
グラフである。

【図９】 ４７０ｎｍの単パルス照明の影響を示す、網膜から反射した５５０ｎｍの光の
強度のグラフである。

【図１０】 本発明により測定されたヘモグロビン濃度と、標準インビトロ技術によって測
定された濃度との相関を説明するグラフである。

【図１１】 デオキシヘモグロビンとオキシヘモグロビンの波長の関数としての光吸収のグ
ラフである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１１月９日（２００１．１１．９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リウー ジェイムズ エム アメリカ合衆国 ケンタッキー州 40517 レキシントン アピアン ウェイ 3751 ＃132 (72)発明者 ウィリアムズ ウィリアム ティー アメリカ合衆国 テネシー州 37659 ジ ョーンズボロー チェスナット グローヴ ロード 360 (72)発明者 ラウト ウィルソン アメリカ合衆国 ケンタッキー州 40503 レキシントン アルカディア パーク 119 Ｆターム(参考） 2G059 AA01 AA06 BB12 BB13 CC16 CC18 EE02 EE13 FF04 GG01 GG10 HH01 HH02 HH06 JJ02 JJ11 KK04 MM02 MM03 MM09 MM10 PP04 4C038 KK10 KL07 KX01

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 個人の血液成分の濃度の検出方法であって、 （ａ）選択された波長を有する光を個人の眼の中へ投射して眼底を照明するス
   テップと、 （ｂ）眼底から反射された光を検出し、血管を含む眼底の一部分の画像を形成
   するステップと、 （ｃ）画像における、血管からの検出された光の選択された波長成分を分析し
   て、選択された血液成分の濃度を決定するステップと、 を含む方法。
2. 【請求項２】 選択された血液成分はヘモグロビンである、請求項１に記載
   の方法。
3. 【請求項３】 選択された血液成分はグルコースである、請求項１に記載の
   方法。
4. 【請求項４】 選択された血液成分はビリルビンである、請求項１に記載の
   方法。
5. 【請求項５】 波長成分を分析するステップにおいて、血管に対応する画像
   の領域からの光だけが分析される、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 眼の中へ投射された光は、可視領域又は近赤外線領域の波長
   を含み、眼底から反射された光を検出することは、可視領域又は近赤外線領域の
   光を検出することを含む、請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 画像を形成するステップは、眼の視神経乳頭上に位置する領
   域内の血管の画像を形成し、波長成分を分析するステップは、視神経乳頭から反
   射された光を分析する、請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 検査される個人の血流量を検知して、心収縮期を検出するこ
   とを含み、この情報は、眼底から反射された光を検出し、かつ画像を形成するス
   テップを時間合わせするのに使用される、請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 一定時間にわたって、不連続時間に、眼底の多画像が形成さ
   れ、 多画像から一つの画像を選択し、その画像を解析して血液成分の濃度を決定す
   る、請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 画像は、多画像に分割され、多画像は、濾光された多画像
    を得るために、異なる波長を通すフィルターに通され、 濾光された多画像を分析して、血液成分の濃度を決定する、請求項１に記載の
    方法。
11. 【請求項１１】 血液成分はヘモグロビンであり、多画像は、６４０ｎｍ、
    ７６６ｎｍ及び８００ｎｍの波長に集中された光を通すように濾光される、請求
    項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 画像に対応するデータを、通信リンクを通して、遠隔地に
    送るステップを有し、選択された波長成分を分析するステップを、遠隔地で行う
    、請求項１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 光を眼の中へ投射するステップは、光を眼の瞳孔を通して
    眼底上に投射することによって行われる、請求項１に記載の方法。
14. 【請求項１４】 光を眼の中へ投射するステップは、光を、角膜のちょうど
    横、即ち強角膜接続部近くである角度で進路上に投射することによって行われる
    、請求項１に記載の方法。
15. 【請求項１５】 個人の血液中の光反応性分析物の濃度を検出する方法であ
    って、 （ａ）光反応性分析物を分解する波長の光を含まない波長を含む光を個人の眼
    の中へ投射して眼底を照明し、眼底から反射された光を検出して、これらの波長
    での反射光の強度を決定し、 （ｂ）光反応性分析物を分解する波長を含む光を眼の中へ投射して眼底を照明
    し、 光反応性分析物を分解しない波長を含む光を眼の中へ投射して眼底を照明し、
    かつ、眼底から反射されたかかる光の強度を検出し、 （ｃ）眼底に投射され検出された、光反応性分析物を分解する波長のない光の
    強度と、光反応性分析物を分解する光が眼底上に投射されたときに、検出された
    光の強度との差を決定し、その差から分析物の濃度を決定する方法。
16. 【請求項１６】 目標分析物は、ビリルビン又は関連した分子である、請求
    項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 ビリルビンを分解しない光を投射するステップにおいて、
    投射される光は、４７０ｎｍ±３０ｎｍの範囲の波長を含まない、請求項１６に
    記載の方法。
18. 【請求項１８】 ビリルビンを分解しない投射される光は、５５０ｎｍに集
    中した光を含む、請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 ビリルビンを分解する光を投射するステップは、４７０ｎ
    ｍ±３０ｎｍの範囲の波長を有する光を投射することを含む、請求項１７に記載
    の方法。
20. 【請求項２０】 ステップ（ｂ）は、４７０ｎｍ及び５５０ｎｍの波長を含
    む光を同時に投射することを含む、請求項２０に記載の方法。
21. 【請求項２１】 ステップ（ｂ）は、４７０ｎｍの光を投射し、その後続い
    て５５０ｎｍの波長を含む光を投射して眼底を照明することによって行われ、眼
    底から反射された５５０ｎｍの光を検出する、請求項１６に記載の方法。