Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP2003529056A - マイクロアレイ作製技術及び装置 - Google Patents

マイクロアレイ作製技術及び装置

Info

Publication number
JP2003529056A
JP2003529056A JP2001561433A JP2001561433A JP2003529056A JP 2003529056 A JP2003529056 A JP 2003529056A JP 2001561433 A JP2001561433 A JP 2001561433A JP 2001561433 A JP2001561433 A JP 2001561433A JP 2003529056 A JP2003529056 A JP 2003529056A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
capillary
capillaries
probe
bundle
microarray
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001561433A
Other languages
English (en)
Inventor
チェン，シピング
ルオ，ユリング
シー． チェン，アンソニー
Original Assignee
ジェノスペクトラ，インコーポレイティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ジェノスペクトラ，インコーポレイティド filed Critical ジェノスペクトラ，インコーポレイティド
Publication of JP2003529056A publication Critical patent/JP2003529056A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
    • G01N21/6456—Spatial resolved fluorescence measurements; Imaging
    • G01N21/6458—Fluorescence microscopy
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81B—MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS, e.g. MICROMECHANICAL DEVICES
    • B81B1/00—Devices without movable or flexible elements, e.g. microcapillary devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
    • B01L3/0241—Drop counters; Drop formers
    • B01L3/0262—Drop counters; Drop formers using touch-off at substrate or container
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
    • B01L3/0241—Drop counters; Drop formers
    • B01L3/0268—Drop counters; Drop formers using pulse dispensing or spraying, eg. inkjet type, piezo actuated ejection of droplets from capillaries
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/56—Labware specially adapted for transferring fluids
    • B01L3/563—Joints or fittings ; Separable fluid transfer means to transfer fluids between at least two containers, e.g. connectors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
    • G01N21/6452—Individual samples arranged in a regular 2D-array, e.g. multiwell plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
    • B01J2219/00364—Pipettes
    • B01J2219/00367—Pipettes capillary
    • B01J2219/00369—Pipettes capillary in multiple or parallel arrangements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
    • B01J2219/00527—Sheets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
    • B01J2219/00527—Sheets
    • B01J2219/00529—DNA chips
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00585—Parallel processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00596—Solid-phase processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00608—DNA chips
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/0061—The surface being organic
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00612—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports the surface being inorganic
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00614—Delimitation of the attachment areas
    • B01J2219/00617—Delimitation of the attachment areas by chemical means
    • B01J2219/00619—Delimitation of the attachment areas by chemical means using hydrophilic or hydrophobic regions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00614—Delimitation of the attachment areas
    • B01J2219/00621—Delimitation of the attachment areas by physical means, e.g. trenches, raised areas
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00623—Immobilisation or binding
    • B01J2219/00626—Covalent
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00623—Immobilisation or binding
    • B01J2219/00628—Ionic
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00623—Immobilisation or binding
    • B01J2219/0063—Other, e.g. van der Waals forces, hydrogen bonding
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00632—Introduction of reactive groups to the surface
    • B01J2219/00637—Introduction of reactive groups to the surface by coating it with another layer
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00659—Two-dimensional arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00673—Slice arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/00702—Processes involving means for analysing and characterising the products
    • B01J2219/00707—Processes involving means for analysing and characterising the products separated from the reactor apparatus
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B01J2219/00722—Nucleotides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B01J2219/00725—Peptides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/02—Adapting objects or devices to another
    • B01L2200/021—Adjust spacings in an array of wells, pipettes or holders, format transfer between arrays of different size or geometry
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0819—Microarrays; Biochips
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0829—Multi-well plates; Microtitration plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/02—Drop detachment mechanisms of single droplets from nozzles or pins
    • B01L2400/022—Drop detachment mechanisms of single droplets from nozzles or pins droplet contacts the surface of the receptacle
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/02—Drop detachment mechanisms of single droplets from nozzles or pins
    • B01L2400/027—Drop detachment mechanisms of single droplets from nozzles or pins electrostatic forces between substrate and tip
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C40B40/06—Libraries containing nucleotides or polynucleotides, or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C40B40/10—Libraries containing peptides or polypeptides, or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B60/00—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries
    • C40B60/14—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
    • G01N2021/6484—Optical fibres
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N2035/1027—General features of the devices
    • G01N2035/1034—Transferring microquantities of liquid
    • G01N2035/1037—Using surface tension, e.g. pins or wires
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1065—Multiple transfer devices
    • G01N35/1074—Multiple transfer devices arranged in a two-dimensional array

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Ink Jet (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 マイクロアレイ印刷装置(100)とプローブマイクロアレイの印刷方法(1101)が開示される。該装置は、導光性毛管などのような個別毛管(102, 301, 402a, 402b, 502b, 603a, 603b, 802)からなる1以上の毛管束(201-221, 604)で作製されたプリントヘッド(101, 200, 805, 1003, 1700, 1800, 1900)を有する。毛管束は特に、基板表面にきわめて多数のプローブ(807, 1006a, 1006b, 1206)を与えてくれるランダム毛管束でもよい。毛管の遠位端と近位端を対応付け又は相関させる方法も提供される。さらに、本発明はマイクロアレイの表面から１又は複数プローブが欠落した欠陥マイクロアレイを同定するための方法と装置も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は米国仮出願第60/183,737号(2000年2月22日提出)、60/188,872号(2000
年3月13日提出)、60/216,265号(2000年7月6日提出)、60/220,085号(2000年7月21
日提出)及び60/244,711号(2000年10月30日提出)に対する優先権を主張する。上
記の出願はすべて、参照指示により、その全体があたかも以下で記述されるかの
ように、本書に組み込まれる。 発明の分野 本発明は、標的生体物質又は標的化学物質の検出に使用される複数個のプロー
ブからなるマイクロアレイの作製に使用される機構と方法に関する。 背景 マイクロアレイは、基板上の規定の位置に固定化された生体又は化学試料(プ
ローブ)のスポットの配列である。各スポットは多数の分子からなる単一の生体
又は化学物質を含む。マイクロアレイで標的物質を検出するには、1以上の生体
又は化学試料(標的)を含む液体でマイクロアレイを浸す。するとその構成要素は
一般にマイクロアレイ上の1以上の相補的プローブと相互作用する。特にDNAマイ
クロアレイでは、プローブはオリゴヌクレオチド又はcDNA鎖であり、標的は蛍光
又は放射性標識DNA試料である。標的中の分子鎖はプローブマイクロアレイ中の
相補鎖とハイブリダイズする。ハイブリダイズしたマイクロアレイをマイクロア
レイリーダーにかけて、放射性標識の存在を検出するか又はレーザー等のエネル
ギー源による励起を通じて蛍光標識を刺激して発光させる。マイクロアレイリー
ダーはマイクロアレイ中の標識の位置と強度を検出する。プローブは規定の、し
たがって既知の位置に存在するため、蛍光又は放射線の検出位置と強度から液体
中の標的配列の存在と量が確認される。
【０００２】 マイクロアレイ上にはきわめて多数の多様なプローブを作り込むことができる
ため、マイクロアレイ技術は生物学又は化学実験を大規模に並行させるうえでき
わめて有益な手段を提供してくれる。特にDNA試料のスクリーニング、プロファ
イリング及び同定に威力を発揮する。
【０００３】 今日のマイクロアレイは固体のガラス又はナイロン基板上に作り込まれた二次
元プローブマトリックスという形をとっている。標的試料は一般に生産しにくい
又はきわめて高価であるため、単一のマイクロアレイで可能な限り多様な検定を
行うのが大いに望ましい。そのためには単一基板上のプローブの密度と数を著し
く大きくする必要がある。一般に、プローブピッチが500μm未満(すなわちプロ
ーブ密度が平方センチメートルあたり400個超)のマイクロアレイは高密度マイク
ロアレイといい、それ以外は「低密度」マイクロアレイという。
【０００４】 2つのマイクロアレイ作製技術、すなわちホトリトグラフィー法とロボティッ
クスポッティング法が実用化されている。ホトリトグラフィー法[米国特許第5,4
45,934号及び第5,744,305号]は集積回路製法の応用であり、プローブをin situ
で1塩基ずつ合成する。同技術は数億ドルにものぼる巨額の設備投資を必要とす
る。新設計のマイクロアレイの初期セットアップも、ホトマスクの製造コストが
高いため費用がかさむ。したがって、同技術は標準マイクロアレイの超大量生産
にしか向かない。大量生産とはいえ合成の複雑さが生産性を制限するためマイク
ロアレイは高コストになる。こうした合成の複雑さは合成DNA鎖の長さをも短い
オリゴヌクレオチド(〜25塩基)のレベルに制限するが、それは用途によってはハ
イブリダイゼーションの特異性と感受性を低下させる。
【０００５】 確立されたロボティックスポッティング技術[米国特許第5,807,522号]は特別
設計のロボットを使用して、オフラインで合成したDNAを含む液体中にピンヘッ
ドを浸し、次いでそれをスライド上の所定位置にスポットするという方法でマイ
クロアレイ上にプローブスポットを作り出す。別のプローブをマイクロプローブ
上にスポットするときは予めピンヘッドを洗浄し乾燥する必要がある。この種の
ロボットシステムは現行方式では、スポッティングピン及び／又はマイクロアレ
イ基板を載せる台がXYZ座標軸に沿って移動しながら試料を基板上の所定位置に
付着させる。マイクロアレイはきわめて多数の多様なプローブを含むため、同技
術は大いに可撓性ではあるものの本来的にきわめて低速である。たとえ複数ピン
ヘッドの採用や複数スライドへのスポッティング後の洗浄による高速化が可能で
あっても、生産性はきわめて低いままである。したがって同技術はマイクロアレ
イの量産には向かない。
【０００６】 確立されたクイル−ピン式のスポッティング技術とは別に、目下開発中の多数
のマイクロアレイ作製技術もある。たとえばインクジェット法や毛管スポッティ
ング法などである。
【０００７】 インクジェット法は、in situ合成によるオリゴヌクレオチドマイクロアレイ
の製造を目的にcDNA／オリゴヌクレオチドか又は個別ヌクレオチドを基板上の規
定の位置に付着させるものである。したがってオリゴヌクレオチドは、含モノマ
ー液を特定位置上に送達して、該モノマーを反応させ、基板を洗浄して過剰モノ
マーを流し去り、基板を乾燥させて次のモノマー反応物質のスポットに備えると
いう方法で一度に1塩基ずつ合成される。
【０００８】 新興スポッティング技術ではピンの代わりに毛管を使用してDNAプローブを基
板上にスポットする。マイクロアレイ作製のための毛管式スポッティング技術は
次の4つの参考資料で開示されている。
【０００９】 ・ WO 98/29736「多重化分子解析装置及び方法」(Genometrix Inc.) ・ WO 00/01859「アレイ印刷用ジーンペン装置」(Orchid Biocomputer Inc.) ・ WO 00/13796「毛管印刷装置」(Incyte Pharmaceuticals Inc.) ・ WO 99/55461「再延伸毛管イメージングリザーバ」(Corning Inc.) 要するに、既存技術で作製されるマイクロアレイは高製造原価のため使い捨て
ラボ備品としてはあまりに高価すぎる。 発明の要約 本発明は、後述のような1以上のランダム結束又は不連続結束の毛管束からな
るプリントヘッドを備えたプローブ印刷装置を提供する。毛管束は、少なくとも
毛管の近位端が同一平面のマトリックスをなすように固定化されていてかつ印刷
用の端面が形成されている部分を有する。好ましくはこの固定化部分は十分に硬
質であって基板上へのプローブマイクロアレイの印刷に使用しても変形が最小限
にとどまるか又はまったく変形しない(変形すると基板上マイクロアレイに印刷
抜け部分が生じかねない)。したがって、固定化部分は基板と接触する端面部分
の全域にわたって基板との十分な接触を確保するに足るほど硬質である。毛管の
遠位端は自由端でも、リザーバに取り付けてあってもよい。毛管の非限定的な例
は、粒体だけでなく光も通せる光ファイバー又は他の導光性毛管、それに他の可
撓性又は硬質毛管などである。
【００１０】 本発明の一実施態様では毛管束は近位端と遠位端をもつ複数個の個別毛管から
なる。毛管の外径は一般に約300ミクロン未満、好ましくは約100ミクロン未満で
ある。毛管束の各毛管は近位端から遠位端まで伸びる流路を有し、また流路に面
した壁を有する。流路径は好ましくは100ミクロン未満である。 個別毛管からなる毛管束は、個別管状プレフォームを互いに融合させて大きなプ
レフォーム集合体とし次いで引き伸ばして単一の流路集合体とした単一構造体と
は異なる。
【００１１】 毛管束を構成する毛管は近位端を互いに固定して固形塊とし、毛管の近位端が
その固形塊の端面において実質的に同一平面にあるようにしてもよい。近位端が
実質的に同一平面にあるのは、該固形塊端面を平坦な基板表面に押し付けるか該
表面に十分近づけるかして毛管経由の液体が該表面に付着するようにしたときに
毛管由来の液滴が該表面上にスポットを形成する場合である。一般に近位端が実
質的に同一平面にあるのは、すべての近位端の終端面の不揃いが約100ミクロン
の範囲内にある場合である。好ましくは、この不揃いは約50ミクロン、もっと好
ましくは約20ミクロン、さらにもっと好ましくは5ミクロンの範囲内とする。 毛管束は任意数の毛管を含んでよい。毛管束は好ましくは少なくとも約1,000本
、5,000本、10,000本、50,000本、100,000本又は500,000本の毛管を含む。また
毛管束は好ましくは、非重複スポットを基板上に印刷する毛管をcm2当たり少な
くとも約83本、416本、500本、833本、1,000本、4,166本、5,000本、8,333本、4
1,666本、10,000本、20,000本又は40,000本含む。
【００１２】 毛管束を構成する毛管は個別に、その遠位端にウェルを設けてあってもよい。
そうしたウェルは、シリカ毛管の外壁寄りの領域に比して流路寄りの領域にドー
ピングを施しておいてその近位端をエッチングすることによって形成してもよい
。固形塊の端面は導電性物質をコートしてプローブ分子を移動させるための電位
が容易に形成されるようにしてもよい。各毛管はその遠位端から近位端まで実質
的に均一な内径を有するであろうし、また好ましくは実質的に同じ内径を有する
。これは毛管内に均一な液体流量を実現して、スポットサイズがほぼ等しくなる
ようにし、また個別スポットが重複し混ざり合わないようにする。各毛管の全長
にわたる内径変化は好ましくは約10%以下、より好ましくは約3%以下であり、ま
た全毛管の内径変化は好ましくは全毛管の平均内径の約10%以下、より好ましく
は約3%以下である。
【００１３】 本発明はまた毛管束の作製方法、プリントヘッドを構成する多数の毛管をその
取り付け先であるリザーバへと対応付ける方法、及び以下でさらに説明する任意
の印刷装置、毛管及びプリントヘッドを使用したマイクロアレイの印刷方法に関
する。
【００１４】 毛管束の作製には多様な方法がある。一法では、個別毛管を無秩序に束ね互い
に固定してランダムな束とする。こうしたランダム毛管束では、毛管の遠位端を
グループ化して第1配列とし、毛管の近位端をグループ化して第2配列とすると、
第1配列は第2配列と同一ではない。この種のランダム毛管束ではしばしば、遠位
端と近位端を互いに関連付けて記録しない限り、どの遠位端がどの近位端に対応
するのか知りようがない。
【００１５】 毛管の近位端と遠位端は、任意多様の方法を用いて互いに対応付けすることが
できよう。毛管が導光性である場合には、各毛管の遠位端に光を送り込んで毛管
の近位端から出てくる光の位置を確認し記録する。他に、毛管を流れる空気又は
他の流体によって誘発される温度変化を利用して、又はたとえば毛管を通るイン
クなどを目視観察して位置を記録するなどの方法もある。
【００１６】 別法では、個別毛管を互いに固定して規則的な配列の束にする。規則的な配列
の毛管束では、遠位端と近位端の対応関係は毛管束を作製する段階で判明してい
る。遠位端と近位端を対応付けして記録する必要はない。規則的な配列の毛管束
を作製する1つの方法は、個別毛管をガイドプレート又はガイドプレート群の中
に挿入し、毛管を近位端／遠位端又はその近傍で、もしくは毛管の全長又はほぼ
全長にわたって、たとえばエポキシ樹脂で接合して固形塊とする方法である。随
意に毛管の端部を融合させて固形塊としてもよい。単数又は複数のガイドプレー
トは取り外すことができる。ガイドプレートを取り外す箇所では毛管の十分な部
分が接合又は融合されて固形塊となるからである。ガイドプレートを取り外すと
固形塊に端面が形成される。
【００１７】 本発明のプリントヘッドは本書で説明するような毛管束を備え、該毛管束を印
刷装置内に保持するように改造したフレームに取り付け又は固定している。プリ
ントヘッドは複数個の毛管束を保持するフレームを有してもよい。
【００１８】 印刷装置はプリントヘッドと該プリントヘッドの毛管束の遠位端に流体的に連
結された複数個のリザーバとを有する。印刷装置は電源を有してもよいが、該電
源はプリントヘッド端面上で導電性材料に、また毛管の近位端近傍でプローブ含
有液と接触している導電性材料に、それぞれ接続されている。電圧調整器を使用
し、電圧を、したがってプローブ分子の付着速度を調整するようにしてもよい。
本発明の別の印刷装置はプリントヘッド、複数個のリザーバ、及びプリントヘッ
ドの十分近くに配置し、磁性プローブ含有液(表面にプローブを付着させた磁性
ビーズ又は常磁性ビーズを含む液体など)をして毛管束の毛管内を移動せしめる
ようにするための磁界発生器を有する。
【００１９】 印刷装置は可撓性取付台を有し、その上に基板、プリントヘッド又はその両方
を取り付けられるようにしてもよい。可撓性取付台は基板及び／又はプリントヘ
ッドが互いに移動し連携し合って印刷品質を高めるようにすることを可能にする
。
【００２０】 印刷装置のプリントヘッドは一軸方向だけに(その上にプローブを印刷するこ
とになる基板に対し接近及び離反するように、又はxyz座標のz軸方向に)移動し
、基板がプリントヘッドの下を移動するような構成にしてもよい。あるいはプリ
ントヘッドが全方向に移動するか又は静止し、基板のほうがプリントヘッド方向
に移動するような構成にしてもよい。
【００２１】 印刷装置のリザーバは好ましくは定位置におき、プリントヘッドが自由に移動
するようにする。したがって、印刷装置の毛管束を構成する毛管は毛管の移動だ
けを許容しリザーバの追随移動を無用にするような十分な柔軟性を備える。さら
に、本発明の印刷装置のリザーバは好ましくは調節式の圧力槽内に配置し、毛管
内外への液体の出入りを圧力の加減で制御するようにする。
【００２２】 本発明は、非同一プローブを基板上に亀甲模様に配列したプローブマイクロア
レイを提供する。亀甲模様配列は中心間ピッチが同じなら格子模様配列よりもプ
ローブ密度が高くなる。「亀甲模様」は各スポットが正六角形の中心に位置し、
該正六角形が該中心から等距離の6個の周辺スポットによって形成されるような
正三角形と正六角形を単位とする模様を意味する。基板は多孔質でも非多孔質で
もよい。
【００２３】 本発明はさらに、非同一プローブを基板上にランダムに配列したプローブマイ
クロアレイを提供する。非同一プローブのランダム配列は、基板上のプローブが
局所的には格子模様又は亀甲模様に配列されているように見えるものの、マイク
ロアレイの全体ではスポットが、ホトリトグラフィー法又はロボティックスポッ
ティング法を用いて基板上に作製されるマイクロアレイに見られるような格子模
様にも亀甲模様にもならない配列である。さらに、第1ランダム毛管束を用いて
印刷されたランダム配列の非同一プローブを有する第1プローブアレイの個別プ
ローブは、第2ランダム毛管束を用いて印刷されたランダム配列の非同一プロー
ブを有する第2プローブアレイの同じ個別プローブとは基板上の位置が異なろう
。個別プローブの空間的位置はランダム毛管束の個別毛管の順序と空間的関係に
よって決定されるが、毛管束中の個別毛管の順序と空間的位置はランダムである
。ランダム毛管束を用いて印刷されるプローブマイクロアレイは、非同一プロー
ブを基板上にランダム配列して作製されるプローブマイクロアレイの一例である
。
【００２４】 プローブは基板の印刷表面に印刷されるが、印刷表面の単位面積あたりプロー
ブ数は印刷密度である。印刷表面は基板の個別プローブ印刷面積に個別プローブ
間の表面積を加えたものである。かなり多数のプローブからなる2以上の群が、
プローブがわずかしか又はまったく印刷されていない表面領域によって分離され
ている場合には、印刷表面は群内のプローブ間の表面領域を含むが、プローブ群
間の基板表面領域を含まない。好ましくは、印刷密度を高くしてきわめて多数の
プローブを基板上に配置できるようにする。プローブの印刷密度は好ましくはcm2 あたり少なくとも約200個、500個、1,000個、5,000個、10,000個、20,000個又
は40,000個とする。
【００２５】 プローブマイクロアレイのプローブはオリゴヌクレオチド (「オリゴヌクレオ
チド」は本書ではポリヌクレオチド特に約40塩基以上のポリヌクレオチドをも含
む) でもよいし、タンパク質、細胞、又は化学化合物でもよい。マイクロアレイ
には任意数のプローブを含めてよいが、マイクロアレイ中のプローブ数は好まし
くは少なくとも約1,000、5,000、10,000、50,000、100,000又は500,000である。
プローブマイクロアレイは前述のプローブのうち任意のものを個別にビーズに付
着させ、ビーズを基板に結合させることによって形成してもよいが、その結合は
共有結合;イオン、極性、Van der Waals力又はビーズと基板に付着した結合部分
(ビオチン−アビジン又はビオチン−ストレプタビジンなど)間の配座作用などに
よる非共有結合;磁気結合;又は他の任意の結合とする。
【００２６】 本発明の一法は基板上にプローブマイクロアレイを形成する。同法は、個別毛
管の束を有するプリントヘッドを準備すること、非同一プローブを含有する液体
を多数の毛管に同時に通すこと、及び非同一プローブを含有する液体を基板上に
印刷してプローブマイクロアレイを形成することを含む。非同一プローブを含有
する液体は好適な液体担体中に混ぜたプローブを含むものでもよいし、磁性ビー
ズなどのようなビーズに付着させたプローブ(磁界を用いて毛管中のビーズの移
動を促して基板上に付着させる)を含むものでもよい。
【００２７】 毛管束の個別毛管は導光性毛管でもよい。導光性毛管はたとえば透明材料で成
形され、断面の屈折率分布が適正に工夫されているために遠位端から近位端まで
光を通すことができる。したがって、該毛管は光と流体を個別に又は同時に通す
ことができる。 本発明の一実施態様では、導光性毛管は第1屈折率を有する第1部分とその内側に
あって第1屈折率よりも値が高い第2屈折率を有する第2部分からなる。該導光性
毛管はさらに近位端、遠位端、軸、毛管を貫通する流路を規定する内壁、及び外
壁を有する。内壁も外壁も毛管軸と同軸的に伸びている。第1部分と第2部分は、
近位端から送り込まれた光が毛管内を通って遠位端から出てくるように構成され
ている。毛管の流路は断面積を十分に大きくして、近位端で流路に入る流体が遠
位端から出てこられるようにする。一例では導光性毛管は、毛管の屈折率に比し
て十分に高い屈折率をもつ液体担体を選んで、該液体が芯層として、毛管が外被
層として、それぞれ機能するように成形する。導光性毛管は好ましくは光ファイ
バー毛管であり、その場合には該毛管自体が毛管全長にわたる高屈折率領域とそ
れを取り囲む低屈折率領域を備えることにより導光性となるように構成される。
光ファイバー毛管はたとえばドーピングしたシリカを素材に成形してもよい。該
毛管の断面積と外径は、毛管を一つに束ねることにより基板上の面積12cm2内に
少なくとも約1,000個、10,000個、100,000個、又は500,000個の非重複液体スポ
ットを付着させうる値にする。導光性毛管束を形成し、該毛管束を本書で説明し
ているプリントヘッド又は印刷装置の一部として利用してもよい。 本発明のプリントヘッドに使用される毛管は一般に長さ対外経比が大きい。毛
管の長さは約20cm以上、好ましくは約100cm以上とすることができる。本発明に
使用される毛管は一般に外径が200ミクロン未満、好ましくは100ミクロン未満で
ある。したがって、長さ対外経比はこれらの範囲内の値の比となりうるが、長さ
対外経比は一般に500、4,000、10,000又は30,000を超える。
【００２８】 以上のように、本発明は光の伝送と微量の物質の輸送とを同時に行うユニーク
な搬送体を特徴とする。光は情報及び／又はエネルギーの搬送に使用しうる。個
別搬送体は(たとえば異常細胞又は器官を観察し治療するための)医療用装置、又
は(たとえばクラックや漏れを検査し処置するための)産業用装置に使用されよう
。複数個の搬送体を一つに束ねれば、多数の試料や多数の情報経路に対応した大
規模な並行処理能力をもたらすことができる。
【００２９】 プローブを付着させる前に、又はプローブを付着させる際にプリントヘッドの
導光性毛管に光を通して、たとえばプローブを受容するための感光性領域を準備
するようにしてもよい。プローブを付着させる際にプリントヘッドの導光性毛管
に光を通して、毛管端面と基板の間の距離を測定するように、またプローブ含有
液と基板表面の接触をリアルタイムで検出するようにしてもよい。特に各プロー
ブの若干の分子が適正波長の光を照射したときに蛍光を発するような標識を取り
込んでいる場合には、プローブを付着させた後にプリントヘッドの導光性毛管に
光を通して、プローブが実際に付着したかどうかを検査する品質管理手段として
もよい。好ましくは、ランダムプローブマイクロアレイの印刷に使用されるプリ
ントヘッドの端面は平方センチメートル当たり少なくとも約83本、416本、833本
、4,166本、8,333本又は41,666本の毛管を有する。毛管群全体に電位を加えてプ
ローブ含有液中のプローブの毛管内の移動を促すようにしてもよい。本発明のプ
ローブマイクロアレイは以上説明した任意の方法を用いて作製することができる
。
【００３０】 本発明のプローブマイクロアレイはまた、感光性物質で被覆した基板、及び基
板表面上の複数個のプローブ(すなわちプローブ分子のスポット)を含んでもよい
。感光性物質は、疎水性ではあるが適正波長の光を浴びると親水性に変化するも
のでよい。プローブ分子をその中に保持している液体が極性 (たとえば水) であ
れば、プローブは基板の親水性部分により容易に付着させることができる。
【００３１】 本発明はまた、本書で開示しているプローブマイクロアレイの使用方法を提供
する。該方法は、プローブマイクロアレイに標的化合物を含む液体を、該液体中
の標的化合物がプローブマイクロアレイの相補的プローブ(もしあれば)と結合し
て標的−プローブ複合体を形成するに足る時間にわたって接触させること、及び
該標的−プローブ複合体のマイクロアレイ内の位置を決定することを含む。該位
置情報はプローブアイデンティティー又は標的アイデンティティーと照合されよ
う。この照合にはプローブ及び／又は標的アイデンティティーデータを基板上の
プローブ位置の関数として収めてあるROMなどのようなソフトウェアファイル又
は専用メモリーが使用されよう。
【００３２】 さらに本発明は、基板とプリントヘッドが完全には連携していないため、本来
可能な完全なプローブマイクロアレイの印刷がそのままでは無理と思われる場合
でも、マイクロアレイをうまく印刷するための装置と方法を提供する。 本発明はさらに、作成後のマイクロアレイを検査するための品質管理器具及び方
法を提供する。
【００３３】 プローブマイクロアレイからのプローブの非意図的な欠落又は隣接プローブの
非意図的な重複、あるいはマイクロアレイ上のスポットのサイズ違いを検出する
1つの方法は、光検出器の下にマイクロアレイを配置すること、及びマイクロア
レイのプローブ含有表面上に、マイクロアレイに対するある角度で、光を当てる
ことを含む。該角度は該プローブ含有表面のうちプローブを含まない第1表面領
域内で光を反射するに足る値である。該角度はまた、プローブを含む第2表面領
域内で検出器に光を散乱させるに足る値である。検出器に光を散乱させることに
よって形成される光模様配列を検出し、その光模様配列を期待模様配列と比較し
て、該光模様配列が該期待模様配列と一致するかどうかを判定する。
【００３４】 プローブマイクロアレイからのプローブの非意図的な欠落又は隣接プローブの
非意図的な重複、あるいはマイクロアレイ上のスポットのサイズ違いを検出する
もう1つの方法は、光検出器の下にマイクロアレイを配置すること、及び該マイ
クロアレイの表面上に、マイクロアレイ内の光を全内反射させるに足る角度で、
光を当てることを含む。マイクロアレイのプローブ含有領域でマイクロアレイ内
から屈折する光によって形成される光模様配列を検出し、該光模様配列を期待模
様配列と比較して該光模様配列が該期待模様配列と一致するかどうかを判定する
。
【００３５】 本発明はまた品質管理器具を提供する。一器具はプローブマイクロアレイから
のプローブの非意図的な欠落又は隣接プローブの非意図的な重複、あるいはマイ
クロアレイ上のスポットのサイズ違いを検出する。この品質管理器具は光検出器
とマイクロアレイのプローブ含有表面上にマイクロアレイに対する第1角度で光
を当てるよう配置された光源とを有する。該プローブ含有表面のうちのプローブ
を含まない第1領域群に当たる光は光検出器を外れるように反射する。該プロー
ブ含有表面のうちのプローブを含む第2領域群に当たる光は十分に散乱するため
、検出器は第2領域群における光の存在を検出する。光検出器からのデータ信号
はマイクロプロセッサーで受け取るが、そのデータ信号はマイクロアレイの、該
プローブ含有領域からの散乱光によって形成される光模様配列に対応している。
マイクロプロセッサーは光模様配列に対応するデータ信号を期待模様配列に対応
するデータと比較して該光模様配列が該期待模様配列と一致するかどうかを判定
する。
【００３６】 本発明のもう1つの品質管理器具もまた、プローブマイクロアレイからのプロ
ーブの非意図的な欠落又は隣接プローブの非意図的な重複、あるいはマイクロア
レイ上のスポットのサイズ違いを検出する。この品質管理器具は光検出器と該光
検出器の下に置いたマイクロアレイの表面上に光を当てるよう配置される光源と
を有する。光はマイクロアレイ内で光の全内反射を引き起こすに足る角度で当て
る。検出器からのデータシグナルはマイクロプロセッサーで受け取るが、そのデ
ータ信号はマイクロアレイ内からマイクロアレイの含プローブ領域で屈折する光
によって形成される光模様配列に対応している。マイクロプロセッサーは該光模
様配列に対応するデータ信号を期待模様配列に対応するデータと比較して該光模
様配列が該期待模様配列と一致するかどうかを判定する。
【００３７】 本発明にもとづくマイクロアレイ作製装置は単純、低コストで、1枚の高密度(
プローブピッチ10μm〜)、大規模(スライドあたり50万プローブ以上)マイクロア
レイを1回のスタンプ動作で製造することができる。マイクロアレイ作製装置1台
の生産量は毎秒5、10又は20スライドにもなりうる。こうした高生産性のため、
該装置は量産及び標準マイクロアレイ製品の生産に有利である。さらに、プリン
トヘッドの毛管の全部又は一部をすばやく洗浄し別のプローブ試料に対応させる
ことができるため、カスタムマイクロアレイ作製のフレキシビリティーも高い。
【００３８】 以上のように、本発明はプローブマイクロアレイ作製のための装置、構成要素
、手段及び方法を提供する。それらについては以下でさらに詳しく説明する。本
書のこの「要約」項では本発明の若干の要点をまとめているが、本項は本発明の
範囲を本項で述べた特長や実施態様に限定にするものと解釈されるべきではない
。そうではなく、本発明は添付の請求項で限定されるものに加えて、本項及び以
下の諸項で述べる諸々の構成要素、装置及び方法をも包含する。 発明の詳細な説明 以下の説明では、DNAマイクロアレイを本発明の一実施態様として用いる。本
書で述べる技術は、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、合成ヌクレオチド
、抗体、細胞、組織、タンパク質、ペプチド、レクチン、修飾多糖、合成複合高
分子、官能化ナノ構造、合成高分子、修飾／ブロックヌクレオチド／ヌクレオシ
ド、修飾／ブロックアミノ酸、蛍光発色団、発色団、リガンド、キレート、ハプ
テン、薬剤化合物、及びプローブ物質と結合、会合又は相互作用する随伴物質を
もつ化学化合物などを非限定的に含む広範囲の生体及び化学プローブ物質のマイ
クロアレイを製造するために使用することができる。本書で開示する技術を用い
てマイクロアレイ基板上に付着させる試料は、毛管による輸送が可能な任意の物
理的形態をとることができる。これらの形態の非限定的な例は液体又は非液体流
体、ゲル、ペースト、ビーズ、粉末、液体又は非液体流体に懸濁させた粒子など
である。
【００３９】 基板はプローブを付着させることができる任意の材料で成形してよい。基板自
体は特定の使用プローブを固定化することができてもよいし、又はそうした固定
化を可能にするよう(たとえばコーティングにより)改質することができてもよい
。基板は多孔質でも非多孔質でもよい。本発明の基板用として好ましい材料はシ
リカ、ガラス、金属、プラスチック及びポリマーなどである。
【００４０】 ポリヌクレオチドやポリペプチドの固定化には、ガラスが基板材料として好ま
しい。ポリヌクレオチドやポリペプチドは処理済みガラス表面に共有結合しうる
し、ガラスは蛍光ノイズ信号をあまり出さないからである。ガラスは他材料の上
に重ねてもよいし、芯材又は基材としてもよいし、その両方に用いてもよい。も
う1つの基板例では、基材としてのプラスチック又はポリマーテープにプローブ
付着用のシリカをコートする。この実施態様では、さらに金属材料層をシリカ層
の反対側のテープ面に、又はシリカ層とポリマー又はプラスチックの間にサンド
イッチ状に追加してもよい。
【００４１】 本発明のマイクロアレイ作製装置を図1に図解する。装置100の心臓部は多数の
可撓性毛管102を含むプリントヘッド101である。プリントヘッド中の各毛管は特
定のDNA試料を入れたリザーバ102と流体的に連結されている。リザーバは標準マ
イクロタイタープレート104のウェルという形をとってもよい。プローブは毛管
を経由してプリントヘッドへと送達され、全プローブ集合を単一印刷動作で基板
110に付着させることができる。製造されたマイクロアレイの品質をオンライン
又はオフラインで検査するための検査装置120が存在する。
【００４２】 図1に示した本発明の装置では複数個のマイクロ基板が並進台上に保持される
。該並進台はプリントヘッドの下のブランク基板と連携して一軸沿いにステッピ
ング移動する。該並進台は基板の装填・取出しステーションを備えた回転台でも
コンベヤベルト式装置でもよい。こうすることで、プリントヘッドの下の印刷位
置にブランク基板を連続的に送ることができる。プリントヘッドは一軸沿いのご
く短い距離(＜1mm)を移動する(z軸沿いに上下する)だけで全プローブ集合を付着
させることができる。あるいは、以下で説明するような電気または磁気誘導付着
法を使用するのであれば、プリントヘッドはまったく移動する必要がない。その
ため、マイクロアレイの製造を連続的に超高速で行うことができる。
【００４３】 プローブを基板上に付着させるロボティックスポッティング法や他の付着法で
は、プリントヘッドはxyzの三軸を移動する。プリントヘッドの移動距離が1m程
度と長くなるため、そうした在来付着法ではマイクロアレイ基板の製造に相当の
時間がかかる。本発明の印刷装置は移動距離もマイクロアレイ作製時間も短くな
るように構成することができる。
【００４４】 印刷装置を構成するプローブリザーバは図1に示すようにプリントヘッドと基
板の上方に配置させることができる。プリントヘッドは上から基板の上表面にプ
ローブを付着させる。こうした構成の利点はプライミング後の毛管内の液体の流
れを重力まかせることができる点にあり、この方式による液体の流れはきわめて
安定的で、毛管間で均一であり、またリザーバの高さを加減することによる精密
制御が可能である。別の装置構成ではリザーバをプリントヘッドの下方に配置す
る。プリントヘッドは上に移動して、台座面に「下向き」に保持されている基板
上にプローブを付着させる。この構成では毛管は短く、比較的まっすぐである。
プローブ含有液はたとえばリザーバを加圧して基板上に押し出すことができる。
【００４５】 本発明の技術の基本要素はプリントヘッド、液体送達、プローブ付着及び検査
に関連する方法と装置である。以下の諸項ではこれらの技術的要素について詳述
する。 1. プリントヘッド プリントヘッドは個別リザーバからプローブ含有液を受け入れ、それを印刷動
作のたびに少量ずつマイクロアレイ基板上に付着させる。プリントヘッドは、毛
管の近位端を取り囲むたとえばポリマー(熱硬化性ポリマーや他のポリマー:例、
エポキシポリマー)の固化体であり、基板と接触するその端面すなわちプリント
ヘッド面は均一なプローブ付着を容易にするためマイクロアレイ基板の表面の凹
凸に順応するように作られる。 プリントヘッドは硬質であるか、又はその上にマイクロアレイが印刷される基板
表面に順応しうるだけの柔軟性を備える。プリントヘッド200は単一毛管束を含
んでもよいし、また図2に示すように複数個の毛管束201、202、203、204、….22
1を含んでもよい。複数個の毛管束からなる構成では、各毛管束の輪郭形状は長
方形または正方形とし、毛管束を容易に集成して長方形プリントヘッド200内に
収まる構造化マトリックスを形成しうるようにするのが望ましい(もちろん他の
形状も可能である)。こうすれば、1)プリントヘッドを、標準顕微鏡用スライド
の表面積の大部分または全部に印刷するよう構成することができるし、2)装置内
の各毛管束の位置と向きが既知となり、また3)毛管束内の各毛管の識別がより容
易である。また、各毛管束の輪郭形状は円形又は他形状としてもよい。
【００４６】 印刷装置に使用する毛管はシリカや他の好適な材料たとえばガラス、セラミッ
クス、ポリマーまたは金属で作ることができる。毛管は目的のプローブを遠位端
から近位端へと導くので、プリントヘッド用に束ねられる毛管の素材はプローブ
分子を担体の液体からあまり除去しないような、また該分子を毛管の内壁または
毛管内に使用される他材料に付着させないような材料とする。
【００４７】 毛管束はきわめて多数の個別既製毛管から集成する。毛管を束ねて、接着剤に
より、又は毛管の近位端で毛管壁をひとつに融合することにより、単一の固形塊
又はブロックへと固化し、最後にプリントヘッドへと集成するが、そこでは毛管
の遠位端は自由端とするか又はリサーバに、又はリサーバ群を備えたプレートに
取り付ける。
【００４８】 毛管の近位端はセメント又はエポキシを用いてひとまとめに固化し固形塊を形
成するようにするか、又はやや軟質のポリマーを用いてひとまとめに固化して、
その端面が基板に押し付けられたときに基板に順応して、もってプリントヘッド
面または固形塊の端面が基板の印刷面に対して完全には平行でなくても、印刷品
質を高められるようにする。プリントヘッド面は随意に研磨処理によりきわめて
平坦な表面とすることにより、毛管束近位端の終端面の不揃いが100ミクロンの
範囲内となるようにしてもよい。つまり、プリントヘッド面がある平面の上方に
、該平面に対して平行に、呼び間隔zで保持されているとすると、プリントヘッ
ド面内の近位端と該平面との最小間隔とプリントヘッド面内の近位端と該平面と
の最大間隔の差はたとえば約100ミクロン以下である。この差は好ましくは約50
ミクロン以下、より好ましくは20ミクロン以下、さらに好ましくは約5ミクロン
以下である。研磨処理後の固形塊は十分に硬質なのでその端面は印刷時に基板に
対して確実に平行であり続ける。
【００４９】 本発明の一実施態様では、該固形塊に含まれる毛管の長さは約10cm以下であり
(したがってこの実施態様のプリントヘッドは厚さが約10cm以下であり)、毛管の
無拘束端又は自由端は長さが約1m〜約3mである。したがって、無拘束毛管長さ対
固形塊厚さの比は好ましくは約10以上、より好ましくは約30以上である。固形塊
の厚さは約2cm以下でもよいが、その場合には無拘束毛管長さ対固形塊厚さの比
は好ましくは約50以上、より好ましくは約150以上である。固形塊に求められる
厚さは、固形塊が印刷条件の下であまり変形せず、そのためプローブが基板に印
刷された時点でマイクロアレイが出来上がってしまうようにするために、プリン
トヘッドが単独で又は印刷装置の構成要素であるフレームと組み合せて、十分な
硬質性を確保するに足る厚さにすぎない。毛管の無拘束端は、リザーバと、又は
リザーバに接続された出口管と、流体的に連結されるに足る長さとする。無拘束
端はまた好ましくは、毛管の無拘束部分がプリントヘッドのいかなる上下運度に
も毛管に無理な負担をかけずに対応しうるような長さとすることにより、使用時
に毛管が破損することのないようにする。
【００５０】 図18に図解するような本発明の別の実施態様では、プリントヘッド1800は支持
用のブラケットまたはカラー1802を具備して、プリントヘッド面1804が基板支持
台1808上に保持される基板1806と接触するのを防ぐ。プリントヘッド面特にその
表面をコートする任意の機能性塗料(導電性塗料など)は基板との反復的な接触に
より損傷するおそれがある。したがって、カラーを設ければプリントヘッドを長
持ちさせる効果がある。図18に図解したカラー端面1810とプリントヘッド面の間
の垂直距離dは、プリントヘッドと基板が接触はしないものの、プローブ含有液1
814の液滴1812を基板上に付着させるに足る近さになお維持されるような値とす
る。カラーは図解のような円筒状の硬質材である必要はない。たとえば、プリン
トヘッドに帰属しかつプリントヘッド面と基板との接触を防ぐための突き出した
足部または小柱を有するフレームからなってもよい。
【００５１】 あるいは図19に示すように、プリントヘッド1900の端面1902は平坦にし、基板
1906の外縁部に当て板1904を配置して、プリントヘッドと基板の接触を防ぎなが
らプローブ含有液の液滴1908を付着させるようにしてもよい。さらに、これと同
じ効果は基板の周囲に適当な寸法のカラーを配置してもえられる。カラーは硬質
でもよいし、たとえばポリマーまたはフェルト素材の緩衝部を備え、印刷時にプ
リントヘッド面が緩衝部に当たるようにしてもよい。緩衝部はたとえ緩衝材が圧
縮されプリントヘッドが基板上にマイクロアレイを印刷しているときでも、プリ
ントヘッド面と基板の接触を防ぐように配置する。該緩衝部はプリントヘッド面
の当たりを弱める「より軟質の」部分として、プリントヘッド面の損傷防止に役
立つ。
【００５２】 各毛管は、プローブリザーバ(これは標準マイクロタイタープレートのウェル
でもよい)と流体的に連結することができる。この連結は毛管をマイクロタイタ
ープレートェルの底に設けた穴に接着剤で固定するという方法で行うことができ
る。あるいは図3に示すように、毛管301を、標準マイクロタイタープレート304
と同じ配列パターンとピッチのフレーム302に半永久的に固定して、毛管の先端3
03が格子状に保持されるようにしてもよい。その後は該フレームを標準マイクロ
タイタープレートと自動的に連動させることで、各毛管について流体的連結を確
立することができる。こうすれば、製造後はマイクロタイタープレートをマイク
ロアレイ作製装置から取り外し長期保存することができる。また特定マイクロア
レイの作製後に毛管を洗浄して、次いで新しいマイクロタイタープレート群をセ
ットして別種のマイクロアレイを作製するようにすることも可能である。
【００５３】 次に毛管束を集成するための「タイトパック法」と「ガイドプレート法」とい
う2つの方法を説明する。 1.1 タイトパック法 タイトパック法では、髪の毛のように細いきわめて多数の可撓性毛管をその近
位端で、毛管の外表面が隣接毛管の外表面と直接接触するように、ランダムにき
つく結束する。タイトパックのランダム毛管束では毛管は互いとの関連で決まる
位置を占める。その局所的な配列パターンは規則的であるかもしれない。たとえ
ば隣接し合うどの3スポットの中心も正三角形を形成し、任意のスポットを囲む6
スポットは六角形を形成するかもしれない。しかし、ランダム毛管束ではわずか
な配列の狂いがすぐに累積して、図2と図16に示すような全体的なスポット配列
のゆがみとなる。このゆがみはスポット数の増加に伴って増幅される。配列パタ
ーンは全体的にはランダムになる。
【００５４】 しかし、そうしたランダム毛管束を使用すれば高密度プローブマイクロアレイ
の印刷が可能になろうが、そうしたマイクロアレイは印刷しても無益である。毛
管束を構成する毛管の端面とその連結先であるプローブリザーバの間の対応付け
が、したがってプローブアイデンティティーが欠けているからである。ランダム
毛管束がマイクロアレイ印刷に使用できるようになるのは、毛管束を集成した後
に各毛管について近位端と遠位端の1対1の対応付けが確立されたときである。
【００５５】 タイトパック毛管束についてそうした対応付けを確立する方法は以下のように
たくさんある。 1) 粒体を通すだけでなく、光ファイバーなどのように光をも通すような毛管を
使用する。そうすれば、リザーバ端から各毛管に光を通して毛管端から出てくる
光の位置を、図4に示すような画像化装置を用いて観測することにより、毛管と
リザーバの対応付けを確立することができる。この画像化装置はCCD式デジタル
顕微鏡でも走査型顕微鏡でもよい。導光性毛管は、毛管に内側領域を設けその屈
折率をその周囲の外側領域よりも高くすることによって製造することができる。
そうした領域は光をその内部にトラップすることができるため、毛管の端から端
まで光を導くことになろう。
【００５６】 こうした毛管内部の光トラップ領域は多様な方法で作ることができる。第1は
シリカ毛管の外表面に低屈折率のポリマーをコートする方法である。第2はシリ
カ毛管にそれよりも高屈折率の透明な流体を充填して、光を伝達しうる一時的な
流体芯層をキャピラリー内部に作り出す方法である。第3は、好ましくもあるが
、プレフォームから毛管を延伸成形する方法である。そうしたプレフォームは光
ファイバー業界で光ファイバープレフォームの製造に広く使用されている改良化
学蒸着(MCVD)法で製造することができるので、後はこのプレフォームを、中心の
中空部を最終ステップまでつぶさないように延伸すればよい。あるいは、このプ
レフォームはマルチモード光ファイバープレフォームの軸を通る適当なサイズの
穴をドリルで開けるか、又はフッ化物をドーピングしたシリカを適当な純シリカ
チューブの外側に蒸着することにより、作ることができる。フッ化物をドーピン
グすると純シリカの屈折率が低下するので、この蒸着層は外被層として中心の中
空部を囲む純シリカ領域の内側に光をトラップする役目を果たす。 2) 毛管に1本ずつ遠位端から空気を吹き込み、毛管束の近位端で微小流検出器
を用いて空気流の出口を突き止める。毛管端面の位置座標を、毛管束を構成する
他の毛管と区別して定める。毛管を出る空気によって引き起こされる気流はプロ
ーブの熱バランスを変化させるため、微小流の検出には微小熱線または温度プロ
ーブを用いることができる。 3) 毛管に遠位端からインクを注ぎ込み毛管束端面のインクの出口を、画像化顕
微鏡を用いて観測し、その位置を決める。毛管へのインクの注入は一度に1本ず
つ行うことも、異なるインクを用いて一度に数本ずつ行うこともできる。 4) シリカ塗料などのような誘電体で互いに絶縁した金属毛管を使用するか、ま
たは金属層とそれをコートする誘電体塗料で誘電体毛管を成形する。毛管とリザ
ーバの対応付けは、毛管の遠位端または近位端に電圧を加え、それぞれ毛管の近
位端または遠位端で電圧を検出すること、及び該毛管の位置を他毛管との関連で
決定することにより、確立することができる。
【００５７】 本発明はまた前述の4方法のうちの任意の方法で形成される毛管束の中の特定
の毛管のアイデンティティーを自動的に記録する2つの方法を提供する。毛管位
置は絶対座標系を用いて記録してもよいし、毛管束端面の画像と照合して記録し
てもよい。 1) 絶対座標 図5では、毛管束の縁を基準にしてたとえばXY座標系を確立し、
各毛管502a、502b等のアイデンティティーを座標系内に占めるそれぞれの独自座
標によって記録することができる。この場合、それらの座標は座標系の原点から
毛管へと引くことができるベクトルを表わす。座標はデジタル又はアナログ形式
でデータベースに記録するか又は他の方法で保存することができ、また対応する
リザーバの位置情報と関連付けて、各毛管の近位端をその関連リザーバ又は遠位
端と相関又は対応させることができる。毛管束の輪郭形状が正方形又は長方形で
あり、かつ毛管がきつく結束されているために、図5に示すように毛管が亀甲模
様又は他の規則的な模様をなす場合には、この絶対座標方式は実行が比較的容易
である。この方法はまた、少なくとも中程度の毛管束内の位置的な不規則性にも
耐えられる。 2) 画像照合 毛管が完全にランダムであり、毛管束内に明白な空間的パターン
が認められないときは、画像照合法を用いて毛管のアイデンティティーを記録す
ることができる。この方法では、図4に示すように、毛管束端面の画像401を表わ
すデータをコンピュータでファイルに記録する。画像内の各毛管(402a、402b、
…)はそのプローブリザーバへと、上記のうちの一方法を用いて相関させ、それ
によってデータベースの構築又はリザーバと対応する毛管とを相関させるデータ
の作成を行う。印刷されたマイクロアレイのスポット模様は毛管束端面の正確な
ハードコピーとなろう。したがって、あるリザーバに入っているDNAは既知位置
に印刷されるので、この情報を端面画像と相関させてマイクロアレイ中のプロー
ブ位置を突き止めることができる。マイクロアレイはハイブリダイゼーション後
にマイクロアレイスキャナーで走査するが、該スキャナーは、参照指示によりそ
の全体が本書に組み込まれる米国特許第5,800,992で開示されているような異な
る蛍光波長のデジタル画像対を生成する。次いで、走査画像をコンピュータに保
存されている端面画像と比較し、マイクロアレイ中の各スポットのDNA アイデン
ティティーを確認することができる。画像照合を容易にするにはマイクロタイタ
ープレートの特定少数のウェルに特殊な絵の具又はインク、あるいは独特の染料
で標識した液体を満たすことができる。次に、プローブマイクロアレイの走査画
像上のこれらの際立ったスポット403a、403bを基準点として使用すれば、走査画
像405上のスポット404a、404bを、コンピュータに予め保存しておいた毛管束の
アイデンティティー標識画像ファイルと照合することができる。
【００５８】 こうして、10万本以上の毛管からなる単一毛管束を作製しアイデンティティー
標識することができる。しかし、ランダム毛管束の毛管本数はもっと少なくし、
たとえば1,536本に抑えるほうが有利であろう。そうすれば、そうしたランダム
毛管束を複数個集成して、図2に示すような規則的な毛管束マトリックスとし、
それでプリントヘッドを形成することができる。この配列は、広く使用されてい
る1,536穴以下の標準マイクロタイタープレートの利用を可能にする。第2に、こ
の配列は印刷のフレキシビリティーを高める。多数のプローブを1群1毛管束とし
た種々の群に編成し、次いでそれらの群を混合し組み合せれば、種々の用途に対
応した種々のマイクロアレイを製造することができる。最後に、この配列は必要
に応じていつでもマイクロアレイ上の1プローブ群だけを調べることにより時間
の節約をはかるという選択肢とフレキシビリティーをユーザーにもたらす。 上記の配列に関する特定の実施態様を検討してみよう。
【００５９】 外径100μmの毛管を使用し、各毛管束を1,536穴マイクロタイタープレート1個
又は384穴マイクロタイタープレート4個と連結するものとすれば、毛管束の断面
積は4mm×4mmとなろう。そうした毛管束75個を5×15の規則的な毛管束マトリッ
クスへと集成するのは容易であり、これを使用すれば115,200プローブを含むマ
イクロアレイを顕微鏡用スライド上の2cm×6cmの面積に1回の印刷動作で作るこ
とができよう。
【００６０】 また、改良型の「タイトパック」法、すなわちルーズパック法を用いて集成毛
管束を作製してもよい。毛管はきつく結束する代わりに、もっと緩く結束する。
毛管の配置は全体的にも局所的にもランダムになり、マイクロアレイにはランダ
ム配列のプローブが印刷される結果となる。 1.2 ガイドプレート法 毛管束作製のためのガイドプレート法を図6に図解する。上から見たガイドプレ
ート601(図6a)では精密ドリルで設けた小穴602a、602b、…が規則的なマトリッ
クスを形成している。ガイドプレートはガラス製とし、米国特許第4,010,019号
及び5,276,327号で開示されているように、より大きなガラスプレフォームから
延伸した融合毛管アレイチューブを薄切りにして製造することもできる。ガイド
プレートは金属、ガラスまたはプラスチックなどのような任意の好適な材料製造
することができるし、また比較的薄くも、可変性にも、脆性にもすることができ
る。穴径は使用毛管の外径よりもやや大きくするとよい。毛管603a、603b、…を
穴に慎重に詰めて、図6bに示すような緩い毛管束604を形成する。毛管束604はエ
ポキシ605、セメント又は他の好適な固化技術を用いて、図6cに示すようにガイ
ドプレート付近の部分を固化する。最後に、図6dに示すように固化部分をガイド
プレートにごく近い位置で切断して、ガイドプレートを取り去る。
【００６１】 ガイドプレートの穴は規則的なマトリックスに配置されており、また毛管束は
ガイドプレートのごく近くで切断されるため、作製された毛管束内の各毛管の空
間的位置はガイドプレート内の穴と同様に規則的なマトリックスを形成しよう。
また、毛管束は固形塊と化すため、研磨して高度に平坦化することができると同
時に、機械的に頑健であり印刷用に適する。さらに、毛管の配列は規則的なマト
リックスを形成しているため、マトリックス中の毛管の位置は既知であり、毛管
の位置から基板上に印刷されたマイクロアレイ内のプローブ位置も確定する。ア
イデンティティー標識手順は不要である。
【００６２】 ガイドプレートは任意所望の形状に作ることができる。毛管を挿入する穴が設
けてある限り、たとえばブロックでも、球形でも、プレートでも、他の任意の形
状でもよい。
【００６３】 プレートを用いる代わりに、針金又は紐又は糸の (好ましくは織り合わせた)
網状組織を作り、その緩い網目に個別毛管を差し込んで毛管束を形成することも
できる。この網状組織を締め付ければ毛管を密に寄せ集めることができるし、そ
の近位端、遠位端、及び／又は中間部分をたとえば接着剤などで接着すれば固形
塊とすることができる。固形塊の一部をなす網状組織の糸は固形塊の平面に合わ
せて切りそろえ、また他の遊離糸は取り除いて、繊維束とする。 2. 液体送達 マイクロアレイ作製装置の液体送達サブシステムの機能は次のとおりである: ・ プローブ含有液をリザーバからプリントヘッドへと毛管経由で輸送する ・ 液体流量を各毛管内で一定にし、またプリントヘッド全体にわたって均一
にする 2.1 液体の輸送 本発明は、プローブ含有液をリザーバから毛管内に、さらにはプリントヘッドへ
と送り込むための方法をいくつか提供する。それらの方法はたとえば以下のとお
りであり、単独で、または2つ以上を組み合せて液体送達サブシステムに使用す
ることができる。
【００６４】 ・ 空気圧 毛管束の近位端と遠位端の間に空気(又は窒素などのような他の
ガス)圧の差を作り出し、維持して、それを流体圧力源としてプローブ含有液に
推進力を与える。
【００６５】 ・ 重力 ひとたび毛管にプローブ含有液が満たされれば、液体リザーバたと
えばマイクロタイタープレートの、プリントヘッドに対する垂直位置を調節する
ことにより、定流量を維持し制御することができる。
【００６６】 ・ 電界 DNA液は負に荷電しているため、リザーバとプリントヘッドの間の
印加電圧を用いて静電力及び電気浸透力(EOF)により液体の流量を制御すること
ができる。
【００６７】 ・ 真空 毛管の近位端は相対真空下に配置してもよい。プリントヘッドと基
板保持具は真空槽内に配置され、毛管は真空槽壁を貫通してリザーバに達するこ
とになろう。この場合プリントヘッドは好ましくは真空槽壁に達し、細い毛管が
、その中を液体が流れていなければ、真空に直接さらされないようにする。 2.2 流量制御 基板上のスポットサイズをマイクロアレイ間で、また各マイクロアレイ内で、
一定にするためには、流量を各毛管内で一定になり、またプリントヘッド全体に
わたって均一になるように制御しなければならない。 単一毛管内の流量を一定に保つには慣用の技術で足りる。流量制御には2.1項で
述べたすべての液体推進法が使用できる。空気圧法と重力法は比較的大まかな流
量制御法である。空気圧または高低の差がなくなっても、毛管内の流れは内部に
形成される背圧のためにすぐには止まらない。それに対して、電界法はもっと精
密な流量制御法である。
【００６８】 プリントヘッドのすべての毛管について均一な流量を確実に実現するには、追
加の対策が必要である。毛管内の流量は、液体に与えられる推進力の他に、毛管
の内径や内壁表面の性質、それに液体の粘度などを含む多数の因子に依存するか
らである。また、毛管の目詰まりや気泡の取り込みもプローブの流れを妨げ、製
造されたマイクロアレイ上にスポットの欠落を生じさせよう。 本発明は流量の均一性を確実に実現するために次のような対策を提供する。
【００６９】 ・ シリカ系毛管の使用 シリカ毛管は寸法の精密さで名高い。内外径の変異
を同じ延伸工程なら2%未満に、異なる延伸工程間なら5%未満にそれぞれ抑えるこ
とができる。 (「延伸工程」は、より太い、より製造が容易な管状プレフォーム
を必要な温度まで加熱し細く引き伸ばして毛管へと成形する工程である。この技
術は光ファイバー製造では一般的である。）同じ延伸工程に由来する毛管を使用
すれば、毛管の内径の均一性を高めることができる。延伸工程はシリカの融点で
行われるため、きわめて滑らかな表面がえられる。さらに、毛管のシリカ表面は
自然状態で負に荷電していて、DNA試料に対して「親和性を欠く」ため、DNAプロ
ーブと毛管との摩擦が小さく、それがプリントヘッドへの試料液の円滑な送達に
寄与する。内壁を他の疎水性フィルム(たとえば、ポリテトラフルオロエチレン
などのようなフルオロカーボンポリマー)でコートすると、毛管の耐久性と均質
性がさらに高まろう。
【００７０】 ・ プローブ含有液の緩衝 プローブが異なれば粘度も異なろう。適量の緩衝
物質たとえば糖を加えて低粘度のプローブ含有液の粘度を高めるようにすれば、
種々のプローブ含有液の粘度をより均一にすることができる。
【００７１】 ・ 目詰まりと気泡の防止 すべてのプローブ含有液をクリーンルーム環境で
精製し取り扱うようにすれば、毛管の目詰まりを防ぐことができる。気泡の取り
込みをなくすにはプローブ含有液を超音波及び真空吸引で前処理することかでき
る。
【００７２】 ・ 個別電界による各毛管内の流量の制御 プリントヘッド全体にわたる流量
変異は、空気圧や重力などのような均一な推進力の下で小幅(たとえば20%)に抑
えることができる。大部分のマイクロアレイを作製するにはこれで十分である。
もっと厳しい流量制御が求められる場合には、電解法を用いて各毛管内の流量を
個別に制御することができる。図7に示すような、流量制御サブシステムの一実
施態様では、重力／空気圧701を主要な液体推進力として用い、原毛管の電界を
追加の微調整手段として用いる。毛管704a、704b、…の近位端のプリントヘッド
703の端面702及び毛管遠位端の各毛管先端部705a、705b、…は金属でめっきして
ある。すべての毛管をプリントヘッドの共通土台に保持し、異なる電圧Vi、Vjを
遠位端の異なる毛管先端部に印加する。これによって毛管内の流量を微調整する
ための適正電界が生じる。電界は微調整手段にすぎないため、比較的小さい電圧
で十分である。電圧は、後述の検査装置からのフィードバックを基に、または光
学または走査型顕微鏡などを用いて付着液滴のサイズをモニターすることにより
、調節することができる。 3. プローブ付着 マイクロアレイ作製装置のプローブ付着サブシステムは、安定均一量のプロー
ブ含有液の基板への付着及びマイクロアレイ上のスポットの欠落又は重複の最小
化または一掃を確実にする。 3.1 機械的接触 図8に図解するように、プリントヘッド805を基板に機械的に
接触させることによりプローブをマイクロアレイ上に付着させることができる。
図8aに示すように、毛管802内のプローブ含有液801は各毛管の端面804にプロー
ブ含有液の微小球体803を作る。図8bに示すように、プリントヘッド805が基板80
6に接触すると、該液滴は表面張力のために基板にくっ付く。この表面張力は液
体内の結合力に打ち勝つ。そのため、図8cに示すようにプリントヘッドが後退す
ると、液滴は液柱から、その最も弱い点、すなわち毛管の出口で、分離する。プ
ローブスポット807が基板に付着して残る。
【００７３】 このタイプの印刷法で製造されるマイクロアレイには、マイクロアレイ上のプ
ローブの欠落と重複という2つの潜在的な問題が付随する。本発明はマイクロア
レイ上のプローブの欠落を防ぐために、単独で又は組み合せて使用することがで
きる次のような対策を提供する。
【００７４】 1) 印刷時のプリントヘッド端面と基板の間の距離を、毛管先端部に形成され
るプローブ含有液滴の最小直径以下に抑える。液滴半径は一般に10〜30ミクロン
程度であるため、プリントヘッド端面と基板の間の距離は一般に5〜20ミクロン
程度である。マイクロアレイ基板にたとえば顕微鏡用スライド又は他の平坦な基
板を使用するときは、プリントヘッド端面の表面を研磨して平坦度を高める。
【００７５】 2) 図9に示すように、接触部分のうちの一方、すなわちプリントヘッド又は
基板は剛直に固定するが、他方は軟質の又はばね式の支持台上に固定する。これ
らの2表面がやや平行でないとしても、軟質支持台上の接触部分は剛直固定側の
接触部分に従うことで完全な接触が確保されよう(図9)。軟質支持台はたとえば
ばね式でも、関節又はジンバル式でも、又はポリマー又はスポンジ様ブロックで
もよい。
【００７６】 プローブの重複は基板上に過剰量のプローブ含有液が付着し、基板上の一定領
域内に付着液を閉じ込める手段を欠くときに起こる。2.2.項で述べた流量制御は
液溢れを防ぐのに役立つ。さらに、プリントヘッドを基板にあまり接近させると
、両表面が流体的に連結してプリントヘッド端面と基板の間に毛管力が形成され
る。この毛管力は毛管内から追加の液体を引き出す働きをするだろう。本発明は
さらに、マイクロアレイ上のプローブの重複を防ぐために、単独で又は組み合せ
て使用することができる次のような対策を提供する。
【００７７】 1) プリントヘッドと基板の両表面を疎水性にする。
【００７８】 2) 各毛管の先端部に(図8に示すような)マイクロウェル808を作り、基板に付
着させるべき液量の液滴をそこに収容できるようにする。マイクロウェルはダイ
ヤモンドチップの精密ドリルで1個ずつ作製するか、ホトリトグラフィー法で同
時に作製することができる。毛管の中心領域にゲルマニウムをドーピングしてい
る[本来は2.1.1)項で述べたような導光性を毛管にもたせるための工夫]場合には
、これらのマイクロウェルはフッ化物酸(例:HF)溶液などのようなエッチング液
にプリントヘッドを浸すことにより同時に作製することができる。ごく少量のGe
をドーピングするとGe周辺のシリカのエッチング速度を劇的に加速させることが
できる。
【００７９】 3) 図18に示すように、プリントヘッド面と基板表面の間にスペーサーを設け
ることができる。機械的接触に際して該スペーサーは基板と接触するが、プリン
トヘッド面を基板のわずか上方に浮かせることにより、プローブ含有液滴が基板
と接触して基板上に付着することを可能にする。
【００８０】 4) 印刷するべきプローブ含有液の粘度を高めるために、プローブ含有液中の
プローブ濃度を高めるか、または十分量の不活性緩衝物質を添加する。プローブ
をビーズ、ゲルまたはペースト状にして印刷すれば重複問題を一掃することがで
きる。
【００８１】 5) プリントヘッドと基板との流体的接触時間を短縮する。
【００８２】 6) より小さい内径の毛管を使用して、接触印刷時にプリントヘッドと基板の
間の液体層中に生じる毛管力の作用を緩和する。
【００８３】 7) 乾燥環境で温基板にプローブを付着させると、プローブ中の液体の蒸発が
速まって液溢れが緩和される。
【００８４】 8) プローブ含有液の凝固点を下回る表面温度の基板にプローブを付着させる
。 3.2 静電印刷 図10に示すように、プリントヘッド1003の端面1002を金属などのような導体層
1001でコートすることができ、また導体1004上又は導体コート支持台1005上にマ
イクロアレイ基板を載せる。あるいは、導体層を備えた特殊なマイクロアレイ基
板を使用することができる。プリントヘッドと基板端が陽極性である基板又はそ
の支持台との間に電圧Vを印加すると、毛管内のDNA試料は、それが負に荷電して
いるため、基板方向に引き寄せられよう。プリントヘッド面が基板に近づいたと
きに十分に高い電圧を瞬間的に印加すると種々のプローブ含有液の液滴1006a、1
006b、…は毛管内の液柱から切れて基板側に移動する。この方法の一利点は、プ
リントヘッドが基板表面と接触する必要がないためマイクロアレイ上のスポット
の欠落や重複に関連する数多くの問題が一掃される点である。また、プリントヘ
ッドは運動する必要がないし、毛管先端部のマイクロウェルも不要である。 3.3 ビーズ印刷 プローブはビーズ上に固定化し、コロイド懸濁液とし、該懸濁液を毛管経由で
基板上に付着させることにより、ビーズとして基板上に付着させてもよい。この
場合、後述のようにビーズを官能化させて、基板表面に付着するようにしてもよ
い。ビーズ径は一般に20ミクロン未満、好ましくは約0.1〜20ミクロン、また好
ましくは100nm未満である。
【００８５】 ビーズは透明にして、蛍光部分を刺激するために用いる光が何度も屈折、反射
し、それによって照射ビーズ上のプローブに蛍光刺激用の光がより多く当たるよ
うにしてもよい。これは蛍光信号の強化につながる。ビーズはまた、その表面に
平坦な基板表面よりもずっと多くのプローブ分子を担持することができる。した
がって、ビーズ表面上のプローブ分子と会合又はハイブリダイズする標的分子が
多くなるため、信号強度もまた増す。
【００８６】 ビーズは随意に磁性または常磁性ビーズでもよい。磁性ビーズは現在市販され
ている。この場合、プリントヘッド1706から磁性ビーズを付着させるべき基板表
面への磁性ビーズの推進を助長するために磁場を確立することができる。好適な
磁場は、たとえば図17に示すようにマイクロアレイ基板1704の下に高帯域幅の電
磁コイル1702を設けることにより、リザーバ又は毛管と基板との間に確立されよ
う。 3.4 電磁印刷 プローブ分子は磁性流体(磁性液体)に付着させ磁性流体微粒子として基板上に
付着させてもよい。磁性流体は粒径が約3nm〜約50nm (ほぼ抗体のサイズ)のコ
ロイド磁性体微粒子であり、水又は灯油又は他の相溶性溶媒に溶かした、界面活
性剤被覆の磁鉄鉱(Fe3O4)単結晶又は多結晶からなる。あるいは、プローブ分子
は磁性または常磁性粒子に付着させるのではなく、磁性流体中に溶解又は懸濁さ
せる。
【００８７】 磁性流体微粒子は一般に粒径が3〜100nmであり、高分子(一般にデキストラン
又はタンパク質)と磁鉄鉱及び／又は他酸化鉄の結晶とからなる「フロック」を
生じさせる結果となる種々の方法で合成することができる。磁性流体を基板上に
付着させるためのビオチン、アビジン、ストレプタビジンなどのようなリガンド
もまた、磁性流体微粒子に結合させてよい。
【００８８】 抗体又は他の関連分子たとえばオリゴヌクレオチドを磁性流体へと付着させて
磁性流体微粒子とするためのカップリングケミストリーは周知であり、磁性粒体
へと結合される分子はImmunicon Corp (Huntingdon Valley, PA)から市販されて
いる。
【００８９】 磁性流体の磁気特性はそのコロイド性と磁鉄鉱の磁気特性とに由来する。磁鉄
鉱結晶は一般に粒径が約3〜10nmであり、したがって超常磁性を示す(すなわち磁
界内にあるときだけ磁気特性を示し、磁界が弱まる又はなくなると磁性も消える
)。
【００９０】 磁性流体微粒子は磁界を加えることにより基板表面へと容易に輸送される。該
粒子はブラウン運動により溶液中に分散し、また基板表面にすばやく付着するこ
とができる。磁界を取り除くと、磁性流体微粒子の基板表面への付着は本質的に
止まる。 3.5 真空印刷 毛管の近位端を相対真空下に配置し、毛管からプローブ含有液を吸い寄せるよ
うにしてもよい。プリントヘッドと基板保持具は真空槽内に配置され、毛管は真
空槽壁を貫通してリザーバに達することになろう。この場合、プリントヘッドは
好ましくは真空槽壁に達し、細い毛管が、その中を液体が流れていなければ、真
空に直接さらされないようにする。真空槽は大気圧以下に降圧すればリザーバか
ら液体を吸い寄せ基板に印刷することができるし、またプリントヘッドが引き上
げられて基板から遠ざかるときにほぼ大気圧に又は大気圧よりもやや高く昇圧す
れば、液体が基板にさらに付着するのを防ぐことができる。 3.6 プローブ プローブは前述のようにDNA、RNA、タンパク質、細胞などでよい。プローブは
基板又はビーズに共有結合させてもよい。したがって、オリゴヌクレオチドを固
体基板に結合させるための多様なアプローチが用いられよう。化学反応性の固体
基板を用いることにより、核酸上に反応性基を付与し、化学反応性の固体基板表
面と反応させるようにしてもよい。該表面に核酸を共有結合させるためにケイ素
エステルを形成してもよい。ケイ素基の代りに、核酸上に存在する官能基と反応
しうる官能基を有する有機付加重合体たとえばスチレン、アクリレートとメタク
リルレート、ビニルエステル及びエーテルなどを使用してもよい。アミノ基、活
性化ハロゲン化合物、カルボキシル基、メルカプタン基、エポキシドなどもまた
慣用の方法でもたらされよう。結合の種類はアミド、アミジン、アミン、エステ
ル、エーテル、チオエーテル、ジチオエーテルなどであろう。これらの共有結合
を形成する方法は米国特許第5,565,324号及びその中で引用されている参考文献
に見い出されよう。
【００９１】 また、プローブは基板又はビーズに、たとえば基板表面とプローブを官能化し
てそれぞれの上に結合性部分をもたらすことにより、非共有結合させてもよい。
一般にこれは、プローブと支持体のそれぞれに対応するアフィニティー結合パー
トナー対の一方をあてがいプローブと支持体が選択的に、かつ必要ならば、可逆
的に結合し合うようにすることによって実現されよう。一般的な非共有結合物質
はビオチン／ストレプタビジン、黄色ブドウ球菌プロテインA／IgG抗体Fcフラグ
メント、及びストレプタビジン／プロテインAキメラなどである。たとえばT. Sa
no and C.R. Cantor, Bio/Technology 9: 1378-81,1991を参照。最も好都合なの
は、アフィニティー結合パートナーがビオチンとアビジン又はストレプタビジン
であって、ビオチンはプローブに、アビジン又はストレプタビジンは支持体に、
それぞれ結合している場合であろう。そうした実施態様では、技術上周知の方法
により、基板表面はアビジン又はストレプタビジンで、プローブ分子はビオチン
で、それぞれ官能化されよう。たとえば米国特許第5,948,624号及びWilchek M.
and Bayer E.A., “Applications of Avidin-Biotin Technology: Literature S
urvey” (アビジン−ビオチン技術の応用: 文献調査) Methods in Enzymology,
vol.184, pp. 14-45, 529-537, 588-600 (1990)を参照。これらの参考文献は参
照指示によりその全体が本書に組み込まれる。ビオチン標識オリゴヌクレオチド
プローブとストレプタビジン被覆微粒子はどちらも市販されている(Dynal AS)。
あるいは、プローブと支持体を非選択的かつ可逆的に結合させてもよい。DNAを
顕微鏡用スライドガラス上に固定するための有力な慣用技術の1つは、たとえばS
chena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO, Quantitative monitoring of gene e
xpression patterns with a complementary DNA microarray (相補的DNAマイク
ロアレイによる遺伝子発現パターンの定量的モニタリング), Sicence 270(5235)
:467-70 (Oct. 20, 1995)を参照。ほとんどの商業生産スライドは正に荷電した
アミノ−シラン界面化学反応系を有する。これらのスライドは、活性化スライド
ガラスを種々のシランと反応させて、負に荷電した糖リン酸cDNA骨格を自由に引
き付ける正に荷電した第一級アミン基の共有付加を招くようにして作製される。
新開発の固定化法にはアミン又はチオール修飾オリゴヌクレオチドとPCR産物の
、ガラス表面上のアミン又はチオール再活性化基へのエンドポイント共有結合な
どがあり、それらはたとえばBeier M, Hoheisel JD, Versatile derivatization
of solid support media for covalent bonding on DNA-microchips(DNAマイク
ロチップ上での共有結合のための固体支持体の多用途誘導体化), Nucleic Acids
Res. 27(9):1970-7 (May 1, 1999)及びRogers YH, Jiang-Baucom P, Huang ZJ,
Bogdanov V, Anderson S, Boyce-Jacino MT, Immobilization of oligonucleot
ides onto a glass support via disulfide bonds: A method for preparation
of DNA microarrays(ジスルフィド結合によるガラス支持体上へのオリゴヌクレ
オチドの固定化: DNAマイクロアレイの一作製法), Anal Biochem. 266(1):23-30
(Jan 1, 1999)で説明されているとおりである。さらに、たとえばPinkel D, Se
graves R, Sudar D, Clark S, Poole I, Kowbel D, Collins C, Kuo WL, Chen C
, Zhai Y, Dairkee SH, Ljung BM, Gray JW, Albertson DG, High resolution a
nalysis of DNA copy number variation using comparative genomic hybridiza
tion to microarrays(マイクロアレイへの比較ゲノムハイブリダイゼーションの
使用によるDNAコピー数変異の高分解能解析), Nat Genet. 20(2):207-11 (Oct.
1998) で説明されているように、DNAを含むニトロセルロース溶液もDNAマイクロ
アレイの作製に使用されてきた。以上の方法はすべて、本構成の下でガラス表面
にDNAを結合させるために使用することができる。
【００９２】 また、ビーズを前述の要領で基板表面に共有又は非共有結合させてもよい。ビ
ーズはまた、プローブ分子の末端を官能化して若干のプローブがビーズを基板表
面に結合させるようにして基板表面に結合させてもよい。
【００９３】 本発明のオリゴヌクレオチドプローブは、固体支持体上の特定の位置にオリゴ
ヌクレオチドを付着させ固定し供給し及び／又は塗布するための任意の手段を用
いて、固体支持体の表面に付着させ固定化し提供し及び／又は塗布する。種々の
プローブを特定の場所に付着させることができるが、その方法はインクジェット
印刷(米国特許第4,877,745号)、ホトリトグラフィー(米国特許第5,919,523号、5
,837,832号、5,831,070号、5,770,722号及び5,593,839号)、シルク印刷、オフセ
ット印刷、スタンピング、x-y軸台又は他のラスター技術の使用によるマイクロ
ピペットでの機械的塗布、又はプローブを付着させるうえで所望の精度と間隔を
実現するような他の任意の方法などである。
【００９４】 短配列の高分子が必要とされる場合は、コンビナトリアルマイクロアレイ方式
たとえばSouthern et al. (米国特許第5,770,367号、5,700,637号、5,436,327号
)、Pirrung et al. (米国特許第5,143,854号)、Fodor et al. (米国特許第5,744
,305号及び5,800,992号)、及びWinkler et al. (米国特許第5,384,261号)によっ
て開示されている方式が首尾よく用いられてきた。これらの「ジーンチップ」で
は、オリゴヌクレオチドプローブ(20〜25量体)又はペプチド核酸(PNAs)がマイク
ロアレイ作製時にin situで、又は在来法の使用によりオフラインで、合成され
、マイクロアレイ上にスポッティングされる。Fodor et al. (米国特許第5,445,
934号及び5,744,305号)は、プローブ密度を平方センチメートルあたり400種以上
とする多重配列基板の作製を開示している。これらのチップは固相化学とホトリ
トグラフィーを用いて作製される。コンビナトリアル法は生体及び化学プローブ
の著しい多様性を生み出すが、大きな高分子のマイクロアレイを作製することは
できないし、その実現は高コストであり、また困難である。
【００９５】 インクジェットディスペンサー装置は固体基板への小液滴の付着に使用する。
そうした技術による生体及び化学プローブアレイの作製はすでにBrennan(米国特
許第5,474,796号)、Tisone(米国特許第5,741,554号)及びHayes et al.(米国特許
第5,658,802号)が開示している。これらの非接触技術ではきわめて多数の試料を
楽に配列したり、作製されたマイクロアレイの品質を管理したりすることができ
ない。
【００９６】 マイクロアレイ作製装置の第3の種類はAugenlicht(米国特許第4,981,783号)、
Drmanac et al. (米国特許第5,525,464号)、Roach et al.(米国特許第5,770151
号)、Brown et al.(米国特許第5,807,522号)及びShalon et al.(米国特許第6,11
0,426号)が開示しているような直接接触印刷を原理とする。この方式ではプロー
ブは500〜5,000塩基の長い相補的DNAs(cDNAs)であり、在来法で合成してから固
定化する。この種の技術の欠陥はクイル式スポッターの場合と同様に、プローブ
含有液の取り込みと送達の非精密性と耐久性の欠如などである。
【００９７】 Martinsky et al.(米国特許第6,101,946号)は、3次元精密自動制御装置に取り
付けることができる電子放出機(EDM)の使用を開示している。Brown and Shalon
(米国特許第5,807,522号)(1998)が開示しているように、固体支持体にはオリゴ
ヌクレオチドプライマーもまた付着させることができる。さらに、固体支持体へ
のプライマーの付着には、Genetic MicroSystems (Woburn, MA)製、GeneMachine
s (San Carlos, CA)製又はCartesian Technologies (Irvine, CA)製などのロボ
ット装置を使用してもよい。 4. マイクロアレイ検査 マイクロアレイ検査サブシステムは作製されたマイクロアレイの品質をモニタ
ーする。これはオフラインで、又はオンライン、リアルタイムで実行することが
できる。スポットの欠落や重複があるマイクロアレイは自動的に検出され、記録
され、不良品としてはねられる。またこの検査装置を用いて、スポットサイズを
リアルタイムでモニターしたり、毛管内の流量を制御するためにフィードバック
情報を液体送達サブシステムに送ったりしてもよい。この装置ではスポットサイ
ズが一貫して大きすぎ又は小さすぎるときは、たとえば個別毛管への印加電圧の
調整による必要なスポットサイズの変更に合わせて、印刷速度を調節することも
できる。
【００９８】 本発明は2種類の方式の光学式検査装置を提供する。
【００９９】 第1の方式は図11に示すとおりであり、マイクロアレイ上のスポットからの散
乱光の検出を原理とする。作製されたマイクロアレイ1101に大きな入射角αで光
を当てる。デジタルカメラ1103で基板表面を上から観測する。基板上に付着した
プローブ1104a、1104b、…は小液量のためほぼ瞬間的に乾燥し、プローブ含有液
中の高濃度の塩が沈着しよう。塩の沈着量はその上に当たる光を散乱させるに足
る量である。基板上のスポット不存在領域では光を散乱させる塩が存在しないた
め光は入射角と同じ角度で側方へ反射される。カメラはこれらの領域を暗いバッ
クグラウンドとして記録する。スポット存在領域では塩が光をカメラ方向に散乱
させるため、カメラはプローブが存在するスポットを揮点として記録する。 第2の方式は図12に示すとおりであり、全内反射を原理としており、記録するに
足る光を散乱させるものがその内部にまったく存在しないスポットの検出に適す
る。プローブマイクロアレイをその表面に付着させたスライド1203の裏面1202に
平行ビーム1201を投射する。裏面1202への入射角は基板−空気層界面の全内反射
臨界角をやや上回る角度とする。基板表面上方の照射領域をデジタル撮像カメラ
1204で観測する。表面のプローブ不存在領域1205では全内反射が起こるため、こ
の位置に対応するカメラピクセルは光をほとんど検出することができない。しか
し、プローブ1206が存在すると基板−空気層界面の全内反射条件が崩れる。ビー
ムの一部は基板表面上方の空間中に屈折するため、カメラで捕らえられることに
なろう。この方法はほとんどの透明物体のコントラストを著しく高めることがで
きる。 5. マイクロアレイ基板上のスポット配列パターン 市販マイクロアレイでは図13aに示すような「格子」模様配列が最も一般的で
ある。この配列模様は、現在主流となっているマイクロアレイ作製法に由来する
。基板上にオリゴマー配列をin situで構築するにはホトリトグラフィーが使用
されるし、また作製装置のx-y二軸位置決め台は格子模様の規則的なマトリック
スをもたらすような構成になっている。インクジェット印刷装置もまた格子状の
スポット配列の出現につながる。
【０１００】 本発明のプローブマイクロアレイは印刷法で作製されるため、基板上のプロー
ブ配列パターンはプリントヘッド端面の毛管配列パターンと同じになる。前述の
ように、プリントヘッドは2つの方法すなわちガイドプレート法とランダムタイ
トパック法で作製することができる。これらの方法はマイクロアレイのプローブ
配列パターンに大きなフレキシビリティーをもたらす。
【０１０１】 ガイドプレート法でプリントヘッドを作製する場合には、毛管の配列パターン
はガイドプレート内の穴の配列パターンによって決まる。毛管の、ひいてはプロ
ーブの配列パターンは、図13(a)に示すような格子模様か図13(b)及び15に示すよ
うな亀甲模様のような高度に規則的なマトリックスとなりうる。亀甲模様のマト
リックスでは、隣接し合う各3スポットの中心が正三角形1501を形成し、また任
意の1スポットを囲む6スポットは六角形1502を形成する。さらに、線1503及び15
04によって示されるように、スポットはマイクロアレイ全体にわたって一直線に
整列する。したがって、プローブマイクロアレイはプローブスポットの行からな
り、また1行おき(たとえば行n、n+2、n+4など。ただしn=1又はn=2)のスポットは
一直線の列をもなすが隣接行は互いにずれているため、ある行の1スポットは次
の行の2スポットの間に当たる位置を占める(すなわち行nの大多数のプローブは
行n+1のプローブ間の中心に当たる位置を占める)。
【０１０２】 タイトパック法でプリントヘッドを作製すると、スポット配列パターンは局所
的にはかなり規則的に見える。すなわち図16に示すように、一般的にはなお、隣
接し合う各3スポットの中心が正三角形1601を形成し、また任意の1スポットを囲
む6スポットは六角形1602を形成すると言える。しかし、全体としての配列パタ
ーンはランダムになる。図16の線1603及び1604によって示されるように、スポッ
トはもはやマイクロアレイ全体にわたって一直線には整列せず、互いにずれる。
これはタイトパック法では毛管が互いとの関連で位置を占めるからである。その
ため局所的には規則的な配列パターンを示すが、毛管相互の小さなずれがやがて
全体としてのスポットの整列をゆがめていく。そうしたゆがみはスポット数の増
大に伴ってますます増幅し、結局、全体としてのスポットの整列は見られなくな
る。また、規則的な領域と非規則的な領域が混在するようになるとも言える。全
体としての配列パターンは規則的な配列のマイクロアレイよりもランダムになる
。
【０１０３】 タイトパック法で毛管束を作製すると、図16に示すような局所的な配列パター
ンさえも見られなくなる場合もある。マイクロアレイ全体としてのプローブ位置
は完全にランダムとなりうる。
【０１０４】 第1ランダム毛管束が、タイトパック法、ルーズパック法のいずれで作製され
るとしても、同じ毛管からなる第2ランダム毛管束と同じになる見込みはきわめ
て薄い。これは2つのことを意味する。第1に、第1ランダム毛管束のプリントヘ
ッド面は第2ランダム毛管束のプリントヘッド面とは同じでない。したがって、
第1ランダム毛管束を用いて印刷されたプローブによって形成されるマイクロア
レイの配列パターンは第2ランダム毛管束を用いて印刷されたプローブによって
形成されるマイクロアレイの配列パターンとは同じでない。
【０１０５】 第2に、第1マイクロアレイ内の特定プローブの位置は第2マイクロアレイ内の
同じプローブの位置とは著しく異なりそうである。数千本の毛管からなる第1ラ
ンダム毛管束中の単一毛管の近位端、遠位端両方の位置が同じ毛管からなる第2
ランダム毛管束でも同じ位置なるという見込みは薄い。したがって、同じプロー
ブを含むマイクロアレイであっても、第1プリントヘッドで印刷されたものと第2
プリントヘッドで印刷されたものとではプローブ配列が全体としてまったく異な
ることになりそうである。前述のように、マイクロアレイ内のプローブ位置の決
定には、毛管の近位端と遠位端を相関させることを目的にリザーバから光を通す
ことによって行われるプローブとリザーバの対応付けが用いられる。
【０１０６】 ランダム毛管束を用いて印刷されるマイクロアレイは、前述のように標的又は
プローブ分子のアイデンティティーを基板上又はマイクロアレイ内の特定の位置
に相関させたデータを提供する専用ソフトウェアを有してもよい。該ソフトウェ
アはこの相関データを提供するデータベースとして提供されようが、CD-ROMなど
のような携帯用媒体に納めてもよいし、電話回線、モデムケーブル、衛星、又は
他のデータ通信手段を経由してダウンロードできるようにしてもよい。該ソフト
ウェアはコンピュータに、又はスキャナーを備えた専用機器にインストールされ
て、スキャナーで読み取ったハイブリダイゼーションパターンが基板上でハイブ
リダイズした(又は他の形で結合した)標的又はプローブ分子に関する情報へと変
換されるようにする。 6. 導光性毛管の他の潜在的利点 導光性毛管には、マイクロアレイ作製面で他にも重要な効用がある。たとえば
マイクロアレイ基板は、暗中では疎水性であるが光を浴びると親水性になる感光
性物質をコートすることができる。そうした物質の例はO-カルボキシメチル化カ
リックスレゾルシナレン（calyx resorcinaren）、又は他のフォトクロミックア
ゾベンゼン含有化合物などである。プリントヘッドが基板上にプローブマイクロ
アレイを付着させるまさにその瞬間に光のパルスを毛管に送り込む。すると、各
毛管先端部に設けた微量の液体をためるウェルの直下の領域が親水性に変化する
一方で、それ以外の基板表面は疎水性のままにとどまろう。こうしてプローブが
明確に限定された領域にとどまるだけでなく、標的試料液もまたハイブリダイゼ
ーション段階でプローブ領域に集中するであろうが、それはハイブリダイゼーシ
ョン効率を高め、標的液の所要量を少なくする効果があろう。適当な基板コート
材と光の波長を選択することにより、プローブを液相で付着させた瞬間に基板−
プローブ間に架橋結合が起こるようにしてもよい。該基板は一態様では、ガラス
製支持体、該支持体の表面を覆うポリリシン又はポリアルギニンなどのようなポ
リカチオン重合体のコート層、及び該コート層と非共有的に静電結合した識別可
能ポリヌクレオチドのマイクロアレイを含み、ポリヌクレオチドマイクロアレイ
内の別々の、規定の位置には識別可能な生体高分子が配置される。
【０１０７】 光ファイバー毛管は近紫外光を伝達しうるため、光固定化法によりDNAやタン
パク質などのような生体高分子をガラス表面などのような基板支持体へと非共有
結合させることができる。Ayadim M and Soumillion JP, Photosensitizers cov
alently anchored to the silica surface: modulation of the excited state
efficiency through electron transfer from linking arm or from the surfac
e (シリカ表面に共有結合で固定した光増感剤: リンキングアームからの又は表
面からの電子移動による励起状態効率の調節), Tetrahedron Letters, 1995, Vo
l. 36, pp. 4615-4618で開示されているような、確立された方法を用いて、ベン
ゾフェノン誘導体などのような光反応性基をシリカ表面に固定化することができ
る。可溶性DNA又はタンパク質をスライドガラス上に印刷するときは、近紫外線
を光ファイバー毛管から通してガラス表面とのDNA又はタンパク質の共有結合を
引き起こすことができる。あるいは、たとえばDorman G and Prestwich GD, Usi
ng photolabile ligands in drug discovery and development (新薬発見及び開
発への光不安定性リガンドの使用), Trends Biotechnol. 8(2):64-77 (Feb. 200
0)で説明されているように、まず光反応性基をDNA又はタンパク質に結合させ、
次いで光照射によりガラス表面に光固定化することができる。
【０１０８】 導光性毛管は、プローブ試料への光開裂性リンカーの組み込み及びある種プロ
ーブの分子構造の変更に、又は断片を付着させる際の絡み合いの防止に使用する
ことができる。たとえばストレプタビジン(又はアビジン)−ビオチン複合体はレ
ーザーで開裂させることができる。3-アミノ-(2-ニトロフェニル)プロピオン酸
などのような光不安定性架橋剤[Brown et al., Molecular Diversity 4-12(1995
)及びRothschild et al., Nucleic Acids Res. 24:351-66(1996)]を使用すれば
、必要に応じて固体支持体から核酸を開裂させるための手段がえられる。架橋試
薬のさらなる例については、たとえばS.S. Wong, “Chemistry of Protein Conj
ugation and Cross-Linking”, CRC Press(1991)、G.T. Hermanson, “Biocongu
gate Techniques”, Academic Press (1995)及び米国特許第5,900,481号を参照
。
【０１０９】 導光性毛管はまた、ある種の条件でプローブマイクロアレイを照射することに
よるプローブ内化学反応の活性化にも使用することができる。本発明への使用に
適したGタンパク質共役受容体(GPCRs)では、アゴニストの結合がGタンパク質共
役受容体キナーゼ(GRK)のリン酸化と、それに続く細胞質ゾル由来のアレスチン
の細胞膜への移動とを、ロドプシンなどのような光活性化GPCRsの場合と同様に
、誘発する。
【０１１０】 さらに、導光性毛管は本発明によるオリゴヌクレオチド又はペプチドライブラ
リーの、空間的にアドレス可能なコンビナトリアル合成の実行に使用することが
できる。この平行合成法の特長は光不安定性保護基とリトグラフィーの組み合わ
せである。それは各サイクルにおけるパターン依存の光分解性開裂と、それに続
く、やはり光不安定性基に保護された新アミノ酸又は新ヌクレオチドとのカップ
リング反応とを可能にする。配列多様性は各サイクルのパターンの違いによって
生成される。在来ホトリトグラフィー法では、そうしたパターンはホトマスクの
使用によって生成される。本発明では、特定の個別毛管を経由して遠位端から送
られる光の照射により所望スポットで光分解性開裂を誘発することができる。こ
の方法では在来ホトリトグラフィー法に見られる、最も費用と時間がかかるホト
マスク製造ステップが不要となる。
【０１１１】 さらに、本発明の導光性毛管及び／又はマイクロアレイは新薬発見のための高
能率スクリーニング手段として使用できる。該手段は化学化合物の大規模な平行
固相コンビナトリアル合成に使用することができる。そうした化合物のライブラ
リーは新薬先導化合物又はそうした新薬先導化合物の最適化を目的としたスクリ
ーニングに使用することができる。あるいは、本発明の毛管、毛管束、印刷装置
及び方法を用いて、予め合成したきわめて多数の化合物を配列し、スクリーニン
グすることができる。たとえば化合物ライブラリーを配列し、光固定化すること
ができる。化合物は、その標的結合能や標的活性調節能に応じてスクリーニング
することができる。標的はタンパク質でもDNAでも、又は何らかの疾病に関与す
ることが判明している任意の物質でもよい。
【０１１２】 本発明では化合物ライブラリーの標的を決定することができる。光標識用の基
を化合物ライブラリーに共有結合させことができるので、ホトアフィニティー標
識を行って相互作用標的を同定することができよう。相互作用標的はタンパク質
、DNA又は他の物質であろう。 7. 本発明の追加的な適用分野 マイクロタイタープレートは化学又は生体試料の貯蔵、輸送及び取り扱いに最
も広く使用される装置であるか、又は複数の化学的又は生物学的反応を平行して
行うための反応容器として使用される。本発明の毛管は、前述のマイクロアレイ
作製という適用分野に加えて、生体及び化学試料を1個又は複数個のマイクロタ
イタープレートから実験室試験装置の他の場所へと輸送する手段へと改造するこ
とができる。本発明の毛管は特に、標準マイクロタイタープレートと他のマルチ
ウェル又はマルチチャンネル装置との間の、あるいは同形式又は異形式の標準マ
イクロタイタープレート間の(たとえば96穴プレートから364穴プレートへの)試
料の移送にはもってこいである。この用途では図14に示すように複数の可撓性毛
管1401a、1401b、…をそれぞれ各端に1つずつ設けた2つのフレーム1403及び1404
に取り付ける。一端のフレームは試料の移送元となるマイクロタイタープレート
内のウェルと同じ配列パターンとピッチで毛管を保持し、他端のフレームは移送
先マイクロタイタープレートのウェルと同じ配列パターンとピッチで毛管の反対
端を保持する。こうして、高密度プレートに対応するフレーム(1404)を低密度プ
レートに対応する複数のプレート(1403及び1305)に連結することができる。たと
えば、364穴マイクロタイタープレートに対応する毛管フレームは364本の毛管末
端を16×24マトリックスとして固定する。該フレームは、それぞれ8×12マトリ
ックスをなす4個の96穴マイクロタイタープレート対応フレームに連結すること
ができる。試料を移送するには、毛管を保持するフレームをそれぞれ移送元と移
送先のマイクロタイタープレート上に固定し、毛管末端がそれぞれのウェルに差
し込まれるようにする。単数又は複数の移送元フレームを毛管マトリックスごと
圧力槽内に配置する。圧力槽を正圧にすると、試料は移送元プレートから移送先
プレートへと送り込まれよう。あるいは、単数又は複数の移送先プレートを圧力
槽内に配置し、負圧にして試料の移送を実現してもよい。
【０１１３】 導光性毛管又は毛管束は、光と流体を同時に輸送するのが望ましい任意の用途
に使用することができる。たとえば、マイクロアレイの印刷中に、又は印刷前又
は印刷後に、基板上の感光物質層に変化を誘発することにより、マイクロアレイ
が印刷されると同時に情報を基板上にコード化することができる。また導光性毛
管又は毛管束を使用して光線力学療法薬とその活性化光を共に患者の体表上又は
体内の治療部位に送達することもできる。さらに、流体と光としてコード化され
た情報とを導光性毛管又は毛管束経由で同時に送ることもできる。通信分野では
光ファイバーは多様な波長(チャンネル)の光信号を搬送する。各波長の光は個別
に変調されて光パルスという形の情報へとコード化される。導光性毛管は個別又
は多重化方式による流体(気体又は液体)と1以上のデータチャンネルの同時伝達
を可能にする。
【０１１４】 導光性毛管は、毛管内に導波構造を形成することにより作製される。該導波構
造は該導波構造を囲む外被材よりも屈折率が高い透光性材料を素材とする。そう
した構造を形成する方法はたくさんあろう。シリカ毛管を作製しその外表面を全
長にわたって低屈折率のポリマーでコートするのも一法である。毛管の遠位端か
ら送り込まれた光が毛管を通って近位端から出てくるようにする単一屈折率の素
材を選び、その素材で毛管を作製するという方法もある。この場合には、空気が
外被層を構成することになろう。第3の導光性毛管作製法では、毛管内を通る流
体よりも屈折率が低い素材(たとえばポリマー)で毛管を作製する。この場合は流
体が芯層として機能し、毛管が外被層として機能する。したがって、毛管の遠位
端で流体中に入る光は毛管内を流路壁に反射しながら通り、毛管の近位端で流体
から出る。第4の導光性毛管作製法はすでに説明しているが、シリカプレフォー
ムの中空の内壁を、Ge又はAlをドーピングしたシリカ(Ge又はAlをドーピングし
たシリカはプレフォーム素材のシリカよりも屈折率が高い)でコートし、プレフ
ォームを引き伸ばして導光性毛管を成形する方法である。第5の方法は、純シリ
カ素材の管状プレフォームの外表面を、フッ化物又はホウ素をドーピングしたシ
リカ(F又はBをドーピングするとシリカの屈折率が下がる)でコートし、それから
プレフォームを押出法又は延伸法で導光性毛管へと加工する方法である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 マイクロアレイ作製装置の一実施態様の説明図である。
【図２】 21個の毛管束の固定化部分を収めたプリントヘッドの図解である。
【図３】 標準マイクロタイタープレートのウェルから液体を取り出すための吸込み部分
を有するフレームに連結されたランダム毛管束の図解である。
【図４】 ランダム毛管束の毛管の近位端と遠位端を対応付けるために光を使用する装置
及び方法の図解である。
【図５】 ランダム毛管束の固定化部分で毛管の近位端の位置を識別する1つの方法の図
解である。
【図６】 ガイドプレートを使用して毛管束を作製し、ガイドプレートを取り去って完成
毛管束とする諸ステップの図解である。
【図７】 毛管を流れるプローブ含有液の流量を調節する2つの方法(加圧ガスの使用と電
圧の使用)の図解である。
【図８】 機械的接触法によるプローブ付着の図解である。
【図９】 基板とプリントヘッドの間の連携の改善に役立つばね式基板保持具の図解であ
る。
【図１０】 静電印刷法によるプローブ付着の図解である。
【図１１】 光散乱を用いるマイクロアレイ検査装置及び方法の図解である。
【図１２】 基板内の光の全内反射を用いるマイクロアレイ検査装置及び方法の図解である
。
【図１３】 ガイドプレートの使用によるプリントヘッドの作製に個別ファイバーを使用す
るときに形成することができる2種類の規則的なスポット配列模様の図解である
。
【図１４】 大きな容量のウェルを備えた複数個のマイクロタイタープレートから液体を汲
み出しその液体を小ウェルの単一マイクロタイタープレートに移すための複数個
の毛管束からなる流体移送装置を製作する方法の図解である。
【図１５】 穴を亀甲模様に配列したガイドプレートを用いて作製されたプリントヘッドで
形成することができる亀甲模様のプローブ配列の図解である。
【図１６】 ランダム毛管束のプリントヘッドによる印刷で形成することができるランダム
模様のプローブ配列の図解である。
【図１７】 磁性支持体上に固定化されたプローブを基板上に付着させるのに適した印刷装
置の図解である。
【図１８】 基板又は基板を囲む構造物と接触するようなカラー又は支持材を有する印刷装
置の図解である。該カラー又は支持材はプリントヘッドが基板と接触するのを防
ぐと同時に毛管からの液滴が基板表面と接触するのを妨げないような長さ(高さ)
にする。
【図１９】 代替印刷装置の図解であり、プリントヘッドの端面は平坦であるが基板の縁ま
たは周囲に当て板を設けてある。該当て板はプリントヘッドが基板と直接接触す
るのを防ぐと同時に毛管からの液滴が基板表面と接触するのを妨げないような高
さとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ｆ Ｇ０１Ｎ 37/00 １０２ Ｂ４１Ｊ 3/04 １０１Ｚ (31)優先権主張番号 ６０／２１６，２６５ (32)優先日 平成12年７月６日(2000．7．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２２０，０８５ (32)優先日 平成12年７月21日(2000．7．21) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２４４，７１１ (32)優先日 平成12年10月30日(2000．10．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チェン，アンソニー シー． アメリカ合衆国，カリフォルニア 94539， フレモント，イベロ ウェイ 44232 Ｆターム(参考） 2C056 FA15 HA19 4B024 AA11 CA09 HA12 4B029 AA07 AA23 BB01 BB15 BB20 CC03 FA03 FA12 4B063 QA01 QA18 QQ05 QQ42 QQ79 QR55 QR82 QS32 QS33 QS34 QX01 4G075 AA13 AA39 BC10 DA02 DA18 EE02 FA11 FC11 FC17 FC20

Claims (211)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 基板上の1cm2以下の面積にランダム配列の500個以上の非同
    一プローブを含むプローブマイクロアレイ。
  2. 【請求項２】 基板上に500個以上の非同一プローブをランダム模様に配列
    することにより作製されるプローブマイクロアレイ。
  3. 【請求項３】 基板上にランダム配列の非同一プローブを含むプローブマイ
    クロアレイであって、該基板が印刷表面を有し、その上に該プローブが500個／c
    m2以上の印刷密度で印刷されることを特徴とするプローブマイクロアレイ。
  4. 【請求項４】 基板上に非同一プローブをランダム模様に配列することによ
    り作製されるプローブマイクロアレイであって、該基板が印刷表面を有し、その
    上に該プローブが500個／cm2以上の印刷密度で印刷されることを特徴とするプロ
    ーブマイクロアレイ。
  5. 【請求項５】 印刷密度が約1,000プローブ／cm2以上である請求項1〜4のう
    ちいずれかのプローブマイクロアレイ。
  6. 【請求項６】 印刷密度が約5,000プローブ／cm2以上である請求項5のプロ
    ーブマイクロアレイ。
  7. 【請求項７】 印刷密度が約10,000プローブ／cm2以上である請求項5のプロ
    ーブマイクロアレイ。
  8. 【請求項８】 印刷密度が約20,000プローブ／cm2以上である請求項5のプロ
    ーブマイクロアレイ。
  9. 【請求項９】 印刷密度が約40,000プローブ／cm2以上である請求項5のプロ
    ーブマイクロアレイ。
  10. 【請求項１０】 プローブがオリゴヌクレオチドを含む請求項1〜9項のうち
    いずれかのプローブマイクロアレイ。
  11. 【請求項１１】 プローブがタンパク質を含む請求項1〜9項のうちいずれか
    のプローブマイクロアレイ。
  12. 【請求項１２】 プローブが細胞を含む請求項1〜9項のうちいずれかのプロ
    ーブマイクロアレイ。
  13. 【請求項１３】 プローブが化学化合物を含み、該化学化合物は相補的化合
    物を有し、該相補的化合物は該化学化合物と結合するときに同定可能となること
    を特徴とする請求項1〜9項のうちいずれかのプローブマイクロアレイ。
  14. 【請求項１４】 約1,000個以上のプローブを含むことを特徴とする請求項1
    〜13のうちいずれかのプローブマイクロアレイ。
  15. 【請求項１５】 約5,000個以上のプローブを含むことを特徴とする請求項1
    4のプローブマイクロアレイ。
  16. 【請求項１６】 約10,000個以上のプローブを含むことを特徴とする請求項
    14のプローブマイクロアレイ。
  17. 【請求項１７】 約50,000個以上のプローブを含むことを特徴とする請求項
    14のプローブマイクロアレイ。
  18. 【請求項１８】 約100,000個以上のプローブを含むことを特徴とする請求
    項14のプローブマイクロアレイ。
  19. 【請求項１９】 約500,000個以上のプローブを含むことを特徴とする請求
    項14のプローブマイクロアレイ。
  20. 【請求項２０】 プローブがビーズに結合され該ビーズは基板に結合される
    ことを特徴とする請求項1〜19のうちいずれかのプローブマイクロアレイ。
  21. 【請求項２１】 ビーズが非共有結合で基板に結合される請求項20のプロー
    ブマイクロアレイ。
  22. 【請求項２２】 ビーズが磁性である請求項20又は請求項21のプローブマイ
    クロアレイ。
  23. 【請求項２３】 基板上にランダムプローブマイクロアレイを作製するため
    の、次のステップを含む方法: a) 複数の毛管からなるランダム毛管束を含むプリントヘッドを準備すること b) 複数の非同一プローブ含有液を多数の該毛管中に同時に通すこと、及び c) 該複数の非同一プローブ含有液を該基板上に印刷して該ランダムプローブマ
    イクロアレイを作製すること。
  24. 【請求項２４】 毛管が導光性毛管を含む請求項23の方法。
  25. 【請求項２５】 導光性毛管が光ファイバー毛管を含む請求項24の方法。
  26. 【請求項２６】 プリントヘッドが約83本／cm2以上の毛管を有することを
    特徴とする請求項23〜25のうちいずれかの方法。
  27. 【請求項２７】 プリントヘッドが約416本／cm2以上の毛管を有することを
    特徴とする請求項26の方法。
  28. 【請求項２８】 プリントヘッドが約833本／cm2以上の毛管を有することを
    特徴とする請求項26の方法。
  29. 【請求項２９】 プリントヘッドが約4,166本／cm2以上の毛管を有すること
    を特徴とする請求項26の方法。
  30. 【請求項３０】 プリントヘッドが約8,333本／cm2以上の毛管を有すること
    を特徴とする請求項26の方法。
  31. 【請求項３１】 プリントヘッドが約41,666本／cm2以上の毛管を有するこ
    とを特徴とする請求項26の方法。
  32. 【請求項３２】 プローブがビーズに結合され該ビーズは基板に結合される
    ことを特徴とする請求項23〜31のうちいずれかの方法。
  33. 【請求項３３】 ビーズが磁性であり、かつ複数の非同一プローブ含有液を
    多数の該毛管中に同時に通すステップが磁力を用いて該ビーズをして該毛管内を
    移動せしめることを含むことを特徴とする請求項32の方法。
  34. 【請求項３４】 ビーズが基板に非共有結合で結合される請求項32〜33のう
    ちいずれかの方法。
  35. 【請求項３５】 複数の非同一プローブ含有液を多数の該毛管中に同時に通
    すステップが該毛管に電位を与えて該プローブ含有液を該毛管内にわたり移動せ
    しめることを含むことを特徴とする請求項23〜34のうちいずれかの方法。
  36. 【請求項３６】 該毛管のうちの少なくとも1本に光を通すことにより基板
    表面を照射するステップをさらに含む請求項23〜35のうちいずれかの方法。
  37. 【請求項３７】 請求項23〜36のうちいずれかの方法により作製されるプロ
    ーブマイクロアレイ。
  38. 【請求項３８】 次のステップを含む、請求項1〜19及び請求項37のうちい
    ずれかのプローブマイクロアレイを使用する方法: a) 該プローブマイクロアレイに、標的成分を含む液体を、該標的成分が該プロ
    ーブマイクロアレイの相補的プローブと結合して1以上の標的−プローブ複合体
    を形成するに足る時間にわたり、接触させること、及び b) 該標的−プローブ複合体の該マイクロアレイ内の位置を決定すること。
  39. 【請求項３９】 標的−プローブ複合体の位置をプローブのアイデンティテ
    ィーと相関させるステップをさらに含む請求項38の方法。
  40. 【請求項４０】 標的−プローブ複合体の位置を標的のアイデンティティー
    と相関させるステップをさらに含む請求項38の方法。
  41. 【請求項４１】 相関させるステップが、位置をアイデンティティーと相関
    させる情報を納めたコンピュータを用いて、位置をアイデンティティーへと翻訳
    することを含む請求項39か40のうちいずれかの方法。
  42. 【請求項４２】 導光性毛管であって、第1屈折率を有する第1部分と第1屈
    折率よりも値が高い第2屈折率を有する第2部分からなり、さらに近位端、遠位端
    、軸、毛管を貫通する流路を規定する内壁、及び外壁を有するが、内壁、外壁は
    どちらも毛管軸と同軸的に伸びており、該第1部分と該第2部分は、近位端へと送
    り込まれた光が毛管内を通って遠位端から出てくるように構成されており、該毛
    管の流路は断面積を十分に大きくして、近位端で流路に入る流体が遠位端から出
    てこられるようにしてある導光性毛管。
  43. 【請求項４３】 遠位端から近位端へ光と流体の両方を輸送する導光性毛管
    であって、該毛管の成形に使用される材料の屈折率を選択して該毛管が該光を輸
    送するようにした導光性毛管。
  44. 【請求項４４】 光と流体の両方を同時に輸送するように構成されおり、か
    つ該流体が移動する際に遠位端から近位端へ光が伝わるように屈折率が選択され
    ていることを特徴とする請求項43の導光性毛管。
  45. 【請求項４５】 第2部分はシリカの屈折率を高めるような不純物をドーピ
    ングしたシリカを含み、かつ第1部分は該第2部分よりも屈折率が低いシリカを含
    むことを特徴とする請求項42〜44のうちいずれかの毛管。
  46. 【請求項４６】 外径が約300ミクロン未満であることを特徴とする請求項4
    2〜45のうちいずれかの毛管。
  47. 【請求項４７】 外径が約200ミクロン未満であることを特徴とする請求項4
    6の毛管。
  48. 【請求項４８】 外径が約100ミクロン未満であることを特徴とする請求項4
    6の毛管。
  49. 【請求項４９】 流路の断面積は、プローブを含有する非重複スポットが基
    板上の12cm2の面積に約1,000個以上形成されるような値である請求項42〜48のう
    ちいずれかの毛管。
  50. 【請求項５０】 流路の断面積は、プローブを含有する非重複スポットが基
    板上の12cm2の面積に約10,000個以上形成されるような値である請求項42〜48の
    うちいずれかの毛管。
  51. 【請求項５１】 流路の断面積は、プローブを含有する非重複スポットが基
    板上の12cm2の面積に約100,000個以上形成されるような値である請求項42〜48の
    うちいずれかの毛管。
  52. 【請求項５２】 流路の断面積は、プローブを含有する非重複スポットが基
    板上の12cm2の面積に約500,000個以上形成されるような値である請求項42〜48の
    うちいずれかの毛管。
  53. 【請求項５３】 毛管の長さ対外経比が約500以上である請求項42〜52のう
    ちいずれかの毛管。
  54. 【請求項５４】 毛管の長さ対外経比が約4,000以上である請求項53の毛管
    。
  55. 【請求項５５】 毛管の長さ対外経比が約10,000以上である請求項53の毛管
    。
  56. 【請求項５６】 毛管の長さ対外経比が約30,000以上である請求項53の毛管
    。
  57. 【請求項５７】 請求項42〜56のうちいずれかの個別毛管を複数含む毛管束
    であって、各毛管は該毛管の近位端から遠位端へと伸びる流路及び流路に面した
    壁を有し、また毛管群の該近位端が互いに固定されて固形塊を形成することによ
    り、該毛管群の近位端は該固形塊の端面において実質的に同一平面にある固定的
    な配列となるようにした毛管束。
  58. 【請求項５８】 複数の毛管の各近位端が基準面に対する垂直高さを有し、
    また該毛管群のうち1以上の毛管が最小垂直高さを有し、また該毛管群のうち1以
    上の毛管が最大垂直高さを有し、かつ最小垂直高さと最大垂直高さの差が約100
    ミクロン以下であることを特徴とする請求項57の毛管束。
  59. 【請求項５９】 最小垂直高さと最大垂直高さの差が約50ミクロン以下であ
    ることを特徴とする請求項58の毛管束。
  60. 【請求項６０】 最小垂直高さと最大垂直高さの差が約20ミクロン以下であ
    ることを特徴とする請求項58の毛管束。
  61. 【請求項６１】 最小垂直高さと最大垂直高さの差が約5ミクロン以下であ
    ることを特徴とする請求項58の毛管束。
  62. 【請求項６２】 固形塊が厚さを有し、かつ毛管の全長が該固形塊の内部に
    固定されているわけではないときに、該毛管全長対固形塊厚さの比が約10以上で
    あることを特徴とする請求項57〜61のうちいずれかの毛管束。
  63. 【請求項６３】 毛管全長対固形塊厚さの比が約30以上であることを特徴と
    する請求項62の毛管束。
  64. 【請求項６４】 毛管全長対固形塊厚さの比が約50以上であることを特徴と
    する請求項62の毛管束。
  65. 【請求項６５】 毛管全長対固形塊厚さの比が約150以上であることを特徴
    とする請求項62の毛管束。
  66. 【請求項６６】 毛管が可撓性毛管であることを特徴とする請求項57〜65の
    うちいずれかの毛管束。
  67. 【請求項６７】 複数の毛管を互いに固定してランダム毛管束を形成して、
    毛管群の遠位端をグループ化して第1配列とし、毛管群の近位端をグループ化し
    て第2配列としたときに第1配列と第2配列が同一ではないようにすることを特徴
    とする請求項57〜66のうちいずれかの毛管束。
  68. 【請求項６８】 複数の個別毛管を互いに固定して規則的な配列の毛管束を
    形成して、毛管群の遠位端をグループ化して第1配列とし、毛管群の近位端をグ
    ループ化して第2配列としたときに、第1配列と第2配列が同一であるようにする
    ことを特徴とする請求項57〜67のうちいずれかの毛管束。
  69. 【請求項６９】 個別毛管がそれぞれ約200ミクロン未満の外径を有する請
    求項57〜68のうちいずれかの毛管束。
  70. 【請求項７０】 個別毛管がそれぞれ約100ミクロン未満の外径を有する請
    求項69の毛管束。
  71. 【請求項７１】 約1,000本以上の毛管を含む請求項57〜70のうちいずれか
    の毛管束。
  72. 【請求項７２】 約5,000本以上の毛管を含む請求項71の毛管束。
  73. 【請求項７３】 約10,000本以上の毛管を含む請求項71の毛管束。
  74. 【請求項７４】 約50,000本以上の毛管を含む請求項71の毛管束。
  75. 【請求項７５】 約100,000本以上の毛管を含む請求項71の毛管束。
  76. 【請求項７６】 約500,000本以上の毛管を含む請求項71の毛管束。
  77. 【請求項７７】 流路の外径が100ミクロン未満である請求項57〜76のうち
    いずれかの毛管束。
  78. 【請求項７８】 基板上に非重複スポットを印刷する約83本／cm2以上の毛
    管を含む請求項57〜77のうちいずれかの毛管束。
  79. 【請求項７９】 基板上に非重複スポットを印刷する約833本／cm2以上の毛
    管を含む請求項78の毛管束。
  80. 【請求項８０】 基板上に非重複スポットを印刷する約8,333本／cm2以上の
    毛管を含む請求項78の毛管束。
  81. 【請求項８１】 毛管が該毛管の遠位端から近位端へ光を伝達するように構
    成されている請求項57〜80のうちいずれかの毛管束。
  82. 【請求項８２】 少なくとも複数の近位端がウェルを備えるよう個別に形成
    されている請求項57〜81のうちいずれかの毛管束。
  83. 【請求項８３】 端面に導電性物質をコートした請求項57〜82のうちいずれ
    かの毛管束。
  84. 【請求項８４】 各毛管の直径が遠位端から近位端まで実質的に均一である
    請求項57〜83のうちいずれかの毛管束。
  85. 【請求項８５】 毛管束の端面と基板との接触を防ぐような支持用ブラケッ
    トを有することを特徴とする請求項57〜84のうちいずれかの毛管束。
  86. 【請求項８６】 請求項57〜85のうちいずれかの毛管束と該毛管束を保持す
    るように改造されたフレームとを含む、基板上にプローブマイクロアレイを印刷
    するためのプリントヘッド。
  87. 【請求項８７】 プリントヘッドが複数個の毛管束を含みフレームが該複数
    個の毛管束を保持するよう仕上げてあることを特徴とする請求項86のプリントヘ
    ッド。
  88. 【請求項８８】 請求項83の毛管束、該毛管束を保持するフレーム、該毛管
    束を構成する毛管の遠位端と流体的に連結された複数のリザーバ、該端面をコー
    トする導電性物質に接続された、また毛管の近位端近傍の導電性物質に流体接触
    位置で接続された電源、及び該電源によって印加される電圧を制御するように構
    成された電圧調整基を含む、プローブマイクロアレイ印刷用の印刷装置。
  89. 【請求項８９】 請求項86又は87のプリントヘッド、該毛管束を構成する毛
    管の遠位端と流体的に連結された複数のリザーバ、及び磁界を発生させる磁界発
    生器であって、該磁界の発生によって磁性プローブ含有液をして該毛管内を移動
    せしめるよう該毛管束に十分に接近させて配置された磁界発生器を含む、プロー
    ブマイクロアレイ印刷用の印刷装置。
  90. 【請求項９０】 請求項86又は87のプリントヘッド及び毛管の遠位端と流体
    的に連結された複数のリザーバを含む、プローブマイクロアレイ印刷用の印刷装
    置。
  91. 【請求項９１】 複数のリザーバがウェル付きのマイクロタイタープレート
    を含むことを特徴とする請求項88〜90のうちいずれかの印刷装置。
  92. 【請求項９２】 請求項88〜90のうちいずれかの印刷装置であって、印刷に
    先立って基板をその上に載せるための可撓性取付台をさらに含み、該可撓性取付
    台は、それが存在しない場合には該プリントヘッドと該基板の連携が不完全なた
    めに該プリントヘッドがその全表面にわたって基板と完全には接触しないような
    場合でも、プローブマイクロアレイ印刷用の該毛管束を該プリントヘッドの表面
    全体にわたって該基板と接触させるように移動するよう構成されていることを特
    徴とする印刷装置。
  93. 【請求項９３】 リザーバが固定位置に存在し、かつプローブマイクロアレ
    イ印刷用の毛管束を該リザーバに対して移動可能にしてある請求項88〜92のうち
    いずれかの印刷装置。
  94. 【請求項９４】 プリントヘッドがx-y-z座標系のz軸方向にだけ移動するよ
    うに構成されている請求項88〜93のうちいずれかの印刷装置。
  95. 【請求項９５】 請求項88〜94のうちいずれかの印刷装置を用いて印刷され
    るプローブマイクロアレイ。
  96. 【請求項９６】 請求項57〜85のうちいずれかの毛管束を用いて印刷される
    プローブマイクロアレイ。
  97. 【請求項９７】 基板上にプローブマイクロアレイを形成する方法であって
    、複数のプローブ含有液を複数の導光性毛管に通すこと、及びプローブ含有液を
    基板上に付着させてプローブマイクロアレイを形成させるようにすることを含み
    、該複数の導光性毛管はそれぞれ第1屈折率を有する第1部分とその内側にあって
    第1屈折率よりも値が高い第2屈折率を有する第2部分からなり、さらに近位端、
    遠位端、軸、毛管を貫通する流路を規定する内壁、及び外壁を有するが、内壁、
    外壁はどちらも毛管軸と同軸的に伸びており、該第1部分と該第2部分は、近位端
    から送り込まれた光が毛管内を通って遠位端から出てくるように構成されており
    、該毛管の流路は断面積を十分に大きくして、近位端で流路に入る流体が遠位端
    から出てこられるようにしてあることを特徴とするプローブマイクロアレイ形成
    方法。
  98. 【請求項９８】 導光性毛管が光ファイバー毛管を含む請求項97の方法。
  99. 【請求項９９】 プリントヘッドが約83本／cm2以上の毛管を有することを
    特徴とする請求項97〜99のうちいずれかの方法。
  100. 【請求項１００】 プリントヘッドが約416本／cm2以上の毛管を有すること
    を特徴とする請求項99の方法。
  101. 【請求項１０１】 プリントヘッドが約833本／cm2以上の毛管を有すること
    を特徴とする請求項99の方法。
  102. 【請求項１０２】 プリントヘッドが約4,166本／cm2以上の毛管を有するこ
    とを特徴とする請求項99の方法。
  103. 【請求項１０３】 プリントヘッドが約8,333本／cm2以上の毛管を有するこ
    とを特徴とする請求項99の方法。
  104. 【請求項１０４】 プリントヘッドが約41,666本／cm2以上の毛管を有する
    ことを特徴とする請求項99の方法。
  105. 【請求項１０５】 プローブがビーズに結合され該ビーズは基板に結合され
    ることを特徴とする請求項97〜104のうちいずれかの方法。
  106. 【請求項１０６】 ビーズが磁性であり、かつ複数の非同一プローブ含有液
    を多数の該毛管中に同時に通すステップが磁力を用いて該ビーズをして該毛管内
    を移動せしめることを含むことを特徴とする請求項105の方法。
  107. 【請求項１０７】 ビーズが基板に非共有結合で結合される請求項105〜106
    のうちいずれかの方法。
  108. 【請求項１０８】 複数の非同一プローブ含有液を多数の該毛管中に通すス
    テップが該毛管に電位を与えて該プローブ含有液をして該毛管内を移動せしめる
    ことを含むことを特徴とする請求項97〜107のうちいずれかの方法。
  109. 【請求項１０９】 該毛管のうちの少なくとも1本に光を通すことにより基
    板表面を照射するステップをさらに含む請求項97〜108のうちいずれかの方法。
  110. 【請求項１１０】 請求項97〜109のうちいずれかの方法により作製される
    プローブマイクロアレイ。
  111. 【請求項１１１】 近位端と遠位端を有する複数の個別毛管を含む毛管束で
    あって、各毛管は近位端から遠位端へと伸びる流路及び流路に面した壁を有し、
    また個別毛管の該近位端が互いに固定されて固形塊を形成することにより、該毛
    管群の近位端は該固形塊の端面において実質的に同一平面にある固定的な配列と
    なるようにした毛管束。
  112. 【請求項１１２】 複数の毛管の各近位端が基準面に対する垂直高さを有し
    、また該毛管群のうち1以上の毛管が最小垂直高さを有し、また該毛管群のうち1
    以上の毛管が最大垂直高さを有し、かつ最小垂直高さと最大垂直高さの差が約10
    0ミクロン以下であることを特徴とする請求項111の毛管束。
  113. 【請求項１１３】 最小垂直高さと最大垂直高さの差が約50ミクロン以下で
    あることを特徴とする請求項111の毛管束。
  114. 【請求項１１４】 最小垂直高さと最大垂直高さの差が約20ミクロン以下で
    あることを特徴とする請求項111の毛管束。
  115. 【請求項１１５】 最小垂直高さと最大垂直高さの差が約5ミクロン以下で
    あることを特徴とする請求項111の毛管束。
  116. 【請求項１１６】 固形塊が厚さを有し、かつ毛管の全長が該固形塊の内部
    に固定されているわけではないときに、該毛管全長対固形塊厚さの比が約10以上
    であることを特徴とする請求項111〜115のうちいずれかの毛管束。
  117. 【請求項１１７】 毛管全長対固形塊厚さの比が約30以上であることを特徴
    とする請求項116の毛管束。
  118. 【請求項１１８】 毛管全長対固形塊厚さの比が約50以上であることを特徴
    とする請求項116の毛管束。
  119. 【請求項１１９】 毛管全長対固形塊厚さの比が約150以上であることを特
    徴とする請求項116の毛管束。
  120. 【請求項１２０】 毛管が可撓性毛管であることを特徴とする請求項111〜1
    19のうちいずれかの毛管束。
  121. 【請求項１２１】 複数の毛管が導光性毛管を含むことを特徴とする請求項
    111〜120のうちいずれかの毛管束。
  122. 【請求項１２２】 基板上に非重複スポットを印刷する約83本／cm2以上の
    毛管を含む請求項111〜121のうちいずれかの毛管束。
  123. 【請求項１２３】 毛管が可撓性毛管であることを特徴とする請求項111〜1
    22のうちいずれかの毛管束。
  124. 【請求項１２４】 複数の毛管を互いに固定してランダム毛管束を形成して
    、毛管群の遠位端をグループ化して第1配列とし、毛管群の近位端をグループ化
    して第2配列としたときに第1配列と第2配列が同一ではないようにすることを特
    徴とする請求項111〜123のうちいずれかの毛管束。
  125. 【請求項１２５】 複数の個別毛管を互いに固定して規則的な配列の毛管束
    を形成して、毛管群の遠位端をグループ化して第1配列とし、毛管群の近位端を
    グループ化して第2配列としたときに、第1配列と第2配列が同一であるようにす
    ることを特徴とする請求項111〜123のうちいずれかの毛管束。
  126. 【請求項１２６】 近位端と遠位端を有する複数の個別毛管を含む毛管束で
    あって、各毛管は近位端から遠位端へと伸びる流路及び流路に面した壁を有し、
    また個別毛管の該近位端が互いに固定されて固形塊を形成することにより、該毛
    管群の近位端は該固形塊の端面において実質的に同一平面にある固定的な配列と
    なるようにし、また該複数の毛管を互いに固定してランダム毛管束を形成して、
    毛管群の遠位端をグループ化して第1配列とし、毛管群の近位端をグループ化し
    て第2配列としたときに第1配列と第2配列が同一ではないようにし、また該毛管
    束が約500プローブ／cm2以上の印刷密度を有するようにすることを特徴とする毛
    管束。
  127. 【請求項１２７】 複数の毛管が導光性毛管を含む請求項126の毛管束。
  128. 【請求項１２８】 毛管が可撓性毛管である請求項126〜127のうちいずれか
    の毛管束。
  129. 【請求項１２９】 個別毛管がそれぞれ約300ミクロン未満の外径を有する
    請求項111〜128のうちいずれかの毛管束。
  130. 【請求項１３０】 個別毛管がそれぞれ約200ミクロン未満の外径を有する
    請求項129の毛管束。
  131. 【請求項１３１】 個別毛管がそれぞれ約100ミクロン未満の外径を有する
    請求項129の毛管束。
  132. 【請求項１３２】 約1,000本以上の毛管を含む請求項111〜131のうちいず
    れかの毛管束。
  133. 【請求項１３３】 約5,000本以上の毛管を含む請求項132の毛管束。
  134. 【請求項１３４】 約10,000本以上の毛管を含む請求項132の毛管束。
  135. 【請求項１３５】 約50,000本以上の毛管を含む請求項132の毛管束。
  136. 【請求項１３６】 約100,000本以上の毛管を含む請求項132の毛管束。
  137. 【請求項１３７】 約500,000本以上の毛管を含む請求項132の毛管束。
  138. 【請求項１３８】 流路の外径が100ミクロン未満である請求項111〜137の
    うちいずれかの毛管束。
  139. 【請求項１３９】 基板上に非重複スポットを印刷する約833本／cm2以上の
    毛管を含む請求項111〜138のうちいずれかの毛管束。
  140. 【請求項１４０】 基板上に非重複スポットを印刷する約8,333本／cm2以上
    の毛管を含む請求項122の毛管束。
  141. 【請求項１４１】 毛管が該毛管の遠位端から近位端へ光を伝達するように
    構成されている請求項111〜140のうちいずれかの毛管束。
  142. 【請求項１４２】 少なくとも複数の近位端がウェルを備えるよう個別に形
    成されている請求項111〜141のうちいずれかの毛管束。
  143. 【請求項１４３】 端面に導電性物質をコートした請求項111〜142のうちい
    ずれかの毛管束。
  144. 【請求項１４４】 各毛管の直径が遠位端から近位端まで実質的に均一であ
    る請求項111〜143のうちいずれかの毛管束。
  145. 【請求項１４５】 各毛管の長さ対外経比が約500以上である請求項111〜14
    4のうちいずれかの毛管束。
  146. 【請求項１４６】 各毛管の長さ対外経比が約4,000以上である請求項145の
    毛管束。
  147. 【請求項１４７】 各毛管の長さ対外経比が約10,000以上である請求項145
    の毛管束。
  148. 【請求項１４８】 各毛管の長さ対外経比が約30,000以上である請求項145
    の毛管束。
  149. 【請求項１４９】 請求項111〜149のうちいずれかの毛管束と該毛管束を保
    持するように仕上げられているフレームとを含む、基板上にプローブマイクロア
    レイを印刷するためのプリントヘッド。
  150. 【請求項１５０】 プリントヘッドが複数個の毛管束を含みフレームが該複
    数個の毛管束を保持するよう仕上げられていることを特徴とする請求項149のプ
    リントヘッド。
  151. 【請求項１５１】 請求項143の毛管束、該毛管束を保持するフレーム、該
    毛管束を構成する毛管の遠位端と流体的に連結された複数のリザーバ、該端面を
    コートする導電性物質に接続された、また毛管の近位端近傍の導電性物質に流体
    接触位置で接続された電源、及び該電源によって印加される電圧を制御するよう
    に構成された電圧調整基を含む、プローブマイクロアレイ印刷用の印刷装置。
  152. 【請求項１５２】 請求項149〜150のうちいずれかのプリントヘッド、該毛
    管束を構成する毛管の遠位端と流体的に連結された複数のリザーバ、及び磁界を
    発生させる磁界発生器であって、該磁界の発生によって磁性プローブ含有液をし
    て該毛管内を移動せしめるよう該毛管束に十分に接近させて配置された磁界発生
    器を含む、プローブマイクロアレイ印刷用の印刷装置。
  153. 【請求項１５３】 請求項149〜150のうちいずれかのプリントヘッド及び毛
    管の遠位端と流体的に連結された複数のリザーバを含む、プローブマイクロアレ
    イ印刷用の印刷装置。
  154. 【請求項１５４】 複数のリザーバがウェル付きのマイクロタイタープレー
    トを含むことを特徴とする請求項151〜153のうちいずれかの印刷装置。
  155. 【請求項１５５】 請求項111〜145のうちいずれかの毛管束を含む印刷装置
    であって、該毛管束の毛管の近位端にプローブマイクロアレイの形成に好適なプ
    ローブ含有液滴を生じさせる印刷装置。
  156. 【請求項１５６】 請求項151〜155のうちいずれかの印刷装置であって、印
    刷に先立って基板をその上に載せるための可撓性取付台をさらに含み、該可撓性
    取付台は、それが存在しない場合には該プリントヘッドと該基板の連携が不完全
    なために該プリントヘッドがその全表面にわたって基板と完全には接触しないよ
    うな場合でも、プローブマイクロアレイ印刷用の該毛管束を該プリントヘッドの
    表面全体にわたって該基板と接触させるように移動するよう構成されていること
    を特徴とする印刷装置。
  157. 【請求項１５７】 リザーバが固定位置に存在し、かつプローブマイクロア
    レイ印刷用の毛管束を該リザーバに対して移動可能にしてある請求項151〜156の
    うちいずれかの印刷装置。
  158. 【請求項１５８】 プリントヘッドがx-y-z座標系のz軸方向にだけ移動する
    ように構成されている請求項151〜157のうちいずれかの印刷装置。
  159. 【請求項１５９】 請求項151〜158のうちいずれかの印刷装置を用いて印刷
    されるプローブマイクロアレイ。
  160. 【請求項１６０】 請求項111〜145のうちいずれかの毛管束を用いて印刷さ
    れるプローブマイクロアレイ。
  161. 【請求項１６１】 近位端と遠位端を有する複数の個別毛管を含む毛管束で
    あって、各毛管は近位端から遠位端へと伸びる流路及び流路に面した壁を有し、
    また個別毛管の該近位端が互いに固定されて固形塊を形成することにより、該毛
    管群の近位端は該固形塊の端面において実質的に同一平面にある固定的な配列と
    なるようにした毛管束を準備すること; 該毛管束の毛管にプローブ含有液を通す
    こと; 及びマイクロアレイを基板に印刷することを含むマイクロアレイ印刷方法
    。
  162. 【請求項１６２】 複数の毛管が導光性毛管を含む請求項161の印刷方法。
  163. 【請求項１６３】 毛管束が基板上に非重複スポットを印刷する約83本／cm2 以上の毛管を含む請求項161の印刷方法。
  164. 【請求項１６４】 毛管が可撓性毛管である請求項161の方法。
  165. 【請求項１６５】 複数の毛管を互いに固定してランダム毛管束を形成して
    、毛管群の遠位端をグループ化して第1配列とし、毛管群の近位端をグループ化
    して第2配列としたときに第1配列と第2配列が同一ではないようにすることを特
    徴とする請求項161の方法。
  166. 【請求項１６６】 複数の個別毛管を互いに固定して規則的な配列の毛管束
    を形成して、毛管群の遠位端をグループ化して第1配列とし、毛管群の近位端を
    グループ化して第2配列としたときに、第1配列と第2配列が同一であるようにす
    ることを特徴とする請求項161の方法。
  167. 【請求項１６７】 個別毛管がそれぞれ約200ミクロン未満の外径を有する
    請求項166の方法。
  168. 【請求項１６８】 個別毛管がそれぞれ約100ミクロン未満の外径を有する
    請求項167の方法。
  169. 【請求項１６９】 毛管束が約1,000本以上の毛管を含む請求項161の方法。
  170. 【請求項１７０】 毛管束が約5,000本以上の毛管を含む請求項169の方法。
  171. 【請求項１７１】 毛管束が約10,000本以上の毛管を含む請求項169の方法
    。
  172. 【請求項１７２】 毛管束が約50,000本以上の毛管を含む請求項169の方法
    。
  173. 【請求項１７３】 毛管束が約100,000本以上の毛管を含む請求項169の方法
    。
  174. 【請求項１７４】 毛管束が約500,000本以上の毛管を含む請求項169の方法
    。
  175. 【請求項１７５】 流路の外径が100ミクロン未満である請求項161の方法。
  176. 【請求項１７６】 毛管束が基板上に非重複スポットを印刷する約833本／c
    m2以上の毛管を含む請求項163の方法。
  177. 【請求項１７７】 毛管束が基板上に非重複スポットを印刷する約8,333本
    ／cm2以上の毛管を含む請求項176の方法。
  178. 【請求項１７８】 少なくとも複数の近位端がウェルを備えるよう個別に形
    成されている請求項161の方法。
  179. 【請求項１７９】 端面に導電性物質をコートした請求項161の方法。
  180. 【請求項１８０】 各毛管の長さ対外経比が約500以上である請求項161の方
    法。
  181. 【請求項１８１】 次のステップからなる、基板上にプローブマイクロアレ
    イを印刷するのに好適な毛管束を作製する方法: a) 遠位端と近位端を有する複数の毛管からなるランダム毛管束を作製すること
    、及び b) 毛管の近位端を互いに固定して該毛管の近位端を含む固形塊とし、該固形塊
    が端面を有し、近位端が該端面において実質的に同一平面にあるようにすること
    。
  182. 【請求項１８２】 毛管が導光性毛管である請求項181の方法。
  183. 【請求項１８３】 毛管群の近位端と遠位端を対応付けるステップをさらに
    含む請求項181〜182のうちいずれかの方法。
  184. 【請求項１８４】 近位端と遠位端を対応付けるステップが第1毛管の遠位
    端に光を送り込むこと、第1毛管の近位端から出てくる光を観測すること、及び
    第1毛管の遠位端を第1毛管の近位端に相関させる情報を記録することを含む請求
    項183の方法。
  185. 【請求項１８５】 請求項183の方法であって、複数の毛管のうち少なくと
    も1本の毛管は、該毛管の近位端から遠位端へと伸びる壁に囲まれた流路を有す
    るシリカを含み、少なくとも該毛管の遠位端の流路壁にはエッチング速度増進化
    学物質をドーピングしてあり、また該毛管の遠位端をエッチングして該遠位端内
    にウェルを形成することをさらに含む方法。
  186. 【請求項１８６】 次のステップからなる、基板上にプローブマイクロアレ
    イを印刷するのに好適な毛管束を作製する方法: a) 複数の個別毛管の遠位端を毛管ガイドに取り付けること b) 該複数の毛管を互いに固定してプリントヘッド中間体を作製すること、及び
    c) 該プリントヘッド中間体から毛管ガイドを除去して、遠位端が実質的に同一
    平面上にあるプリントヘッドとすること。
  187. 【請求項１８７】 複数の毛管を固定するステップが該複数の毛管を接着剤
    で互いに接着することを含む請求項186の方法。
  188. 【請求項１８８】 複数の毛管を固定するステップが該複数の毛管を互いに
    接着して固形塊とすることを含み、またプリントヘッド中間体から毛管ガイドを
    除去するステップが該固定塊において該ガイドを中間体から切断して、該固定塊
    に端面を与え該端面が該複数の毛管の端部となるようにすることを含む請求項18
    7の方法。
  189. 【請求項１８９】 プリントヘッド中間体から毛管ガイドを除去するステッ
    プがプリントヘッド中間体において毛管群を切断し該プリントヘッドに端面を与
    えるようにすることを含む請求項186〜187のうちいずれかの方法。
  190. 【請求項１９０】 請求項186〜187のうちいずれかの方法であって、請求項
    111〜144のうちいずれかの毛管束を作製する方法。
  191. 【請求項１９１】 プリントヘッド中間体が製作される際に、複数の個別毛
    管の各遠位端がそれに対応する近位端へと対応付けられる(registering)請求項1
    86〜190のうちいずれかの方法。
  192. 【請求項１９２】 各遠位端をそれに対応する近位端へと対応付けるステッ
    プがガイドプレートを使用して複数の個別毛管を互いに既知の関係へと配列する
    ことを含む請求項191の方法。
  193. 【請求項１９３】 毛管中に光を導くよう構成された毛管束内の個別毛管の
    遠位端を該個別毛管の近位端へと対応付ける方法であって、該毛管の遠位端から
    光を送り込むこと、該毛管の近位端から出てくる該光を観測すること、該近位端
    から基準点までのベクトルを測定すること、及び該ベクトルに関する情報を記録
    して該毛管の遠位端と近位端の間に一致を確立することを含む方法。
  194. 【請求項１９４】 基準点は毛管束内の第2毛管である請求項193の方法。
  195. 【請求項１９５】 毛管束内の個別毛管の近位端を該個別毛管の遠位端へと
    対応付ける方法であって、該毛管の遠位端から近位端へと流体を送り込むこと、
    該毛管の近位端に該流体に十分に接近させて配置した温度プローブを用いて、温
    度プローブによって与えられる温度出力が変化するようにすることにより該毛管
    を定位すること、該温度プローブから基準点までのベクトルを測定すること、及
    び該ベクトル及び該リザーバに関する情報を記録して該毛管の遠位端と近位端の
    間に一致を確立することを含む方法。
  196. 【請求項１９６】 温度プローブの周囲環境は第1温度を有し、該流体は第1
    温度と異なる第2温度を有することを特徴とする請求項195の方法。
  197. 【請求項１９７】 流体がガス流を含む請求項195の方法。
  198. 【請求項１９８】 毛管束内の個別毛管の近位端を該個別毛管の遠位端へと
    対応付ける方法であって、該毛管の遠位端から近位端へと第1着色流体を送り込
    むこと、色検出器を用いて該毛管の近位端で該第1着色流体を定位すること、該
    近位端から基準点までの第1数学ベクトルを測定すること、及び該数学ベクトル
    及び該遠位端に関する情報を記録して該毛管の遠位端と近位端の間のアイデンテ
    ィティーを確立することを含む方法。
  199. 【請求項１９９】 前記方法が、第２個別毛管の遠位端から近位端へと第２
    着色流体を送り込むことをさらに含み、第２着色流体が前記第一着色流体とは異
    なる色を有し、該第二着色流体を該第二毛管の近位端にて検出し、該第二毛管の
    該近位端から基準点までの第２数学ベクトルを測定し、及び該数学ベクトル及び
    該第二毛管の該遠位端に関する情報を記録して該第二毛管の遠位端と近位端の間
    のアイデンティティーを確立することを含む、請求項198記載の方法。
  200. 【請求項２００】 次のステップを含む、遠位端と近位端を有する毛管束内
    の個別毛管を同定し、その毛管束内の位置を記録する方法: a) 個別毛管を該個別毛管よりも屈折率の高い光透過性流体で満たすこと b) 該個別毛管の遠位端から光を送り込むこと c) 該個別毛管の近位端から出てくる光を観測すること、及び d) 該個別毛管からマーカーまでのベクトルを測定すること。
  201. 【請求項２０１】 プローブマイクロアレイを印刷する方法であって、印刷
    表面を有するプリントヘッドを準備すること、及び該基板を取付台に配置するこ
    と、また該プリントヘッドと該取付台のうち少なくとも一方は移動するような構
    成として、該可撓性取付台が存在しない場合には該プリントヘッドがその全表面
    にわたって該基板と接触するとは限らないように該プリントヘッドと該取付台を
    連携させ、該基板を該プリントヘッドに、該プリントヘッドの全面にわたって接
    触させることを含む方法。
  202. 【請求項２０２】 取付台が旋回するように構成される請求項201のマイク
    ロプローブ印刷方法。
  203. 【請求項２０３】 プリントヘッドが、基板と接触するときに収縮するだけ
    の弾性を有する材料で作製されている請求項201の方法。
  204. 【請求項２０４】 プローブマイクロアレイからのプローブの非意図的な欠
    落又は隣接プローブの非意図的な重複を検出する方法であって、光検出器の下に
    マイクロアレイを配置し; 及びマイクロアレイのプローブ含有表面上に、マイク
    ロアレイに対するある角度で、光を当て、この角度は、該プローブ含有表面のう
    ちプローブを含まない第1表面領域内で光を反射するに足る値であると同時に、
    プローブを含む第2表面領域内で検出器に光を散乱させるに足る値であり;検出器
    に光を散乱させることによって形成される光模様配列を検出し; 及び該光模様配
    列を期待模様配列と比較して、該光模様配列が該期待模様配列と一致するかどう
    かを判定することを含む方法。
  205. 【請求項２０５】 プローブマイクロアレイからのプローブの非意図的な欠
    落又は隣接プローブの非意図的な重複を検出方法であって、光検出器の下にマイ
    クロアレイを配置し; 該マイクロアレイの表面上に、マイクロアレイ内の光を全
    内反射させるに足る角度で、光を当て; マイクロアレイのプローブ含有領域でマ
    イクロアレイ内から屈折する光によって形成される光模様配列を検出し; 及び該
    光模様配列を期待模様配列と比較して該光模様配列が該期待模様配列と一致する
    かどうかを判定することを含む方法。
  206. 【請求項２０６】 プローブマイクロアレイからのプローブの非意図的な欠
    落又は隣接プローブの非意図的な重複を検出するための品質管理器具であって、
    光検出器; マイクロアレイのプローブ含有表面上にマイクロアレイに対する第1
    角度で光を当てるよう配置された光源であって、該プローブ含有表面のうちのプ
    ローブを含まない第1領域群に当たる光は反射して光検出器を外れるように、ま
    た該プローブ含有表面のうちのプローブを含む第2領域群に当たる光は十分に散
    乱するため、検出器が第2領域群における光の存在を検出するように配置された
    光源; マイクロアレイの、該プローブ含有領域からの散乱光によって形成される
    光模様配列に対応するデータ信号を光検出器から受け取り、該光模様配列に対応
    するデータ信号を期待模様配列に対応するデータと比較して該光模様配列が該期
    待模様配列と一致するかどうかを判定するように構成されたマイクロプロセッサ
    ーを含む品質管理器具。
  207. 【請求項２０７】 プローブマイクロアレイからのプローブの非意図的な欠
    落又は隣接プローブの非意図的な重複を検出する品質管理器具であって、光検出
    器; 該光検出器の下に置いたマイクロアレイの表面上に光を、マイクロアレイ内
    で光の全内反射を引き起こすに足る角度で、当てるよう配置される光源; 及びマ
    イクロアレイ内からマイクロアレイの含プローブ領域で屈折する光によって形成
    される光模様配列に対応データ信号を検出器から受け取り、該光模様配列に対応
    するデータ信号を期待模様配列に対応するデータと比較して該光模様配列が該期
    待模様配列と一致するかどうかを判定するよう構成されたマイクロプロセッサー
    を含む品質管理器具。
  208. 【請求項２０８】 感光性物質をコートした基板と該基板上に離散的に配列
    された複数のプローブからなるマイクロアレイ。
  209. 【請求項２０９】 感光物質は疎水性であるが、露光すると親水性に変化す
    ることを特徴とする請求項208のマイクロアレイ。
  210. 【請求項２１０】 プローブが基板の親水性部分に配置される請求項209の
    マイクロアレイ。
  211. 【請求項２１１】 基板上の1cm2以下の面積に亀甲模様に配列された500以
    上の非同一プローブを含むプローブマイクロアレイ。
JP2001561433A 2000-02-22 2001-02-22 マイクロアレイ作製技術及び装置 Pending JP2003529056A (ja)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18373700P 2000-02-22 2000-02-22
US60/183,737 2000-02-22
US18887200P 2000-03-13 2000-03-13
US60/188,872 2000-03-13
US21626500P 2000-07-06 2000-07-06
US60/216,265 2000-07-06
US22008500P 2000-07-21 2000-07-21
US60/220,085 2000-07-21
US24471100P 2000-10-30 2000-10-30
US60/244,711 2000-10-30
PCT/US2001/005695 WO2001062377A2 (en) 2000-02-22 2001-02-22 Microarray fabrication techniques and apparatus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003529056A true JP2003529056A (ja) 2003-09-30

Family

ID=27539109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001561433A Pending JP2003529056A (ja) 2000-02-22 2001-02-22 マイクロアレイ作製技術及び装置

Country Status (8)

Country Link
US (2) US6594432B2 (ja)
EP (1) EP1257354A2 (ja)
JP (1) JP2003529056A (ja)
KR (1) KR20020097181A (ja)
CN (1) CN1404415A (ja)
AU (1) AU4322801A (ja)
CA (1) CA2400789A1 (ja)
WO (1) WO2001062377A2 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006329756A (ja) * 2005-05-25 2006-12-07 Hitachi Software Eng Co Ltd プローブビーズの品質検査方法
WO2011158759A1 (ja) * 2010-06-16 2011-12-22 矢部川電気工業株式会社 生産装置、生産方法、抗体チップ、プログラム及び記録媒体

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3865107B2 (ja) * 2000-05-26 2007-01-10 横河電機株式会社 バイオチップ作製方法およびそれを用いたバイオチップ作製装置
US20030027204A1 (en) * 1999-09-03 2003-02-06 Yokogawa Electric Corporation, A Japan Corporation Method and apparatus for producing biochips
US20040014102A1 (en) * 2000-02-22 2004-01-22 Shiping Chen High density parallel printing of microarrays
KR20030003686A (ko) * 2000-02-22 2003-01-10 제노스펙트라 인코포레이티드 마이크로어레이 제작 기술 및 장치
JP4548912B2 (ja) * 2000-08-11 2010-09-22 パナソニック株式会社 透明液体検査装置、および透明液体塗布装置、および透明液体検査方法、および透明液体塗布方法
JP2002098696A (ja) * 2000-09-26 2002-04-05 Inst Of Physical & Chemical Res 集積型生体分子センサー
EP1202062B1 (en) * 2000-10-31 2007-02-28 Micronas GmbH Patterned surfaces for bioconjugation and their preparation
US20020075490A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-20 Affymetrix, Inc. System and method for addressable light-directed microarray printing
AU2002255581A1 (en) * 2001-02-16 2002-10-15 Genospectra, Inc. Bundled capillaries apparatus for high throughput screening
US7214347B1 (en) * 2001-03-23 2007-05-08 Perkinelmer Las, Inc. Printhead mounting system for a microarray spotting instrument
US20020142341A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-03 Makoto Kameyama Method and apparatus for producing probe carrier
GB0116575D0 (en) * 2001-07-06 2001-08-29 Randox Lab Ltd Biochip deposition system and method
EP1425090A2 (en) * 2001-09-07 2004-06-09 Corning Incorporated MICROCOLUMN−PLATFORM BASED ARRAY FOR HIGH−THROUGHPUT ANALYSIS
WO2003042697A1 (en) * 2001-11-14 2003-05-22 Genospectra, Inc. Biochemical analysis system with combinatorial chemistry applications
JP3634796B2 (ja) * 2001-11-30 2005-03-30 財団法人工業技術研究院 生化学分析用マイクロディスペンサおよび計量分配装置
US7438854B2 (en) * 2002-05-08 2008-10-21 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Biomolecule substrate, and test and diagnosis methods and apparatuses using the same
US6789965B2 (en) * 2002-05-31 2004-09-14 Agilent Technologies, Inc. Dot printer with off-axis loading
WO2004003233A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Rosetta Inpharmatics Llc Methods to assess quality of microarrays
WO2004003219A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Igen International, Inc. Improved assay systems and components
US20050136625A1 (en) * 2002-07-17 2005-06-23 Debora Henseler Ultra-thin glass devices
AU2003263300A1 (en) * 2002-09-02 2004-03-19 Medical Biosystems Ltd. Biosensor
US7341865B1 (en) * 2002-10-25 2008-03-11 Perlegen Sciences, Inc. Liquid delivery devices and methods
US20040121339A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Jizhong Zhou Special film-coated substrate for bio-microarray fabrication and use thereof
KR100537504B1 (ko) 2003-01-20 2005-12-19 삼성전자주식회사 생물학적 시료 내에서의 단백질 검출을 위한 자동화된 유동 시스템
US20040152081A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-05 Leproust Eric M. Viscosity control during polynucleotide synthesis
US20040152083A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-05 Leproust Eric M. Multiple arrays with surface energy transition to maintain separation of samples on the arrays
GB0303861D0 (en) * 2003-02-20 2003-03-26 Arrayjet Ltd Improved printing method and apparatus
JP2004331832A (ja) * 2003-05-08 2004-11-25 Ricoh Co Ltd Ｄｎａインク組成物とそれを用いた識別画像印刷体、及びインクジェット記録装置
US7300755B1 (en) * 2003-05-12 2007-11-27 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods for haplotyping genomic DNA
US20040259261A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-23 Phalanx Biotech Group, Inc. Method for manufacturing a microarray and verifying the same
AT501110A1 (de) * 2003-09-16 2006-06-15 Upper Austrian Res Gmbh Arrays zur bindung von molekülen
JP4742491B2 (ja) * 2003-09-30 2011-08-10 株式会社豊田中央研究所 細胞着床方法及び細胞組織作製方法
CA2544178A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-19 Tufts-New England Medical Center Prenatal diagnosis using cell-free fetal dna in amniotic fluid
WO2005046449A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Altor Bioscience Corporation Soluble tcr molecules and methods of use
TW200521433A (en) * 2003-12-22 2005-07-01 We Gene Technologies Inc Cell detection chip and fabricating method thereof and method of detecting cell
KR100552705B1 (ko) * 2004-01-07 2006-02-20 삼성전자주식회사 전기수력학적(Ｅｌｅｃｔｒｏｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ)현상을 이용하여 기판 상에 생체분자를 프린팅하는 장치및 그 프린팅 방법
DE102004024364A1 (de) * 2004-05-17 2005-12-15 Apibio Sas Verfahren zur Herstellung von Polymeren
CN100496749C (zh) * 2004-07-06 2009-06-10 犹他大学研究基金会 对微阵列和其他微型装置进行高浓度点沉积的点样装置及方法
KR100657895B1 (ko) * 2004-08-17 2006-12-14 삼성전자주식회사 잉크젯 방식의 마이크로어레이 제작용 스폿팅 장치 및이를 이용한 스폿팅 방법
JP2006078356A (ja) * 2004-09-10 2006-03-23 Yokogawa Electric Corp バイオチップ作成装置
WO2006121764A2 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Applera Corporation Multiple capillary device and method for synthesis and dispensing
KR100624467B1 (ko) * 2005-05-13 2006-09-15 삼성전자주식회사 전기수력학적(ｅｌｅｃｔｒｏｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ)현상을 이용하여 기판 상에 생체분자를 프린팅하는 장치
JP2006322741A (ja) * 2005-05-17 2006-11-30 Canon Inc プローブアレイを用いたハイブリダイゼーションデータ処理方法
KR100668343B1 (ko) * 2005-08-12 2007-01-12 삼성전자주식회사 전기전하집중 현상을 이용하여 기판 상에 생체분자 액적을프린팅하는 장치 및 전기전하집중 현상을 이용하여인쇄용지 또는 인쇄기판 상에 잉크를 프린팅하는 장치
DE102005038956B3 (de) * 2005-08-16 2007-03-22 Infineon Technologies Ag Verfahren zum Beschichten einer Struktur mit Halbleiterchips
NZ542611A (en) * 2005-09-23 2007-05-31 Jet Stick Ltd Method and device for labelling an item within a cluster, such as a banana in a bunch
US8383059B2 (en) 2005-09-30 2013-02-26 University Of Utah Research Foundation Microfluidic interface for highly parallel addressing of sensing arrays
EP2570490B1 (en) 2006-03-17 2017-06-28 The Government of the United States of America, as represented by The Department of Health and Human Services Apparatus for microarray binding sensors having biological probe materials using carbon nanotube transistors
WO2008154225A2 (en) 2007-06-06 2008-12-18 Bayer Healthcare Llc Microdeposition system for a biosensor
WO2009011770A2 (en) 2007-07-12 2009-01-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for diagnosing and assesing inflammatory myopathies
EP2207898A4 (en) * 2007-09-18 2011-02-23 Primorigen Biosciences Llc MULTIPLEXED CHIPS WITHOUT FRAME
US20090260458A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Victor Joseph High throughput dispenser
US20110118125A1 (en) * 2008-05-03 2011-05-19 Tufts Medical Center, Inc. Neonatal salivary genomics
US8539905B2 (en) * 2008-11-07 2013-09-24 The Research Foundation For The State University Of New York Polymeric micro-cantilevers for ultra-low volume fluid and living cell deposition
WO2011048498A2 (en) 2009-10-19 2011-04-28 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Differentiation between brca2-associated tumours and sporadic tumours via array comparative genomic hybridization
EP2491139A1 (en) 2009-10-19 2012-08-29 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Predicting benefit of anti-cancer therapy via array comparative genomic hybridization
EP2491140A1 (en) 2009-10-19 2012-08-29 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Predicting response to anti-cancer therapy via array comparative genomic hybridization
WO2011067234A2 (en) * 2009-12-02 2011-06-09 Roche Diagnostics Gmbh Multiplexed microarray and method of fabricating thereof
CA2724132C (en) 2009-12-10 2018-03-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Amplification system with spatial separation
KR20110092046A (ko) * 2010-02-08 2011-08-17 삼성전자주식회사 모세관 노즐을 포함하는 마이크로어레이 프로브 합성 장치 및 이를 이용한 마이크로어레이 프로브 합성 방법
CN105418764A (zh) * 2010-08-27 2016-03-23 国立大学法人东京大学 蛋白质或胜肽的印刷方法、及蛋白质或胜肽阵列、功能性蛋白质或功能性胜肽的鉴定方法
EP2616554A1 (en) 2010-09-17 2013-07-24 President and Fellows of Harvard College Functional genomics assay for characterizing pluripotent stem cell utility and safety
WO2012038837A2 (en) 2010-09-20 2012-03-29 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Methods for predicting response to anti-cancer therapy in cancer patients
US8753873B2 (en) 2011-04-15 2014-06-17 Roche Nimblegen, Inc. Multiplexed microarray assembly and method for fabricating a multiplexed microarray
US9095833B2 (en) * 2012-05-31 2015-08-04 Biolytic Lab Performance, Inc. System for performing automated solid phase extractions
US10300450B2 (en) 2012-09-14 2019-05-28 Carterra, Inc. Method and device for depositing a substance on a submerged surface
SG2012075792A (en) * 2012-10-09 2014-05-29 Jn Medsys Pte Ltd An improved device and method
CN103869075A (zh) * 2012-12-14 2014-06-18 仓怀兴 实时定量检测毛细管电泳蛋白质芯片制备装置
CN103085479B (zh) * 2013-02-04 2015-12-23 珠海赛纳打印科技股份有限公司 一种墨水喷头及其制造方法
US10222304B2 (en) * 2013-03-15 2019-03-05 Massachusetts Institute Of Technology Deposition and imaging of particles on planar substrates
EP3008229B1 (en) 2013-06-10 2020-05-27 President and Fellows of Harvard College Early developmental genomic assay for characterizing pluripotent stem cell utility and safety
US9885012B2 (en) 2013-11-05 2018-02-06 Axion Biosystems, Inc. Devices, systems, and methods for targeted plating of materials in high-throughput culture plates
US9625355B2 (en) * 2014-12-01 2017-04-18 General Electric Company Extraction of materials from regions of interest in a sample
CA2919108C (en) * 2015-01-27 2021-11-23 Richard D. Oleschuk Micro-nozzle array
WO2017074917A1 (en) * 2015-10-29 2017-05-04 Patrona Medical, Inc. Sensor management and record tracking system
JP2019523682A (ja) * 2016-06-15 2019-08-29 ソリン・グループ・イタリア・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータＳｏｒｉｎ Ｇｒｏｕｐ Ｉｔａｌｉａ Ｓ．ｒ．ｌ． 血液を監視するための方法およびデバイス
GB2566111B (en) 2017-09-05 2022-07-13 Arrayjet Ltd Method and device for producing a printed microarray and verifying the same
CN112445030A (zh) * 2019-09-02 2021-03-05 咸阳彩虹光电科技有限公司 一种间隔物及其制造方法、显示装置
CN110596411B (zh) * 2019-10-22 2020-11-06 威海迈维特智能识别技术有限公司 一种微流控芯片点样机及点样方法
CN114491992B (zh) * 2022-01-11 2024-05-24 电子科技大学 一种基于等效偶极矩和物理光学法的高效电磁散射方法

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010019A (en) 1971-11-19 1977-03-01 American Optical Corporation Method of making microchannel plates
US4981783A (en) 1986-04-16 1991-01-01 Montefiore Medical Center Method for detecting pathological conditions
US4877745A (en) 1986-11-17 1989-10-31 Abbott Laboratories Apparatus and process for reagent fluid dispensing and printing
US5525464A (en) 1987-04-01 1996-06-11 Hyseq, Inc. Method of sequencing by hybridization of oligonucleotide probes
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
GB8822228D0 (en) 1988-09-21 1988-10-26 Southern E M Support-bound oligonucleotides
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5474796A (en) 1991-09-04 1995-12-12 Protogene Laboratories, Inc. Method and apparatus for conducting an array of chemical reactions on a support surface
US5265327A (en) 1991-09-13 1993-11-30 Faris Sadeg M Microchannel plate technology
US5384261A (en) 1991-11-22 1995-01-24 Affymax Technologies N.V. Very large scale immobilized polymer synthesis using mechanically directed flow paths
US5276327A (en) 1991-12-09 1994-01-04 Measurex Corporation Sensor and method for mesaurement of select components of a material
US5565324A (en) 1992-10-01 1996-10-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags
US5837832A (en) 1993-06-25 1998-11-17 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes on biological chips
JPH0817785B2 (ja) 1993-07-07 1996-02-28 義弘 岸上 生体活性型骨セメントの骨化促進用骨髄液分配具
GB9315847D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Isis Innovation Tag reagent and assay method
US5986076A (en) 1994-05-11 1999-11-16 Trustees Of Boston University Photocleavable agents and conjugates for the detection and isolation of biomolecules
US5571639A (en) 1994-05-24 1996-11-05 Affymax Technologies N.V. Computer-aided engineering system for design of sequence arrays and lithographic masks
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5599695A (en) 1995-02-27 1997-02-04 Affymetrix, Inc. Printing molecular library arrays using deprotection agents solely in the vapor phase
US5624711A (en) 1995-04-27 1997-04-29 Affymax Technologies, N.V. Derivatization of solid supports and methods for oligomer synthesis
US5690894A (en) * 1995-05-23 1997-11-25 The Regents Of The University Of California High density array fabrication and readout method for a fiber optic biosensor
US5630925A (en) 1995-07-13 1997-05-20 Beckman Instruments, Inc. Capillary electrophoresis using a conductive capillary tube
CN1087432C (zh) * 1995-08-31 2002-07-10 住友电气工业株式会社 色散补偿光纤及其制造方法
US5658802A (en) 1995-09-07 1997-08-19 Microfab Technologies, Inc. Method and apparatus for making miniaturized diagnostic arrays
CA2235762A1 (en) 1995-11-14 1997-05-22 Genometrix Genomics, Inc. Integrated nucleic acid hybridization devices based upon active surface chemistry
US5604587A (en) 1995-11-16 1997-02-18 World Precision Instruments, Inc. Long capillary waveguide raman cell
US5770151A (en) 1996-06-05 1998-06-23 Molecular Dynamics, Inc. High-speed liquid deposition device for biological molecule array formation
US5741554A (en) 1996-07-26 1998-04-21 Bio Dot, Inc. Method of dispensing a liquid reagent
US5900481A (en) 1996-11-06 1999-05-04 Sequenom, Inc. Bead linkers for immobilizing nucleic acids to solid supports
US6083763A (en) 1996-12-31 2000-07-04 Genometrix Inc. Multiplexed molecular analysis apparatus and method
US5919626A (en) 1997-06-06 1999-07-06 Orchid Bio Computer, Inc. Attachment of unmodified nucleic acids to silanized solid phase surfaces
JP3204169B2 (ja) * 1997-07-23 2001-09-04 日本電気株式会社 半導体装置の製造方法
US6190616B1 (en) 1997-09-11 2001-02-20 Molecular Dynamics, Inc. Capillary valve, connector, and router
US6101946A (en) 1997-11-21 2000-08-15 Telechem International Inc. Microarray printing device including printing pins with flat tips and exterior channel and method of manufacture
JP4271371B2 (ja) 1998-01-12 2009-06-03 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 微量分析方法及び装置
EP1965213A3 (en) 1998-02-04 2009-07-15 Invitrogen Corporation Microarrays and uses therefor
EP0955084B1 (en) 1998-04-27 2006-07-26 Corning Incorporated Method of depositing an array of biological samples using a redrawn capillary reservoir
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
US6235473B1 (en) 1998-07-02 2001-05-22 Orchid Biosciences, Inc. Gene pen devices for array printing
WO2000001798A2 (en) * 1998-07-07 2000-01-13 Cartesian Technologies, Inc. Tip design and random access array for microfluidic transfer
US6245507B1 (en) 1998-08-18 2001-06-12 Orchid Biosciences, Inc. In-line complete hyperspectral fluorescent imaging of nucleic acid molecules
US6309891B1 (en) 1998-09-09 2001-10-30 Incyte Genomics, Inc. Capillary printing systems
AU3508600A (en) 1999-02-26 2000-09-14 Orchid Biosciences, Inc. Microstructures for use in biological assays and reactions
JP4108891B2 (ja) 1999-03-31 2008-06-25 三菱レイヨン株式会社 核酸固定化ゲル保持多孔質中空繊維並びに該多孔質中空繊維配列体及びその薄片
JP2000270878A (ja) 1999-03-26 2000-10-03 Mitsubishi Rayon Co Ltd 核酸固定化ゲル保持中空繊維並びに該中空繊維配列体及びその薄片
EP1158047B1 (en) 1999-03-05 2009-05-20 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Microarrays having biological substance
JP2000270877A (ja) 1999-03-26 2000-10-03 Mitsubishi Rayon Co Ltd 核酸固定化ゲル保持多孔質繊維並びに該多孔質繊維配列体及びその薄片
JP2000270879A (ja) 1999-03-26 2000-10-03 Mitsubishi Rayon Co Ltd 核酸固定化ゲル保持繊維並びに該繊維配列体及びその薄片
JP2000245460A (ja) 1999-03-05 2000-09-12 Mitsubishi Rayon Co Ltd 核酸固定化中空繊維並びに核酸固定化中空繊維配列体及びその薄片
JP2000245461A (ja) 1999-03-05 2000-09-12 Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk 核酸固定化繊維並びに核酸固定化繊維配列体及びその薄片
JP2000279177A (ja) 1999-03-31 2000-10-10 Mitsubishi Rayon Co Ltd 核酸固定化多孔質繊維並びに核酸固定化多孔質繊維配列体及びその薄片
US6027873A (en) 1999-03-19 2000-02-22 Genencor International, Inc. Multi-through hole testing plate for high throughput screening
US6368562B1 (en) 1999-04-16 2002-04-09 Orchid Biosciences, Inc. Liquid transportation system for microfluidic device
AU4988600A (en) 1999-05-04 2000-11-17 Orchid Biosciences, Inc. Multiple fluid sample processor with single well addressability
AU5481800A (en) 1999-06-11 2001-01-02 Orchid Biosciences, Inc. Microenabled chemical reaction in microfluidic chips
AU6093300A (en) 1999-07-14 2001-02-05 Genometrix Genomics Incorporated Arrays comprising non-covalently associated nucleic acid probes and methods for making and using them
US6270342B1 (en) * 1999-07-28 2001-08-07 Ceramoptec Industries, Inc. Dental laser treatment hand-piece and system
JP3865107B2 (ja) 2000-05-26 2007-01-10 横河電機株式会社 バイオチップ作製方法およびそれを用いたバイオチップ作製装置
WO2001031333A1 (en) 1999-10-26 2001-05-03 Genometrix Genomics Incorporated Process for requesting biological experiments and for the delivery of experimental information
WO2001031317A1 (en) 1999-10-26 2001-05-03 Genometrix Genomics Incorporated Method and apparatus for selectively retrieving biological samples for processing
WO2001030498A1 (en) 1999-10-26 2001-05-03 Genometrix Genomics Incorporated A storage card for hosting a biological specimen
US6312976B1 (en) * 1999-11-22 2001-11-06 Advanced Semiconductor Engineering, Inc. Method for manufacturing leadless semiconductor chip package
KR20030003686A (ko) * 2000-02-22 2003-01-10 제노스펙트라 인코포레이티드 마이크로어레이 제작 기술 및 장치
US6270340B1 (en) * 2000-03-10 2001-08-07 Al Lepp Reusable candle wick
US20020072111A1 (en) 2000-12-13 2002-06-13 Clarkin James P. Drawn microchannel array devices and method of analysis using same

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006329756A (ja) * 2005-05-25 2006-12-07 Hitachi Software Eng Co Ltd プローブビーズの品質検査方法
JP4520361B2 (ja) * 2005-05-25 2010-08-04 日立ソフトウエアエンジニアリング株式会社 プローブビーズの品質検査方法
WO2011158759A1 (ja) * 2010-06-16 2011-12-22 矢部川電気工業株式会社 生産装置、生産方法、抗体チップ、プログラム及び記録媒体
JPWO2011158759A1 (ja) * 2010-06-16 2013-08-19 ウシオ電機株式会社 生産装置、生産方法、抗体チップ、プログラム及び記録媒体
US9248474B2 (en) 2010-06-16 2016-02-02 Ushio Denki Kabushiki Kaisha Generation device, generation method, antibody chip, computer program and non-transitory computer-readable medium

Also Published As

Publication number Publication date
US20020051979A1 (en) 2002-05-02
WO2001062377A2 (en) 2001-08-30
EP1257354A2 (en) 2002-11-20
AU4322801A (en) 2001-09-03
CN1404415A (zh) 2003-03-19
US6594432B2 (en) 2003-07-15
KR20020097181A (ko) 2002-12-31
WO2001062377A3 (en) 2002-03-14
US20030143725A1 (en) 2003-07-31
CA2400789A1 (en) 2001-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003529056A (ja) マイクロアレイ作製技術及び装置
US6953551B2 (en) Microarray fabrication techniques and apparatus
JP4454155B2 (ja) 化学種を接触させるためのファイバーアレイならびにファイバーアレイを使用および作製する方法
US6875620B1 (en) Tiling process for constructing a chemical array
US8273304B2 (en) Analytical biochemistry system with robotically carried bioarray
US20010051714A1 (en) Linear probe carrier
KR20020089323A (ko) 선형 프로브 캐리어
WO1999060170A1 (en) Linear arrays of immobilized compounds and methods of using same
EP1456659B1 (en) Immobilization of binding agents
US20040014102A1 (en) High density parallel printing of microarrays
US20030224506A1 (en) Tiled biochips and the methods of making the same
US7507576B2 (en) Method of manufacturing probe carrier
US20050254998A1 (en) Reactive detection chip and spotter suitable for manufacturing the chip
US20060270059A1 (en) Modular printing of biopolymer arrays
JP2005003449A (ja) マイクロアレイ及びその作製方法