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JP2003528819A - オピオイドおよびそのアンタゴニストに関する新規方法および組成物 - Google Patents

オピオイドおよびそのアンタゴニストに関する新規方法および組成物

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JP2003528819A
JP2003528819A JP2001539402A JP2001539402A JP2003528819A JP 2003528819 A JP2003528819 A JP 2003528819A JP 2001539402 A JP2001539402 A JP 2001539402A JP 2001539402 A JP2001539402 A JP 2001539402A JP 2003528819 A JP2003528819 A JP 2003528819A
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hydrogen
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cycloalkyl
aryl
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ファーラー，ジョン・ジェイ
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アドラー コーポレーション
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Abstract

(57)【要約】 オピオイドおよびオピオイドアンタゴニストを含む新規方法および組成物。好ましい実施態様において、本方法および組成物は、オピオイドおよび末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物を含む。本方法および組成物は、例えば、便秘、嘔吐および／または悪心を含め、オピオイドに付随する副作用を治療および／または予防するのに特に適している。図２Ａおよび図２Ｂは、本発明の実施態様に従う悪心および嘔吐の抑制に及ぼす試験についてのグラフ表示である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、オピオイドおよびオピオイドアンタゴニストを含む新規方法および
組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、オピオイドおよび末梢ミューオピ
オイドアンタゴニスト化合物を含む新規方法および組成物に関する。
【０００２】 発明の背景 生物系においては、オピオイド薬剤標的として、３つの型の内因性オピオイド
受容体（すなわち、ミュー、デルタおよびカッパ受容体）が周知である。大部分
のオピオイド、例えば、モルフィネは、脳および中枢神経系（ＣＮＳ）における
ミューオピオイド受容体のそれら活性化により重度の痛みを処置するための鎮痛
剤として使用されることの多いミューオピオイドアゴニストである。しかし、オ
ピオイド受容体は、ＣＮＳに限定されるものではなく、体全体を通してその他の
組織においても見出すことができる。オピオイド薬剤の副作用の多くは、これら
末梢受容体の活性化によって生ずるようである。ミューオピオイドアゴニストを
投与すると、消化管壁における非常に多数の受容体により腸内機能不全を生ずる
ことが多い（Ｗｉｔｔｅｒｔ，Ｇ．，Ｈｏｐｅ，Ｐ．ａｎｄ Ｐｙｌｅ，Ｄ．，
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｈ
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９６，２１８，８７７−８８１；Ｂａｒｇ
ｎｏｌ，Ｄ．，Ｍａｎｓｏｕｒ，Ａ．，Ａｋｉｌ，Ａ． ａｎｄ Ｗａｔｓｏｎ
，Ｓ．Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，８１，５７９−５９１）。
特に、オピオイドは、悪心および嘔吐；ならびに、動物およびヒトにおける正常
な前方突進胃腸機能の阻害を生ずることが概して公知であり（Ｒｅｉｓｉｎｅ，
Ｔ．，ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，Ｇ．，Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｓｏｎ
’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃｓ Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９６，５２１−５５５）
、例えば、便秘のような副作用を生ずる。急性の悪心または嘔吐は、経口麻酔性
鎮痛剤を投与された患者の約３３％以下において生じ、注射可能な鎮痛剤を投与
され、続いて、手術または外傷体験を受けた患者の約８０％以下において生じう
ることことが報告されている。これは、少なくとも一部、胃腸（ＧＩ）管に及ぼ
す鎮痛剤の直接的な作用による。
【０００３】 悪心、嘔吐および胃腸の前方突進活性阻害のようなオピオイド誘発副作用は、
短期間および長期間の両方の痛みを抑えるためにオピオイド鎮痛剤を投与される
患者については、重要な課題のままである。オピオイド誘発副作用を抑制するの
に使用される血液脳関門を容易に交差することのないオピオイドアンタゴニスト
化合物（末梢作用薬剤）が試験されている。例えば、末梢ミューオピオイドアン
タゴニスト化合物メチルナルトレキソンおよび関連化合物が患者におけるオピオ
イド誘発副作用を抑制するのに使用しうることが示唆されている。Ｕ．Ｓ．特許
Ｎｏｓ．５，９７２，９５４；５，１０２，８８７；４，８６６１，７８１およ
び４，７１９，２１５は、オピオイド誘発かゆみ、悪心および／または嘔吐の制
御におけるメチルナルトレキソンおよび関連化合物の使用を開示している。さら
に、メチルナルトレキソンは、Ｙｕａｎ，Ｃ．−Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ ａ
ｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ １９９８，５２，１６１によっ
て開示されているように、オピオイド誘発悪心およびかゆみの発生率を有効に低
下させることが示されている。同様に、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏｓ．５，２５０，５４
２；５，４３４，１７１；５，１５９，０８１および５，２７０，３２８は、オ
ピオイド副作用便秘、悪心または嘔吐；ならびに、刺激性腸炎症候群および特発
性便秘の治療に有用であるとして末梢選択的なピペリジン−Ｎ−アルキルカルボ
キシレートオピオイドアンタゴニストを開示している。
【０００４】 薬剤は、望ましくない副作用を有する場合がしばしばあり、このような薬剤を
投与される患者には、これらの副作用を阻止するためのさらなる薬剤が処方され
ることが多い。かくして、患者には種々の薬剤について多数の用量を投与するこ
とが必要であるかもしれず、これは、便宜的ではなく、不正確な用量の投与を生
じかねない可能性がある。したがって、投与しやすいように一定比の１つの用量
として多数の薬剤を組合せることが望ましいかもしれない。悪心、嘔吐および胃
腸の前方突進活性の阻害がこのような治療を受ける患者の不快感を生ずるオピオ
イド鎮痛剤の共通の副作用である場合には、特異的かつ有効な副作用緩和治療剤
の必要性が存在する。患者に対して望ましくなくかつ致命的となることも多い薬
剤相互作用の複雑な性質により同時投与のために２つ以上の薬剤を組合せること
が容易に明らかでないので、予め計量された一定剤形で投与される時に、多数の
薬剤を投与するための安全な別個の手段を生ずる化合物を含有する薬剤配合物を
同定することが望ましい。本発明においては、オピオイド鎮痛剤が、それらの共
通な望ましくない副作用を有するが、末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合
物との組合せにてこのような配合物について最適な候補であることが見出された
。本発明の方法および配合物は、これらおよびその他の重要な目的に係る。
【０００５】 発明の概要 したがって、本発明は、一部において、例えば、オピオイドの投与に付随する
副作用を治療および／または予防するための新規方法および組成物に係る。さら
に詳しくは、１つの実施態様にて、オピオイドに付随する副作用を予防または治
療する方法であって、患者に、オピオイドの有効量と組合せて、以下の式（Ｉ）
：
【０００６】
【化５７】
【０００７】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、
【０００８】
【化５８】
【０００９】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
リール；または；アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、
【００１０】
【化５９】
【００１１】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドの有効量を投与することを含む方法が
提供される。
【００１２】 本発明のもう１つの実施態様は、オピオイドに付随する副作用を予防または治
療する方法であって、患者に、末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物の有
効量と組合せて、オピオイドの有効量を投与することを含む方法に係る。
【００１３】 本発明のなおもう１つの実施態様は、痛みを治療または予防する方法であって
、患者に、オピオイドの有効量を、以下の式（Ｉ）：
【００１４】
【化６０】
【００１５】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、
【００１６】
【化６１】
【００１７】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、
【００１８】
【化６２】
【００１９】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドの有効量と組合せて投与することを含
む方法に係る。
【００２０】 本発明のなおもう１つの実施態様は、痛みを治療または予防する方法であって
、患者に、末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物の有効量と組合せて、オ
ピオイドの有効量を投与することを含む方法に係る。
【００２１】 本発明のもう１つの実施態様において、オピオイドの有効量と；以下の式（Ｉ
）：
【００２２】
【化６３】
【００２３】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、
【００２４】
【化６４】
【００２５】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、
【００２６】
【化６５】
【００２７】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドの有効量とを含む医薬組成物が提供さ
れる。
【００２８】 本発明のなおもう１つの実施態様は、オピオイドの有効量；末梢ミューオピオ
イドアンタゴニストの有効量；および、薬学的に許容可能なキャリヤーを含む医
薬組成物に係る。
【００２９】 本発明のさらにもう１つの実施態様は、医薬投薬ユニットを収容する１つ以上
の容器を含む医薬キットであって、オピオイドの有効量と；以下の式（Ｉ）：
【００３０】
【化６６】
【００３１】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、
【００３２】
【化６７】
【００３３】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、
【００３４】
【化６８】
【００３５】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドの有効量とを含むキットに係る。
【００３６】 本発明のなおもう１つの実施態様は、薬学的な投薬単位を収容する１つ以上の
容器を含む医薬キットであって、オピオイドの有効量と；末梢ミューオピオイド
アンタゴニストの有効量とを含むキットに係る。
【００３７】 本発明のこれらおよびその他の態様は、以下の詳細な説明からさらに明らかと
なるであろう。
【００３８】 発明の詳細な説明 上記および開示全体を通して使用する以下の用語は、特に断らない限り、以下
の意味を有すると理解するべきである。
【００３９】 “アルキル”とは、鎖中に１−約１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐または
環式であってもよい脂肪族炭化水素基；および、その範囲内の全ての組合せおよ
び亜組合せを称す。“分岐”とは、低級アルキル基、例えば、メチル、エチルま
たはプロピルが直鎖アルキル鎖に結合しているアルキル基を称す。ある種の好ま
しい実施態様においては、アルキル基は、Ｃ1−Ｃ5アルキル基、すなわち、１−
約５個の炭素原子を有する分岐または直鎖アルキルである。その他の好ましい実
施態様においては、アルキル基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、すなわち、１−約３個
の炭素を有する分岐または直鎖アルキル基である。アルキル基の例としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデ
シルが挙げられる。“低級アルキル”とは、１−約６個の炭素原子を有するアル
キル基を称す。好ましいアルキル基としては、１−約３個の炭素を有する低級ア
ルキル基が挙げられる。
【００４０】 “アルケニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ、
鎖中に２−約１０個の炭素原子を有するアルキル基；および、その範囲内の全て
の組合せおよび亜組合せを称す。ある種の好ましい実施態様においては、アルケ
ニル基は、Ｃ2−Ｃ10アルキル基、すなわち、２−約１０個の炭素を有する分岐
または直鎖アルケニル基である。その他の好ましい実施態様においては、アルケ
ニルは、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、すなわち、２−約６個の炭素を有する分岐また
は直鎖アルケニル基である。なおその他の好ましい実施態様において、アルケニ
ル基は、Ｃ3−Ｃ10アルケニル基、すなわち、約３−約１０個の炭素を有する分
岐または直鎖アルケニル基である。なおその他の好ましい実施態様において、ア
ルケニル基は、Ｃ2−Ｃ5アルケニル基、すなわち、２−約５個の炭素を有する分
岐または直鎖アルケニル基である。アルケニル基の例としては、例えば、ビニル
、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、
ノネニルおよびデセニル基が挙げられる。
【００４１】 “アルキレン”とは、１−約６個の炭素原子を有する直鎖または分岐２価脂肪
族炭化水素基；および、その範囲内の全ての組合せおよび亜組合せを称す。アル
キレン基は、直鎖、分岐または環式であってもよい。アルキレン基の例としては
、例えば、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）およびプロピ
レン（−（ＣＨ2）3−）が挙げられる。アルキレン基に沿って、１つ以上の酸素
、硫黄；または、所望により置換されていてもよい窒素原子を、所望により挿入
してもよく、窒素置換基は、先に記載したようなアルキルである。好ましいアル
キレン基は、約１−約４個の炭素を有する。
【００４２】 “アルケニレン”とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有するアル
キレン基を称す。アルケニレン基の例としては、例えば、エチニレン（−ＣＨ＝
ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−）が挙げられる。好ましい
アルケニレン基は、２−約４個の炭素を有する。
【００４３】 “シクロアルキル”とは、約３−約１０個の炭素を有する安定な単環式または
二環式環；および、その範囲内の全ての組合せおよび亜組合せを称す。好ましい
実施態様においては、シクロアルキル基は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、すなわ
ち、約３−約８個の炭素を有するシクロアルキル基であり、Ｃ3−Ｃ6シクロアル
キル基、すなわち、約３−約６個の炭素を有するシクロアルキル基がさらに好ま
しい。シクロアルキル基は、１つ以上のシクロアルキル基置換基で所望により置
換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基置換基としては、アルキル、好
ましくは、Ｃ1−Ｃ3アルキル；アルコキシ、好ましくは、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；
または、ハロが挙げられる。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよ
びシクロオクチル基が挙げられる。
【００４４】 “シクロアルキル置換されたアルキル”とは、末端炭素でシクロアルキル基、
好ましくは、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基により置換された直鎖アルキル基、好ま
しくは、低級アルキル基を称す。典型的なシクロアルキル置換されたアルキルと
しては、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチル
、シクロペンチルプロピル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。
【００４５】 “シクロアルケニル”とは、約４−約１０個の炭素を有するオレフィン性不飽
和シクロアルキル基；および、その範囲内の全ての組合せおよび亜組合せを称す
。好ましい実施態様において、シクロアルケニル基は、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニ
ル基、すなわち、約５−約８個の炭素を有するシクロアルケニル基である。
【００４６】 “アルコキシ”とは、アルキルが先に記載した通りであるアルキル−Ｏ−基を
称す。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。
【００４７】 “アルコキシ−アルキル”とは、アルキルが先に記載した通りであるアルキル
−Ｏ−アルキル基を称す。 “アシル”とは、アルキル基が先に定義した通りであるアルキル−ＣＯ−基を
称す。好ましいアシル基は、低級アルキル基、例えば、約１−約３個の炭素を有
するアルキル基を含む。アシル基の例としては、アセチル、プロパノイル、２−
メチルプロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルが挙げられる。
【００４８】 “アリール”とは、約６−約１０個の炭素原子を含有する芳香族炭素環基；お
よび、その範囲内の全ての組合せおよび亜組合せを称す。フェニル基は、１つま
たは２つ以上のアリール基置換基で所望により置換されていてもよい。好ましい
アリール基置換基としては、アルキル基、好ましくは、Ｃ1−Ｃ2アルキル基が挙
げられる。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４９】 “アリール置換されたアルキル”とは、末端炭素で、所望により置換されてい
てもよいアリール基、好ましくは、所望により置換されていてもよいフェニル環
により置換されている直鎖アルキル基、好ましくは、低級アルキルを称す。アリ
ール置換されたアルキル基の例としては、例えば、フェニルメチル、フェニルエ
チルおよび３−（４−メチルフェニル）プロピルが挙げられる。
【００５０】 “ヘテロ環”とは、約４−約１０員を含有する単環式または多環式環系炭素環
基；および、その範囲内の全ての組合せおよび亜組合せであり、その員の１つ以
上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄である環基を称す。ヘテロ
環基は、芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロ環基の例としては、例え
ば、ピロールおよびピペリジン基が挙げられる。
【００５１】 “ハロ”とは、フルオロ、クロロまたはブロモを称す。 “副作用”とは、薬剤の投与による有益な効果以外に薬剤により特に組織また
は器官系に生ずる悪影響である、薬剤または処置が使用される目的以外の結果を
称す。例えば、オピオイドの場合、“副作用”という用語は、好ましくは、例え
ば、便秘、悪心および／または嘔吐のような状態を称することができる。
【００５２】 “有効量”とは、個々の病気、疾患または副作用の症状を抑制、予防または治
療するのに治療学的に有効でありうる本明細書に記載の化合物の量を称す。この
ような病気、疾患または副作用としては、（例えば、痛みの治療および／または
予防に関連する）オピオイドの投与に付随する病理学的状態が挙げられ、その治
療または予防が細胞、組織または受容体を本発明の化合物と接触させることによ
り、例えば、その活性を阻害することを含むが、これらに限定されるものではな
い。かくして、例えば、“有効量”という用語は、例えば、痛みの治療に対して
、オピオイドに関連して使用される時、苦痛の状態の治療および／または予防を
称す。“有効量”という用語は、末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物に
関連して使用される時、例えば、便秘、悪心および／または嘔吐のような副作用
を含めオピオイドに典型的に付随する副作用の治療および／または予防を称す。
【００５３】 “組合せて”、“組合せ治療”および“組合せ製品”とは、ある種の実施態様
において、患者に、オピオイド；および、例えば、式（Ｉ）で表される化合物を
含め末梢ミューオピオイドアンタゴニストを同時投与することを称す。組合せて
投与される時、各成分は、同時にまたは異なる時点にいずれかの順序で逐次投与
することができる。かくして、各成分は、別個に投与することができるが、所望
される治療効果を生ずるように時間的に十分に近接して投与されるのがよい。
【００５４】 “投薬単位”とは、処置される個々の各人に対して単位投薬として適した物理
的に分割される単位を称する。各単位は、要求される薬学的キャリヤーに付随す
る所望される治療効果を生ずるように計算された活性化合物の予め決められた量
を含有することができる。本発明の単位剤形についての規格は、（ａ）活性化合
物と達成されるその個々の治療効果とのユニークな特性；および、（ｂ）このよ
うな活性化合物を配合する技術に固有の制限によって支配されうる。
【００５５】 “薬学的に許容可能な”とは、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答またはそ
の他の厄介な問題を伴うことなく妥当な利点／危険比率（ｂｅｎｅｆｉｔ／ｒｉ
ｓｋ ｒａｔｉｏ）に対応するヒトおよび動物の組織と接触するのに適した健全
な医用判定基準内に入る化合物、物質、組成物および／または剤形を称する。
【００５６】 “薬学的に許容可能な塩”とは、親化合物がその酸または塩基塩を製造するこ
とによって修飾されている開示化合物の誘導体を称す。薬学的に許容可能な塩の
例としては、アミンの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸
性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。薬学的に許容可能な塩としては、慣用的な非毒性塩；または、例えば、非
毒性無機または有機酸から形成される親化合物の第４級アンモニウム塩が挙げら
れる。例えば、このような慣用的な非毒性塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸
、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩；および、
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パーモエ酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル
酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される塩が挙
げられる。
【００５７】 本発明のある種の酸性または塩基性化合物は、双性イオンとして存在すること
もできる。遊離酸、遊離塩基および双性イオンを含め化合物の全ての形が本発明
の範囲内に入ると考えられる。
【００５８】 “患者”とは、哺乳動物を含め動物、好ましくは、ヒトを称す。 本発明は、オピオイド化合物を含む方法および組成物に係る。上記考察したよ
うに、このようなオピオイド化合物は、例えば、痛みの治療および／または予防
にて有用でありうる。しかし、やはり上記したように、例えば、便秘、悪心およ
び嘔吐を含め望ましくない副作用；および、その他の副作用がオピオイド化合物
を投与される患者に生ずることがしばしばありうる。本発明の方法および組成物
により、オピオイド化合物に付随するかもしれない望ましくない副作用の有効か
つ望ましい抑制が有益にも達成されうる。したがって、組合せ方法および組成物
は、オピオイドが適当な末梢オピオイドアンタゴニスト化合物と組合せられるか
または同時投与される場合に、化合物および薬剤単独に優る効能利点を提供する
ことができる。
【００５９】 この関連にて、上記考察したように、患者は、例えば、痛い状態の治療のため
にオピオイドを投与されることが多い。しかし、上記触れたように、例えば、便
秘、悪心および／または嘔吐のような望ましくない副作用は、オピオイド投与よ
り生ずる。これら望ましくない副作用は、患者に投与することのできるオピオイ
ドの量に関連して限定因子として作用することができる。すなわち、患者に投与
することのできるオピオイドの量は、前述の副作用の所望されない発生により制
限されうる。患者に投与することのできるオピオイドの制限量は、ひいては、不
都合にも、低い痛み軽減の度合いを生ずるかもしれない。本組合せ方法および組
成物は、有益なことに、患者に投与されるオピオイドの量を増加させるために使
用し、それにより、痛み軽減を向上させるとともに、オピオイドに付随するかも
しれない望ましくない副作用を低下、最小化および／または回避させる。本発明
の方法および組成物で使用される末梢ミューオピオイドアンタゴニストは、好ま
しくは、実質的に、中枢神経系活性を有せず、したがって、望ましいことに、オ
ピオイドの痛み死滅効能（ｐａｉｎ ｋｉｌｌｉｎｇ ｅｆｆｉｃａｃｙ）に悪
影響を及ぼさない。
【００６０】 操作についてのいずれかの理論と結びつけようと意図するつもりはないが、オ
ピオイド副作用、例えば、便秘、嘔吐および悪心は、オピオイドの末梢ミュー受
容体との望ましくない相互作用により生じうるものと考えられる。本発明の方法
に従うミューオピオイドアンタゴニストの投与は、オピオイド化合物のミュー受
容体との相互作用をブロックし、それによって、副作用を予防および／または抑
制するのであろう。
【００６１】 本発明に従えば、患者に、とりわけ、オピオイド化合物を投与することを含む
方法が提供される。本方法および組成物に使用するのに適することのできる多種
多様なオピオイドが利用可能である。概して、オピオイドは、所望される効果（
例えば、痛みの軽減）を生ずる必要があるのみで、（以降で詳細に考察する）本
組合せ製品および方法に組込むことが可能である。好ましい実施態様において、
本方法および組成物は、アルフェンタニール、ブプレノルフィン、ブトルファノ
ール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニール、ハイドロコド
ン、ハイドロモルホン、レボルファノール、メペリジン（ペチジン）、メタドン
、モルフィネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、
プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニールおよび／またはトラマドール
から選択されるオピオイドを含んでもよい。さらに好ましくは、オピオイドは、
モルフィネ、コデイン、オキシコドン、ハイドロコドン、ジヒドロコデイン、プ
ロポキシフェン、フェンタニールおよび／またはトラマドールから選択される。
【００６２】 本組成物のオピオイド構成部分は、鎮痛剤および／または咳き−風邪−鎮咳き
組合せ製品で慣用的に使用することのできる１つ以上のその他の活性成分を含ん
でもよい。このような慣用的な成分としては、例えば、アスピリン、アセトアミ
ノフェン、フェニルプロパノールアミン、フェニルエフィレン、クロロフェニル
アミン、カフェインおよび／またはグアイフェネシンが挙げられる。オピオイド
構成部分に含まれていてもよい典型的または慣用的成分は、例えば、Ｐｈｙｓｉ
ｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，１９９９に記載されており、そ
の開示は、ここで、その全体を参考とすることによって本明細書に組込む。
【００６３】 また、オピオイド構成部分は、さらに、オピオイドの鎮痛能を高めおよび／ま
たは鎮痛寛容発現を低下させるように設計することのできる１つ以上の化合物を
含んでもよい。このような化合物としては、例えば、デキストロメトルファンま
たはその他のＮＭＤＡアンタゴニスト（Ｍａｏ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉ
ｎ １９９６，６７，３６１）；Ｌ−３６４，７１８およびその他のＣＣＫアン
タゴニスト（Ｄｏｕｒｉｓｈ，Ｃ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ １９８８，１４７，４６９）；ＮＯＳ阻害剤（Ｂｈａｒｇａｖａ，Ｈ
．Ｎ． ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９６，３０，２１９
）；ＰＫＣ阻害剤（Ｂｉｓｋｙ，Ｅ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ １９９６，２７７，４８４）；および、ジノルフィンア
ンタゴニストまたは抗血清（Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｍ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ
１９９７，６９，３１７）が挙げられる。前述の各文献の開示は、ここで、そ
れらの全体を参考とすることによって本明細書に組込む。
【００６４】 上記例として示した以外に、本発明の方法および組成物にて使用することので
きるオピオイドの鎮痛能を高めおよび／または鎮痛寛容発現を低下させるその他
のオピオイド、任意の慣用的オピオイド構成部分および任意の化合物は、当業者
であれば、本開示の教示を一読するだけで容易に明らかとなるであろう。
【００６５】 好ましい形態において、本発明の方法は、さらに、患者に、ミュー末梢オピオ
イドアンタゴニスト化合物である化合物を投与することを含んでもよい。末梢と
いう用語は、化合物が中枢神経系以外の生理学的システムおよび構成部分に原発
的に作用すること；すなわち、化合物が、好ましくは、血液脳関門を容易に交差
しないことを表す。好ましい形態において、本発明の方法に使用される末梢ミュ
ーオピオイドアンタゴニスト化合物は、胃腸組織に関して高レベルの活性を示す
ものの、低い中枢神経系（ＣＮＳ）活性を示し、好ましくは、実質的に低い中枢
神経系活性を示す。本明細書で使用される“実質的に低いＣＮＳ活性”という用
語は、本方法で使用される末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物の薬理学
的活性の約２０％未満がＣＮＳにて示されることを意味する。好ましい実施態様
において、本方法で使用される末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物は、
ＣＮＳにおけるそれらの薬理学的活性の約１５％未満を示し、約１０％未満がさ
らに好ましい。なおさらに好ましい実施態様において、本方法で使用される末梢
ミューオピオイドアンタゴニスト化合物は、ＣＮＳにおけるそれらの薬理学的活
性の約５％未満を示し、約０％（ＣＮＳ活性がない）がなおさらに好ましい。
【００６６】 さらに好ましい実施態様において、本方法は、患者に、ピペリジン−Ｎ−アル
キルカルボキシレート化合物である末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物
を投与することを含む。好ましいピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレートオ
ピオイドアンタゴニスト化合物としては、例えば、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏｓ．５，２
５０，５４２；５，１５９，０８１；５，２７０，３２８および５，４３４，１
７１に開示されている化合物が挙げられ、これらのＵ．Ｓ．特許の開示は、ここ
で、それらの全体を参考とすることによって本明細書に組込む。ピペリジン−Ｎ
−アルキルカルボキシレートオピオイドアンタゴニスト化合物の特に好ましい類
としては、以下の式（Ｉ）：
【００６７】
【化６９】
【００６８】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、
【００６９】
【化７０】
【００７０】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、
【００７１】
【化７１】
【００７２】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドが挙げられる。
【００７３】 上記式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素またはアルキルである。好ましい実施態
様において、Ｒ1は、水素またはＣ1−Ｃ5アルキルである。なおさらに好ましい
実施態様において、Ｒ1は、水素である。
【００７４】 上記式（Ｉ）において、Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルである。好
ましい実施態様において、Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ5アルキルまたはＣ2−Ｃ6アル
ケニルである。また、好ましい実施態様において、Ｒ2は、アルキルであり、Ｃ1 −Ｃ3アルキルがさらに好ましい。
【００７５】 上記式（Ｉ）において、Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シ
クロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロ
アルケニル置換されたアルキル；または、アリール置換されたアルキルである。
好ましい実施態様において、Ｒ3は、水素；Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ3−Ｃ10アル
ケニル；フェニル；シクロアルキル；Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル；シクロアルキ
ル置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル置換されたＣ1−Ｃ3ア
ルキル；または、フェニル置換されたＣ1−Ｃ3アルキルである。さらに好ましい
実施態様において、Ｒ3は、ベンジル；フェニル；シクロヘキシル；または、シ
クロヘキシルメチルである。
【００７６】 上記式（Ｉ）において、Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルである。好
ましい実施態様において、Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ5アルキルまたはＣ2−Ｃ6アル
ケニルである。さらに好ましい実施態様において、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルで
あり、メチルがなおさらに好ましい。
【００７７】 上記式（Ｉ）において、Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7である。 上記式（Ｉ）において、Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキ
ル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル
置換されたアルキル；または、アリール置換されたアルキルである。好ましい実
施態様において、Ｒ5は、水素；Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ2−Ｃ10アルケニル；シ
クロアルキル；Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたＣ1−Ｃ3 アルキル；Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；または、フ
ェニル置換されたＣ1−Ｃ3アルキルである。また、好ましい実施態様において、
Ｒ5は、水素またはアルキルであり、Ｃ1−Ｃ3アルキルがさらに好ましい。
【００７８】 上記式（Ｉ）において、Ｒ6は、水素またはアルキルである。好ましくは、Ｒ6 は、水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである。なおさらに好ましくは、Ｒ6は、水素
である。
【００７９】 上記式（Ｉ）において、Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキ
ル；アリール；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロ
アルケニル置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換さ
れたアルキル；または、アルキレン置換されたＢである。好ましい実施態様にお
いて、Ｒ7は、水素；Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ3−Ｃ10アルケニル；フェニル、シ
クロアルキル；シクロアルキル置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；Ｃ5−Ｃ8シクロア
ルケニル；Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；フェニル置
換されたＣ1−Ｃ3アルキルまたは（ＣＨ2）q−Ｂである。さらに好ましい実施態
様において、Ｒ7は、（ＣＨ2）q−Ｂである。
【００８０】 これとは別の実施態様において、上記式（Ｉ）にて、Ｒ6およびＲ7は、それら
が結合する窒素原子と合さって、ヘテロ環式環を形成する。 Ｒ7の定義における基Ｂは、
【００８１】
【化７２】
【００８２】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9である。好ましい実施態様において、Ｂは、Ｃ（＝
Ｏ）Ｗである。 Ｂの定義における基Ｒ8は、水素またはアルキルである。好ましい実施態様に
おいて、Ｒ8は、水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである。
【００８３】 Ｂの定義における基Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置
換されたアルキル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換
されたアルキル；アリール；または、アリール置換されたアルキルである。好ま
しい実施態様において、Ｒ9は、水素；Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ3−Ｃ10アルケニ
ル；シクロアルキル置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；シクロアルキル；Ｃ5−Ｃ8シ
クロアルケニル；Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；フェ
ニル；または、フェニル置換されたＣ1−Ｃ3アルキルである。
【００８４】 これとは別の実施態様において、Ｂの定義にて、Ｒ8およびＲ9は、それらが結
合する窒素原子と合さって、ヘテロ環式環を形成する。 Ｂの定義における基Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥである。
【００８５】 Ｗの定義における基Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；
シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換
されたアルキル；または、アリール置換されたアルキルである。好ましい実施態
様において、Ｒ10は、水素；Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ2−Ｃ10アルケニル；シクロ
アルキル；Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたＣ1−Ｃ3アル
キル；Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；または、フェニ
ル置換されたＣ1−Ｃ3アルキルである。また、好ましい実施態様において、Ｒ10 は、水素；アルキル、好ましくは、Ｃ1−Ｃ5アルキル；フェニル置換されたアル
キル、好ましくは、フェニル置換されたＣ1−Ｃ2アルキル；シクロアルキル；ま
たは、シクロアルキル置換されたアルキル、好ましくは、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキ
ル置換されたＣ1−Ｃ3アルキルである。
【００８６】 Ｗの定義における基Ｒ11は、水素またはアルキルである。好ましい実施態様に
おいて、Ｒ11は、水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである。 Ｗの定義における基Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロ
アルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアル
ケニル置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン
置換されたＣ（＝Ｏ）Ｙである。好ましい実施態様において、Ｒ12は、水素；Ｃ1 −Ｃ10アルキル；Ｃ3−Ｃ10アルケニル；フェニル；シクロアルキル；Ｃ5−Ｃ8 シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；Ｃ5−Ｃ8シク
ロアルケニル置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；フェニル置換されたＣ1−Ｃ3アルキ
ル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ）Ｙである。また、好ましい実施態
様において、Ｒ12は、水素；アルキル、好ましくは、Ｃ1−Ｃ3アルキル；または
、（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｙ〔ここで、ｍは、１−４である。〕である。
【００８７】 Ｒ12の定義における基Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20である。 これとは別の実施態様において、Ｗの定義にて、Ｒ12およびＲ13は、それらが
結合する窒素原子と合さって、ヘテロ環式環を形成する。
【００８８】 Ｗの定義における基Ｅは、
【００８９】
【化７３】
【００９０】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14である
。好ましい実施態様において、Ｅは、
【００９１】
【化７４】
【００９２】 ；（ＣＨ2）m（Ｃ＝Ｏ）Ｄ〔ここで、ｍは、上記定義した通りである。〕；また
は、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14である。 Ｅの定義における基Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンである。好ましい
実施態様において、Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ3アルキル置換されたメチレンである。さら
に好ましい実施態様において、Ｒ13は、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−ＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ3）−である。
【００９３】 Ｅの定義における基Ｒ14は、アルキルである。好ましい実施態様において、Ｒ14 は、Ｃ1−Ｃ10アルキルである。 Ｅの定義における基Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17である。
【００９４】 Ｄの定義における基Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；
シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換
されたアルキル；または、アリール置換されたアルキルである。好ましい実施態
様において、Ｒ15は、水素；Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ2−Ｃ10アルケニル；シクロ
アルキル；Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたＣ1−Ｃ3アル
キル；Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；または、フェニ
ル置換されたＣ1−Ｃ3アルキルである。また、好ましい実施態様において、Ｒ15 は、水素またはアルキルであり；Ｃ1−Ｃ3アルキルがさらに好ましい。
【００９５】 Ｄの定義における基Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリー
ル置換されたアルキル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置
換されたアルキル；または、シクロアルケニル置換されたアルキルである。好ま
しい実施態様において、Ｒ16は、水素；Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ3−Ｃ10アルケニ
ル；フェニル；フェニル置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；シクロアルキル；Ｃ5−
Ｃ8シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；Ｃ5−Ｃ8
シクロアルキル置換されたＣ1−Ｃ3アルキルである。なおさらに好ましい実施態
様において、Ｒ16は、メチルまたはベンジルである。
【００９６】 Ｄの定義における基Ｒ17は、水素またはアルキルである。好ましい実施態様に
おいて、Ｒ17は、水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである。なおさらに好ましい実施
態様において、Ｒ17は、水素である。
【００９７】 これとは別の実施態様において、Ｄの定義にて、Ｒ16およびＲ17は、それらが
結合する窒素原子と合さって、ヘテロ環式環を形成する。 Ｙの定義における基Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；
シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換
されたアルキル；または、アリール置換されたアルキルである。好ましい実施態
様において、Ｒ18は、水素；Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ2−Ｃ10アルケニル；シクロ
アルキル；Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたＣ1−Ｃ3アル
キル；Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル置換されたＣ1−Ｃ3アルキル；または、フェニ
ル置換されたＣ1−Ｃ3アルキルである。さらに好ましい実施態様において、Ｒ18 は、水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである。
【００９８】 Ｙの定義における基Ｒ19は、水素またはアルキルである。好ましい実施態様に
おいて、Ｒ19は、水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである。 Ｙの定義における基Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロ
アルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアル
ケニル置換されたアルキル；または、アリール置換されたアルキルである。好ま
しい実施態様において、Ｒ20は、水素；C1−Ｃ10アルキル；Ｃ3−Ｃ10アルケニ
ル；フェニル；シクロアルキル；Ｃ3−Ｃ8シクロアルケニル；シクロアルキル置
換されたＣ1−Ｃ3アルキル；Ｃ5−Ｃ6シクロアルケニル置換されたＣ1−Ｃ3アル
キル；または、フェニル置換されたＣ1−Ｃ3アルキルである。さらに好ましい実
施態様において、Ｒ20は、水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである。
【００９９】 これとは別の実施態様において、Ｙの定義にて、Ｒ19およびＲ20は、それらが
結合する窒素原子と合さって、ヘテロ環式環を形成する。 Ｂの定義における基Ｒ21は、水素またはアルキルである。好ましくは、Ｒ21は
、水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである。なおさらに好ましくは、Ｒ21は、水素で
ある。
【０１００】 上記式（Ｉ）において、ｎは、０−約４である。好ましい実施態様において、
ｎは、約１または２である。 Ｒ7の上記定義において、ｑは、約１−約４である。好ましい実施態様におい
て、ｑは、約１−約３である。
【０１０１】 Ｅの上記定義において、ｍは、約１−約４である。好ましい実施態様において
、ｍは、約１−約３である。 式（Ｉ）で表される化合物は、ピペリジン環の３−位および４−位の置換基に
よりｔｒａｎｓおよびｃｉｓ立体化学異性体として生ずることができ、このよう
な立体化学異性体も特許請求の範囲に記載した請求項の範囲内である。本明細書
で使用される“ｔｒａｎｓ”という用語は、３−位のＲ2が４‐位のメチル基と
反対側にあることを称し、他方、“ｃｉｓ”異性体では、Ｒ2および４−メチル
は、環の同一側にある。本発明の方法にて、使用される化合物は、個々の立体異
性体および立体異性体の混合物であってもよい。最も好ましい実施態様において
、本発明の方法は、３位の基Ｒ2が環の反対側、すなわち、４位のメチル基に対
してｔｒａｎｓ；および、環の同一側に位置する式（Ｉ）で表される化合物を含
む。これらｔｒａｎｓ異性体は、３Ｒ，４Ｒ−異性体または３Ｓ，４Ｓ異性体と
して存在することができる。
【０１０２】 “Ｒ”および“Ｓ”という用語は、キラル中心の個々のコンフィギュレーショ
ンを表すために有機化学で一般に使用される通り本明細書で使用される。“Ｒ”
という用語は、“右（ｒｉｇｈｔ）”を称し、最も小さい優先基に向かって結合
に沿って見た時、（最大から２番目に小さいまでの）基の優先性が時計回りであ
るキラル中心のそのコンフィギュレーションを称す。“Ｓ”または“左（ｌｅｆ
ｔ）”という用語は、最も小さい優先基に向かって結合に沿って見た時、（最大
から２番目に小さいまでの）基の優先性が反時計回りであるキラル中心のそのコ
ンフィギュレーションを称す。基の優先性は、それらの原子数（最も重い同位体
が第１）に基く。優先性の部分的な列挙および立体化学の考察は、書籍：Ｔｈｅ
ｖｏｃａｂｕｌａｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｏｒｃ
ｈｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，
ｐａｇｅ（１２６）（１９８０）に収容されており、この書籍は、その全体を参
考とすることによって本明細書に組込む。
【０１０３】 本発明の方法で使用される好ましいピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレー
ト化合物は、ピペリジン環上の置換基のコンフィギュレーションが３Ｒおよび４
Ｒである式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１０４】 Ｒ3が水素でない時、Ｒ3が結合する炭素原子は、不斉である。このように、化
合物のこれら類は、さらに、このキラル中心で個々のＲまたはＳの立体異性体；
または、立体異性体の混合物として存在することができ、全て、本発明の範囲内
に入ると考えられる。好ましくは、本発明の化合物の実質的に純粋な立体異性体
、すなわち、Ｒ3が結合するキラル中心でのコンフィギュレーションがＲまたは
Ｓである異性体が使用され、すなわち、３つのキラル中心でのコンフィギュレー
ションは、好ましくは、３Ｒ，４Ｒ，Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ，Ｒである。
【０１０５】 さらに、Ａの構造に応じて、その他の不斉炭素を分子内に導入することができ
る。このように、これら類の化合物は、これらキラル中心で個々のＲまたはＳ立
体異性体として；または、立体異性体の混合物として存在することができ、全て
が本発明の方法の範囲内であると考えられる。
【０１０６】 本発明の方法で使用される好ましいピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレー
ト化合物としては、以下の：
【０１０７】
【化７５】
【０１０８】 が挙げられ；ここで、 Ｕは、
【０１０９】
【化７６】
【０１１０】 を表し； Ｇは、
【０１１１】
【化７７】
【０１１２】 を表し； Ｍは、
【０１１３】
【化７８】
【０１１４】 を表し； Ｚは、
【０１１５】
【化７９】
【０１１６】 を表し； Ｘは、−ＺＮＨＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）を表し； ここで、Ｑは
【０１１７】
【化８０】
【０１１８】 を表す。 本発明の方法で使用される特に好ましいピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシ
レート化合物としては、以下の：
【０１１９】
【化８１】
【０１２０】 が挙げられ； ここで、Ｚ、Ｇ、Ｘ、ＭおよびＵは、上記定義した通りである。 言い方を代えると、本発明の好ましい実施態様に従えば、式（Ｉ）で表される
化合物は、式：
【０１２１】
【化８２】
【０１２２】 を有し； ここで、Ｑ、ＧおよびＺは、上記定義した通りである。 さらに好ましい実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、
【０１２３】
【化８３】
【０１２４】 を有し；ここで、ＺおよびＧは、上記定義した通りである。なおさらに好ましい
実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（＋）−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ
（Ｏ）ＯＨおよび（−）−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨを有し；ここで、Ｚは、
上記定義した通りである。
【０１２５】 消化管に局所的に作用し、高い効能を有し、経口的に活性である式（Ｉ）で表
される化合物が最も好ましい。本発明の特に好ましい実施態様は、化合物（＋）
−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ；すなわち、以下の式（ＩＩ）：
【０１２６】
【化８４】
【０１２７】 で表される化合物である。 式（ＩＩ）で表される化合物は、低いかまたは高いｐＨ条件以外では、低い水
溶性を有する。双性イオン特性は、化合物に対して固有であってもよく、全身性
の吸収に乏しくかつ経口投与に続き消化管に持続的に局所作用するというような
望ましい特性を付与することができる。
【０１２８】 これとは別の実施態様において、本発明の方法は、患者に、第４級モルフィナ
ン化合物である末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物を投与することを含
む。本発明の方法で使用するのに適当である第４級モルフィナン化合物の例とし
ては、例えば、Ｎ−メチルナルトレキソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチル
ナロルフィネ、Ｎ−ジアリルノルモルフィネ、Ｎ−アリルレバロファンおよびＮ
−メチルナルメフェンの第４級塩が挙げられる。
【０１２９】 なおもう１つのこれとは別の実施態様において、本発明の方法は、患者に、オ
ピウムアルカロイド誘導体の形で末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物を
投与することを含むことができる。本明細書で使用される“オピウムアルカロイ
ド誘導体”という用語は、オピウムアルカロイドの合成、半合成誘導体または類
縁体である末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物を称す。好ましい形態に
おいて、本発明の方法で使用されるオピウムアルカロイド誘導体は、高レベルの
モルフィネ拮抗作用を示すものの、低い、好ましくは、実質的に低い、アゴニス
ト活性を示す。オピウムアルカロイド誘導体に関して本明細書で使用される“実
質的に低いアゴニスト活性”という用語は、電気的に刺激されたモルモットの回
腸に関する最大応答が、１μＭの濃度で、モルフィネと比較して約６０％以下で
あることを意味する。好ましい実施態様において、本方法で使用されるオピウム
アルカロイド誘導体は、モルモットの回腸に関する最大応答が、１μＭの濃度で
、モルフィネと比較して約５０％以下であり、最大応答約４０％以下がさらに好
ましい。さらに好ましい実施態様において、本方法で使用されるオピウムアルカ
ロイド誘導体は、モルモットの回腸に関する最大応答が、１μＭの濃度で、モル
フィネと比較して約３０％以下であり、最大応答約２０％以下がさらに好ましい
。なおさらに好ましい実施態様において、本方法で使用されるオピウムアルカロ
イド誘導体は、モルモットの回腸に関する最大応答が、１μＭの濃度で、モルフ
ィネと比較して約１０％以下を有する。ある種の特に好ましい実施態様において
、オピウムアルカロイド誘導体は、モルモットの回腸に関する最大応答が、１μ
Ｍの濃度で、モルフィネと比較して約０％（すなわち、応答なし）を有する。
【０１３０】 電気的に刺激されたモルモットの回腸に関するオピウムアルカロイド誘導体の
最大応答を測定するのに適した方法は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏｓ．４，７３
０，０４８および４，８０６，５５６に記載されており、これら特許の開示は、
ここで、それらの全体を参考とすることによって本明細書に組込む。
【０１３１】 好ましい形態において、本発明の方法で使用されるオピウムアルカロイド誘導
体は、以下の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【０１３２】
【化８５】
【０１３３】 〔式中： Ｒは、アルキル；シクロアルキル置換されたアルキル；アリール；アリール置
換されたアルキルまたはアルケニルであり； Ｚは、水素またはＯＨであり； Ｒ’は、Ｘ’−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）であり；ここで： Ｊは、アルキレンまたはアルケニレンであり； Ｌは、水素；アミノ；または、ＣＯ2Ｈ、ＯＨまたはフェニルで所望により置
換されていてもよいアルキルであり；および、 Ｔは、ＣＯ2Ｈ；ＳＯ3Ｈ；アミノ；または、グアニジノである； Ｘ’は、直接結合またはＣ（＝Ｏ）であり；および、 Ｒ’’は、ＮＨ−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）またはグアニジノである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する。
【０１３４】 上記式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される化合物にて、Ｒは、アルキル；シ
クロアルキル置換されたアルキル；アリール；アリール置換されたアルキルまた
はアルケニルである。好ましい実施態様において、Ｒは、Ｃ1−Ｃ5アルキル；Ｃ3 −Ｃ6シクロアルキル置換されたアルキル；アリール；アリールアルキルまたは
ｔｒａｎｓ−Ｃ2−Ｃ3アルケニルである。さらに好ましい実施態様において、Ｒ
は、Ｃ1−Ｃ3アルキル；アリル；または、シクロプロピルメチルであり；シクロ
プロピルメチルがなおさらに好ましい。
【０１３５】 上記式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される化合物にて、Ｚは、水素またはＯ
Ｈである。好ましい実施態様において、Ｚは、ＯＨである。 式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される化合物にて、Ｒ’は、Ｘ’−Ｊ（Ｌ）
（Ｔ）であり；Ｒ’’は、ＮＨ−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）またはグアニジノである。
【０１３６】 Ｒ’およびＲ’’の定義にて、Ｇは、アルキレンまたはアルケニレンである。
好ましい実施態様において、Ｊは、Ｃ1−Ｃ3アルキレン；酸素原子が介在するＣ2 −Ｃ6アルキレン；または、Ｃ2−Ｃ3アルケニレンである。
【０１３７】 Ｒ’およびＲ’’の定義にて、Ｌは、水素；アミノ；または、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ
またはフェニルで所望により置換されていてもよいアルキルである。好ましい実
施態様において、Ｌは、水素；アミノ；または、ＣＯ2Ｈ、ＯＨまたはフェニル
で所望により置換されていてもよいＣ1−Ｃ5アルキルである。さらに好ましい実
施態様において、Ｌは、水素またはアミノである。
【０１３８】 Ｒ’およびＲ’’の定義にて、Ｔは、ＣＯ2Ｈ；ＳＯ3Ｈ；アミノ；または、グ
アニジノである。好ましい実施態様において、Ｔは、ＣＯ2Ｈまたはグアニジノ
である。
【０１３９】 Ｒ’の定義にて、Ｘ’は、直接結合またはＣ（＝Ｏ）である。 本発明の方法で使用される好ましいオピオイドアルカロイド誘導体としては、
Ｒが、シクロプロピルメチルであり；Ｚが、ＯＨであり；Ｒ’が、
【０１４０】
【化８６】
【０１４１】 から選択される式（ＩＩＩ）で表される化合物が挙げられる。また、Ｒがシクロ
プロピルメチルであり；ＺがＯＨであり；Ｒ’がＣＨ2ＣＯＯＨである式（ＩＩ
Ｉ）で表されるオピオイドアルカロイド誘導体が好ましい。他の好ましい実施態
様において、本発明の方法で使用することのできるオピオイドアルカロイド誘導
体としては、Ｒがシクロプロピルメチルであり；ＺがＯＨであり；Ｒ’’がＮＨ
ＣＨ2ＣＯ2Ｈである式（ＩＶ）で表される化合物が挙げられる。
【０１４２】 本発明の方法で使用することのできるその他のオピオイドアルカロイド誘導体
は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏｓ．４，７３０，０４８および４，８０６，５５
６に記載されており、これら特許の開示は、ここで、それらの全体を参考とする
ことによって本明細書に組込む。
【０１４３】 なおもう１つのこれとは別の実施態様において、本発明の方法は、患者に、第
４級ベンゾモルファンの形で末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物を投与
すること含むことができる。好ましい形態において、本発明の方法で使用される
第４級ベンゾモルファン化合物は、高レベルのモルフィネ拮抗作用を示すものの
、低い、好ましくは、実質的に低い、アゴニスト活性を示す。第４級ベンゾモル
ファン化合物に関連して本明細書で使用される“実質的に低いアゴニスト活性”
という用語は、電気的に刺激されたモルモットの回腸に関する最大応答が、１μ
Ｍの濃度で、モルフィネと比較して約６０％以下であることを意味する。好まし
い実施態様において、本方法で使用される第４級ベンゾモルファン化合物は、モ
ルモットの回腸に関する最大応答が、１μＭの濃度で、モルフィネと比較して約
５０％以下であり、最大応答約４０％以下がさらに好ましい。さらに好ましい実
施態様において、本方法で使用される第４級ベンゾモルファン化合物は、モルモ
ットの回腸に関する最大応答が、１μＭの濃度で、モルフィネと比較して約３０
％以下であり、最大応答約２０％以下がさらに好ましい。なおさらに好ましい実
施態様において、本方法で使用される第４級ベンゾモルファン化合物は、モルモ
ットの回腸に関する最大応答が、１μＭの濃度で、モルフィネと比較して約１０
％以下を有する。ある種の特に好ましい実施態様において、第４級ベンゾモルフ
ァン化合物は、モルモットの回腸に関する最大応答が、１μＭの濃度で、モルフ
ィネと比較して約０％（すなわち、応答なし）を有する。
【０１４４】 好ましい形態において、本発明の方法で使用される第４級ベンゾモルファン化
合物は、以下の式（Ｖ）：
【０１４５】
【化８７】
【０１４６】 〔式中： Ｒ24は、水素またはアシルであり；および、 Ｒ25は、アルキルまたはアルケニルである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する。
【０１４７】 上記式（Ｖ）にて、Ｒ24は、水素またはアシルである。好ましい実施態様にお
いて、Ｒ24は、水素またはＣ1−Ｃ6アシルである。さらに好ましい実施態様にお
いて、Ｒ24は、水素またはＣ1−Ｃ2アシルである。なおさらに好ましい実施態様
において、Ｒ24は、水素またはアセトキシであり、水素がなおさらに好ましい。
【０１４８】 上記式（Ｖ）にて、Ｒ25は、アルキルまたはアルケニルである。好ましい実施
態様において、Ｒ25は、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ2−Ｃ6アルケニルである。な
おさらに好ましい実施態様において、Ｒ25は、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ2−Ｃ3 アルケニルである。なおさらに特に好ましい実施態様において、Ｒ25は、プロピ
ルまたはアリルである。
【０１４９】 本発明の方法で使用することのできる好ましい第４級ベンゾモルファン化合物
としては、以下の式（Ｖ）で表される化合物が挙げられる：２’−ヒドロキシ−
５，９−ジメチル−２，２−ジアリル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイ
ド、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−６，７−ベンゾ
モルファン、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−アリル−６，７−ベン
ゾモルファン、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−
アリル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイド、２’−ヒドロキシ−５，９
−ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−プロパルギル−６，７−ベンゾモルファニ
ウムブロマイドおよび２’−アセトキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル
−２−アリル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイド。
【０１５０】 本発明の方法で使用することのできるその他の第４級ベンゾモルファン化合物
は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３，７２３，４４０に記載されており、この特
許の開示は、ここで、それらの全体を参考とすることによって本明細書に組込む
。
【０１５１】 本発明の方法および組成物で使用することのできるその他のミューオピオイド
アンタゴニスト化合物は、当業者であれば、本開示の教示を一読するだけで、上
記例以外に、容易に明らかであろう。
【０１５２】 本発明の方法で使用される化合物は、プロドラッグの形で存在してもよい。本
明細書で使用される“プロドラッグ”とは、例えば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）
またはその他の式に従う活性な親薬剤か；または、このようなプロドラッグが哺
乳動物対象に投与される時インビボで本発明の方法に使用される化合物を放出す
るいずれかの共有結合されたキャリヤーを包含することを意図する。プロドラッ
グは、医薬品の数多くの望ましい特性（例えば、溶解度、生物利用能、製造等）
を高めることが知られているので、本方法で使用される化合物は、所望される場
合には、プロドラッグの形で供給することができる。かくして、本発明は、プロ
ドラッグを供給する方法を考える。本発明で使用される化合物、例えば、式（Ｉ
）で表されるプロドラッグは、修飾がルーチン的な操作またはインビボで開裂さ
れて親化合物となるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより製
造することができる。
【０１５３】 したがって、プロドラッグとしては、プロドラッグが哺乳動物対象に投与され
る時に開裂して、それぞれ、遊離のヒドロキシル、遊離のアミノまたはカルボン
酸を形成するいずれかの基に、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基が結合さ
れている本明細書に記載する化合物が挙げられる。例としては、アルコールおよ
びアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体；および、アルキル、炭素環
、アリールおよびアルキルエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉｓ
ｏ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロ
ピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
【０１５４】 本発明の方法で使用される化合物は、当業者公知の多数の方法で製造すること
ができる。化合物は、例えば、当業者であれば理解されるように、以降に記載す
る方法またはその変法によって合成することができる。本発明に関連して開示す
る方法は、全て、いずれの規模、例えば、ミリグラム、グラム、マルチグラム、
キログラム、マルチキログラムまたは商業的工業的規模で実施されうると考えら
れる。
【０１５５】 上記詳細に考察したように、本方法で使用される化合物は、１つ以上の不斉に
置換された炭素原子を含有し、光学活性形またはラセミ形で単離することができ
る。かくして、特異的な立体化学または異性形を特に断わらない限り、構造の全
てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形および全ての幾何異性体形を意図する
。このような光学活性形を製造し、単離する方法は当分野で周知である。例えば
、立体異性体の混合物は、標準的な技術、例えば、ラセミ形の分割；通常、逆相
およびキラルクロマトグラフィー；優先的な塩形成；再結晶等により分離される
か、キラルな出発材料からキラル合成されるか、または、標的キラル中心を周到
に合成される。
【０１５６】 容易に理解されるであろうが、存在する官能基は、合成の間に保護基を含有し
てもよい。保護基は、例えば、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のような官
能基に選択的に付加され、取り除くことのできる化学的な官能基としてそれら自
体公知である。これら基は、化合物が晒される化学的な反応条件に対してこのよ
うな官能基を不活性とするために化合物中に存在する。いずれの保護基も本発明
で使用することができる。好ましい保護基としては、ベンジルオキシカルボニル
基およびｔ−ブチロキシカルボニル基が挙げられる。本発明に従い使用すること
のできるその他の好ましい保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ
，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２ｎｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１
に記載されている。
【０１５７】 本発明に従うピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート化合物は、例えば、
Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏｓ．５，２５０，５４２；５，４３４，１７１；５，１５９，
０８１；および、５，２７０，３２８に教示されている方法を使用して合成する
ことができ、これら特許の開示は、ここで、それら全体を参考とすることによっ
て本明細書に組込む。例えば、本化合物の合成にて出発材料として使用される３
−置換された−４−メチル−４−（３−ヒドロキシ−またはアルカノイルオキシ
フェニル）ピペリジン誘導体は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４，１１５，４００および
Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４，８９１，３７９に教示されている一般的な方法によって
製造することができ、これら特許の開示は、ここで、それら全体を参考とするこ
とによって本明細書に組込む。ここに記載する化合物（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチルピペリジンを合成するための出発材
料は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４，５８１，４５６に記載された方法で製造すること
ができ、この特許の開示は、ここで、それら全体を参考とすることによって本明
細書に組込むが、β−立体化学が好ましいように記載を調節する。
【０１５８】 本方法の第１の工程は、３−アルコキシブロモベンゼンをアルキルリチウム試
薬と反応させることによる３−アルコキシフェニルリチウムの形成工程を含むこ
とができる。この反応は、不活性条件下、かつ、適当な非反応性溶剤、例えば、
乾燥ジエチルエーテル、または、好ましくは、乾燥テトラヒドロフランの存在で
実施することができる。この方法で使用される好ましいアルキルリチウム試薬は
、ｎ−ブチルリチウムであり、特に、ｓｅｃ−ブチルリチウムである。概して、
ほぼ当量ないし幾分過剰のアルキルリチウム試薬を反応混合物に添加することが
できる。反応は、約−２０℃〜約−１００℃、さらに好ましくは、約−５０℃〜
約−５５℃の温度で行うことができる。
【０１５９】 ３−アルコキシフェニルリチウム試薬が一度形成されると、ほぼ当量の１−ア
ルキル−４−ピペリドンが混合物に添加され、その間、−２０℃〜−１００℃の
温度に維持される。反応は、典型的には、約１−２４時間後完了する。この時点
で、反応混合物は、室温まで徐々に暖められる。生成物は、残留リチウム試薬を
クエンチするために、飽和塩化ナトリウム溶液の反応混合物への添加によって単
離することができる。有機層は、分離され、所望とあらば、さらに精製すること
によって、適当な１−アルキル−４−（３−アルコキシフェニル）ピペリジノー
ル誘導体を与える。
【０１６０】 上記製造された４−フェニルピペリジノールの脱水は、周知の方法に従い強酸
で達成することができる。脱水は、種々の量の幾つかの強酸、例えば、塩化水素
酸、臭化水素酸等のいずれかで生ずることができ、脱水は、好ましくは、トルエ
ンまたはベンゼン中、リン酸、または、特に、ｐ−トルエンスルホン酸で行われ
る。この反応は、典型的には、還流条件下、さらに一般的には、約５０℃〜１５
０℃で行われる。かくして形成された生成物は、生成物の塩形の酸性水溶液を塩
基性とし、その水溶液を適当な水混和性溶剤で抽出することによって単離するこ
とができる。蒸発に続き生ずる残渣は、所望とあらば、さらに精製することがで
きる。
【０１６１】 １−アルキル−４−メチル−４−（３−アルコキシフェニル）テトラヒドロピ
リジン誘導体は、メタロエナミンアルキレーションにより製造することができる
。この反応は、好ましくは、不活性雰囲気、例えば、窒素またはアルゴン下、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、ｎ−ブチルリチウムで行うことができる。概し
て、約−５０℃〜約０℃の範囲、さらに好ましくは、約−２０℃〜−１０℃の温
度に冷却された１−アルキル−４−（３−アルコキシフェニル）テトラヒドロピ
リジンのＴＨＦ攪拌溶液に、幾分過剰のｎ−ブチルリチウムを添加するのがよい
。この混合物をほぼ１０−３０分間攪拌し、続いて、その溶液にほぼ１．０−１
．５当量のメチルハライドを添加するが、その間、反応混合物の温度を０℃以下
に維持するのがよい。約５−６０分後、反応混合物に水を加えるのがよく、有機
相を収集するのがよい。生成物は、標準法に従い精製することができるが、粗製
の生成物は、好ましくは、減圧下でそれを蒸留するか、または、ヘキサン：酢酸
エチル（６５：３５，ｖ：ｖ）およびシリカゲルの混合物中でそれを約２時間ス
ラリー化することによって精製される。後者の方法に従えば、生成物は、濾過に
より単離され、続いて、減圧下、濾液を蒸発させることにより単離される。
【０１６２】 本方法の次の工程は、アミノエチレーションの非共役エンドサクリックエナミ
ンへのマンニッヒ反応の適用工程を含むのがよい。この反応は、好ましくは、適
当な溶剤中で、約１．２−２．０当量の水性ホルムアルデヒドと１．３−２．０
当量の適当な第２級アミンとを合せることによって行われる。水が好ましい溶剤
であるものの、その他の非求核溶剤、例えば、アセトンおよびアセトニトリルも
またこの反応に使用することができる。この溶液のｐＨは、非求核アニオンを生
ずる酸でほぼ３．０−４．０に調節するのがよい。このような酸の例としては、
硫酸；スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；
リン酸；および、テトラフルオロホウ酸が挙げられるが、硫酸が好ましい。この
溶液に、典型的には、硫酸水溶液に溶解させた１当量の１−アルキル−４−（３
−アルコキシフェニル）テトラヒドロピリジンを添加するのがよく、溶液のｐＨ
は、非求核酸または適当な第２級アミンにより再調整するのがよい。ｐＨは、好
ましくは、約１．０−５．０の範囲に維持され、反応の間、約３．０−３．５の
ｐＨがさらに好ましい。反応は、約５０℃〜約８０℃の範囲、さらに好ましくは
、約７０℃で実施する時には、約１−４時間後、さらに典型的には、約２時間後
に実質的に完了する。ついで、反応物は、ほぼ３０℃まで冷却するのがよく、水
酸化ナトリウム溶液に添加される。ついで、この溶液は、水混和性の有機溶剤、
例えば、ヘキサンまたは酢酸エチルで抽出するのがよく、その有機相は、残留ホ
ルムアルデヒドを除くために、水による洗浄に続いて、減圧下、蒸発乾固するの
がよい。
【０１６３】 本方法の次の工程は、製造された１−アルキル−４−メチル−４−（３−アル
コキシフェニル）−３−テトラヒドロピリジンメタンアミンを対応するｔｒａｎ
ｓ−１−アルキル−３，４−ジメチル−４−（３−アルコキシフェニル）ピペリ
ジンへと触媒的に水素化する工程を含むのがよい。この反応は、事実上、２段階
で生ずる。第１段階は、ｅｘｏＣ−Ｎ結合を還元的に開裂して、３−メチルテト
ラヒドロピリジンを生ずる水添分解反応である。第２段階においては、テトラヒ
ドロピリジン環の２，３−二重結合が還元されて、所望されるピペリジン環を生
ずる。
【０１６４】 エナミン二重結合の還元は、ピペリジン環の３位および４位の炭素原子に決定
的な相対的立体化学を導入した。還元は、概して、完全に立体選択的には生じな
い。本方法で使用される触媒は、種々のパラジウム、および、好ましくは、白金
触媒のうちから選択するのがよい。
【０１６５】 本方法の触媒的な水素化工程は、好ましくは、酸性反応媒体中で行われる。本
方法に使用するのに適した溶剤としては、アルコール、例えば、メタノールまた
はエタノール；および、酢酸エチル；テトラヒドロフラン；トルエン；ヘキサン
等が挙げられる。
【０１６６】 適切な立体化学的な結果は、使用される触媒の量に依存するかもしれない。所
望される立体化学的な結果を生ずるために必要とされる触媒の量は、種々の触媒
毒の存在または不在に関し、出発物質の純度に依存するかもしれない。
【０１６７】 反応容器内の水素圧は、重要ではないかもしれないが、約５−２００ｐｓｉｇ
の範囲内であるのがよい。出発物質の体積濃度は、好ましくは、出発物質のグラ
ム当たり２０ｍＬ程度であるが、出発物質のそれより高い濃度または低い濃度も
また使用することができうる。本明細書に具体的に記載した条件下では、触媒的
水素化についての時間の長さは、分子を過剰に還元する能力がないので、重要で
はないかもしれない。反応は、２４時間以下または以上継続することができるも
のの、理論量の２モル量の水素を吸収した後還元条件を継続する必要はないかも
しれない。ついで、生成物は、例えば、滴虫土を介して反応混合物を濾過し、減
圧下、濾液を蒸発乾固させることによって単離することができる。かくして単離
された生成物をさらに精製することは必要がないかもしれず、好ましくは、ジア
ステレオ異性体の混合物は、続く反応に直接使用するのがよい。
【０１６８】 アルキル置換基は、標準的な脱アルキル化方法によりピペリジン環の１位から
除去することができる。好ましくは、クロロホルメート誘導体、特に、ビニルま
たはフェニル誘導体を使用することができ、酸で除去する。次に、製造されたア
ルコキシ化合物は、対応するフェノールへと脱アルキル化することができる。こ
の反応は、概して、４８％臭化水素酸水溶液中で、化合物を反応させることによ
って実施することができる。この反応は、約５０℃〜約１５０℃の温度、さらに
好ましくは、反応混合物の還流温度で実施する時には、約３０分−２４時間後、
実質的に完了させることができる。混合物は、ついで、溶液を冷却し、続いて、
塩基でほぼｐＨ８に中和することによりワークアップすることができる。この水
溶液は、水混和性の有機溶剤で抽出することができる。有機相の蒸発に続く残渣
は、ついで、直接、続く工程に使用することができる。
【０１６９】 本発明の化合物に対する出発物質として使用される化合物は、１−アルキル−
４−メチル−４−（３−アルコキシフェニル）−３−テトラヒドロピリジンメタ
ンアミンの３位を臭素化し、かくして製造されるそのブロモ化合物をリチオ化し
、リチオ化された中間体をメチルハライド、例えば、メチルブロマイドと反応さ
せることにより製造され、対応する１−アルキル−３，４−ジメチル−４−（３
−アルコキシフェニル）テトラヒドロピリジンメタンアミンを生ずることができ
る。この化合物は、ついで、還元され、上記したような出発物質へと転化するこ
とができる。
【０１７０】 上記触れたように、本発明の化合物は、個々の立体異性体として存在するのが
よい。好ましくは、反応条件は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４，５８１，４５６に開示
されているかまたはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５，２５０，５４２の実施例１に記載さ
れているようにして、実質的に立体選択的となるように調整され、本質的に２つ
のエナンチオマーからなるラセミ混合物を生ずる。これらエナンチオマーは、つ
いで、分割することができる。これら化合物の合成に使用される分割された出発
物質を製造するために使用することのできる方法は、アルキル−３，４−ジメチ
ル−４−（３−アルコキシフェニル）ピペリジンのラセミ混合物を酒石酸（＋）
または（−）−ジトルオイルで処理して分割された中間体を生ずる工程を含む。
この化合物は、ついで、ビニルクロロホルメートでその１位を脱アルキル化され
、最終的に、所望される４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン異性体へと
転化される。
【０１７１】 当業者であれば理解されるであろうが、本発明の個々のエナンチオマーは、所
望により、本発明の化合物の対応するラセミ混合物から、酒石酸（＋）または（
ー）ジベンゾイルにより単離することもできる。好ましくは、（＋）−ｔｒａｎ
ｓエナンチオマーが得られる。
【０１７２】 （＋）ｔｒａｎｓ−３，４−立体異性体が好ましいが、本明細書に記載する可
能な立体異性体の全てが本発明の考えられる範囲内に入る。立体異性体のラセミ
混合物および実質的に純粋な立体異性体が本発明の範囲内に入る。本明細書で使
用される“実質的に純粋な”という用語は、所望される立体異性体の少なくとも
約９０ｍｏｌ％、さらに好ましくは、少なくとも約９５ｍｏｌ％、最も好ましく
は、少なくとも９８ｍｏｌ％がその他の可能な立体異性体と比較して存在するこ
とを称す。
【０１７３】 中間体は、３，４−アルキル置換された−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピ
ペリジンを式：ＬＣＨ2（ＣＨ2）n-1ＣＨＲ3Ｃ(Ｏ)Ｅ〔式中、Ｌは、脱離基、例
えば、塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｅは、カルボン酸、エステルまたはアミ
ドであり、Ｒ3およびｎは、先に上記定義した通りである。〕で表される化合物
と反応させることによって製造することができる。好ましくは、Ｌは、塩素であ
り、反応は、塩基の存在で、ピペリジン窒素をアルキル化するために行われる。
例えば、４−クロロ−２−シクロヘキシル酪酸，エチルエステルは、（３Ｒ，４
Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチルピペリジンと接触さ
せて、４−〔（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメ
チルピペリジン〕酪酸，エチルエステルを生じさせることができる。カルボン酸
のエステルが好ましいかもしれないが、カルボン酸の遊離塩基それ自体またはア
ミドを使用してもよい。
【０１７４】 これとは別の合成において、置換されたピペリジンは、ピペリジン窒素をアル
キル化するためにメチレンアルキルエステルと接触させてもよい。例えば、２−
メチレン−３−フェニルプロピオン酸，エチルエステルは、所望されるピペリジ
ンと接触させることができ、２−ベンジル−３−ピペリジンプロパン酸エチルエ
ステルを生ずる。
【０１７５】 もう１つの合成ルートは、置換されたピペリジンのハロアルキルニトリルとの
反応を含んでもよい。生ずるピペリジンアルキルニトリルのニトリル基は、対応
するカルボン酸へと加水分解することができる。
【０１７６】 各合成ルートでは、生ずるエステルまたはカルボン酸は、アミンまたはアルコ
ールと反応して、修飾された化学構造を生ずる。アミドの製造にて、ピペリジン
−カルボン酸または−カルボン酸エステルは、カップリング剤、例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、ホウ酸、ボラン−トリメチルアミン等の存在で、ア
ミンと反応させるのがよい。エステルは、カップリング剤、例えば、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ボロントリフルオライドエーテラートまたはＮ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾールの存在で、ピペリジン−カルボン酸を適当なアルコールと接触
させることによって製造することができる。これとは別に、ピペリジン−カルボ
ン酸クロライドは、例えば、チオニルクロライド、三塩化リン、五塩化リン等の
試薬を使用して製造することができる。このアシルクロライドは、適当なアミン
またはアルコールと反応させて、対応するアミドまたはエステルを生じさせるこ
とができる。
【０１７７】 本発明に従うオピウムアルカロイド誘導体は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏｓ．
４，７３０，０４８および４，８０６，５５６に教示された方法を使用して合成
することができ、これら特許の開示は、ここで、それらの全体を参考とすること
によって本明細書に組込む。例えば、式（ＩＩＩ）で表されるオピウムアルカロ
イド誘導体は、親水性のイオン化可能な部分Ｒ’およびＲ’’をナルトレキサミ
ン（Ｒが（シクロプロピル）メチルであり、ＺがＯＨであり、Ｒ’がＨである式
（ＩＩＩ））またはオキシモルファミン（ＲがＣＨ3であり、ＺがＯＨであり、
Ｒ’がＨである式（ＩＩＩ））の６−アミノ基に対して攻撃させることによって
製造することができる。式ＩＶで表されるオピウムアルカロイド誘導体は、オキ
シモルホン（ＲがＣＨ3であり、ＺがＯＨである式（ＶＩ））またはナルトレキ
ソン（Ｒが（シクロプロピル）メチルであり、ＺがＯＨである式（ＶＩ））の６
−ケト基を適当なアミノ化合物とのシッフ塩基反応によってイオン化可能な親水
性基（Ｒ’’Ｎ＝）に転化することによって製造するのがよい。
【０１７８】
【化８８】
【０１７９】 同様にして、Ｚが水素である式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表されるデオキシ
オピエートは、容易に入手可能な出発材料から製造することができる。 式（Ｖ）で表される化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許３，７２３，４４０に教
示されている方法を使用して、合成することができ、この特許の開示は、ここで
、それらの全体を参考とすることによって本明細書に組込む。
【０１８０】 本発明の方法で使用される化合物は、例えば、オピオイドおよび末梢ミューオ
ピオイドアンタゴニスト化合物を含め、活性剤の薬剤部位または患者の体内にお
ける作用部位との接触を生ずるいずれかの手段によって投与することができる。
化合物は、個々の治療剤または治療剤の組合せとして、医薬品との関連において
使用されるのに利用可能ないずれかの慣用的な手段によって投与することができ
る。例えば、それらは、医薬組成物の単独の活性成分として投与することができ
るか、または、それらは、その他の治療活性成分との組合せにおいて使用するこ
とができる。
【０１８１】 化合物は、好ましくは、投与ルートの選択；および、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
．Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）に記載されているような標準薬学実施
に基き選択される薬学的キャリヤーと組合せるのがよく、その文献の開示は、こ
こで、それら全体を参考とすることによって本明細書に組込む。
【０１８２】 本発明の化合物は、投与ルートの選択、例えば、経口または非経口に適合した
種々の形態で哺乳動物宿主に投与することができる。これに関して、非経口投与
としては、以下のルート：静脈内；筋肉内；皮下；眼内；滑液包内；経皮、眼、
舌下および頬を含め経上皮；眼、皮膚、眼内、直腸および通気法、エアロゾルに
よる鼻腔内吸入を含め局所的に；および、直腸全身系による投与が挙げられる。
【０１８３】 活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用キャリヤーととも
に経口投与してもよく、それは、ハードまたはソフトゼラチンカプセル内に封入
してもよく、それは、錠剤に圧縮してもよく、または、それは、食事の食物に直
接配合してもよい。経口治療投与については、活性化合物は、賦形剤に配合する
ことができ、摂取可能な錠剤、頬投与錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、
懸濁液、シロップ、オブラート等の形で使用することができる。このような治療
的に有用な組成物における活性化合物の量は、好ましくは、適当な投薬が達成さ
れるであろう量である。本発明に従う好ましい組成物または製剤は、経口単位剤
形が約０．１−約１０００ｍｇの活性成分を含有するように調製するのがよい。
【０１８４】 錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、また、以下の１つ以上を含有してもよ
い：結合剤、例えば、トラガカンスガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラ
チン；賦形剤、例えば、リン酸ジカルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ
、馬鈴薯澱粉、アルギン酸等；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；甘味
剤、例えば、サッカロース、ラクトースまたはサッカリン；または、芳香剤、例
えば、ペパーミント、冬緑油またはチェリーフレーバーリング。単位剤形がカプ
セルである時、それは、上記タイプの物質以外に、液体キャリヤーを含有しても
よい。塗膜としてか、または、投薬単位の物理的形を改良するために、種々のそ
の他の物質が存在してもよい。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルは、セラック
、糖またはその両方で被覆されていてもよい。シロップまたはエリキシルは、活
性化合物、甘味剤としてのサッカロース、保存剤としてのメチルおよびプロピル
パラベン、染料；および、芳香剤、例えば、チェリーまたはオレンジフレーバー
を含有してもよい。当然のことながら、単位剤形を調製するのに使用される物質
は、好ましくは、薬学的に純粋かつ使用される量で実質的に非毒性である。また
、活性化合物は、徐放性製剤および配合物に配合してもよい。
【０１８５】 活性化合物は、また、非経口または腹腔内投与してもよい。活性化合物の遊離
の塩基または薬理学的に許容可能な塩の溶液は、界面活性剤、例えば、ヒドロキ
シプロピルセルロースを適度に混合された水中で製造することができる。分散液
もまたグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中；お
よび、油中で調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これ
ら製剤は、微生物の成育を防止するために保存剤を含有するのがよい。
【０１８６】 注射可能な使用に適した医薬形態としては、例えば、滅菌水溶液または分散液
；および、滅菌注射可能な溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられ
る。あらゆる場合において、その形態は、好ましくは、滅菌され、容易な注射可
能性を生ずる液体である。それは、好ましくは、製造および貯蔵条件下で安定で
あり、好ましくは、微生物、例えば、細菌および真菌の汚染作用に対して防腐さ
れる。キャリヤーは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロ
ール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、それらの適当
な混合物および植物油を含有する溶剤または分散媒体であるのがよい。その適度
な流動性は、例えば、塗膜、例として、レシチンの使用により、分散液の場合に
おいて要求される粒度の維持により、および、界面活性剤の使用により、維持す
ることができる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例え
ば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロザール等
によって達成される。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを
含むのが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続した吸収は、吸収を遅延す
る薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンの使用によって
達成することができる。
【０１８７】 滅菌注射可能な溶液は、必要とされる場合、要求量の活性化合物を上記列挙し
た種々の他の成分とともに適当な溶剤に配合し、続いて、滅菌濾過することによ
って調製することができる。概して、分散剤は、基材分散媒体と上記列挙したも
のからの要求されるその他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に滅菌された活性成
分を配合することによって調製することができる。滅菌注射可能な溶液を調製す
るための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は、活性成分の粉末プラス先
に滅菌濾過したその溶液からのさらなる所望される成分を生成する減圧乾燥およ
び凍結乾燥技術を含んでもよい。
【０１８８】 本発明の治療化合物は、患者に、単独；または、薬学的に許容可能なキャリヤ
ーとの組合せにおいて投与することができる。上記触れたように、活性成分とキ
ャリヤーとの相対的な比は、例えば、化合物の溶解度および化合物の化学的な性
質；選択される投与ルート；および、標準薬学実施によって決定することができ
る。
【０１８９】 予防または治療に最も適するであろう本発明の化合物の投薬量は、投与の形態
；選択される個々の化合物；および、治療を受ける個々の患者の生理学的特性と
ともに変化するであろう。概して、最初に、少ない投薬量が使用され、必要な場
合には、状況下の所望される効果が達成されるまで少量づつ増加される。一般的
に言えば、経口投与は、より多くの投薬量を必要とするかもしれない。
【０１９０】 本発明の組合せ製品、例えば、式（Ｉ）で表される化合物のような末梢ミュー
オピオイドアンタゴニスト化合物と組合せてオピオイドを含む医薬組成物は、い
ずれの剤形、例えば、本明細書に記載したものであってもよく、また、本明細書
に記載するように種々の方法で投与することもできる。好ましい実施態様におい
て、本発明の組合せ製品は、一緒に、単一剤形に（すなわち、１つのカプセル、
錠剤、粉末または液体等）一緒に合わせて配合される。組合せ製品が一緒に単一
剤形に配合されない時、オピオイド化合物および末梢ミューオピオイドアンタゴ
ニスト化合物は、同時（すなわち、一緒に）またはいずれかの順序で投与するこ
とができる。同時に投与されない時、好ましくは、オピオイドおよび末梢ミュー
オピオイドアンタゴニストの投与は、約１時間未満離して、さらに好ましくは、
約３０分未満離して、なおさらに好ましくは、約１５分未満離して、なおさらに
好ましくは、約５分未満離して生じさせる。好ましくは、本発明の組合せ製品の
投与は、経口であるが、上記したようなその他の投与ルートが、本発明の範囲内
に入ると考えられる。オピオイドおよび末梢オピオイドアンタゴニストは、両方
とも、同様に（すなわち、例えば、両方とも経口的に）投与されるが、所望され
る場合には、それらは、各々、異なるふうにして投与することができる（すなわ
ち、例えば、組合せ製品の一方の構成部分は、経口的に投与され、もう１つの構
成成分は、静脈内投与することができる。）。本発明の組合せ製品の投薬量は、
種々の因子、例えば、個々の薬剤の薬力学特性およびその投与モードおよびルー
ト；受容者の年齢、健康および体重；症状の特性および重度；同時処置の種類；
処置の頻度；および、所望される効果に依存して変更することができる。
【０１９１】 本発明の組合せ製品の適切な投薬量は、当業者であれば、本開示を一読するだ
けで、一般的なガイダンスにより、容易に確認可能であろうが、オピオイド化合
物が末梢ミューオピオイドアンタゴニストと組合せられる場合、典型的には、日
投薬量は、例えば、患者の体重ｋｇ当たり、約０．０１−約１００ｍｇオピオイ
ド（およびその中の全ての組合せおよび亜組合せ範囲）および約０．００１−約
１００ｍｇ末梢ミューオピオイドアンタゴニスト（およびその中の全ての組合せ
および亜組合せ範囲）の範囲であるのがよい。好ましくは、日投薬量は、患者の
体重ｋｇ当たり、約０．１−約１０ｍｇのオピオイドおよび約０．０１−約１０
ｍｇの末梢ミューオピオイドアンタゴニストであるのがよい。なおさらに好まし
くは、日投薬量は、患者の体重ｋｇ当たり、約１．０ｍｇのオピオイドおよび約
０．１ｍｇの末梢ミューオピオイドアンタゴニストであるのがよい。このタイプ
の組合せ製品の典型的な剤形、例えば、錠剤に関して、オピオイド化合物（例え
ば、モルフィネ）は、概して、約１５−約２００ｍｇの量存在するのがよく、末
梢ミューオピオイドアンタゴニストは、約０．１−約４ｍｇの量存在するのがよ
い。
【０１９２】 特に、単一剤形として与えられる時、組合せ活性成分（例えば、オピオイドと
末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物）間に化学的相互作用の可能性が存
在する。このために、本発明の組合せ製品の好ましい剤形は、活性成分が単一剤
形に組合せられるが、活性成分間の物理的接触が最小と（すなわち、減少）する
ように配合される。
【０１９３】 接触を最小とするために、製品が経口投与される場合における本発明の１つの
実施態様は、１つの活性成分が腸溶被覆された組合せ製品を提供する。活性成分
の１つ以上を腸溶被覆することにより、組合せ活性成分間の接触を最小とするこ
とが可能であるのみならず、これら成分の１つが胃で放出されず、腸内で放出さ
れるように、これら成分の１つの胃腸管での放出を制御することが可能である。
経口投与が所望される本発明のもう１つの実施態様は、活性成分の１つが胃腸管
全体を通して徐放性効果を生じ、かつ、また、組合せられた活性成分間の物理的
接触を最小とする役割を果たす徐放性材料で被覆されている組合せ製品を提供す
る。さらに、徐放性成分は、この成分の放出が腸内でのみ生ずるようにさらに腸
溶被覆するのがよい。なおもう１つのアプローチは、１つの成分が徐放性および
／または腸内放出ポリマーで被覆され、その他の成分が、また、ポリマー、例え
ば、低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当分
野公知の適当な材料で、活性成分をさらに分離させるように、被覆されている組
合せ製品の形成を含むであろう。ポリマー塗膜は、他の成分との相互作用に対す
るさらなる関門を形成する役割を果たす。
【０１９４】 １つの活性成分が腸溶被覆されている本発明の組合せ製品の剤形は、腸溶被覆
成分および他の活性成分が一緒にブレンドされ、ついで、錠剤に圧縮されるか、
または、腸溶被覆成分が１つの錠剤層に圧縮され、他の活性成分がさらなる層に
圧縮されるように、錠剤の形であるのがよい。所望により２つの層をさらに分離
するためには、プラシーボ層が活性成分間にあるように、１つ以上のプラシーボ
層を存在させるのがよい。また、本発明の剤形は、１つの活性成分が錠剤に圧縮
されたカプセルの形態であるか、または、複数のマイクロ錠剤、粒子、顆粒また
はノンペリル（ｎｏｎ−ｐｅｒｉｌｓ）の形態であってもよく、ついで、これら
は、腸溶被覆される。これら腸溶被覆されたマイクロ錠剤、粒子、顆粒またはノ
ンペリルは、つで、カプセル内に入れられ、その他の活性成分の造粒とともにカ
プセル内に圧縮される。
【０１９５】 本発明の組合せ製品成分間の接触を最小化するこれらおよびその他の方法は、
単一剤形で投与されるかまたは別の形で投与されるが同様にして同時に投与され
るが、当業者であれば、本開示を一読すれば、容易に明らかとなるであろう。
【０１９６】 例えば、痛みを治療するのに有用な医薬キットであって、１つ以上の滅菌容器
に末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物の治療学的に有効量とともに、オ
ピオイドの治療学的に有効量を含むキットも、また、本発明の範囲内である。容
器の滅菌は、当業者周知の慣用的な方法を使用して行うことができる。材料の滅
菌容器は、別個の容器を含んでもよく、１つ以上の多部分容器（ｍｕｌｔｉ−ｐ
ａｒｔ ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）を含んでもよく、所望により、ＵＮＩＶＡＬTM２
部分容器（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ， Ｃｈｉｃａｇｏ， Ｉｌｌｉｎｏｉｓか
ら入手可能）がその例である。オピオイド化合物および末梢ミューオピオイドア
ンタゴニスト化合物は、上記したように、別個であってもよく、または、単一剤
形に組合されていてもよい。このようなキットは、当業者であれば容易に明らか
であるように、所望とあらば、さらに、１つ以上の種々の慣用的な医薬キット成
分、例えば、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリヤー、成分を混合するための
さらなるバイアル等を含んでもよい。指示書は、挿入物としてかまたはラベルと
して、投与される成分の量、投与のためのガイドラインおよび／または成分を混
合するためのガイドラインを示し、キットに含まれる。
【０１９７】 式（Ｉ）で表されるピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート化合物を含め
本発明の方法で使用される化合物は、ミューオピオイド受容体に優先的に結合を
示すオピオイド受容体結合検定を特徴としている。単離された（モルモットおよ
びマウスバスディファーレン（ｍｏｕｓｅ ｖａｓ ｄｅｆｅｒｅｎｓ））組織
の研究は、これら化合物が測定不能な活性でアンタゴニストとして作用すること
ができることを示す。動物実験は、本化合物が非常に低い用量で経口または非経
口する時に、モルフィネ依存症マウスにおいて便秘を治し、１００倍以上投与し
ない限り、モルフィネの鎮痛作用をブロックしないことを立証している。総じて
、データは、本明細書に記載する化合物が非常に高度の末梢選択性を有すること
ができることを示す。
【０１９８】 実施例 以下の実施例で、本発明をさらに立証する。実施例は、全て、実際の例である
。実施例は、例示することを目的とし、本発明の範囲を限定する意図はない。
【０１９９】 実施例 １ 本実施例は、本発明の組合せ方法および製品の効能を立証するマウスにおける
インビボ実験に係る。 （炭ひき割り通過時間（ｃｈａｒｃｏａｌ ｍｅａｌ ｔｒａｎｓｉｔ ｔｉ
ｍｅ）により測定した）オピオイド誘発便秘のマウスモデルにて、式（ＩＩ）で
表される化合物を経口投与し、急性のモルフィネ誘発便秘を予防した。３ｍｇ／
ｋｇ経口投与は、作用時間８−２４時間を有した。さらなる試験は、式（ＩＩ）
で表される化合物が慢性モルフィネ処置したマウスにてモルフィネ誘発便秘を治
すのにさらなる可能性を有することを示した。これは、式（ＩＩ）で表される化
合物が消化管選択的かつ末梢選択的なミューアンタゴニスト化合物であることを
立証する。また、それは、マウスにおけるモルフィネ誘発便秘を予防するかまた
は治すのに経口的に有効である。
【０２００】 以下の実施例は、本発明の組合せ方法および製品の有効性を立証するヒトにお
けるインビボ実験に係る。
【０２０１】 実施例 ２ ヒトにおける臨床試験は、プラシーボによる経口前処置の効果について８人を
対象とする多重乗換形（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ）試験であり、
消化管自動運動性の遅延について２．４ｍｇまたは２４ｍｇｔ．ｉ．ｄ．の式（
ＩＩ）で表される化合物が８ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．経口ローパアミド（末梢ミュー
誘発オピオイドアゴニスト）で誘発した。式（ＩＩ）で表される化合物の両投薬
量とも、図１に示したグラフで示されるような消化管の自動運動性のローパアミ
ド誘発遅延を予防した。グラフは、ローパアミドの投与に続く結腸通過時間（時
間）に及ぼす２．４または２４ｍｇの式（ＩＩ）で表される化合物の効果を表す
。ローパアミド用量は、３つの処置群で一定であった。式（ＩＩ）で表される化
合物の両用量ともローパアミド誘発増加結腸時間を完全に予防するので、式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物の有効用量範囲は、試験で評価された最も低い用量（２．
４ｍｇｔ．ｉ．ｄ）下で十分であろう。
【０２０２】 実施例 ３ ２０人の健康なボランティアでの相Ｉ試験は、式（ＩＩ）で表される化合物の
４ｍｇ経口投与が上方胃腸管の自動運動性に及ぼす静注モルフィネサルフェート
の効果をブロックすることを立証した（Ｐ＜０．０１）。式（ＩＩ）で表される
化合物は、また、モルフィネ誘発悪心を拮抗させる傾向を示し、このことは、式
（ＩＩ）で表される化合物がモルフィネまたはその他のオピオイドによる共通の
悪影響副作用を体験する患者に対してさらなる長所を提供しうることを示す。
【０２０３】 実施例 ４ １１人のボランティアでの相Ｉ試験は、式（ＩＩ）で表される３ｍｇの経口投
与が１日３回４日間投与すると、瞳孔の寸法に及ぼすＭＳ ＣｏｎｔｉｎR効果
と拮抗することなく、経口徐放性モルフィン（ＭＳ ＣｏｎｔｉｎR，３０ｍｇ
１日２回）により生ずる胃腸管通過の抑制をブロックすることが立証された。
【０２０４】 実施例 ５ 第３モル摘出歯科手術を受ける２４人の若い健康な患者における二重盲検相Ｉ
Ｉ試験は、（４ｍｇの合計経口投与の）式（ＩＩ）で表される化合物が静注モル
フィネサルフェートによって生ずる痛覚消失または瞳孔収縮と拮抗しないことを
示した。いずれの患者にも悪影響はなかった。
【０２０５】 実施例 ６ 部分的な結腸切除または単純もしくは根子宮摘出手術を受ける患者にて、式（
ＩＩ）で表される化合物対プラシーボの２つの投与を比較する７８人の相ＩＩ臨
床試験を行った。この臨床試験における患者は、全て、術後の痛みを治療するた
めに、モルフィネまたはメペリジン灌流を受けた。式（ＩＩ）化合物またはプラ
シーボの経口投与は、術後のオピオイド効果、例えば、術後の悪心および嘔吐を
ブロックするために投与された。１２ｍｇの化合物（ＩＩ）およびプラシーボを
投与された患者を比較するこの試験の結果は、図２Ａおよび図２Ｂにグラフで示
す。
【０２０６】 悪心の重度は、ＶＡＳ＝０が悪心なしで、ＶＡＳ＝１００が患者の想像しうる
最悪の悪心とし、１００点の目視アナログスケールについて患者により評価され
た。各患者について記録された最も高いＶＡＳ悪心スコア（最悪の悪心）を計算
し、これら最大値の分散を治療群の間で比較した。式（ＩＩ）で表される化合物
の１日当たり１２ｍｇを投与された患者のほぼ４０％が悪心を示さず（最大ＶＡ
Ｓスコア＝０）、１日当たり２ｍｇの群のほぼ２５％およびプラシーボ群の１０
％直上と比較された。分散における全体の治療差は、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌ
ｉｓ試験（Ｐ＝０．０１８４）を使用して比較する時、顕著であった。１日当た
り１２ｍｇの投与群で観測された結果の改善は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎランク合計試
験に基く対となる比較において明らかである。１日当たり１２ｍｇの投与群は、
プラシーボ投与と比較して統計学的に有意に改善された（Ｐ＝０．００７２）。
これら結果は、さらに、１日当たり１２ｍｇの投与群の２７％のみがＶＡＳスコ
ア２０より上が報告され、プラシーボ群の６３％および２ｍｇ投与群の６７％と
比較された（直線傾向についてのＭａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ試験を使用し
Ｐ＝０．００３）。式（ＩＩ）で表される化合物の活性に相関される臨床試験者
によって判定されるこの試行において、患者は、一人として、重度の悪影響副作
用を体験しなかった。式（ＩＩ）で表される化合物を投与された患者は、一人と
して、術後の痛み制御にて軽減を体験せず、このことは、鎮痛をブロックするこ
となく、オピオイド悪心および嘔吐をブロックする式（ＩＩ）で表される化合物
の選択性を示す。
【０２０７】 これら結果は、式（ＩＩ）で表される化合物が術後の痛み緩和に使用されるモ
ルフィネまたはその他麻酔鎮痛剤の胃腸管での悪影響副作用をブロックすること
を立証する。
【０２０８】 本明細書に列挙するかまたは記載した各特許、特許出願および刊行物の開示は
、ここで、それら全体を参考とすることによって本明細書に組込む。 本明細書に記載した以外に、当業者であれば、前述の記載より、種々の変更、
変法が明らかであろう。このような変更および変法も、また、特許請求の範囲に
記載した請求項の範囲内に入ることを意図するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の実施態様に従う組成物および方法を使用する消化管の自動運
動性を遅延させる阻害についての試験のグラフ表示である。
【図２】 図２Ａおよび図２Ｂは、本発明の実施態様に従う方法を使用する悪心および嘔
吐の抑制についての試験のグラフ表示である。
【手続補正書】
【提出日】平成１５年４月２３日（２００３．４．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、
【化２】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
リール；または；アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、
【化３】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドの有効量を投与することを含む方法。
【化４】 からなる群より選択され； ここで： Ｑが、
【化５】 を表し； Ｇが、
【化６】 を表し； Ｚが、
【化７】 を表す、請求項１に記載の方法。
【化８】 からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【化９】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、
【化１０】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、
【化１１】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項２７に記載の方法。
【化１２】 〔式中： Ｒは、アルキル；シクロアルキル置換されたアルキル；アリール；アリール置
換されたアルキルまたはアルケニルであり； Ｚは、水素またはＯＨであり； Ｒ’は、Ｘ’−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）であり；ここで： Ｊは、アルキレンまたはアルケニレンであり； Ｌは、水素；アミノ；または、ＣＯ2Ｈ、ＯＨまたはフェニルで所望により置
換されたアルキルであり；および、 Ｔは、ＣＯ2Ｈ；ＳＯ3Ｈ；アミノ；または、グアニジノである； Ｘ’は、直接結合またはＣ（＝Ｏ）であり；および、 Ｒ’’は、ＮＨ−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）またはグアニジノである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項３１に記載の方法。
【化１３】 であり；Ｒ’’が、ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈである、請求項３３に記載の方法。
【化１４】 〔式中： Ｒ24は、水素またはアシルであり；および、 Ｒ25は、アルキルまたはアルケニルである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項３５に記載の方法。
【化１５】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、
【化１６】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、
【化１７】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドの有効量と組合せて投与することを含
む方法。
【化１８】 からなる群より選択され； ここで： Ｑが、
【化１９】 を表し； Ｇが、
【化２０】 を表し； Ｚが、
【化２１】 を表す、請求項４７に記載の方法。
【化２２】 からなる群より選択される、請求項５８に記載の方法。
【化２３】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、
【化２４】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、
【化２５】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項６９に記載の方法。
【化２６】 〔式中： Ｒは、アルキル；シクロアルキル置換されたアルキル；アリール；アリール置
換されたアルキルまたはアルケニルであり； Ｚは、水素またはＯＨであり； Ｒ’は、Ｘ’−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）であり；ここで： Ｊは、アルキレンまたはアルケニレンであり； Ｌは、水素；アミノ；または、ＣＯ2Ｈ、ＯＨまたはフェニルで所望により置
換されたアルキルであり；および、 Ｔは、ＣＯ2Ｈ；ＳＯ3Ｈ；アミノ；またはグアニジノである； Ｘ’は、直接結合またはＣ（＝Ｏ）であり；および、 Ｒ’’は、ＮＨ−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）またはグアニジノである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項７３に記載の方法。
【化２７】 であり；Ｒ’’が、ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈである、請求項７５に記載の方法。
【化２８】 〔式中： Ｒ24は、水素またはアシルであり；および、 Ｒ25は、アルキルまたはアルケニルである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項７７に記載の方法。
【化２９】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、
【化３０】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、
【化３１】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドの有効量とを含む医薬組成物。
【化３２】 からなる群より選択され； ここで： Ｑが、
【化３３】 を表し； Ｇが、
【化３４】 を表し； Ｚが、
【化３５】 を表す、請求項８３に記載の組成物。
【化３６】 からなる群より選択される、請求項９４に記載の組成物。
【化３７】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、
【化３８】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、
【化３９】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項１０４に記載の組成
物。
【化４０】 〔式中： Ｒは、アルキル；シクロアルキル置換されたアルキル；アリール；アリール置
換されたアルキルまたはアルケニルであり； Ｚは、水素またはＯＨであり； Ｒ’は、Ｘ’−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）であり；ここで： Ｊは、アルキレンまたはアルケニレンであり； Ｌは、水素；アミノ；または、ＣＯ2Ｈ、ＯＨまたはフェニルで所望により置
換されたアルキルであり；および、 Ｔは、ＣＯ2Ｈ；ＳＯ3Ｈ；アミノ；または、グアニジノである； Ｘ’は、直接結合またはＣ（＝Ｏ）であり；および、 Ｒ’’は、ＮＨ−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）またはグアニジノである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項１０３に記載の組成
物。
【化４１】 であり；Ｒ’’が、ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈである、請求項１１０に記載の組成物。
【化４２】 〔式中： Ｒ24は、水素またはアシルであり；および、 Ｒ25は、アルキルまたはアルケニルである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項１１２に記載の組成
物。
【化４３】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、
【化４４】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、
【化４５】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドの有効量とを含むキット。
【化４６】 からなる群より選択され； ここで： Ｑが、
【化４７】 を表し； Ｇが、
【化４８】 を表し； Ｚが、
【化４９】 を表す、請求項１２０に記載のキット。
【化５０】 からなる群より選択される、請求項１３１に記載のキット。
【化５１】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、
【化５２】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、
【化５３】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項１４２に記載のキッ
ト。
【化５４】 〔式中： Ｒは、アルキル；シクロアルキル置換されたアルキル；アリール；アリール置
換されたアルキルまたはアルケニルであり； Ｚは、水素またはＯＨであり； Ｒ’は、Ｘ’−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）であり；ここで： Ｊは、アルキレンまたはアルケニレンであり； Ｌは、水素；アミノ；または、ＣＯ2Ｈ、ＯＨまたはフェニルで所望により置
換されたアルキルであり；および、 Ｔは、ＣＯ2Ｈ；ＳＯ3Ｈ；アミノ；または、グアニジノである； Ｘ’は、直接結合またはＣ（＝Ｏ）であり；および、 Ｒ’’は、ＮＨ−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）またはグアニジノである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項１４５に記載のキッ
ト。
【化５５】 であり；Ｒ’’が、ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈである、請求項１４７に記載のキット。
【化５６】 〔式中： Ｒ24は、水素またはアシルであり；および、 Ｒ25は、アルキルまたはアルケニルである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項１４９に記載のキッ
ト。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/02 １０１ Ａ６１Ｐ 25/02 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 MA52 NA06 ZA081 ZA082 ZA661 ZA662 ZA731 ZA732 4C086 AA02 BC21 CB23 MA02 MA04 NA06 ZA08 ZA66 ZA73

Claims (156)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 オピオイドに付随する副作用を予防または治療する方法であ
    って、患者に、オピオイドの有効量と組合せて、以下の式（Ｉ）： 【化１】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
    ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
    アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
    って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、 【化２】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
    リール；または；アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
    ）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、 【化３】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
    ； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
    ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
    合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドの有効量を投与することを含む方法。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）で表される化合物がｔｒａｎｓ−３，４−異性体で
    ある、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が水素であり；Ｒ2がアルキルであり；ｎが１または２で
    あり；Ｒ3がベンジル、フェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル
    であり；Ｒ4がアルキルである、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 ＡがＯＲ5であり、Ｒ5が水素またはアルキルである、請求項
    ３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 ＡがＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6が水素であり、Ｒ7がアルキレン置
    換されたＢであり、ＢがＣ（Ｏ）Ｗである、請求項３に記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ7が（ＣＨ2）q−Ｂ〔ここで、ｑは、約１−約３である。
    〕であり；ＷがＯＲ10〔ここで、Ｒ10は、水素；アルキル；フェニル置換された
    アルキル；シクロアルキル；または、シクロアルキル置換されたアルキルである
    。〕である、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 ＷがＮＲ11Ｒ12〔ここで、Ｒ11は、水素またはアルキルであ
    り；Ｒ12は、水素；アルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ）Ｙであ
    る。〕である、請求項５に記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ12が（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｙ〔ここで、ｍは、１−３であり
    ；Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20[ここで、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、独立に、
    水素またはアルキルである。]である。〕である、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 ＷがＯＥ〔ここで、Ｅは、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｄ[ここで、Ｄは
    、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17(ここで、Ｒ15は、水素またはアルキルであり、Ｒ16
    は、メチルまたはベンジルであり、Ｒ17は、水素である。）である。]である。
    〕である、請求項５に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ＷがＯＥ〔ここで、Ｅは、Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり；
    Ｒ13は、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−であり；Ｒ14は、ア
    ルキルである。〕である、請求項５に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 ピペリジン環の３位および４位におけるコンフィギュレー
    ションが各々Ｒである、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が、 【化４】 からなる群より選択され； ここで： Ｑが、 【化５】 を表し； Ｇが、 【化６】 を表し； Ｚが、 【化７】 を表す、請求項１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記化合物が、 【化８】 からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記化合物が、（＋）−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨおよ
    び（−）−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される、請求項１３
    に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記化合物が、（＋）−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨであ
    る、請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記化合物が実質的に純粋な立体異性体である、請求項１
    に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記化合物が末梢ミューオピオイドアンタゴニストである
    、請求項１に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記オピオイドが、アルフェンタニール、ブプレノルフィ
    ン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニー
    ル、ハイドロコドン、ハイドロモルホン、レボルファノール、メペリジン（ペチ
    ジン）、メタドン、モルフィネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン
    、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニールおよびトラ
    マドールからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記オピオイドが、モルフィネ、コデイン、オキシコドン
    、ハイドロコドン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、フェンタニールおよ
    びトラマドールからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記副作用が便秘、悪心および嘔吐からなる群より選択さ
    れる、請求項１に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記副作用が便秘である、請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記副作用が悪心である、請求項２０に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記副作用が嘔吐である、請求項２０に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記オピオイドおよび前記式（Ｉ）で表される化合物が単
    一単位剤形である、請求項１に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 オピオイドに付随する副作用を予防または治療する方法で
    あって、患者に、末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物の有効量と組合せ
    て、オピオイドの有効量を投与することを含む方法。
  26. 【請求項２６】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物がピペリ
    ジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート；第４級モルフィナン、オピウムアルカロ
    イド誘導体；および、第４級ベンゾモルファン化合物からなる群より選択される
    、請求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物がピペリ
    ジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート化合物である、請求項２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記ピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート化合物が
    、以下の式（Ｉ）： 【化９】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
    ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
    アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
    って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、 【化１０】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
    リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
    ）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、 【化１１】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
    ； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
    ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
    合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニストが第４級モルフ
    ィナン化合物である、請求項２６に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記第４級モルフィナン化合物が、Ｎ−メチルナルトレキ
    ソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナロフィネ、Ｎ−ジアリルノルモルフ
    ィネ、Ｎ−アリルレバルロファンおよびＮ−メチルナルメフェンからなる群より
    選択される化合物の第４級塩である、請求項２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物がオピウ
    ムアルカロイド誘導体である、請求項２６に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記オピウムアルカロイド誘導体が、以下の式（ＩＩＩ）
    または（ＩＶ）： 【化１２】 〔式中： Ｒは、アルキル；シクロアルキル置換されたアルキル；アリール；アリール置
    換されたアルキルまたはアルケニルであり； Ｚは、水素またはＯＨであり； Ｒ’は、Ｘ’−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）であり；ここで： Ｊは、アルキレンまたはアルケニレンであり； Ｌは、水素；アミノ；または、ＣＯ2Ｈ、ＯＨまたはフェニルで所望により置
    換されたアルキルであり；および、 Ｔは、ＣＯ2Ｈ；ＳＯ3Ｈ；アミノ；または、グアニジノである； Ｘ’は、直接結合またはＣ（＝Ｏ）であり；および、 Ｒ’’は、ＮＨ−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）またはグアニジノである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 ＲがＣ1−Ｃ3アルキル；アリル；または、シクロプロピル
    メチルであり；ＺがＯＨであり；ＪがＣ1−Ｃ5アルキレン；酸素原子の介在する
    Ｃ2−Ｃ6アルキレン；または、Ｃ2−Ｃ5アルケニレンであり；Ｌが水素またはア
    ミノであり；ＴがＣＯ2Ｈまたはグアニジノである、請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 Ｒが、シクロプロピルメチルであり；Ｒ’が、 【化１３】 であり；Ｒ’’が、ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈである、請求項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物が第４級
    ベンゾモルファン化合物である、請求項２６に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記第４級ベンゾモルファン化合物が、以下の式（Ｖ）： 【化１４】 〔式中： Ｒ24は、水素またはアシルであり；および、 Ｒ25は、アルキルまたはアルケニルである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項３５に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 Ｒ24が水素またはＣ1−Ｃ2アシルであり；Ｒ25がＣ1−Ｃ3 アルキルまたはＣ2−Ｃ3アルケニルである、請求項３６に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 Ｒ24が水素またはアセトキシであり；Ｒ25がプロピルまた
    はアリルである、請求項３７に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 第４級ベンゾモルファン化合物が、２’−ヒドロキシ−５
    ，９−ジメチル−２，２−ジアリル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイド
    、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−６，７−ベンゾモ
    ルファン、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−アリル−６，７−ベンゾ
    モルファン、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−ア
    リル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイド、２’−ヒドロキシ−５，９−
    ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−プロパルギル−６，７−ベンゾモルファニウ
    ムブロマイドおよび２’−アセトキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−
    ２−アリル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイドからなる群より選択され
    る、請求項３６に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 前記オピオイドが、アルフェンタニール、ブプレノルフィ
    ン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニー
    ル、ハイドロコドン、ハイドロモルホン、レボルファノール、メペリジン（ペチ
    ジン）、メタドン、モルフィネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン
    、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニールおよびトラ
    マドールからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 前記オピオイドが、モルフィネ、コデイン、オキシコドン
    、ハイドロコドン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、フェンタニールおよ
    びトラマドールからなる群より選択される、請求項４０に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 前記副作用が便秘、悪心および嘔吐からなる群より選択さ
    れる、請求項２５に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 前記副作用が便秘である、請求項４２に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 前記副作用が悪心である、請求項４２に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 前記副作用が嘔吐である、請求項４２に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 前記オピオイドおよび前記末梢ミューオピオイドアンタゴ
    ニストが単一単位剤形である、請求項２５に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 痛みを治療または予防する方法であって、患者に、オピオ
    イドの有効量を、以下の式（Ｉ）： 【化１５】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
    ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
    アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
    って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、 【化１６】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
    リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
    ）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、 【化１７】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
    ； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
    ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
    合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドの有効量と組合せて投与することを含
    む方法。
  48. 【請求項４８】 式（Ｉ）で表される化合物がｔｒａｎｓ−３，４−異性体
    である、請求項４７に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 Ｒ1が水素であり；Ｒ2がアルキルであり；ｎが１または２
    であり；Ｒ3がベンジル、フェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチ
    ルであり；Ｒ4がアルキルである、請求項４７に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 ＡがＯＲ5であり、Ｒ5が水素またはアルキルである、請求
    項４９に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 ＡがＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6が水素であり、Ｒ7がアルキレン
    置換されたＢであり、ＢがＣ（Ｏ）Ｗである、請求項５０に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 Ｒ7が（ＣＨ2）q−Ｂ〔ここで、ｑは、約１−約３である
    。〕であり；ＷがＯＲ10〔ここで、Ｒ10は、水素；アルキル；フェニル置換され
    たアルキル；シクロアルキル；または、シクロアルキル置換されたアルキルであ
    る。〕である、請求項５１に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 ＷがＮＲ11Ｒ12〔ここで、Ｒ11は、水素またはアルキルで
    あり；Ｒ12は、水素；アルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ）Ｙで
    ある。〕である、請求項５１に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 Ｒ12が（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｙ〔ここで、ｍは、１−３であ
    り；Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20[ここで、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、独立に
    、水素またはアルキルである。]である。〕である、請求項５３に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 ＷがＯＥ〔ここで、Ｅは、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｄ[ここで、Ｄ
    は、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17(ここで、Ｒ15は、水素またはアルキルであり、Ｒ1 6 は、メチルまたはベンジルであり、Ｒ17は、水素である。）である。]である。
    〕である、請求項５１に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 ＷがＯＥ〔ここで、Ｅは、Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり；
    Ｒ13は、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−であり；Ｒ14は、ア
    ルキルである。〕である、請求項５１に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 ピペリジン環の３位および４位におけるコンフィギュレー
    ションが各々Ｒである、請求項４７に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 前記化合物が、 【化１８】 からなる群より選択され； ここで： Ｑが、 【化１９】 を表し； Ｇが、 【化２０】 を表し； Ｚが、 【化２１】 を表す、請求項４７に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 前記化合物が、 【化２２】 からなる群より選択される、請求項５８に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 前記化合物が、（＋）−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨおよ
    び（−）−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される、請求項５９
    に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 前記化合物が、（＋）−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨであ
    る、請求項６０に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 前記化合物が実質的に純粋な立体異性体である、請求項４
    ７に記載の方法。
  63. 【請求項６３】 前記化合物が末梢ミューオピオイドアンタゴニストである
    、請求項４７に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 前記オピオイドが、アルフェンタニール、ブプレノルフィ
    ン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニー
    ル、ハイドロコドン、ハイドロモルホン、レボルファノール、メペリジン（ペチ
    ジン）、メタドン、モルフィネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン
    、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニールおよびトラ
    マドールからなる群より選択される、請求項４７に記載の方法。
  65. 【請求項６５】 前記オピオイドが、モルフィネ、コデイン、オキシコドン
    、ハイドロコドン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、フェンタニールおよ
    びトラマドールからなる群より選択される、請求項６４に記載の方法。
  66. 【請求項６６】 前記オピオイドおよび前記式（Ｉ）で表される化合物が単
    一単位剤形である、請求項４７に記載の方法。
  67. 【請求項６７】 痛みを治療または予防する方法であって、患者に、末梢ミ
    ューオピオイドアンタゴニスト化合物の有効量と組合せて、オピオイドの有効量
    を投与することを含む方法。
  68. 【請求項６８】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物がピペリ
    ジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート；第４級モルフィナン、オピウムアルカロ
    イド誘導体；および、第４級ベンゾモルファン化合物からなる群より選択される
    、請求項６７に記載の方法。
  69. 【請求項６９】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物がピペリ
    ジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート化合物である、請求項６８に記載の方法。
  70. 【請求項７０】 前記ピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート化合物が
    、以下の式（Ｉ）： 【化２３】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
    ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
    アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
    って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、 【化２４】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
    リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
    ）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、 【化２５】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
    ； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
    ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
    合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項６９に記載の方法。
  71. 【請求項７１】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物が第４級
    モルフィナン化合物である、請求項６８に記載の方法。
  72. 【請求項７２】 前記第４級モルフィナン化合物が、Ｎ−メチルナルトレキ
    ソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナロフィネ、Ｎ−ジアリルノルモルフ
    ィネ、Ｎ−アリルレバルロファンおよびＮ−メチルナルメフェンからなる群より
    選択される化合物の第４級塩である、請求項７１に記載の方法。
  73. 【請求項７３】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物がオピウ
    ムアルカロイド誘導体である、請求項６８に記載の方法。
  74. 【請求項７４】 前記オピウムアルカロイド誘導体が、以下の式（ＩＩＩ）
    または（ＩＶ）： 【化２６】 〔式中： Ｒは、アルキル；シクロアルキル置換されたアルキル；アリール；アリール置
    換されたアルキルまたはアルケニルであり； Ｚは、水素またはＯＨであり； Ｒ’は、Ｘ’−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）であり；ここで： Ｊは、アルキレンまたはアルケニレンであり； Ｌは、水素；アミノ；または、ＣＯ2Ｈ、ＯＨまたはフェニルで所望により置
    換されたアルキルであり；および、 Ｔは、ＣＯ2Ｈ；ＳＯ3Ｈ；アミノ；またはグアニジノである； Ｘ’は、直接結合またはＣ（＝Ｏ）であり；および、 Ｒ’’は、ＮＨ−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）またはグアニジノである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項７３に記載の方法。
  75. 【請求項７５】 ＲがＣ1−Ｃ3アルキル；アリル；または、シクロプロピル
    メチルであり；ＺがＯＨであり；ＪがＣ1−Ｃ5アルキレン；酸素原子の介在する
    Ｃ2−Ｃ6アルキレン；または、Ｃ2−Ｃ5アルケニレンであり；Ｌが水素またはア
    ミノであり；ＴがＣＯ2Ｈまたはグアニジノである、請求項７４に記載の方法。
  76. 【請求項７６】 Ｒが、シクロプロピルメチルであり；Ｒ’が、 【化２７】 であり；Ｒ’’が、ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈである、請求項７５に記載の方法。
  77. 【請求項７７】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物が第４級
    ベンゾモルファン化合物である、請求項６８に記載の方法。
  78. 【請求項７８】 前記第４級ベンゾモルファン化合物が、以下の式（Ｖ）： 【化２８】 〔式中： Ｒ24は、水素またはアシルであり；および、 Ｒ25は、アルキルまたはアルケニルである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項７７に記載の方法。
  79. 【請求項７９】 Ｒ24が水素またはＣ1−Ｃ2アシルであり；Ｒ25がＣ1−Ｃ3 アルキルまたはＣ2−Ｃ3アルケニルである、請求項７８に記載の方法。
  80. 【請求項８０】 Ｒ24が水素またはアセトキシであり；Ｒ25がプロピルまた
    はアリルである、請求項７９に記載の方法。
  81. 【請求項８１】 第４級ベンゾモルファン化合物が、２’−ヒドロキシ−５
    ，９−ジメチル−２，２−ジアリル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイド
    、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−６，７−ベンゾモ
    ルファン、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−アリル−６，７−ベンゾ
    モルファン、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−ア
    リル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイド、２’−ヒドロキシ−５，９−
    ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−プロパルギル−６，７−ベンゾモルファニウ
    ムブロマイドおよび２’−アセトキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−
    ２−アリル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイドからなる群より選択され
    る、請求項７８に記載の方法。
  82. 【請求項８２】 前記オピオイドおよび前記末梢ミューオピオイドアンタゴ
    ニスト化合物が単一単位剤形である、請求項６７に記載の方法。
  83. 【請求項８３】 オピオイドの有効量と；以下の式（Ｉ）： 【化２９】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
    ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
    アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
    って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、 【化３０】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
    リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
    ）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、 【化３１】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
    ； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
    ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
    合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドの有効量とを含む医薬組成物。
  84. 【請求項８４】 式（Ｉ）で表される化合物がｔｒａｎｓ−３，４−異性体
    である、請求項８３に記載の組成物。
  85. 【請求項８５】 Ｒ1が水素であり；Ｒ2がアルキルであり；ｎが１または２
    であり；Ｒ3がベンジル、フェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチ
    ルであり；Ｒ4がアルキルである、請求項８３に記載の組成物。
  86. 【請求項８６】 ＡがＯＲ5であり、Ｒ5が水素またはアルキルである、請求
    項８５に記載の組成物。
  87. 【請求項８７】 ＡがＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6が水素であり、Ｒ7がアルキレン
    置換されたＢであり、ＢがＣ（Ｏ）Ｗである、請求項８５に記載の組成物。
  88. 【請求項８８】 Ｒ7が（ＣＨ2）q−Ｂ〔ここで、ｑは、約１−約３である
    。〕であり；ＷがＯＲ10〔ここで、Ｒ10は、水素；アルキル；フェニル置換され
    たアルキル；シクロアルキル；または、シクロアルキル置換されたアルキルであ
    る。〕である、請求項８７に記載の組成物。
  89. 【請求項８９】 ＷがＮＲ11Ｒ12〔ここで、Ｒ11は、水素またはアルキルで
    あり；Ｒ12は、水素；アルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ）Ｙで
    ある。〕である、請求項８７に記載の組成物。
  90. 【請求項９０】 Ｒ12が（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｙ〔ここで、ｍは、１−３であ
    り；Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20[ここで、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、独立に
    、水素またはアルキルである。]である。〕である、請求項８９に記載の組成物
    。
  91. 【請求項９１】 ＷがＯＥ〔ここで、Ｅは、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｄ[ここで、Ｄ
    は、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17(ここで、Ｒ15は、水素またはアルキルであり、Ｒ1 6 は、メチルまたはベンジルであり、Ｒ17は、水素である。）である。]である。
    〕である、請求項８７に記載の組成物。
  92. 【請求項９２】 ＷがＯＥ〔ここで、Ｅは、Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり；
    Ｒ13は、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−であり；Ｒ14は、ア
    ルキルである。〕である、請求項８７に記載の組成物。
  93. 【請求項９３】 ピペリジン環の３位および４位におけるコンフィギュレー
    ションが各々Ｒである、請求項８３に記載の組成物。
  94. 【請求項９４】 前記化合物が、 【化３２】 からなる群より選択され； ここで： Ｑが、 【化３３】 を表し； Ｇが、 【化３４】 を表し； Ｚが、 【化３５】 を表す、請求項８３に記載の組成物。
  95. 【請求項９５】 前記化合物が、 【化３６】 からなる群より選択される、請求項９４に記載の組成物。
  96. 【請求項９６】 前記化合物が、（＋）−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨおよ
    び（−）−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される、請求項９５
    に記載の組成物。
  97. 【請求項９７】 前記化合物が、（＋）−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨであ
    る、請求項９６に記載の組成物。
  98. 【請求項９８】 前記化合物が実質的に純粋な立体異性体である、請求項８
    ３に記載の組成物。
  99. 【請求項９９】 前記オピオイドが、アルフェンタニール、ブプレノルフィ
    ン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニー
    ル、ハイドロコドン、ハイドロモルホン、レボルファノール、メペリジン（ペチ
    ジン）、メタドン、モルフィネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン
    、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニールおよびトラ
    マドールからなる群より選択される、請求項８３に記載の組成物。
  100. 【請求項１００】 前記オピオイドが、モルフィネ、コデイン、オキシコド
    ン、ハイドロコドン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、フェンタニールお
    よびトラマドールからなる群より選択される、請求項９９に記載の組成物。
  101. 【請求項１０１】 組成物が単一単位剤形である、請求項８３に記載の組成
    物。
  102. 【請求項１０２】 オピオイドの有効量；末梢ミューオピオイドアンタゴニ
    ストの有効量；および、薬学的に許容可能なキャリヤーを含む医薬組成物。
  103. 【請求項１０３】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物がピペ
    リジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート；第４級モルフィナン、オピウムアルカ
    ロイド誘導体；および、第４級ベンゾモルファン化合物からなる群より選択され
    る、請求項１０２に記載の組成物。
  104. 【請求項１０４】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物がピペ
    リジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート化合物である、請求項１０３に記載の組
    成物。
  105. 【請求項１０５】 前記ピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート化合物
    が、以下の式（Ｉ）： 【化３７】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
    ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
    アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
    って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、 【化３８】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
    リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
    ）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、 【化３９】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
    ； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
    ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
    合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項１０４に記載の組成
    物。
  106. 【請求項１０６】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物が第４
    級モルフィナン化合物である、請求項１０３に記載の組成物。
  107. 【請求項１０７】 前記第４級モルフィナン化合物が、Ｎ−メチルナルトレ
    キソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナロフィネ、Ｎ−ジアリルノルモル
    フィネ、Ｎ−アリルレバルロファンおよびＮ−メチルナルメフェンからなる群よ
    り選択される化合物の第４級塩である、請求項１０６に記載の組成物。
  108. 【請求項１０８】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物がオピ
    ウムアルカロイド誘導体である、請求項１０３に記載の組成物。
  109. 【請求項１０９】 前記オピウムアルカロイド誘導体が、以下の式（ＩＩＩ
    ）または（ＩＶ）： 【化４０】 〔式中： Ｒは、アルキル；シクロアルキル置換されたアルキル；アリール；アリール置
    換されたアルキルまたはアルケニルであり； Ｚは、水素またはＯＨであり； Ｒ’は、Ｘ’−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）であり；ここで： Ｊは、アルキレンまたはアルケニレンであり； Ｌは、水素；アミノ；または、ＣＯ2Ｈ、ＯＨまたはフェニルで所望により置
    換されたアルキルであり；および、 Ｔは、ＣＯ2Ｈ；ＳＯ3Ｈ；アミノ；または、グアニジノである； Ｘ’は、直接結合またはＣ（＝Ｏ）であり；および、 Ｒ’’は、ＮＨ−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）またはグアニジノである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項１０３に記載の組成
    物。
  110. 【請求項１１０】 ＲがＣ1−Ｃ3アルキル；アリル；または、シクロプロピ
    ルメチルであり；ＺがＯＨであり；ＪがＣ1−Ｃ5アルキレン；酸素原子の介在す
    るＣ2−Ｃ6アルキレン；または、Ｃ2−Ｃ5アルケニレンであり；Ｌが水素または
    アミノであり；ＴがＣＯ2Ｈまたはグアニジノである、請求項１０９に記載の組
    成物。
  111. 【請求項１１１】 Ｒが、シクロプロピルメチルであり；Ｒ’が、 【化４１】 であり；Ｒ’’が、ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈである、請求項１１０に記載の組成物。
  112. 【請求項１１２】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物が第４
    級ベンゾモルファン化合物である、請求項１０３に記載の組成物。
  113. 【請求項１１３】 前記第４級ベンゾモルファン化合物が、以下の式（Ｖ）
    ： 【化４２】 〔式中： Ｒ24は、水素またはアシルであり；および、 Ｒ25は、アルキルまたはアルケニルである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項１１２に記載の組成
    物。
  114. 【請求項１１４】 Ｒ24が水素またはＣ1−Ｃ2アシルであり；Ｒ25がＣ1−
    Ｃ3アルキルまたはＣ2−Ｃ3アルケニルである、請求項１１３に記載の組成物。
  115. 【請求項１１５】 Ｒ24が水素またはアセトキシであり；Ｒ25がプロピルま
    たはアリルである、請求項１１４に記載の組成物。
  116. 【請求項１１６】 第４級ベンゾモルファン化合物が、２’−ヒドロキシ−
    ５，９−ジメチル−２，２−ジアリル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイ
    ド、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−６，７−ベンゾ
    モルファン、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−アリル−６，７−ベン
    ゾモルファン、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−
    アリル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイド、２’−ヒドロキシ−５，９
    −ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−プロパルギル−６，７−ベンゾモルファニ
    ウムブロマイドおよび２’−アセトキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル
    −２−アリル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイドからなる群より選択さ
    れる、請求項１１３に記載の組成物。
  117. 【請求項１１７】 前記オピオイドが、アルフェンタニール、ブプレノルフ
    ィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニ
    ール、ハイドロコドン、ハイドロモルホン、レボルファノール、メペリジン（ペ
    チジン）、メタドン、モルフィネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホ
    ン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニールおよびト
    ラマドールからなる群より選択される、請求項１０２に記載の組成物。
  118. 【請求項１１８】 前記オピオイドが、モルフィネ、コデイン、オキシコド
    ン、ハイドロコドン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、フェンタニールお
    よびトラマドールからなる群より選択される、請求項１１７に記載の組成物。
  119. 【請求項１１９】 組成物が単一単位剤形である、請求項１０２に記載の組
    成物。
  120. 【請求項１２０】 医薬投薬ユニットを収容する１つ以上の容器を含む医薬
    キットであって、オピオイドの有効量と；以下の式（Ｉ）： 【化４３】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
    ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
    アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
    って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、 【化４４】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
    リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
    ）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、 【化４５】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
    ； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
    ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
    合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドの有効量とを含むキット。
  121. 【請求項１２１】 式（Ｉ）で表される化合物がｔｒａｎｓ−３，４−異性
    体である、請求項１２０に記載のキット。
  122. 【請求項１２２】 Ｒ1が水素であり；Ｒ2がアルキルであり；ｎが１または
    ２であり；Ｒ3がベンジル、フェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメ
    チルであり；Ｒ4がアルキルである、請求項１２０に記載のキット。
  123. 【請求項１２３】 ＡがＯＲ5であり、Ｒ5が水素またはアルキルである、請
    求項１２２に記載のキット。
  124. 【請求項１２４】 ＡがＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6が水素であり、Ｒ7がアルキレ
    ン置換されたＢであり、ＢがＣ（Ｏ）Ｗである、請求項１２２に記載のキット。
  125. 【請求項１２５】 Ｒ7が（ＣＨ2）q−Ｂ〔ここで、ｑは、約１−約３であ
    る。〕であり；ＷがＯＲ10〔ここで、Ｒ10は、水素；アルキル；フェニル置換さ
    れたアルキル；シクロアルキル；または、シクロアルキル置換されたアルキルで
    ある。〕である、請求項１２４に記載のキット。
  126. 【請求項１２６】 ＷがＮＲ11Ｒ12〔ここで、Ｒ11は、水素またはアルキル
    であり；Ｒ12は、水素；アルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ）Ｙ
    である。〕である、請求項１２４に記載のキット。
  127. 【請求項１２７】 Ｒ12が（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｙ〔ここで、ｍは、１−３で
    あり；Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20[ここで、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、独立
    に、水素またはアルキルである。]である。〕である、請求項１２６に記載のキ
    ット。
  128. 【請求項１２８】 ＷがＯＥ〔ここで、Ｅは、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｄ[ここで、
    Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17(ここで、Ｒ15は、水素またはアルキルであり、
    Ｒ16は、メチルまたはベンジルであり、Ｒ17は、水素である。）である。]であ
    る。〕である、請求項１２４に記載のキット。
  129. 【請求項１２９】 ＷがＯＥ〔ここで、Ｅは、Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
    ；Ｒ13は、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−であり；Ｒ14は、
    アルキルである。〕である、請求項１２４に記載のキット。
  130. 【請求項１３０】 ピペリジン環の３位および４位におけるコンフィギュレ
    ーションが各々Ｒである、請求項１２０に記載のキット。
  131. 【請求項１３１】 前記化合物が、 【化４６】 からなる群より選択され； ここで： Ｑが、 【化４７】 を表し； Ｇが、 【化４８】 を表し； Ｚが、 【化４９】 を表す、請求項１２０に記載のキット。
  132. 【請求項１３２】 前記化合物が、 【化５０】 からなる群より選択される、請求項１３１に記載のキット。
  133. 【請求項１３３】 前記化合物が、（＋）−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨお
    よび（−）−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より選択される、請求項１
    ３２に記載のキット。
  134. 【請求項１３４】 前記化合物が、（＋）−Ｚ−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨで
    ある、請求項１３３に記載のキット。
  135. 【請求項１３５】 前記化合物が実質的に純粋な立体異性体である、請求項
    １２０に記載のキット。
  136. 【請求項１３６】 前記オピオイドが、アルフェンタニール、ブプレノルフ
    ィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニ
    ール、ハイドロコドン、ハイドロモルホン、レボルファノール、メペリジン（ペ
    チジン）、メタドン、モルフィネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホ
    ン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニールおよびト
    ラマドールからなる群より選択される、請求項１２０に記載のキット。
  137. 【請求項１３７】 前記オピオイドが、モルフィネ、コデイン、オキシコド
    ン、ハイドロコドン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、フェンタニールお
    よびトラマドールからなる群より選択される、請求項１３６に記載のキット。
  138. 【請求項１３８】 さらに、慣用的な医薬キット構成部分を含む、請求項１
    ２０に記載のキット。
  139. 【請求項１３９】 薬学的な投薬単位を収容する１つ以上の容器を含む医薬
    キットであって、オピオイドの有効量と；末梢ミューオピオイドアンタゴニスト
    の有効量とを含むキット。
  140. 【請求項１４０】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物がピペ
    リジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート；第４級モルフィナン、オピウムアルカ
    ロイド誘導体；および、第４級ベンゾモルファン化合物からなる群より選択され
    る、請求項１３９に記載のキット。
  141. 【請求項１４１】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物がピペ
    リジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート化合物である、請求項１４０に記載のキ
    ット。
  142. 【請求項１４２】 前記ピペリジン−Ｎ−アルキルカルボキシレート化合物
    が、以下の式（Ｉ）： 【化５１】 〔式中： Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ｒ3は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ4は、水素、アルキルまたはアルケニルであり； Ａは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7であり；ここで： Ｒ5は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｒ7は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；アリール；シクロア
    ルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；アリール置換されたアルキル；または、
    アルキレン置換されたＢであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さ
    って、Ｒ6およびＲ7は、ヘテロ環式環を形成し； Ｂは、 【化５２】 Ｃ（＝Ｏ）ＷまたはＮＲ8Ｒ9であり；ここで： Ｒ8は、水素またはアルキルであり； Ｒ9は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ア
    リール；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ8およびＲ9は、ヘテロ環式環を形成し； Ｗは、ＯＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＯＥであり；ここで： Ｒ10は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ11は、水素またはアルキルであり； Ｒ12は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；アリール置換されたアルキル；または、アルキレン置換されたＣ（＝Ｏ
    ）Ｙであるか；あるいは、それらが結合する窒素原子と合さって、Ｒ11およびＲ12 は、ヘテロ環式環を形成し； Ｅは、 【化５３】 ；アルキレン置換された（Ｃ＝Ｏ）Ｄ；または、−Ｒ13ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ14であり
    ； ここで： Ｒ13は、アルキル置換されたアルキレンであり； Ｒ14は、アルキルであり； Ｄは、ＯＲ15またはＮＲ16Ｒ17であり； ここで： Ｒ15は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ16は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；アリール置換されたアルキ
    ル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；
    または、シクロアルケニル置換されたアルキルであり； Ｒ17は、水素またはアルキルであるか；または、それらが結合する窒素原子と
    合さって、Ｒ16およびＲ17は、ヘテロ環式環を形成し； Ｙは、ＯＲ18またはＮＲ19Ｒ20であり； ここで： Ｒ18は、水素；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；
    シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたアルキル；ま
    たは、アリール置換されたアルキルであり； Ｒ19は、水素またはアルキルであり； Ｒ20は、水素；アルキル；アルケニル；アリール；シクロアルキル；シクロア
    ルケニル；シクロアルキル置換されたアルキル；シクロアルケニル置換されたア
    ルキル；または、アリール置換されたアルキルであるか；あるいは、それらが結
    合する窒素原子と合さって、Ｒ19およびＲ20は、ヘテロ環式環を形成し； Ｒ21は、水素またはアルキルであり； ｎは、０−４である。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項１４２に記載のキッ
    ト。
  143. 【請求項１４３】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物が第４
    級モルフィナン化合物である、請求項１４０に記載のキット。
  144. 【請求項１４４】 前記第４級モルフィナン化合物が、Ｎ−メチルナルトレ
    キソン、Ｎ−メチルナロキソン、Ｎ−メチルナロフィネ、Ｎ−ジアリルノルモル
    フィネ、Ｎ−アリルレバルロファンおよびＮ−メチルナルメフェンからなる群よ
    り選択される化合物の第４級塩である、請求項１４３に記載のキット。
  145. 【請求項１４５】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物がオピ
    ウムアルカロイド誘導体である、請求項１４０に記載のキット。
  146. 【請求項１４６】 前記オピウムアルカロイド誘導体が、以下の式（ＩＩＩ
    ）または（ＩＶ）： 【化５４】 〔式中： Ｒは、アルキル；シクロアルキル置換されたアルキル；アリール；アリール置
    換されたアルキルまたはアルケニルであり； Ｚは、水素またはＯＨであり； Ｒ’は、Ｘ’−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）であり；ここで： Ｊは、アルキレンまたはアルケニレンであり； Ｌは、水素；アミノ；または、ＣＯ2Ｈ、ＯＨまたはフェニルで所望により置
    換されたアルキルであり；および、 Ｔは、ＣＯ2Ｈ；ＳＯ3Ｈ；アミノ；または、グアニジノである； Ｘ’は、直接結合またはＣ（＝Ｏ）であり；および、 Ｒ’’は、ＮＨ−Ｊ（Ｌ）（Ｔ）またはグアニジノである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項１４５に記載のキッ
    ト。
  147. 【請求項１４７】 ＲがＣ1−Ｃ3アルキル；アリル；または、シクロプロピ
    ルメチルであり；ＺがＯＨであり；ＪがＣ1−Ｃ5アルキレン；酸素原子の介在す
    るＣ2−Ｃ6アルキレン；または、Ｃ2−Ｃ5アルケニレンであり；Ｌが水素または
    アミノであり；ＴがＣＯ2Ｈまたはグアニジノである、請求項１４６に記載のキ
    ット。
  148. 【請求項１４８】 Ｒが、シクロプロピルメチルであり；Ｒ’が、 【化５５】 であり；Ｒ’’が、ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈである、請求項１４７に記載のキット。
  149. 【請求項１４９】 前記末梢ミューオピオイドアンタゴニスト化合物が第４
    級ベンゾモルファン化合物である、請求項１４０に記載のキット。
  150. 【請求項１５０】 前記第４級ベンゾモルファン化合物が、以下の式（Ｖ）
    ： 【化５６】 〔式中： Ｒ24は、水素またはアシルであり；および、 Ｒ25は、アルキルまたはアルケニルである。〕 で表される化合物；または、その立体異性体、プロドラッグ；または、薬学的に
    許容可能な塩、水和物またはＮ−オキシドを有する、請求項１４９に記載のキッ
    ト。
  151. 【請求項１５１】 Ｒ24が水素またはＣ1−Ｃ2アシルであり；Ｒ25がＣ1−
    Ｃ3アルキルまたはＣ2−Ｃ3アルケニルである、請求項１５０に記載のキット。
  152. 【請求項１５２】 Ｒ24が水素またはアセトキシであり；Ｒ25がプロピルま
    たはアリルである、請求項１５１に記載のキット。
  153. 【請求項１５３】 第４級ベンゾモルファン化合物が、２’−ヒドロキシ−
    ５，９−ジメチル−２，２−ジアリル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイ
    ド、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−６，７−ベンゾ
    モルファン、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−アリル−６，７−ベン
    ゾモルファン、２’−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−
    アリル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイド、２’−ヒドロキシ−５，９
    −ジメチル−２−ｎ−プロピル−２−プロパルギル−６，７−ベンゾモルファニ
    ウムブロマイドおよび２’−アセトキシ−５，９−ジメチル−２−ｎ−プロピル
    −２−アリル−６，７−ベンゾモルファニウムブロマイドからなる群より選択さ
    れる、請求項１５０に記載のキット。
  154. 【請求項１５４】 前記オピオイドが、アルフェンタニール、ブプレノルフ
    ィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニ
    ール、ハイドロコドン、ハイドロモルホン、レボルファノール、メペリジン（ペ
    チジン）、メタドン、モルフィネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホ
    ン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニールおよびト
    ラマドールからなる群より選択される、請求項１３９に記載のキット。
  155. 【請求項１５５】 前記オピオイドが、モルフィネ、コデイン、オキシコド
    ン、ハイドロコドン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、フェンタニールお
    よびトラマドールからなる群より選択される、請求項１５４に記載のキット。
  156. 【請求項１５６】 さらに、慣用的な医薬キット構成部分を含む、請求項１
    ３９に記載のキット。
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