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JP2003519698A - 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析 - Google Patents

多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析

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JP2003519698A
JP2003519698A JP2001552081A JP2001552081A JP2003519698A JP 2003519698 A JP2003519698 A JP 2003519698A JP 2001552081 A JP2001552081 A JP 2001552081A JP 2001552081 A JP2001552081 A JP 2001552081A JP 2003519698 A JP2003519698 A JP 2003519698A
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samples
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Application number
JP2001552081A
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Inventor
レビンソン，ダグラス
シマ，マイケル，ジェー．
レモ，アンソニー，ブイ．
ガラカトス，ニコラス
プットナム，デービット，エー．
Original Assignee
トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、化合物などの物質の固体形態のアレーならびにそれを迅速にスクリーニングして、特性の向上した固体形態、特には医薬を同定・確認する方法に関する。そのような特性には、改善された生物学的利用能、溶解度、安定性、送達性、ならびにプロセッシング・処理および製造上の特徴などがある。本発明は、数百〜数千個のサンプルを並行して迅速にスクリーニングする実用的かつ経費効果の高い方法に関するものである。本発明はさらに、所望の組成、粒径、晶癖または多形形態を有する結晶を製造する上で必要な条件および／または条件範囲を確認する方法を提供する。さらに別の態様において本発明は、特定の固体形態に適合する条件および／または成分組成の組、例えば特定の医薬の有利な多形に適合する条件および／または成分を同定するハイスループットな方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】１．発明の分野 本発明は、結晶、非晶質その他の形態の固体物質、たとえば化合物などを含む
多数のサンプルから得られるデータの生成とプロセッシング（処理）に関する。
より具体的には、本発明は、多数のサンプルを迅速に作成・スクリーニングして
、固体形態の存否を検出する方法とシステムに関する。本発明は、（１）その形
成に有益な特性と条件を備えた新たな固体形態、（２）固体形態の構造的および
／または化学的安定性に影響する条件および／または組成、（３）固体形態の形
成を抑制する条件および／または組成、ならびに（４）固体形態の溶解を促進す
る条件および／または組成を発見するのに適している。
【０００２】２．発明の背景 2.1.固体における構造−特性の相関 物質の特性決定においては、構造が重要な役割を果たす。多くの化合物の特性
は構造の変化によって変わる可能性がある。例えば同じ医薬化合物の異なる多形
体は、異なる治療活性を有する場合がある。医薬品の治療上の有効性など、物質
の望ましい特性を最大限に引き出そうとする場合には、構造−特性の相関を理解
することが非常に重要である。
【０００３】2.1.1.結晶化 結晶化のプロセスは、秩序化の１つである。このプロセスの間に、溶液、溶融
物または気相でランダムに組織されていた分子が、固体における規則的な位置を
取る。固体の規則的な組織により、Ｘ線回折、一定の融点および鋭く明瞭な結晶
面などの結晶特有の特性の多くが生じる。沈殿または析出という用語は通常、対
称性や秩序性を持たず、晶癖により、または多形体として定義することができな
い非晶質物質の形成に関するものである。
【０００４】 結晶化および沈殿はいずれも、溶液が物質を完全に溶解させることができない
ために生じるものであり、何らかの方法で系の状態を変えること（パラメータの
変動）で誘発することができる。制御することで沈殿や結晶化を促進もしくは抑
制することができる一般的なパラメータには、温度調節；時間調節；ｐＨ調節；
対象とする化合物の量もしくは濃度の調節；ある成分の量もしくは濃度の調節；
使用する成分の種類（１以上の別の成分の添加）；溶媒除去速度の調節；核形成
事象の導入；沈殿事象の導入；溶媒留去の制御（例：圧力値の調節または蒸発表
面積の調節）；および溶媒組成の調節などがあるが、これらに限定されるもので
はない。
【０００５】 結晶化における重要なプロセスは、核形成、成長動力学、界面現象、凝集およ
び破壊である。核形成は、相転移エネルギー障壁を超えた場合に生じるものであ
り、それによって過飽和状態から粒子を形成することができる。成長は、既存の
表面への固体物質の堆積によって生じる粒子の拡大である。核形成および成長の
相対速度が、粒径分布を決定する。凝集は、２個以上の粒子（例：結晶）が互い
に付着することでより大きい粒子を形成することである。核形成と成長の両方に
おける熱力学的推進力は、熱力学的平衡からの逸脱と定義される過飽和である。
【０００６】 医薬化合物などの物質は、多くの異なる結晶形態および大きさを有することが
できる。製薬業界では、結晶の構造および大きさが製造、製剤化および生物学的
利用能などの薬物動態に影響し得ることから、これらの結晶特性、特には多形、
結晶の大きさ、晶癖および結晶径分布が特に重視されてきた。ある化合物の結晶
を区別することができる４つの広い分類があり、それらは組成；晶癖；多形；お
よび結晶径である。
【０００７】2.1.1.1.直接結晶化によるエナンチオマーの分割 凝集(conglomerate)挙動を示すキラル化合物は、結晶化によってエナンチオマ
ーに分割することができる（すなわち自然（自発）分割、例えばCollins G. et
al., Chirality in Industry, John Wiley & Sons, New York, (1992) ; Jacque
s, J. et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions, Wiley-Interscience
, New York (1981)参照）。凝集挙動は、ある一定の結晶化条件下で、両方のエ
ナンチオマーの光学的に純粋で分離した結晶または結晶クラスターが形成される
が、バルクではその凝集物が光学的に中性であることを意味する。従って、キラ
ル化合物がそれの凝集物として自然結晶化すると、得られる光学的に純粋なエナ
ンチオマー結晶のクラスターを物理的に分離することができる。より簡便には、
凝集挙動を示す化合物を、優先的結晶化によってエナンチオマー的に分割するこ
とで、物理的分離の必要性をなくすことができる。化合物が凝集挙動を示すか否
かを確認するため、多くの条件および結晶化媒体を調べて、好適な条件を見いだ
す必要があり、それには時間、温度、溶媒混合物および添加剤などがある。化合
物の凝集体を形成する能力が確認されたら、バルクでの直接結晶化を、優先的結
晶化のような多様な方法で行うことができる。優先的結晶化とは、所望のエナン
チオマーのシード結晶をラセミ体の過飽和溶液に加えることで、ラセミ混合物か
ら化合物の一方のエナンチオマーを結晶化させる工程を指す。その後、光学的に
冨化されたシード添加エナンチオマーの結晶が堆積する。強調すべき点として、
優先的結晶化は、凝集体として存在する物質にのみ適用されるものである（Inag
aki (1977), Chem. Pharm. Bull. 25 : 2497）。添加剤によって、優先的結晶化
を促進することができる。光学活性材料の結晶化が異種シード結晶を用いること
で促進されたという報告が多く出されている（Eliel et al., Stereochemistry
of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York (1994)）。例えば
、不溶性添加剤によって、シードと同形である結晶の成長が促進され、対照的に
可溶性添加剤はそれと逆の効果を有する（Jacques, J. et al. Enantiomers, Ra
cemates, and Resolutions, Wiley-Interscience, New York (1981), p. 245）
。溶質であるエナンチオマーの一方の成長している結晶の表面における添加剤の
吸着がそれの結晶化を抑制し、他方のエナンチオマーは正常に結晶化することが
解明されている（Addadi et al., (1981), J. Am. Chem. Soc. 103 : 1249 ; Ad
dadi et al., (1986) Top. Stereochem. 16 : 1）。キラル化合物の分割を促進
する条件および添加剤を発見するための多くの関連する変数について、迅速かつ
ハイスループットのスクリーニング方法が必要とされる。特に製薬業界では、例
えば特定の医薬品の一方のエナンチオマーが治療活性を有するが、他方は低活性
、無活性または毒性である場合がある。
【０００８】2.1.1.2.ジアステレオマーの結晶化を介したエナンチオマーの分割 キラル化合物のラセミ混合物のエナンチオマー分割は、（１）エナンチオマー
的に純粋なキラル物質で処理することでジアステレオマー対に変換し、（２）一
方のジアステレオマーを他方のものより優先的に結晶化し、次に（３）分割され
たジアステレオマーを光学活性エナンチオマーに変換することで行うことができ
る。中性の化合物は、直接合成または混在物(inclusion)形成によってジアステ
レオマー対に変換することができ、酸性および塩基性化合物はジアステレオマー
塩に変換することができる（総説については、Eliel et al., Stereochemistry
of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York (1994), pp. 322-
371参照）。特定のキラル化合物の場合、ジアステレオマー対形成に利用可能な
試薬および条件の数は極めて大きくなる。１態様においては、至適（最適）なジ
アステレオマー対を確認しなければならない。それには、対象化合物との塩、反
応生成物、電荷移動錯体または混在物を形成するための数百の試薬を調べること
になる可能性がある。第２の態様では、至適なジアステレオマー対の分割のため
の至適条件、例えば至適な溶媒混合物、添加剤、時間および温度などを決定する
ことになる。従来用いられてきた標準的な試行錯誤法は実用的ではなく、至適な
条件および添加剤が確認されることは希である。そこで、多くの関連する変数の
迅速かつハイスループットのスクリーニング方法が必要とされる。
【０００９】2.1.2.組成物 組成物とは、固体形態が単一の化合物であっても化合物の混合物であってもい
う。例えば固体形態は、例えば塩基性窒素を有する化合物の遊離塩基などの中性
形で、または塩基性窒素含有化合物の塩酸塩などの塩として存在することができ
る。組成物はまた、付加物分子を含む結晶も指す。結晶化または沈殿の際、付加
物分子（例：溶媒または水）がマトリックス中に混入し、表面に吸着し、あるい
は粒子もしくは結晶内に捕捉される可能性がある。そのような組成物は、水和物
（マトリックス中に混入した水分子）および溶媒和物（マトリックス内に捕捉さ
れた溶媒）などの混在物と称される。結晶形が混在物として生成するか否かは、
医薬の生物学的利用能またはそれの処理もしくは製造の容易さのような特性に大
きく影響する場合がある。例えば混在物は、相当する非混在化合物(non-inclusi
on compound)と比較して、多少容易に溶解することができるか、あるいは異なる
機械的特性または強度を有することある。
【００１０】2.1.3.晶癖 同一の化合物が、特に結晶化媒体の組成に応じて異なる外形で結晶化する場合
がある。これらの結晶面形状は晶癖と記述される。晶癖は結晶の表面／体積比に
大きく影響することから、そのような情報は重要である。晶癖は同じ内部構造を
有するために同じ単結晶および粉末回折パターンを有するが、やはり異なる医薬
特性を示す場合がある（Haleblian 1975, J. Pharm. Sci., 64: 1269）。そこで
、晶癖に影響する条件または医薬品を発見することが必要とされる。
【００１１】 晶癖は、たとえば、注射可能性（例：板形状の結晶の懸濁液は、針形状の結晶
の場合よりかなり容易に、小孔注射器で注射することができる）、打錠挙動、濾
過、乾燥および他の物質（例：賦形剤）との混合などの機械的要素ならびに溶解
速度などの非機械的要素のようないくつかの医薬特性に影響し得る。
【００１２】2.1.4.多形 さらに、同一化合物が複数の異なる結晶種（すなわち、異なる内部構造を有す
る）として結晶化する場合があるか、あるいはある結晶種から別の結晶種に変わ
ることがある。その現象は多形と称され、それらの異なる結晶種は多形体と称さ
れる。多形体は、異なる光学特性、融点、溶解度、化学反応性、溶解速度および
異なる生物学的利用能を示す場合がある。同じ医薬品の異なる多形体は異なる薬
物動態を有する場合があることが知られており、例えばある多形体はそれの対応
するものより容易に吸収される場合がある。極端な場合、ある医薬品の１種類の
多形体のみが、疾患治療に好適である場合がある。そこで、新規または有用な多
形体の発見および開発が、特に医薬分野では非常に重要である。
【００１３】2.1.5.非晶質固体 他方、非晶質固体は結晶形状を持たず、晶癖や多形の形態によって特性決定す
ることができない。一般的な非晶質固体は、原子および分子が一様でない配列で
存在しているガラスである。非晶質固体は通常、急速な固化の結果であり、その
固体は非常に広がった線を与えるか結晶回折パターンを与えないことから、Ｘ線
粉末回折によって簡便に確認することができる（しかし特性決定されるわけでは
ない）。
【００１４】 非晶質固体は高い溶解速度などの望ましい医薬特性を有する場合が多いが、そ
れの物理的および／または化学的不安定性のため、通常は販売されていない。非
晶質固体は、それの結晶形態と比較して高いエネルギー構造状態にあることから
、保管または輸送時に結晶化する場合がある。あるいは非晶質固体は、酸化に対
する感受性が相対的に高い場合がある（Pikal et al., 1997, J Pharm. Sci. 66
: 1312）。しかしながら場合によっては、非晶質形態が望ましい。良好な例とし
ては、ノボビオシンがある。ノボビオシンは、結晶型および非晶質型で存在する
。結晶型は吸収性が低く、治療上活性な血液レベルを与えない。それとは対照的
に非晶質型は容易に吸収され、治療上活性である。
【００１５】2.1.6.粒子および結晶の粒径 非晶質粒子の沈殿または結晶化によって生じる粒子状物は、粒径範囲全体にわ
たって一定の様式で変動する粒径分布を有する。粒子および結晶の粒径分布は、
各粒径の粒子数に関連する集団分布として表されるのが最も一般的である。粒子
および結晶の粒径分布は、粒子外観、粒子および結晶の溶媒からの分離、反応、
溶解ならびに表面積が関与する他のプロセスおよび特性のようないくつかの重要
な処理・プロセッシング特性および生成物特性を決定するものである。粒子およ
び結晶の粒径の制御は、医薬化合物においては非常に重要である。最も好ましい
粒径分布は単分散のものである。すなわち、全ての結晶または粒子がほぼ同じ粒
径であることから、身体での溶解および取り込みが既知であり、再現性がある。
さらに、小さい粒子または結晶が好ましい場合が多い。粒径が小さいほど、表面
／体積比が高くなる。ナノ粒子またはナノ結晶形の医薬品の製造が重要になりつ
つある。公知事実としての微粒子の溶解度の上昇、あるいは細胞中へのナノ粒子
もしくはナノ結晶の直接導入が関与する別の可能な機序によって、生物学的利用
能が高くなることが、報告で示されている。その微粒子または微結晶の従来の製
造は、医薬固体の機械的粉砕に基づいたものである。使用される方法には、液体
媒体中での粉砕およびエアジェット粉砕などがある。残念ながら、医薬固体の物
理的摩滅が、結晶構造の非晶質化を生じることが知られている。非晶質化の程度
は制御が困難であり、スケールアップでの成績を予見することは困難である。し
かしながら、処理パラメータの制御によって、媒体から直接ナノ粒子を製造する
方法を発見することができれば、粉砕にかかる追加経費をなくすことができると
考えられる。
【００１６】2.2.固体形態の生成 結晶化および沈殿は、溶液または非晶質固体からの結晶固体を形成する相変化
である。結晶化にはさらに、ある結晶種から別の結晶種への多形変化もある。最
も一般的な種類の結晶化は、物質が適切な温度で溶媒に溶けており、系を処理し
て過飽和とし、次に核形成および成長を生じる溶液からの結晶化である。一般的
な処理パラメータには、温度調節；時間調節；ｐＨ調節；対象とする化合物の量
もしくは濃度の調節；ある成分の量もしくは濃度の調節；使用する成分（１以上
の別の成分を添加）；溶媒除去速度の調節；核形成事象の導入；沈殿事象の導入
；溶媒留去の制御（例：圧力値の調節または蒸発表面積の調節）；および溶媒組
成の調節などがあるが、これらに限定されるものではない。他の結晶化方法には
、昇華、蒸気拡散、結晶性溶媒和物の脱溶媒および磨砕などがある（Guillory,
J. K., Polymorphism in Pharmaceutical Solids, 186, 1999）。
【００１７】 非晶質固体は、熱力学的に好ましい結晶化プロセスを回避するように固化させ
ることで得ることができる。それはさらに、既存の結晶構造を破壊することで製
造することもできる。
【００１８】 結晶化方法の開発および研究とは無関係に、構造に関する理解および結晶その
他の固体形態を設計する能力に基づいた結晶化に対する制御は、未だ限られたも
のである。分子結晶の核形成、成長、溶解および形態に対する制御は、現在でも
主として「試行錯誤(mix and try)」で行われている（Weissbuch, I., Lahav, M
., and Leiserowitz, L., Molecular ModelingApplications in Crystallizatio
n, 166, 1999）。
【００１９】 多くの変数が結晶化、沈殿および相変化ならびにそれから形成される固体形態
に影響し、しかも非常に多くの試薬およびプロセス変数が使用可能であることか
ら、個々の固体形成および結晶構造の変化を調べることは極めて冗長なプロセス
である。現在のところ業界では、数十万の組合せを調べて至適な固体形態を得る
ための時間も資源もない。最新の技術では、医薬製剤および他の製剤で非至適ま
たは半至適固体を用いることが、相対的に経費効果が高い。そのような欠陥を改
善するために、１日当たり数千から数十万個の程度のサンプルで多様な組合せの
固体形態について迅速な製造およびスクリーニングを高い経費効果で行う方法が
必要とされている。
【００２０】 医薬業界では結晶構造が重要ではあるが、至適な結晶構造または至適な非晶質
固体については、あまり厳格または系統的には求められていない。代わりに、全
般的傾向は、最初に観察される単一の固体形態を発展させることである。このよ
うに努力が足りないため、ある候補薬剤が別の多形体などのような他の固体形態
では治療上有用である可能性があるのにその候補薬剤を捨ててしまう可能性があ
る。本明細書に開示の発明は、上記の問題を扱うものである。
【００２１】発明の概要 １実施形態において本発明は、２個以上のサンプル、例えば約24、48、96、数
百、数千、数万、数十万以上のサンプルを有するアレーであって、前記サンプル
の１以上がグラム、ミリグラム、マイクログラムまたはナノグラムの量で固体形
態を含むもの、ならびにそのようなサンプルを並列で迅速に生成およびスクリー
ニングする実用的かつ経費効果の高い方法に関する。その方法は、固体形態の形
成を誘発、抑制、防止または逆転させる条件、化合物または組成物の迅速かつ系
統的な分析、至適化、選択または発見のための極めて有効な手段を提供する。例
えば本発明は、新規その他の有用な固体形態（例：改善された生物学的利用能、
溶解度、安定性、送達(delivery)または処理および製造の特徴などの所望の特性
を有する有用な医薬固体形態）ならびにそれの形成条件の系統的な分析、至適化
、選択または発見のための方法を提供する。さらに本発明を用いて、高表面積の
結晶または非晶質固体を、沈殿もしくは結晶化によって直接製造して（例：ナノ
粒子）、粉砕の段階をなくす条件を確認することもできる。
【００２２】 別の実施形態において本発明は、好ましい溶解特性を有する固体形態を発見す
るのに有用である。この実施形態では、対象化合物の固体形態のアレーを製造す
る。そのアレーの各要素は、プロセス履歴を変えながら各種の溶媒および添加剤
の組合せから製造する。固体は、存在し得るあらゆる液体から分離する。そのよ
うにして、固体形態の対象化合物のアレーが得られる。次に、アレーの各サンプ
ルに、対象とする同じ溶解媒体を加える。そうして、利用分野が経口製剤での医
薬物質の溶解を至適化することである場合には、擬似胃液を加えることになると
考えられる。次に、各アレー要素の溶解媒体を経時的にサンプリングして、各固
体形態の溶解プロファイルを確認する。至適な固体形態は、溶解が迅速なものお
よび／または得られる溶液が有用なものとなる程度に準安定であるものである。
あるいは、指定された速度で溶解する固体形態も興味深いものである可能性があ
る。複数の溶解プロファイルを調べることで、至適な固体形態が得られよう。
【００２３】 さらに別の実施形態において本明細書に記載の発明は、特定の固体形態と適合
する条件の組合せおよび／または成分組合せ、例えば特定の医薬の有利な多形体
と適合する条件および／または成分を確認するハイスループットの方法を提供す
る。本明細書で使用される「適合性」という用語は、前記組合せの条件下または
前記組合せの成分存在下に、構造的および化学的完全性などの機能および関連す
る特性を固体形態が維持することを意味する。適合性はまた、固体形態を生成ま
たは製造する上でより実用的、経済的その他の魅力的な条件の組合せまたは成分
組合せをも意味する。そのような条件は、固体形態の製造、保管および輸送にお
いて重要である。例えば製薬業者は、複数の異なる条件下での薬剤の特定の多形
の安定性を調べたいと考えられる。そのような方法は、大気（酸素）、温度；時
間；ｐＨ；対象化合物の量または濃度；１以上の成分の量または濃度；追加の別
の成分；各種の核形成手段；各種の沈殿事象導入手段；１以上の成分の蒸発を制
御する最良の方法；またはこれらの組合せの条件下での特定の固体形態の構造的
または化学的安定性の範囲を確認する等の利用分野に好適である。
【００２４】 別の態様において本明細書に記載の発明は、特定の固体形態、例えば薬剤の特
定の多形を得る上で適合性の条件および成分の組合せを調べる方法を提供する。
例えば製薬業者は、特定の医薬品の至適な固体形態を知ることができるが、至適
な生産条件はわからない。本発明は、温度；時間；ｐＨ；対象化合物の量または
濃度；１以上の成分の量または濃度；追加の別の成分；各種の核形成手段；各種
の沈殿事象導入手段；１以上の成分の蒸発を制御する最良の方法；またはこれら
の組合せなどの、特定の固体形態を製造する各種条件を調べるハイスループット
の方法を提供する。複数の好適な組合せの条件が確認されたら、対象化合物の構
造および他の関連する検討事項および基準に応じて、至適条件またはスケールア
ップ試験のための条件についての決定を行うことができる。
【００２５】 別の実施形態において本発明は、固体形態の構造的および／または化学的安定
性に影響する条件および／または組成、例えば結晶性固体の多形変化または非晶
質固体の沈殿を促進または抑制する条件または組成を確認する方法に関する。本
発明はさらに、固体形態の形成を抑制する条件および／または組成の発見方法を
も含む。本発明はさらに、固体形態の溶解を促進する条件および／または組成の
発見方法をも含む。
【００２６】 １実施形態では、所望の結晶形のシード結晶を、本発明のアレーから回収する
ことができる。そのようなシード結晶は、製薬業者のような製造業者に、商業的
規模の結晶化で、至適な結晶形の化合物を製造する手段を提供することができる
。別の実施形態において本発明は、晶析装置でのバルク結晶化のスケールアップ
のための条件、例えば晶析装置での結晶凝集を防止する条件を提供する。
【００２７】 スクリーニングすべき対象化合物は、医薬、栄養補助食品、栄養補給食品、農
業用薬剤または代替薬など（これらに限定されるものではない）の有用な固体化
合物であることができる。本発明は、単一の低分子量有機分子の固体形態をスク
リーニングする上で特に適している。そこで本発明は、単一の低分子量分子の多
様な固体形態のアレーを含む。
【００２８】 １実施形態において本発明は、単一対象化合物の複数の固体形態を含むサンプ
ルアレーであって、各サンプルが対象化合物を含み、前記対象化合物が小分子で
あり、少なくとも２個のサンプルが対象化合物の固体形態を含み、その２種類の
各固体形態が互いに異なる物理的状態を有するアレーに関する。
【００２９】 別の実施形態において本発明は、少なくとも24個のサンプルを有するアレーで
あって、各サンプルが対象化合物および少なくとも１種類の成分を含み、 （ａ）各サンプル中の対象化合物の量が約１ｇ未満であり； （ｂ）前記サンプルの少なくとも１個が対象化合物の固体形態を含むアレーに
関する。
【００３０】 さらに別の実施形態において本発明は、対象化合物の複数の固体形態のアレー
の製造方法であって、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを製造する段階であって、各サンプルが対象
化合物と少なくとも１種類の成分を含み、各サンプル中の対象化合物の量が約１
ｇ未満である段階；および （ｂ）前記少なくとも24個のサンプルを処理して、前記対象化合物の少なくと
も２種類の固体形態を有するアレーを形成する段階 を有する方法に関する。
【００３１】 さらに別の実施形態において本発明は、対象化合物の複数の固体形態のスクリ
ーニング方法であって、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを製造する段階であって、各サンプルが対象
化合物と１以上の成分を含み、各サンプル中の前記対象化合物の量が約１ｇ未満
である段階； （ｂ）前記少なくとも24個のサンプルを処理してアレーを得る段階であって、
前記処理サンプルのうちの少なくとも２個が前記対象化合物の固体形態を含む段
階；ならびに （ｃ）前記処理サンプルを分析して、少なくとも１種類の固体形態を検出する
段階 を有する方法を提供する。
【００３２】 別の実施形態において本発明は、対象化合物の至適固体形態を確認する方法で
あって、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを含むアレーに存在する対象化合物の少なく
とも１種類の固体形態を選択する段階であって、各サンプルが前記対象化合物と
少なくとも１種類の成分を含有し、各サンプル中の前記対象化合物の量が約１ｇ
未満である段階；および （ｂ）前記固体形態を分析する段階 を有する方法に関する。
【００３３】 さらに別の実施形態において本発明は、対象化合物の特定の固体形態を製造す
る上での条件および／または成分の組合せを決定する方法であって、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを製造する段階であって、各サンプルが対象
化合物と１以上の成分を含み、各サンプル中の前記対象化合物の量が約１ｇ未満
である段階； （ｂ）前記少なくとも24個のサンプルを処理してアレーを得る段階であって、
前記処理サンプルのうちの少なくとも１個が前記対象化合物の固体形態を含む段
階；ならびに （ｃ）前記固体形態を含むサンプルを選択して、条件および／または成分の組
合せを確認する段階 を有する方法を提供する。
【００３４】 さらに別の実施形態において本発明は、対象化合物の１以上の選択された固体
形態との適合性に関して条件および／または成分をスクリーニングする方法であ
って、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを製造する段階であって、各サンプルが固体
形態もしくは溶解した形態での前記対象化合物および１以上の成分を含み、各サ
ンプル中の前記対象化合物の量が約１ｇ未満である段階； （ｂ）前記少なくとも24個のサンプルを処理して、前記選択された固体形態の
アレーを形成する段階；ならびに （ｃ）前記アレーを分析する段階 を有する方法に関する。
【００３５】 さらに別の実施形態において本発明は、対象化合物の至適固体形態を確認する
システムであって、 （ａ）少なくとも24個のサンプルであって、各サンプルが前記対象化合物およ
び１以上の成分を含み、各サンプル中の前記対象化合物の量が約１ｇ未満である
サンプルを製造する上で有効な自動分配機構； （ｂ）前記サンプルを処理して前記対象化合物の少なくとも１種類の固体形態
を含むアレーを形成する上で有効なシステム；ならびに （ｃ）前記固体形態を検出するための検出器 を有するシステムに関する。
【００３６】 別の実施形態において本発明は、対象化合物の固体形態の形成を抑制する処理
パラメータおよび／または成分の組合せを決定する方法であって、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを製造する段階であって、各サンプルが前記
対象化合物および１以上の成分の溶液を含み、各サンプル中の前記対象化合物の
量が約１ｇ未満である段階； （ｂ）ある組合せの処理パラメータ下で前記少なくとも24個のサンプルを処理
する段階；ならびに （ｃ）前記固体形態を持たない処理サンプルを選択して、前記の処理パラメー
タおよび／または成分の組合せを選択する段階 を有する方法に関するものである。
【００３７】 さらに別の実施形態において本発明は、立体化学的に富化された形または凝集
塊の形で対象化合物またはそれのジアステレオマー誘導体を製造するための条件
および／または成分の組合せを決定する方法であって、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを製造する段階であって、各サンプルが前記
対象化合物もしくはその化合物のジアステレオマー誘導体および１以上の成分を
含み、各サンプル中の前記対象化合物もしくは前記ジアステレオマー誘導体の量
が約１ｇ未満である段階； （ｂ）前記少なくとも24個のサンプルを処理してアレーを形成する段階であっ
て、前記処理サンプルのうちの少なくとも１個が、立体化学的に富化された形ま
たは凝集塊の形で前記対象化合物または前記ジアステレオマー誘導体を含む段階
；ならびに （ｃ）前記立体化学的に富化されたかまたは凝集塊のサンプルを選択して、前
記条件および／または成分の組合せを確認する段階 を有する方法に関する。
【００３８】 本発明のアレー、システムおよび方法は、少量の前記対象化合物および他の成
分、例えば前記対象化合物または他の成分を約100mg未満、約100μｇ未満、ある
いは約100ng未満用いる場合に好適である。
【００３９】 本発明の上記および他の特徴、態様および利点に関しては、以下の詳細な説明
、実施例および特許請求の範囲を参照することで理解が深まるであろう。
【００４０】４．定義 4.1.アレー 本明細書で使用する場合の「アレー」という用語は、複数のサンプル、好まし
くは少なくとも24個のサンプルであって、各サンプルが対象化合物および少なく
とも１種類の成分を含有し、 （ａ）各サンプル中の前記対象化合物の量が約100μｇ未満であり； （ｂ）前記サンプルのうちの少なくとも１個が前記対象化合物の固体形態を含
むものを意味する。好ましくは各サンプルは、成分として溶媒を含む。前記サン
プルは、新規かつ向上した特性を有する対象化合物の固体形態およびそれの形成
を確認（同定）し；固体または特定の固体形態の形成を抑制する化合物または組
成物を確認・決定し；あるいは多形変化の阻止などのように特定の固体形態を物
理的もしくは構造的に安定化させるように設計された一般的な実験下に集合させ
られる。１つのアレーは、２個以上のサンプル、例えば24個、36個、48個、96個
以上のサンプル、好ましくは1000個以上のサンプル、より好ましくは10000個以
上のサンプルを有することができる。１つのアレーは、サブアレーとも称される
１以上のサンプル群を有することができる。例えば、１つの群は、100以上のプ
レートからなる１つのアレーに内の96チューブプレートのサンプルチューブまた
は96ウェルプレートのサンプルウェルであることができる。各サンプルまたは選
択されたサンプルあるいはアレーにおける選択されたサンプル群の各サンプル群
に関して、同じまたは異なる処理パラメータとすることができる。各サンプルま
たはサンプル群は、異なる成分または成分濃度あるいはその両方を有することで
、対象化合物の固体形態の形成を誘発、抑制、防止または逆転することができる
。
【００４１】 アレーは、各サンプルが対象化合物および１以上の成分を含む複数のサンプル
を製造し、次にそのサンプルを処理して対象化合物の固体形態の形成を誘発、抑
制、防止または逆転することで製造することができる。好ましくはサンプルは溶
媒を含む。
【００４２】4.2.サンプル 本明細書で使用される場合に「サンプル」という用語は、各種処理パラメータ
下にあって、固体形態の有無を検出するための、好ましくは新たなもしくは向上
した特性を有する所望の固体形態を検出するためのスクリーニングの対象となる
対象化合物と１種類以上の別の成分の混合物を意味する。対象化合物以外にサン
プルは、１種類以上の成分、好ましくは２種類以上の成分、より好ましくは３種
類以上の成分を含む。通常、サンプルは１種類の対象化合物を含むが、複数の対
象化合物を含むことができる。代表的にはサンプルは、対象化合物約１ｇ未満、
好ましくは約100mg未満、より好ましくは約25mg未満、さらに好ましくは約1mg未
満、さらに好ましくは約100μｇ未満、至適には約100ng未満を含む。好ましくは
サンプルは、総容量100〜250μＬを有する。
【００４３】 サンプルは、容器またはホルダーに入れることができるか、あるいは何らかの
物質もしくは表面上に存在することができるか、あるいは何らかの物質または表
面に吸収もしくは吸着されていることができる。唯一の必要条件は、これらのサ
ンプルが互いに分離されていること、すなわち離れた位置にあることである。１
実施形態においてサンプルは、標準的なサンプルプレート、例えばミリポア（Mi
llipore, Bedford, MA）から市販されているものなどの容量250μＬの24、36、4
8もしくは96ウェル以上のプレート（またはフィルタープレート）におけるサン
プルウェルに入れる。
【００４４】 別の実施形態においてサンプルは、ガラスサンプル管に入れることができる。
この実施形態において、アレーは金属製支持プレート中の96個の個々のガラス管
からなる。その管には、プランジャー頂部にフィルターフリットを有するプラン
ジャーシールが取り付けられている。各種成分および対象化合物は、管に分配さ
れ、その管は密封される。密封は、プラグ型キャップでのキャッピングによって
行われる。好ましくは、プランジャーと頂部キャップのいずれも、熱可塑性プラ
スチック、理想的にはＰＦＡなどの耐薬品性熱可塑性プラスチックから射出成形
する（ただし、攻撃性の低い溶媒の場合には、ポリエチレンおよびポリプロピレ
ンで十分である）。この管設計によって、管からの溶媒除去および固体形態の回
収の両方が可能となる。具体的には、プランジャーキャップに標準的な注射針を
貫通させ、液を注射器先端から吸引して、管から溶媒を取り出す。これは、公知
の方法によって行うことができる。溶媒と注射器先端との間にフリット障壁があ
ることで、固体形態は溶媒から分離することができる。溶媒を取り出したら、プ
ランジャーを管から外し、壁に存在する固体物質を効果的に掻き落とすことで、
フリット上の固体形態を回収する。プランジャーを、少なくともフリットおよび
回収された固体形態が完全に管より上に露出するレベルまで延ばす。これによっ
てフリットを、特製のエッチングガラス分析プレートの下側に挿入することがで
きる。この分析プレートは、96個の個々のフリットに対応してエッチングされた
96個の貫通孔を有する。分析プレートの上面の上には光学的に透明なガラスプレ
ートが貼り合わされていることで、プレートが密封され、しかも分析用窓が提供
される。プレート自体とさらには固体形態を有する追加フリットを有する分析プ
レートアセンブリは、所望に応じて不活性雰囲気下に室温で保管することができ
る。個々のサンプル管要素は、例えばウォーターズ社（Waters Corp, Milford,
MA）のものなどのHPLC自動サンプラー管設計から容易に構築することができる。
キャッピング、密封およびサンプル管操作の自動機構は、工業的自動化の分野の
当業者には容易に利用可能である。
【００４５】4.3.対象化合物 「対象化合物」という用語は、アレーがサンプルの物理的または化学的特性を
調べるよう設計されているアレーサンプルに存在する共通成分を意味する。好ま
しくは対象化合物は、固体形態または特性の向上した固体形態を確認することが
望まれる特定の化合物である。対象化合物はまた、固化を抑制、防止または逆転
させる条件または組成を突き止めることが望まれる特定の化合物であることもで
きる。好ましくは対象化合物は、陰性対照を除く、アレーの全てのサンプルに存
在させる。対象化合物の例としては、医薬、栄養補助食品、代替医薬、栄養補給
食品、感知性化合物、農業用薬剤、家庭用製剤の活性成分および工業用製剤の活
性成分などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは対象化合物
は医薬である。対象化合物は、公知または新規の化合物であることができる。よ
り好ましくは対象化合物は、商業的に使用される公知の化合物である。
【００４６】4.3.1.医薬 本明細書で使用される場合、「医薬」という用語は、動物またはヒトに投与し
た場合に、治療、疾患予防、診断または予防上の効果を有する物質を意味する。
医薬という用語には、処方箋薬および大衆薬が含まれる。本発明での使用に好適
な医薬には、公知のものまたは今後開発されるものの全ての医薬が含まれる。医
薬は、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチドコンジュゲ
ート、ポリヌクレオチドコンジュゲート、タンパク質、ペプチド、ペプチドミメ
ティックもしくは多糖類などの大きな分子（すなわち、約1000ｇ／molより大き
い分子量を有する分子）、またはホルモン、ステロイド、ヌクレオチド、ヌクレ
オシドもしくはアミノ酸などの小さな分子（すなわち、約1000ｇ／mol未満の分
子量を有する分子）であることができる。好適な小分子医薬の例としては、アム
ロジピン、ロサルタン、イルベサルタン、ジルチアゼム、クロピドグレル、ジゴ
キシン、アブシキシマブ、フロセミド、アミオダロン、ベラプロスト、トコフェ
リルなどの心血管薬；アモキシシリン、クラブラン酸塩（clavulanate）、アジ
スロマイシン、イトラコナゾール、アシクロビア、フルコナゾール、テルビナフ
ィン、エリスロマイシンおよびアセチルスルフィソキサゾールなどの抗感染薬成
分；セルタリン、バンラファキシン、ブプロピオン、オランザピン、ブスピロン
、アルプラゾラム、メチルフェニデート、フルボキサミンおよびエルゴロイドな
どの精神治療薬成分；ランソプラゾール、ラニチジン、ファモチジン、オンダン
セトロン、グラニセトロン、スルファサラジンおよびインフリキシマブ）などの
消化管薬；ロラタジン、フェクソフェナジン、セチリジン、フルチカゾン、サル
メテロールおよびブデソニドなどの呼吸器治療薬；アトルバスタチンカルシウム
、ロバスタチン、ベザフィブラート、シプロフィブレート（ciprofibrate）およ
びゲムフィブロジルなどのコレステロール低下薬；パクリタキセル）、カルボプ
ラチン、タモキシフェン、ドキセタキセル、エピルビシン、ロイプロリド、ビカ
ルタミド、ゴセレリン埋込材、イリノテカン、ゲムシタビン（gemcitabine）お
よびサルグラモスチム（sargramostim）などの癌および癌関連治療薬；エポチン
アルファ、エノキサパリンナトリウムおよび抗血友病因子などの血液調節薬；セ
レコキシブ、ナブメトン、ミソプロストールおよびロフェコキシブなどの抗関節
炎薬成分；ラミブジン、インジナビル、スタブジンおよびラミブジンなどのAIDS
薬およびAIDS関連薬；メトホルミン、トログリタゾンおよびアカルボースなどの
糖尿病および糖尿病関連治療薬；Ｂ型肝炎ワクチンおよびＡ型肝炎ワクチンなど
の生物薬；エストラジオール、ミコフェノール酸モフェチルおよびメチルプレド
ニゾロンなどのホルモン；塩酸トラマドール、フェンタニル、メタミゾール、ケ
トプロフェン、モルヒネ、リジンアセチルサリチル酸塩、ケトララック（ketora
lac）トロメタミン、ロキソプロフェンおよびイブプロフェンなどの鎮痛薬；イ
ソトレチノインおよびクリンダマイシンなどの皮膚科薬；プロポフォール、ミダ
ゾラムおよび塩酸リドカインなどの麻酔薬；スマトリプタン、ゾルミトリプタン
およびリザトリプタンなどの片頭痛治療薬；ゾルピデム、ゾルピデム、トリアゾ
ラムおよびヒコシン（hycosine）ブチルブロミドなどの鎮静剤および催眠剤；イ
オヘキソール、テクネチウム、TC99M、セスタミビ、イオメプロール、ガドジア
ミド、イオベルソールおよびイオプロミドなどの撮像用成分；ならびにアルサク
チド（alsactide）、アメリシウム、ベタゾール、ヒスタミン、マニトール、メ
チラポン、ペタガストリン、フェントラミン、放射性B12、ガドジアミド、ガド
ペンテチン酸（gadopentetic acid）、ガドテリドールおよびペルフルブロンな
どの診断用成分および造影用成分などがあるが、これらに限定されるものではな
い。本発明で使用される他の医薬には、本発明のアレーおよび方法によって新た
な投与製剤を開発することで軽減することが可能であると考えられる問題を有す
る下記の表１に挙げたものなどがある。
【００４７】表１：医薬の例
【表１】 好適な医薬のさらに他の例が文献に記載されている（2000 Med Ad News 19 :
56-60およびThe Physicians Desk Reference, 53rd edition, 792-796, Medical
Economics Company (1999)；いずれも参照によって本明細書に組み込まれる）
。
【００４８】 好適な動物用医薬の例としては、ワクチン、抗生物質、成長促進成分および駆
虫薬などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な動物薬の他の例が
文献に列記してある（The Merck Veterinary Manual, 8th ed., Merck and Co.,
Inc., Rahway, NJ, 1998；(1997) The Encyclopedia of Chemical Technology,
24 Kirk-Othomer (4th ed. at 826) およびVeterinary Drugs in ECT 2nd ed.,
Vol 21, by A. L. Shore and R. J. Magee, American Cyanamid Co.）。
【００４９】4.3.2.栄養補助食品 本明細書で使用される場合、「栄養補助食品」という用語は、動物またはヒト
に投与されて栄養的利益を提供するノンカロリーまたは低カロリーの物質、ある
いは食品に添加してその食品に対して見た目、感触、安定性または栄養上の利益
を与えるノンカロリーまたは低カロリーの物質を意味する。栄養補助食品には、
カデュセアン（caducean）などの脂肪結合剤；魚油；ニンニク抽出物およびコシ
ョウ抽出物などの植物抽出物；ビタミン類およびミネラル類；保存剤、酸味料、
固化防止剤成分、消泡剤成分、酸化防止剤、増量成分、着色成分、硬化成分、食
物繊維、乳化剤、酵素、固定（firming）成分、湿潤剤、発酵成分、潤滑剤、非
栄養甘味料、食品用溶媒、増粘剤などの食品添加物；脂肪代用製品および調味料
；ならびに食欲抑制剤などのダイエット補助剤などがあるが、これらに限定され
るものではない。好適な栄養補助食品の例が文献に列記されている（(1994) The
Encyclopedia of Chemical Technology, 11 Kirk-Othomer (4th ed. at 805-83
3)）。好適なビタミン類の例も文献に記載されている（(1998) The Encyclopedi
a of Chemical Technology, 25 Kirk Othomer (4th ed. at 1)およびGoodman &
Gilman's : The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, eds.
Joel G. Harman and Lee E. Limbird, McGraw-Hill, 1996 p. 1547；これらはい
ずれも参照によって本明細書に組み込まれる）。好適なミネラル類の例も文献に
記載されている（The Encyclopedia of Chemical Technology, 16 Kirk-Othomer
(4th ed. at 746) および"Mineral Nutrients" in ECT 3rd ed., Vol 15, pp.
570-603, by C. L. Rollinson and M. G. Enig, University of Maryland；これ
らはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）。
【００５０】4.3.3.代替医薬 本明細書で使用される場合、「代替医薬」という用語は、疾患の治療または全
身の健康もしくは健全のために、被験者もしくは患者に投与される物質、好まし
くはハーブまたはハーブ抽出物もしくは濃縮物などの天然物質であって、FDAに
よる承認を必要としない物質を意味する。好適な代替医薬の例としては、イチョ
ウ、高麗人参根、ワレリアナ根、オーク樹皮、カワカワ、エキナセア、ハルパゴ
フィティ（harpagophyti）根などがあるが、これらに限定されるものではなく、
他のものは文献に記載されている（The Complete German Commission E Monogra
phs : Therapeutic Guide to Herbal Medicine, Mark Blumenthal et al. eds.,
Integrative Medicine Communications 1998；参照によって本明細書に組み込
まれる）。
【００５１】4.3.4.栄養補給食品 本明細書で使用する場合に「栄養補給食品」とは、カロリー価と医薬もしくは
治療薬特性の両方を有する食品または食料品を意味する。栄養補給食品の例には
、ニンニク、コショウ、ぬかおよび繊維ならびに健康飲料などがある。好適な栄
養補給食品の例は文献に記載されている（M. C. Linder, ed. Nutritional Bioc
hemistry and Metabolism with Clinical Applications, Elsevier, New York,
1985 ; Pszczola et al., 1998 Food technology 52 : 30-37 and Shukla et al
., 1992 Cereal Foods World 37 : 665-666）。
【００５２】4.3.5.感知性化合物 本明細書で使用される場合、「感知性物質」という用語は、ヒトまたは動物に
おいて嗅覚的もしくは味覚的効果を提供するのに使用される公知もしくは開発予
定の化学薬品または物質を意味し、好ましくは芳香材料、香味材料または香辛料
である。感知性物質には、臭気や味を遮蔽するのに使用される化学薬品または物
質も含まれる。好適な芳香材料の例としては、シベトン、アンブレットリド（am
brettolide）、エチレンブラシレート、ムスクキシレン、トナリド（登録商標）
およびグラクソリド（登録商標）などのムスク材料；アンブロクス（ambrox）、
アンブレイノリド（ambreinolide）およびアンブリノール（ambrinol）などのア
ンバー材料；α−サンタロール、β−サンタロール、サンダロア（Sandalore）
（登録商標）およびバクダノール（Bacdanol）（登録商標）などのビャクダン材
料；パチョウリ油、パチョウリアルコール、チンベロール（Timberol）（登録商
標）およびポリウッド（Polywood）（登録商標）などのパチョウリおよびウッデ
ィ材料；ギベスコン（Givescone；登録商標）、ダマスコン、イロン類、リナロ
ール、リリアル（Lilial；登録商標）、リレストラリス（Lilestralis；登録商
標）およびジヒドロジャスモン酸化合物などの花の香りを有する材料などがある
が、これらに限定されるものではない。本発明で使用される好適な芳香材料の他
の例は文献に記載されている（Perfumes : Art, Science, Technology, P. M. M
uller ed. Elsevier, New York, 1991；参照によって本明細書に組み込まれる）
。好適な香味材料の例としては、ベンズアルデヒド、アネトール、ジメチルスル
フィド、バニリン、アントラニル酸メチル、ヌートカトン（nootkatone）および
酢酸シンナミルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な香辛料
の例としては、オールスパイス、タラゴン（tarrogon）、クローブ、コショウ、
セージ、タイムおよびコリアンダーなどがあるが、これらに限定されるものでは
ない。好適な香味材料および香辛料の他の例は文献に記載されている（Flavor a
nd Fragrance Materials-1989, Allured Publishing Corp. Wheaton, IL, 1989
; Bauer and Garbe Common Flavor and Fragrance Materials, VCH Verlagsgese
llschaft, Weinheim, 1985および(1994) The Encyclopedia of Chemical Techno
logy, 11 Kirk-Othomer (4th ed. at 1-61)；これらはいずれも、参照によって
本明細書に組み込まれる）。
【００５３】4.3.6.農業用薬剤 本明細書で使用される場合、「農業用薬剤」という用語は、農場、庭、あるい
は家屋または居住区画で使用されて、庭、作物、観賞植物、低木または野菜に有
効であるか、あるいは昆虫、植物または真菌を殺す、公知または開発予定の物質
を意味する。本発明での使用に好適な農業用薬剤の例としては、農薬、除草剤、
殺菌剤、防虫剤、肥料および成長促進剤などがある。農業用薬剤の考察に関して
は、ハートレーらの編著（The Agrochemicals Handbook (1987) 2nd Edition, H
artley and Kidd, editors : The Royal Society of Chemistry, Nottingham, E
ngland）を参照されたい。
【００５４】 農薬には、昆虫、マウスおよびラットなどの有害動物を殺したり、シカおよび
ウッドチャックなどの庭園有害動物を撃退することを目的として適用される化学
物質、化合物および物質などがある。本発明に従って使用することができる好適
な農薬の例としては、アバメクチン（殺ダニ剤）、ビフェントリン（殺ダニ剤）
、シフェノスリン（殺虫剤）、イミダクロプリド（殺虫剤）およびプラレスリン
（殺虫剤）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明での使用に
好適な農薬の他の例は文献に記載されている（Crop Protection Chemicals Refe
rence, 6th ed., Chemical and Pharmaceutical Press, John Wiley & Sons Inc
., New York, 1990; (1996) The Encyclopedia of Chemical Technology, 18 Ki
rk-Othomer (4th ed. at 311-341)およびHayes et al., Handbook of Pesticide
Toxicology, Academic Press, Inc., San Diego, CA, 1990；これらはいずれも
、参照によって本明細書に組み込まれる）。
【００５５】 除草剤には、植物を殺傷したり、植物の成長を阻害することを目的として適用
される選択的および非選択的化学物質、化合物および物質が含まれる。好適な除
草剤の例としては、アクチフルオルフェン（actifluorfen）などの光化学系Ｉ阻
害薬；アトラジンなどの光化学系II阻害薬；フルリドンおよびジフノン（difuno
n）などの黄白化除草剤；DTP、クレトジム（clethodim）、セトキシジム、メチ
ルハロキシホップ、トラルコキシジム（tralkoxydim）およびアラコロール（ala
cholor）などのクロロフィル生合成阻害薬；パラコートなどの抗酸化系損傷誘発
剤；ファゼオロトキシン（phaseolotoxin）およびイマザピル（imazapyr）など
のアミノ酸およびヌクレオチド生合成阻害薬；プロナミドなどの細胞分裂阻害剤
；ならびにジカンバ、クロランベン、ジクロホップ（dichlofop）およびアンシ
ミドールなどの植物成長調節因子合成および機能阻害薬などがあるが、これらに
限定されるものではない。好適な除草剤の他の例は、文献に記載されている（He
rbicide Handbook, 6th ed., Weed Science Society of America, Champaign, I
I 1989 ; (1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 13 Kirk-Othomer
(4th ed. at 73-136)およびDuke, Handbook of Biologically Active Phytoche
micals and Their Activities, CRC Press, Boca Raton, FL, 1992；これらはい
ずれも参照によって本明細書に組み込まれる）。
【００５６】 殺菌剤には、植物および作物に適用され、選択的もしくは非選択的に真菌を殺
す化学物質、化合物および物質が含まれる。本発明で使用する場合、殺菌剤は全
身性または非全身性であることができる。好適な非全身性殺菌剤の例としては、
ファーバム、ジラム、サイラムおよびナバムなどのチオカーバメートおよびチウ
ラム誘導体；キャプタン、ホルペット、キャプタホルおよびジクロフルアニドな
どのイミド類；キントゼン、ジノカップおよびクロロネブなどの芳香族炭化水素
；ビンクロゾリン、クロゾリネート（chlozolinate）およびイプロジオンなどの
ジカルボキシイミド類などがあるが、これらに限定されるものではない。全身性
殺菌剤の例としては、カルボキシン、オキシカルボキシン、フルトラニル、フェ
ンフラム（fenfuram）、メプロニルおよびメトフロキサムなどのミトコンドリア
呼吸阻害剤；チアベンダゾール、フベリダゾール（fuberidazole）、カルベンダ
ジムおよびベノミルなどの微小管重合阻害剤；トリホリン、フェナリモル、ヌア
リモル、イマザリル、トリアジメホン、プロピコナゾール、フルシラゾール（fl
usilazole）、ドデモルフ（dodemorph）、トリデモルフおよびフェンプロピジン
（fenpropidin）などのステロール生合成阻害剤；ならびにエチリモール（ethir
imol）およびジメチリモールなどのRNA生合成阻害剤；エディフェンホス（ediph
enphos）およびイプロベンホス（iprobenphos）などのリン脂質（phopholipic）
生合成阻害剤などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な殺菌剤の
他の例は文献に記載されている（Torgeson, ed., Fungicides : An Advanced Tr
eatise, Vols. 1 and 2, Academic Press, Inc., New York, 1967および(1994)
The Encyclopedia of Chemical Technology, 12 Kirk-Othomer (4th ed. at 73-
227)；これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）。
【００５７】4.3.7.家庭用製剤および工業用製剤 本発明のアレーおよび方法を用いて、家庭用製剤および工業的製剤の成分の新
たな固体形態を確認することができる。本明細書で使用される場合、「家庭用製
剤」という用語は、ヒトもしくは動物の身体に吸収もしくは消化されることを意
図しない、家庭用途用の製剤であって、活性成分を含むものを意味する。好まし
くはその活性成分は、本発明のアレーおよび方法において対象化合物として検討
される活性成分である。家庭用製剤には、ローション、顔用メーキャップなどの
化粧品；制汗剤および防臭剤、ひげ剃り製品およびネイルケア製品；シャンプー
、染料、コンディショナーなどのヘア製品；手洗い石鹸およびボディ石鹸；塗料
；潤滑剤；接着剤；ならびに洗剤および清浄剤などがあるが、これらに限定され
るものではない。
【００５８】 本明細書で使用する場合、「工業用製剤」という用語は、ヒトもしくは動物の
身体に吸収もしくは消化されることを意図しない工業用途用の製剤であって、活
性成分を含むものを意味する。好ましくはその活性成分は、本発明のアレーおよ
び方法において対象化合物として検討される工業用製剤の活性成分である。工業
用製剤には、ポリマー；ゴム；プラスチック；溶媒、漂白剤、インク、染料、難
燃剤、凍結防止剤ならびに道路、車、トラック、ジェット機および航空機の防氷
用製剤などの工業用化学薬品；工業用潤滑剤；工業用接着剤；セメントなどの建
設材料などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】 当業者でアレーば、家庭用製剤および工業用製剤に使用される活性成分および
不活性成分を選択し、本発明のアレーを容易に構成することができる。そのよう
な活性成分および不活性成分は文献において公知であり、例示のみを目的として
下記の参考文献を示す。化粧品製剤用の活性成分および不活性成分は、(1993) T
he Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer (4th ed. at 572-6
19)；M. G. de Navarre, The Chemistry and Manufacture of Cosmetics, D. Va
n Nostrand Company, Inc., New York, 1941；CTFA International Cosmetic In
gredient Dictionary and Handbook, 8th Ed., CTFA, Washington, D. C., 2000
およびA. Nowak, Cosmetic Preparations, Micelle Press, London, 1991（これ
らはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。ヘアケ
ア製品で使用される活性成分および不活性成分は、(1994) The Encyclopedia of
Chemical Technology, 12 Kirk-Othomer (4th ed. at 881-890)およびShampoos
and Hair Preparations in ECT 1st ed., Vol. 12, pp. 221-243, by F. E. Wa
ll（これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている
。手洗い石鹸およびボディ石鹸で使用される活性成分および不活性成分は、(199
7) The Encyclopedia of Chemical Technology, 22 Kirk-Othomer (4th ed. at
297-396)（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。塗料で使
用される活性成分および不活性成分は、(1996) The Encyclopedia of Chemical
Technology, 17 Kirk-Othomer (4th ed. at 1049-1069)および"Paint" in ECT 1
st ed., Vol. 9, pp. 770-803, by H. E. Hillman, Eagle Paint and Varnish C
orp（これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されてい
る。家庭用潤滑剤および工業用潤滑剤で使用される活性成分および不活性成分は
、(1995) The Encyclopedia of Chemical Technology, 15 Kirk-Othomer (4th e
d. at 463-517)；D. D. Fuller, Theory and practice of Lubrication for Eng
ineers, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1984およびA. Raimondi and A. Z
. Szeri, in E. R. Booser, eds., Handbook of Lubrication, Vol. 2, CRC Pre
ss Inc., Boca Raton, FL, 1983（これらはいずれも参照によって本明細書に組
み込まれる）に記載されている。家庭用接着剤および工業用接着剤で使用される
活性成分および不活性成分は、(1991) The Encyclopedia of Chemical Technolo
gy, 1 Kirk-Othomer (4th ed. at 445-465)およびI. M. Skeist, ed. Handbook
of Adhesives, 3rd ed. Van Nostrand-Reinhold, New York, 1990（これらはい
ずれも参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。ポリマーで使
用される活性成分および不活性成分は、(1996) The Encyclopedia of Chemical
Technology, 19 Kirk Othomer (4th ed. at 881-904)（参照によって本明細書に
組み込まれる）に記載されている。ゴムで使用される活性成分および不活性成分
は、(1997) The Encyclopedia of Chemical Technology, 21 Kirk-Othomer (4th ed. at 460-591)（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
プラスチックで使用される活性成分および不活性成分は、(1996) The Encyclope
dia of Chemical Technology, 19 Kirk-Othomer (4th ed. at 290-316)（参照に
よって本明細書に組み込まれる）に記載されている。工業用化学薬品で使用され
る活性成分および不活性成分は、Ash et al., Handbook of Industrial Chemica
l Additives, VCH Publishers, New York 1991（参照によって本明細書に組み込
まれる）に記載されている。漂白成分で使用される活性成分および不活性成分は
、(1992) The Encyclopedia of Chemical Technology, 4 Kirk-Othomer (4th ed
. at 271-311)（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。イ
ンクで使用される活性成分および不活性成分は、(1995) The Encyclopedia of C
hemical Technology, 14 Kirk-Othomer (4th ed. at 482-503)（参照によって本
明細書に組み込まれる）に記載されている。染料で使用される活性成分および不
活性成分は、(1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 8 Kirk-Othom
er (4th ed. at 533-860)（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載され
ている。難燃剤で使用される活性成分および不活性成分は、(1993) The Encyclo
pedia of Chemical Technology, 10 Kirk Othomer (4th ed. at 930-1022)（参
照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。凍結防止剤および防氷
剤で使用される活性成分および不活性成分は、(1992) The Encyclopedia of Che
mical Technology, 3 Kirk-Othomer (4th ed. at 347-367)（参照によって本明
細書に組み込まれる）に記載されている。セメントで使用される活性成分および
不活性成分は、(1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 5 Kirk-Oth
omer (4th ed. at 564)（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されて
いる。
【００６０】4.4.成分 本明細書で使用される場合、「成分」という用語は、対象化合物と組合せ、混
合または処理されて、サンプルあるいは不純物、例えば対象化合物の合成もしく
は製造後に残る微量不純物を形成する物質を意味する。成分という用語はまた、
対象化合物自体をも含むものである。成分という用語はまた、サンプル中の溶媒
をも含む。単一物質が異なる特性を有する１以上の物理的状態で存在することで
、本明細書において異なる成分として分類される場合がある。例えば、同一化合
物の非晶質型および結晶型は、異なる成分として分類される。成分は、大きな分
子の医薬、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチドコンジ
ュゲート、ポリヌクレオチドコンジュゲート、タンパク質、ペプチド、ペプチド
ミメティックもしくは多糖類などの大きな分子（すなわち、約1000ｇ／molを超
える分子量を有する分子）、または小さな分子の医薬、ホルモン、ヌクレオチド
、ヌクレオシド、ステロイドもしくはアミノ酸などの小さな分子（すなわち、約
1000ｇ／molより小さい分子量を有する分子）であることができる。成分はまた
、光学活性溶媒、光学活性試薬または光学活性触媒などのキラルまたは光学活性
物質または化合物であることもできる。好ましくは成分は、固体形態、好ましく
は対象化合物の固体形態の沈殿、形成、結晶化もしくは核形成を促進もしくは抑
制するか、その他の形で影響を与える。従って成分は、アレーサンプルにおいて
対象化合物の固体形態の形成を誘発、抑制、防止または逆転させる所期の効果を
有する物質とすることができる。成分の例としては、賦形剤；溶媒；塩；酸；塩
基；気体；ホルモン、ステロイド、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよびアミノ酸
などの小分子；オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチドと
ポリヌクレオチドのコンジュゲート、タンパク質、ペプチド、ペプチドミメティ
ックおよび多糖類などの大分子；医薬；栄養補助食品；代替医薬；栄養補給食品
；感知性化合物；農業用薬剤；家庭用製剤の活性成分；および工業用製剤の活性
成分；核形成を促進および／または制御する添加剤、晶癖に影響する添加剤およ
び多形に影響する添加剤などの結晶化添加剤；粒径または結晶径に影響を与える
添加剤；構造的に結晶固体形態もしくは非晶質固体形態を安定化させる添加剤；
固体形態を溶解させる添加剤；結晶化または固体形成を抑制する添加剤；光学活
性溶媒；光学活性試薬；光学活性触媒；さらには包装用試薬または処理試薬など
があるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】4.4.1.賦形剤 本明細書で使用する場合の「賦形剤」という用語は、活性物質を製剤化して医
薬製剤とするのに使用される物質を意味する。好ましくは賦形剤は、活性物質の
主要な治療効果を低下させたり妨害したりしない。より好ましくは賦形剤は、治
療上は不活性である。「賦形剤」という用語は、担体、溶媒、希釈剤、媒体、安
定剤および結合剤を包含するものである。賦形剤はまた、製造方法の間接的結果
として、医薬製剤に存在する物質であってもよい。好ましくは賦形剤は、ヒトお
よび動物への投与において承認されているまたは安全と見なされるもの、すなわ
ちGRAS物質（一般に安全と見なされる）である。GRAS物質は、連邦規則集（CFR
）の21 CFR 182および21 CFR 184（参照によって本明細書に組み込まれる）で食
品・医薬品局が例示している。
【００６２】 生理活性物質（例：医薬）は、搬送特性、生物学的特性および保管時安定性な
らびに固体形態形成にさらに影響を及ぼすコーティング剤、賦形剤または包装を
用いて、錠剤、粉剤、粒剤、液剤、懸濁剤、パッチ剤、カプセル剤として製剤化
することができる。賦形剤はまた、例えば対象成分を結晶化させるサンプル管も
しくはサンプルウェルの表面をコーティングすることで、あるいは各種濃度の結
晶化液中に存在させることで、サンプル製造に用いることもできる。例えば界面
活性剤組成を変動させることで、結晶型に多様性を持たせることもできる。界面
活性剤組成における最大の変動は、例えばタンパク質界面活性剤の場合、タンパ
ク質変異体の大きいライブラリーを得るのに現在使用される技術を用いて、タン
パク質組成を変えることで得ることができる。その技術には、タンパク質のアミ
ノ酸配列をコードするDNAを系統的かつランダムに突然変異させる方法などがあ
る。好適な賦形剤の例には、乳酸、塩酸および酒石酸などの酸味料；非イオン系
、カチオン系およびアニオン系界面活性剤などの可溶化成分；ベントナイト、セ
ルロースおよびカオリンなどの吸収剤；ジエタノールアミン、クエン酸カリウム
および重炭酸ナトリウムなどのアルカリ化成分；三塩基性リン酸カルシウム、三
ケイ酸マグネシウムおよびタルクなどの固化防止剤；安息香酸、ソルビン酸、ベ
ンジルアルコール、塩化ベンゼトニウム、ブロノポール、アルキルパラベン類、
セトリミド、フェノール、酢酸フェニル水銀、チメロサール（thimerosol）およ
びフェノキシエタノールなどの抗菌成分；アスコルビン酸、アルファトコフェロ
ール、没食子酸プロピルおよびメタ重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；アカ
シア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
などの結合剤；デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアル
ミニウム、マルトデキストリン、ポビドン、デンプン、植物油およびゼイン；リ
ン酸ナトリウム、リンゴ酸およびクエン酸カリウムなどの緩衝化成分；EDTA、リ
ンゴ酸およびマルトールなどのキレート剤成分；添加糖、セチルアルコール、ポ
リビニルアルコール、カルナウバロウ、乳糖マルチトール、酸化チタンなどのコ
ーティング剤成分；微結晶ロウ、白ロウおよび黄ロウなどの徐放用媒体；硫酸カ
ルシウムなどの乾燥剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；リン酸カル
シウム、ソルビトール、デンプン、タルク、ラクチトール（lactitol）、ポリメ
タクリレート類、塩化ナトリウムおよびパルミトステアリン酸グリセリルなどの
希釈剤；コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロース（croscarmellose）ナト
リウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カリウムポラクリリン（potassium
polacrilin）およびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ポロキサマ
ー（poloxamer）386およびポリオキシエチレン脂肪酸エステル（ポリソルベート
類）などの分散剤成分；セテアリルアルコール、ラノリン、鉱油、ワセリン、コ
レステロール、ミリスチン酸イソプロピルおよびレシチンなどの柔軟薬；アニオ
ン系乳化ロウ、モノエタノールアミンおよび溶媒鎖トリグリセリド類などの乳化
剤成分；エチルマルトール、エチルバニリン、フマル酸、リンゴ酸、マルトール
およびメントールなどの香味成分；グリセリル、プロピレングリコール、ソルビ
トールおよびトリアセチンなどの湿潤剤；ステアリン酸カルシウム、カノラ油、
パルミトステアリン酸グリセリル、酸化マグネシウム、ポロキシマー（poloxyme
r）、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛などの潤滑剤
；アルコール類、フェニルギ酸ベンジル、植物油、フタル酸ジエチル、オレイン
酸エチル、グリセリン、グリコフロール（glycofurol）、インジゴ・カーミン用
溶媒、ポリエチレングリコール、サンセット・イエロー（sunset yellow）用溶
媒、タルタジン（tartazine）用溶媒、トリアセチンなどの溶媒；シクロデキス
トリン類、アルブミン、キサンタンガムなどの安定剤成分；ならびに、グリセロ
ール、デキストリン、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムなどの等張化剤成分；
そしてこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。結合剤
および充填剤などの好適な賦形剤の他の例が文献に記載されている（Remington'
s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publi
shing Co. Easton, PA, 1995およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, 3
rd Edition, ed. Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Wa
shington D. C. 2000；いずれも参照によって本明細書に組み込まれる）。
【００６３】4.4.2.溶媒 一般に本発明のアレーは、成分の一つとして溶媒を含む。溶媒は、極性、粘度
、沸点、揮発性、電荷分布および分子形状により、固体形態の形成に影響し、そ
れの方向を決定する場合がある。使用される溶媒および濃度は、飽和を制御する
一つの方法である。実際、最初に亜飽和の溶液に単に非溶媒を加えることで、等
温条件下で結晶化を行うことができる。対象化合物の溶液のアレーから開始し、
アレーの個々の要素に、多様な量の非溶媒を加えることができる。何らかの臨界
量の非溶媒を加えると、化合物の溶解度が過大となる。非溶媒をさらに加えると
、溶液の過飽和度が高くなることから、成長する結晶の成長速度が高くなる。混
合溶媒によっても、温度とは独立に、その１種の溶媒の熱力学的活性の変化に柔
軟性が付加される。そこで、単に広範囲の溶媒組成で結晶化を行うことで、所定
の温度においてどの水和物もしくは溶媒和物が形成される溶媒組成を選択するこ
とができる。例えば、メタノールが非常に豊富であるメタノール−水溶液からの
結晶化では、固体にほとんど水が取り込まれていない固体形態の水和物の形成に
指向するが（例：２水和物と半水和物）、水豊富の溶液では、固体にそれより多
くの水が取り込まれた水和物の生成に指向する。溶媒成分濃度が変数である場合
に、アレーの要素を調べることで、個々の水和物形成についての正確な境界線が
わかる。
【００６４】 特定の用途では、さらに別の必要条件が生じる場合がある。例えば医薬の場合
、溶媒の選択は、その生体適合性ならびに結晶させる医薬および場合によっては
賦形剤の溶解度に基づいて行う。例えば、薬剤の溶媒への溶解の容易さおよび薬
剤に対して溶媒が有害な効果を持たないことが、溶媒選択において検討すべき要
素である。水系溶媒を用いて、水溶性ポリマーから形成される基材を製造するこ
とができる。有機溶媒は代表的には、疎水性ポリマーおよび一部の親水性ポリマ
ーを溶かすのに用いられる。好ましい有機溶媒は、揮発性であるか、または比較
的低い沸点を有するか、あるいは減圧下で除去可能であり、塩化メチレンのよう
な微量でヒトに投与されるのに許容されるものである。酢酸エチル、エタノール
、メタノール、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、酢酸、ジメチルスルホキシドおよびクロロホルムならびにそれらの混
合物などの他の溶媒も使用可能である。好ましい溶媒は、フェデラル・レジスタ
ー62巻85号24301〜24309頁（1997年５月）に発表された、食品・医薬品局によっ
て３類残留溶媒と評価されたものである。非経口投与または溶液もしくは懸濁液
として投与される医薬用の溶媒は、より代表的には、蒸留水、緩衝生理食塩水、
乳酸加リンゲル液または何らかの他の製薬上許容される担体であろう。
【００６５】4.4.3.塩形成可能な成分：酸性および塩基性成分 「成分」という用語には、酸性物質および塩基性物質が含まれる。そのような
物質は、サンプル中に存在する対象化合物またはその他の成分と共に塩を形成す
ることができる。対象化合物の塩が望まれる場合、一般的には塩形成性成分を化
学量論量で用いる。性質が塩基性である成分は、各種の無機酸および有機酸と非
常に多様な塩を形成することができる。例えば好適な酸は、塩基性化合物と、塩
化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息
香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩
、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマ
ル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニ
ル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、イ
セチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデ
ル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムスカ酸塩（muscate）、ナプシル酸塩、
硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリ
チル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テ
オクレート（teoclate）、トリエチオジドおよびパモ酸塩（すなわち、１，１′
−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））のような塩を形成
するものである。アミノ部分を有する成分も、上記の酸以外に、各種アミノ酸と
製薬上許容される塩を形成することができる。
【００６６】 性質が酸性である対象化合物は、各種カチオンと塩基塩を形成することができ
る。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩な
どがあり、特にはカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、
亜鉛塩、カリウム塩および鉄塩、ならびに例えばＮ−メチルグルカミンおよびTR
IS（トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン）のようなアミン類などの塩基性有
機化合物の塩がある。
【００６７】4.4.4.結晶化添加剤 存在する場合に結晶型の発生に影響する他の物質を、結晶化反応に加えること
もできる。その結晶化添加剤は、反応副生成物、または関連分子、または無作為
にスクリーニングした化合物（小分子ライブラリーにあるものなど）であること
ができる。それを用いて、核形成を促進または制御して、特定の結晶または結晶
群の成長もしくは成長速度を規定し、結晶化に影響する他のパラメータを規定す
ることができる。結晶化添加剤の影響は、それの相対濃度によって決まる場合が
あることから、本発明は広範囲の結晶化添加剤および濃度を評価する方法を提供
するものである。結晶化添加剤の例には、核形成を促進および／または制御する
添加剤、晶癖に影響を与える添加剤および多形に影響を与える添加剤などがある
が、これらに限定されるものではない。
【００６８】4.4.4.1.核形成を促進および／または制御する添加剤 結晶化容器内に界面活性剤様分子が存在すると、結晶核形成に影響を及ぼし、
異なる多形の成長が選択的に促進される場合がある。従って、界面活性剤様分子
を、マイクロタイター皿を前処理するか、あるいは結晶化媒体に直接加えること
で、結晶化容器中に導入することができる。界面活性剤分子は、具体的に選択し
てもよいし、あるいは結晶化の規定における影響に関して無作為にスクリーニン
グしてもよい。さらに、界面活性剤分子の影響は、結晶化容器中でのそれの濃度
によって決まることから、界面活性剤分子の濃度を注意深く制御しなければなら
ない。
【００６９】 場合によっては、結晶化反応の直接シード添加によって、形成される結晶型の
多様性が高くなる。１実施形態においては、結晶化反応に粒子を添加する。別の
実施形態では、ナノメートル径の結晶（ナノ粒子）を結晶化反応に加える。さら
に別の実施形態では、固相GRAS化合物あるいは小分子ライブラリー（固相のもの
）などの他の物質を用いることができる。その粒子は、ナノメートル径またはそ
れ以上の径のものであることができる。
【００７０】 スクリーニングすべき化合物、溶媒、シードおよび核形成剤以外に、存在する
ことで特定の固相形態の発生に影響する他の物質を結晶化反応に加えることがで
きる。その結晶化添加剤は、反応副生成物、または関連分子、または無作為にス
クリーニングされた化合物（小分子ライブラリーにあるものなど）であることが
できる。特定の結晶または結晶群の成長を規定する結晶化添加剤の影響も、その
相対濃度によって決まり得ることから、広範囲の結晶化添加剤濃度を評価する必
要があるものと予想される。
【００７１】4.4.4.2.晶癖に影響する添加剤 少量の可溶性化学種が、医薬の溶解度にほとんど影響することなく、成長する
結晶の晶癖や径にかなり大きい影響を与える場合もある。晶癖または径変化に対
する不純物の影響については、かなり以前から知られていた。結晶化添加剤は多
くの場合、ホスト分子や医薬と類似した形態のものであり、特定の結晶面に対し
て立体化学的関係を有する。すなわち、所定の結晶面上で吸収する能力は、結晶
化添加剤の立体化学的構造および結晶面の対称性によって制限することができる
。結晶の各種面での選択的吸収は、その面の成長速度に影響し得る。そうして、
結晶の晶癖が変化する。
【００７２】4.4.4.3.多形に影響する添加剤 前述のように、同一の化合物が複数の異なる結晶種として結晶化し得る（すな
わち、異なる内部構造を有する）。この現象は多形として知られており、その異
なる結晶種は多形体と称される。別の多形体よりある多形体の形成を指向する添
加剤、または安定性の低い多形体のより安定な形態への変換を促進する添加剤の
発見は、例えば特定の医薬のある多形体が他のものより治療上有用である製薬業
界ではかなり重要である。特定の多形体のシード結晶を、その後の結晶化で添加
剤として用いて、多形体形成を規定することができる。
【００７３】4.4.5.粒径または結晶径に影響する添加剤 非晶質粒子の沈殿または結晶化によって生じる粒子状物質は、粒径範囲全体に
わたって一定に変動する粒径分布を有する。粒径または結晶径の制御は、医薬化
合物においては非常に重要である。結晶径が小さいほど、表面／体積比が高くな
る。概して、粒径もしくは結晶径に影響する添加剤を見いだす作業は、文献にお
いて利用されている一般則がほとんどない試行錯誤的プロセスである。多くの物
質が粒径または結晶径に影響を与える可能性があり、それには例えば溶媒、賦形
剤、溶媒、界面活性剤などの核形成促進剤、粒子状物、結晶シードの物理的状態
、さらには微量の不純物などがある。
【００７４】4.4.6.結晶固体形態または非晶質固体形態の構造を安定化する添加剤 分子は、複数の多形体で結晶化し得る。熱力学的安定性が相対的に低い多形体
は、相転移境界を超えたら、自然により安定な形に変換し得る。例えば、医薬の
熱力学的安定性が低い多形体が、より安定な形態よりも薬理的に有利である場合
には、その現象は望ましくない。そこで多形体変化の抑制剤が、特に準安定多形
体医薬の安定化には非常に必要とされる。多形体変化抑制剤は、結晶表面の安定
化などの多様な機構によって作用し得る。一般に、平衡に近い条件では、熱力学
的に安定な多形体のみが形成される。その平衡条件下でより安定な多形体の結晶
化を抑制する物質は、安定性が低いがより望ましい可能性のある多形体に対する
安定剤となる可能性がある。適切に設計された抑制剤は、安定な結晶相の前臨界
核と優先的に相互作用するが、安定性の低い相（所望の多形体）とはしないもの
でなければならない。強力な抑制剤により、安定性の低い多形体の動的結晶化を
優先的に生じさせることができる。
【００７５】4.4.7.結晶化もしくは沈殿を抑制する添加剤および／または固体を溶解させるも しくは固体形成を防止する添加剤 結晶化抑制剤を各種目的に使用することができ、それには形態的操作、エッチ
ング、結晶対称性の低下および成分の結晶成長に対する影響の解明などがある（
例えば、Weissbuch et al., 1995 Acta Cryst. B51: 115-148参照）。特定の結
晶面と相互作用する特製の結晶成長抑制剤が報告されている（例えば、Addadi e
t al., (1985) Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 24: 466-485およびWeissbuch et
al., (1991) Science 253: 637-645参照）。結晶化抑制剤には、多くの重要な用
途がある。例えばそれは、経皮送達系で極めて有用である。そのような系は、活
性成分を含む液相貯留層を有する。しかし、活性成分が結晶化すると、それはも
はや経皮送達には利用できない。当然のことながら、局所投与用に設計されたク
リーム、ゲル、懸濁液およびシロップにも同様のことが言える。
【００７６】 結晶成長抑制剤は晶癖に影響を与え得る。例えば特定の結晶面に対して垂直の
方向で結晶成長を抑制すると、その面の面積が同じ結晶上の他の面の面積と比較
して大きくなると予想される。従って、各種面の相対表面積における差を、異な
る成長方向での阻害に直接相関させることができる。
【００７７】 エッチング剤は結晶の溶解を促進することで、結晶表面上のエッチピット形成
を誘発するか、あるいは結晶を完全に溶解させることができる（Weissbuch et a
l., 1995 Acta Cryst. B51: 115-148）。結晶を不飽和溶液に浸漬すると、結晶
の溶解またはエッチングが生じる。エッチング剤とは、このプロセスの速度に影
響する添加剤を指す。場合によっては、それが結晶表面と実際に相互作用し、溶
解の活性化エネルギーが相対的に低い留段または出っ張りの存在を増やすことが
できる。
【００７８】4.5.処理パラメータ 本明細書で使用される場合、「処理（プロセッシング）パラメータ」という用
語は、サンプルが曝露される物理的または化学的条件ならびにサンプルがそのよ
うな条件下にある時間を意味する。処理パラメータには、温度調節；時間調節；
ｐＨ調節；対象化合物の量もしくは濃度の調節；ある成分の量もしくは濃度の調
節；使用する成分（１以上の別の成分を添加）；溶媒除去速度の調節；核形成事
象の導入；沈殿事象の導入；溶媒留去の制御（例：圧力値の調節または蒸発表面
積の調節）；および溶媒組成の調節などがあるが、これらに限定されるものでは
ない。
【００７９】 サブアレーまたはアレー内の個々のサンプルを、同一アレー内の他のサブアレ
ーもしくはサンプルが曝露されている処理パラメータとは異なる処理パラメータ
に曝露することができる。処理パラメータは、それを意図的に変動させてサンプ
ルの特性の測定可能な変化を誘発する場合には、サブアレーまたはサンプル間で
異なるものとなる。従って本発明によれば、わずかな調節誤差によって導入され
るものなどの小さい変動は、意図的変動とは見なさない。
【００８０】4.6.特性 本明細書で使用される場合、「特性」という用語は、サンプルの構造的、物理
的、薬理的または化学的特徴、好ましくは対象化合物の構造的、物理的、薬理的
または化学的特徴を意味する。構造的特性には、対象化合物が結晶性であるか非
晶質であるか、結晶性である場合にはその多形ならびに晶癖の説明などがあるが
、これらに限定されるものではない。構造的特性には、固体形態が水和物、溶媒
和物または塩であるか否かなどの組成もある。
【００８１】 好ましい特性は、対象化合物の効力、安全性、安定性または有用性に関するも
のである。例えば医薬、栄養補助食品、代替医薬および栄養補給化合物および物
質に関して、特性には、安定性、溶解度、溶解、浸透性および分割などの物理的
特性；圧縮性、成形性および流動特性などの機械的特性；色、味および臭気など
の製剤の感覚特性；ならびに吸収率、生物学的利用能、毒性、代謝プロファイル
および効力などの有用性に影響する特性などがある。他の特性には、対象化合物
の挙動に影響する特性ならびに晶析装置や製剤化機器での処理の容易さなどがあ
る。工業的晶析装置およびそれの特性に関する議論については、文献（(1993) T
he Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Kirk-Othomer (4th ed. pp. 720-
729)）を参照されたい。そのような処理特性は、固体形態の機械的特性およびそ
れの物理的状態、特には凝集程度と密接に関係している。医薬、栄養補助食品、
代替医薬および栄養補給食品に関しては、その固体形態の物理的特性および有用
性特性を至適化することで、同じ治療効果を得る上で必要な用量を低下させるこ
とができる。そうして、患者の服用遵守を改善し得る副作用の低減が可能となる
。
【００８２】 別の重要な構造的特性は、粒子の表面／体積比および凝集程度である。表面／
体積比は、凝集程度に伴って低下する。表面／体積比が高いと溶解速度が向上す
ることは公知である。粒径の小さい粒子は高い表面／体積比を有する。表面／体
積比はまた、晶癖によっても影響を受ける。例えば、表面／体積比は、球形から
針形状、そして樹状形状へと大きくなる。有孔性も表面／体積比に影響し、例え
ば小管や小孔を有する固体形態（例：水和物および溶媒和物などの包接体）は高
い表面／体積比を有する。
【００８３】 さらに別の構造的特性は、粒径および粒径分布である。例えば濃度、抑制剤も
しくは不純物の有無ならびに他の条件に応じて、各種の粒径および粒径分布で溶
液から粒子を形成することができる。沈殿または結晶化によって生成する粒子状
物は、粒径範囲全体で一定に変動する粒径分布を有する。粒径分布および結晶径
分布は、一般的に各粒径の粒子数に関係する母集団分布として表される。医薬で
は、粒径および結晶径分布は、生物学的利用能などの非常に重要な臨床的側面を
有する。そこで、小結晶径を促進する化合物または組成物は臨床的に重要なもの
となり得る。
【００８４】 物理的特性には、物理的安定性、融点、溶解度、強度、硬度、圧縮性および成
形性などがあるが、これらに限定されるものではない。物理的安定性とは、化合
物または組成物がそれの物理的形状を維持する能力を指し、例えば粒径の維持；
結晶型または非晶質型の維持；水和物および溶媒和物などの複合型の維持；環境
水分の吸収に対する耐性；ならびに圧縮性および流動特性などの機械的特性の維
持などがある。物理的安定性を測定する方法には、分光測定法、篩い分けもしく
は検査、顕微鏡検査、沈降、流動走査および光散乱などがある。例えば多形変化
は通常、走査型示差熱量測定または定量的赤外線分析によって検出する。物理的
安定性の測定の理論および方法についての考察に関しては、文献（Fiese et al.
, in The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., Lachman L.
; Lieberman, H. A. and Kanig, J. L. Eds., Lea and Febiger, Philadelphia
, 1986 pp. 193-194およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Editio
n, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995, pp. 1448-1
451；いずれも参照によって本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００８５】 化学的特性には、酸化に対する感受性、および酸、塩基もしくはキレート剤な
どの他の化合物との反応性などの化学的安定性などがあるが、これらに限定され
るものではない。化学的安定性とは、例えば加熱、紫外線照射、水分、成分間の
化学反応または酸素によって誘発される化学反応に対する耐性を指す。化学的安
定性測定の公知の方法には、質量分析、UV−VISスペクトル分析、HPLC、ガスク
ロマトグラフィーおよび液体クロマトグラフィー−質量分析（LC−MS）などがあ
る。化学的安定性測定の理論および方法に関する考察については、文献（Xu et
al., Stability-Indicating HPLC Methods fo Drug Analysis American Pharmac
eutical Association, Washington D. C. 1999およびRemington's Pharmaceutic
al Sciences, 18th Edition, ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Co. East
on, PA, 1995, pp. 1458-1460；いずれも参照によって本明細書に組み込まれる
）を参照されたい。
【００８６】4.7.固体形態 本明細書で使用される場合、「固体形態」という用語は、その物理的状態およ
び特性に従って規定され、他の固体形態から区別されるある形態の固体物質、要
素または化学化合物を意味する。
【００８７】4.8.物理的状態 本明細書に記載の発明によれば、成分または対象化合物の「物理的状態」は最
初に、その成分が液体であるか固体であるかによって定義される。成分が固体で
ある場合、物理的状態はさらに、粒径または結晶径および粒径分布によって定義
される。
【００８８】 物理的状態はさらに、凝集および凝集の程度をも含む。多くの場合、工業用晶
析装置における結晶などの固体形態の処理では、その固体形態を小分子または単
結晶として取り出すことが必要である。そこで、取り扱いやすさおよび固体形態
の特性の多くが、凝集によって悪影響を受ける可能性がある。例えば化合物の処
理が困難になる以外に、凝集が起こると純度が低下し得る。凝集は、接触面積の
過剰増加によって集まって結合する結晶などの関連する処理変数を確認すること
で明らかにすることができる。
【００８９】 物理的状態はさらに、固体形態の純度または組成によって定義することができ
る。従って物理的状態には、特定の物質が１以上の他の物質もしくは化合物と共
結晶を形成するか否かなどが含まれる。組成には、固体形態が塩の形であるか否
か、ゲスト分子を含むか否か、低純度であるか否かも含まれる。ゲスト化合物ま
たは不純物を固体形態に取り込むことができる機構には、特に凝集体および結晶
において、表面吸収ならびに亀裂および割れ目での捕捉などがある。
【００９０】 物理的状態には、物質が結晶性であるか非晶質であるかもある。物質が結晶性
である場合、物理的状態はさらに、（１）結晶マトリクスが共付加物を含むか否
か；（２）形態、すなわち晶癖；および（３）内部構造（多形）に分類される。
共付加物においては、結晶マトリクスには、化学量論量または非化学量論量の付
加物、例えば結晶化溶媒もしくは水、すなわち溶媒和物または水和物などがあり
得る。
【００９１】 非化学量論的溶媒和物および水和物には、包接体または包接化合物、すなわち
溶媒または水が、例えば小管中に結晶マトリクス内でランダムな間隔で捕捉され
た状態などがある。
【００９２】 化学量論的溶媒和物または水和物とは、結晶マトリクスが特定の比で特定の部
位に溶媒または水を取り込んだ状態である。すなわち、溶媒または水分子が、所
定の配列で結晶マトリクスの一部となっている。さらに、結晶マトリクスの物理
的状態は、最初に結晶マトリクスに存在する共付加物を除去することで変化し得
る。例えば、溶媒または水を溶媒和物または水和物から除去すると、結晶マトリ
クス内に穴が形成され、それによって新たな物理的状態が形成される。そのよう
な物理的状態を、本明細書においては脱水水和物または脱溶媒和溶媒和物と称す
る。
【００９３】 晶癖は、個々の結晶の外観の説明である。例えば結晶は、立方晶、正方晶、斜
方晶、単斜晶、三斜晶、菱形または六方晶の形状を有することができる。
【００９４】 結晶の内部構造とは、結晶形または多形を指す。ある化合物は、異なる多形体
、すなわち異なる結晶種として存在することができる。一般的にある化合物の異
なる多形体は、２つの異なる化合物の結晶と同程度に構造および特性が異なるも
のである。溶解度、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、蒸
気圧および安定性などはいずれも、多形体に応じて変動する。
【００９５】4.9.対象化合物のジアステレオマー誘導体 対象化合物のジアステレオマー誘導体とは、１以上のキラル中心を有する対象
化合物を少なくとも１個のキラル中心を有する基質化合物で処理することによっ
て生じる反応生成物、塩または錯体を意味する。好ましくは基質化合物は光学的
に純化されており、好ましくは少なくとも約90％の過剰なエナンチオマーを有し
、より好ましくは少なくとも約95％である。ジアステレオマー誘導体は、イオン
性塩、共有結合化合物、電荷移動錯体または包接化合物（ホスト−ゲスト関係）
の形であることができる。好ましくは基質化合物は、容易に開裂して、対象化合
物を再形成（reform）することができる。
【００９６】4.10.立体異性体富化 対象化合物は、１以上のキラル中心および／または二重結合を有することで、
二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマ
ーなどの立体異性体として存在する場合がある。本明細書で使用される場合、「
立体異性体豊富」という用語は、１種類の立体異性体がそれの統計的計算量より
多い量で存在することを意味する。例えば１以上のキラル中心を有する化合物は
統計的には、それぞれ50％の量で２種類のエナンチオマーを有するものと計算さ
れる。従ってある化合物は、その化合物が約１％ee超、好ましくは約25％ee超、
より好ましくは約75％ee超、さらに好ましくは約90％ee超の過剰なエナンチオマ
ーを有する場合に、エナンチオマー豊富である（光学的に活性である）。本明細
書で使用される場合、ラセミ混合物とは、一方のエナンチオマー50％および対応
するエナンチオマー50％であることを意味する。２個以上のキラル中心を有する
化合物は、２ｎ個のジアステレオマー（ｎはキラル中心数である）の混合物を含
む。化合物は、ジアステレオマーのうちの１個が全てのジアステレオマーの１／
２ｎ％より多い量で存在する場合に、ジアステレオマー的に豊富であると見なさ
れる。従って、３個のキラル中心を有する化合物は、８種類のジアステレオマー
を含み、ジアステレオマーのうちの１種類が12.5％より多い量（例：13％）で存
在する場合、その化合物はジアステレオマー的に豊富であると見なされる。別の
例では、ラセミ混合物を光学的に純粋な化合物で処理して１対のジアステレオマ
ーを形成する場合、各ジアステレオマーは50％の量で存在すると計算される。そ
のようなジアステレオマー対を、一方のジアステレオマーが50％を超えて存在す
るように分割した場合、その化合物はジアステレオマー的に豊富であると見なさ
れる。
【００９７】4.11.凝集塊(conglomerate) 本明細書で使用される場合、「凝集塊」とは、ある一定の条件下で結晶化して
、両方のエナンチオマーの光学的に純粋な別個の結晶または結晶塊を生じる化合
物を意味する。好ましくはそのような別個の結晶は、機械的に分離して、エナン
チオマー的豊富な形の化合物を得ることができる。
【００９８】６．発明の説明 新たな固体形態の発見ならびに固体の形成、形成抑制または溶解に関係する条
件の発見のための従来の方法に代わる手法として本出願人らは、１日で数百個、
数千個、数十万個のサンプルを製造およびスクリーニングするハイスループット
の方法を開発した。本明細書に記載のアレー法は、所定の対象化合物、代表的に
は対象化合物約１ｇ未満、好ましくは対象化合物約100mg未満、より好ましくは
約25mg未満、さらに好ましくは約1mg未満、さらに好ましくは約100μｇ未満、至
適には約100ng未満についての多数の（10個より多い、より代表的には50個また
は100個より多い、より好ましくは1000個以上のサンプル）並列少量固体形態実
験（例：結晶化）を行うのに用いることができるハイスループットの手法である
。その方法は、特性の改善した新たな固体形態を至適化、選択および発見する上
で有用である。その方法はさらに、望ましい特性を有する固体形態の形成を促進
する組成または条件を発見する上でも有用である。その方法はさらに、固体形態
の形成を抑制、防止または逆転させる組成または条件を発見する上でも有用であ
る。
【００９９】 好ましい実施形態では、24、48もしくは96ウェルプレートまたはそれ以上のも
のなどのアレー状のサンプル位置に結晶形を製造する。アレーにおける各サンプ
ルは、対象化合物および少なくとも１種類の他の成分の混合物を含む。そのアレ
ーを、１組の処理パラメータに曝露する。変動させて各種固体形態を形成するこ
とができる処理パラメータの例には、温度調節；時間調節；ｐＨ調節；対象化合
物の量もしくは濃度の調節；ある成分の量もしくは濃度の調節；使用する成分（
１以上の別の成分を添加）；溶媒除去速度の調節；核形成事象の導入；沈殿事象
の導入；溶媒留去の制御（例：圧力値の調節または蒸発表面積の調節）；および
溶媒組成の調節などがある。
【０１００】 処理後、処理済みアレーにおける各サンプルの内容物について、通常は最初に
物理的特性または構造的特性を分析する。例えば、結晶形成の起こり易さは、分
光光度計などの機器を用いて濁度によって評価する。しかし、写真解析などの簡
単な視覚的分析も行うことができる。そうして、検出固体が結晶性であるか非晶
質であるかを決定することができる。次に、多形体、晶癖、粒径分布、表面／体
積比ならびに化学的および物理的安定性などの固体のより具体的な特性を測定す
ることができる。生理活性固体を含むサンプルをスクリーニングして、変化した
生物学的利用能および薬物動態などの特性を分析することができる。生理活性固
体形態について、腸管吸収（経口製剤に関して）、皮膚吸収（経皮投与に関して
）もしくは粘膜吸収（経鼻、口腔内、経膣もしくは直腸製剤に関して）、溶解度
、細網内皮系（「RES」）への取り込みによる分解もしくはクリアランスまたは
投与後の肝臓もしくは腎臓による排泄などの薬物動態をin vitroでスクリーニン
グし、次に動物においてin vivoで調べることができる。試験は、同時または順
次で行うことができる。
【０１０１】 この方法およびシステムは、医薬、栄養補助食品、代替薬、栄養補給食品、感
知性化合物、農業用薬剤、家庭用製剤の活性成分および工業用製剤の活性成分な
どの各種物質（対象化合物）に広く適用可能である。代表的には、所望の特徴を
有する複数の固体形態を試験の各段階で確認し、次にそれについてさらなる試験
を行う。
【０１０２】6.1.システム設計 アレーおよびサンプル製造ならびにそれらのスクリーニングに関する基本的な
必要条件は、（１）成分および対象化合物を、例えばサンプルウェルまたはサン
プル管を有するアレープレート上の別個の位置に加える分配機構である。好まし
くはその分配機構は、コンピュータソフトウェアによって自動化および制御し、
少なくとも１種類の添加変数、例えば加える成分および／または成分濃度、より
好ましくは２種類以上の変数を変えることができる。そのような材料取り扱い技
術およびロボット技術は、当業者には公知である。当然のことながら、所望に応
じて、個々の成分を手動によって、適切なサンプル位置に配置することができる
。そのピックアンドプレース法も、当業者には公知である。次の要件として、（
２）各サンプルを調べて、物理的状態における変化または１以上の特性を検出す
るスクリーニング機構がある。好ましくはその試験機構は、コンピュータによっ
て自動化および駆動される。好ましくはそのシステムはさらに、成分添加後のサ
ンプル処理のための処理機構を有する。場合によってはそのシステムは、製造後
のサンプルを処理する処理ステーションを有することができる。
【０１０３】 多くの企業が、本明細書に開示の発明で使えるように調整可能なアレーシステ
ムを開発している。そのようなシステムは、当業界の通常の技術の範囲内にある
変更を必要とする場合がある。アレーシステムを有する企業の例としては、ジー
ン・ロジック社（Gene Logic, Gaithersburg, MD）（ビーティ（Beattie）に対
する米国特許第5843767号参照）、ルミネックス社（Luminex Corp., Austin, TX
）、ベックマン・インスツルメンツ社（Beckman Instruments, Fullerton, CA）
、マイクロファブ・テクノロジーズ社（MicroFab Technologies, Plano, TX）、
ナノゲン（Nanogen, San Diego, CA）およびハイセック社（Hyseq, Sunnyvale,
CA）などがある。これらの機器は、各種の異なるシステムに基づいてサンプルの
試験を行う。いずれも、成分を反応を起こすことができる試験ウェルに導く数千
個の顕微鏡的流路をを有する。これらのシステムは、適切なソフトウェアおよび
データ集合を用いてデータの解析を行うためのコンピュータに接続されている。
ベックマン・インスツルメンツ社のシステムは、96または384アレーのナノリッ
トルサンプルを分配することができ、ヌクレオチド分子配列のハイブリダイゼー
ション分析に特に好適である。マイクロファブ・テクノロジーズ社のシステムは
、インクジェットプリンターを用いてサンプルを分配して、別個のサンプルをウ
ェルに割り当てる。これらのシステムおよび他のシステムを、本発明での使用に
おける必要に応じて調整することができる。例えば、各種濃度および組合せでの
対象化合物と各種成分の組合せを、標準的製剤ソフトウェアを用いて得ることが
できる（例：マスワークス社（Mathworks, Natick, Massachusetts）から市販の
マットラブ（Matlab）ソフトウェア）。そうして得られた組合せを、マイクロソ
フト社エクセルなどのスプレッドシートにダウンロードすることができる。その
スプレッドシートから、製剤ソフトウェアによって得られる各種組合せに従って
、サンプルアレーを製造する自動分配機構に指示を与えるためのワークリストを
作成することができる。ワークリストは、使用されている自動分配機構に従って
標準プログラミング方法を用いて作成することができる。いわゆるワークリスト
を使用することで、別個のプログラムされた段階ではなく、単に処理コマンドと
してファイルを用いることができる。ワークリストは、製剤プログラムの製剤出
力と適切なコマンドとを、自動分配機構が直接読み取り可能なファイル形式で組
み合わせるものである。自動分配機構は、各サンプルウェルに、医薬などの少な
くとも１種類の対象化合物、ならびに溶媒および添加剤などの各種追加成分を分
配する。好ましくは自動分配機構は、複数の量の各成分を分配することができる
。自動液体および固体分配システムは公知であり、テカン−US（Tecan-US, RTP,
North Carolina）からのテカン・ジェネシス（Tecan Genesis）のように市販さ
れている。ロボットアームが、溶液、溶媒、添加剤または対象化合物をストック
プレートからサンプルウェルもしくはサンプル管に収集および配分をすることが
できる。そのプロセスは、アレーが完成するまで繰り返され、例えば溶媒の極性
または非極性を高めながら左から右および上から下へウェルを移動するアレーを
形成する。次に、サンプルを混合する。例えば、ロボットアームが所定回数各ウ
ェルプレートで上下動して、適切な混合が行われる。
【０１０４】 テカン（Tecan）、ハミルトン（Hamilton）およびアドバンスト・ケムテック
（Advanced Chemtech）などの業者によって製造された液体取り扱い装置は、い
ずれも本発明で使用することが可能である。全ての液体取り扱い装置における前
提条件は、密封または密封可能な反応容器に分配を行うことができることおよび
広範囲の溶媒特性に対して化学的適合性を有していることである。明確に有機合
成用に製造された液体取り扱い装置が、化学的適合性の問題により、結晶化への
利用には最も望ましい。ロビンス・サイエンティフィック社（Robbins Scientif
ic）は、着脱可能なガスケット付き上部および底部プレートを有するテフロン（
Teflon）製反応ブロックから成るフレックスケム（Flexchem）反応ブロックを製
造している。この反応ブロックは、96ウェル微量定量プレートの標準的なフット
プリントにあり、各ウェルに対して個別に密封された反応チャンバーを提供する
。ガスケット材料は代表的には、バイトン（Viton）、ネオプレン／バイトンま
たはテフロンコーティングしたバイトンであり、各ウェルを密封する隔壁として
作用する。その結果、液体取り扱いシステムのピペット注液先端は、隔壁を貫通
する能力を有している必要がある。フレックスケム反応容器は再利用可能となる
ように設計されており、反応ブロックをクリーニングし、新たなガスケット材料
を取り付けて再使用することができる。
【０１０５】 好ましい方法の模式的プロセスを図１および２Ａ〜２Ｃに示してある。このシ
ステムは、一連の統合モジュールまたはワークステーションから構成されている
。これらのモジュールは、コンベアベルトを用いて、アセンブリラインの形で直
接連結することができるか、あるいは人が介入してモジュール間で物質を移動さ
せることによって、間接的に連結することができる。
【０１０６】 本発明の１実施形態を図式１に模式的に描いてある。図示のように、プレート
は追跡のために識別されている。次に、対象化合物を加え、その後溶媒および添
加剤などの他の各種成分を加える。好ましくは対象化合物および全ての成分は、
自動分配機構によって加える。サンプルのアレーを、ある温度（T1）まで、好ま
しくは活性成分が完全に溶解する温度まで加熱する。次にサンプルを、通常は少
なくとも１時間にわたって冷却して、相対的に低い温度T2とする。所望に応じて
、シード結晶などの核形成開始剤を加えて核形成を誘発することができるか、あ
るいは抗溶媒を加えて沈殿を誘発することができる。次に、例えば光学的検出に
よって固体形態の有無を確認し、濾過もしくは留去によって溶媒を除去する。そ
して、多形または晶癖などの結晶特性を、ラマン、融点、Ｘ線回折などの技術を
用いて測定し、その分析結果を適切なデータ処理システムを用いて解析すること
ができる。
【０１０７】6.2.アレーの製造 アレーは、次のように製造、処理およびスクリーニングすることができる。最
初の段階では、好ましくは１以上の濃度で成分供給源の選択を行う。好ましくは
、１以上の成分供給源から対象化合物を分配することができ、１つの供給源から
溶媒を分配することができる。次に、サンプルプレート上のサンプルウェルまた
はサンプル管などの複数のサンプル位置に対象化合物および成分を加えることで
、未処理サンプルのアレーを得る。次に、アレーを実験の目的に応じて処理する
ことができ、当業者であれば適切な処理条件を容易に確認できよう。好ましくは
、上記の自動分配機構を用いて、成分の分配または添加を行う。
【０１０８】6.3.アレーの処理 実験の設計および目的に従って、アレーを処理する。当業者であれば適切な処
理条件を容易に確認できよう。処理には、混合；撹拌；加熱；冷却；圧力調節；
結晶化補助剤、核形成促進剤、核形成抑制剤、酸もしくは塩基などの追加成分の
添加；かき混ぜ；粉砕；濾過；遠心、乳化、１以上のサンプルの機械的刺激への
曝露；超音波；またはレーザーエネルギー；またはサンプルの温度勾配への曝露
または特定の温度である期間にわたるサンプルの単なる放置などがある。いくつ
かの比較的重要な処理パラメータについて以下に説明する。
【０１０９】6.3.1.温度 一部のアレー実験において、処理では、対象化合物または１以上の成分の溶解
を行う。溶解度は通常、組成（使用される成分および／または対象化合物）また
は温度によって制御される。ある物質の溶液を、それが自由に溶解し得る状態か
ら溶解度を超える状態まで冷却する工業的晶析装置では、後者が最も一般的であ
る。例えば、ある温度（T1）、好ましくは固体が全て完全に溶解した状態となる
温度まで加熱することで、アレーを処理することができる。次に、サンプルをそ
れより低い温度（T2）まで冷却する。そして、固体の有無を確認することができ
る。アレーでのこの手法は、個々のサンプル位置ごとに行うことができるか、あ
るいはアレー全体について（すなわち、全てのサンプルを並行して）行うことが
できる。例えば各サンプル位置を、局所加熱によって昇温させて、成分および対
象化合物が溶解する温度とすることができると考えられる。この段階の後、局所
熱伝導または対流によって冷却する。各サンプル位置にある温度センサーを用い
て、最初の結晶または沈殿を検出した時の温度を記録することができる。１実施
形態では、全てのサンプル位置を、温度に関して個別に処理し、各サンプル位置
に対して小型のヒーター、冷却コイルおよび温度センサーを提供し、制御する。
この手法は、各サンプル位置が同じ組成を有し、実験が多数の温度プロファイル
をサンプリングして、所望の固体形態を生成するプロファイルを見いだすよう設
計されている場合に有用である。別の実施形態では、各サンプル位置の組成を制
御し、アレー全体をユニットとして加熱および冷却する。後者の手法の長所は、
かなり簡単な加熱、冷却および制御システムを利用可能であるという点である。
別法として、同一アレーステージ上での同時実験によって、熱プロファイルを調
べる。そうすることで、並列操作によって、組成および熱プロファイルの両方に
おいてハイスループットの実験マトリクスを得ることができる。
【０１１０】 代表的には、結晶核形成時および成長期に、いくつかの異なる温度について試
験を行う。温度は、静的または動的な形で制御することができる。静的温度とは
、実験を通じて設定されたインキュベーション温度を用いることを意味する。別
法として、温度勾配を用いることができる。例えば、実験を通じてある一定の速
度で、温度を低下させることができる。さらに、静的要素と動的要素の両方を有
するように温度を制御することができる。例えば、結晶化試薬混合時に、一定の
温度（例：60℃）を維持する。試薬混合が完了した後、制御された温度降下を開
始する（例：35分間かけて60℃から約25℃）。
【０１１１】 ペルチエ効果冷却およびジュール加熱を用いる独立形機器が、微量定量プレー
トフットプリント用に市販されている。MJリサーチ社（MJ Research）またはPE
バイオシステムズ社（PE Biosystems）が製造しているものなどの標準的なPCR用
熱サイクル装置を用いて、温度制御を行うこともできる。しかしながらこれらの
機器を使用すると、底が円錐形の微量ウェルプレートの円錐バイアルを使用する
必要がある。より高いスループットまたは高いユーザー自主性が必要な場合、最
新のケムテック・ベンチマーク・オメガ（Chemtech Benchmark Omega）96TMまた
はベンチャー（Venture）596TMなどのフルスケールシステムが、選択されるプラ
ットホームとなると考えられる。これらのプラットホームのいずれも、テフロン
（登録商標）製の96ウェル反応ブロックを利用するものである。その反応ブロッ
クは、個々のウェルを完全に分離しながら、-70〜150℃まで急速かつ精密に制御
することができる。さらに、いずれのシステムも窒素またはアルゴンの不活性雰
囲気下で動作し、全て化学的に不活性な液体取り扱い要素を使用するものである
。オメガ496システムは液体取り扱い用の独立の同時二連同軸プローブを有し、
ベンチャー（Venture）596システムは、独立のｚ制御を行う２個の独立の８チャ
ンネルプローブヘッドを有する。さらに、ベンチャー596システムは、10000個ま
での反応を同時に処理することができる。いずれのシステムも、操作の完全な自
立性を提供する。
【０１１２】6.3.2.時間 アレーサンプルは、多様な時間にわたって（例：５分、60分、48時間など）イ
ンキュベートすることができる。相変化が時間依存的である場合があることから
、アレー実験を時間の関数としてモニタリングすることが有利な場合がある。多
くの場合、時間制御が非常に重要であり、例えば結晶化する最初の固体形態は最
も安定なものではなく準安定な形であって、それが時間経過とともに安定な形に
変換される場合がある。このプロセスは「熟成」と称される。熟成には、結晶径
および／または晶癖の変化を伴う場合もある。その種の熟成現象は、オストワル
ド熟成と称される。
【０１１３】6.3.3.ｐＨ サンプル媒体のｐＨが、生成する固相の物理的状態および特性を決定する場合
がある。無機および有機の酸および塩基を加えることで、ｐＨを制御することが
できる。サンプルのｐＨは、サンプル容量に従って変更を加えた標準的なｐＨ計
を用いてモニタリングすることができる。
【０１１４】6.3.4.濃度 過飽和は、結晶の核形成および成長の両方にとって熱力学的推進力であること
から、アレー処理において重要な変数である。過飽和は、熱力学的溶解度平衡か
らの逸脱と定義される。従って飽和度は、温度ならびに対象化合物および他の成
分の量または濃度によって制御することができる。通常、飽和度は準安定領域で
制御することができ、準安定限界を超えると、核形成が誘発される。
【０１１５】 対象化合物および成分の量または濃度は、得られる固体形態の物理的状態およ
び特性に大きく影響する場合がある。従って、ある特定の温度では、開始溶液の
組成に応じて様々な量の過飽和で核形成および成長が起こる。核形成および成長
の速度は飽和度が高くなるに連れて高くなり、そしてこれは晶癖に影響する場合
がある。例えば、急速な成長は結晶化熱の放出を伴うはずである。その熱効果の
ため、結晶化の際に樹状結晶が形成される。結晶の肉眼的形状は、樹状結晶やさ
らには二次樹状結晶の存在によって大きく影響される。対象化合物および溶媒の
相対量が有する第２の効果は、得られる固体形態の化学組成である。例えば、濃
厚溶液から形成される最初の結晶は、希釈溶液から形成されるものより高い温度
で形成される。従って、平衡固相は、状態図において相対的に高温からのもので
ある。そこで、高温の水溶液から沈殿する場合、濃厚溶液では最初に半水和物の
結晶が生成する場合がある。しかしながら、希溶液から始めると、２水和物が最
初に生成する場合がある。その場合、対象化合物／溶媒の状態図は、高温で２水
和物が半水和物に分解するものである。それは通常起こることであり、一般に認
められる溶媒和物にも当てはまる。
【０１１６】6.3.5.具体的な成分 サンプル媒体中の具体的な成分は、固体形成のあらゆる側面に大きく影響する
。具体的な成分は、結晶の核形成および成長に影響し（促進または抑制）、さら
には得られる固体形態の物理的状態および特性に影響する。従って成分は、アレ
ーサンプルでの所期の効果が、対象化合物の固体形態形成を誘発、抑制、防止ま
たは逆転させる物質であることができる。成分は、対象化合物の結晶、非晶質−
固体、水和物、溶媒和物または塩の形を規定する場合がある。成分はまた、多形
体および晶癖などの生成結晶の内部構造および外部構造にも影響し得る。成分の
例としては、賦形剤；溶媒；塩；酸；塩基；気体；ホルモン、ステロイド、ヌク
レオチド、ヌクレオシドおよびアミノ酸などの小分子；オリゴヌクレオチド、ポ
リヌクレオチド、オリゴヌクレオチドとポリヌクレオチドのコンジュゲート、タ
ンパク質、ペプチド、ペプチド作用性物質および多糖類などの大分子；医薬；栄
養補助食品；代替薬；栄養補給食品；感知性化合物；農業用薬剤；家庭用製剤の
活性成分；および工業用製剤の活性成分；核形成を促進および／または制御する
添加剤、晶癖に影響する添加剤および多形に影響する添加剤などの結晶化添加剤
；粒径または結晶径に影響を与える添加剤；構造的に結晶固体形態もしくは非晶
質固体形態を安定化させる添加剤；固体形態を溶解する添加剤；結晶化または固
体形成を抑制する添加剤；光学活性溶媒；光学活性試薬；および光学活性触媒な
どがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】6.3.6.溶媒除去速度の制御 溶媒除去の制御は、飽和制御と関連しあっている。溶媒を除去するに連れて、
対象化合物および揮発性の低い成分の濃度が高くなる。そして、残った組成に応
じて飽和度が変化し、それは残った組成物の極性および粘度などの要素によって
決まる。例えば、溶媒が除去されるに連れて、準安定限界に達し、核形成および
結晶成長が起こるまで、対象成分の濃度は上昇し得る。溶媒除去の速度は、温度
および圧力ならびに蒸発が起こり得る表面積によって制御することができる。例
えば、所定の温度および圧力での蒸留によって溶媒を除去することができるか、
あるいは単に溶媒を室温で蒸発させることによって除去することができる。
【０１１８】6.3.7.核形成または沈殿事象の導入による固化の誘発 アレーを製造したら、核形成または沈殿事象を導入することで、固体形態形成
を誘発することができる。通常これには、過飽和溶液を超音波または機械的刺激
などの何らかの形にエネルギーに曝露するか、あるいは追加成分を加えることで
過飽和を誘発する。
【０１１９】6.3.7.1.核形成事象の導入 結晶核形成は、液体、非晶質相、気体から、あるいは異なる結晶固相からの結
晶固相の形成である。核形成は、結晶化プロセスの特徴を決定することから、商
業的結晶化プロセスの設計ならびに晶析装置の設計および操作において最も重要
な要素の一つである（(1993) The Encyclopedia of Chemical Technology, 7 Ki
rk-Othomer (4th ed. at 692)；参照によって本明細書に組み込まれる）。いわ
ゆる一次核形成は、いずれも結晶構成要素の順次組合せによる結晶形成が関与す
る不均一機構または均一機構によって起こり得る。一次核形成には対象化合物の
既存の結晶は関与せず、対象化合物、結晶の自然形成から一次核形成が生じる。
一次核形成は、準安定限界を超えて飽和度を高めることで、あるいは飽和度が準
安定限界以下の場合は核形成によって誘発することができる。核形成事象には、
晶析装置の撹拌ローターと結晶化媒体の接触などの機械的刺激ならびに音響エネ
ルギー（超音波）、電気エネルギーまたはレーザーエネルギーなどのエネルギー
源への曝露などがある（例えば、Garetz et al., 1996 Physical review Letter
s 77: 3475参照）。一次核形成はまた、対象化合物の固体形態以外の物質である
一次核形成促進剤を加えることによっても誘発することができる。結晶化させる
化合物の表面エネルギーを低下させる添加剤が、核形成を誘発することができる
。固−液表面の形成時におけるエネルギー増加によって核形成への障壁が生じる
ことから、表面エネルギーの低下によって核形成が促進される。従って本発明に
おいては、サンプル管もしくはサンプルウェルの前処理によって、あるいは直接
添加によって、界面活性剤様分子を導入することで、結晶化媒体の界面張力を調
節することによって、核形成を制御することができる。界面活性剤分子の核形成
効果はその濃度によって決まることから、そのパラメータは注意深く制御しなけ
ればならない。そのような張力調節添加剤は界面活性剤に限定されるものではな
い。対象化合物と構造的に関連のある多くの化合物が、かなりの表面活性を有す
る可能性がある。他の不均一核形成誘発添加剤には、固相賦形剤、さらには対象
化合物の合成もしくは処理時に残った不純物などの各種物質の固体粒子などがあ
る。
【０１２０】 同様に、ウームら（Wurm, et al., 1996, J. Mat. Sci. Lett. 15: 1285 (199
6)）により、特異的官能化自己集合単層（SAM）上の無機結晶も核形成を誘発す
ることが明らかになっている。空気−水界面での４−（オクチルデシルオキシ）
安息香酸単層上における４−ヒドロキシ安息香酸・１水和物などの有機結晶の核
形成が、バイスブッフらによって示されている（Weissbuch, et al. 1993 J Phy
s. Chem. 97: 12848およびWeissbuch, et al., 1995 J. Phys. Chem. 99: 6036
）。脂質単層上のタンパク質の規則的二次元アレーの核形成が、エリスらによっ
て示されている（Ellis et al., 1997, J Struct. Biol. 118: 178）。
【０１２１】 二次核形成では、固体である二次核形成促進剤、好ましくは結晶型の対象化合
物で結晶化媒体を処理する。各種物理的状態での対象化合物の複数の核形成シー
ドをサンプルに直接シード添加することで、各種固体形態の形成を誘発する手段
が提供される。１実施形態では、粒子をサンプルに加える。別の実施形態では、
ナノメータ径の対象化合物結晶（ナノ粒子）をサンプルに加える。
【０１２２】6.3.7.2.沈殿事象の導入 沈殿という用語は通常、溶液相からの非晶質固体または半固体の形成を説明す
るのに用いられる。沈殿は、核形成について前述した方法とほぼ同様にして誘発
することができ、結晶固体ではなく非晶質固体が形成される点が異なる。対象化
合物の溶液への非溶媒の添加を行って、化合物を沈殿させることができる。非溶
媒は、溶液における化合物の溶解度を急速に低下させ、固体沈殿誘発の推進力を
与える。この方法は、溶液の温度低下などの他の方法で溶解度を変化させること
で得られるものより小さい粒子（大きい表面積）を生じる。本発明は、至適固体
形態の提供あるいは固体形成の防止または固体形態の溶媒和誘発のための至適な
溶媒および溶媒濃度を確認する手段を提供するものである。本発明を用いること
で、有用な沈殿溶媒確認のプロセスを大幅に迅速化することができる。
【０１２３】 沈殿は、対象化合物がもはや可溶でなくなるかまたは不溶となるように、対象
化合物の組成を変えることで誘発することもできる。例えば、対象化合物と反応
して塩を形成し、その塩が最初の化合物より溶解度が低いか不溶となるような酸
性成分または塩基性成分を加えることでそれを行う。塩基性である対象化合物は
、各種の無機および有機酸と多様な塩を形成することができる。対象化合物が医
薬である場合、好ましくは使用される酸は、薬理的に許容されるアニオンを有す
る塩を形成するものであり、その塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息
香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシル酸塩
、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エ
ジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グル
コン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸
塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクト
ビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫
酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸
塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸
塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオジドおよびパモ酸塩（
すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）
）などがあるが、これらに限定されるものではない。アミノ部分を有する対象化
合物は、上記の酸以外に、各種アミノ酸と製薬上許容される塩を形成することも
できる。酸性である対象化合物は、各種カチオンと塩基塩を形成することができ
る。そのような塩の例には、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩などが
あり、特にはカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛
塩、カリウム塩および鉄塩、ならびに例えばＮ−メチルグルカミンおよびTRIS（
トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン）のようなアミン類などの塩基性有機化
合物の塩がある。
【０１２４】6.3.8.溶媒組成 異なる溶媒または溶媒混合物の使用は、生成する固体形態に影響する。溶媒は
、極性、粘度、沸点、揮発性、電荷分布および分子形状によって、固相形成に影
響し、それを規定し得る。好ましい実施形態では、医薬の製造での使用において
製薬業界で一般に許容される溶媒を、アレーで用いる。それらの溶媒の各種混合
物も使用可能である。対象化合物の溶解度は、一部の溶媒では高く、他の溶媒で
は低い。溶液を混合し、固体形成が誘発されるまで、高溶解度溶媒を低溶解度溶
媒と混合することができる。数百の溶媒または溶媒混合物をスクリーニングして
、固体形態形成を誘発または抑制する溶媒または溶媒混合物を見いだすことがで
きる。溶媒には、水や酸、塩基、塩、緩衝剤もしくはそれらの混合物の水溶液な
どの水系溶媒およびプロトン系、非プロトン系、極性もしくは非極性有機溶媒な
どの有機溶媒などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】6.4.固体形態の有無についてのアレーのスクリーニングおよび検出された固体形 態のさらなる分析 ある実施形態では、処理後にサンプルを分析して固体の有無を検出することが
でき、検出された固体形態をさらに分析して、特性および物理的状態を決定する
ことができる。
【０１２６】 有利には、市販の微量定量プレートに入ったサンプルについて、自動プレート
読取装置を用いて固体（例：沈殿または結晶）の有無をスクリーニングすること
ができる。自動プレート読取装置は、サンプルを透過する光の程度を測定するこ
とができる。透過光の拡散（反射）が、固体形態の存在を示す。そのプレートの
肉眼検査またはスペクトル検査を用いて、固体形態の存在を検出することも可能
である。さらに別の固体検出方法では、濁度を測定することでプレートを走査す
ることができる。
【０１２７】 所望に応じて、固体形態を含むサンプルを濾過して、媒体から固体を分離する
ことで、濾液のアレーと固体のアレーを得ることができる。例えば、懸濁液を含
むフィルタープレートを、それぞれがフィルタープレート上のサンプル位置に相
当する同数のサンプルウェルを有する受液プレートの頂部に置く。受液プレート
の上にフィルタープレートが乗った組合せ物に遠心力または真空力のいずれかを
加えることで、フィルタープレートの液相を、各サンプルウェル底部にあるフィ
ルターを通して、受液プレートの対応するサンプルウェルに移し入れる。好適な
遠心分離機は、例えばデュポン社（DuPont, Wilmington, DE）から市販されてい
る。受液プレートは、個々の濾液サンプルを分析するように設計されている。
【０１２８】 固体を検出した後、それをさらに分析して、それの物理的状態および特性を確
認することができる。１実施形態では、オンライン装置画像技術を用いて、結晶
の有無ならびに詳細な空間および形態情報を確認する。全光を測定することで結
晶複屈折率を求めるための偏光フィルター装置を有するプレート読取装置を自動
的に用いて、結晶度を評価し、非晶質固体から区別することができる。すなわち
、結晶は偏光を反射するが、非晶質材料はその光を吸収する。プレート読取装置
は市販されている。結晶形成プロセスを通じて動的に濁度または複屈折率をモニ
タリングすることも可能である。真の多形体、溶媒和物および水和物はＸ線粉末
回折（XRPD）によって調べることができる（回折レーザー光の角度を用いて、真
の多形体が形成されているか否かを確認することができる）。各種結晶型を、示
差走査熱量測定（DSC）および熱重量測定（TG）分析によって確認することがで
きる。
【０１２９】6.4.1.固体のラマンスペクトル測定および赤外線スペクトル測定 ラマンスペクトル測定および赤外線スペクトル測定は、有用な固体分析方法で
あり、一つの長所として、サンプルを溶解させずに行うことができる。赤外線お
よび近赤外線スペクトルは、構造および立体配置に対して非常に感受性が高い。
その方法では、サンプルを粉砕してそれをヌジョールに懸濁させるか、サンプル
をKBrとともに粉砕しその混合物を圧縮してディスク状とする。次に、その調製
物を近赤外線または赤外線サンプル光の中に置き、スペクトルを記録する。
【０１３０】 ラマンスペクトル測定および赤外線スペクトル測定は、固体状態での多形体の
研究にも有用である。例えば、トルブタミドの多形体ＡおよびＢは異なる赤外線
スペクトルを与える（Simmons et al., 1972）。多形体のスペクトル間にはかな
りの相違があることは明らかである。
【０１３１】6.4.2.二次高調波発生（SGH） 結晶に極性を導入すると考えられる反転、滑りまたは２重らせん対称性（twof
old screw symmetry）の喪失などのホスト添加剤系（ゲスト分子を取り込む結晶
、例：溶媒和物）における対称性低下を、非中心対称性結晶型において活性であ
る二次高調波発生などの非線形光学的効果によって調べることができる。二次高
調波発生に関する総合的総説に関しては、コーンらの報告を参照する（Corn et
al., 1994 Chem. Rev. 94 : 107-125）。
【０１３２】6.4.3.Ｘ線回折 単結晶を用いて行うか粉末固体を用いて行うかは問わず、Ｘ線結晶解析は構造
解析に関するものであり、多形体および溶媒和物の特性決定ならびに結晶固体か
らの非晶質の識別に非常に適している。最も好ましい場合、それによって固体構
造の完全な決定を行い、固体における個々の分子の充填関係の決定を行うことが
できる。
【０１３３】 単結晶Ｘ線回折は、本発明のアレーおよび方法によって得られる結晶の特性決
定を行う上で好ましい分析法である。結晶構造の決定には、単位格子サイズおよ
び結晶からの回折光の大部分の強度を測定する必要がある。
【０１３４】 最初の段階は、好適な結晶の選択である。結晶は顕微鏡下で調べ、外的形態ま
たは晶癖に従って群に分離しなければならない。詳細に調べるには、全く異なる
外的形態を有する各結晶について調べなければならない。
【０１３５】 結晶を形状に従って分けたら、第１の群の最良の結晶を、糊などの接着剤でゴ
ニオメーターヘッドに取り付けなければならない。
【０１３６】 次に、取り付けた結晶をプレセッションカメラで撮影することで、単位格子サ
イズを測定する。スポットの行列間の距離および所定の行列間の角度を測定する
ことで、歳差写真から単位格子パラメータを求める。これを結晶の３つの異なる
方向について行うことで、単位格子サイズを測定することができる。
【０１３７】 回折光の強度は最も簡便には、磁気テープに回折光の強度およびバックグラウ
ンド強度を自動的に記録するコンピュータ制御の装置である自動回折計を用いて
測定する。この装置では、回折光を検出器が遮断し、その強度を電子的に記録す
る。
【０１３８】 次に、DENZPプログラムパッケージなどの標準法を用いて、回折データを電子
密度マップに変換する（Otwinowski, et al., Methods in Enzymology 276 (199
6)）。 XPLOR（A. Brunger, X−PLOR Manual, Yale University）などのソフト
ウェアパッケージが、データ解釈に利用可能である。詳細については、グラスカ
ーらの著作を参照する（Glusker, J. P. and Trueblood, K. N. Crystal Struct
ure Analysis″, Oxford University Press, 1972）。
【０１３９】 Ｘ線粉末回折も使用することができる。通常使用される方法は、デバイ−シェ
ラー（Debye-Scherrer）法と称される（Shoemaker and Garland, 1962）。試料
をファイバーに乗せ、デバイ−シェラー粉末カメラに入れる。このカメラは、入
射光コリメーター、光絞り部およびフィルムが対向して配置されている円形プレ
ートからなるものである。写真記録の際には、試料を光線の中で回転させる。結
晶子はランダムに配向していることから、ある所定のブラッグ角では、数個の粒
子が回折位置にあり、強度がその面集合における電子密度に関連する粉末ライン
を生じる。
【０１４０】 この方法を歳差写真法とともに用いて、各種条件下で形成した結晶が多形体で
あるか単に晶癖が異なるだけであるかを決定することができる。デバイ−シェラ
ーカメラでの結晶の粉末パターンを測定するため、サンプルを粉砕して、均一粒
径とする（200〜300メッシュ）。次にサンプルを、鉛を含まないガラス製の直径
0.1〜0.5mmのガラスキャピラリー管に入れる。それには、商業的に製造されてい
る裾広がりのキャピラリー管が使用可能である。そのキャピラリー管を真鍮ピン
上に乗せ、円柱形のデバイ−シェラー粉末カメラのピンホルダーに挿入する。36
0°回転で粉末サンプルがＸ線内にあるように、キャピラリー管を整列させる。
次に、フィルムをカメラに入れ、サンプルをCuKαＸ線で露光する。次に、フィ
ルムを現像し、得られたパターンを同じ物質の他の結晶からのパターンと比較す
る。それらのパターンが同一でアレーば、その結晶は同じ内部構造を有する。パ
ターンが異なる場合、結晶は異なる内部構造を有し、多形体である。
【０１４１】6.4.4.画像解析法 画像解析法は、各種材料の表面の特性決定を可能とする強力な技術である。そ
の各種方法を用いて得られる画像によって、それを用いずに従来の方法を用いて
は得ることができないと考えられるサンプルについての情報を得ることができる
。その技術のいずれかを他のものと併用すると、材料の構造、特性または挙動、
例えば晶癖を解明する上で役立つと考えられる相補的な画像またはデータを得る
ことができると考えられる。特性決定を行うサンプルの種類に応じて、通常の構
成に変更を加えたり、あるいは各種実験パラメータを調節して、サンプルの至適
な特性決定を行えるようにすることができる。その各種方法について、以下に詳
細に説明する。
【０１４２】6.4.4.1.顕微鏡観察および顕微鏡写真法 この光学的画像解析法では、顕微鏡で結晶の挙動を観察する（Kuhuert-Brands
tatter, 1971）。通常は、結晶を顕微鏡のスライドグラスに乗せ、カバーグラス
で覆う。しかしながら場合によっては、導入管および排出管を有するスチールリ
ングを用いて雰囲気を制御する。
【０１４３】 顕微鏡スライドグラスは多くの場合、顕微鏡での観察が可能な状態で結晶を加
熱する市販の装置である「高温ステージ」に乗せる。高温ステージ上での結晶の
加熱速度は、通常は一定とし、温度プログラム装置を用いて制御する。
【０１４４】 多くの場合、加熱中に結晶の写真を撮る。スライド状態の反応は完結するのに
数週間を要するため、反応全体にわたる結晶の外観を記憶しておくことが困難な
場合があることから、写真が有効である。明らかな点として、写真は反応の詳細
を永久的に保存するものである。
【０１４５】 固体状態化学者にとっては、以下の種類の挙動が特に興味深い。
【０１４６】 １．結晶化の溶媒喪失。
【０１４７】 ２．結晶の昇華−結晶が徐々に消失して、カバーグラス上に凝固する。
【０１４８】 ３．相変化（多形変換）または固体状態反応を示す融解および再凝固。
【０１４９】 ４．結晶外観の肉眼的変化を特徴とする化学反応。
【０１５０】 結晶化の溶媒喪失および相変換もしくは多形変換の検出は、その挙動を示す結
晶が異なる反応性および異なる生物学的利用能を有する可能性があることから、
固体状態化学者にとって重要である。固体状態反応ではないが昇華は、それが起
こり得ることに気付かない場合には、混乱の原因となる場合がある。
【０１５１】6.4.4.2.電子顕微鏡観察 光学的撮像法として使用可能な電子顕微鏡観察は、結晶の表面特性を研究する
上での強力な手段である。高解像電子顕微鏡観察を用いて、無機化合物における
格子縁部を観察することができるが、有機化合物での格子縁部の目視化における
それの有用性はまだ明らかになっていない。そうではあっても、有機結晶の電子
顕微鏡写真によって、反応時の結晶表面を調べることができる。電子顕微鏡観察
は、固体有機反応に対する構造欠陥および転位の影響を調べる上で特に有用であ
る。例えば、アントラセンの表面光酸化は、倍率10000倍で撮影した電子顕微鏡
写真から明らかである（Thomas, 1974）。さらに興味深いものとして、場合によ
って光学顕微鏡観察との併用で電子顕微鏡観察を行って、固体状態反応時におけ
る生成物相の核形成に対する転位および各種欠陥の効果を調べるというものがあ
る。
【０１５２】 電子顕微鏡観察はまた、脱溶媒和反応に対する結晶径の効果に関する研究にも
非常に有用である。電子顕微鏡写真は、光学顕微鏡写真より視野がかなり深いこ
とから、それを用いて平均結晶径をより容易に決定することができる。
【０１５３】 走査型電子顕微鏡観察（SEM）は、破面などの微細構成を調べるのに非常に適
している。それによって、材料の微細構造を分析するために撮像する試料の簡便
な製造が可能となる。後方散乱電子モードのSEMを用いて、微細構成情報、結晶
学的情報および組成に関する情報のいずれも得ることができる（P. E. J. Flewi
tt & R. K. Wilk, Physical Methods for Materials Characterization, Instit
ute of Physics Publishing, London (1994)）。コンピュータによる自動化と組
み合わせることで、装置制御および画像処理が容易になっている。
【０１５４】 透過型電子顕微鏡（TEM）は、材料の微小構造解析用の最も強力な装置の一つ
である。TEMでは、２種類の観察画像モードがあり、明視野画像と暗視野画像で
ある。これら２種類のモードによって、試料からの本質的な微細構造情報が得ら
れる。例えば明視野モードでは、画像を生じる結晶格子置換は転位によって生じ
ることから、各種材料で転位を観察することができる。TEMを用いて最初の高解
像画像を得た時点で、観察された強度ピークから、二次元格子における原子位置
が決定された。さらに、注意深く制御された条件下でTEMにより、試料における
結晶格子面の間隔（Id）などの結晶学的情報が得られる。
【０１５５】 上記方法と併用して結晶の特性決定を行うことができる他の顕微鏡観察法とし
ては、近視野走査光学顕微鏡観察（NSOMまたはSNOM）および遠視野走査光学顕微
鏡観察などの光学的顕微鏡観察法がある。以下に説明するこれらの方法により、
サンプルを走査してサンプルの微細構成画像を得ることで、材料の特性決定を行
うことが可能となる。AFMを用いると、原子解像された表面の三次元画像を得る
ことができる。サンプルの熱伝導率像を与える微小熱分析によって、相転移など
のサンプルに関する追加情報が得られる。
【０１５６】6.4.4.3.近視野走査光学顕微鏡観察 画像解析法である近視野走査光学顕微鏡観察（NSOMまたはSNOM）は、回折限界
を超えた空間解像力を持った光学的撮像を可能とする走査プローブ顕微鏡観察で
ある。NSOMを用いることで、可視光で得られる最高の光学解像度である約50nmと
いう高い解像度を得ることができるようになっている。NSOMは、ポリマー混合物
、複合材料、タンパク質などの生体材料（ウェットセルNSOMを使用）、単層およ
び単結晶などの材料の光学的および微細構成的特徴の決定に用いられている（D.
W. Pohl,″Scanning rear-field optical microscopy,″Advances in Optical
and Electron Microscopy, 12, C. J. R. Sheppard and T. Mulvey, Eds. (Adad
emic Press, London, 1990) ; E. Betzig and J. K. Trautman, Science, 257,
189 (1992) ; McDaniel et al.,″Local Characterization of a two-dimension
al photonic crystal,″Phys. Rev. B, 55, 10878 (1998)参照）。
【０１５７】 従来の分光法および画像法（例：蛍光分光法、吸収分光法または偏光分光法）
と組み合わせて、非常に高い解像度を有する画像を形成することができるという
点で、NSOMは非常に有用な方法である。その技術は、ミクロン以下の長さスケー
ルで不均一材料の分光成分を解像できる可能性を提供するものである。それによ
って、分光（光学的）特性と顕微鏡的構造（微細構成）との間の関係を解明する
ことができる。サンプル表面の近視野に維持された波長以下（sub-wavelength）
光源を用いることで回折効果を回避することによって、高解像度が得られる。代
表的には、ファイバーチップをサンプル表面から数十ナノメートル上方に保持す
る。光をサンプルと相互作用させてから光を回折させ、回折以下の光学的（「超
」）解像度を得る。得られる微細構成画像は、従来の接触型原子間力顕微鏡を用
いて得られるものと同様である。
【０１５８】 代表的なNSOM機構では、単一モードファイバーをCO2レーザーなどのレーザー
を用いて加熱して作用点に到達させ、微細な点まで引き（マイクロピペット引き
上げ装置を使用）直径約50〜100nmを測定する。次に、チップをアルミニウム蒸
着によってコーティングして、ファイバーチップの開口に波長以下の開口を形成
する。そのアルミニウムコーティングを用いて、チップのテーパの側面から光が
漏れるのを防止する。NSOMチップを用いて、波長以下の大きさの領域を照らすこ
とができ（伝送モード）、あるいはサンプルのミクロン以下領域から放出される
光を集めることができる（集光モード）。照射される領域の空間的な範囲は、従
来のレンズで得られるものよりかなり小さいものとすることができる。
【０１５９】 NSOMは、光伝送、蛍光放射および薄い透明サンプルからの複屈折の画像を得る
のに用いられてきた。ある特定のサンプルの特性決定方法では、レーザー光がNS
OMチップを出て、サンプルに当たり、それによってサンプル分子が励起状態まで
レベル上昇する。その後にサンプルが放出する蛍光を、高開口数対物レンズによ
って集光する。サンプルは好ましくは、十分な光量が検出できる程度に薄いもの
でなければならない。それは、表面上または表面付近の分子が、表面からさらに
深いところに埋もれている分子より、検出光強度に対してはるかに大きい影響を
与えるからである。理想的にはサンプルは、顕微鏡用カバーグラスまたはそれの
同等物上で薄膜を与えるように製造する。サンプル表面積は、直径約１〜1.5cm
でなければならない。
【０１６０】6.4.4.4.遠視野走査型光学顕微鏡観察 NSOMとは対照的に、やはり画像解析法として使用することができる遠視野顕微
鏡観察は、光の回折によって制限がある。遠視野顕微鏡観察では、観察者と光源
との間の距離が放射光の波長より長く、近視野顕微鏡観察ではその逆が言える。
さらに、従来の顕微鏡観察のような従来の遠視野顕微鏡観察では、１回で全体画
像を得ることができる。従って、それを用いて得られる画像は、光の波長によっ
て制限される解像度を有する。しかし、従来の遠視野光学系を用いて、レイリー
長よりかなり小さい長さスケールで三次元構造情報を与えることができる方法が
開発されている。高解像レーザー分光法を用いて単一の分子をスペクトルによっ
て選択し、CCDカメラを用いて三次元での放出光子の空間分布を記録することで
、三次元では回折限界以下の（sub-diffraction limited）解像度で試料を詳細
に解像することができる。その方法は、低温でのｐ−ターフェニル中のペンタン
などの有機化合物で良好に機能することが明らかになっている（Van Oijeu,″Fa
r-Field fluorescence microscopy beyond the diffraction limit,″R Opt. So
c. Am, A, 16 909 (1999)）。
【０１６１】6.4.4.5.原子間力顕微鏡観察 AFMは、有機材料から、セラミック、複合材料、ガラス、合成および生体膜、
金属、ポリマーおよび半導体に至る材料からなる厚膜および薄膜の特性決定で使
用される画像解析法である。AFMによって、原子レベルの解像度を有する表面画
像を得ることができる。それにより、ナノニュートンスケールでの力の測定が可
能となる。AFMは、それによってサンプル表面の微細構成の三次元画像が得られ
るという点で、従来の光学顕微鏡観察とは異なる（Atomic Force Microscopy/Sc
anning Tunneling Microscopy, Vol. 3, S. H. Cohen and M. L. Lightbody (ed
s.) Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York (1998) ; Binnig et al.,
″Atomic Force Microscope,″Phys. Rev. Lett. 56, 930 (1986)参照）。
【０１６２】 代表的なAFMでは、圧電式走査装置がチップを一定の力（高さデータを得るた
め）またはサンプル表面の上方で一定の高さ（力に関するデータを得るため）に
維持するフィードバック機構により、鋭いチップが表面上を走査する。AFMヘッ
ドは、チップをカンチレバー末端に取り付けた光学検出系を使用する。チップ−
カンチレバーアセンブリは代表的には、SiまたはSi3N4製である。代表的なAFM機
構では、ダイオードレーザーを反射カンチレバーの後方に集光する。表面の輪郭
に沿って上下しながらチップがサンプル表面を走査するに連れて、取り付けたカ
ンチレバーから２要素光ダイオードにレーザー光を偏向させる。光検出器が、上
側光検出器と下側光検出器の間の光強度差を測定し、その差を電圧に変換する。
コンピュータからのソフトウェア制御を用いて、光ダイオード差信号からのフィ
ードバックによって、チップを一定の力またはサンプル上方一定高さに維持する
ことができる。
【０１６３】 各種検出システムが使用される。光学的検出方法の中で干渉測定が最も感度が
高いが、それは現在広く使用されているビーム反発法より相対的に複雑である。
ビーム反発法では、光線をカンチレバーの背面の鏡面から位置感知光検出器上に
反射させる。別の光学検出法は、ダイオードレーザーの空洞部におけるミラーの
一つとしてカンチレバーを利用する。カンチレバーの動きがレーザー出力に影響
し、それが動作型検出器の基礎を形成している。
【０１６４】 AFMの設計に応じて走査装置を用いて、カンチレバー下のサンプルまたはサン
プル上のカンチレバーのいずれかを翻訳する。いずれの方法でも、サンプルの局
所高さを測定することができる。局所サンプル高さをプローブチップ水平位置に
対してプロットすることで、表面の三次元微細構成マップを作成することができ
る。AFMは通常、防振を利用して良好な走査を得る。
【０１６５】6.4.5.微量熱分析 微量熱分析（ミクロTA）の操作原理は、原子間力顕微鏡観察（AFM）に基づい
たものである。前述のように、AFMはチップ／カンチレバー／レーザー／光検出
器アセンブリを用いて、サンプル表面の三次元マップを得る。通常のAFMとミク
ロTAとの間の一つの相違は、後者がプローブとしてチップに抵抗ヒーターを有す
るものを用いるという点である。最も広く使用されているプローブは、ウラスト
ンワイヤー製である。プローブに電流が流れると、チップが加熱される。プロー
ブの電気抵抗によって、チップ温度を測定することができる。
【０１６６】 最も簡単な操作モードは、プローブの温度を一定に維持し、その温度を維持す
るのに必要な電力を測定するものである。次にプローブを用いて、接触型AFMモ
ードの操作でサンプル表面を走査する。プローブが高い熱伝導率を有するサンプ
ル領域に遭遇すると、走査される特定のサンプル領域が低い熱伝導率を有する場
合より、チップからサンプルへの熱損失が大きい。従って、温度を一定に保つの
に必要な電力が大きいほど、サンプル領域の熱伝導率が高い。そうして、高熱伝
導率および低熱伝導率の領域を示すサンプルの熱伝導率マップが得られる。特定
の医薬製剤などの多成分サンプルでは、熱伝導率マップによって、温度特性また
は微細構成特性に基づいて、多成分系の各種相または相転移を目視化することが
できる。温度マップから求められる溶融プロセスは、医薬品などの化合物または
混合物の同定において役立つと考えられる。それによってミクロTAは、ポリマー
などの有機化合物の特性決定を行う上で非常に有用な手段となる（Reading et a
l.,″Thermal Analysis for the 21st Century, American Laboratory, 30, 13
(1998) ; Price et al.,″Micro-Thermal Analysis : A New Form of Analytica
l Microscopy,"Microscopy and Analysis, 65, 17 (1998)参照）。
【０１６７】6.4.6.示差熱分析 示差熱分析（DTA）は、上昇温度の関数として、サンプルの温度（Ts）を基準
化合物の温度（Tv）と比較する方法である。従ってDTA温度記録図は、Tに対する
ΔT＝Ts−Tv（温度差）のプロットである。吸熱は、相転移および融解などの熱
を吸収するプロセスを表す。発熱は、熱が発生する化学反応などのプロセスを表
す。さらに、ピーク下面積は、関与する熱変化に比例する。従って、適切な較正
を行ったこの方法を用いて、各種プロセスの熱量（ΔＨ）を求めることができ、
溶融などのプロセスの温度Tmを、融点の正確な尺度として用いることができる。
【０１６８】 加熱速度、雰囲気、サンプルホルダーおよび熱伝対の位置、ならびに結晶径お
よびサンプル充填など、DTA曲線に影響し得る多くの要素がある。通常、加熱速
度が大きくなると、転移温度（すなわちTm）が高くなる。さらに、加熱速度が大
きくなると、吸熱および発熱が急峻になるのが普通である。サンプルの雰囲気は
DTA曲線に影響する。雰囲気が反応生成物の一つである場合、それの分圧上昇に
よって、反応速度が低下すると考えられる。サンプルホルダーの形状および熱伝
対位置も、DTAトレースに影響し得る。従って、ほぼ同じ条件下で測定したデー
タのみを比較するのが妥当である。結晶径およびサンプル充填は、固体→固体＋
気体型の全ての反応に大きく影響する。そのような反応では、結晶径の増大（従
って表面積の低下）によって、反応速度が低下し、転移温度が上昇するのが普通
である。
【０１６９】 重要な種類の示差熱分析は、示差走査熱量測定（DSC）である。示差走査熱量
測定とは、反応および相変換のΔＨを正確に測定することができるDTAと非常に
類似した方法を指す。DSCトレースはDTAトレースと非常に類似しているように見
え、DSCトレースでは、曲線下の面積がエンタルピー変化に直接比例する。従っ
てこの方法を用いて、各種プロセスのエンタルピーを測定することができる（Cu
rtin et al., 1969）。
【０１７０】6.4.7.サンプルの溶解を必要とする分析法 いくつかの場合においては、溶解させることなく固体での固体状態反応の生成
物を分析する必要があるが、最も一般的な分析方法の多くがサンプルの溶解を必
要とする。その方法は、反応物および生成物が溶液中で安定である場合に、固体
状態反応に有用である。例えば熱または光によって誘発される固体状態反応の場
合、熱や光をなくし、サンプルを溶かし、生成物を分析することが簡便である。
本節では、いくつかの重要な方法の総覧を行い、固体化学でのそれらの使用例に
ついて考察する。
【０１７１】6.4.7.1.紫外線分光分析 紫外線分光分析は、固体状態反応の速度を研究するのに非常に有用である。そ
のような研究では、反応物または生成物の量を定量的に測定する必要がある。ペ
ンダーグラス（Pendergrass）ら（1974）が、アゾトリベンゾイルメタンの固体
熱反応の紫外線分析方法を開発した。その反応では固体状態で、黄色型（H1）が
熱的に転移して赤色型（H2）および白色型（H3）となる。これら３種類の化合物
（H1、H2およびH3）はいずれも異なる発色団を有することから、この反応は紫外
線分光分析による分析に適している。ペンダーグラスは、紫外線分光分析による
多成分混合物の行列代数分析法を開発し、それを用いて各種条件下でのその固体
状態反応の速度を分析した。
【０１７２】6.4.7.2.核磁気共鳴（NMR）スペクトル分析 NMRスペクトルの観察では、通常は縮重した核エネルギーレベルが分かれる磁
場にサンプルを置くことが必要である。これらのレベル間の遷移のエネルギーを
測定する。通常、定量分析にはプロトン磁気共鳴スペクトルの測定を行う。ただ
し、他の核種のスペクトルを測定する場合もある。
【０１７３】 NMRスペクトル分析で測定される量には、化学シフト、スピン−スピン結合定
数およびピーク面積という３種類の重要なものがある。化学シフトは核間の遷移
エネルギーに関係するものであり、スピン−スピン結合定数は核間の磁気的相互
作用に関係するものであり、ピーク面積はそのピークを生じている核の数に関係
するものである。定量的NMR分析で興味深いのはピーク面積である。
【０１７４】 プロトンNMRスペクトル分析での各種ピークの面積比は、それらのピークを形
成するプロトンの比に等しい。多成分混合物の場合、各成分からのピークの面積
比は、そのピークを形成するプロトンの数および成分の量の両方に比例する。従
って、既知濃度の内部標準を加えることで、存在する化学種の濃度を測定するこ
とができる。残念ながら面積測定にはいくつかの誤差が伴い、その方法の正確さ
が１〜２％より高いことはほとんどない。出発物質と生成物の比を知りたい場合
には、内部標準を加える必要はない。
【０１７５】6.4.7.3.ガスクロマトグラフィー ガスクロマトグラフィーを用いて、固体状態反応の速度および／または経過を
調べる場合がある。しかしながら、この方法ではサンプルの溶解と加熱の両方を
行うことから、それには固有の欠点がある。明らかに、ガスクロマトグラフィー
での分析時に反応が起こる可能性があることから、固体熱反応を調べるのにこれ
を用いることができない。しかしながらガスクロマトグラフィーは、熱的に安定
な物質を研究するのに非常に適しており、固体光化学反応ならびに脱溶媒和およ
び固体加水分解反応の研究に使用されている。ガスクロマトグラフィーは迅速な
方法であって、代表的な分析で要する時間は５〜30分間であり、感度が高い。感
度は、検出器として質量分析装置を用いることで大幅に高めることができる。
【０１７６】 代表的な分析は、下記の段階で進められる。
【０１７７】 段階１．好適な固定相（カラム）を選択する。
【０１７８】 段階２．至適なカラム温度、流量およびカラム長さを選択する。
【０１７９】 段階３．最も適した検出器を選択する。
【０１８０】 段階４．多くの既知サンプルを分析し、較正曲線を作成し、未知サンプルの分
析を行う。
【０１８１】6.4.7.4. 高速液体クロマトグラフィー（HPLC） 高速液体クロマトグラフィーは、製薬業界で最も広く使用されている分析方法
である。しかしながら、それは比較的新しい方法であることから（1965〜1970）
、固体状態反応研究に使用可能なものはごくわずかにすぎない。
【０１８２】 ある意味で高速液体クロマトグラフィーは、インジェクター、カラムおよび検
出器を有するという点でガスクロマトグラフィーと似ている。しかしながら高速
液体クロマトグラフィーでは、カラムやサンプルを加熱する必要がないことから
、この方法は熱感受性物質の分析に有用なものとなる。さらに、シリカからいわ
ゆる逆相カラム（効果的に非極性のカラムである）までの広範囲のカラム物質が
使用可能である。ガスクロマトグラフィーの場合同様、いくつかの検出器が使用
可能である。ほとんどの医薬およびその反応生成物が紫外領域で吸収を有するこ
とから、波長可変紫外線検出器が、医薬部門および医薬の固体状態反応研究にお
いて特に有用である。さらに、感度が極めて高い蛍光検出器および電気化学検出
器も使用可能である。
【０１８３】 HPLCによる代表的な分析は以下のように進行する。
【０１８４】 段階１．カラムおよび検出器の選択−これらの選択は通常、反応物および生成
物の物理特性に基づいたものである。
【０１８５】 段階２．最良の分離を実現するための流量およびカラム長さの至適化。
【０１８６】 段階３．反応物および生成物の既知混合物の分析と較正曲線の作成。
【０１８７】 薄層クロマトグラフィー（TLC）は、非常に簡単かつ有効な分離方法を提供す
る。TLCにはごく最小限の装置が必要であり、非常に良好な分離が得られる場合
が多い。通常、TLCを定量することは困難であることから、それは化合物の分離
方法として用いられるのが普通である。
【０１８８】 TLCを用いた固体状態反応の代表的な研究は次のように進行する。
【０１８９】 段階１．吸着剤（固定相）を選択し、プレートを購入もしくは作製する。通常
は、シリカゲルまたはアルミナを用いる。
【０１９０】 段階２．サンプルおよび未反応物質などの対照を、プレートの底部付近にスポ
ットし、最良の分離がみられるまでいくつかの溶媒で展開する。
【０１９１】 この手順によって研究者は、生成物の数について良好に把握することができる
。この予備試験に基づいて、生成物および反応物の効果的な分取分離を設計およ
び実施できる場合が多い。
【０１９２】6.5 固体形態についてのアレーの作製 ハイスループット手法を用いて、所与の対象化合物に対する、多数（10以上、
より典型的には50もしくは100以上、またはより好ましくは1000あるいはそれ以
上のサンプル）の並行的な小スケールの結晶化を行なわせることができる。この
手法で作製する個別の固体形態の多様性を最大のものとするために、第5.2節で
詳細に説明した多数のパラメーターをより多くのサンプルに対して変化させるこ
とができる。
【０１９３】 図2A〜2Cに関して、好ましい系を以下により詳細に記載する。図2Aは活性を有
する化合物の、約25,000の固体形態を作製し分析するハイスループット系の図式
的な概要である。
【０１９４】 図2Aは全体的な系を示し、一連の集積されたモジュールやワークステーション
から構成される。これらのモジュールは、流れ作業配置的（assembly-line）な
方法でコンベヤーベルトを用いて直接的に連結することもできるし、またはモジ
ュール間の物質移動に人の手を介在させて間接的に連結することもできる。機能
的には、この系は３つのモジュールから構成される：サンプルの調製10、サンプ
ルのインキュベーション30、そしてサンプルの検出50である。
【０１９５】 図2Bにより詳細に示すように、このサンプルの調製モジュール10は各プレート
14のラベリングと同定から開始する（例えば、高速インクジェットラベル16とバ
ーコード18）。いったんラベルされると、14は分配サブモジュールへと進行する
。最初の分配サブモジュール20は所望の化合物がプレートのサンプルウェルまた
はチューブへと分配される場所である。付加的な分配サブモジュール22a、22b、
24aおよび24bは化合物に多様性を付与するために備えられている。これらの各サ
ブモジュールにおいて少なくともひとつの分配器が存在するが、実際的には複数
あってもよいことは留意すべきである。ひとつのサブモジュール22aはサンプル
溶液に対し反溶媒（anti-solvent）分配する。ひとつのサブモジュール22bは界
面活性剤や結晶化助剤等、結晶化を促進させるような付加的な試薬を分配する。
サブモジュール24aまたは24bのひとつの重大な構成要素は液体をサブマイクロリ
ットルの精度で分配できる能力である。このナノリットルの分配は、インクジェ
ット技術（いかなる形態にて行なわれるものでも）の使用を含んで実現すること
ができ、また好ましくは有機溶媒と互換できる。もし要望するなら、分配が完了
した後、該プレートは溶媒の蒸発を防ぐためにシールされることができる。シー
リング機構26は化学的に互換性のあるパッキングを組み込んだガラスプレートで
あってもよい（非表示）。この様式のシーリングでは、シールを除去することな
く、各サンプルの位置の光学的分析が可能である。
【０１９６】 サンプル調製モジュールから出たシールされたプレート28は、次に図2Cに示す
サンプルインキュベーションモジュール30に入る。インキュベーションモジュー
ル30は４つのサブモジュールから構成される。最初のサブモジュールは加熱チャ
ンバ32である。この加熱チャンバの用途の一例としては、サンプルプレートを一
定温度(T1)に加熱する。この加熱は前工程において沈殿形成しうるあらゆる化合
物を溶解させる。一定時間加温状態でインキュベーションの後、各ウェル（非表
示）は、溶解しなかった固体が存在するか否かを分析する。固体を含むウェルは
認識して濾過するか、または工程を通じて追跡する。最終的な分析で「ヒット」
とみなされることを避けるためである。熱処理後、該プレートは最終的な温度T2
まで、冷却サブモジュール34を用いて冷却処理に供される。好ましくは、この冷
却サブモジュール34はチャンバ内の各プレートに対し恒温を維持できることが望
ましい（±１℃）。この時点で、もし要望されるなら、サンプルは核形成ステー
ション(nucleation station)33から凝集段階に供されていてもよい。凝集段階に
は機械的刺激と、音響的（超音波）、電気的、またはレーザーエネルギー等のエ
ネルギーに晒すものが含まれる。凝集はまた、所望の化合物の表面エネルギーを
減少させたり、結晶の核となる添加剤のような凝集促進剤やその他の成分の添加
を含む。冷却の期間中、各サンプルは固体の形成有無を分析される。この分析で
、結晶化や沈殿が何度で起こるかを調べることができる。
【０１９７】 図3A〜3Cは新たな多形（医薬に関する10,000通りスケールの結晶化試験におけ
る）を提供するコンビナトリアルなサンプル処理の概略図である。3タイプの結
晶化：等温結晶化、温度調整結晶化、そして蒸発性結晶化について、図3A〜3Cに
概略図がある。
【０１９８】 医薬における所望の化合物の等温結晶化は図3Aに示されている。溶媒に過剰量
の医薬を加えて溶液化し、ストック飽和溶液を調製する。次いで、例えば、医薬
を一連の異なる溶媒、非常に極性の高いものから非極性のもの、そしてこれらの
混合物まで幅をもつもの（極性100%から100%非極性まで）に添加する。この医薬
溶液を混合し、不溶性物質をすべて濾過しより除去する。沈殿形成を標準的な分
光学的手法により吸光度をモニターする。結晶化度は複屈折により調べる。結晶
構造はXRPDやDSC、融点（MP）やTG、または温度的な分析でその他の方法により
分析する。
【０１９９】 図3Bに温度調整性結晶化について示す。ストック飽和溶液は過剰量の化合物を
、様々な温度、例えば80℃、60℃、40℃、20℃または10℃においてストック溶液
に加えることで調製する。該溶液は十分に攪拌後、不溶性物質を全て濾過により
除去して調製時の温度に維持される。温度はその後下げられ、各ウェルは異なる
温度に、例えば、80℃のストック溶液は９つ分について60℃まで下げ、60℃のス
トック溶液は９つ分について40℃まで下げる、等のようにである。その後サンプ
ルは沈殿形成、結晶度、そして結晶形態について、図3Aに記述されるように分析
される。蒸発性結晶化は図3Cに示されている。前述の2例と同様に、ストック飽
和溶液は溶媒への過剰量の医薬添加を混合、不溶物の除去によって調整される。
温度は工程を通じて一定に維持される。次に、圧力を、例えば、2 気圧から1、0
.1、0.01 気圧へと減少させて、複数のサンプルを調製することができる。図2C
に戻って参照すると、冷却処理後、結晶化工程を抑制ｓるために、プレートの各
ウェル中の溶媒は例えば濾過や蒸発によって除去される。この溶媒の除去はイン
キュベーションモジュールの3番目のサブモジュール30において起こる。
【０２００】 その他のタイプの結晶化には単純に飽和溶液を一定時間インキュベートしてお
ける（ageing）非溶媒を添加するなどして沈殿現象を開始させるものや、１つあ
るいはそれ以上の特定構造の結晶を用いて飽和溶液の種として凝集現象を開始さ
せてやるものがある。単一の異なる結晶のシードを、飽和医薬溶液を含む各ウェ
ルに導入するために、種とする結晶形態のアレーを、ロボットアームを用いて創
ることが可能である。
【０２０１】6.5.1 結晶形態の分析手順 図2Cに戻って参照すると、溶媒除去後、各ウェルは結晶形成の有無について分
析する。この分析は4番目のサブモジュール50において実行する。
【０２０２】 好ましい実施形態としては、このサブモジュールは機械的視覚化技術を利用し
たものである。特に、画像を信号処理装置（signal processor）搭載の高速の電
荷結合素子(charge-coupled device,CCD)カメラで捉えるものが望ましい。この
搭載した処理装置はチューブやウェル内のサンプルの画像に含まれるデジタル情
報を迅速に処理することができる。典型的には、分析されている各位置に対し2
枚の画像を作製する。この2枚は、各々が異なる入射角の偏光下で作製されたと
いうことだけが異なっている。これらの画像の違いは偏光の角度の違いによるも
ので、結晶の存在を示す。結晶を含むウェルでは、この視覚化システムはウェル
中の結晶の数を測定し、ウェル内の結晶の厳密な空間位置（例えば、X,Y座標の
組み合わせによって）を測定し、また各結晶の大きさを測定する。大きさの情報
は、結晶の形態に応じて、表面積として測定する。結晶の非存在／存在を、存在
場所や形態学的情報と共に調べるために、オンラインの機械的視覚化を使用する
ことには顕著な優位性がある。まず1番目に、この分析は最終的により深く分析
する検体の数を減らす「フィルターがけ」を提供する。全サンプルを深く分析す
ることは手におえないため、この系の機能的実用性は重大である。さらに、この
フィルターがけは各ウェルが本当に結晶を含んでいるかを高い精度で分析するこ
とができる。2番目に、結晶の位置と合わせての間隙情報は、より深い分析を行
なうためにも十分効果が得られるものである。この情報は、含まれているウェル
の大きさより2桁から４桁大きさが小さい個々の結晶の特定分析を可能にする。
【０２０３】 これらのウェル（アレー内のリザーバーもしくは各位置）で結晶を含むまたは
その他特定の化合物固体を含むと認識されたものをスクリーニングし、選択して
IR、NMRやRAMAN分光分析やXRP回折法等の分光学的方法により分析される。ビデ
オ光学顕微鏡と画像分析は結晶形態と結晶の大きさを確認するために使用される
。光学顕微鏡スキャンの近傍領域の偏光分析と、光学顕微鏡スキャンから遠隔し
た領域の偏光分析は、ハイスループット様式において多形を認識するのに使用す
る。個々の結晶化について多数集められたデータは、情報科学的プロトコルを用
いて解析され、類似の多形、水和物、溶媒和物にグループ化される。それぞれの
グループの代表は、グループに属さない結晶と同様に示差走査熱量分析法(DSC)
を含むサーモグラフィ的な分析に供する。
【０２０４】 結晶の固体形態分析は顕微鏡や顕微鏡写真、電子顕微鏡等の画像解析技術を用
いて行なわれ、光学顕微鏡スキャンの近傍領域、光学顕微鏡や原子力顕微鏡スキ
ャンから遠隔した領域で行なわれる。多形形態の解析はラマン分光やXPD等によ
り行なわれる。固体形態物はその後水溶解性、崩壊性、および安定性によってス
クリーニングされる。分析の付加的な手法には、pHセンサー、イオン強度センサ
ー、質量分析器(mass spectrometer)、光学分光機、濁度測定デバイス、熱量計
、赤外線および紫外線分光光度計、偏光計、放射活性カウンタ、伝導率および溶
解熱測定デバイスを含む。
【０２０５】 集められたデータは情報科学を用いて解析される。情報科学のプロトコルは分
光学的、回折法的、そして温度的な分析のハイスループットな解析を可能にし、
それによって同じ多形ファミリーに属する結晶形態の同定を可能にする。これら
の情報科学ツールは特定の結晶形態が生じることにつながる発生ドメイン（例え
ば温度動力学および反応速度論的パラメーター）を定義する状況認識を助ける。
【０２０６】 次に、サンプルを分類する。例えば、サンプルは以下のa.〜e.にグループ化す
ることができる： a. 沈殿を含有しないウェル； b. 単一の多形を含むウェル； c. 多形混合物を含むウェル； d. 非晶質形態の医薬を含むウェル；および e. 分類b〜dの混合物を含むウェル。
【０２０７】 所望でアレーは、選択されたサンプルを調製し、大スケールで分析され、例え
ば所与の量を得て所与の時間内にどれくらい溶解するかなどを調べる。結晶を選
択し、XRPD、DSCおよびTGなどを用いる更なる分析のために選択する。
【０２０８】6.6 有利な特性を有する固体形態を同定するための固体形態についてのアレー 本明細書中に記載する方法の１実施形態において、その目的は最も望ましい特
性を有する固体形態を発見および／または同定することである。代表的な特性と
しては、製造中、梱包中、配送中、保存中および投与中における医薬および／ま
たは医薬製剤などの化合物の化学的および／または物理的安定性（対象の化合物
ならびに全体としての製剤およびその成分に関する）、胃腸管、粘膜、または他
の投与経路からの医薬の取込み、患者への投与後の医薬の半減期、医薬特性、薬
物送達動態、ならびに、医薬の効率および経済性を決定する他の要素が含まれる
。本明細書中で言及する場合、「安定性」とは、相変換または多形性転移などの
固相からの形態の変化に対する化学的安定性および抵抗性を含む。いくつかのケ
ースにおいては、上記医薬は、疎水性または低溶解性など、医薬の取込みに負の
影響を与える単一の特性を有していてもよい。その他のケースにおいては、特性
の組み合わせであることも可能である。したがって、スクリーニングプロセスで
は、通常、サンプルの少なくとも１種の成分および／または処理パラメーターを
、より好ましくは、製剤の複数の成分および／または処理パラメーターを変更し
、また、全体として固体形態の１種以上の特性に基づいて選択する。
【０２０９】 本発明の方法は、結晶化していない化合物（例えば、CILISTATINTM)を結晶化
させるために、あるいは、アスピリンなどの単一形態性化合物のさらなる多形を
規定するために有用である。さらに、本方法を使用して、クロラムフェニコール
、メチルプレドニゾロンまたはバルビタールなど既知の多形性化合物に対するさ
らなる多形を明らかにすることができ、または、既知の結晶多形を示す医薬の多
形の分布に影響を与えることができる。
【０２１０】 例えば、もともとの対象の化合物が、低い経口取込みに特徴付けられる医薬で
ある場合、シード添加、ある範囲の塩濃度、pH、担体、または医薬濃度における
医薬再結晶化によって調製される複数の結晶形態の溶解性を、同時に調製し試験
することができる。溶解性は、例えば、緩衝水溶液などの溶媒に既知濃度で溶解
した多形の吸光度を測定することで、または、不溶の医薬がアレーのウェル内に
残留したところのアレー底部のフィルターから真空吸引したサンプル濾液の吸光
度を測定することで容易に測定することができる。ひとたび「真の多形」が同定
されれば、サンプルは溶解性（例えば水への）、溶解度、吸光度（選択的に、医
薬特異的）および安定性などの付加的な特性について試験される。
【０２１１】 理想的な化合物の結晶またはその他の固体形態は、その化合物の特定のエンド
ポイントにおける適用例に応じて定義されうる。これらのエンドポイントは医薬
取り込みや輸送、崩壊、固体における化学的安定性、医薬処理製造工程、懸濁液
中での挙動、光学的特性、空体力学的特性、コーティング、およびその他化合物
との共結晶化を含む。例えば、特定化合物の結晶形態は該物質に由来する分子の
全体の形や大きさ、分子量に影響する。これは逆にいえば空体力学的特性のよう
なその他の特性にも影響する。これらは肺循環の医薬輸送に関連しているからで
ある。分子が互いに分離してくる度合、空気中に分散される能力、そして分散状
態から落ちてヒトの気道の妥当な位置で沈積する能力、これらは全て最終的には
結晶構造に影響される。この場合、理想的な結晶構造が物質の能力を最適化する
形態となり、適当な医薬デバイス（吸入器）を使用することにより最適な気道医
薬輸送を達成できる。同様の方法で、理想的な結晶形態は、先に列挙したその他
の各エンドポイントを定義しうる。最適な粉体の流体特性は数10ミクロン単位の
大きさの等軸な結晶によって達成される。表面積の大きい結晶が最も高い崩壊速
度を有する。
【０２１２】 好ましい実施形態において、本明細書中での開示を用いてデザインされた系は
、医薬の経口輸送に対する最適な結晶形態を選択するために、吸収や生物的適合
性、浸透性または代謝などの物理的パラメーターに基づく結晶形態の分析を、全
て単純で迅速なin vitroの試験を用いて解析する。最も好ましい実施形態におい
ては、様々な結晶構造は最初に、各サンプルの崩壊速度を測定することにより溶
解性からスクリーニングされる。溶解性は比色計による吸光度測定などの標準的
な技術を用いて測定可能である。次に、見こみがありそうなこれらの候補物質を
、HT Caco-2/MS遺伝子操作細胞を含むUssingチャンバなどの系を使用して、透過
性（胃腸管への透過）についてスクリーニングする。吸収は、HT Caco-2/MS遺伝
子操作細胞を含むUssingチャンバなどのin vitroアッセイを利用して測定するこ
とができる(Lennernas, H, J. Pharm. Sci. 87(4), 403-410, 1998年４月）。本
明細書中で使用する場合、透過性とは、通常、医薬に関する小腸壁の透過性（す
なわち、どれぐらいの医薬が通過するか）を意味する。次に、化合物の代謝をin
vitroアッセイを利用して試験する。代謝は、消化酵素および細胞系（例えば、
医薬代謝に及ぼす肝臓の影響の指標となる肝癌細胞系）を利用して調べることが
できる。
【０２１３】 本明細書中で使用する場合、in vitroスクリーニングには、既知のものでアレ
ー、後ほど認識されるものでアレー、任意の数の生理活性または生物活性に対す
る試験を含む。既知の活性を有する医薬について新しい結晶形態をスクリーニン
グすることができる。あるいは、結晶形態の変化が生物学的活性を変化させるこ
ともあることから、各医薬結晶形態をさらに、または、あるいは、例えば、抗細
菌活性、抗ウイルス活性、抗真菌活性、抗寄生虫活性、細胞治療活性（特に、1
種以上の型の癌細胞または腫瘍細胞に対する活性）、真核細胞の代謝機能の改変
、特定の受容体への結合、炎症の調節および／または免疫調節、血管新生の調節
、抗コリン作用活性、および酵素レベルもしくは活性の調節などの複数の活性に
対する一連のin vitroスクリーニング試験に付することができる。試験する代謝
機能には、糖代謝、コレステロール取込み、脂質代謝、および血圧調節、アミノ
酸代謝、ヌクレオシド／ヌクレオチド代謝、アミロイド形成、ならびにドーパミ
ン調節などを含む。さらに、化合物を送達パラメーター（例えば、肺における送
達においては、形態、総表面積および密度などの空体力学パラメーターについて
留意することが望ましい）についてスクリーニングすることができる。
【０２１４】 これらのスクリーニング試験には、現在知られているもの、および、将来開発
されるすべてのものを含む。初めに行なうスクリーニング試験は、典型的に当技
術分野において慣例的に利用されるin vitroアッセイである。好ましいアッセイ
は、高い信頼性と再現性のある結果をもたらし、迅速に行なうことができ、また
、in vivoでの結果を予想させる結果をもたらす。数多くのin vitroスクリーニ
ング試験が知られている。例えば、主要な医薬スクリーニング法としての受容体
結合アッセイが、Creese, I. Neurotransmitter Receptor Binding, pp. 189-23
3 ,Yamamuraら編,（第2版, 1985）に記載されている。別の実施例は、癌に対す
る細胞治療活性の検出のためのアッセイである。
【０２１５】 In vitroスクリーニング後、最適な特性を有するとして同定された結晶形態を
、１以上の動物モデルもしくは組織モデルでの、最終的にはヒトでの試験に供す
る。安全性は、LD50測定法および他の毒性評価法（肝機能試験、ヘマトクリット
値測定など）により、動物で評価する。有効性は、治療しようとする種類の問題
について特定の動物モデルにおいて評価する。
【０２１６】6.7 直接結晶化によるラセミ体のエナンチオマー分割のための条件および添加剤 を同定するためのアレー 結晶性凝集体として存在することができるキラル化合物は、結晶化によってエ
ナンチオマー的に分割することができる。凝集挙動は、ある一定の結晶化条件下
で、両方のエナンチオマーの光学的に純粋で分離した結晶または結晶群が形成さ
れることを意味する。ただしバルクでは、凝集物は光学的に中性である。凝集挙
動を示すラセミキラル化合物は、優先的結晶化（すなわち、例えば、純粋なエナ
ンチオマーを含む溶液にシード結晶を加えることにより、ラセミ体の過飽和溶液
から一方のエナンチオマーを結晶化させること）によってエナンチオマー的に分
割することができる。もちろん、優先的結晶化を行なう前に、凝集挙動を示す化
合物を確立する必要がある。このために、凝集体を形成させる好適な条件（例え
ば、時間、温度、溶媒混合物および添加剤など）を見いだすためのハイスループ
ットスクリーニングのための本明細書中に記載する本発明を利用することができ
る。化合物が凝集挙動を示すか否かを判断するために試験しうる化合物の周知の
特性としては、以下のものが含まれる：(1)融点（一方のエナンチオマーの融点
がラセミ体の融点よりも25℃以上高い場合、化合物が凝集体を形成しうる可能性
は高い）、(2)単結晶から調製される溶液の測定可能な旋光度の測定、単結晶Ｘ
線解析もしくはラセミ体のスペクトルと比較する単結晶の固体状態ＩＲを介して
自然分割を示すこと（単結晶の固体状態ＩＲとラセミ体の固体状態ＩＲとが同一
である場合、化合物が凝集体である可能性は高い）、または、(3)ラセミ体の過
飽和溶液中における一方のエナンチオマーの溶解挙動。不溶性は凝集挙動の指標
である。Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley &
Sons, Inc., New York (1994), p.301を参照されたい。なお、この文献は参照
により本明細書に組み入れるものとする。したがって、対象化合物ならびに各種
成分、溶媒および溶媒混合物を含むサンプルを調製することにより、特定の対象
化合物の凝集挙動を判断するためにアレーを作製することができる。例えば、ア
レーは、サンプル間の溶媒、溶媒混合物および溶媒濃度を変化させることによっ
て作製することができる。アレーは最良の結果を得る特定の溶媒系を見いだす。
好ましくは、１以上のサンプルが以下の(a)〜(e)の点で１以上の他のサンプルと
異なる： (a)対象の化合物の量または濃度； (b)１以上の成分の同定； (c)１以上の成分の量または濃度； (d)１以上の成分の物理的状態；または (e)pH値。
【０２１７】 例えば、サンプルは様々な濃度で１以上の以下の成分を含むことができる：賦
形剤；溶媒；塩；酸；塩基；気体；小分子（例えば、ホルモン、ステロイド、ヌ
クレオチド、ヌクレオシドおよびアミノ酸）；大分子（例えば、オリゴヌクレオ
チド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド−ポリヌクレオチドコンジュゲー
ト、タンパク質、ペプチド、ペプチドミメティックおよび多糖類）；医薬；栄養
補助食品；代替薬；栄養補給食品；感知性化合物；農業用薬剤；家庭用製剤の活
性成分；および工業的製剤の活性成分；核形成を促進および／または制御する添
加剤、晶癖に影響する添加剤および多形に影響する添加剤などの結晶化添加剤；
粒径または結晶径に影響を与える添加剤；構造的に結晶もしくは非晶質の固体形
態を安定化させる添加剤；固体形態を溶解する添加剤；結晶化または固体形成を
抑制する添加剤；光学活性溶媒；光学活性試薬；ならびに光学活性触媒。
【０２１８】 次に、アレーを本発明の目的にしたがって処理する。例えば、温度値を調整す
る事、インキュベーション時間を調整する事、対象化合物の量および濃度を調整
する事、１以上の成分の量および濃度を調整する事、１以上の成分をさらに添加
する事、核形成（例えば、光学的に純粋なシード結晶による選択的結晶の誘導）
、もしくは、１以上の成分（例えば、溶媒）の蒸発を制御する事（例えば、圧力
値の調整する事および蒸発表面積を調整する事）、またはこれらの組み合わせな
どによる。
【０２１９】 上記第4.5節に記載の方法にしたがって処理した後、第6.4節に記載したように
、初めに結晶を含むサンプルを同定し、次に凝集挙動を示す結晶（例えば、個別
のエナンチオマー的に純粋な結晶凝集体）を同定することによって、このサンプ
ルを分析することができる。分析は、オンライン自動装置を使用して実施するの
が好ましい。例えば、サンプルを濾過し、濾過後の物質に対して固体状態ＩＲ解
析または粉末Ｘ線回折試験を実施することができる。あるいは、光学的に純粋な
シード結晶を添加して優先的結晶化を誘導する場合には、濾過物に対して旋光度
試験を実施することができる。
【０２２０】6.8 ジアステレオマーを用いるエナンチオマー分割のための条件を同定するため のアレー キラル化合物のラセミ混合物のエナンチオマー分割は、（１）エナンチオマー
的に純粋なキラル物質で処理することでジアステレオマー対に変換し、（２）一
方のジアステレオマーを他方のものより優先的に結晶化し、次に（３）分割され
たジアステレオマーを光学活性エナンチオマーに変換することで行うことができ
る。中性の化合物は、直接合成または包接体形成によってジアステレオマー対に
変換することができ、酸性および塩基性化合物はジアステレオマー塩に変換する
ことができる。好適なジアステレオマー対形成試薬および結晶化条件を見いだす
ためには、対象化合物との塩、反応生成物、電荷移動錯体または包接体を形成す
るための数百の試薬を試験する可能性がある。このような試験は、本明細書中に
開示するハイスループットアレーおよび方法を使用して簡便に達成することがで
きる。したがって、本発明のアレー中の各サンプルは、ミニチュアの反応容器で
あり、各サンプルが対象化合物と光学的に純粋な化合物との間の反応を含む。次
に、サンプルを固体形成ならびに生じたジアステレオマー対の一方のジアステレ
オマーの形成および／または優先的結晶化について分析する。一旦、優先的ジア
ステレオマー対が見つけられたら、本発明は、多数の、成分、溶媒、およびジア
ステレオマー対の一方のジアステレオマーの優先的結晶化の至適条件を見いだす
ための条件、を試験するための方法を提供する。例えば、アレーは、サンプル間
で溶媒、溶媒混合物および溶媒濃度を変化させることによって作製することがで
きる。アレーは最良の結果を得る特定の溶媒系を見いだす。好ましくは、１以上
のサンプルが以下の(a)〜(e)の点で１以上の他のサンプルと異なる： (a)対象の化合物のジアステレオマー誘導体の量または濃度； (b)対象の化合物のジアステレオマー誘導体の種類； (c)１以上の成分の種類； (d)１以上の成分の量または濃度； (e)１以上の成分の物理的状態；または (f)pH値。
【０２２１】 例えば、サンプルは様々な濃度で１以上の以下の成分を含むことができる：賦
形剤；溶媒；塩；酸；塩基；気体；小分子（例えば、ホルモン、ステロイド、ヌ
クレオチド、ヌクレオシドおよびアミノ酸）；大分子（例えば、オリゴヌクレオ
チド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド−ポリヌクレオチドコンジュゲー
ト、タンパク質、ペプチド、ペプチドミメティックおよび多糖類）；医薬；栄養
補助食品；代替薬；栄養補給食品；感知性化合物；農業用薬剤；家庭用製剤の活
性成分；および工業的製剤の活性成分；核形成を促進および／または制御する添
加剤、晶癖に影響する添加剤および多形に影響する添加剤などの結晶化添加剤；
粒径または結晶径に影響を与える添加剤；構造的に結晶もしくは非晶質の固体形
態を安定化させる添加剤；固体形態を溶解する添加剤；結晶化または固体形成を
抑制する添加剤；光学活性溶媒；光学活性試薬；ならびに光学活性触媒。
【０２２２】 次に、アレーを本発明の目的にしたがって上記第4.5節に記載のように処理す
る。例えば、温度の調節、インキュベーション時間の調節、pHの調整、対象化合
物の量および濃度の調節、１以上の成分の量および濃度の調節、１以上の成分を
さらに添加する事、核形成（例えば、光学的に純粋なシード結晶による選択的結
晶の誘導）、もしくは、１以上の成分（例えば、溶媒）の蒸発を制御する事（例
えば、圧力の調節および蒸発表面積の調節）、またはこれらの組み合わせなどに
よる。
【０２２３】 処理後、第6.4節に記載したように、初めに結晶を含むサンプルを同定するこ
とにより分析することができ、さらに、ジアステレオマーが豊富であるか否かを
判断するための周知の方法によって分析することができる。分析は、オンライン
自動装置を使用して実施するのが好ましい。例えば、サンプルを濾過し、HPLC、
ガスクロマトグラフィー、および液体クロマトグラフィー−質量分析法(LC-MS)
などの分析方法を利用してジアステレオマーの純度を判定することができる。あ
るいは、同定および実施する光学活性分析法（例えば、キラル相HPLC、キラル相
ガスクロマトグラフィー、キラル相液体クロマトグラフィー／質量分析法(LC-MS
)、および旋光度測定などの分析方法）に依存する周知の方法によってジアステ
レオマーをエナンチオマーへと元へ変換させることができる。
【０２２４】6.9 固体形態の結晶化、沈澱、形成もしくは析出を阻害または抑制する条件、化 合物または組成物を同定するためのアレー 別の実施形態において、本発明は、固体形態の結晶化、沈澱、形成もしくは析
出を阻害または抑制する条件、化合物または組成物を発見あるいは最適化するの
に有用である。例えば、適切な媒質（成分の組み合わせであって、好ましくは、
成分のひとつとして溶媒を含むもの）を含み、かつ、対象化合物が溶解している
サンプルからなるアレーを作製することができる。次に、このアレーを処理する
。所望でアレーば、特定のサンプルを様々な条件のもとで処理することができる
。そのような条件としては、温度調節；時間調節；ｐＨ調節；対象とする化合物
の量もしくは濃度の調節；ある成分の量もしくは濃度の調節；使用する成分（１
以上の別の成分を添加）；溶媒除去速度の調節；核形成事象の導入；沈殿事象の
導入；溶媒留去の制御（例えば、圧力値の調節または蒸発表面積の調節）；また
は溶媒組成の調節、あるいは、それらの組み合わせなどがあるが、これらに限定
されるものではない。好ましくは、１以上のサンプルが以下の(a)〜(e)の点で１
以上の他のサンプルと異なる： (a)対象化合物の量もしくは濃度； (b)１以上の成分の種類； (c)１以上の成分の量もしくは濃度； (d)１以上の成分の物理的状態；または (e)pH値。
【０２２５】 例えば、サンプルは様々な濃度で１以上の以下の成分を含むことができる：賦
形剤；溶媒；塩；酸；塩基；気体；小分子（例えば、ホルモン、ステロイド、ヌ
クレオチド、ヌクレオシドおよびアミノ酸）；大分子（例えば、オリゴヌクレオ
チド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド−ポリヌクレオチドコンジュゲー
ト、タンパク質、ペプチド、ペプチドミメティックおよび多糖類）；医薬；栄養
補助食品；代替薬；栄養補給食品；感知性化合物；農業用薬剤；家庭用製剤の活
性成分；および工業的製剤の活性成分；核形成を促進および／または制御する添
加剤、晶癖に影響する添加剤および多形に影響する添加剤などの結晶化添加剤；
粒径または結晶径に影響を与える添加剤；構造的に結晶もしくは非晶質の固体形
態を安定化させる添加剤；固体形態を溶解する添加剤；結晶化または固体形成を
抑制する添加剤；光学活性溶媒；光学活性試薬；ならびに光学活性触媒。
【０２２６】 上記第4.5節に表わした開示内容にしたがって処理した後、第6.4節に記載した
方法にしたがってサンプルを分析して、固体形態を含むサンプルと含まないサン
プルとを同定することができる。固体形態を含まないサンプルは、固体形態の結
晶化、沈澱、形成もしくは析出を阻害または抑制する条件、化合物または組成物
を示すものである。陽性サンプルをさらに分析して固体形態の構造特性、物理特
性、薬理特性または化学特性を判断することができる。
【０２２７】6.10 固体形態の溶解、破壊または崩壊を促進する条件、化合物または組成物を
同定するためのアレー 別の実施形態において、本発明は、無機もしくは有機固体形態の溶解、破壊ま
たは崩壊を促進する条件、化合物または組成物を発見あるいは最適化するのに有
用である。本実施形態において、適切な媒質を含み、かつ、固体形態の対象化合
物を含むサンプルからなるアレーを作製することができる。次に、所望でアレー
ば、濃度の異なる様々な成分を選択したサンプルまたは処理するサンプルに添加
することができる。特定のサンプルは様々な条件のもとで処理することができる
。好ましくは、１以上のサンプルが以下の(a)〜(e)の点で１以上の他のサンプル
と異なる： (a)対象の化合物の量もしくは濃度； (b)対象の化合物の物理的状態； (c)１以上の成分の種類； (d)１以上の成分の量もしくは濃度； (e)１以上の成分の物理的状態；または (f)pH値。
【０２２８】 例えば、サンプルは様々な濃度で１以上の以下の成分を含むことができる：賦
形剤；溶媒；塩；酸；塩基；気体；小分子（例えば、ホルモン、ステロイド、ヌ
クレオチド、ヌクレオシドおよびアミノ酸）；大分子（例えば、オリゴヌクレオ
チド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド−ポリヌクレオチドコンジュゲー
ト、タンパク質、ペプチド、ペプチドミメティックおよび多糖類）；医薬；栄養
補助食品；代替薬；栄養補給食品；感知性化合物；農業用薬剤；家庭用製剤の活
性成分；および工業的製剤の活性成分；核形成を促進および／または制御する添
加剤、晶癖に影響する添加剤および多形に影響する添加剤などの結晶化添加剤；
粒径または結晶径に影響を与える添加剤；構造的に結晶もしくは非晶質の固体形
態を安定化させる添加剤；固体形態を溶解する添加剤；結晶化または固体形成を
抑制する添加剤；光学活性溶媒；光学活性試薬；ならびに光学活性触媒。
【０２２９】 上記第4.5節に表わした開示内容にしたがって処理した後、第6.4節に記載した
方法にしたがってサンプルを分析して陽性サンプル（すなわち、固体形態の対象
化合物が、部分もしくは完全溶解、断片化、表面／体積比の増大、多形の変化、
の変化などにより物理的状態の変化している場合のサンプル）を同定することが
できる。このようにして、１以上の対象化合物の構造特性、物理特性、薬理特性
または化学特性を測定または決定することができる。
【０２３０】７．実施例 さらに、以下の実施例で本発明の方法およびアレーを例示する。本発明は以下
の実施例の具体例に限定されるものではないことを理解されるべきである。
【０２３１】7.1 グリシン結晶の調製および同定 グリシンのストック溶液は、１Lの脱イオン水中に240gのグリシンを溶解させ
ることにより調製した。適当な量(278μl)のこのストック溶液を、8×12アレー
（合計バイアル数96）に並べた0.75mlガラスバイアル中でそれぞれ析出させた。
アレーの場所にしたがって、各バイアルにラベルをつけた。縦の列を1〜12の数
字であらわし、横の列をＡからＨの文字であらわした。溶媒を減圧下で蒸発させ
ることにより除去し、各バイアル中に固体のグリシンが得られた。各バイアル中
に、溶媒を200μl添加した。選択した溶媒はpHを変化させた水溶液であった。こ
の場合、各溶液のpHは酢酸、硫酸、および／または水酸化アンモニウムを用いて
調整した。結晶化添加剤は、純粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物および両
親媒性物質としてα-アミノ酸からなるライブラリーから選択した。選択した結
晶化添加剤としては、DL-アラニン、DL-セリン、L-トレオニン、L-フェニルアラ
ニンTriton X-100を含んだ。結晶化添加剤はすべてSigma Chemicals, Inc.から
入手した。結晶化添加剤の濃度は、グリシンの乾燥重量を基準として、0.1重量
％または10.0重量％のいずれかであった。表6.1に上記96アレーの各バイアル中
の具体的な組成物を示す。配合されたサンプル入りバイアルを、80.0℃で約30分
間、温度制御した加熱／冷却ブロックにおいて、加熱することによりグリシンを
溶解した。グリシンが完全に溶解した際、サンプルを1分間に1℃の割合で室温(2
5℃)まで冷却し、これにより形態／晶癖の異なる結晶を得ることができた。結晶
は個々のバイアルから上清を静かに除くことにより回収し、単結晶レーザーRama
nスペクトル法およびデジタル光学顕微鏡を使用して特性決定した。
【０２３２】7.2 結果 96バイアルアレーの各ウェルの含有成分を表6.2に概要を示す。代表的な、ラ
ンダム指向性グリシン結晶に対するレーザーRamanスペクトルを、Bruker FT Ram
an Spectrometer, RES 100/S モデル(Bruker Optics, Inc.)を使用して、室温に
て測定した。ラマン強度を代表的なサンプルについて図6.1の波数の関数として
プロットする。サンプルＡ１、Ｂ１、Ｄ１およびＦ１について得られたスペクト
ルは標準グリシンに対するスペクトルと適合させることができる。例えば、サン
プルＣ１の波数863および975において新しく見られたラマンピークは、結晶Ａ１
、Ｂ１、Ｄ１およびＦ１とくらべた結晶構造の違いを示すものであり、これによ
って結晶Ｃ１についての異なる多形構造が示唆される。異なる晶癖が異なる製剤
から結晶について観察された。これらの結果は、下記の表6.1および6.2に示す結
晶製剤を制御することにより晶癖を所望のように合わせる能力を示すものである
。
【０２３３】
【表２】
【０２３４】
【表３】
【０２３５】 本発明は特定の好ましい実施形態を参照して詳細に説明しているが、その他の
実施形態も可能である。したがって、本発明の特許請求の範囲の精神および範囲
は、本明細書中に含まれる好ましい実施形態の記載に限定されるべきではない。
本明細書中に記載される本発明の改変および変更は、上記の詳細な説明から当業
者には明らかなものであろうし、また、かかる改変および変更は特許請求の範囲
に含まれることを意図するものである。
【０２３６】 多数の参考文献を引用しているが、その開示内容全体を参照により本明細書中
に組み入れるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 対象化合物の固体形態のアレーを製造し、個々のサンプルを分析するためのハ
イスループット方法の模式図である。
【図２】 図２Ａは、成分の組合せ（コンビナトリアル）混合、サンプルのインキュベー
ションおよび動的分析、ならびに主要候補の詳細な特性決定のためのシステムの
詳細な模式図である。 図２Ｂは、図２Ａに示されたサンプル調製モジュールの詳細な模式図である。 図２Ｃは、図２Ａに示したインキュベーションおよび動的走査ならびに詳細な
特性決定モジュールの詳細模式図である。
【図３】 図３Ａ〜３Ｃは、等温結晶化（図３Ａ）、温度調整結晶化（図３Ｂ）および蒸
発結晶化（図３Ｃ）を用いる各種多形体または結晶形のアレーを作製する方法の
模式図である。
【図４】 図４は、実施例に関係する図であって、実施例に記載した各種溶媒および結晶
化添加剤条件下で成長した代表的なグリシン結晶の波数の関数としてのラマン強
度を示す図である。図において、（A1）純水、（B1）4v／o酢酸、（C1）6v／o硫
酸、（D1）0.1重量％Triton X−100および（F1）0.1重量％ DL−セリンである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 1/28 Ｇ０１Ｎ 21/35 Ｚ ２Ｇ０５９ 1/36 21/65 ４Ｈ００６ 21/35 23/04 21/65 23/20 23/04 23/225 23/20 37/00 １０３ 23/225 13/14 Ａ 24/08 13/16 Ａ 37/00 １０３ 21/03 Ｚ // Ｇ０１Ｎ 13/14 33/15 Ｚ 13/16 33/50 ＺＣＣＺ 21/03 1/28 Ｋ 33/15 Ｚ 33/50 ＺＣＣ 24/08 ５１０Ｐ (31)優先権主張番号 ６０／２２１，５３９ (32)優先日 平成12年７月28日(2000．7．28) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シマ，マイケル，ジェー． アメリカ合衆国 01890 マサチューセッ ツ州，ウィンチェスター，ミスティック バレイ パークウェイ 184 (72)発明者 レモ，アンソニー，ブイ． アメリカ合衆国 01776 マサチューセッ ツ州，サドバリー，ポコノケット アヴェ ニュー 32 (72)発明者 ガラカトス，ニコラス アメリカ合衆国 02474 マサチューセッ ツ州，サドバリー，ピーカム ロード 135 (72)発明者 プットナム，デービット，エー． アメリカ合衆国 02141 マサチューセッ ツ州，ケンブリッジ，オティス ストリー ト 143 Ｆターム(参考） 2G001 AA01 AA03 BA07 BA11 BA15 BA18 BA22 CA01 CA03 FA02 GA08 GA14 JA08 KA03 KA08 LA01 MA04 PA12 RA01 RA02 RA03 SA02 2G043 AA01 BA14 CA05 DA01 EA03 FA06 2G045 AA40 BA11 DA12 DA13 DA14 DA30 DA36 DA80 FB02 FB03 FB05 FB06 2G052 AA00 AD32 AD42 AD46 AD52 DA06 DA07 EA00 EB06 EB11 ED07 ED16 FD08 FD09 FD13 GA11 GA17 GA19 GA20 GA27 GA32 GA34 GA35 GA36 2G057 AB02 AB04 AC06 BA01 BB01 BB06 2G059 AA01 BB08 CC12 DD01 EE12 FF11 HH01 HH03 4H006 AA02 BS10 BU32 NB16

Claims (169)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 単一の対象化合物の複数の固体形態を含むサンプルアレーに
    おいて、各サンプルが前記対象化合物を含み、該対象化合物が小分子であり、少
    なくとも２個のサンプルが該対象化合物の固体形態を含み、その２種類の各固体
    形態が互いに異なる物理的状態を有することを特徴とするアレー。
  2. 【請求項２】 少なくとも24個のサンプルを有するアレーにおいて、各サン
    プルが対象化合物および少なくとも１種類の成分を含み、 （ａ）各サンプル中の前記対象化合物の量が約１ｇ未満であり； （ｂ）前記サンプルの少なくとも１個が前記対象化合物の固体形態を含むこと
    を特徴とするアレー。
  3. 【請求項３】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100mg未満である請
    求項２に記載のアレー。
  4. 【請求項４】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100μｇ未満である
    請求項２に記載のアレー。
  5. 【請求項５】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100ng未満である請
    求項２に記載のアレー。
  6. 【請求項６】 １以上のサンプルが、 （ａ）前記対象化合物の量または濃度； （ｂ）前記対象化合物の固体形態の物理的状態； （ｃ）前記成分の１以上の種類； （ｄ）前記成分の１以上の量または濃度； （ｅ）前記成分の１以上の物理的状態； （ｆ）ｐＨ のうちの少なくとも１項目に関して１以上の他のサンプルと異なる請求項２に記
    載のアレー。
  7. 【請求項７】 前記対象化合物が、医薬、代替薬、栄養補助食品、栄養補給
    食品、感知性物質、農業用薬剤、家庭用製剤の活性成分または工業的製剤の活性
    成分である請求項２に記載のアレー。
  8. 【請求項８】 前記対象化合物が医薬である請求項２に記載のアレー。
  9. 【請求項９】 前記医薬が小分子である請求項８に記載のアレー。
  10. 【請求項１０】 前記医薬が、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、オ
    リゴヌクレオチドコンジュゲート、ポリヌクレオチドコンジュゲート、タンパク
    質、ペプチド、ペプチド作用性物質(peptidomimetic)または多糖類である請求項
    ８に記載のアレー。
  11. 【請求項１１】 前記成分の１以上が、賦形剤、溶媒、非溶媒、塩、酸、塩
    基、気体、医薬、栄養補助食品、代替薬、栄養補給食品、感知性化合物、農業用
    薬剤、家庭用製剤の活性成分、工業的製剤の活性成分、結晶化添加剤、粒径また
    は結晶径に影響を与える添加剤、構造的に結晶もしくは非晶質の固体形態を安定
    化させる添加剤、固体形態を溶解する添加剤、結晶化または沈殿を抑制する添加
    剤、光学活性溶媒、光学活性試薬または光学活性触媒である請求項２に記載のア
    レー。
  12. 【請求項１２】 各サンプルが１組の処理パラメータ下で処理されている請
    求項２に記載のアレー。
  13. 【請求項１３】 前記１組の処理パラメータが、 （ａ）温度値調節； （ｂ）時間調節； （ｃ）ｐＨ調節； （ｄ）前記対象化合物の量もしくは濃度の調節； （ｅ）前記成分の１以上の量もしくは濃度の調節； （ｆ）１以上の別の成分の添加； （ｇ）核形成； （ｈ）沈殿；または （ｉ）前記成分の１以上の蒸発の制御 のうちの少なくとも１項目またはこれら項目の組合せを含む請求項１２に記載
    のアレー。
  14. 【請求項１４】 前記対象化合物の固体形態が非晶質または結晶である請求
    項２に記載のアレー。
  15. 【請求項１５】 前記対象化合物の前記非晶質型または結晶型が塩、水和物
    、無水物、共結晶(co-crystal)、脱水水和物、溶媒和物、脱溶媒された溶媒和物
    、包接化合物または混在物(inclusion)である請求項１４に記載のアレー。
  16. 【請求項１６】 前記対象化合物の２以上の異なる多形体を含む請求項２に
    記載のアレー。
  17. 【請求項１７】 ２種類以上の結晶型を含んでおり、前記結晶型の少なくと
    も２種類が異なる晶癖を有する請求項２に記載のアレー。
  18. 【請求項１８】 少なくとも約48個のサンプルを有する請求項２に記載のア
    レー。
  19. 【請求項１９】 少なくとも約96個のサンプルを有する請求項２に記載のア
    レー。
  20. 【請求項２０】 少なくとも約1000個のサンプルを有する請求項２に記載の
    アレー。
  21. 【請求項２１】 少なくとも約10000個のサンプルを有する請求項２に記載
    のアレー。
  22. 【請求項２２】 対象化合物の複数の固体形態のアレーの製造方法において
    、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを調製する段階であって、各サンプルが前記
    対象化合物と少なくとも１種類の成分を含み、各サンプル中の前記対象化合物の
    量が約１ｇ未満である段階；および （ｂ）前記少なくとも24個のサンプルを処理して、前記対象化合物の少なくと
    も２種類の固体形態を有するアレーを形成する段階 を有することを特徴とする方法。
  23. 【請求項２３】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100mg未満である
    請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100μｇ未満であ
    る請求項２２に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100ng未満である
    請求項２２に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記処理されたサンプルの１以上が、 （ａ）前記対象化合物の量または濃度； （ｂ）前記対象化合物の固体形態の物理的状態； （ｃ）前記成分の１以上の種類； （ｄ）前記成分の１以上の量または濃度； （ｅ）前記成分の１以上の物理的状態； （ｆ）ｐＨ のうちの少なくとも１項目に関して、１以上の他の処理されたサンプルと異なる
    請求項２２に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記成分の１以上が、賦形剤、溶媒、非溶媒、塩、酸、塩
    基、気体、医薬、栄養補助食品、代替薬、栄養補給食品、感知性化合物、農業用
    薬剤、家庭用製剤の活性成分、工業的製剤の活性成分、結晶化添加剤、粒径また
    は結晶径に影響を与える添加剤、構造的に結晶もしくは非晶質の固体形態を安定
    化させる添加剤、固体形態を溶解する添加剤、結晶化または沈殿を抑制する添加
    剤、光学活性溶媒、光学活性試薬または光学活性触媒である請求項２２に記載の
    方法。
  28. 【請求項２８】 前記サンプルの処理が、 （ａ）温度値調節； （ｂ）時間調節； （ｃ）ｐＨ調節； （ｄ）前記対象化合物の量もしくは濃度の調節； （ｅ）前記成分の１以上の量もしくは濃度の調節； （ｆ）１以上の別の成分の添加； （ｇ）核形成； （ｈ）沈殿；または （ｉ）前記成分の１以上の蒸発の制御 のうちの少なくとも１項目またはこれら項目の組合せを含む請求項２２に記載
    の方法。
  29. 【請求項２９】 前記対象化合物の少なくとも１種類の固体形態が非晶質ま
    たは結晶である請求項２２に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記対象化合物の前記非晶質型または結晶型が塩、水和物
    、無水物、共結晶、脱水水和物、溶媒和物、脱溶媒された溶媒和物、包接化合物
    または混在物である請求項２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記アレーが、前記対象化合物の２以上の異なる多形体を
    含む請求項２２に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記アレーが、前記対象化合物の２以上の結晶型を含み、
    該結晶型の少なくとも２種類が異なる晶癖を有する請求項２２に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記対象化合物が、医薬、代替薬、栄養補助食品、栄養補
    給食品、感知性物質、農業用薬剤、家庭用製剤の活性成分または工業的製剤の活
    性成分である請求項２２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記対象化合物が医薬である請求項２２に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記医薬が小分子である請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記医薬が、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、オ
    リゴヌクレオチドコンジュゲート、ポリヌクレオチドコンジュゲート、タンパク
    質、ペプチド、ペプチド作用性物質または多糖類である請求項３４に記載の方法
    。
  37. 【請求項３７】 少なくとも約1000個のサンプルを並列で処理する請求項２
    ２に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 少なくとも約10000個のサンプルを並列で処理する請求項
    ２２に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 対象化合物の複数の固体形態のスクリーニング方法におい
    て、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを調製する段階であって、各サンプルが前記
    対象化合物と１以上の成分を含み、各サンプル中の前記対象化合物の量が約１ｇ
    未満である段階； （ｂ）前記少なくとも24個のサンプルを処理してアレーを得る段階であって、
    前記処理されたサンプルのうちの少なくとも２個が前記対象化合物の固体形態を
    含む段階；ならびに （ｃ）前記処理されたサンプルを分析して、少なくとも１種類の固体形態を検
    出する段階 を有することを特徴とする方法。
  40. 【請求項４０】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100mg未満である
    請求項３９に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100μｇ未満であ
    る請求項３９に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100ng未満である
    請求項３９に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 前記処理されたサンプルの１以上が、 （ａ）前記対象化合物の量または濃度； （ｂ）前記対象化合物の固体形態の物理的状態； （ｃ）前記成分の１以上の種類； （ｄ）前記成分の１以上の量または濃度； （ｅ）前記成分の１以上の物理的状態； （ｆ）ｐＨ のうちの少なくとも１項目に関して、１以上の他の処理されたサンプルと異なる
    請求項３９に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 前記処理されたサンプルを分析して、前記固体形態が非晶
    質であるか結晶であるかを決定する請求項３９に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 前記処理されたサンプルを、肉眼観察、ビデオ−光学顕微
    鏡観察、画像解析、偏光分析、近視野走査型光学顕微鏡観察、遠視野走査型光学
    顕微鏡観察、原子間力顕微鏡観察または微量熱分析によって分析する請求項４４
    に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 赤外線分光分析、近赤外線分光分析、ラマン分光分析、NM
    R、Ｘ線回折、中性子回折、粉末Ｘ線回折、光学顕微鏡観察、二次高調波発生ま
    たは電子顕微鏡観察によって前記検出された固体形態を分析する段階をさらに有
    する請求項３９に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 示差走査熱量測定または熱重量分析によって前記検出され
    た固体形態を分析する段階をさらに有する請求項３９に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 前記対象化合物が、医薬、代替薬、栄養補助食品、栄養補
    給食品、感知性物質、農業用薬剤、家庭用製剤の活性成分または工業的製剤の活
    性成分である請求項３９に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 前記成分の１以上が、賦形剤、溶媒、非溶媒、塩、酸、塩
    基、気体、医薬、栄養補助食品、代替薬、栄養補給食品、感知性化合物、農業用
    薬剤、家庭用製剤の活性成分、工業的製剤の活性成分、結晶化添加剤、粒径また
    は結晶径に影響を与える添加剤、構造的に結晶もしくは非晶質の固体形態を安定
    化させる添加剤、固体形態を溶解する添加剤、結晶化または沈殿を抑制する添加
    剤、光学活性溶媒、光学活性試薬または光学活性触媒である請求項３９に記載の
    方法。
  50. 【請求項５０】 前記サンプルの処理が、 （ａ）温度値調節； （ｂ）時間調節； （ｃ）ｐＨ調節； （ｄ）前記対象化合物の量もしくは濃度の調節； （ｅ）前記成分の１以上の量もしくは濃度の調節； （ｆ）１以上の別の成分の添加； （ｇ）核形成； （ｈ）沈殿；または （ｉ）前記成分の１以上の蒸発の制御 のうちの少なくとも１項目またはこれら項目の組合せを含む請求項３９に記載
    の方法。
  51. 【請求項５１】 前記対象化合物の少なくとも１種類の固体形態が非晶質ま
    たは結晶である請求項３９に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 前記対象化合物の前記非晶質型または結晶型が塩、水和物
    、無水物、共結晶、脱水水和物、溶媒和物、脱溶媒された溶媒和物、包接化合物
    または混在物である請求項５１に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 前記アレーが、前記対象化合物の２以上の異なる多形体を
    含む請求項３９に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 前記アレーが、前記対象化合物の２以上の結晶型を含み、
    該結晶型の少なくとも２種類が異なる晶癖を有する請求項３９に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 前記対象化合物が医薬である請求項３９に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 前記医薬が小分子である請求項５５に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 前記医薬が、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、オ
    リゴヌクレオチドコンジュゲート、ポリヌクレオチドコンジュゲート、タンパク
    質、ペプチド、ペプチド作用性物質または多糖類である請求項５５に記載の方法
    。
  58. 【請求項５８】 少なくとも約1000個のサンプルを並列で分析する請求項３
    ９に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 少なくとも約10000個のサンプルを並列で分析する請求項
    ３９に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 対象化合物の最適な固体形態を同定する方法において、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを含むアレー中に存在する前記対象化合物の
    少なくとも１種類の固体形態を選択する段階であって、各サンプルが前記対象化
    合物と少なくとも１種類の成分を含有し、各サンプル中の前記対象化合物の量が
    約１ｇ未満である段階；および （ｂ）前記固体形態を分析する段階 を有することを特徴とする方法。
  61. 【請求項６１】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100mg未満である
    請求項６０に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100μｇ未満であ
    る請求項６０に記載の方法。
  63. 【請求項６３】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100ng未満である
    請求項６０に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 前記最適な固体形態が大きい表面／体積比を有する請求項
    ６０に記載の方法。
  65. 【請求項６５】 前記サンプルの１以上が、 （ａ）前記対象化合物の量または濃度； （ｂ）前記対象化合物の固体形態の物理的状態； （ｃ）前記成分の１以上の種類； （ｄ）前記成分の１以上の量または濃度； （ｅ）前記成分の１以上の物理的状態； （ｆ）ｐＨ のうちの少なくとも１項目に関して１以上の他のサンプルと異なる請求項６０に
    記載の方法。
  66. 【請求項６６】 前記対象化合物の固体形態が非晶質または結晶である請求
    項６０に記載の方法。
  67. 【請求項６７】 前記対象化合物の前記非晶質型または結晶型が塩、水和物
    、無水物、共結晶、脱水水和物、溶媒和物、脱溶媒された溶媒和物、包接化合物
    または混在物である請求項６６に記載の方法。
  68. 【請求項６８】 前記アレーが、前記対象化合物の２以上の異なる多形体を
    含む請求項６０に記載の方法。
  69. 【請求項６９】 前記アレーが２以上の結晶型を含み、該結晶型が異なる晶
    癖を有する請求項６０に記載の方法。
  70. 【請求項７０】 前記固体を、赤外線分光分析、近赤外線分光分析、ラマン
    分光分析、NMR、Ｘ線回折、中性子回折、粉末Ｘ線回折、光学顕微鏡観察、電子
    顕微鏡観察、二次高調波発生、示差走査熱量測定または熱重量分析によって分析
    する請求項６０に記載の方法。
  71. 【請求項７１】 前記固体形態をin vitroアッセイによって分析する請求項
    ６０に記載の方法。
  72. 【請求項７２】 前記成分の１以上が、賦形剤、溶媒、非溶媒、塩、酸、塩
    基、気体、医薬、栄養補助食品、代替薬、栄養補給食品、感知性化合物、農業用
    薬剤、家庭用製剤の活性成分、工業的製剤の活性成分、結晶化添加剤、粒径また
    は結晶径に影響を与える添加剤、構造的に結晶もしくは非晶質の固体形態を安定
    化させる添加剤、固体形態を溶解する添加剤、結晶化または沈殿を抑制する添加
    剤、光学活性溶媒、光学活性試薬または光学活性触媒である請求項６０に記載の
    方法。
  73. 【請求項７３】 前記対象化合物が、医薬、代替薬、栄養補助食品、栄養補
    給食品、感知性物質、農業用薬剤、家庭用製剤の活性成分または工業的製剤の活
    性成分である請求項６０に記載の方法。
  74. 【請求項７４】 前記アレーの各サンプルが１組の処理パラメータ下で処理
    されている請求項６０に記載の方法。
  75. 【請求項７５】 前記１組の処理パラメータが、 （ａ）温度値調節； （ｂ）時間調節； （ｃ）ｐＨ調節； （ｄ）前記対象化合物の量もしくは濃度の調節； （ｅ）前記成分の１以上の量もしくは濃度の調節； （ｆ）１以上の別の成分の添加； （ｇ）核形成； （ｈ）沈殿；または （ｉ）前記成分の１以上の蒸発の制御 のうちの少なくとも１項目またはこれら項目の組合せを含む請求項７４に記載
    の方法。
  76. 【請求項７６】 前記アレーが、前記対象化合物の２以上の異なる多形体を
    含む請求項６０に記載の方法。
  77. 【請求項７７】 前記アレーが、前記対象化合物の２以上の結晶型を含み、
    該結晶型の少なくとも２種類が異なる晶癖を有する請求項６０に記載の方法。
  78. 【請求項７８】 前記対象化合物が医薬である請求項６０に記載の方法。
  79. 【請求項７９】 前記医薬が小分子である請求項７８に記載の方法。
  80. 【請求項８０】 前記医薬が、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、オ
    リゴヌクレオチドコンジュゲート、ポリヌクレオチドコンジュゲート、タンパク
    質、ペプチド、ペプチド作用性物質または多糖類である請求項７８に記載の方法
    。
  81. 【請求項８１】 前記アレーが少なくとも48個のサンプルを有する請求項６
    ０に記載の方法。
  82. 【請求項８２】 前記アレーが少なくとも96個のサンプルを有する請求項６
    ０に記載の方法。
  83. 【請求項８３】 少なくとも約10個の固体形態を並列で分析する請求項６０
    に記載の方法。
  84. 【請求項８４】 少なくとも約100個の固体形態を並列で分析する請求項６
    ０に記載の方法。
  85. 【請求項８５】 少なくとも約1000個の固体形態を並列で分析する請求項６
    ０に記載の方法。
  86. 【請求項８６】 対象化合物の特定の固体形態を製造するための条件および
    ／または成分の組を決定する方法において、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを調製する段階であって、各サンプルが前記
    対象化合物と１以上の成分を含み、各サンプル中の前記対象化合物の量が約１ｇ
    未満である段階； （ｂ）前記少なくとも24個のサンプルを処理してアレーを得る段階であって、
    前記処理されたサンプルのうちの少なくとも１個が前記対象化合物の固体形態を
    含む段階；ならびに （ｃ）前記固体形態を含むサンプルを選択して、前記条件および／または成分
    の組を同定する段階 を有することを特徴とする方法。
  87. 【請求項８７】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100mg未満である
    請求項８６に記載の方法。
  88. 【請求項８８】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100μｇ未満であ
    る請求項８６に記載の方法。
  89. 【請求項８９】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100ng未満である
    請求項８６に記載の方法。
  90. 【請求項９０】 前記所望の固体形態が大きい表面／体積比を有する請求項
    ８６に記載の方法。
  91. 【請求項９１】 前記処理されたサンプルの１以上が、 （ａ）前記対象化合物の量または濃度； （ｂ）前記対象化合物の固体形態の物理的状態； （ｃ）前記成分の１以上の種類； （ｄ）前記成分の１以上の量または濃度； （ｅ）前記成分の１以上の物理的状態； （ｆ）ｐＨ のうちの少なくとも１項目に関して、１以上の他の処理されたサンプルと異なる
    請求項８６に記載の方法。
  92. 【請求項９２】 前記サンプルの処理が、 （ａ）温度値調節； （ｂ）時間調節； （ｃ）ｐＨ調節； （ｄ）前記対象化合物の量もしくは濃度の調節； （ｅ）前記成分の１以上の量もしくは濃度の調節； （ｆ）１以上の別の成分の添加； （ｇ）核形成； （ｈ）沈殿；または （ｉ）前記成分の１以上の蒸発の制御 のうちの少なくとも１項目またはこれら項目の組合せを含む請求項８６に記載
    の方法。
  93. 【請求項９３】 前記対象化合物の少なくとも１個の固体形態が非晶質また
    は結晶である請求項８６に記載の方法。
  94. 【請求項９４】 前記対象化合物の前記非晶質型または結晶型が塩、水和物
    、無水物、共結晶、脱水水和物、溶媒和物、脱溶媒された溶媒和物、包接化合物
    または混在物である請求項９３に記載の方法。
  95. 【請求項９５】 前記アレーが、前記対象化合物の２以上の異なる多形体を
    含む請求項８６に記載の方法。
  96. 【請求項９６】 前記アレーが前記対象化合物の２以上の結晶型を含み、該
    結晶型のうちの少なくとも２種類が異なる晶癖を有する請求項８６に記載の方法
    。
  97. 【請求項９７】 前記対象化合物が、医薬、代替薬、栄養補助食品、栄養補
    給食品、感知性物質、農業用薬剤、家庭用製剤の活性成分または工業的製剤の活
    性成分である請求項８６に記載の方法。
  98. 【請求項９８】 前記成分の１以上が、賦形剤、溶媒、非溶媒、塩、酸、塩
    基、気体、医薬、栄養補助食品、代替薬、栄養補給食品、感知性化合物、農業用
    薬剤、家庭用製剤の活性成分、工業的製剤の活性成分、結晶化添加剤、粒径また
    は結晶径に影響を与える添加剤、構造的に結晶もしくは非晶質の固体形態を安定
    化させる添加剤、固体形態を溶解する添加剤、結晶化または沈殿を抑制する添加
    剤、光学活性溶媒、光学活性試薬または光学活性触媒である請求項８６に記載の
    方法。
  99. 【請求項９９】 前記対象化合物が医薬である請求項８６に記載の方法。
  100. 【請求項１００】 前記医薬が小分子である請求項９９に記載の方法。
  101. 【請求項１０１】 前記医薬が、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、
    オリゴヌクレオチドコンジュゲート、ポリヌクレオチドコンジュゲート、タンパ
    ク質、ペプチド、ペプチド作用性物質または多糖類である請求項９９に記載の方
    法。
  102. 【請求項１０２】 少なくとも約1000個のサンプルを並列で処理する請求項
    ８６に記載の方法。
  103. 【請求項１０３】 少なくとも約10000個のサンプルを並列で処理する請求
    項８６に記載の方法。
  104. 【請求項１０４】 対象化合物の１以上の選択された固体形態との適合性に
    関して条件および／または成分をスクリーニングする方法において、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを調製する段階であって、各サンプルが固体
    もしくは溶解した形態の前記対象化合物および１以上の成分を含み、各サンプル
    中の前記対象化合物の量が約１ｇ未満である段階； （ｂ）前記少なくとも24個のサンプルを処理して、前記選択された固体形態の
    アレーを形成する段階；ならびに （ｃ）前記アレーを分析する段階 を有することを特徴とする方法。
  105. 【請求項１０５】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100mg未満であ
    る請求項１０４に記載の方法。
  106. 【請求項１０６】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100μｇ未満で
    ある請求項１０４に記載の方法。
  107. 【請求項１０７】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100ng未満であ
    る請求項１０４に記載の方法。
  108. 【請求項１０８】 前記処理されたサンプルの１以上が、 （ａ）前記対象化合物の量または濃度； （ｂ）前記成分の１以上の種類； （ｃ）前記成分の１以上の量または濃度； （ｄ）前記成分の１以上の物理的状態； （ｅ）ｐＨ のうちの少なくとも１項目に関して、１以上の他の処理されたサンプルと異なる
    請求項１０４に記載の方法。
  109. 【請求項１０９】 前記サンプルの処理が、 （ａ）温度値調節； （ｂ）時間調節； （ｃ）ｐＨ調節； （ｄ）前記対象化合物の量もしくは濃度の調節； （ｅ）前記成分の１以上の量もしくは濃度の調節； （ｆ）１以上の別の成分の添加； （ｇ）核形成； （ｈ）沈殿；または （ｉ）前記成分の１以上の蒸発の制御 のうちの少なくとも１項目またはこれら項目の組合せを含む請求項１０４に記
    載の方法。
  110. 【請求項１１０】 前記対象化合物の前記選択された固体形態が塩、水和物
    、共結晶、脱水水和物、溶媒和物、脱溶媒された溶媒和物、包接化合物、混在物
    、特定の多形体または特定の晶癖である請求項１０４に記載の方法。
  111. 【請求項１１１】 前記対象化合物が、医薬、代替薬、栄養補助食品、栄養
    補給食品、感知性物質、農業用薬剤、家庭用製剤の活性成分または工業的製剤の
    活性成分である請求項１０４に記載の方法。
  112. 【請求項１１２】 前記成分の１以上が、賦形剤、溶媒、非溶媒、塩、酸、
    塩基、気体、医薬、栄養補助食品、代替薬、栄養補給食品、感知性化合物、農業
    用薬剤、家庭用製剤の活性成分、工業的製剤の活性成分、結晶化添加剤、粒径ま
    たは結晶径に影響を与える添加剤、構造的に結晶もしくは非晶質の固体形態を安
    定化させる添加剤、固体形態を溶解する添加剤、あるいは結晶化または沈殿を抑
    制する添加剤である請求項１０４に記載の方法。
  113. 【請求項１１３】 前記対象化合物が医薬である請求項１０４に記載の方法
    。
  114. 【請求項１１４】 前記医薬が小分子である請求項１１３に記載の方法。
  115. 【請求項１１５】 前記医薬が、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、
    オリゴヌクレオチドコンジュゲート、ポリヌクレオチドコンジュゲート、タンパ
    ク質、ペプチド、ペプチド作用性物質または多糖類である請求項１１３に記載の
    方法。
  116. 【請求項１１６】 少なくとも約1000個のサンプルを並列で処理する請求項
    １０４に記載の方法。
  117. 【請求項１１７】 少なくとも約10000個のサンプルを並列で処理する請求
    項１０４に記載の方法。
  118. 【請求項１１８】 対象化合物の最適な固体形態を同定するシステムにおい
    て、 （ａ）少なくとも24個のサンプルであって、各サンプルが前記対象化合物およ
    び１以上の成分を含み、各サンプル中の前記対象化合物の量が約１ｇ未満である
    サンプルを調製するのに有効な自動分配機構； （ｂ）前記サンプルを処理して前記対象化合物の少なくとも１種類の固体形態
    を含むアレーを形成するのに有効なシステム；ならびに （ｃ）前記固体形態を検出するための検出器 を有することを特徴とするシステム。
  119. 【請求項１１９】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100mg未満であ
    る請求項１１８に記載のシステム。
  120. 【請求項１２０】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100μｇ未満で
    ある請求項１１８に記載のシステム。
  121. 【請求項１２１】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100ng未満であ
    る請求項１１８に記載のシステム。
  122. 【請求項１２２】 前記最適な固体形態が大きい表面／体積比を有する請求
    項１１８に記載のシステム。
  123. 【請求項１２３】 前記自動分配機構が前記対象化合物の分配に有効であり
    、前記検出器がナノグラム量の前記対象化合物を検出するのに有効である請求項
    １１８に記載のシステム。
  124. 【請求項１２４】 前記検出器が、ビデオ光学顕微鏡、画像解析装置、光学
    顕微鏡または偏光計である請求項１１８に記載のシステム。
  125. 【請求項１２５】 前記検出された固体形態を分析するための分析装置をさ
    らに有する請求項１１８に記載のシステム。
  126. 【請求項１２６】 前記分析装置が、赤外線分光計、二次高調波発生光学顕
    微鏡、質量分析装置、核磁気共鳴スペクトル装置、近赤外線分光計、ラマン分光
    計、Ｘ線粉末回折計、示差走査熱量計、熱重量分析装置、光学顕微鏡または電子
    顕微鏡である請求項１２５に記載のシステム。
  127. 【請求項１２７】 前記分析装置がin vitroアッセイである請求項１２５に
    記載のシステム。
  128. 【請求項１２８】 対象化合物の固体形態の形成を抑制する処理パラメータ
    および／または成分の組を決定する方法において、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを調製する段階であって、各サンプルが前記
    対象化合物および１以上の成分の溶液を含み、各サンプル中の前記対象化合物の
    量が約１ｇ未満である段階； （ｂ）ある組の処理パラメータ下で前記少なくとも24個のサンプルを処理する
    段階；ならびに （ｃ）前記固体形態を持たない処理されたサンプルを選択して、前記処理パラ
    メータおよび／または成分の組を同定する段階 を有することを特徴とする方法。
  129. 【請求項１２９】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100mg未満であ
    る請求項１２８に記載の方法。
  130. 【請求項１３０】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100μｇ未満で
    ある請求項１２８に記載の方法。
  131. 【請求項１３１】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100ng未満であ
    る請求項１２８に記載の方法。
  132. 【請求項１３２】 前記処理されたサンプルの１以上が、 （ａ）前記対象化合物の量または濃度； （ｂ）前記成分の１以上の種類； （ｃ）前記成分の１以上の量または濃度； （ｄ）前記成分の１以上の物理的状態； （ｅ）ｐＨ のうちの少なくとも１項目に関して、１以上の他の処理されたサンプルと異なる
    請求項１２８に記載の方法。
  133. 【請求項１３３】 前記サンプルの処理が、 （ａ）温度値調節； （ｂ）時間調節； （ｃ）ｐＨ調節； （ｄ）前記対象化合物の量もしくは濃度の調節； （ｅ）前記成分の１以上の量もしくは濃度の調節； （ｆ）１以上の別の成分の添加； （ｇ）核形成； （ｈ）沈殿；または （ｉ）前記成分の１以上の蒸発の制御 のうちの少なくとも１項目またはこれら項目の組合せを含む請求項１２８に記
    載の方法。
  134. 【請求項１３４】 前記成分の１以上が、賦形剤、溶媒、非溶媒、塩、酸、
    塩基、気体、医薬、栄養補助食品、代替薬、栄養補給食品、感知性化合物、農業
    用薬剤、家庭用製剤の活性成分、工業的製剤の活性成分、結晶化添加剤、粒径ま
    たは結晶径に影響を与える添加剤、構造的に結晶もしくは非晶質の固体形態を安
    定化させる添加剤、固体形態を溶解する添加剤、結晶化または沈殿を抑制する添
    加剤、光学活性溶媒、光学活性試薬または光学活性触媒である請求項１２８に記
    載の方法。
  135. 【請求項１３５】 前記対象化合物が、医薬、代替薬、栄養補助食品、栄養
    補給食品または農業用薬剤である請求項１２８に記載の方法。
  136. 【請求項１３６】 前記対象化合物が医薬である請求項１２８に記載の方法
    。
  137. 【請求項１３７】 前記医薬が小分子である請求項１３６に記載の方法。
  138. 【請求項１３８】 前記医薬が、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、
    オリゴヌクレオチドコンジュゲート、ポリヌクレオチドコンジュゲート、タンパ
    ク質、ペプチド、ペプチド作用性物質または多糖類である請求項１３６に記載の
    方法。
  139. 【請求項１３９】 少なくとも約1000個のサンプルを並列で処理する請求項
    １２８に記載の方法。
  140. 【請求項１４０】 少なくとも約10000個のサンプルを並列で処理する請求
    項１２８に記載の方法。
  141. 【請求項１４１】 対象化合物の固体形態を溶解または部分的に溶解させる
    ための処理パラメータおよび／または成分の組を決定する方法において、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを調製する段階であって、各サンプルが前記
    対象化合物の固体形態および１以上の成分を含み、各サンプル中の前記対象化合
    物の量が約１ｇ未満である段階； （ｂ）前記少なくとも24個のサンプルを、１組の処理パラメータ下で処理する
    段階；ならびに （ｃ）前記固体形態が溶解または部分的に溶解した前記処理されたサンプルを
    選択して、前記処理パラメータおよび／または成分の組を同定する段階 を有することを特徴とする方法。
  142. 【請求項１４２】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100mg未満であ
    る請求項１４１に記載の方法。
  143. 【請求項１４３】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100μｇ未満で
    ある請求項１４１に記載の方法。
  144. 【請求項１４４】 各サンプル中の前記対象化合物の量が約100ng未満であ
    る請求項１４１に記載の方法。
  145. 【請求項１４５】 前記処理されたサンプルの１以上が、 （ａ）前記対象化合物の量または濃度； （ｂ）前記対象化合物の物理的状態； （ｃ）前記成分の１以上の種類； （ｄ）前記成分の１以上の量または濃度； （ｅ）前記成分の１以上の物理的状態； （ｆ）ｐＨ のうちの少なくとも１項目に関して、１以上の他の処理されたサンプルと異なる
    請求項１４１に記載の方法。
  146. 【請求項１４６】 前記サンプルの処理が、 （ａ）温度値調節； （ｂ）時間調節； （ｃ）ｐＨ調節； （ｄ）前記対象化合物の量もしくは濃度の調節； （ｅ）前記成分の１以上の量もしくは濃度の調節； （ｆ）１以上の別の成分の添加； （ｇ）核形成； （ｈ）沈殿；または （ｉ）前記成分の１以上の蒸発の制御 のうちの少なくとも１項目またはこれら項目の組合せを含む請求項１４１に記
    載の方法。
  147. 【請求項１４７】 前記成分の１以上が、賦形剤、溶媒、非溶媒、塩、酸、
    塩基、気体、医薬、栄養補助食品、代替薬、栄養補給食品、感知性化合物、農業
    用薬剤、家庭用製剤の活性成分、工業的製剤の活性成分、結晶化添加剤、粒径ま
    たは結晶径に影響を与える添加剤、構造的に結晶もしくは非晶質の固体形態を安
    定化させる添加剤、固体形態を溶解する添加剤、結晶化または沈殿を抑制する添
    加剤、光学活性溶媒、光学活性試薬または光学活性触媒である請求項１４１に記
    載の方法。
  148. 【請求項１４８】 前記対象化合物が、医薬、代替薬、栄養補助食品、栄養
    補給食品または農業用薬剤である請求項１４１に記載の方法。
  149. 【請求項１４９】 前記対象化合物が医薬である請求項１４１に記載の方法
    。
  150. 【請求項１５０】 前記医薬が小分子である請求項１４９に記載の方法。
  151. 【請求項１５１】 前記医薬が、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、
    オリゴヌクレオチドコンジュゲート、ポリヌクレオチドコンジュゲート、タンパ
    ク質、ペプチド、ペプチド作用性物質または多糖類である請求項１４９に記載の
    方法。
  152. 【請求項１５２】 少なくとも約10000個のサンプルを並列で処理する請求
    項１４１に記載の方法。
  153. 【請求項１５３】 立体化学的に富化された形態または凝集塊(conglomerat
    e)の形態で対象化合物またはそのジアステレオマー誘導体を製造する条件および
    ／または成分を決定する方法において、 （ａ）少なくとも24個のサンプルを調製する段階であって、各サンプルが前記
    対象化合物もしくはそのジアステレオマー誘導体および１以上の成分を含み、各
    サンプル中の前記対象化合物もしくは前記ジアステレオマー誘導体の量が約１ｇ
    未満である段階； （ｂ）前記少なくとも24個のサンプルを処理してアレーを形成する段階であっ
    て、前記処理されたサンプルのうちの少なくとも１個が、立体化学的に富化され
    た形態または凝集塊の形態で前記対象化合物または前記ジアステレオマー誘導体
    を含む段階；ならびに （ｃ）前記立体化学的に富化されたサンプルまたは凝集塊サンプルを選択して
    、前記条件および／または成分の組を同定する段階 を有することを特徴とする方法。
  154. 【請求項１５４】 前記処理されたサンプルの少なくとも１個が、エナンチ
    オマーとして富化された形態で前記対象化合物を含む請求項１５３に記載の方法
    。
  155. 【請求項１５５】 前記処理されたサンプルの少なくとも１個が、ジアステ
    レオマーとして富化された形態で前記ジアステレオマー誘導体を含む請求項１５
    ３に記載の方法。
  156. 【請求項１５６】 各サンプル中の前記対象化合物または前記ジアステレオ
    マー誘導体の量が約100mg未満である請求項１５３に記載の方法。
  157. 【請求項１５７】 各サンプル中の前記対象化合物または前記ジアステレオ
    マー誘導体の量が約100μｇ未満である請求項１５３に記載の方法。
  158. 【請求項１５８】 各サンプル中の前記対象化合物または前記ジアステレオ
    マー誘導体の量が約100ng未満である請求項１５３に記載の方法。
  159. 【請求項１５９】 前記処理されたサンプルの１以上が、 （ａ）前記対象化合物もしくは前記ジアステレオマー誘導体の量または濃度； （ｂ）前記ジアステレオマー誘導体の種類； （ｃ）前記対象化合物もしくは前記ジアステレオマー誘導体の固体形態の物理
    的状態； （ｄ）前記成分の１以上の種類； （ｅ）前記成分の１以上の量または濃度； （ｆ）前記成分の１以上の物理的状態； （ｇ）ｐＨ のうちの少なくとも１項目に関して、１以上の他の処理されたサンプルと異なる
    請求項１５３に記載の方法。
  160. 【請求項１６０】 前記サンプルの処理が、 （ａ）温度値調節； （ｂ）時間調節； （ｃ）ｐＨ調節； （ｄ）前記対象化合物もしくは前記ジアステレオマー誘導体の量もしくは濃度
    の調節； （ｅ）前記成分の１以上の量もしくは濃度の調節； （ｆ）１以上の別の成分の添加； （ｇ）核形成；または （ｈ）前記成分の１以上の蒸発の制御 のうちの少なくとも１項目またはこれら項目の組合せを含む請求項１５３に記
    載の方法。
  161. 【請求項１６１】 前記対象化合物が、医薬、代替薬、栄養補助食品、栄養
    補給食品、感知性物質、農業用薬剤、家庭用製剤の活性成分または工業的製剤の
    活性成分である請求項１５３に記載の方法。
  162. 【請求項１６２】 前記成分の１以上が、賦形剤、溶媒、非溶媒、塩、酸、
    塩基、気体、医薬、栄養補助食品、代替薬、栄養補給食品、感知性化合物、農業
    用薬剤、家庭用製剤の活性成分、工業的製剤の活性成分、結晶化添加剤、粒径ま
    たは結晶径に影響を与える添加剤、構造的に結晶もしくは非晶質の固体形態を安
    定化させる添加剤、固体形態を溶解する添加剤、結晶化または沈殿を抑制する添
    加剤、光学活性溶媒、光学活性試薬または光学活性触媒である請求項１５３に記
    載の方法。
  163. 【請求項１６３】 前記対象化合物が医薬である請求項１５３に記載の方法
    。
  164. 【請求項１６４】 前記医薬が小分子である請求項１６３に記載の方法。
  165. 【請求項１６５】 前記医薬が、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、
    オリゴヌクレオチドコンジュゲート、ポリヌクレオチドコンジュゲート、タンパ
    ク質、ペプチド、ペプチド作用性物質または多糖類である請求項１６３に記載の
    方法。
  166. 【請求項１６６】 前記アレーが少なくとも48個のサンプルを有する請求項
    １５３に記載の方法。
  167. 【請求項１６７】 前記アレーが少なくとも96個のサンプルを有する請求項
    １５３に記載の方法。
  168. 【請求項１６８】 少なくとも約1000個のサンプルを並列で処理する請求項
    １５３に記載の方法。
  169. 【請求項１６９】 少なくとも約10000個のサンプルを並列で処理する請求
    項１５３に記載の方法。
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