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JP2003519133A - プロコラーゲンｃプロテイナーゼインヒビターとしてのオキサゾリル（オキサジアゾリル）ヒドロキサム酸 - Google Patents

プロコラーゲンｃプロテイナーゼインヒビターとしてのオキサゾリル（オキサジアゾリル）ヒドロキサム酸

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JP2003519133A
JP2003519133A JP2001549373A JP2001549373A JP2003519133A JP 2003519133 A JP2003519133 A JP 2003519133A JP 2001549373 A JP2001549373 A JP 2001549373A JP 2001549373 A JP2001549373 A JP 2001549373A JP 2003519133 A JP2003519133 A JP 2003519133A
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JP
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mmol
compound
formula
chemical
cyclohexyl
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JP2001549373A
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English (en)
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ベイリー，サイモン
ビロッテ，ステファーヌ
デリック，アンドリュー・マイケル
フィッシュ，ポール・ヴィンセント
ジェームズ，キム
トムソン，ニコラス・マレー
Original Assignee
ファイザー・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 置換基が本明細書中に記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和化合物、プロドラッグ等は、プロコラーゲンＣプロテイナーゼ（ＰＣＰ）インヒビターであり、ＰＣＰによって媒介される状態において有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、プロコラーゲンＣプロテイナーゼ（“ＰＣＰ”）を阻害するある種
類の化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物およびプロド
ラッグに関する。それらは、したがって、ＰＣＰの阻害によって緩和可能な状態
を有する哺乳動物の処置において有用である。特に興味深いのは、創傷の抗瘢痕
形成性（antiscarring）処置である。
【０００２】 皮膚瘢痕を含めた線維症組織は、細胞外マトリックス、主に、Ｉ型コラーゲン
の過度の蓄積を特徴とする。コラーゲン沈着の阻害は、瘢痕組織の形成を減少さ
せるであろうと考えられる。コラーゲンは、前駆体プロコラーゲンとして分泌さ
れ、ＰＣＰによるＣ末端プロペプチドの切断によって不溶性コラーゲンに変換さ
れる。ＰＣＰは、アスタシン様プロテアーゼのサブファミリーに属するＴＧＦ−
β活性化線維芽細胞から分泌される亜鉛依存性メタロプロテアーゼであり、Ｉ、
IIおよびIII型プロコラーゲンのＣ末端ペプチドを切断することができる。更に
、データは、ＰＣＰが、コラーゲンの線維状態を安定化させる共有架橋の形成に
不可欠の酵素であるリシルオキシダーゼを活性化するということを示唆している
。したがって、ＰＣＰの阻害は、コラーゲン沈着を減少させうるのみならず、コ
ラーゲンを一層分解されやすくすることがありうる。
【０００３】 コラーゲンは、特に、結合組織の適当な形成に不可欠である。従って、コラー
ゲンの過剰生産または生産不足または異常コラーゲン（不適当にプロセシングさ
れるコラーゲンを含めた）の生産は、多数の結合組織疾患および障害に関連して
いる。増加する証拠は、ＰＣＰが、コラーゲンの適当な成熟のための必須鍵酵素
であるということを示唆している（例えば、国際特許出願公開第ＷＯ９７／０５
８６５号を参照されたい）。
【０００４】 本発明は、コラーゲンの形成および沈着を調節する、調整するおよび／または
減少させるために、ＰＣＰ活性を阻害することができる物質に関する。より詳し
くは、本発明は、コラーゲンの生産に関する種々の状態の処置のための化合物お
よびそれらの医薬組成物の使用に関する。
【０００５】 現在のところ、１９種類を越えるコラーゲンが識別されている。Ｉ、II、III
型原線維コラーゲンを含めたこれらコラーゲンは、アミノ末端およびカルボキシ
末端のペプチド伸長部を含有するプロコラーゲン前駆体分子として合成される。
“プロ領域（pro-regions）”と称されるこれらペプチド伸長部を、それぞれ、
Ｎ−およびＣプロペプチドと称する。これらプロ領域は、典型的には、細胞から
のプロコラーゲン三重らせん前駆体分子の分泌時に切断されて、成熟三重らせん
コラーゲン分子を生じる。切断時に、その“成熟”コラーゲン分子は、例えば、
高次構造コラーゲン線維に会合可能である。例えば、Fessler and Fessler, 197
8, Annu.Rev.Biochem. 47:129-162; Bornstein and Traub, 1979, in: The Prot
eins (eds. Neurath,H. and Hill,R.H.), Academic Press, New York, pp.412-6
32; Kivirikko et al., 1984, in: Extracellur Matrix Biochemistry (eds. Pi
ez,K.A. and Reddi.A.H.), Elsevier Science Publishing Co.,Inc., New York,
pp.83-118; Prockop and Kivirikko, 1984, N.Engl,J.Med. 311:376-383; Kuhn
, 1987, in: Structure and Function of Collagen Types (eds. Mayne,R. and
Burgeson,R.E.), Academic Press,Inc., Orlando, Florida, pp.1-42 を参照さ
れたい。
【０００６】 心内膜硬化症、特発性間質性線維症、間質性肺線維症、筋周囲線維症、シンマ
ーズ線維症、中心静脈周囲線維化、肝炎、皮膚線維腫、胆汁性肝硬変およびアル
コール性肝硬変のような肝硬変、急性肺線維症、特発性肺線維症、急性呼吸窮迫
症候群、腎線維症／糸球体腎炎、腎線維症／糖尿病性腎症、強皮症／全身性、強
皮症／限局性、ケロイド、過形成性瘢痕、重症関節癒着／関節炎、骨髄線維症、
角膜瘢痕形成、嚢胞性線維症、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型）、心臓線維
症、筋線維症／網膜剥離、食道狭窄およびピロニー病（Pyronie's disease）を
含めた一連の状態は、病的線維症または瘢痕形成を含めたコラーゲンの不適当な
または非制御の生産に関連している。更に別の線維症障害は、瘢痕再建術／形成
外科手術、緑内障、線維性白内障、角膜瘢痕形成、関節癒着、対宿主性移植片病
、腱手術、神経絞扼、デュプュイトラン拘縮、ＯＢ／ＧＹＮ癒着／線維症、骨盤
癒着、硬膜外線維症、再狭窄を含めた手術によって誘導されるまたは開始される
ことがありうる。コラーゲンがある重要な果たしている他の状態には、熱傷が含
まれる。肺組織の線維症は、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）および喘息に苦し
む患者においても認められる。これら疾患および状態の処置のための一つの戦略
は、コラーゲンの過剰生産および／または沈着および／または非制御を阻害する
ことである。したがって、コラーゲンの生産および沈着を制御する、阻害するお
よび／またはモジュレーションする分子の識別および単離は、主な医学的関心事
である。
【０００７】 最近の証拠は、ＰＣＰが、プロコラーゲンＣプロペプチドの切断を触媒する必
須鍵酵素であるということを示唆している。これは、Ｉ型、II型およびIII型コ
ラーゲンを含めた原線維コラーゲンにおいて示されている。
【０００８】 ＰＣＰは、ヒトおよびマウスの線維芽細胞（Goldberg et al., 1975, Cell 4:
45-50; Kessler and Goldberg, 1978, Anal.Biochem. 86:463-469）、およびニ
ワトリ腱線維芽細胞（Duskin et al., 1978, Arch.Biochem.Biophys. 185:326-3
32; Leung et al., 1979, J.Biol.Chem. 254:224-232）の培地中で最初に認めら
れた。Ｉ型プロコラーゲンからＣ末端プロペプチドを除去する酸性プロテイナー
ゼも識別されている（Davidson et al., 1979, Eur.J.Biochem. 100:551）。Ｐ
ＣＰ活性を有する部分精製されたタンパク質は、１９８２年にニワトリ頭蓋冠か
ら得られた。Njieha et al., 1982, Biochemistry 23:757-764。１９８５年には
、ニワトリＰＣＰが、ニワトリ胚腱のならし培地から単離され、精製され、特性
決定された。Hojima et al., 1985, J.Biol.Chem. 260:15996-16003。続いて、
ネズミＰＣＰが、培養されたマウス線維芽細胞の培地から精製されている。Kess
ler et al., 1986, Collagen Relat.Res. 6:249-266; Kessler and Adar, 1989,
Eur.J.Biochem. 186:115-121。最後に、ヒトＰＣＰをコードしているｃＤＮＡ
が、上に挙げられた論文およびそこで開示された参考文献に示されるように識別
されている。
【０００９】 これら精製された形のニワトリおよびマウスＰＣＰを用いて行われる実験は、
その酵素が、機能性コラーゲン線維の形成に役立つということを示している。Fe
rtala et al., 1994, J.Biol.Chem. 269:11584。
【００１０】 コラーゲン生産への酵素の明らかな重要性の結果として、科学者は、多数のＰ
ＣＰインヒビターを同定している。例えば、Hojima et al., 上記を参照された
い。例えば、いくつかの金属キレート剤は、ＰＣＰインヒビターとしての活性を
示している。同様に、キモスタチンおよびペプスタチンＡは、比較的強力なＰＣ
Ｐインヒビターであることが判明した。更に、α2−マクログロブリン、オボス
タチンおよびウシ胎児血清は、ＰＣＰ活性を少なくとも部分的に阻害すると考え
られる。
【００１１】 ジチオトレイトール、ＳＤＳ、コンカナバリンＡ、Ｚｎ2+、Ｃｕ2+およびＣｄ 2+ は、同様に、低濃度で阻害性であると報告されている。同様に、若干の還元剤
、いくつかのアミノ酸、リン酸塩および硫酸アンモニウムは、１〜１０ｍＭの濃
度で阻害性であった。更に、酵素は、塩基性アミノ酸リシンおよびアルギニンに
よって阻害されることが示された（Leung et al., 上記；Ryhaenen et al., 198
2, Arch.Biochem.Biophys. 215:230-235）。最後に、高濃度のＮａＣｌまたはト
リス−ＨＣｌ緩衝剤は、ＰＣＰの活性を阻害することが判明した。例えば、０．
２Ｍ、０．３Ｍおよび０．５ＭのＮａＣｌを用いると、ＰＣＰの活性は、０．１
５Ｍの標準検定濃度を用いて認められる活性の６６％、３８％および２５％にそ
れぞれ減少したということが報告されている。０．２〜０．５Ｍの濃度のトリス
−ＨＣｌ緩衝剤は、活性を著しく阻害した（Hojima et al., 上記）。ＰＣＰ活
性およびその阻害は、一連の広範囲の検定を用いて決定されている。例えば、Ke
ssler and Goldberg, 1978, Anal.Biochem. 86:463; Njieha et al., 1982, Bio
chemistry 21:757-764 を参照されたい。多数の公報に論じられているように、
酵素は、慣用的な生化学的手段によって単離するのが難しく、このような酵素を
コードしているｃＤＮＡ配列の同一性は、上に引用した文献および関連の特許出
願において報告されるまで知られていなかった。
【００１２】 コラーゲンの形成および成熟におけるその不可欠な役割を考えると、ＰＣＰは
、コラーゲンの不適当なまたは非制御の生産および成熟に関連した障害の処置に
理想的な標的であると考えられる。しかしながら、これまでに開示されたインヒ
ビターの中には、コラーゲンに関連した疾患および状態の処置に有効な治療薬で
あると証明されたものはなかった。
【００１３】 したがって、異常なまたは不適当なコラーゲン生産を調節するおよび調整する
ためのＰＣＰの活性を特異的に阻害する有効な化合物の同定は望ましく、本発明
の目的である。
【００１４】 マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、構造的に類似の亜鉛含有メタ
ロプロテアーゼのファミリーを構成するが、これらは、普通の生理学的プロセス
の一部分としても、病的状態においても、細胞外マトリックスタンパク質の再造
形、修復および分解に関与している。
【００１５】 若干のＭＭＰのもう一つ重要な機能は、他のＭＭＰを含めた他の酵素を、それ
らのプロテアーゼドメインからプロドメインを切断することによって活性化する
ことである。したがって、あるＭＭＰは他のＭＭＰの活性を調節するように作用
し、そのため一つのＭＭＰの過剰生産が、もう一つによる細胞外マトリックスの
過度のタンパク質分解をもたらしうる、例えば、ＭＭＰ−１４は、プロＭＭＰ−
２を活性化する。
【００１６】 普通のおよび慢性の創傷の治癒の際に、ＭＭＰ−１は、創傷縁でケラチン生成
細胞が移動することによって発現される（U.K.Saarialho-Kere, S.O.Kovacs, A.
P.Pentland, J.Clin.Invest. 1993,92,2858-66）。ＭＭＰ−１が、in vitro で
のＩ型コラーゲンマトリックス上のケラチン生成細胞移動に必要であり、しかも
非選択的ＭＭＰインヒビターＳＣ４４４６３（（Ｎ４−ヒドロキシ）−Ｎ１−［
（１Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）メチル−１−（（１Ｒ）−メチルアミ
ノ）カルボニル）］−（２Ｒ）−２−（２−メチルプロピル）ブタンジアミド）
の存在によって完全に阻害されることを示唆する証拠がある（B.K.Pilcher, J.A
.Dumin, B.D.Sudbeck, S.M.Krane, H.G.Welgus, W.C.Parks, J.Cell Biol., 199
7,137,1-13）。In vivo でのケラチン生成細胞移動は、有効な創傷治癒を引き起
こすのに不可欠である。
【００１７】 ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９は、長期の再造形期および再上皮形成の開始の際
の創傷治癒においてそれぞれ重要な役割を果たすと考えられる（M.S.Agren, Bri
t.J.Dermatology, 1994,131,634-40; T.Salo, M.Maekaenen, M.Kylmaeniemi, La
b.Invest., 1994,70,176-82）。強力な非選択的ＭＭＰインヒビターＢＢ９４（
（２Ｓ，３Ｒ）−５−メチル−３−｛［（１Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−フェニルエチル］カルバモイル｝−２−［（２−チエニルチオ）メチル］
ヘキサノヒドロキサム酸，バチマスタト（batimastat））は、基底膜の内皮細胞
侵入を阻害し、それによって血管形成を阻害する（G.Tarboletti, A.Garofalo,
D.Belotti, T.Drudis, P.Borsotti, E.Scanziani, P.D.Brown, R.Giavazzi, J.N
atl.Cancer Inst., 1995,87,293-8）。この過程に活性なＭＭＰ−２および／ま
たはＭＭＰ−９が必要であるという証拠がある。
【００１８】 したがって、ＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９
を有意に阻害するＰＣＰインヒビターは、創傷治癒を害すると考えられる。ＭＭ
Ｐ−１４は、ＭＭＰ−２の活性化に関与するので、ＭＭＰ−１４の阻害は、創傷
治癒害する結果となることもありうる。
【００１９】 ＭＭＰの最近の概説については、Zask et al., Current Pharmaceutical Desi
gn, 1996,2,624-661; Beckett, Exp.Opin.Ther.Patents, 1996,6,1305-1315; お
よび Beckett et al., Drug Discovery Today, vol 1(no.1),1996,16-26 を参照
されたい。
【００２０】 種々のＭＭＰの別名、およびこれらによって作用される基質を、下の表に示す
（Zask et al, 上記）。
【００２１】
【表１】
【００２２】 本発明の一つの側面により、式（Ｉ）
【００２３】
【化１１】
【００２４】 ［式中、Ｘは、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ2-6アルケニレンであって、それぞれ、
１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいものであり； Ｒは、アリール、または１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよ
いＣ3-8シクロアルキルであり； Ｗは、ＮまたはＣＺであり； ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｈ、 Ｃ1-4アルキル（ハロゲン、Ｓ（Ｏ）pＲ6、ＯＲ5、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＣＯ2Ｒ7お
よびアリールより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換
されていてよい）、 Ｃ1-4アルカノイルであって、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されてい
てよいもの、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルであって、１個またはそれ以上のハロゲンで置換
されていてよいもの、または ＣＯＮＲ1Ｒ2であり； Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルキ
ル（Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ5および／またはＮＲ3
Ｒ4によって置換されていてよい）より選択され、または Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳ
より独立して選択される１個または２個の追加の環内ヘテロ原子を含有してよい
４〜６員複素環式環であることができ、この複素環式環は、ベンゾ縮合またはピ
リド縮合していてよく、しかもこの複素環式環は、Ｃ1-4アルキル、ＣＯ2Ｈ、Ｃ
Ｏ2Ｒ5、アリールおよび／またはＮＲ3Ｒ4によって置換されていてよく； Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1-4アル
コキシカルボニルであって、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていてよ
いものより選択され、または Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン
、ピペリジン、アゼチジンまたはピペラジン（Ｃ1-4アルキルによってＮ置換さ
れていてよい）残基であることができ； Ｒ5は、Ｃ1-4アルキルであって、ＣＯ2Ｒ7またはＣＯＮＲ3Ｒ4によって置換さ
れていてよいものであり、またはＲ5はアリールであり； Ｒ6は、Ｃ1-4アルキルであって、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されて
いてよいものまたはアリールであり； Ｒ7は、ＨまたはＲ6であり； ｐは、０、１または２であり； “アリール”は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される３個までのヘテロ原子を含め
た５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式芳香族炭素環式または複素環式
系であり、ここにおいて、環中にＮ原子が存在する場合、それはＮ−オキシドと
して存在することができ、この環系は、ハロゲン、１個またはそれ以上のハロゲ
ンで置換されていてよいＣ1-4アルキル、１個またはそれ以上のハロゲンで置換
されていてよいＣ1-4アルコキシ、フェニル、ピリジル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＲ3Ｒ4 、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＮＲ3Ｒ4、ＯＨおよびＯＣ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル
）より独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてよい］ を有する化合物；およびそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物（水和物
を含めた）およびプロドラッグを提供する。
【００２５】 “アルキル”、“アルキレン”、“アルコキシ”、“アルカノイル”および“
アルケニレン”基は、これら残基を包含する基を含めて、直鎖であってよいし、
または炭素原子数が可能な場合、分岐状であってよい。
【００２６】 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するのに用いられる。 薬学的に許容しうる塩は、当業者に周知であり、例えば、上に引用される当該
技術分野においておよび Berge et al, によって J.Pharm.Sci., 66,1-19(1977)
に述べられているものを含む。適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から
形成され、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩
、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸
塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモエート、カムシラート
およびｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。
【００２７】 薬学的に許容しうる塩基付加塩は、当業者に周知であり、例えば、上に引用さ
れる当該技術分野において述べられているものを含み、無毒性塩を形成する塩基
から形成されることができ、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグ
ネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩、およびジエタノールアミ
ンのような無毒性アミンの塩を含む。
【００２８】 式（Ｉ）の化合物のいくつかは、一つまたはそれ以上の双性イオンの形で存在
しうる。薬学的に許容しうる塩には、このような双性イオンが全て含まれるとい
うことは理解されるはずである。
【００２９】 式（Ｉ）の化合物、それらの塩、溶媒和化合物、プロドラッグ等のいくつかは
、一つまたはそれ以上の多形体で存在しうる。本発明が、このような多形体を全
て含むということは理解されるはずである。
【００３０】 式（Ｉ）の化合物、それらの塩、水和物、プロドラッグ等は、同位体変化、例
えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ等の多い形を示すことができ、例えば
、本明細書中に記載の合成法の適当な変法によって、当該技術分野において知ら
れている方法および試薬またはそれらの常套の変更を用いて製造することができ
る。すべてのそのような同位体変異体は本発明の範囲に含まれる。
【００３１】 プロドラッグ部分は、当業者に周知であり（例えば、H Feres, in Drugs of T
oday, vol 19,no.9 (1983) pp.499-538 による論文、 特に、Ａ１の項を参照さ
れたい）、例えば、本明細書中に援用される Annual Reports in Medicinal Che
mistry, vol 10, chapter 31, pp.306-326 の A.A.Sinkula の論文およびその参
考文献に具体的に述べられているものを含む。具体的に述べることができる具体
的なプロドラッグ部分は、脂肪族芳香族炭化水素、炭酸塩、リン酸塩およびカル
ボン酸エステル、カルバメート、ペプチド、グリコシド、アセタールおよびケタ
ール、テトラヒドロピラニルおよびシリルエーテルである。このようなプロドラ
ッグ部分は、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で切断することができ、例えば、
生理学的条件で加水分解可能であり、式（Ｉ）の化合物を生じる。
【００３２】 式（Ｉ）の化合物のいくつかは、幾何異性体として存在しうる。式（Ｉ）の化
合物は、式（Ｉ）中の規定の不斉中心とは別の、一つまたはそれ以上の不斉中心
を有することがありうるので、２種類またはそれ以上の立体異性体で存在しうる
。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体および幾何異性体並びにそれ
らの混合物を全て包含する。
【００３３】 好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、次の立体化学（ＩＡ）を有する。
【００３４】
【化１２】
【００３５】 好ましくは、式（Ｉ）の化合物について、ＷはＣＺであり、ＹおよびＺの少な
くとも一つは、ＨまたはＣ1-4アルキル（１個またはそれ以上のハロゲンによっ
て置換されていてよい）である。
【００３６】 好ましくは、Ｘは、１個またはそれ以上のフッ素原子によって置換されていて
よい直鎖状Ｃ2-4アルキレン残基である。最も好ましくは、Ｘはプロピレンであ
る。
【００３７】 好ましくは、Ｒは、１個またはそれ以上のフッ素原子によって置換されていて
よいＣ3-8シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒは、１個またはそれ以上
のフッ素原子によって置換されていてよいシクロブチルまたはシクロヘキシルで
ある。なお一層好ましくは、Ｒは、シクロブチルまたはシクロヘキシルである。
最も好ましくは、Ｒはシクロヘキシルである。
【００３８】 好ましくは、Ｗは、Ｎ、ＣＨまたはＣＣＨ3である。最も好ましくは、ＷはＮ
である。 好ましくは、Ｚは、Ｈ、または１個またはそれ以上のハロゲン原子によって置
換されていてよいＣ1-4アルキルである。より好ましくは、Ｚは、Ｈ、または１
個またはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてよいメチルである。最も
好ましくは、Ｚは、Ｈまたはメチルである。
【００３９】 好ましくは、Ｙは、Ｃ1-4アルキル（ハロゲン、Ｓ（Ｏ）pＲ6、ＯＲ5、ＣＯＮ
Ｒ1Ｒ2、ＣＯ2Ｒ7およびアリールより独立して選択される１個またはそれ以上の
置換基によって置換されていてよい）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、またはＣ
ＯＮＲ1Ｒ2である。より好ましくは、Ｙは、メチル、イソプロピル、メトキシメ
チル、２−メトキシエチル、（ピロリジノ）ＣＯＣＨ2、フェニルスルホニルメ
チル、４−クロロフェノキシメチル、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジ
ン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（イミダゾール−２−
イル）メチル、ＣＯ2（Ｃ1-2アルキル）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-4アルキル
（Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｒ5によって置換されて
いてよい））、ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル（Ｃ3-8シクロアルキ
ル、アリール、ＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｒ5によって置換されていてよい））、また
はＣＯＮＲ1Ｒ2であり、ここにおいて、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している
窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個または２個の
追加の環内ヘテロ原子を含有してよい４〜６員複素環式環であり、この複素環式
環は、ベンゾ縮合またはピリド縮合していてよく、しかもこの複素環式環は、Ｃ 1-4 アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ5、アリールまたはＮＲ3Ｒ4によって置換されて
いてよい。なお一層好ましくは、Ｙは、ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ 3 、ＣＯＮＨ（ｎ−Ｃ3Ｈ7）、ＣＯＮＨ（ｉ−Ｃ3Ｈ7）、（シクロプロピル）Ｃ
Ｈ2ＮＨＣＯ、（シクロブチル）ＣＨ2ＮＨＣＯ、（２−メトキシフェニル）ＣＨ 2 ＮＨＣＯ、（４−メトキシフェニル）ＣＨ2ＮＨＣＯ、（ピリジン−２−イル）
ＣＨ2ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ
ＯＮ（ＣＨ3）2、（４−ジメチルアミノピペリジニル）ＣＯ、（３−モルホリノ
アゼチジニル）ＣＯ、（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジノ）ＣＯ、（ピリ
ジン−２−イル）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ、ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、（３
−メトキシカルボニルアゼチジニル）ＣＯ、（３−カルボキシアゼチジニル）Ｃ
Ｏ、メチル、イソプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、（ピロリジ
ノ）ＣＯＣＨ2、フェニルスルホニルメチル、４−クロロフェノキシメチル、（
ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４
−イル）メチル、（イミダゾール−２−イル）メチル、ベンジルアミノカルボニ
ル、ピペリジノカルボニル、（２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）Ｃ
Ｏ、（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ＣＯ、モルホリ
ノカルボニル、４−メチルピペラジノカルボニル、（５−アザ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ＣＯまたはＮ−メチルベンジルアミノ
カルボニルである。最も好ましくは、Ｙは、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3またはＣ
ＯＮ（ＣＨ3）2である。
【００４０】 好ましい群の化合物は、それぞれの置換基が、下の実施例に規定される通りで
ある化合物である。 もう一つ好ましい群は、下の実施例の化合物（特に、実施例２、３および１２
）およびそれらの塩、溶媒和化合物およびプロドラッグである化合物である。
【００４１】 本発明のもう一つの側面は、ＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−２および／ま
たはＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１４に対して選択的であるＰＣＰインヒ
ビターである。
【００４２】 本発明のもう一つの側面は、ＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−２および／ま
たはＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１４に対して選択的であるＰＣＰインヒ
ビターの医薬品における使用である。
【００４３】 更に、本発明のこの側面に関するのは、抗瘢痕形成薬の製造における、ＭＭＰ
−１および／またはＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ
−１４に対して選択的であるＰＣＰインヒビターの使用である。
【００４４】 更に、本発明のこの側面に関するのは、ＰＣＰによって媒介される、しかもＭ
ＭＰ−１および／またはＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９および／またはＭ
ＭＰ−１４が有益な作用を有する状態を処置する方法であって、ＭＭＰ−１およ
び／またはＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１４に
対して選択的であるＰＣＰインヒビターの有効量を用いる方法であり、このよう
な状態の一例は創傷である。
【００４５】 好ましくは、本発明のこの側面に述べられるＰＣＰインヒビターは、少なくと
も、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９に対して選択的である。 最も好ましくは、このＰＣＰインヒビターは、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭ
Ｐ−９およびＭＭＰ−１４に対して選択的である。
【００４６】 好ましくは、この選択的ＰＣＰインヒビターは、本明細書中に記載の試験にお
いて、ＰＣＰに対して０．５μＭまたはそれより低いＩＣ50、およびＭＭＰ−２
およびＭＭＰ−９に対して少なくとも３００倍の選択性を有する。好ましくは、
この選択的ＰＣＰインヒビターは、本明細書中に記載の試験において、ＰＣＰに
対して０．１μＭまたはそれより低いＩＣ50、およびＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、
ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４に対して少なくとも３０倍の選択性を有する。
【００４７】 本発明のもう一つの側面は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の、塩、溶媒和化合
物およびプロドラッグを含めた物質の医薬品における使用である。 本発明のもう一つの側面は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の、塩、溶媒和化合
物およびプロドラッグを含めた物質の、抗瘢痕形成薬の製造における使用である
。
【００４８】 本発明のもう一つの側面は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９およびＭＭ
Ｐ−１４に対して選択的であるＰＣＰインヒビター、および薬学的に許容しうる
希釈剤、担体またはアジュバントを含む医薬組成物である。
【００４９】 本発明のもう一つの側面は、式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和化合物お
よび／またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容しうる希釈剤、担体または
アジュバントを含む医薬組成物である。
【００５０】 本発明のもう一つの側面は、ＰＣＰインヒビター、好ましくは、式（Ｉ）の化
合物、またはその塩、溶媒和化合物またはプロドラッグと、次のような創傷を処
置するのに有用な別の物質との組合せである。
【００５１】 （ｉ）ＴＧＦ−β−３（Renovo）、ＩＧＦ−１（Genentech）、ＩＧＦ−１複
合体（Celtrix）、ＫＧＦ−２またはＦＧＦ−１０（Sumitomo）、ＤＷＰ−４０
１／ＥＧＦ（Daewoong）またはＳＮＫ−８６３（Sanwa Kagaku Kenkyusho）のよ
うな増殖因子； （ii）Noggin（Regeneron）のような増殖因子アゴニスト； （iii）ＴＧＦ−β−１または２（Renovo，ＣａＴ）、ＰＤＧＦ（II Yang）ま
たはＣＴＧＦ（Fibrogen）に対するものなどの増殖因子抗体／アンチセンス物質
； （iv）ＤＨＥＡＳ（Pharmadigm）、ＣｏｎＸｎ／Relaxin（Connetics）のよう
なホルモン； （ｖ）ＩＣＡＭ−１（Boehringer）のような接着性化合物への抗体； （vi）Collagenase ＡＢＣ（BioSpecifics）のようなＭＭＰ； （vii）ＡＤＣＯＮ（Gliatech）のようなバリアー； （viii）DermaGraft（Advanced Tissue Sciences Inc.）、ＩＮＴＥＧＲＡ Ar
tificial Skin（Integra Life Sciences Holding Corp.）、Apligraf／Graftski
n（Novartis）のような細胞培養物、Cell Genesys Inc. によって開発されたも
の、AlloDerm（LifeCell）、または Argidene ゲル（Telios Pharmaceuticals I
nc.）のようなマトリックス配合物製品を基剤とするものなどの人工皮膚システ
ムのような皮膚製品； （ix）ＷＯ９９／０１４５１号に開示されたものなどのｕＰＡインヒビター； （ｘ）ＷＯ９９／３５１２４号、ＷＯ９９／２９６６７号に開示されたものな
どのＭＭＰ−３インヒビター。
【００５２】 本発明のもう一つの側面は、ＰＣＰによって媒介される状態の処置用の薬剤の
製造のための、上の定義による物質の使用である。 本発明のなおもう一つの側面は、ＰＣＰによって媒介される状態の処置方法で
あって、上の定義による物質の治療的有効量の投与を含む方法である。
【００５３】 処置の意味には、ＰＣＰに媒介される状態および疾患の確定した症状の予防並
びに軽減が含まれるということは理解されるはずである。 本発明は、更に、下におよび実施例および製造例に記載される本発明の化合物
の製造方法を提供する。当業者は、本発明の化合物が、本明細書中に具体的に記
載される方法以外の方法によって、本明細書中の下の項に記載の方法の応用およ
び／または、例えば、当該技術分野において知られている方法によるその応用に
よって製造しうるということを理解するであろう。合成、官能基変換、保護基の
使用等の適当な指針は、例えば、“Comprehensive Organic Transformations”b
y RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989), “Advanced Organic Chemistry”b
y J March, Wiley Interscience (1985), “Designing Organic Synthesis”by
S Warren, Wiley Interscience (1978), "Organic Synthesis- The Disconnecti
on Approach"by S Warren, Wiley Interscience (1982), "Guidebook to Organi
c Synthesis"by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982), "Protective Group
s in Organic Synthesis"by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons In
c. (1999), および PJ Kocienski, in“Protecting Groups”,Georg Thieme Ver
lag (1994), およびこれら標準的な研究のいずれかの最新版である。
【００５４】 下の方法において、特に断らない限り、置換基は、上の式（Ｉ）の化合物に関
して上に定義の通りである。 ＷがＮである式（Ｉ）の化合物は、下のスキームに概説される化学によって製
造することができる。
【００５５】
【化１３】
【００５６】 ＷがＮである式（Ｉ）のヒドロキサム酸化合物は、Ｌが適当な脱離基である式
（II）の該当する活性酸誘導体とヒドロキシルアミンとの反応によって製造する
ことができる。
【００５７】 適当な脱離基は、概して、ハライド、ハロゲンによって置換されていてよいＣ 1-4 アルコキシド、メチルスルホネートまたはメシルスルホネートなどのアルキ
ルスルホネート、ｐ−トシルスルホネートなどのアリールスルホネートのような
、求核置換反応において親酸（IV）の水酸化物より有効な方法で脱離すると考え
られるものである。他の適当な脱離基は、アミノ酸カップリングの分野において
当業者に公知である。
【００５８】 式（II）のこのような化合物は、標準的な化学によって該当する酸（IV）から
製造することができる。Ｌが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＯ（１個またはそれ以上の
ハロゲンによって置換されていてよいＣ1-4アルキル）、メシラート、トシラー
ト等のような脱離基である式（II）の化合物は、ＬがＯＨである式（II）の該当
する化合物から、例えば、実施例２に代表される方法等を含めた慣用法によって
製造することができる。
【００５９】 この反応で用いられるヒドロキシルアミンは、好適には、トリエチルアミンの
ような適当な塩基を用いた、塩酸塩のようなヒドロキシルアミン塩の処理によっ
てインサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生じる。好適には、この反応は、ＤＭＦの
ような極性溶媒中で行われる。この反応、脱離基、溶媒、試薬等は、下の実施例
１〜４、１２〜１６、１８、２０〜２８、３０、３３〜４０および４１に例示さ
れる。
【００６０】 或いは、式（Ｉ）の化合物は、Ｐが適当なＯ−保護基である式（III）のＮＨ
Ｏ−保護された化合物から、適当な脱保護によって製造することができる。適当
なＯ−保護基は、Greene and Wuts, 上記による教本中に見出すことができ、ト
リアルキルシリル（トリメチルシリルなど）、ベンジル等を含む。式（III）の
化合物は、式（Ｉ）の化合物と同様に、式（II）の化合物から、ヒドロキシルア
ミン自体またはヒドロキシルアミン塩の代わりに保護されたヒドロキシルアミン
ＰＯＮＨ2またはその適当な塩を用いて製造することができる。脱保護方法は、
当該技術分野において周知であるように、用いられる保護基によって決定される
。例えば、ベンジル基は、好適には、接触転移水素化法を用いて水素化すること
ができる。（III）→（Ｉ）反応の試薬および条件は、下の実施例２９、３１お
よび３２に、および保護されたヒドロキシルアミン試薬（例えば、Ｏ−トリメチ
ルシリルヒドロキシルアミン）を用いた場合の他の実施例（例えば、実施例２等
）にも代表され、この場合、好都合には、脱保護は、前の工程と同じ容器中で行
われる。
【００６１】 ヒドロキサム酸（Ｉ）を製造する他の方法は知られており、例えば、J.March
、上記、による教本の０−５４章、０−５７章および６−４章およびその適当な
参考文献に述べられている方法を用いることができる。
【００６２】 式（IV）の酸は、式（Ｖ）のＯ−保護された種の脱保護によって製造すること
ができる。適当なＯ−保護基は、Greene and Wuts、上記、による教本中のＯ−
保護に関する章で見出すことができ、ｔ−ブトキシのようなＣ1-4アルコキシ（
製造例４に代表される）、ベンジルオキシ、トリメチルシリルオキシのようなト
リアルキルシリルオキシ等を含む。脱保護方法は、当該技術分野において周知で
あるように（Greene and Wuts、上記、を参照されたい）、用いられる保護基に
よって決定される。例えば、ベンジル基は、水素化によって、好適には、接触転
移水素化法を用いて除去することができ、ｔ−ブチル基は、トリフルオロ酢酸等
のような酸を用いた処理によって除去することができる、などである。
【００６３】 式（Ｖ）の化合物、例えば、Ｐがｔ−ブトキシであるものは、例えば、式（VI
）の該当する化合物の縮合反応によって、例えば、キシレンのような不活性溶媒
中において約１３０℃で高温まで加熱することによって製造することができ、こ
の反応は、下の製造例３に代表される。
【００６４】 式（VI）の化合物は、例えば、式（VII）の酸と、参考文献の方法またはその
応用によって入手可能である式Ｃ（ＮＨ2）（Ｙ）＝ＮＯＨの試薬とを、本明細
書中に記載の方法で代表されるような慣用法（例えば、製造例２等を参照された
い）でカップリングさせることによって製造することができる。典型的には、こ
の縮合は、１，４−ジオキサンのような適当な不活性溶媒中の酸（VII）の溶液
を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のような適当な物質に加えた後、
カルボジイミドカップリング剤のような適当なカップリング剤、例えば、Ｎ，Ｎ
’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、次に、試薬Ｃ（ＮＨ2）（Ｙ）＝
ＮＯＨを用いて処理することによって行われる。好適には、カップリングは周囲
温度で行われる。
【００６５】 式（VII）の化合物は、ストッブ縮合のような慣用法によって順次に製造する
ことができる該当するイタコン酸誘導体の水素化によって製造することができる
。製造例１の経路Ｃに開示されるような若干の中間体の立体選択性製造に関する
これら製造例の若干の側面は、新規で且つ発明性であり、本発明のもう一つの側
面を構成する。
【００６６】 ＷがＣＺである式（Ｉ）の化合物は、下のスキームに概説される化学によって
製造することができる。
【００６７】
【化１４】
【００６８】 ＷがＣＺである式（Ｉ）のヒドロキサム酸化合物は、Ｌが適当な脱離基である
式（IX）の該当する活性酸誘導体とヒドロキシルアミンとの反応によって製造す
ることができる。脱離基、試薬等は、ＷがＮである式（Ｉ）の該当する化合物に
関して上に述べられたのと同様である。
【００６９】 式（IX）のこのような化合物は、標準的な化学によって該当する酸（Ｘ）から
、ＷがＮである式（II）の該当する化合物（上記）に関して上に概説されたのと
同様のまたは類似の化学を用いて製造することができる。
【００７０】 或いは、式（Ｉ）の化合物は、Ｐが適当なＯ−保護基である式（VIII）のＮＨ
Ｏ−保護された化合物から、適当な脱保護によって製造することができる。適当
なＯ−保護基は、Greene and Wuts、上記、による教本中に見出すことができ、
トリアルキルシリル（トリメチルシリルなど）、ベンジル等を含む。
【００７１】 式（VIII）の化合物は、式（II）の化合物と同様に、式（II）の化合物から、
ヒドロキシルアミン自体またはヒドロキシルアミン塩の代わりに保護されたヒド
ロキシルアミンＰＯＮＨ2またはその適当な塩を用いて製造することができる。
脱保護方法は、当該技術分野において周知であるように、用いられる保護基によ
って決定される。例えば、ベンジル基は、好適には、接触転移水素化法を用いて
水素化することができる。（VIII）→（Ｉ）反応の試薬および条件は、下の実施
例２９、３１および３２に、および保護されたヒドロキシルアミン試薬（例えば
、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン）を用いた場合の他の実施例（例え
ば、実施例２等）にも代表され、この場合、好都合には、脱保護は、前の工程と
同じ容器中で行われる。
【００７２】 ヒドロキサム酸（Ｉ）を製造する他の方法は知られており、例えば、J.March
、上記、による教本の０−５４章、０−５７章および６−４章およびその適当な
参考文献に述べられている方法を用いることができる。
【００７３】 式（Ｘ）の酸は、式（XI）のＯ−保護された種の脱保護によって製造すること
ができる。適当なＯ−保護基は、Greene and Wuts、上記、による教本中のＯ−
保護に関する章で見出すことができ、ｔ−ブトキシのようなＣ1-4アルコキシ（
製造例４に代表される）、ベンジルオキシ、トリメチルシリルオキシのようなト
リアルキルシリルオキシ等を含む。脱保護方法は、当該技術分野において周知で
あるように（Greene and Wuts、上記、を参照されたい）、用いられる保護基に
よって決定される。例えば、ベンジル基は、水素化によって、好適には、接触転
移水素化法を用いて除去することができ、ｔ−ブチル基は、トリフルオロ酢酸等
のような酸を用いた処理によって除去することができる。
【００７４】 式（XI）の化合物、例えば、Ｐがｔ−ブトキシであるものは、例えば、式（XI
I）の化合物の酸化によって製造することができる。好適には、この酸化は、臭
化銅（II）をヘキサメチレンテトラミンおよびＤＢＵのような塩基と一緒に用い
て行われる。試薬、条件等は、下の製造例６２に代表される。
【００７５】 式（XII）の化合物は、式（XIII）の化合物の縮合によって、例えば、ＴＨＦ
のような無水溶媒中においてバージェス試薬（Burgess Reagent）のような適当
な物質を用いた式（XIII）の化合物の処理によって製造することができる。この
反応は、下の製造例６１に代表される。
【００７６】 式（XIII）の化合物は、下の製造例６０に代表されるように、上の式（II）の
酸と、式ＮＨ2ＣＨ（Ｙ）ＣＨ（Ｚ）ＯＨの物質との縮合によって製造すること
ができる。式ＮＨ2ＣＨ（Ｙ）ＣＨ（Ｚ）ＯＨの化合物は、商業的に、参考文献
からまたはその常套に変法によって入手可能である。
【００７７】 式（Ｉ）の若干の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に相互変換することができ
、例えばＹが酸であれば、これをエステルに変換することができるし、逆もまた
同じであり、下の実施例１７および１９に代表される 本発明の化合物の合成の際の他の保護および引き続きの脱保護方式は、例えば
、Greene and Wuts、および Kocienski、上記、による巻に記載のように、慣用
法によって行うことができる。
【００７８】 所望ならばまたは必要ならば、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容しうる塩
に変換する。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物お
よび適宜、所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって好都合に製
造することができる。その塩は、溶液から沈澱させ、濾過によって集めることが
できるし、または溶媒の蒸発によるなどの他の手段によって集めることができる
。
【００７９】 本発明の若干の化合物は、実施例および製造例に記述される方法、および参考
文献による周知の方法によって、本発明の若干の他の化合物に相互変換すること
ができる。
【００８０】 本発明の化合物は、本明細書中の方法、実施例および製造例に記載の方法かま
たは、当該技術分野において知られている方法を用いたその適当な応用によって
入手可能である。本明細書中に記述される合成変換法は、所望の化合物を効率よ
く組み立てることができるように、種々の異なった配列順序で行うことができる
ということが理解されるはずである。習熟した化学者は、ある与えられた標的化
合物の合成に最も有効な反応配列順序に関してその判断および技術を発揮するで
あろう。
【００８１】 本発明の化合物、塩、溶媒和化合物およびプロドラッグは、慣用法によって分
離しおよび精製することができる。 ジアステレオマーの分離は、慣用的な技法によって、例えば、式（Ｉ）の化合
物またはその適当な塩または誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグ
ラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって行うことができる。式（Ｉ）の化合物
の個々の鏡像異性体は、該当する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラ
ル支持体を用いた該当するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によるまたは該当す
るラセミ化合物と適当に光学活性な酸または塩基との反応によって形成されるジ
アステレオマー塩の分別結晶によるような分割によって製造することもできる。
若干の場合に、鏡像異性体の一つの選択的結晶化が、鏡像異性体混合物の溶液か
ら生じ、それによって、残りの溶液を他の鏡像異性体で強化することができる。
【００８２】 ヒトへの使用について、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、単独で投与す
ることができるが、一般的には、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関し
て選択される薬学的に許容しうる希釈剤または担体との混合物で投与されるであ
ろう。例えば、それらは、舌下を含めた経口により、デンプンまたはラクトース
のような賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独でかまたは賦形剤との混合物
でのカプセル剤またはオビュール中で、または着香剤または着色剤を含有するエ
リキシル剤、液剤または懸濁剤の形で投与することができる。この化合物または
塩は、カプセル剤または錠剤の経口投与後のある一定時間の遅延溶解によって結
腸または十二指腸を標的とするカプセル剤または錠剤中に包含されうる。溶解は
、胃腸管の標的部位に達する前に実質的な溶解が起こらないように、十二指腸ま
たは結腸中で見出される細菌への製剤の感受性によって制御されうる。これら化
合物または塩は、非経口により、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射する
ことができる。非経口投与について、それらは、他の物質、例えば、その溶液を
血液と等張にさせる充分な塩またはグルコースを含有してよい滅菌水性液剤また
は懸濁剤の形で最もよく用いられる。それらは、局所または経皮により、滅菌ク
リーム剤、ゲル剤、懸濁剤、ローション剤、軟膏剤、散布剤、噴霧剤、発泡剤、
ムース剤、薬物包含包帯剤、皮膚パッチ、ワセリンまたは白色軟パラフィン基軟
膏剤のような軟膏剤の形で、または皮膚パッチまたは他の装置によって投与する
ことができる。それらは、創傷上に直接的に投与されうる。それらは、コーティ
ング縫合糸中に包含されうる。例えば、それらは、鉱油；ソルビタンモノステア
レート；ポリソルベート６０；セチルエステルワックス；セテアリールアルコー
ル；２−オクチルドデカノール；ベンジルアルコール；水；ポリエチレングリコ
ールおよび／または流動パラフィンの水性または油状エマルジョンから成るロー
ション剤またはクリーム剤中に包含されうるし、またはそれらは、次の、鉱油；
流動ワセリン；白色ワセリン；プロピレングリコール；ポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレン化合物；乳化用ロウおよび水の一つまたはそれ以上から成る適
当な軟膏剤中に、またはセルロースまたはポリアクリル酸誘導体または他の粘度
調整剤とのヒドロゲルとして、またはブタン／プロパン、ＨＦＡ、ＣＦＣ、ＣＯ 2 または他の適当な噴射剤を用いた、場合により、ソルビタントリオレアートの
ような滑沢剤も含めた乾燥粉末または液状の噴霧剤またはエアゾル剤として、ま
たは白色軟パラフィンまたはポリエチレングリコールを含浸したガーゼ包帯を用
いたか、またはヒドロゲル、ヒドロコロイド、アルギン酸塩またはフィルム包帯
を用いたテュル包帯としての薬物包含包帯剤として包含されうる。この化合物ま
たは塩は、眼科用に、例えば、適当な緩衝剤、粘度調整剤（例えば、セルロース
またはポリアクリル酸誘導体）、保存剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム（Ｂ
ＺＫ））および張性を調整する物質（例えば、塩化ナトリウム）を含むレンズイ
ンプラント中または点眼剤として眼内投与することもありうる。このような製剤
化技術は、当該技術分野において周知である。
【００８３】 若干の使用について、膣、直腸および鼻腔（例えば、乾燥粉末またはエアゾル
剤の吸入による）投与が適当であると考えられる。 このような製剤は全て、適当な安定化剤および保存剤を含有してもよい。
【００８４】 ヒト患者への経口および非経口投与について、式（Ｉ）の化合物またはそれら
の塩の１日用量レベルは、（１回または分割用量で）０．００１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、０．１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇ、そして最も好ましくは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇであろう。したがって
、これら化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、１回のまたは一度に２個また
はそれ以上の投与用に、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは、５０〜２００ｍｇの
活性化合物を含有するであろう。
【００８５】 急性／外科的創傷または瘢痕を有するヒト患者への局所投与用には、懸濁剤ま
たは他の製剤中の化合物の１日用量レベルは、０．０１〜５０ｍｇ／ｍｌ、好ま
しくは、０．３〜３０ｍｇ／ｍｌでありうる。
【００８６】 投薬量は、創傷が開いるか閉じているかどうか、または部分的に閉じているか
どうか、皮膚が無傷であるかそうでないかといった、その創傷のサイズによって
異なるであろう。
【００８７】 いずれにせよ、医師が、個々の患者に最も適する実際用量を決定するであろう
し、しかもそれは、特定の患者の年齢、体重および応答によって異なるであろう
。上の投薬量は、平均的な場合を代表するものであり、当然ながら、より高いま
たはより低い用量範囲が有利である個々の場合が存在し、これは本発明の範囲内
である。
【００８８】 生物学的試験方法 ＰＣＰ阻害 ＰＣＰインヒビターの力価を決定するために、蛍光性（fluorogenic）ＰＣＰ
切断検定を用いた。この検定は、蛍光性基質を用いた Beekman et al.（FEBS Le
tters (1996),360:221-225）の原型に基づく。この基質（Ｄａｂｃｙｌ−Ａｒｇ
−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｖａｌ
−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−ＮＨ2）は、ヒトＰＣＰの切断部位を含有する（Hojim
a et al., J Biol Chem (1985),260:15996-16003）。ヒトＰＣＰは、安定なトラ
ンスフェクトされたＣＨＯ細胞の上澄みから、疎水的相互作用カラムを用いた後
、Superdex ２００ゲル濾過を行って精製されている。この酵素標品の４μｇ全
タンパク質を、いろいろな濃度の試験される物質および検定緩衝液（１５０ｍＭ
ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2、１μＭ ＺｎＣｌ2および０．０１％ Brij ３
５を含有する５０ｍＭ Tris-Base，ｐＨ７．６）中の３ｘ１０-6Ｍ基質と一緒に
インキュベートした。検定は、９６ウェル黒色蛍光光度計プレート中で行われ、
蛍光は、蛍光光度計中において一定の３７℃で振とうしながら２．５時間にわた
って連続的に読み取った（λex＝３４０ｎｍ，λem＝４８５ｎｍ）。蛍光性シグ
ナルの放出は、ＰＣＰ活性に直線的に相関した。実験開始後３０分から２．５時
間までの平均速度読みを、Biolise ソフトウェアによって計算した。ＩＣ50値は
、Excel スプレッドシートの Tessela アドインを用いて、化合物濃度に対する
阻害％値をプロットすることによって計算した。
【００８９】 ＭＭＰ阻害 ＭＭＰ１、２、９および１４による蛍光性ペプチドの切断を阻害する化合物の
能力を下に記載する。
【００９０】 ＭＭＰ２、９および１４についての検定は、下に与えられる僅かな変更を伴う
Knight et al.（Fed.Euro.Biochem.Soc., 296(3),263-266;1992）によって記載
の原プロトコールに基づく。
【００９１】 ＭＭＰ−１の阻害 （ｉ）酵素の調製 触媒性ドメインＭＭＰ−１は、Pfizer Central Research において製造した。
ＭＭＰ−１ストック溶液（１μＭ）を、１ｍＭの最終濃度での酢酸アミノフェニ
ル第二水銀（ＡＰＭＡ）の３７℃で２０分間の添加によって活性化した。次に、
ＭＭＰ−１を、トリスＨＣｌ検定用緩衝液（５０ｍＭトリス、２００ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2、２０μＭ ＺｎＳＯ4、０．０５％ Brij ３５）ｐＨ
７．５中において１０ｎＭ濃度まで希釈した。検定で用いられた酵素の最終濃度
は１ｎＭであった。
【００９２】 （ii）基質 検定で用いられた蛍光性基質は、Bickett et al（Anal.Biochem, 212,56-64,1
993）によって最初に記載されたように、Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−−シクロヘキシル−
Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ
）−ＮＨ2であった。検定で用いられた最終基質濃度は１０μＭであった。
【００９３】 （iii）酵素阻害の決定 試験化合物を、ジメチルスルホキシド中に溶解させ、そして１％を越えるジメ
チルスルホキシドが存在しないように、検定用緩衝液を用いて希釈した。試験化
合物および酵素を９６ウェルプレートの各ウェルに加え、オービタルシェーカー
中において３７℃で１５分間平衡させた後、基質を加えた。次に、プレートを３
７℃で１時間インキュベート後、蛍光光度計（Fluostar; BMG Lab Technologies
, Aylesbury, ＵＫ）を用いて３５５ｎｍの励起波長および４４０ｎｍの発光波
長で蛍光（基質切断）の決定を行った。インヒビター力価は、一定範囲の試験化
合物濃度を用いて得られる基質切断量から測定し、そして得られた用量応答曲線
からＩＣ50値（酵素活性の５０％を阻害するのに必要なインヒビター濃度）を計
算した。
【００９４】 ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の阻害 （ｉ）酵素の調製 触媒性ドメインＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９は、Pfizer Central Research に
おいて製造した。ＭＭＰ−２／ＭＭＰ−９ストック溶液（１Ｍ）を、酢酸アミノ
フェニル第二水銀（ＡＰＭＡ）の添加によって活性化した。ＭＭＰ−２およびＭ
ＭＰ−９について、１ｍＭ ＡＰＭＡの最終濃度を加えた後、３７℃で１時間イ
ンキュベーションした。次に、酵素を、トリスＨＣｌ検定用緩衝液（１００ｍＭ
トリス、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2および０．１６％ Brij
３５、ｐＨ７．５）中において１０ｎＭ濃度まで希釈した。検定で用いられた酵
素の最終濃度は１ｎＭであった。
【００９５】 （ii）基質 このスクリーニングで用いられた蛍光性基質は、Nagase et al（J.Biol.Chem.
, 269(33),20952-20957,1994）によって最初に記載されたように、Ｍｃａ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ｌｙ
ｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ2（Bachem Ltd, Essex, ＵＫ）であった。この基質は、ＭＭ
Ｐの２および９に対して均衡のとれた加水分解速度（それぞれ、５４，０００、
５９，４００および５５，３００ｓ-1Ｍ-1のｋcat／ｋm）を有するので、これを
選択した。検定で用いられた最終基質濃度は５μＭであった。
【００９６】 （iii）酵素阻害の決定 試験化合物を、ジメチルスルホキシド中に溶解させ、そして１％を越えるジメ
チルスルホキシドが存在しないように、試験用緩衝液（同上）を用いて希釈した
。試験化合物および酵素を９６ウェルプレートの各ウェルに加え、オービタルシ
ェーカー中において３７℃で１５分間平衡させた後、基質を加えた。次に、プレ
ートを３７℃で１時間インキュベート後、蛍光光度計（Fluostar; BMG Lab Tech
nologies, Aylesbury, ＵＫ）を用いて３２８ｎｍの励起波長および３９３ｎｍ
の発光波長で蛍光の決定を行った。インヒビター力価は、一定範囲の試験化合物
濃度を用いて得られる基質切断量から測定し、そして得られた用量応答曲線から
ＩＣ50値（酵素活性の５０％を阻害するのに必要なインヒビター濃度）を計算し
た。
【００９７】 ＭＭＰ−１４の阻害 （ｉ）酵素の調製 触媒性ドメインＭＭＰ−１４は、Prof.Tschesche, Department of Biochemist
ry, Faculty of Chemistry, University of Bielefeld, Germany から購入した
。１０Ｍ酵素ストック溶液を２５℃で２０分間活性化後、５ｇ／ｍｌのトリプシ
ン（Sigma, Dorset, ＵＫ）を加えた。次に、そのトリプシン活性を、５０ｍｇ
／ｍｌのダイズトリプシンインヒビター（Sigma, Dorset, ＵＫ）の添加によっ
て中和後、この酵素原液をトリスＨＣｌ検定用緩衝液（１００ｍＭトリス、１０
０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2および０．１６％ Brij ３５、ｐＨ７
．５）中において１０ｎＭ濃度まで希釈した。検定で用いられた酵素の最終濃度
は１ｎＭであった。
【００９８】 （ii）基質 このスクリーニングで用いられた蛍光性基質は、Will et al（J.Biol.Chem.,
271(29),17119-17123,1996）によって記載されたように、Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（Bachem Ltd, Essex, Ｕ
Ｋ）であった。検定で用いられた最終基質濃度は１０μＭであった。
【００９９】 試験化合物による酵素阻害の決定は、ＭＭＰ−２および−９に関して上に記載
されたのと同様に行われた。 実施例１〜４０および４２〜５８の化合物は、０．５μＭおよびそれ未満のＰ
ＣＰ ＩＣ50値を有し、実施例１〜４０、４３、４４および４６の化合物は、Ｍ
ＭＰ−２に対して１００倍を越える選択性を有した。 本文中に挙げられる参考文献は全て、そのまま援用される。
【０１００】 実施例および製造例 融点は、開放ガラス毛細管および Gallenkamp 融点装置を用いて決定され、補
正してていない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データは、Varian Unity Inova−４００
、Varian Unity Inova−３００または Bruker ＡＣ３００分光計を用いて得られ
ており、テトラメチルシランからのｐｐｍで引用する。質量スペクトル（ＭＳ）
データは、Finnigan Mat. ＴＳＱ７０００または Fisons Instruments Trio １
０００で得られた。引用される計算および実測イオンは、最低質量の同位体組成
を意味する。赤外（ＩＲ）スペクトルは、Nicolet Magna ５５０フーリエ変換赤
外分光計を用いて測定された。フラッシュクロマトグラフィーとは、シリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーを意味する（E.Merck、Darmstadt の Kieselgel
６０，２３０〜４００メッシュ、E.Merck の Kieselgel ６０Ｆ254プレートをＴ
ＬＣに用い、化合物は、ＵＶ光、５％水性過マンガン酸カリウムまたは Dragend
orff's 試薬（水性亜硝酸ナトリウムを用いて過剰噴霧される）を用いて可視化
された）。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）による熱分
析は、Perkin Elmer ＤＳＣ７およびＴＧＡ７を用いて得られた。吸湿性は、Sur
face Measurement Systems Ltd. Automated Water Sorption Analyser ＤＶＳ１
を用いて記録された。水分含有量は、Mitsubishi ＣＡ１００（Coulometric kar
l Fisher Titrator）で決定した。粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像は、自動試料交
換器、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、二次モノクロメーター
およびシンチレーション計数計を装備した Siemens Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計
を用いて決定した。他の測定値は、標準的な装置を用いて得られた。ヘキサンと
は、沸点６５〜７０℃のヘキサン混合物（ｈｐｌｃ等級）を意味する。エーテル
とは、ジエチルエーテルを意味する。酢酸とは、氷酢酸を意味する。１−ヒドロ
キシ−７−アザ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−［
（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−
１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタニウムヘキサフルオロリン酸Ｎ−オキシド
（ＨＡＴＵ）および７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロ
リジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＡＯＰ）は、PerSeptive B
iosystems U.K.Ltd. から購入した。“ＤＩＰＥ”とは、ジイソプロピルエーテ
ルを意味する。フラッシュクロマトグラフィー用の逆相シリカゲルは、Fluka（F
luka １００，Ｃ18，４０〜６３μ）から入手した。ペンタンとは、高性能液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等級ｎ−ペンタン（沸点３５〜３７℃）を意味
する。命名法は、ＩＵＰＡＣから入手可能なプログラムを用いて割り当てられた
。標準的な略語、例えば、“Ｍｅ”はメチルであり、“Ｅｔ”はエチルであり、
“Ｐｒ”はプロピルであり、“Ｐｈ”はフェニルである等を通して用いる。実施
例および製造例に開示された方法の若干の反復中に、若干のラセミ化が起こって
いると考えられることが認められた。ある場合には、特定の望ましい鏡像異性体
をそれらの混合物から、分別結晶によるような常套法によって分離することがで
きるということが判明した。
【０１０１】 aＨＰＬＣ自動精製であって、２個のカラム、すなわち、Phenomenex ＬＵＮＡ
Ｃ８ １５０ｘ２１．２ｍｍ，１０μｍおよび Phenomenex ＭＡＧＥＬＬＥＮ
Ｃ８ １５０ｘ２１．２ｍｍ，５μｍを用い、有機溶媒［酢酸アンモニウム（
水性）１００ｍＭ：アセトニトリル（１：９）］：水性溶媒［酢酸アンモニウム
（水性）１００ｍＭ：アセトニトリル（９：１）］の勾配系を用いて溶離して行
われたもの bＨＰＬＣ自動精製であって、２個のカラム、すなわち、Phenomenex ＬＵＮＡ
Ｃ８ １５０ｘ２１．２ｍｍ，１０μｍおよび Phenomenex ＭＡＧＥＬＬＥＮ
Ｃ８ １５０ｘ２１．２ｍｍ，５μｍを用い、有機溶媒（アセトニトリル）：
水性溶媒（０．１％水性トリフルオロ酢酸）の勾配系を用いて溶離して行われた
もの
【０１０２】 実施例１： ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エ
チル
【０１０３】
【化１５】
【０１０４】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（エトキシカルボニル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例４）（１４０ｍｇ，０
．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２０μｌ，２
．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を、Ｏ−（７
−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウ
ロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２３５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を用いて処
理し、得られた溶液を、窒素雰囲気下において室温で３０分間撹拌した。次に、
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、その混合
物を室温で２０時間撹拌した。その混合物を塩酸（１Ｍ，２０ｍｌ）中に注ぎ、
酢酸エチル（ｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液およびブラインを逐次的に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９．５：０．５）を
ジクロロメタン：メタノール（９７：３）まで徐々に変化させる勾配系を用いて
溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（６２ｍｇ）として得た。
【０１０５】
【化１６】
【０１０６】 実施例２（ａ）： ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミ
ド
【０１０７】
【化１７】
【０１０８】 （３Ｒ）−３−［３−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸（製造例６）（６．００ｇ，１９
．４２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を、０℃まで冷
却後、Ｎ−メチルモルホリン（２．４０ｍｌ，２２．０ｍｍｏｌ）およびクロロ
ギ酸イソブチル（２．８ｍｌ，２２．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、窒素雰囲気
下で１時間撹拌した。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（７．０ｍ
ｌ，６０．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間撹拌し、この時間にわた
って室温まで暖めた。次に、この混合物を、メタノール（５０ｍｌ）を用いて処
理し、更に３０分間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。合
わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その固体を、酢酸イソプロピル（５００ｍｌ
）から再結晶させて、標題化合物を白色固体（４．４６ｇ）として得た。キラル
ＨＰＬＣ分析は、この物質が８７．６％ｅｅであることを示した。この物質の試
料（２．９ｇ）を、酢酸エチル（４５０ｍｌ）中に還流しながら溶解させた後、
冷却させた。沈澱を濾去し、溶媒を濾液から減圧下で除去して白色固体を得た後
、これを酢酸イソプロピル（１２０ｍｌ）から再結晶させて、標題化合物（１．
４２ｇ）を得た。キラルＨＰＬＣ分析は、この物質が９８．３％ｅｅであること
を示した。
【０１０９】
【化１８】
【０１１０】 元素分析実測値 Ｃ，５２．７６；Ｈ，７．６４，Ｎ，１６．３４％； Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ4．Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５２．６２；Ｈ，７．６５，Ｎ，１６．３６％ ＭＰｔ．：１３６〜１６８℃
【０１１１】 実施例２（ｂ）：５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロ キシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール− ３−カルボキサミド一水和物
【０１１２】
【化１９】
【０１１３】 ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミ
ド（１．５８Ｋｇ，４．８６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５リットル）溶
液を、４０℃まで加熱し、脱イオン水（２６リットル）を加えて濁り溶液を生じ
た。その混合物を２４時間撹拌する間に、それを周囲温度まで冷却させた。混合
物を５℃まで冷却し、１時間撹拌した。沈澱を濾過によって集め、真空中（３８
℃，１００ｍｂａｒ）で乾燥させて、標題化合物を無色固体（１．３７Ｋｇ）と
して得た。
【０１１４】
【化２０】
【０１１５】 水分含有量（Coulometric Karl Fisher）：５．０％ 動的蒸気収着：５．１７％ｗ／ｗ＠２０％ＲＨ（３０℃），４．８４％ｗ／ｗ
＠２％ＲＨ（３０℃），１％ＲＨ（３０℃）未満の有意の脱水。
【０１１６】 ＴＧＡ（損失重量）： ２４℃〜１１７℃＝４．９３％ １１７℃〜１６０℃＝０．２６％
【０１１７】 実施例２（ｃ）：５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロ キシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール− ３−カルボキサミド（無水物）
【０１１８】
【化２１】
【０１１９】 ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミ
ド（３．２０ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（８０ｍｌ）中に還流しな
がら溶解させた。その混合物を周囲温度まで冷却させ、３時間撹拌した。沈澱を
濾過によって集め、真空中で乾燥させて（４０〜４５℃，４８時間）、標題化合
物を無色固体（２．４０ｇ）として得た。
【０１２０】
【化２２】
【０１２１】 動的蒸気収着：０．１８％ｗ／ｗ＠１５％ＲＨ（３０℃），０．２３％ｗ／ｗ
＠３０％ＲＨ（３０℃），０．３４％ｗ／ｗ＠４５％ＲＨ（３０℃）。標題化合
物は、６０％ＲＨ（３０℃）で徐々に水和して一水和物に変換し（ＸＲＤを用い
て確認される）、結局は、９０％ＲＨ（３０℃）において５．３％ｗ／ｗで平衡
する。
【０１２２】 ＴＧＡ（損失重量）： ２５℃〜９１℃＝０．２２％ ９１℃〜１３８℃＝０．３３％
【０１２３】 実施例３： ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−Ｎ−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
カルボキサミド
【０１２４】
【化２３】
【０１２５】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸（製造例８）（２８５
ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１１０μｌ，１．００
ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、ク
ロロギ酸イソブチル（１３０μｌ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて処理し、窒素雰
囲気下で１時間撹拌した。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１３
０μｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間撹拌し、この時間に
わたって室温まで暖めた。次に、この混合物を、クエン酸水溶液（１０％ｗ／ｖ
，１０ｍｌ）を用いて処理し、２時間撹拌した。この混合物を、水を用いて希釈
し、酢酸エチル（ｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機層を、水およびブライ
ンを逐次的に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を
減圧下で除去した。次に、その固体をヘキサン：酢酸エチルから再結晶させて、
標題化合物を白色固体（１３０ｍｇ）として得た。
【０１２６】
【化２４】
【０１２７】 実施例４： ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−Ｎ−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−カルボキサミド
【０１２８】
【化２５】
【０１２９】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（プロピルアミノ）カルボニル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸（製造例９）（６６
ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１μ
ｌ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）溶液を、Ｏ
−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１０２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を用
いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で１時間撹拌した。次
に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３μｌ，０．５４ｍｍｏｌ）を加
えた後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３７．５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え
、その混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルとｐＨ７水
性緩衝液とに分配した。合わせた有機層を、クエン酸水溶液（５％ｗ／ｖ）およ
びブラインを逐次的に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより、ジクロロメタン：酢酸エチル（９０：１０）をジクロロメタン：酢酸
エチル（０：１００）に、次に、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）まで
徐々に変化する勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（３１ｍ
ｇ）として得た。
【０１３０】
【化２６】
【０１３１】 実施例５： ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−Ｎ−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
−３−カルボキサミド
【０１３２】
【化２７】
【０１３３】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（エトキシカルボニル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例４）（５００ｍｇ，１
．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍｌ）溶液を、イソプロピルアミン（４３
４ｍｇ，７．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を用いて処理し、得ら
れた混合物を窒素雰囲気下において８０℃で１０時間加熱した。溶媒を減圧下で
除去し、残留物を塩酸（１Ｍ，１０ｍｌ）中に溶解させた後、酢酸エチル（ｘ２
）を用いて抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次に、この残留物（５３１ｍｇ）を、ジクロ
ロメタン（１５ｍｌ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてＮ−メチルモルホ
リン（１８０μｌ，１．６３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（２１０μ
ｌ，１．６２ｍｍｏｌ）を逐次的に用いて処理した。この混合物を、窒素雰囲気
下において０℃で１時間撹拌後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン
（２２０μｌ，１．８０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして撹拌を０℃で１０分
間、次に室温で１７時間続けた。次に、混合物を、トリフルオロ酢酸：水（５ｍ
ｌ，９：１）を用いて処理し、溶液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し
、残留物をトルエン（ｘ２）から共沸させた。その残留物を、逆相ＨＰＬＣaに
よって精製して、標題化合物を泡状物（４３ｍｇ）として得た。
【０１３４】
【化２８】
【０１３５】 実施例６： ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−カルボキサミド
【０１３６】
【化２９】
【０１３７】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（エトキシカルボニル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例４）（５００ｍｇ，１
．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍｌ）溶液を、シクロプロピルメチルアミ
ン（５２２ｍｇ，７．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を用いて処理
し、得られた溶液を窒素雰囲気下において８０℃で１０時間加熱した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物を塩酸（１Ｍ，１０ｍｌ）中に溶解させた後、酢酸エチル
（ｘ２）を用いて抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次に、この残留物（３４９ｍｇ）を、
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてＮ−メチル
モルホリン（１２０μｌ，１．０９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１
４０μｌ，１．０９ｍｍｏｌ）を逐次的に用いて処理した。この混合物を、窒素
雰囲気下において０℃で１時間撹拌後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシル
アミン（１４０μｌ，１．１５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして撹拌を０℃で
１０分間、次に室温で１７時間続けた。次に、混合物を、トリフルオロ酢酸：水
（５ｍｌ，９：１）を用いて処理し、溶液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で
除去し、残留物をトルエン（ｘ２）から共沸させた。その残留物を、ＨＰＬＣa
によって精製して、標題化合物を泡状物（８８ｍｇ）として得た。
【０１３８】
【化３０】
【０１３９】 実施例７： Ｎ−シクロブチル−５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒド
ロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール
−３−カルボキサミド
【０１４０】
【化３１】
【０１４１】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（エトキシカルボニル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例４）（５００ｍｇ，１
．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍｌ）溶液を、シクロブチルアミン（５２
２ｍｇ，７．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を用いて処理し、得ら
れた溶液を窒素雰囲気下において８０℃で１０時間加熱した。溶媒を減圧下で除
去し、残留物を塩酸（１Ｍ，１０ｍｌ）中に溶解させた後、酢酸エチル（ｘ２）
を用いて抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、溶媒を減圧下で除去した。次に、この残留物（４６２ｍｇ）を、ジクロロ
メタン（１５ｍｌ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてＮ−メチルモルホリ
ン（１５０μｌ，１．３６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１８０μｌ
，１．３９ｍｍｏｌ）を逐次的に用いて処理した。この混合物を、窒素雰囲気下
において０℃で１時間撹拌後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（
１９０μｌ，１．５５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして撹拌を０℃で１０分間
、次に室温で１７時間続けた。次に、混合物を、トリフルオロ酢酸：水（５ｍｌ
，９：１）を用いて処理し、溶液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、
残留物をトルエン（ｘ２）から共沸させた。その残留物を、ＨＰＬＣaによって
精製して残留物（６３ｍｇ）を得て、これをジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解
させ、０℃まで冷却し、そしてＮ−メチルモルホリン（２０μｌ，０．１８ｍｍ
ｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（２３μｌ，０．１８ｍｍｏｌ）を逐次的に
用いて処理した。この混合物を、窒素雰囲気下において０℃で１時間撹拌後、Ｏ
−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２４μｌ，０．２０ｍｍｏｌ）を
用いて処理し、そして撹拌を３時間続けた。追加のＯ−（トリメチルシリル）ヒ
ドロキシルアミン（３０μｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１７時間続け
た。その反応を、メタノールを用いて停止し、溶媒を減圧下で除去した。残留物
を酢酸エチル中に溶解させ、水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次に、残留物をメタノール（５ｍｌ）中
に溶解させ、炭酸カリウム（１１０ｍｇ）を用いて処理し、室温で１７時間撹拌
した。その混合物を、数滴の酢酸を用いて処理し、溶媒を減圧下で除去した。残
留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を泡状物（２４ｍｇ
）として得た。
【０１４２】
【化３２】
【０１４３】 実施例８： ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−カルボキサミド
【０１４４】
【化３３】
【０１４５】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（エトキシカルボニル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例４）（５００ｍｇ，１
．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍｌ）溶液を、２−メトキシベンジルアミ
ン（１．００ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を用いて処理
し、得られた溶液を窒素雰囲気下において８０℃で１０時間加熱した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物を塩酸（１Ｍ，１０ｍｌ）中に溶解させた後、酢酸エチル
（ｘ２）を用いて抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次に、この残留物（６７２ｍｇ）をジ
クロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてＮ−メチルモ
ルホリン（１８０μｌ，１．６４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（２１
０μｌ，１．６３ｍｍｏｌ）を逐次的に用いて処理した。この混合物を、窒素雰
囲気下において０℃で１時間撹拌後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルア
ミン（２２０μｌ，１．８０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして撹拌を０℃で１
０分間、次に室温で１７時間続けた。次に、混合物を、トリフルオロ酢酸：水（
５ｍｌ，９：１）を用いて処理し、溶液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残留物をトルエン（ｘ２）から共沸させた。その残留物を、ＨＰＬＣaに
よって精製して、標題化合物を泡状物（１４０ｍｇ）として得た。
【０１４６】
【化３４】
【０１４７】 実施例９： ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−カルボキサミド
【０１４８】
【化３５】
【０１４９】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（エトキシカルボニル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例４）（５００ｍｇ，１
．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍｌ）溶液を、４−メトキシベンジルアミ
ン（１．００ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を用いて処理
し、得られた溶液を窒素雰囲気下において８０℃で１０時間加熱した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物を塩酸（１Ｍ，１０ｍｌ）中に溶解させた後、酢酸エチル
（ｘ２）を用いて抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次に、この残留物（５７８ｍｇ）をジ
クロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてＮ−メチルモ
ルホリン（１６０μｌ，１．４５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１９
０μｌ，１．４７ｍｍｏｌ）を逐次的に用いて処理した。この混合物を、窒素雰
囲気下において０℃で１時間撹拌後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルア
ミン（１９５μｌ，１．６０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして撹拌を０℃で１
０分間、次に室温で１７時間続けた。次に、混合物を、トリフルオロ酢酸：水（
５ｍｌ，９：１）を用いて処理し、溶液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残留物をトルエン（ｘ２）から共沸させた。その残留物を、ＨＰＬＣaに
よって精製して、標題化合物を泡状物（７４ｍｇ）として得た。
【０１５０】
【化３６】
【０１５１】 実施例１０： ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−カルボキサミド
【０１５２】
【化３７】
【０１５３】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（エトキシカルボニル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例４）（５００ｍｇ，１
．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍｌ）溶液を、２−アミノメチルピリジン
（７９４ｍｇ，７．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を用いて処理し
、得られた溶液を窒素雰囲気下において８０℃で１０時間加熱した。溶媒を減圧
下で除去した。残留物を塩酸（１Ｍ，１０ｍｌ）中に溶解させ、飽和水酸化アン
モニウム水溶液を用いてｐＨ４に中和後、酢酸エチル（ｘ２）を用いて抽出した
。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下
で除去した。次に、この残留物（４６７ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中
に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてＮ−メチルモルホリン（１４０μｌ，１．
２７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１６５μｌ，１．２８ｍｍｏｌ）
を逐次的に用いて処理した。この混合物を、窒素雰囲気下において０℃で１時間
撹拌後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１７０μｌ，１．３９
ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして撹拌を０℃で１０分間、次に室温で１７時間
続けた。次に、混合物を、トリフルオロ酢酸：水（５ｍｌ，９：１）を用いて処
理し、溶液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン（ｘ
２）から共沸させた。その残留物を、逆相ＨＰＬＣbによって精製して固体（１
３０ｍｇ）を得て、これをジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させ、０℃まで冷
却し、そしてＮ−メチルモルホリン（３３μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）およびクロ
ロギ酸イソブチル（３８μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）を逐次的に用いて処理した。
この混合物を、窒素雰囲気下において０℃で１時間撹拌後、Ｏ−（トリメチルシ
リル）ヒドロキシルアミン（４０μｌ，０．３２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そ
して撹拌を３時間続けた。その反応を、メタノールを用いて停止し、溶媒を減圧
下で除去した。その残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水を用いて洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタ
ノール（５ｍｌ）中に溶解させ、炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ
）を用いて処理し、室温で１７時間撹拌した。その混合物を、数滴の酢酸を用い
て処理し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有
機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去
した。残留物をＨＰＬＣaによって精製して、標題化合物を固体（３４ｍｇ）と
して得た。
【０１５４】
【化３８】
【０１５５】 実施例１１： ２−｛［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシア
ミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）カルボニル］アミノ｝酢酸
【０１５６】
【化３９】
【０１５７】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（エトキシカルボニル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例４）（５２７ｍｇ，１
．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を、トリエチルアミン（５０８
ｍｇ，５．０２ｍｍｏｌ）およびグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（７４３ｍ
ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得られた溶液を窒素雰囲気下において
８０℃で３０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩酸（１Ｍ，２０
ｍｌ）中に溶解させた後、酢酸エチル（ｘ２）を用いて抽出した。合わせた有機
層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：酢酸
エチル（１：１）、次にジクロロメタン：メタノール（１９：１）を用いて溶離
して精製した。この残留物（４３０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
（１０ｍｌ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてＮ−メチルモルホリン（１
３０μｌ，１．２０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１５０μｌ，１．
２０ｍｍｏｌ）を逐次的に用いて処理した。この混合物を、窒素雰囲気下におい
て０℃で１時間撹拌後、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１６０
μｌ，１．３０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を１７時間撹拌し、この時
間にわたって室温まで暖めた。この混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、
クエン酸水溶液（１０％，ｗ／ｖ）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を用いて処理し、その溶液を
室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン（ｘ２）
から共沸させた。その残留物をＨＰＬＣbによって精製して、標題化合物を白色
固体（３５０ｍｇ）として得た。
【０１５８】 ＭＰｔ．：１４１〜１４２℃ ＭＳ：３８３（ＭＨ+），４０５（ＭＮａ+） 元素分析実測値 Ｃ，５０．８０；Ｈ，７．００，Ｎ，１３．９０％； Ｃ17Ｈ26Ｎ4Ｏ6．Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５０．９９；Ｈ，７．０５，Ｎ，１３．９９％
【０１５９】
【化４０】
【０１６０】 実施例１２： ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾール
−３−カルボキサミド
【０１６１】
【化４１】
【０１６２】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（ジメチルアミノ）カルボニル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸（製造例１１）（６
０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０
μｌ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を、
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を
用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で１時間撹拌した。
次に、追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０μｌ，０．５２ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を
加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルとｐＨ
７水性緩衝液とに分配した。層を分離し、水性相を、酢酸エチル（ｘ２）を用い
て抽出した。合わせた有機層を、クエン酸水溶液（５％ｗ／ｖ）およびブライン
を逐次的に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減
圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、
ジクロロメタン：酢酸エチル（９０：１０）をジクロロメタン：酢酸エチル（５
０：５０）に、次に、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）まで徐々に変化
する勾配系を用いて溶離して精製した。残留物を、更に、シリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）をジクロ
ロメタン：メタノール（９５：５）まで徐々に変化する勾配系を用いて溶離して
精製して、標題化合物を油状物として得て、これを放置して結晶化させた（３５
ｍｇ）。
【０１６３】
【化４２】
【０１６４】 実施例１３： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［４−（ジメチルアミノ）−１
−ピペリジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【０１６５】
【化４３】
【０１６６】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［４−（ジメチルアミノ）−１
−ピペリジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘ
キサン酸トリフルオロ酢酸塩（製造例２６）（７０２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）
およびＮ−メチルモルホリン（１５９μｌ，１．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却後、クロロギ酸イソブチル
（１８８μｌ，１．４５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ用いて処理した。得られた溶液を
窒素雰囲気下において０℃で４５分間撹拌した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（２７４ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を加えた後、追加のＮ−メチルモルホリン
（４３３μｌ，３．９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間撹拌し、この
時間にわたって室温まで暖めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和炭酸ナト
リウム水溶液中に溶解させた。その溶液のｐＨを、酢酸の滴加によって９に調整
後、生成物を、酢酸エチル（ｘ２）を用いて抽出した。合わせた有機相を、ブラ
インを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下
で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジク
ロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）、次に、ジク
ロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（８０：２０：２）の勾配系を用
いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（２３ｍｇ）として得た。
【０１６７】
【化４４】
【０１６８】 実施例１４： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛［３−（４−
モルホリニル）−１−アゼチジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）ヘキサンアミド
【０１６９】
【化４５】
【０１７０】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［３−（４−モルホリニル）−
１−アゼチジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩（製造例２８）（１１７３ｍｇ，２．７０ｍｍｏ
ｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３２７μｌ，２．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブ
チル（３８６μｌ，２．９７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ用いて処理し、窒素雰囲気下
において０℃で４５分間撹拌した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５６４ｍ
ｇ，８．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、追加のＮ−メチルモルホリン（８９１μｌ
，８．１１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間撹拌し、この時間にわたっ
て室温まで暖めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液
中に溶解させた。その溶液のｐＨを、酢酸の滴加によって９に調整した。水を加
え（７５ｍｌ）、次に、酢酸エチル（ｘ２）を用いて生成物を抽出した。合わせ
た有機相を、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：
１）、次に、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（８０：２０：
２）の勾配系を用いて溶離して精製した。その生成物をＨＰＬＣによって更に精
製して、標題化合物を白色固体（１５１ｍｇ）として得た。
【０１７１】 ＭＳ：４５０（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，５６．１９；Ｈ，７．６１，Ｎ，１４．８１％； Ｃ22Ｈ35Ｎ5Ｏ5．Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５６．５１；Ｈ，７．９６，Ｎ，１４．９８％
【０１７２】
【化４６】
【０１７３】 実施例１５： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛［４−（４−
ピリジニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）ヘキサンアミド
【０１７４】
【化４７】
【０１７５】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［４−（４−ピリジニル）−１
−ピペリジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘ
キサン酸（製造例３２）（３１１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモ
ルホリン（８３μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
５ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（９８μｌ，０．７５
ｍｍｏｌ）を１滴ずつ用いて処理し、得られた溶液を０℃で４５分間撹拌した。
次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４２ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加えた後
、追加のＮ−メチルモルホリン（２２６μｌ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え、その
混合物を１８時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖めた。溶媒を減圧下で
除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。層を
分離し、水性相を、酢酸エチル（ｘ２）を用いて抽出した。合わせた有機相を、
ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減
圧下で除去した。その残留物をＨＰＬＣによって精製して残留物を与え、これを
、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルを用い
て研和して、標題化合物を白色固体（９４ｍｇ）として得た。
【０１７６】
【化４８】
【０１７７】 実施例１６： ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
【０１７８】
【化４９】
【０１７９】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［メチル（２−ピリジニルメチ
ル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサ
ン酸（製造例３６）（４５３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホ
リン（１３２μｌ，１．２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（１５５μｌ，１．２０ｍｍｏ
ｌ）を用いて処理し、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。Ｏ−（トリメチルシリル
）ヒドロキシルアミン（１６０μｌ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を
１８時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖めた。次に、この混合物を、飽
和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を用いて処理し、１時間撹拌した。次に
、この混合物を、水を用いて希釈し、酢酸エチル（ｘ３）を用いて抽出した。合
わせた有機層を、水およびブラインを逐次的に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：イソプロパノール（９５：５）
、次に、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）〜ジクロロメタン：メタノ
ール（８０：２０）の勾配系を用いて溶離して精製して残留物（２６０ｍｇ，０
．３１ｍｍｏｌ）を得て、これをメタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、炭酸カリ
ウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その混合物を室温で１
７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと飽和塩化アンモ
ニウム水溶液とに分配した。層を分離し、水性層を、酢酸エチル（ｘ４）を用い
て抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨＰＬＣaによって
精製して、標題化合物を白色固体（８４ｍｇ）として得た。
【０１８０】
【化５０】
【０１８１】 実施例１７： ２−［［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシア
ミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）カルボニル］（メチル）アミノ］酢酸
【０１８２】
【化５１】
【０１８３】 ２−［［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシア
ミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）カルボニル］（メチル）アミノ］酢酸メチル（製造例４０）（１８０ｍｇ，
０．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、
水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その混合
物を１時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖めた。次に、その混合物を、
塩酸（２Ｍ）を用いて処理し、水を用いて希釈し、酢酸エチル（ｘ２）を用いて
抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨＰＬＣbによって精
製して、標題化合物を白色泡状物（９５ｍｇ）として得た。
【０１８４】
【化５２】
【０１８５】 実施例１８： １−［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
）カルボニル］−３−アゼチジンカルボン酸メチル
【０１８６】
【化５３】
【０１８７】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［３−（メトキシカルボニル）
−１−アゼチジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）ヘキサン酸（製造例４３）（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチ
ルモルホリン（５９μｌ，０．５４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（７ｍｌ）
溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（７０μｌ，０．５４ｍｍｏｌ
）を用いて処理し、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。Ｏ−（トリメチルシリル）
ヒドロキシルアミン（１７５μｌ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１
８時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖めた。次に、この混合物を、クエ
ン酸水溶液（１０％ｗ／ｖ，１０ｍｌ）を用いて処理し、２時間撹拌した。次に
、この混合物を、水を用いて希釈し、酢酸エチル（ｘ３）を用いて抽出した。合
わせた有機層を、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製して
、標題化合物を泡状物（１５０ｍｇ）として得た。
【０１８８】
【化５４】
【０１８９】 実施例１９： １−［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
）カルボニル］−３−アゼチジンカルボン酸
【０１９０】
【化５５】
【０１９１】 １−［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
）カルボニル］−３−アゼチジンカルボン酸メチル（実施例１８）（１３０ｍｇ
，０．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し
、水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。
その混合物を１時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖めた。追加の水酸化
リチウム一水和物（２５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌
した。次に、その混合物を、塩酸（２Ｍ）を用いて処理し、水を用いて希釈し、
酢酸エチル（ｘ２）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残
留物をＨＰＬＣbによって精製して、標題化合物を泡状物（１１０ｍｇ）として
得た。
【０１９２】
【化５６】
【０１９３】 実施例２０： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−メチル−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド
【０１９４】
【化５７】
【０１９５】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）ヘキサン酸（製造例４５）（１７０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ
）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダ
ゾール（９８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その混合物を窒素雰囲
気下において室温で２０分間撹拌した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４２
ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物を塩酸（０．５Ｍ）と酢酸エチルとに分配した。層を分離し
、有機相を、水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶
媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いて溶離して精製して、標
題化合物を油状物（８２ｍｇ）として得た。
【０１９６】
【化５８】
【０１９７】 実施例２１： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−イソプロピル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサンアミド
【０１９８】
【化５９】
【０１９９】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）ヘキサン酸（製造例４７）（１７５ｍｇ，０．５７ｍ
ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニル
ジイミダゾール（９３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その混合物を
窒素雰囲気下において室温で１時間撹拌した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩
（４０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間撹拌した。この
混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アン
モニア（９５：５：０．５）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（
４４ｍｇ）として得た。
【０２００】
【化６０】
【０２０１】 実施例２２： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（メトキシメチ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【０２０２】
【化６１】
【０２０３】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（メトキシメチル）−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例４９）（２５０ｍｇ，０．
８１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、１，１’−カル
ボニルジイミダゾール（１３０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その
混合物を窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。次に、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（５６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．
５）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（７５ｍｇ）として得た。
【０２０４】
【化６２】
【０２０５】 実施例２３： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（２−メトキシ
エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【０２０６】
【化６３】
【０２０７】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−メトキシエチル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例５１）（２４５ｍｇ，
０．７６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、１，１’−
カルボニルジイミダゾール（１２３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、
その混合物を窒素雰囲気下において室温で１時間撹拌した。次に、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（５３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：
０．５）を用いて溶離して精製した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、塩酸（
１Ｍ）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減
圧下で除去して、標題化合物を油状物（１００ｍｇ）として得た。
【０２０８】
【化６４】
【０２０９】 実施例２４： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［２−オキソ−
２−（１−ピロリジニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
｝ヘキサンアミド
【０２１０】
【化６５】
【０２１１】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［２−オキソ−２−（１−ピロリ
ジニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸（製
造例５３）（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８６ｍｇ，０．５３ｍｍ
ｏｌ）を用いて処理し、その混合物を窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌し
た。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、
その混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８
アンモニア（９０：１０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油
状物（５０ｍｇ）として得た。
【０２１２】
【化６６】
【０２１３】 実施例２５： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（フェニルス
ルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミ
ド
【０２１４】
【化６７】
【０２１５】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（フェニルスルホニル）メチル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸（製造例５５）（６
０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を、１，
１’−カルボニルジイミダゾール（２５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて処理
し、その混合物を窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。次に、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時
間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：
５：０．５）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（１５ｍｇ）とし
て得た。
【０２１６】
【化６８】
【０２１７】 実施例２６： （３Ｒ）−３−｛３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシヘキサンア
ミド
【０２１８】
【化６９】
【０２１９】 （３Ｒ）−３−｛３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸（製造例５７）（
１８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を
、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用い
て処理し、その混合物を窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。次に、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を
１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配し
た。層を分離し、そして有機相を、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８
８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて溶離して精製して、標題化合物をガ
ラス（５３ｍｇ）として得た。
【０２２０】
【化７０】
【０２２１】 実施例２７： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（２−ピリジニ
ルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【０２２２】
【化７１】
【０２２３】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−ピリジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩（製造例
５９）（２１４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）
溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ
）を用いて処理し、その混合物を窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。
次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、その
混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水と
に分配した。層を分離し、そして有機相を、水、次にブラインを用いて洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残
留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メ
タノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて溶離して精製して
、標題化合物を無色油状物（１２０ｍｇ）として得た。
【０２２４】
【化７２】
【０２２５】 実施例２８： ２−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【０２２６】
【化７３】
【０２２７】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［４−（エトキシカルボニル）−１，３
−オキサゾール−２−イル］ヘキサン酸（製造例６３）（１３０ｍｇ，０．３９
ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７μｌ，０．３９ｍ
ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液を、Ｏ−（７−アザベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロリン酸塩（２２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得
られた混合物を窒素雰囲気下において室温で４５分間撹拌した。次に、追加のＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７０μｌ，１．５４ｍｍｏｌ）を加えた
後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、その混
合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと
ｐＨ７水性緩衝液とに分配した。有機層を分離し、水およびブラインを逐次的に
用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除
去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロ
メタン：メタノール（９９：１）をジクロロメタン：メタノール（９８：２）ま
で徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物（２０ｍｇ）
を得た。
【０２２８】
【化７４】
【０２２９】 実施例２９： ２−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カ
ルボキサミド
【０２３０】
【化７５】
【０２３１】 ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−オキサゾール
−４−カルボキサミド（製造例６６）（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（５ｍｌ）溶液を、５％硫酸バリウム上パラジウム（５０ｍｇ）を用いて
処理し、密閉容器中において水素を用いて１気圧に加圧し、混合物を室温で２時
間撹拌した。その溶液を、Arbocel（登録商標）を介して濾過し、濾液から溶媒
を減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタン（ｘ３）から、次に、ジクロロ
メタン：エーテル（１ｍｌ：４ｍｌ）から共沸させて、標題化合物を泡状物（７
５ｍｇ）として得た。
【０２３２】
【化７６】
【０２３３】 実施例３０： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（１−ピロリジ
ニルカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【０２３４】
【化７７】
【０２３５】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例１３）（２８
８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３
８μｌ，０．７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液を
、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（４５２ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）
を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で１時間撹拌した
。次に、追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５２μｌ，３．１６ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６５ｍｇ，２．３８ｍｍｏ
ｌ）を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
留物を酢酸エチルとｐＨ７水性緩衝液とに分配した。有機層を分離し、水および
ブラインを逐次的に用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し
、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いて溶離して精製して
、標題化合物を泡状物（１２６ｍｇ）として得た。
【０２３６】
【化７８】
【０２３７】 実施例３１： ２−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−１，３−オキサゾール−
４−カルボキサミド
【０２３８】
【化７９】
【０２３９】 ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−１，３−オキサ
ゾール−４−カルボキサミド（製造例７３）（１０５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）
のエタノール（５ｍｌ）溶液を、５％硫酸バリウム上パラジウム（４５ｍｇ）お
よびギ酸アンモニウム（７３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その混
合物を４５℃で１７時間加熱した。追加の硫酸バリウム上パラジウム（３０ｍｇ
）およびギ酸アンモニウム（６０ｍｇ，ｍｍｏｌ）を加え、加熱を２時間続けた
。その溶液を、Arbocel（登録商標）を介して濾過し、濾液から溶媒を減圧下で
除去した。残留物を、ジクロロメタン（ｘ３）から共沸させた後、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８ア
ンモニア（９８：２：０．２〜９０：１０：１）を用いて溶離して精製して、標
題化合物を泡状物（２５ｍｇ）として得た。
【０２４０】 ＭＳ：３６６（ＭＨ+），３８８（ＭＮａ+） 元素分析実測値 Ｃ，６１．７７；Ｈ，８．６２，Ｎ，１１．２２％； Ｃ19Ｈ31Ｎ3Ｏ4．０．１Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，６２．１４；Ｈ，８．５６，Ｎ，１１．４４％
【０２４１】
【化８０】
【０２４２】 実施例３２： ２−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキ
サミド
【０２４３】
【化８１】
【０２４４】 ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−
カルボキサミド（製造例７４）（１３３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のエタノール
（６ｍｌ）溶液を、５％硫酸バリウム上パラジウム（８０ｍｇ）およびギ酸アン
モニウム（１９６ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その混合物を４５
℃で２．５時間加熱した。その溶液を、Arbocel（登録商標）を介して濾過し、
濾液から溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタン（ｘ３）から共沸
させた後、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：
メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２〜９０：１０：１）を用い
て溶離して精製して、標題化合物を白色固体（５６ｍｇ）として得た。
【０２４５】 ＭＳ：３３８（ＭＨ+），３６０（ＭＮａ+） 元素分析実測値 Ｃ，６１．７７；Ｈ，８．６２，Ｎ，１１．２２％； Ｃ19Ｈ31Ｎ3Ｏ4．０．１Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，６２．１４；Ｈ，８．５６，Ｎ，１１．４４％
【０２４６】
【化８２】
【０２４７】 同様の一般的な方法によって適当な出発物質（下の製造例の項を参照されたい
）から製造される他の化合物を、下の表１に挙げる。 表１
【０２４８】
【化８３】
【０２４９】
【表２】
【０２５０】
【０２５１】 実施例４１／製造例４０： ２−［［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシア
ミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）カルボニル］（メチル）アミノ］酢酸メチル
【０２５２】
【化８４】
【０２５３】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［（２−メトキシ−２−オキソ
エチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）ヘキサン酸（製造例３９）（２７３ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ
−メチルモルホリン（８５μｌ，０．７７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１
０ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（１００μｌ，０．７
７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌し
た。次に、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２５０μｌ，２．１
０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌し、この時間にわ
たって室温まで暖めた。次に、この混合物を、メタノール（１０ｍｌ）を用いて
反応停止し、１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと
水とに分配した。層を分離し、有機層を、水およびブラインを用いて逐次的に洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残
留物をＨＰＬＣaによって精製して、標題化合物を無色油状物（１８７ｍｇ）と
して得た。
【０２５４】
【化８５】
【０２５５】 実施例４２： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）−１
−アゼチジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【０２５６】
【化８６】
【０２５７】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）−１
−アゼチジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘ
キサン酸（製造例７６）（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモ
ルホリン（１１２μｌ，１．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ）溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（７９μｌ，０．６９ｍｍ
ｏｌ）を用いて処理し、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。Ｏ−（トリメチルシリ
ル）ヒドロキシルアミン（８５μｌ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を
１８時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖めた。次に、混合物を、メタノ
ールを用いて処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物
を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させ、水（２ｘ２５ｍｌ）およびブライン
（２５ｍｌ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒
を減圧下で除去して、標題化合物を泡状物（１８０ｍｇ）として得た。
【０２５８】
【化８７】
【０２５９】 実施例４３： ３−｛［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシア
ミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）カルボニル］アミノ｝−１−アゼチジンカルボン酸 tert−ブチル
【０２６０】
【化８８】
【０２６１】 （３Ｒ）−３−［３−（｛［１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−アゼチ
ジニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−
６−シクロヘキシルヘキサン酸（製造例７９）（３５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ
）およびＮ−メチルモルホリン（１６３μｌ，１．４８ｍｍｏｌ）の無水テトラ
ヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（１
１６μｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を用いて処理し、窒素雰囲気下で２時間撹拌した
。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２７２μｌ，２．２２ｍｍｏ
ｌ）を加え、その混合物を１８時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖めた
。次に、混合物を、メタノールを用いて処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を
減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させ、水（２ｘ
２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その固体を、シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーにより、９８．７５：１．２５：０．１３（ジクロロメ
タン：メタノール：アンモニア）を９０：１０：１（ジクロロメタン：メタノー
ル：アンモニア）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題
化合物をガラスとして得た。
【０２６２】
【化８９】
【０２６３】 実施例４４： Ｎ−（３−アゼチジニル）−５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２
−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−カルボキサミド
【０２６４】
【化９０】
【０２６５】 ３−｛［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシア
ミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）カルボニル］アミノ｝−１−アゼチジンカルボン酸 tert−ブチル（実施例
４３）（１６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を
、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を用いて処理し、得られた混合
物を窒素雰囲気下において０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
留物をジクロロメタン（ｘ２）から共沸させた。その残留物を、ジエチルエーテ
ルを用いて研和し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体（１２３ｍｇ）
として得た。
【０２６６】
【化９１】
【０２６７】 実施例４５： １−［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
）カルボニル］−３−アゼチジニルイミドジカルボン酸ジ（tert−ブチル）
【０２６８】
【化９２】
【０２６９】 （３Ｒ）−３−［３−（｛３−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］
−１−アゼチジニル｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
］−６−シクロヘキシルヘキサン酸（製造例８０）（４３０ｍｇ，０．７６ｍｍ
ｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１６７μｌ，１．５２ｍｍｏｌ）の無水テ
トラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル
（１２０μｌ，０．９３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、窒素雰囲気下で２時間撹拌
した。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２８０μｌ，２．２９ｍ
ｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖
めた。次に、混合物を、メタノールを用いて処理し、室温で２時間撹拌した。溶
媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させ、水（
２ｘ２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その固体を、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより、９８．７５：１．２５：０．１３（ジクロ
ロメタン：メタノール：アンモニア）を９０：１０：１（ジクロロメタン：メタ
ノール：アンモニア）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、
標題化合物を粘着性泡状物として得た。
【０２７０】
【化９３】
【０２７１】 実施例４６： （３Ｒ）−３−｛３−［（３−アミノ−１−アゼチジニル）カルボニル］−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキ
シヘキサンアミド
【０２７２】
【化９４】
【０２７３】 １−［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
）カルボニル］−３−アゼチジニルイミドジカルボン酸ジ（tert−ブチル）（実
施例４５）（２５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶
液を、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を用いて処理し、得られた
混合物を窒素雰囲気下において０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し
、残留物をジクロロメタン（ｘ２）から共沸させた。その残留物を、ジエチルエ
ーテルを用いて研和し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た
。
【０２７４】
【化９５】
【０２７５】 実施例４７： ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
【０２７６】
【化９６】
【０２７７】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）ヘキサン酸（製造例８２）（４５０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−
メチルモルホリン（２８４μｌ，２．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（１１２μｌ，０．８７ｍ
ｍｏｌ）を用いて処理し、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。Ｏ−（トリメチ
ルシリル）ヒドロキシルアミン（３５５μｌ，２．９０ｍｍｏｌ）を加え、その
混合物を３．５時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖めた。次に、混合物
を、メタノール（２．５ｍｌ）を用いて処理し、室温で２０分間撹拌した。溶媒
を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させ、水（２
０ｍｌ）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を
減圧下で除去した。その固体を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り、９７：３：０．３（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）を９０：１
０：１（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）まで徐々に変化させる勾配
系を用いて溶離して精製して、標題化合物をガム（１２３ｍｇ）として得た。
【０２７８】 ＭＳ：４１０（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，５７．０２；Ｈ，８．５０，Ｎ，１６．４３％； Ｃ20Ｈ35Ｎ5Ｏ4．０．２５Ｈ2Ｏ．０．１ＣＨ2Ｃｌ2の理論値 Ｃ，５８．３５；Ｈ，８．７２，Ｎ，１６．１４％
【０２７９】
【化９７】
【０２８０】 実施例４８： ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
【０２８１】
【化９８】
【０２８２】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）ヘキサン酸（製造例８４）（５６６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ
−メチルモルホリン（３９０μｌ，３．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０
ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（３４０μｌ，２．６４
ｍｍｏｌ）を用いて処理し、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。Ｏ−（トリメ
チルシリル）ヒドロキシルアミン（５４０μｌ，４．４０ｍｍｏｌ）を加え、そ
の混合物を４．５時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖めた。次に、混合
物を、メタノール（２．５ｍｌ）を用いて処理し、室温で２０分間撹拌した。溶
媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させ、水（
２０ｍｌ）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒
を減圧下で除去した。その固体を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より、９７：３：０．３（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）を９０：
１０：１（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）まで徐々に変化させる勾
配系を用いて溶離して精製して、標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
【０２８３】 ＭＳ：４２４（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，５８．３０；Ｈ，８．６４，Ｎ，１５．３３％； Ｃ21Ｈ37Ｎ5Ｏ4．０．２Ｈ2Ｏ．０．０８ＣＨ2Ｃｌ2の理論値 Ｃ，５７．１４；Ｈ，８．５０，Ｎ，１６．５７％
【０２８４】
【化９９】
【０２８５】 実施例４９： ［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）
−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メ
トキシ］酢酸エチル
【０２８６】
【化１００】
【０２８７】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（２−エトキシ−２−オキソエ
トキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸（製
造例８７）（３３０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１
６０μｌ，１．４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液を、
０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（１２０μｌ，０．９３ｍｍｏｌ）を用
いて処理し、窒素雰囲気下で２．５時間撹拌した。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒ
ドロキシルアミン（３５０μｌ，２．８６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８
時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖めた。次に、混合物を、メタノール
を用いて処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢
酸エチル中に溶解させ、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その油状物を、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより、９８：２（ジクロロメタン：メタノール）
を９０：１０（ジクロロメタン：メタノール）まで徐々に変化させる勾配系を用
いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（２７２ｍｇ）として得た。
【０２８８】
【化１０１】
【０２８９】 実施例５０： ［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）
−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メ
トキシ］酢酸
【０２９０】
【化１０２】
【０２９１】 ［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）
−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メ
トキシ］酢酸エチル（実施例４９）（１５８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の１，４
−ジオキサン（４ｍｌ）および水（２ｍｌ）の溶液を、水酸化リチウム一水和物
（２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温で２時間撹拌した。その反
応混合物を、水を用いて希釈し、ジエチルエーテル（ｘ２）を用いて洗浄した。
水性層を、塩酸（２Ｍ）を用いてｐＨ１まで酸性にし、酢酸エチル（ｘ３）を用
いて洗浄した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を無色油状物（
１４１ｍｇ）として得た。
【０２９２】
【化１０３】
【０２９３】 実施例５１： ２−［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
）メトキシ］プロパン酸エチル
【０２９４】
【化１０４】
【０２９５】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（２−エトキシ−１−メチル−
２−オキソエトキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘ
キサン酸（製造例８９）（３７０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモ
ルホリン（１７０μｌ，１．５４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ）溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（１３０μｌ，１．００ｍ
ｍｏｌ）を用いて処理し、窒素雰囲気下で２．５時間撹拌した。Ｏ−（トリメチ
ルシリル）ヒドロキシルアミン（３８０μｌ，３．１０ｍｍｏｌ）を加え、その
混合物を１８時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖めた。次に、混合物を
、メタノール（４ｍｌ）を用いて処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下
で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水およびブラインを用いて洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その
油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、１００：０（ジク
ロロメタン：メタノール）を９０：１０（ジクロロメタン：メタノール）まで徐
々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（３
３０ｍｇ）として得た。
【０２９６】 ＭＳ：４３４（ＭＮａ+） 元素分析実測値 Ｃ，５７．５５；Ｈ，８．１４，Ｎ，９．８１％； Ｃ20Ｈ33Ｎ3Ｏ6．０．１Ｈ2Ｏ．０．０５ＤＣＭの理論値 Ｃ，５７．６８；Ｈ，８．０４，Ｎ，１０．０６％
【０２９７】
【化１０５】
【０２９８】 実施例５２： ２−［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
）メトキシ］プロパン酸
【０２９９】
【化１０６】
【０３００】 ２−［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
）メトキシ］プロパン酸エチル（実施例５１）（１８４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ
）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）および水（２ｍｌ）の溶液を、０℃まで冷却
し、水酸化リチウム一水和物（２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、０
℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、水を用いて希釈し、ジエ
チルエーテル（ｘ２）を用いて洗浄した。水性層を、塩酸（２Ｍ）を用いてｐＨ
１まで酸性にし、酢酸エチル（ｘ２）を用いて洗浄した。合わせた有機層を、ブ
ラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧
下で除去して、標題化合物を無色油状物（１６０ｍｇ）として得た。
【０３０１】
【化１０７】
【０３０２】 実施例５３： （３Ｒ）−３−｛３−［（２−アミノ−２−オキソエトキシ）メチル］−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ
ヘキサンアミド
【０３０３】
【化１０８】
【０３０４】 （３Ｒ）−３−｛３−［（２−アミノ−２−オキソエトキシ）メチル］−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸（製造
例９１）（１７８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１０
０μｌ，０．９１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を、０℃
まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（７０μｌ，０．５４ｍｍｏｌ）を用いて処
理し、窒素雰囲気下で２．５時間撹拌した。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキ
シルアミン（２００μｌ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間撹
拌し、この時間にわたって室温まで暖めた。次に、混合物を、メタノールを用い
て処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチ
ル中に溶解させ、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その油状物を、シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより、９８：２（ジクロロメタン：メタノール）を９０
：１０（ジクロロメタン：メタノール）まで徐々に変化させる勾配系、次に純メ
タノールを用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（６０ｍｇ）とし
て得た。
【０３０５】 ＭＳ：３９１（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，５３．６７；Ｈ，７．５５，Ｎ，１４．１９％； Ｃ17Ｈ28Ｎ4Ｏ5．０．２ＣＨ2Ｃｌ2の理論値 Ｃ，５３．６０；Ｈ，７．４３，Ｎ，１４．５４％
【０３０６】
【化１０９】
【０３０７】 実施例５４： ３−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ
）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
プロパン酸エチル
【０３０８】
【化１１０】
【０３０９】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３−エトキシ−３−オキソプロ
ピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例９４）
（１１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６０μｌ，０
．５４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し
、クロロギ酸イソブチル（４２μｌ，０．３２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、窒素
雰囲気下で２．５時間撹拌した。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン
（１２０μｌ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間撹拌し、この
時間にわたって室温まで暖めた。次に、混合物を、メタノールを用いて処理し、
室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解
させ、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、溶媒を減圧下で除去した。その油状物を、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより、１００：０（ジクロロメタン：メタノール）を９０：１０（
ジクロロメタン：メタノール）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精
製して、標題化合物を黄色油状物（９４ｍｇ）として得た。
【０３１０】
【化１１１】
【０３１１】 実施例５５： ３−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ
）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
プロパン酸
【０３１２】
【化１１２】
【０３１３】 ３−（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ
）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
プロパン酸エチル（実施例５４）（５８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジ
オキサン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（１
３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温で２時間撹拌した。その反応
混合物を、水を用いて希釈し、ジエチルエーテル（ｘ２）を用いて洗浄した。水
性層を、塩酸（２Ｍ）（２ｍｌ）を用いて酸性にし、酢酸エチル（ｘ２）を用い
て洗浄した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その油状物を、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより、１００：０：０（ジクロロメタン：メタノ
ール：酢酸）を９０：１０：１（ジクロロメタン：メタノール：酢酸）まで徐々
に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を橙色ガム（３６ｍ
ｇ）として得た。
【０３１４】 ＭＳ：３７６（ＭＮａ+） 元素分析実測値 Ｃ，５５．９８；Ｈ，７．６１，Ｎ，１１．１２％； Ｃ17Ｈ27Ｎ3Ｏ5．０．２ＣＨ2Ｃｌ2の理論値 Ｃ，５５．７７；Ｈ，７．４６，Ｎ，１１．３４％
【０３１５】
【化１１３】
【０３１６】 実施例５６： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（プロピルス
ルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサンアミ
ド
【０３１７】
【化１１４】
【０３１８】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（プロピルスルホニル）メチル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸（製造例９７）（２
９８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１３５μｌ，１．１６
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸
イソブチル（１００μｌ，０．７７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、窒素雰囲気下で
１時間撹拌した。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（３１０μｌ，
２．３１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４時間撹拌し、この時間にわたって室
温まで暖めた。次に、混合物を、メタノール（５ｍｌ）を用いて処理し、室温で
１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、
塩酸（１Ｍ）およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その油状物を、シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーにより、１００：０（ジクロロメタン：メタノール）を９５：
５（ジクロロメタン：メタノール）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離し
て精製して、標題化合物を白色固体（１４０ｍｇ）として得た。
【０３１９】 ＭＳ：４２４（ＭＮａ+） 元素分析実測値 Ｃ，５３．６５；Ｈ，７．８０，Ｎ，１０．２６％； Ｃ18Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｓの理論値 Ｃ，５３．８４；Ｈ，７．７８，Ｎ，１０．４７％
【０３２０】
【化１１５】
【０３２１】 実施例５７： ２−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
−オキソエチル］ブチル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−メチ
ル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【０３２２】
【化１１６】
【０３２３】 ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（製造例９８）（１９
３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を、ギ酸アンモニウ
ム（２４４ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）および５％硫酸バリウム上パラジウム（１
００ｍｇ）を用いて処理し、窒素雰囲気下において４３℃で２時間加熱した。そ
の反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーにより、９８：２：０．２（ジクロロメタン：メタノー
ル：アンモニア）を９０：１０：１（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア
）へと徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を白色固
体（８０ｍｇ）として得た。
【０３２４】 ＭＳ：４０９（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，６０．９３；Ｈ，９．０６，Ｎ，１３．５４％； Ｃ21Ｈ36Ｎ4Ｏ4．０．２Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，６１．２０；Ｈ，８．９０，Ｎ，１３．５９％
【０３２５】
【化１１７】
【０３２６】 実施例５８： ｛［（２−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ
）−２−オキソエチル］ブチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イ
ル）カルボニル］アミノ｝酢酸
【０３２７】
【化１１８】
【０３２８】 （｛［２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキ
ソエチル｝−４−シクロヘキシルブチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール
−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸（製造例１００）（６０ｍｇ，０．１２
ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液を、ギ酸アンモニウム（７８ｍｇ，１．
２３ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（２０ｍｇ）を用いて処理し、窒素雰囲
気下において４３℃で４時間加熱した。その反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下
で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、９９
：１：０．１（ジクロロメタン：メタノール：酢酸）を９０：１０：１（ジクロ
ロメタン：メタノール：酢酸）へと徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精
製して、標題化合物を白色固体（１７ｍｇ）として得た。
【０３２９】
【化１１９】
【０３３０】 実施例５９： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサ
ンアミド
【０３３１】
【化１２０】
【０３３２】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル
メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例１０
３）（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶
液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を
用いて処理し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒ
ドロキシルアミン（１６０μｌ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８
時間撹拌した。次に、混合物を、メタノール（４ｍｌ）を用いて処理し、室温で
１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより、９０：１０：１（ジクロロメタン：メタノール：
アンモニア）を用いて溶離して精製して無色油状物を得た、これは、少量のメタ
ノールおよびジクロロメタンを加えると結晶化し始めた。その固体を、ジクロロ
メタンを用いて研和し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を固体（４９ｍｇ）と
して得た。
【０３３３】 ＭＳ：３６２（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，５９．２４；Ｈ，７．４２，Ｎ，１９．１３％； Ｃ18Ｈ27Ｎ5Ｏ3．０．２Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５９．２２；Ｈ，７．５７，Ｎ，１９．１８％
【０３３４】
【化１２１】
【０３３５】 実施例６０： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（４−ピリジニ
ルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【０３３６】
【化１２２】
【０３３７】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（４−ピリジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例１０６）（３８０ｍ
ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、１，１’−カル
ボニルジイミダゾール（１５６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、窒素
雰囲気下で１時間撹拌した。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（３
８８μｌ，２．８９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３．５時間撹拌した。次に
、混合物を、メタノール（５ｍｌ）を用いて処理し、室温で２時間撹拌した。溶
媒を減圧下で除去した。その残留物を、酢酸エチル中に溶解させ、水およびブラ
インを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧
下で除去した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
、９５：５（ジクロロメタン：メタノール）を用いて溶離して精製して白色固体
を得た。分析により、１０％イミダゾールが残留していることが示唆される。そ
の固体を酢酸エチル中に溶解させ、水を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体（１２８
ｍｇ）として得た。
【０３３８】 ＭＳ：３７３（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，６４．１３；Ｈ，７．５９，Ｎ，１４．８６％； Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ3の理論値 Ｃ，６４．４９；Ｈ，７．５８，Ｎ，１５．０４％
【０３３９】
【化１２３】
【０３４０】 実施例６１： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（３−ピリジニ
ルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサンアミド
【０３４１】
【化１２４】
【０３４２】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３−ピリジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例１０９）（４１０ｍ
ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、１，１’−カル
ボニルジイミダゾール（１６９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、窒素
雰囲気下で１時間撹拌した。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（４
１８μｌ，３．１２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１８時間撹拌した。次
に、反応混合物を、メタノール（５ｍｌ）を用いて処理し、室温で３時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で除去した。その残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水（３ｘ
３０ｍｌ）およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーにより、１００：０（ジクロロメタン：メタノール）を９５：５
（ジクロロメタン：メタノール）へ徐々に変化させる溶媒勾配を用いて溶離して
精製して白色ロウ質固体を得た。その固体を酢酸エチルから再結晶させて、標題
化合物を白色固体（１２８ｍｇ）として得た。
【０３４３】 ＭＳ：３７３（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，６４．５３；Ｈ，７．６３，Ｎ，１４．５３％； Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ3．０．１５ＥｔＯＡｃの理論値 Ｃ，６４．１５；Ｈ，７．６３，Ｎ，１４．５３％
【０３４４】
【化１２５】
【０３４５】 実施例６２： ２−｛（１Ｒ）−４−シクロブチル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−
オキソエチル］ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カル
ボキサミド
【０３４６】
【化１２６】
【０３４７】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル
］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ヘキサン酸（製造例１２１）（１５５ｍ
ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（９０μｌ，０．８２ｍｍ
ｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ
酸イソブチル（９０μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、窒素雰囲気下で
２時間撹拌した。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２００μｌ，
１．６３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間撹拌し、この時間にわたって
室温まで暖めた。次に、混合物を、メタノール（２ｍｌ）を用いて処理し、室温
で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解さ
せ、水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧
下で除去した。その油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
、９８：２（ジクロロメタン：メタノール）を９０：１０（ジクロロメタン：メ
タノール）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製した。その固体を
、ジエチルエーテルを用いて研和し、濾過し、減圧下で乾燥させて、標題化合物
を白色固体（６４ｍｇ）として得た。
【０３４８】 ＭＳ：３４６（ＭＮａ+） 元素分析実測値 Ｃ，５９．０３；Ｈ，７．８１，Ｎ，１２．９２％； Ｃ16Ｈ25Ｎ3Ｏ4．０．１Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５９．１０；Ｈ，７．８１，Ｎ，１２．９２％
【０３４９】
【化１２７】
【０３５０】 製造例１：（２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］− ５−シクロヘキシルペンタン酸 経路Ａ： （２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロ
ヘキシルペンタン酸
【０３５１】
【化１２８】
【０３５２】 （２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニ
ルペンタン酸（Syn.Lett.; 1998;637-639）（１０．００ｇ，３４．２ｍｍｏｌ
）の酢酸（１２０ｍｌ）溶液を、５％アルミナ上ロジウム触媒を用いて処理し、
密閉容器中において水素を用いて６０ｐｓｉまで加圧し、室温で１７時間撹拌し
た。その混合物を、Arbocel（登録商標）のパッドを介して濾過し、濾液から溶
媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンから共沸させて、標題化合物（７．５
３ｇ）を得た。
【０３５３】
【化１２９】
【０３５４】 経路Ｂ： （４Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−シクロヘキシルペンタノイル）−１，３
−オキサゾリジン−２−オン
【０３５５】
【化１３０】
【０３５６】 ５−シクロヘキシルペンタン酸（６３．５０ｇ，３４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）およびジクロロメタン（３５０ｍｌ）の溶
液を、５℃まで冷却し、塩化オキサリル（３１．６ｍｌ，３６２ｍｍｏｌ）を１
滴ずつ用いて３０分間にわたって処理した。その混合物を０℃で３時間撹拌後、
溶媒を減圧下で除去して、５−シクロヘキシルペンタノイルクロリドを淡黄色固
体（７０．０ｇ）として得た。
【０３５７】 ｎ−ブチルリチウムの溶液（１００ｍｌ，２５０ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５
Ｍ）を、カニューレによって、（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン（４４．３０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４
００ｍｌ）溶液に−７８℃で加えた。次に、その黄色溶液を４５分間撹拌した。
次に、５−シクロヘキシルペンタノイルクロリド（５５．５ｇ，２７５ｍｍｏｌ
）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を１時間にわたって加えた。その混
合物を−７８℃で３０分間撹拌後、室温まで１時間にわたって加温した。混合物
を、塩化アンモニウム水溶液（２０％ｗ／ｖ，４００ｍｌ）を用いて反応停止し
、酢酸エチルを用いて抽出した。層を分離し、有機層を、ブラインを用いて洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。固体をヘキサ
ン（５００ｍｌ）から再結晶させて、標題化合物を白色固体（８１．０ｇ）とし
て得た。
【０３５８】
【化１３１】
【０３５９】 ３−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３
−イル］カルボニル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert−ブチル
【０３６０】
【化１３２】
【０３６１】 （４Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−シクロヘキシルペンタノイル）−１，３
−オキサゾリジン−２−オン（７０．０ｇ，２０４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒド
ロフラン（６５０ｍｌ）溶液を−７０℃まで冷却し、ナトリウムヘキサメチルジ
シラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ，２２４ｍｌ，２２４ｍｍｏｌ）を１滴ず
つ用いて４５分間にわたって処理した。その混合物を更に４５分間撹拌後、ブロ
モ酢酸ｔ−ブチル（３１．６ｍｌ，２１４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この混
合物を−７０℃で３０分間撹拌後、−３０℃まで加温し、塩化アンモニウム水溶
液（２０％ｗ／ｖ，４００ｍｌ）を用いて反応停止し、室温まで加温した。その
混合物を、酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用い
て洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。固体を
ヘキサンから再結晶させて、標題化合物を白色固体（７１．４ｇ）として得た。
【０３６２】
【化１３３】
【０３６３】 ２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロヘキシルペ
ンタン酸
【０３６４】
【化１３４】
【０３６５】 ３−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３
−イル］カルボニル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert−ブチル（６４．
０ｇ，１３９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：水（３：１，８００ｍｌ）
溶液を、５℃まで冷却後、過酸化水素（３０％ｗ／ｖ水、８７ｍｌ，７６９ｍｍ
ｏｌ）、次に水酸化リチウム水和物（１０．０ｇ，２３８ｍｍｏｌ）を逐次的に
用いて処理した。その反応を１時間撹拌後、２０℃未満の温度を維持しながらチ
オ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を滴下して加えることによって停止した
。その混合物を、酢酸エチル（捨てられる）を用いて抽出し、水性相は、固体ク
エン酸を用いてｐＨ２まで酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有
機相を、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減
圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、
ヘキサン：酢酸エチル（２：１）をヘキサン：酢酸エチル（１：１）へ徐々に変
化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物（４０．７ｇ）を得た。
【０３６６】 経路Ｃ： ３−（ジエトキシホスホリル）コハク酸１−tert−ブチルエステル
【０３６７】
【化１３５】
【０３６８】 トリエチルホスホノアセタート（１０２ｇ，０．４５ｍｏｌ）を、カリウム t
ert−ブトキシド（６０ｇ，０．５４ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）撹拌溶液
に、窒素下において０℃で１１分間にわたって滴下して加えた。その混合物を０
℃で１時間撹拌後、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を加え、反応混合物を２５〜
３０℃に加温した。その混合物を２５〜３０℃で１時間撹拌後、ブロモ酢酸 ter
t−ブチル（９６ｇ，０．４９ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に、窒素下
において０℃で３３分間にわたって滴下して加えた。その混合物を０〜５℃で２
時間撹拌後、クエン酸（１７４ｇ，０．９１ｍｏｌ）の脱イオン水（２５０ｍｌ
）溶液を加えた。その混合物を真空中で濃縮してＴＨＦの大部分を除去後、トル
エン（７５０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、ブライン（２ｘ１５０ｍｌ）を
用いて洗浄し、真空中で濃縮して無色油状物を残した。その油状物をエタノール
中に取り、水酸化カリウム（３６．ｇ，０．６４ｍｏｌ）の脱イオン水（１５０
ｍｌ）溶液を１５分間にわたって滴下して加えた。その混合物を０℃で４時間撹
拌後、クエン酸（１５８ｇ，０．８２ｍｏｌ）の脱イオン水（６００ｍｌ）溶液
およびトルエン（６００ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、水性相を、トルエン
（６００ｍｌ）を用いて再抽出した。合わせた有機相を、脱イオン水（２ｘ１５
０ｍｌ）を用いて洗浄し、真空中で濃縮して白色固体を残した。トルエン（１５
０ｍｌ）を加え、そのスラリーを真空中で再濃縮して白色固体を残した。その生
成物を、tert−ブチルメチルエーテル（３００ｍｌ）およびシクロヘキサン（６
００ｍｌ）からの結晶化によって精製して、標題化合物を固体（７９ｇ）として
得た。
【０３６９】
【化１３６】
【０３７０】 別の製造例： トリエチルホスホノアセタート（１２．０Ｋｇ，５３．５ｍｏｌ）を、カリウ
ム tert−ブトキシド（７．２０Ｋｇ，６４．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１１８リッ
トル）撹拌溶液に、窒素下において０〜５℃で３０分間にわたって加えた。その
混合物を２５〜３０℃に加温し、それを１時間撹拌した後、ブロモ酢酸 tert−
ブチル（１１．５Ｋｇ，５９．０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２８リットル）溶液に、窒
素下において０〜５℃で４５分間にわたって加えた。その混合物を０〜５℃で１
時間撹拌後、脱イオン水（６．１リットル）およびエタノール（３０リットル）
を加えた。次に、水酸化カリウム（４．２Ｋｇ，７５．０ｍｏｌ）の脱イオン水
（８４リットル）溶液を−５〜０℃で２時間にわたって加えた。その混合物を−
１０℃で１６時間撹拌後、クエン酸（１６．５Ｋｇ，８５．８ｍｏｌ）の脱イオ
ン水（３２リットル）溶液を加えた。その混合物を真空中で濃縮して１８０リッ
トルの容量とした後、酢酸エチル（９０リットル）を加えた。有機相を分離し、
水性相を、酢酸エチル（３０リットル）を用いて再抽出した。合わせた有機相を
、水（３０リットル）を用いて洗浄後、大気圧での蒸留により、７２リットルの
一定容量で、ストリッピングし且つシクロヘキサンで置き換えた。tert−ブチル
メチルエーテル（１８リットル）を加え、その混合物を周囲温度で１２時間撹拌
後、濾過した。残留物を、シクロヘキサン（１６リットル）および tert−ブチ
ルメチルエーテル（３．６リットル）の混合物を用いて洗浄後、真空中で１６時
間乾燥させて、標題化合物を無色固体（１０．０Ｋｇ，６０％）として得た。
【０３７１】
【化１３７】
【０３７２】 （Ｅ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニル
−２−ペンテン酸
【０３７３】
【化１３８】
【０３７４】 ３−（ジエトキシホスホリル）コハク酸１−tert−ブチルエステル（１００ｇ
，０．３２ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）撹拌溶液を、カリウム tert−ブト
キシド（１１０ｇ，０．９８ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）撹拌溶液に、窒素
下において−１０〜−５℃で１５分間にわたって滴下して加えた。その混合物を
−１０℃で１５分間撹拌後、ヒドロシンナムアルデヒド（４６．８ｇ，０．３５
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を−１３〜−８℃で１５分間にわたって
滴下して加えた。その混合物を−１０℃で３０分間撹拌後、クエン酸（１１１ｇ
，０．５８ｍｏｌ）の脱イオン水（５００ｍｌ）溶液および酢酸エチル（５００
ｍｌ）を加えた。そのｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液（５０％）を用いてｐＨ
４に調整し、相を分離した。水性部分を、酢酸エチル（５００ｍｌ）を用いて洗
浄し、合わせた有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）、クエン
酸溶液（１０％，５００ｍｌ）および脱イオン水（５００ｍｌ）を用いて洗浄後
、真空中で濃縮した。得られた固体をシクロヘキサン（４７０ｍｌ）中で１時間
スラリーにした後、混合物を濾過した。残留物を、シクロヘキサン（２ｘ５０ｍ
ｌ）を用いて洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物を無色固体（７６ｇ，８
１％）として残した。
【０３７５】
【化１３９】
【０３７６】 （Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニル
ペンタン酸
【０３７７】
【化１４０】
【０３７８】 （Ｅ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニル
−２−ペンテン酸（１００ｇ，０．３４ｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（３９
ｍｌ，０．３４ｍｏｌ）および［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ−１，１’−ビナフチル］クロロ（ｐ−シメン）ルテニウムクロリド（０．６
４ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０００ｍｌ）撹拌溶液を、水素下（
６０ｐ．ｓ．ｉ．）において６０℃まで４２時間加熱後、室温まで冷却させた。
その混合物を、セライトを介して濾過後、真空中で濃縮して黄色固体とし、これ
を、アセトン（８５０ｍｌ）からの再結晶によって精製した。得られた固体を酢
酸エチル（１２００ｍｌ）とクエン酸溶液（１０％，１２００ｍｌ）とに分配し
、有機相を分離し、脱イオン水（１２００ｍｌ）を用いて洗浄し、真空中で濃縮
して、標題化合物を油状物（８０ｇ）として残した。
【０３７９】
【化１４１】
【０３８０】 シクロヘキシルアミン塩の製造：
【０３８１】
【化１４２】
【０３８２】 シクロヘキシルアミン（２６６ｍｌ，２．３２ｍｏｌ）、（Ｅ）−２−［２−
（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−２−ペンテン酸（６
８８ｇ，２．３７ｍｏｌ）および［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ−１，１’−ビナフチル］クロロ（ｐ−シメン）ルテニウムクロリド（４．
４ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（６．９リットル）撹拌溶液を、水素下（
６０ｐ．ｓ．ｉ．）において６０℃まで４７時間加熱後、室温まで冷却させた（
鏡像異性体過剰率＝８８％）。その混合物を、セライトを介して濾過後、大気圧
での蒸留により、４．２リットルの一定容量で、溶媒をストリッピングし且つア
セトンで置き換えた。得られた懸濁液を室温まで冷却させたが、そこでそれを４
時間撹拌した後、濾過した。残留物を、アセトン（２ｘ１リットル）を用いて洗
浄後、真空中において４５℃で１６時間乾燥させて、標題化合物を無色固体（５
９０ｇ，６４％，鏡像異性体過剰率＝９８．９％）として残した。
【０３８３】
【化１４３】
【０３８４】 （Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロヘ キシルペンタン酸シクロヘキシルアミン塩
【０３８５】
【化１４４】
【０３８６】 （Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニル
ペンタン酸シクロヘキシルアミン塩（６９１ｇ，１．７７ｍｏｌ）および酢酸エ
チル（７リットル）を、クエン酸水溶液（１０％，６．３リットル）に加え、有
機相を分離し、水（７リットル）を用いて洗浄し、真空中で濃縮して黄色油状物
とした。その油状物および５％炭素上ロジウム（５１．６ｇ）のメタノール（７
．０リットル）溶液を、水素下（１５０ｐ．ｓ．ｉ．）において周囲温度で４８
時間撹拌後、セライトを介して濾過した。その濾液に、シクロヘキシルアミン（
２０２ｍｌ，１．７７ｍｏｌ）を加え、そのメタノール溶液を、大気圧での蒸留
により、５．５リットルの容量までストリッピングし且つメチルエチルケトンで
置き換えた。その混合物を周囲温度まで冷却させ、そこでそれを４８時間撹拌し
た後、濾過した。残留物を、メチルエチルケトン（２ｘ５００ｍｌ）を用いて洗
浄後、真空中において４５℃で４時間乾燥させて、標題化合物を無色固体（４９
５ｇ，７１％）として残した。
【０３８７】
【化１４５】
【０３８８】 （Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロヘ
キシルペンタン酸
【０３８９】
【化１４６】
【０３９０】 （Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−フェニル
ペンタン酸（２．２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）および５％Ｒｈ／Ｃ（０．２２ｇ）の
メタノール（２２０ｍｌ）溶液を、水素下（１５０ｐ．ｓ．ｉ．）において室温
で２４時間撹拌後、セライトを介して濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、
標題化合物を油状物（２．０ｇ）として残した。
【０３９１】
【化１４７】
【０３９２】 製造例２： （３Ｒ）−３−［（｛［（Ｚ）−１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチ
リデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert
−ブチル
【０３９３】
【化１４８】
【０３９４】 （２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロ
ヘキシルペンタン酸（製造例１）（７．５３ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）の１，４−
ジオキサン（１７５ｍｌ）溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（
７．５３ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その混合物を０℃まで冷却し
た。次に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．４７ｇ，２６．５
ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖めた
。次に、その混合物を濾過し、１，４−ジオキサン（２ｘ５０ｍｌ）を用いて洗
浄した。次に、濾液を、炭酸ナトリウム（４．０１ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）およ
び２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（J.Org.Chem.; 23;1958;1
974）（３．３３ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。得られた混合物を
室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに
分配した。層を分離し、水性相を、酢酸エチル（ｘ２）を用いて抽出した。合わ
せた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除
去した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸
エチル：ペンタン（３０：７０）を酢酸エチル：ペンタン（５０：５０）まで徐
々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を白色固体（６．
５０ｇ）として得た。
【０３９５】
【化１４９】
【０３９６】 製造例３： ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル
【０３９７】
【化１５０】
【０３９８】 （３Ｒ）−３−［（｛［（Ｚ）−１−アミノ−２−エトキシ−２−オキソエチ
リデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert
−ブチル（製造例２）（２１．０ｇ，５０．８２ｍｍｏｌ）のキシレン（４００
ｍｌ）溶液を、１３０℃で１７時間加熱後、室温まで冷却させた。残留物を、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（５：９
５）を酢酸エチル：ペンタン（２０：８０）まで徐々に変化させる勾配系を用い
て溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（２０．０ｇ）として得た。
【０３９９】
【化１５１】
【０４００】 製造例４： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（エトキシカルボニル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【０４０１】
【化１５２】
【０４０２】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（８２０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ
）溶液を、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を用いて処理した。混合
物を２．５時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖めた。溶媒を減圧下で除
去し、残留物をトルエン（ｘ２）と一緒に共沸させた。次に、残留物を酢酸エチ
ル中に溶解させ、クエン酸二水素ナトリウム水溶液およびブラインを逐次的に用
いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し
て、標題化合物を油状物（７４０ｍｇ）として得た。
【０４０３】
【化１５３】
【０４０４】 製造例５： （３Ｒ）−３−［３−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル］−６−フェニルヘキサン酸 tert−ブチル
【０４０５】
【化１５４】
【０４０６】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（４００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の、アンモニアガスを飽和し
たエタノール（２０ｍｌ）中の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサ
ン：酢酸エチル（９０：１０）をヘキサン：酢酸エチル（６０：４０）まで徐々
に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を白色固体（２６０
ｍｇ）として得た。
【０４０７】 ＭＰｔ：７７〜７９℃ ＭＳ：３６６（ＭＨ+），３８３（ＭＮａ+） 元素分析実測値 Ｃ，６２．４２；Ｈ，８．５９，Ｎ，１１．４８％； Ｃ19Ｈ31Ｎ3Ｏ4の理論値 Ｃ，６２．４４；Ｈ，８．５５，Ｎ，１１．５０％
【０４０８】
【化１５５】
【０４０９】 （３Ｒ）−３−［３−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert−ブチルの別の製造例
【０４１０】
【化１５６】
【０４１１】 混合キシレン（２５ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−［（｛［（Ｚ）−１，２−ジア
ミノ−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−６−シクロヘキ
シルヘキサン酸 tert−ブチル（製造例１０１）（４．１０ｇ，１０．７ｍｍｏ
ｌ）を、加熱して４８時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（７５
：２５）の均一濃度系を用いて溶離して精製して黄色油状物を得た。その油状物
をシクロヘキサンから結晶化して、標題化合物を無色固体（０．６０ｇ）として
得た。
【０４１２】
【化１５７】
【０４１３】 製造例６： （３Ｒ）−３−［３−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【０４１４】
【化１５８】
【０４１５】 （３Ｒ）−３−［３−（アミノカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル］−６−フェニルヘキサン酸 tert−ブチル（製造例５）（２５０ｍ
ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し
、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を用いて処理した。その混合物を２時間撹拌し、
この時間にわたって室温まで暖めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン
（ｘ２）と、次にヘキサンと一緒に共沸させて、標題化合物を白色固体（２０４
ｍｇ）として得た。
【０４１６】 ＭＰｔ：１７２〜１７４℃ 元素分析実測値 Ｃ，５８．０３；Ｈ，７．４８，Ｎ，１３．３８％； Ｃ15Ｈ23Ｎ3Ｏ4の理論値 Ｃ，５８．２４；Ｈ，７．４９，Ｎ，１３．１９％
【０４１７】
【化１５９】
【０４１８】 製造例７： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 tert−ブチル
【０４１９】
【化１６０】
【０４２０】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（４．７０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）溶
液を、メチルアミン（エタノール中３３％ｗ／ｖ，１２．０ｍｌ，９６．０ｍｍ
ｏｌ）を用いて処理し、その溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメ
タン：酢酸エチル（９：１）をジクロロメタン：酢酸エチル（８：２）まで徐々
に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物とし
て得て、これを放置して結晶化させた（４．２３ｇ）。
【０４２１】
【化１６１】
【０４２２】 製造例８： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【０４２３】
【化１６２】
【０４２４】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 tert−ブチル（製造
例７，３８０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を用いて処理し、室温で３．５時間撹拌した。溶媒
を減圧下で除去し、残留物をトルエン（ｘ２）と一緒に共沸させた。その残留物
を、酢酸エチル中に溶解させ、飽和クエン酸ナトリウム水溶液、次にブラインを
逐次的に用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
溶媒を減圧下で除去した。その残留物をヘキサンから結晶化させて、標題化合物
を白色固体（３１０ｍｇ）として得た。
【０４２５】 ＭＰｔ：８３〜８６℃ ＭＳ：３４１（ＭＮＨ4 +） 元素分析実測値 Ｃ，５９．２４；Ｈ，７．７５，Ｎ，１２．７７％； Ｃ16Ｈ25Ｎ3Ｏ4の理論値 Ｃ，５９．４３；Ｈ，７．７９，Ｎ，１２．７９％
【０４２６】
【化１６３】
【０４２７】 製造例９： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（プロピルアミノ）カルボニル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【０４２８】
【化１６４】
【０４２９】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（エトキシカルボニル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例４）（１０７ｍｇ，０
．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液を、ｎ−プロピルアミン（２５０μ
ｌ，３．１０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その混合物を密閉容器中において１２
５℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、
クエン酸水溶液（５％ｗ／ｖ）、水およびブラインを逐次的に用いて洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残留物
を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：酢酸エ
チル（８０：２０）をジクロロメタン：酢酸エチル（６０：４０）に、次にジク
ロロメタン：メタノール（９０：１０）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶
離して精製して、標題化合物を油状物（７６ｍｇ）として得た。
【０４３０】
【化１６５】
【０４３１】 製造例１０： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（ジメチルアミノ）カルボニル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 tert−ブチル
【０４３２】
【化１６６】
【０４３３】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（１．００ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍｌ）溶液
を、０℃まで冷却し、ジメチルアミン（エタノール中５．６Ｍ，４．５０ｍｌ，
２５．３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ用いて処理した。その溶液を１７時間撹拌し、こ
の時間にわたって室温まで暖めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１
）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（０．９３ｇ）として得
た。
【０４３４】
【化１６７】
【０４３５】 製造例１１： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（ジメチルアミノ）カルボニル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【０４３６】
【化１６８】
【０４３７】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（ジメチルアミノ）カルボニル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 tert−ブチル（製
造例１０）（２．３５ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶
液を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲
気下において室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロ
ロメタンから共沸させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いて溶離して精製し
て、標題化合物（１．２７ｇ）を得た。
【０４３８】 ＭＳ：３６０（ＭＮａ+），３５５（ＭＮＨ4 +） 元素分析実測値 Ｃ，６０．６３；Ｈ，８．１６，Ｎ，１２．３０％； Ｃ17Ｈ27Ｎ3Ｏ4の理論値 Ｃ，６０．５１；Ｈ，８．０７，Ｎ，１２．４５％
【０４３９】
【化１６９】
【０４４０】 製造例１２： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル
【０４４１】
【化１７０】
【０４４２】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液
を、ピロリジン（０．６３ｍｌ，７．６０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ用いて処理し、
得られた溶液を６０℃で９時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：酢酸エチル（
４：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（３６０ｍｇ）
として得た。
【０４４３】
【化１７１】
【０４４４】 製造例１３： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【０４４５】
【化１７２】
【０４４６】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造
例１２）（３５６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を
、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下
において室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンか
ら共沸させて、標題化合物（２８８ｍｇ）を得た。
【０４４７】
【化１７３】
【０４４８】 製造例１４： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１−ピペリジニルカルボニル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル
【０４４９】
【化１７４】
【０４５０】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液
を、ピペリジン（０．７５ｍｌ，７．６０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ用いて処理し、
得られた混合物を窒素雰囲気下において６０℃で９時間加熱した。その混合物を
冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより、ジクロロメタン：酢酸エチル（８０：２０）を用いて溶離して
精製して、標題化合物を淡黄色油状物（３３４ｍｇ）として得た。
【０４５１】
【化１７５】
【０４５２】 製造例１５： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１−ピペリジニルカルボニル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【０４５３】
【化１７６】
【０４５４】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１−ピペリジニルカルボニル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造
例１４）（３３４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を
、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下
において室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンか
ら共沸させて、標題化合物をベージュ色固体（２６６ｍｇ）として得た。
【０４５５】
【化１７７】
【０４５６】 製造例１６ａ： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イルカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
］ヘキサン酸 tert−ブチル 製造例１６ｂ： （３Ｒ）−３−｛３−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert−ブチル
【０４５７】
【化１７８】
【０４５８】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液
を、イソインドリン塩酸塩（０．５９ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）（ベンジルアミン
も含有した）およびトリエチルアミン（０．７４ｍｌ，５．３２ｍｍｏｌ）を用
いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において６０℃で１６時間加熱した
。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより、ジクロロメタン：酢酸エチル（９０：１０）を用いて溶離して精製し
た。その残留物を、更に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジ
クロロメタン：酢酸エチル（９９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物
１６ａ（９１ｍｇ）を得た。
【０４５９】
【化１７９】
【０４６０】 次に、ジクロロメタン：酢酸エチル（９５：５）を用いた追加の溶離により、
化合物１６ｂ（１７３ｍｇ）を生じた。
【０４６１】
【化１８０】
【０４６２】 製造例１７： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イルカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
］ヘキサン酸
【０４６３】
【化１８１】
【０４６４】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イルカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例１６ａ）（９１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を用いて処理
し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で１７時間撹拌した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物をトルエンから共沸させて、標題化合物をベージュ色固体
（８２ｍｇ）として得た。
【０４６５】
【化１８２】
【０４６６】 製造例１８： （３Ｒ）−３−｛３−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【０４６７】
【化１８３】
【０４６８】 （３Ｒ）−３−｛３−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert−ブチル（製
造例１６ｂ）（１７３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶
液を、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲
気下において室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエ
ンから共沸させて、標題化合物をベージュ色固体（１５５ｍｇ）として得た。
【０４６９】
【化１８４】
【０４７０】 製造例１９： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−イソキノリニルカルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘ
キサン酸 tert−ブチル
【０４７１】
【化１８５】
【０４７２】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液
を、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．９５ｍｌ，７．６０ｍｍ
ｏｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において６０℃で９時間
加熱した。その混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：酢酸エチル（８０：
２０）を用いて溶離して精製した。その残留物を、更に、シリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーにより、ペンタン：酢酸エチル（９０：１０）をペンタン：
酢酸エチル（７０：３０）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製し
て、標題化合物（３４３ｍｇ）を得た。
【０４７３】
【化１８６】
【０４７４】 製造例２０： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−イソキノリニルカルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘ
キサン酸
【０４７５】
【化１８７】
【０４７６】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−イソキノリニルカルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘ
キサン酸 tert−ブチル（製造例１９）（３４３ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（４ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を用いて処理し、
得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残留物をトルエンから共沸させて、標題化合物（２８１ｍｇ）を得た
。
【０４７７】
【化１８８】
【０４７８】 製造例２１： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（４−モルホリニルカルボニル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル
【０４７９】
【化１８９】
【０４８０】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液
を、０℃まで冷却し、モルホリン（０．０６６ｍｌ，７．６０ｍｍｏｌ）を用い
て処理した。得られた混合物を室温まで加温し且つ窒素雰囲気下において１７時
間撹拌した。追加のモルホリン（０．５３ｍｌ，６．０８ｍｍｏｌ）を加え、混
合物を６０℃まで８時間加熱した。その混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し
た。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタ
ン：酢酸エチル（８０：２０）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油
状物（２６９ｍｇ）として得た。
【０４８１】
【化１９０】
【０４８２】 製造例２２： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（４−モルホリニルカルボニル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【０４８３】
【化１９１】
【０４８４】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（４−モルホリニルカルボニル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造
例２１）（２６９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を
、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下
において室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンか
ら共沸させて、標題化合物（２１９ｍｇ）を得た。
【０４８５】
【化１９２】
【０４８６】 製造例２３： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）カルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 ter
t−ブチル
【０４８７】
【化１９３】
【０４８８】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液
を、１−メチルピペラジン（０．８４ｍｌ，７．６０ｍｍｏｌ）を用いて処理し
、得られた混合物を窒素雰囲気下において６０℃で１６時間加熱した。その混合
物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）をジクロロメタ
ン：メタノール（９５：５）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製
して、標題化合物（３１２ｍｇ）を得た。
【０４８９】
【化１９４】
【０４９０】 製造例２４： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）カルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸トリ
フルオロ酢酸塩
【０４９１】
【化１９５】
【０４９２】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）カルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 ter
t−ブチル（製造例２３）（３１２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（４ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を用いて処理し、得られた混合
物を窒素雰囲気下において室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
留物をトルエンから共沸させて、標題化合物を白色泡状物（３２０ｍｇ）として
得た。
【０４９３】
【化１９６】
【０４９４】 製造例２５： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［４−（ジメチルアミノ）−１
−ピペリジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘ
キサン酸 tert−ブチル
【０４９５】
【化１９７】
【０４９６】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（８００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶
液を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミン（１．２３ｇ，９．
６１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下の還流下で３時
間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。層
を分離し、水性層を、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を、水およ
びブラインを逐次的に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を用いて溶離して精
製して残留物を生じ、これを更に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：０．５
）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（６５３ｍｇ）として得
た。
【０４９７】
【化１９８】
【０４９８】 製造例２６： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［４−（ジメチルアミノ）−１
−ピペリジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘ
キサン酸トリフルオロ酢酸塩
【０４９９】
【化１９９】
【０５００】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［４−（ジメチルアミノ）−１
−ピペリジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘ
キサン酸 tert−ブチル（製造例２５）（６５２ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（１５ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ
）を用いて処理した。得られた混合物を２時間撹拌し、この時間にわたって室温
まで暖めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンから共沸させた。その残
留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メ
タノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）をジクロロメタン：メタノー
ル：０．８８アンモニア（７０：３０：２）まで徐々に変化させる勾配系を用い
て溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（７０２ｍｇ）として得た。
【０５０１】
【化２００】
【０５０２】 製造例２７： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［３−（４−モルホリニル）−
１−アゼチジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
ヘキサン酸 tert−ブチル
【０５０３】
【化２０１】
【０５０４】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（１．００ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶
液を、４−（３−アゼチジニル）モルホリン二塩酸塩（２．７２ｇ，１２．６ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５６ｇ，２５ｍｍｏｌ）を用いて処理し
、得られた混合物を窒素雰囲気下の還流下で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で
除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、水性層を、酢酸エ
チルを用いて抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインを逐次的に用いて
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタ
ン：メタノール（９７：３）をジクロロメタン：メタノール（９５：５）まで徐
々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（１
．３２ｇ）として得た。
【０５０５】
【化２０２】
【０５０６】 製造例２８： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［３−（４−モルホリニル）−
１−アゼチジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩
【０５０７】
【化２０３】
【０５０８】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［３−（４−モルホリニル）−
１−アゼチジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例２７）（１．３２ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（５ｍ
ｌ）を用いて処理した。得られた混合物を３時間撹拌し、この時間にわたって室
温まで暖めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、トルエン（ｘ３）、次にジク
ロロメタンから共沸させて、標題化合物を白色泡状物（１．３１ｇ）として得た
。
【０５０９】
【化２０４】
【０５１０】 製造例２９： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［７，８−ジヒドロ［１，６］ナ
フチリジン−６（５Ｈ）−イルカルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル｝ヘキサン酸 tert−ブチル
【０５１１】
【化２０５】
【０５１２】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液
を、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン二塩酸塩（Chem.Pha
rm.Bull.; 32;7;1894;2522-2529）（０．７９ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（１．２７ｍｌ，９．１３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得られた
混合物を窒素雰囲気下において６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、溶
媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより、ジクロロメタン：酢酸エチル（９０：１０）をジクロロメタン：酢酸
エチル（５０：５０）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、
標題化合物（２８１ｍｇ）を得た。
【０５１３】
【化２０６】
【０５１４】 製造例３０： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［７，８−ジヒドロ［１，６］ナ
フチリジン−６（５Ｈ）−イルカルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル｝ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩
【０５１５】
【化２０７】
【０５１６】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［７，８−ジヒドロ［１，６］ナ
フチリジン−６（５Ｈ）−イルカルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル｝ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例２９）（２８１ｍｇ，０．５８ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を用
いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で１７時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンから共沸させて、標題化合物（２４５
ｍｇ）を得た。
【０５１７】
【化２０８】
【０５１８】 製造例３１： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［４−（４−ピリジニル）−１
−ピペリジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘ
キサン酸 tert−ブチル
【０５１９】
【化２０９】
【０５２０】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（０．５０ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶
液を、４−（４−ピリジニル）ピペリジン（Monatsh.Chem.; 3;1882;867）（０
．４１ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下
の還流下で７２時間加熱した。追加の４−（４−ピリジニル）ピペリジン（０．
２１ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を還流下で２４時間加熱した。
溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、水
性層を、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインを
逐次的に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧
下で除去した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）をジクロロメタン：メタノール（９
５：５）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を
淡黄色油状物（０．３９ｇ）として得た。
【０５２１】
【化２１０】
【０５２２】 製造例３２： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［４−（４−ピリジニル）−１
−ピペリジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘ
キサン酸
【０５２３】
【化２１１】
【０５２４】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［４−（４−ピリジニル）−１
−ピペリジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘ
キサン酸 tert−ブチル（製造例３１）（３７６ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（１５ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ
）を用いて処理した。得られた混合物を３時間撹拌し、この時間にわたって室温
まで暖めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、トルエン（ｘ３）、次にジクロ
ロメタンから共沸させた。その残留物に飽和炭酸ナトリウム溶液を、１２のｐＨ
に達するまで加えた後、そのｐＨが３．５になるまでクエン酸水溶液（１０％ｗ
／ｖ）を滴下して加えた。次に、その溶液を、水を用いて希釈し、酢酸エチル（
ｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白
色固体（３１０ｍｇ）として得た。
【０５２５】
【化２１２】
【０５２６】 製造例３３： （３Ｒ）−３−（３−｛［ベンジル（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert−
ブチル
【０５２７】
【化２１３】
【０５２８】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液
を、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（０．９８ｍｌ，７．６０ｍｍｏｌ）を用
いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において６０℃で１６時間加熱した
。その混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：酢酸エチル（１００：０）を
ジクロロメタン：酢酸エチル（９５：５）まで徐々に変化させる勾配系を用いて
溶離して精製して、標題化合物（２９６ｍｇ）を得た。
【０５２９】
【化２１４】
【０５３０】 製造例３４： （３Ｒ）−３−（３−｛［ベンジル（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【０５３１】
【化２１５】
【０５３２】 （３Ｒ）−３−（３−｛［ベンジル（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert−
ブチル（製造例３３）（２９６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４
ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を用いて処理し、得られた混合物を
窒素雰囲気下において室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物
をトルエンから共沸させて、標題化合物（２２６ｍｇ）を得た。
【０５３３】
【化２１６】
【０５３４】 製造例３５： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［メチル（２−ピリジニルメチ
ル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサ
ン酸 tert−ブチル
【０５３５】
【化２１７】
【０５３６】 １−１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（６４５ｍｇ，３．７
５ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（メチルアミノ
）カルボニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 tert
−ブチル（製造例７）（１．４２ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィ
ン（９３０μｌ，３．７５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシメチルピリジン（２
４０μｌ，２．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中の冷却された溶液に加
え、得られた混合物を、窒素雰囲気下において０℃で１５分間、次に室温で７２
時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧下で除去した。残留物
を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（
９０：１０）をヘキサン：酢酸エチル（５０：５０）まで徐々に変化させる勾配
系を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（５３０ｍｇ）として
得た。
【０５３７】
【化２１８】
【０５３８】 製造例３６： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［メチル（２−ピリジニルメチ
ル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサ
ン酸
【０５３９】
【化２１９】
【０５４０】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［メチル（２−ピリジニルメチ
ル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘキサ
ン酸 tert−ブチル（製造例３５）（５２７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を用いて処理し、
得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で
除去し、残留物をトルエンから共沸させた。その残留物を、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（３ｍｌ）中に溶解させ、そのｐＨを、クエン酸水溶液（１０％ｗ／
ｖ）を用いてｐＨ４に調整した。水性相を、酢酸エチル（ｘ２）を用いて抽出し
、合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を黄色油状物（４５６ｍｇ）
として得た。
【０５４１】
【化２２０】
【０５４２】 製造例３７： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［（２−メトキシ−２−オキソ
エチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘ
キサン酸 tert−ブチル
【０５４３】
【化２２１】
【０５４４】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（１．１８ｇ，３．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１
．５１ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を、グリシンメ
チルエステル塩酸塩（１．８８ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得ら
れた混合物を窒素雰囲気下において８０℃で１６時間加熱した。その混合物を冷
却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水と酢酸エチルとに分配した。合わせ
た有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（９０：１０）をヘキサン：酢酸エチル
（５０：５０）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化
合物（４５６ｍｇ）を得た。
【０５４５】
【化２２２】
【０５４６】 製造例３８： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［（２−メトキシ−２−オキソ
エチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）ヘキサン酸 tert−ブチル
【０５４７】
【化２２３】
【０５４８】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［（２−メトキシ−２−オキソ
エチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘ
キサン酸 tert−ブチル（製造例３７）（４４０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の無
水ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液を、ヨードメタン（３１０μｌ，５．
００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を用いて
処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において４０℃で３時間加熱後、室温で
１７時間撹拌した。その混合物を、水を用いて希釈し、ジエチルエーテル（ｘ３
）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（２：
１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（３１５ｍｇ）として
得た。
【０５４９】
【化２２４】
【０５５０】 製造例３９： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［（２−メトキシ−２−オキソ
エチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）ヘキサン酸
【０５５１】
【化２２５】
【０５５２】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［（２−メトキシ−２−オキソ
エチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例３８）（３１５ｍｇ，０．７０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を用
いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。溶
媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンから共沸させた。その残留物を酢酸エチ
ル中に溶解させ、飽和クエン酸ナトリウム水溶液およびブラインを用いて洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化
合物を油状物（２７３ｍｇ）として得た。
【０５５３】
【化２２６】
【０５５４】 製造例４０／実施例４１： ２−［［（５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシア
ミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）カルボニル］（メチル）アミノ］酢酸メチル
【０５５５】
【化２２７】
【０５５６】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［（２−メトキシ−２−オキソ
エチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）ヘキサン酸（製造例３９）（２７３ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ
−メチルモルホリン（８５μｌ，０．７７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１
０ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（１００μｌ，０．７
７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌し
た。次に、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（２５０μｌ，２．１
０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌し、この時間にわ
たって室温まで暖めた。次に、この混合物を、メタノール（１０ｍｌ）を用いて
急冷し、１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水と
に分配した。層を分離し、有機層を、水およびブラインを用いて逐次的に洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物
をＨＰＬＣaによって精製して、標題化合物を無色油状物（１８７ｍｇ）として
得た。
【０５５７】
【化２２８】
【０５５８】 製造例４１： １−［（５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル
］−４−シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
カルボニル］−３−アゼチジンカルボン酸
【０５５９】
【化２２９】
【０５６０】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（７９０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２
５ｍｌ）溶液を、３−アゼチジンカルボン酸（５０５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）
および炭酸カリウム（６９０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得られ
た混合物を窒素雰囲気下において９５℃で１６時間加熱した。その混合物を冷却
し、そして塩酸（１Ｍ，２５ｍｌ）を用いて混合物を処理後、水（２５ｍｌ）を
用いて更に希釈し、酢酸エチル（ｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機層を、
ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減
圧下で除去した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）をジクロロメタン：メタノール（
９０：１０）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合
物を淡黄色油状物（４９０ｍｇ）として得た。
【０５６１】
【化２３０】
【０５６２】 製造例４２： １−［（５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル
］−４−シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
カルボニル］−３−アゼチジンカルボン酸メチル
【０５６３】
【化２３１】
【０５６４】 １−［（５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル
］−４−シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
カルボニル］−３−アゼチジンカルボン酸（製造例４１）（４８０ｍｇ，１．０
７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１３０μｌ，１．１７ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却後、クロロギ酸イソブチル（
１５０μｌ，１．１７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その混合物を０℃で３０分
間撹拌後、室温まで１時間にわたって暖めた。その混合物を、メタノール（５ｍ
ｌ）を用いて反応停止し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルと塩酸
（１Ｍ）とに分配した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：酢酸エチル（
９５：５）をジクロロメタン：酢酸エチル（９０：１０）まで徐々に変化させる
勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
【０５６５】
【化２３２】
【０５６６】 製造例４３： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［３−（メトキシカルボニル）
−１−アゼチジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）ヘキサン酸
【０５６７】
【化２３３】
【０５６８】 １−［（５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル
］−４−シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
カルボニル］−３−アゼチジンカルボン酸メチル（製造例４２）（２２５ｍｇ，
０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（４
ｍｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で５時間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン（ｘ２）から共沸させた。そ
の残留物を酢酸エチル中に溶解させ、飽和クエン酸ナトリウム水溶液およびブラ
インを逐次的に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒
を減圧下で除去して、標題化合物を油状物（２００ｍｇ）として得た。
【０５６９】
【化２３４】
【０５７０】 製造例４４： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）ヘキサン酸 tert−ブチル
【０５７１】
【化２３５】
【０５７２】 （２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロ
ヘキシルペンタン酸（製造例１）（５９６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（８ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３６４ｍｇ，
２．２５ｍｏｌ）を用いて処理し、その溶液を室温で１５分間撹拌した。次に、
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（Chem.Ber.; 17;1884;2746）（１４８ｍｇ，２．
００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、
残留物を窒素雰囲気下においてそのまま９０分間加熱した。次に、粗生成物を、
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを用いて溶離
して精製して、標題化合物（３８５ｍｇ）を得た。
【０５７３】
【化２３６】
【０５７４】 製造例４５： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）ヘキサン酸
【０５７５】
【化２３７】
【０５７６】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例４４）（３５０ｍｇ，１
．０４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を用いて処理し、得られた混
合物を窒素雰囲気下において室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、
残留物を、トルエン、次にジクロロメタンから共沸させて、標題化合物（１８５
ｍｇ）を得た。
【０５７７】
【化２３８】
【０５７８】 製造例４６： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）ヘキサン酸 tert−ブチル
【０５７９】
【化２３９】
【０５８０】 （２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロ
ヘキシルペンタン酸（製造例１）（５００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（３０ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２７２ｍｇ
，１．７０ｍｏｌ）を用いて処理し、その溶液を室温で１時間撹拌した。次に、
Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミダミド（Monatsh.Chem.; 113;1982;
781-792）（１７４ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を窒素雰囲気下において１２０℃でその
まま１８時間加熱した。次に、粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより、ジクロロメタンを用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油
状物（２５０ｍｇ）として得た。
【０５８１】
【化２４０】
【０５８２】 製造例４７： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）ヘキサン酸
【０５８３】
【化２４１】
【０５８４】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例４６）（２５０ｍ
ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を用いて処理し、得ら
れた混合物を窒素雰囲気下において室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残留物を、トルエン、次にジクロロメタンから共沸させて、標題化合物を
白色固体（２２０ｍｇ）として得た。
【０５８５】
【化２４２】
【０５８６】 製造例４８： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（メトキシメチル）−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル
【０５８７】
【化２４３】
【０５８８】 （２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロ
ヘキシルペンタン酸（製造例１）（５００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（３０ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２７２ｍｇ
，１．７０ｍｏｌ）を用いて処理し、その溶液を室温で１時間撹拌した。次に、
Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミダミド（J.Med.Chem.; 40;8;1997;1
230-1246）（１７７ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を窒素雰囲気下において１２０℃でその
まま２時間加熱した。次に、粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）を用いて溶離して精製し
て、標題化合物を油状物（３５０ｍｇ）として得た。
【０５８９】
【化２４４】
【０５９０】 製造例４９： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（メトキシメチル）−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【０５９１】
【化２４５】
【０５９２】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（メトキシメチル）−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例４８）（３
５０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を用いて処理し
、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残留物を、トルエン、次にジクロロメタンから共沸させて、標題化合
物を無色油状物（２５０ｍｇ）として得た。
【０５９３】
【化２４６】
【０５９４】 製造例５０： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−メトキシエチル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル
【０５９５】
【化２４７】
【０５９６】 （２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロ
ヘキシルペンタン酸（製造例１）（５００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（３０ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２７２ｍｇ
，１．７０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その溶液を室温で１時間撹拌した。次に
、Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミダミド（J.Amer.Chem.Soc.; 80
;1958;3769-3771）（２０１ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１
時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を窒素雰囲気下において１２０℃
でそのまま２時間加熱した。次に、粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）を用いて溶離して
精製して、標題化合物を無色油状物（４１０ｍｇ）として得た。
【０５９７】
【化２４８】
【０５９８】 製造例５１： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−メトキシエチル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【０５９９】
【化２４９】
【０６００】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−メトキシエチル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例５０）
（４１０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を用いて処
理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で１時間撹拌した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物を、トルエン、次にジクロロメタンから共沸させて、標題
化合物（２５０ｍｇ）を得た。
【０６０１】
【化２５０】
【０６０２】 製造例５２： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［２−オキソ−２−（１−ピロリ
ジニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 ter
t−ブチル
【０６０３】
【化２５１】
【０６０４】 （２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロ
ヘキシルペンタン酸（製造例１）（５００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（３０ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２７２ｍｇ
，１．７０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その溶液を室温で１時間撹拌した。次に
、Ｎ’−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロパンイミダミ
ド（特許ＦＲ７３−３６８５８ ７３１０１６号）（２９１ｍｇ，１．７０ｍｍ
ｏｌ）を加え、その混合物を１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物
を窒素雰囲気下において１１０℃でそのまま２時間加熱した。次に、粗生成物を
、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノー
ル（９９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（３０９ｍ
ｇ）として得た。
【０６０５】
【化２５２】
【０６０６】 製造例５３： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［２−オキソ−２−（１−ピロリ
ジニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【０６０７】
【化２５３】
【０６０８】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［２−オキソ−２−（１−ピロリ
ジニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 ter
t−ブチル（製造例５２）（３０９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ
酢酸（２ｍｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で
２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンから共沸させて、標
題化合物を淡黄色油状物（２００ｍｇ）として得た。
【０６０９】
【化２５４】
【０６１０】 製造例５４： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（フェニルスルホニル）メチル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 tert−ブチル
【０６１１】
【化２５５】
【０６１２】 （２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロ
ヘキシルペンタン酸（製造例１）（３００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（１５ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ
，１．００ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その溶液を室温で２時間撹拌した。次に
、Ｎ’−ヒドロキシ−２−（フェニルスルホニル）エタンイミダミド（J.Hetero
cycl.Chem.; 16;1979;1197-1200）（２１４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、
その混合物を１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を窒素雰囲気下
において１３０℃でそのまま２時間加熱した。次に、粗生成物を、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）
を用いて溶離して精製して、標題化合物（７８ｍｇ）を得た。
【０６１３】
【化２５６】
【０６１４】 製造例５５： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（フェニルスルホニル）メチル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【０６１５】
【化２５７】
【０６１６】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（フェニルスルホニル）メチル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 tert−ブチル（製
造例５４）（７８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を
用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で４時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、残留物を、トルエン、次にジクロロメタンから共沸させ
て、標題化合物を油状物として与え、これを放置して結晶化させた（６０ｍｇ）
。
【０６１７】
【化２５８】
【０６１８】 製造例５６： （３Ｒ）−３−｛３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert−ブチル
【０６１９】
【化２５９】
【０６２０】 （２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロ
ヘキシルペンタン酸（製造例１）（３００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（１５ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ
，１．００ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その溶液を室温で２時間撹拌した。次に
、２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシエタンイミダミド（特許Ｕ
Ｓ９７−８１５６７１ ９７０３１３号）（１９７ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を
加え、その混合物を１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を窒素雰
囲気下において１２０℃でそのまま２時間加熱した。次に、粗生成物を、シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９
：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（２２０ｍｇ）を得
た。
【０６２１】
【化２６０】
【０６２２】 製造例５７： （３Ｒ）−３−｛３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【０６２３】
【化２６１】
【０６２４】 （３Ｒ）−３−｛３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert−ブチル（
製造例５６）（２１５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ
）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で４時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンから共沸させて、標題化合物（１
８９ｍｇ）を得た。
【０６２５】
【化２６２】
【０６２６】 製造例５８： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−ピリジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル
【０６２７】
【化２６３】
【０６２８】 （２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロ
ヘキシルペンタン酸（製造例１）（３００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（１５ｍｌ）溶液を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、４−（ジメチル
アミノ）ピリジン（１２５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−２
−（２−ピリジニル）エタンイミダミド（Chem.Pharm.Bull.; 21;10;1973;2146-
2160）（１５２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて処理した。得られた混合物を
室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を窒素雰囲気下におい
て１２０℃でそのまま２時間加熱した。次に、粗生成物を、シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）を用い
て溶離して精製した。その残留物を、更に、シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより、酢酸エチル：ペンタン（３０：７０）を用いて溶離して精製して
、標題化合物を油状物（１０７ｍｇ）として得た。
【０６２９】
【化２６４】
【０６３０】 製造例５９： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−ピリジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩
【０６３１】
【化２６５】
【０６３２】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（２−ピリジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例５８
）（２４７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を用いて
処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で４時間撹拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物を、トルエン、次にジクロロメタンから共沸させて、標
題化合物を油状物（２６２ｍｇ）として得た。
【０６３３】
【化２６６】
【０６３４】 製造例６０： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（｛［（１Ｓ）−２−エトキシ−１−（
ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）ヘキサン酸 ter
t−ブチル
【０６３５】
【化２６７】
【０６３６】 （２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロ
ヘキシルペンタン酸（製造例１）（５．００ｇ，１６．７６ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（７５ｍｌ）溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．
４９ｇ，１８．４３ｍｍｏｌ）、セリンエチルエステル塩酸塩（３．１３ｇ，１
８．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．１３ｍｌ
，３５．１９ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下におい
て０℃で１５分間撹拌した。次に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．５３ｇ，１８．４３ｍｍｏｌ）を加え、
その混合物を４８時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖めた。混合物を、
ジクロロメタン（２００ｍｌ）を用いて希釈し、水、クエン酸水溶液（１０％ｗ
／ｖ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインを逐次的に用いて洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次に
、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペ
ンタン（１０：９０）〜（５０：５０）の勾配系を用いて溶離して精製して、標
題化合物を無色油状物（５．４１ｇ）として得た。
【０６３７】 ＭＳ：４１３（Ｍ+） 元素分析実測値 Ｃ，６３．２０；Ｈ，９．５２，Ｎ，３．２７％； Ｃ22Ｈ39ＮＯ6．０．３３ＥｔＯＡｃの理論値 Ｃ，６２．２８；Ｈ，９．４８，Ｎ，３．１６％
【０６３８】
【化２６８】
【０６３９】 製造例６１： （４Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチ
ル］−４−シクロヘキシルブチル｝−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
−４−カルボン酸エチル
【０６４０】
【化２６９】
【０６４１】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（｛［（１Ｓ）−２−エトキシ−１−（
ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）ヘキサン酸 ter
t−ブチル（製造例６０）（４．１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフ
ラン（４０ｍｌ）溶液を、水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエ
チルアンモニウム内部錯塩［Burgess Reagent］（２．６２ｇ，１１ｍｍｏｌ）
を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下の還流下で１時間加熱した。溶
媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り、ペンタン：酢酸エチル（８０：２０）〜（５０：５０）の勾配系を用いて溶
離して精製して、標題化合物を無色油状物（３．１０ｇ）として得た。
【０６４２】
【化２７０】
【０６４３】 製造例６２： ２−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【０６４４】
【化２７１】
【０６４５】 臭化銅（II）（２．０８ｇ，９．３１ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラ
ミン（１．３０ｇ，９．３１ｍｍｏｌ）の脱気ジクロロメタン（２５ｍｌ）中懸
濁液を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．３９
ｍｌ，９．３１ｍｍｏｌ）を用いて処理後、冷水浴中で冷却し、５分間撹拌した
。次に、この懸濁液を、（４Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキ
シ）−２−オキソエチル］−４−シクロヘキシルブチル｝−４，５−ジヒドロ−
１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（製造例６１）（０．９２ｇ，２
．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を１滴ずつ用いて処理し、得
られた混合物を窒素雰囲気下において室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で
除去し、残留物を、０．８８アンモニア：飽和塩化アンモニウム水溶液（１：１
，１００ｍｌ）の溶液と、酢酸エチルとに分配した。層を分離し、水性層を、酢
酸エチル（ｘ２）を用いて抽出した。有機層を一緒にし、塩酸（２Ｍ）、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液およびブラインを逐次的に用いて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（１０：９
０）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（０．５９ｇ）とし
て得た。
【０６４６】
【化２７２】
【０６４７】 製造例６３： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［４−（エトキシカルボニル）−１，３
−オキサゾール−２−イル］ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩
【０６４８】
【化２７３】
【０６４９】 ２−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（製造
例６２）（１．５８ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）
溶液を、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰
囲気下において室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロ
ロメタンから共沸させて、標題化合物（１．６６ｇ）を得た。
【０６５０】
【化２７４】
【０６５１】 製造例６４： ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エ
チル
【０６５２】
【化２７５】
【０６５３】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［４−（エトキシカルボニル）−１，３
−オキサゾール−２−イル］ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩（製造例６３）（１
．６６ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．８
０ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５７
ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７１
ｍｌ，９．８２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中混合物を、
室温で７２時間撹拌した。その混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）を用いて希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液（１０％ｗ／ｖ）およびブ
ラインを逐次的に用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いて溶離して精製後
、更に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタ
ン（５０：５０）を用いて溶離して精製して、標題化合物を橙色油状物（１．４
１ｇ）として得た。
【０６５４】
【化２７６】
【０６５５】 製造例６５： ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸
【０６５６】
【化２７７】
【０６５７】 ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エ
チル（製造例６４）（１．３１ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：
水（１０ｍｌ：５ｍｌ）中の溶液を、水酸化リチウム一水和物（０．１９ｇ，４
．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、冷水浴中で３．５時間撹拌した。その混合物
を、水（１００ｍｌ）を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて洗浄した。層を分離
し、水性層を、固体クエン酸を用いて酸性にした後、酢酸エチルを用いて抽出し
た。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減
圧下で除去して、標題化合物を白色固体（０．７５ｇ）として得た。
【０６５８】
【化２７８】
【０６５９】 製造例６６： ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−オキサゾール
−４−カルボキサミド
【０６６０】
【化２７９】
【０６６１】 ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（
製造例６５）（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶
液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ
）、ジメチルアミン塩酸塩（７９ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホ
リン（１６０μｌ，１．４５ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）
を逐次的に用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で４時間
撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、クエン酸
水溶液（１０％ｗ／ｖ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインを逐次
的に用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下
で除去した。次に、その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）
を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（２００ｍｇ）として得た
。
【０６６２】
【化２８０】
【０６６３】 製造例６７： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（｛［２−ヒドロキシ−１−（メトキシ
カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサン酸 tert−ブチル
【０６６４】
【化２８１】
【０６６５】 （２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５−シクロ
ヘキシルペンタン酸（製造例１）（６．４０ｇ，２１．４５ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（７５ｍｌ）中の氷冷溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（３．１９ｇ，２３．６０ｍｍｏｌ）、トレオニンメチルエステル塩酸塩（４
．００ｇ，２３．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．
８５ｍｌ，４５．１０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル
］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．５２ｇ，２３．５８ｍｍｏｌ）を逐
次的に用いて処理し、その混合物を１７時間撹拌し、この時間にわたって室温ま
で暖めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解させた後、水、
クエン酸水溶液（１０％ｗ／ｖ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライ
ンを逐次的に用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒
を減圧下で除去した。その残留物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に溶解さ
せ、ペンタン（１５０ｍｌ）を用いて処理して白色沈澱を生じた。これを濾去し
、ペンタンを用いて洗浄して、標題化合物を白色粉末（６．４８ｇ）として得た
。
【０６６６】
【化２８２】
【０６６７】 製造例６８： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（｛［１−（メトキシカルボニル）−２
−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサン酸 tert−ブチル
【０６６８】
【化２８３】
【０６６９】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（｛［２−ヒドロキシ−１−（メトキシ
カルボニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサン酸 tert−ブチル（製造
例６７）（６．４８ｇ，１５．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶
液を、Dess-Martin ペルヨージナン［１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジ
ヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン］（７．３２ｇ，１
７．２６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室
温で１時間撹拌した。次に、チオ硫酸ナトリウムの溶液（５０ｍｌ水中に６ｇ）
および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を混合物に加え、これを更に
１０分間撹拌した。層を分離し、水性層を、ジクロロメタンを用いて抽出した。
合わせた有機層を、水およびブラインを逐次的に用いて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン：酢酸エチル（１００：０
〜９０：１０）の勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（
４．８６ｇ）として得た。
【０６７０】
【化２８４】
【０６７１】 製造例６９： ２−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸
メチル
【０６７２】
【化２８５】
【０６７３】 チオフェニルホスフィン（９．４９ｇ，３６．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（７．
９８ｇ，３１．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．４９ｍｌ，６０．
７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の懸濁液を、−７８℃まで冷却後、（３
Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（｛［１−（メトキシカルボニル）−２−オキ
ソプロピル］アミノ｝カルボニル）ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例６８）（
４．８６ｇ，１１．８０ｍｍｏｌ）を用いて１５分間にわたって処理した。その
混合物を、−７８℃で３０分間、次に０〜５℃で２時間撹拌した。混合物を、水
を用いて希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機層を、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を
、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（０
：１００〜１０：９０）の勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色
油状物（２．９２ｇ）として得た。
【０６７４】
【化２８６】
【０６７５】 製造例７０： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［４−（メトキシカルボニル）−５−メ
チル−１，３−オキサゾール−２−イル］ヘキサン酸
【０６７６】
【化２８７】
【０６７７】 ２−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸
メチル（製造例６９）（２．９２ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン
（１５ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（７．５ｍｌ）を用いて処理し、得られ
た混合物を窒素雰囲気下において室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去
し、残留物をジクロロメタン（ｘ３）と一緒に共沸させた。その残留物を、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（０：１０
０〜４０：６０）の勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物
（２．５０ｇ）として得た。
【０６７８】 ＭＳ：３３８（ＭＨ+），３６０（ＭＮａ+） 元素分析実測値 Ｃ，６２．９０；Ｈ，８．１８，Ｎ，３．９３％； Ｃ18Ｈ27ＮＯ5．０．３ＥｔＯＡｃの理論値 Ｃ，６３．３８；Ｈ，８．１４，Ｎ，３．８５％
【０６７９】
【化２８８】
【０６８０】 製造例７１： ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−
カルボン酸メチル
【０６８１】
【化２８９】
【０６８２】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［４−（メトキシカルボニル）−５−メ
チル−１，３−オキサゾール−２−イル］ヘキサン酸（製造例７０）（２．４８
ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、そして１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物（９９４ｍｇ，７．３６ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１２ｇ，１１．
０６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．２１ｍｌ，１１．０４ｍｍｏ
ｌ）を用いて処理した。その混合物を１５分間撹拌後、Ｏ−ベンジルヒドロキシ
アミン（１．１７ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）および追加のＮ−メチルモルホリン（
０．８１ｍｌ，７．３６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その混合物を１時間撹拌
し、この時間にわたって室温まで暖めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸
エチル中に溶解させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを逐次的
に用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で
除去して、標題化合物を無色油状物（３．２２ｇ）として得た。
【０６８３】 ＭＳ：４４３（ＭＨ+），４６５（ＭＮａ+） 元素分析実測値 Ｃ，６６．７８；Ｈ，７．７７，Ｎ，６．１９％； Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ5．０．３ＥｔＯＡｃの理論値 Ｃ，６７．１０；Ｈ，７．８２，Ｎ，５．９７％
【０６８４】
【化２９０】
【０６８５】 製造例７２： ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−
カルボン酸
【０６８６】
【化２９１】
【０６８７】 ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−
カルボン酸メチル（製造例７１）（１．００ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の１，４−
ジオキサン（１０ｍｌ）溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，１．５ｍｌ）
を用いて処理し、室温で４時間撹拌した。追加の水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，
３．０ｍｌ）を加え、その混合物を２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、
残留物を水中に溶解させ、酢酸エチルを用いて洗浄した。層を分離し、水性層を
、固体クエン酸を用いて酸性にした後、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた
有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して
、標題化合物を白色泡状物（０．８３ｇ）として得た。
【０６８８】
【化２９２】
【０６８９】 製造例７３： ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−１，３−オキサ
ゾール−４−カルボキサミド
【０６９０】
【化２９３】
【０６９１】 ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−
カルボン酸メチル（製造例７２）（１５２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（５ｍｌ）溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４８ｍｇ
，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（８２μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）
、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（７５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（２９ｍｇ，０．
３６ｍｍｏｌ）を逐次的に用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下におい
て室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル中に溶
解させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインを逐次的に用いて洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて溶離して精
製して、標題化合物を無色油状物として与え、これを放置して結晶化させた（１
０９ｍｇ）。
【０６９２】
【化２９４】
【０６９３】 製造例７４： ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−
カルボキサミド
【０６９４】
【化２９５】
【０６９５】 ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−
カルボン酸メチル（製造例７２）（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（１０ｍｌ）溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６３ｍ
ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（７７μｌ，０．７０ｍｍｏｌ
）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１３４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を逐次的に用いて処理し、得られた混
合物を窒素雰囲気下において室温で１０分間撹拌した。次に、濃アンモニア溶液
（０．８８，５０μｌ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１７時間撹拌
した。混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液およびブラインを逐次的に用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次に、その残留物を、シリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アン
モニア（９７：３：０．３）を用いて溶離して精製して、標題化合物を白色固体
（１４０ｍｇ）として得た。
【０６９６】 ＭＳ：４２６（ＭＨ-） 元素分析実測値 Ｃ，６７．４５；Ｈ，７．８５，Ｎ，９．６４％； Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ4の理論値 Ｃ，６７．４２；Ｈ，７．７８，Ｎ，９．８３％
【０６９７】
【化２９６】
【０６９８】 製造例７５： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）−１
−アゼチジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘ
キサン酸 tert−ブチル
【０６９９】
【化２９７】
【０７００】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（３６０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３
７０ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−３−アゼチジンアミン（J.Med.Chem.; 36;801;1993）（３００ｍｇ，０．９
１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において８０℃で
１６時間加熱した。その混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（１５０ｍｌ）とに分配した。有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液
（１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）を用いて洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その
残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン：酢酸エ
チル：ジエチルアミン（８７．５：１２．５：０．２５）をペンタン：酢酸エチ
ル：ジエチルアミン（５０：５０：１）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶
離して精製して、標題化合物を無色油状物（３５５ｍｇ）として得た。
【０７０１】
【化２９８】
【０７０２】 製造例７６： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）−１
−アゼチジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘ
キサン酸
【０７０３】
【化２９９】
【０７０４】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［３−（ジメチルアミノ）−１
−アゼチジニル］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ヘ
キサン酸 tert−ブチル（製造例７５）（３４０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のト
リフルオロ酢酸（１０ｍｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残留物をジクロロメタンから共沸させた。その残留物を酢酸エチル（５０
ｍｌ）中に溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）およびブライン
（５０ｍｌ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒
を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体（３０ｍｇ）として得た。合わせた
水性洗液を、＜１０％メタノールを含有するジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｌ）
を用いて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体（１８０ｍｇ）として得て、
全質量２１０ｍｇを一緒にした。
【０７０５】
【化３００】
【０７０６】 製造例７７： ３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）−１−アゼチジンカルボン酸 tert−ブチル
【０７０７】
【化３０１】
【０７０８】 ３−ヨードシクロブタンカルボン酸 tert−ブチル（ＥＰ９９２４９３号）（
５．０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液を、フタルイミドカ
リウム（５．０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、１００℃で１８時間加
熱した。その混合物を濾過して、過剰のフタルイミドカリウムを除去し、これを
、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し
、残留物をキシレン（２ｘ３０ｍｌ）と一緒に共沸させた。その残留物を、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、９５：５（ペンタン：酢酸エチル
）を５５：４５（ペンタン：酢酸エチル）まで徐々に変化させる勾配系を用いて
溶離して精製して、標題化合物を白色固体（３．７８ｇ）として得た。
【０７０９】
【化３０２】
【０７１０】 製造例７８： ３−アミノ−１−アゼチジンカルボン酸 tert−ブチル
【０７１１】
【化３０３】
【０７１２】 ３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）−１−アゼチジンカルボン酸 tert−ブチル（製造例７７）の、メタノール
中メチルアミン（２Ｍ）（１０ｍｌ）中の溶液を、密閉管中において５５℃で３
時間撹拌した。冷却すると沈澱が形成され、その反応混合物を減圧下で濃縮した
。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させ、水（１００ｍｌ，（２Ｍ）
塩酸（３ｍｌ）を含有する）、および水（５０ｍｌ，（２Ｍ）塩酸（２ｍｌ）を
含有する）を用いて洗浄した。合わせた水性層を、（２Ｍ）水酸化ナトリウム溶
液（２０ｍｌ）を用いて塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）を用いて抽出
した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、９７．
５：２．５：０．２５（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）を９０：１
０：１（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）まで徐々に変化させる勾配
系を用いて溶離して精製して、約９０％純度の標題化合物（９３５ｍｇ）を得て
、これを更に精製することなく製造に用いた。
【０７１３】
【化３０４】
【０７１４】 製造例７９： （３Ｒ）−３−［３−（｛［１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−アゼチ
ジニル］アミノ｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−
６−シクロヘキシルヘキサン酸
【０７１５】
【化３０５】
【０７１６】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（エトキシカルボニル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例４）（４８０ｍｇ，１
．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ，７．１８ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（８ｍｌ）溶液を、３−アミノ−１−アゼチジンカルボン酸 tert−ブチ
ル（製造例７８）（３００ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得られた
混合物を窒素雰囲気下において８０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去
した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメ
タン：メタノール（９９：１）をジクロロメタン：メタノール（９０：１０）ま
で徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、出発アミンを混入した標
題化合物を得た。この固体を酢酸エチル中に溶解させ、塩酸（０．５Ｍ）（２ｘ
）、水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し
、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を粘着性泡状物として得た。
【０７１７】
【化３０６】
【０７１８】 製造例８０： （３Ｒ）−３−［３−（｛３−［ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］
−１−アゼチジニル｝カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
］−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【０７１９】
【化３０７】
【０７２０】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（エトキシカルボニル）−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸（製造例４）（４８０ｍｇ，１
．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５０μｌ，２．５０ｍｍｏｌ）の
エタノール（８ｍｌ）溶液を、３−アゼチジニルイミドジカルボン酸ジ（tert−
ブチル）（ＥＰ１５３１６３号，ＥＰ１０６４８９号）（１．００ｇ，４．５６
ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において８０℃で１
８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。その固体を酢酸エチル中に溶解させ
、水を用いて洗浄し、それに、少量の塩酸（２Ｍ）をｐＨ２に達するように加え
、塩酸（０．５Ｍ）（２ｘ）、水およびブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９：
１）をジクロロメタン：メタノール（９０：１０）まで徐々に変化させる勾配系
を用いて溶離して精製して、標題化合物（４４０ｍｇ）を得た。
【０７２１】
【化３０８】
【０７２２】 製造例８１： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）ヘキサン酸 tert−ブチル
【０７２３】
【化３０９】
【０７２４】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（５６０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液
を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（９００μｌ，０．９１ｍｍｏ
ｌ）を用いて処理し、得られた混合物を密閉管中において８５℃で４．５時間加
熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより、９５：５：０．５（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）
の系を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（６３２ｍｇ）として
得た。
【０７２５】
【化３１０】
【０７２６】 製造例８２： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）ヘキサン酸
【０７２７】
【化３１１】
【０７２８】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例８１）（６３０ｍｇ，１．４０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を用いて
処理し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタ
ンから共沸させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より、１００：０（ジクロロメタン：メタノール）を９０：１０（ジクロロメタ
ン：メタノール）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題
化合物を無色ガム（４５３ｍｇ）として得た。
【０７２９】 ＭＳ：３９５（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，４６．５０；Ｈ，６．００，Ｎ，９．１３％； Ｃ20Ｈ34Ｎ4Ｏ4．２ＣＦ3ＣＯ2Ｈの理論値 Ｃ，４６．３０；Ｈ，５．８３，Ｎ，９．００％
【０７３０】
【化３１２】
【０７３１】 製造例８３： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）ヘキサン酸 tert−ブチル
【０７３２】
【化３１３】
【０７３３】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（５５０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液
を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（１．０２ｍｌ，７
．００ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得られた混合物を密閉管中において８５℃で
３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーにより、９７：３：０．３（ジクロロメタン：メタノール：ア
ンモニア）を９０：１０：１（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）まで
徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（
５１２ｍｇ）として得た。
【０７３４】 ＭＳ：４６５（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，６４．４４；Ｈ，９．７２，Ｎ，１２．０７％； Ｃ25Ｈ44Ｎ4Ｏ4の理論値 Ｃ，６４．６２；Ｈ，９．５４，Ｎ，１２．０６％
【０７３５】
【化３１４】
【０７３６】 製造例８４： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）ヘキサン酸
【０７３７】
【化３１５】
【０７３８】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（３−｛［［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例８３）（５００ｍｇ，１．０８ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を用い
て処理し、室温で４．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロ
ロメタンから共沸させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより、１００：０（ジクロロメタン：メタノール）を８０：２０（ジクロ
ロメタン：メタノール）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して
、標題化合物を無色ガラス（５９５ｍｇ）として得た。
【０７３９】 ＭＳ：４０９（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，４５．４８；Ｈ，５．８４，Ｎ，８．５０％； Ｃ21Ｈ36Ｎ4Ｏ4．２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ．２Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，４５．８７；Ｈ，６．１６，Ｎ，８．５６％
【０７４０】
【化３１６】
【０７４１】 製造例８５： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル
【０７４２】
【化３１７】
【０７４３】 ５−｛（１Ｒ）−１−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−４−
シクロヘキシルブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ
ル（製造例３）（１５．２ｇ，３８．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍｌ
）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ，３８．５０ｍｍｏｌ）を少量
ずつ用いて処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で５時間撹拌し
た。水性クエン酸（５％ｗ／ｖ溶液）を徐々に加え、混合物を室温で更に３０分
間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水性層を、水を用いて希釈し、酢酸
エチルを用いて抽出したところエマルジョンが生じた。無水塩化ナトリウムを加
えてそのエマルジョンを破壊した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を無色油状物（１３．４ｇ）として得た
。
【０７４４】
【化３１８】
【０７４５】 製造例８６： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（２−エトキシ−２−オキソエ
トキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 ter
t−ブチル
【０７４６】
【化３１９】
【０７４７】 鉱油中６０％懸濁液である水素化ナトリウム（１３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）
の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の懸濁液を、０℃まで冷却し、（３Ｒ）
−６−シクロヘキシル−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例８５）（１０５ｍｇ
，０．３０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を用いて処理し
、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（３７μｌ，０．３３ｍｍ
ｏｌ）を加え、その混合物を１８時間撹拌し、この時間にわたって室温まで暖め
た。反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その
固体を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン：酢酸エチ
ル（９９：１）〜ペンタン：酢酸エチル（８０：２０）の勾配系を用いて溶離し
て精製して、標題化合物を無色油状物（８４ｍｇ）として得た。
【０７４８】 ＭＳ：４６１（ＭＮａ+） 元素分析実測値 Ｃ，６２．８７；Ｈ，８．７７，Ｎ，６．３９％； Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ6の理論値 Ｃ，６２．９９；Ｈ，８．７３，Ｎ，６．３９％
【０７４９】
【化３２０】
【０７５０】 製造例８７： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（２−エトキシ−２−オキソエ
トキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【０７５１】
【化３２１】
【０７５２】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（２−エトキシ−２−オキソエ
トキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 ter
t−ブチル（製造例８６）（５００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（７ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を用いて処理し、室温で５時間
撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、トルエンおよびジクロロメタンか
ら共沸させた。その油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
、１００：０：０（ジクロロメタン：メタノール：酢酸）を９０：１：１（ジク
ロロメタン：メタノール：酢酸）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して
精製して、標題化合物を無色油状物（３７４ｍｇ）として得た。
【０７５３】 ＭＳ：３８３（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，５９．６７；Ｈ，７．９１，Ｎ，７．３２％； Ｃ19Ｈ30Ｎ2Ｏ6．０．０５Ｈ2Ｏ．０．０５ＣＨ2Ｃｌ2の理論値 Ｃ，５９．６２；Ｈ，７．９０，Ｎ，７．２２％
【０７５４】
【化３２２】
【０７５５】 製造例８８： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（２−エトキシ−１−メチル−
２−オキソエトキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘ
キサン酸 tert−ブチル
【０７５６】
【化３２３】
【０７５７】 鉱油中６０％懸濁液である水素化ナトリウム（１８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）
の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の懸濁液を、０℃まで冷却し、（３Ｒ）
−６−シクロヘキシル−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例８５）（１４２ｍｇ
，０．４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を用いて処理し
、窒素雰囲気下で０．５時間撹拌した。２−ブロモプロピオン酸エチル（３７μ
ｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２日間撹拌し、この時間にわたっ
て室温まで暖めた。反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、水およびブライ
ンを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で
除去した。その油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ペ
ンタン：酢酸エチル（９９：１）〜ペンタン：酢酸エチル（０：１００）の勾配
系を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（９０ｍｇ）として得た
。
【０７５８】 ＭＳ：４７５（ＭＮａ+） 元素分析実測値 Ｃ，６３．５７；Ｈ，８．９３，Ｎ，６．１９％； Ｃ24Ｈ40Ｎ2Ｏ6の理論値 Ｃ，６３．６９；Ｈ，８．９１，Ｎ，６．１９％
【０７５９】
【化３２４】
【０７６０】 製造例８９： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（２−エトキシ−１−メチル−
２−オキソエトキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘ
キサン酸
【０７６１】
【化３２５】
【０７６２】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（２−エトキシ−１−メチル−
２−オキソエトキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘ
キサン酸 tert−ブチル（製造例８８）（４８０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（８ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ）を用いて処理
し、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンおよびジ
クロロメタンから共沸させた。その油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより、１００：０：０（ジクロロメタン：メタノール：酢酸）を９５
：５：０．５（ジクロロメタン：メタノール：酢酸）まで徐々に変化させる勾配
系を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（３９５ｍｇ）として得
た。
【０７６３】 ＭＳ：４１９（ＭＮａ+） 元素分析実測値 Ｃ，６０．０３；Ｈ，８．２１，Ｎ，６．９７％； Ｃ20Ｈ32Ｎ2Ｏ6．０．２ＣＨ2Ｃｌ2の理論値 Ｃ，６０．０４；Ｈ，８．１６，Ｎ，７．００％
【０７６４】
【化３２６】
【０７６５】 製造例９０： （３Ｒ）−３−｛３−［（２−アミノ−２−オキソエトキシ）メチル］−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert
−ブチル
【０７６６】
【化３２７】
【０７６７】 鉱油中６０％懸濁液である水素化ナトリウム（５１ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）
の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の懸濁液を、０℃まで冷却し、（３Ｒ）
−６−シクロヘキシル−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例８５）（１０５ｍｇ
，０．３０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を用いて処理し
、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。２−ブロモアセトアミド（２３５ｍｇ，１
．７０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温まで暖めた後、４０℃で１５時間加
熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、水およびブライン
を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除
去した。その固体を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ペンタ
ン：酢酸エチル（９９：１）〜ペンタン：酢酸エチル（０：１００）の勾配系を
用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（３３０ｍｇ）として得た。
【０７６８】
【化３２８】
【０７６９】 製造例９１： （３Ｒ）−３−｛３−［（２−アミノ−２−オキソエトキシ）メチル］−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸
【０７７０】
【化３２９】
【０７７１】 （３Ｒ）−３−｛３−［（２−アミノ−２−オキソエトキシ）メチル］−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert
−ブチル（製造例９０）（２８０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（
７ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を用いて処理し、室温で４時間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンおよびジクロロメタンから共
沸させた。その油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、１
００：０：０（ジクロロメタン：メタノール：酢酸）を９０：１０：１（ジクロ
ロメタン：メタノール：酢酸）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精
製して無色油状物を得て、これを、ジエチルエーテルを用いて研和し、濾過して
、標題化合物（１５５ｍｇ）を得た。
【０７７２】
【化３３０】
【０７７３】 製造例９２： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（｛［（４−メチルフェニル）ス
ルホニル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキ
サン酸 tert−ブチル
【０７７４】
【化３３１】
【０７７５】 鉱油中６０％懸濁液である水素化ナトリウム（１．５２ｇ，３８．００ｍｍｏ
ｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の懸濁液を、０℃まで冷却し、（
３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例８５）（１３
．４０ｇ，３８．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液
を用いて処理し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルク
ロリド（７．２５ｇ，３８．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その混合物を室温
まで１８時間にわたって暖めた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチ
ル中に溶解させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用いて洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その
油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを
用いて溶離して精製して、標題化合物（１０．７５ｇ）を得た。
【０７７６】
【化３３２】
【０７７７】 製造例９３： ２−（｛５−［（１Ｒ）−１−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）−
４−シクロヘキシルブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチ
ル）マロン酸１−tert−ブチル３−エチル
【０７７８】
【化３３３】
【０７７９】 鉱油中６０％懸濁液である水素化ナトリウム（３５ｍｇ，３８．００ｍｍｏｌ
）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の懸濁液を、０℃まで冷却し、マロン
酸 tert−ブチルエチル（１３．４０ｇ，３８．００ｍｍｏｌ）を用いて処理し
、窒素雰囲気下で５分間撹拌後、室温まで暖めた。（３Ｒ）−６−シクロヘキシ
ル−３−［３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例
９２）（４００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）
溶液を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。
残留物を、酢酸エチル中に溶解させ、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を約
７０％純度の無色油状物（５１８ｍｇ）として得て、これを更に精製することな
く用いた。
【０７８０】
【化３３４】
【０７８１】 製造例９４： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３−エトキシ−３−オキソプロ
ピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【０７８２】
【化３３５】
【０７８３】 ２−（｛５−［（１Ｒ）−１−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）−
４−シクロヘキシルブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチ
ル）マロン酸１−tert−ブチル３−エチル（製造例９３）（５１０ｍｇ，０．７
９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ
）を用いて処理し、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をト
ルエンから共沸させた。その固体をキシレン（１０ｍｌ）中に溶解させ、１４０
℃で７時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。その油状物を、シリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより、９５：５：０（ジクロロメタン：イソプロピ
ルアルコール：酢酸）を９０：１０：１（ジクロロメタン：イソプロピルアルコ
ール：酢酸）まで徐々に変化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合
物を無色油状物（１１７ｍｇ）として得た。
【０７８４】
【化３３６】
【０７８５】 製造例９５： （３Ｒ）−３−［（｛［（Ｚ）−１−アミノ−２−（プロピルスルホニル）エ
チリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸 ter
t−ブチル
【０７８６】
【化３３７】
【０７８７】 （２Ｒ）−２−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−シクロヘキ
シルペンタン酸（製造例１）（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５４ｍｇ，１．
８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２０３μｌ，１．８５ｍｍｏｌ）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２７ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を、（１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（プ
ロピルスルホニル）エタンイミダミド（３００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を用い
て処理し、室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を、水（１０ｍｌ）を用い
て希釈し、２０分間撹拌した。５ミクロンフィルターカートリッジによって層を
分離した。有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を黄色固体（７６０ｍｇ）
として得た。
【０７８８】
【化３３８】
【０７８９】 製造例９６： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（プロピルスルホニル）メチル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 tert−ブチル
【０７９０】
【化３３９】
【０７９１】 （３Ｒ）−３−［（｛［（Ｚ）−１−アミノ−２−（プロピルスルホニル）エ
チリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（製造例９５）（７６０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のキシレン（１
５ｍｌ）溶液を、１３０℃で２８時間加熱した。室温まで冷却後、その反応混合
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、１００：０（ペンタン
：酢酸エチル）を７０：３０（ペンタン：酢酸エチル）まで徐々に変化させる勾
配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（４００ｍｇ）として
得た。
【０７９２】
【化３４０】
【０７９３】 製造例９７： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（プロピルスルホニル）メチル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸
【０７９４】
【化３４１】
【０７９５】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−｛３−［（プロピルスルホニル）メチル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ヘキサン酸 tert−ブチル（製
造例９６）（３７１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン中塩化水
素（４Ｍ）（４ｍｌ）中の溶液を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去した。その固体を、新しい１，４−ジオキサン中塩化水素（４Ｍ）中に溶解さ
せ、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル中に
溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用いて洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を
黄色油状物（３１３ｍｇ）として得た。
【０７９６】
【化３４２】
【０７９７】 製造例９８： ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【０７９８】
【化３４３】
【０７９９】 ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−
カルボン酸（製造例７２）（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモル
ホリン（７７μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（６３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５６μｌ
，０．５１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温で１８時間撹拌した。その反応混合
物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および
ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を
減圧下で除去した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より、９４：４：０．４（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）の系を用
いて溶離して精製して、標題化合物を白色固体（２１６ｍｇ）として得た。
【０８００】 ＭＳ：４９９（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，６７．２４；Ｈ，８．６０，Ｎ，１１．２５％； Ｃ28Ｈ42Ｎ4Ｏ4の理論値 Ｃ，６７．４４；Ｈ，８．４９，Ｎ，１１．２４％
【０８０１】
【化３４４】
【０８０２】 製造例９９： （｛［２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキ
ソエチル｝−４−シクロヘキシルブチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール
−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸メチル
【０８０３】
【化３４５】
【０８０４】 ２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキソエチ
ル｝−４−シクロヘキシルブチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−
カルボン酸（製造例７２）（２３０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモル
ホリン（６１μｌ，０．５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（６８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、グリシンメチルエステル塩酸塩（７０ｍｇ，０
．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６１μｌ，０．５６ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を用いて処理し、室温で１８時間撹拌した。そ
の反応混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより、１００：０：０（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）
を９８：２：０．２（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）まで徐々に変
化させる勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を白色固体（１６０ｍｇ
）として得た。
【０８０５】
【化３４６】
【０８０６】 製造例１００： （｛［２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキ
ソエチル｝−４−シクロヘキシルブチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール
−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
【０８０７】
【化３４７】
【０８０８】 （｛［２−（（１Ｒ）−１−｛２−［（ベンジルオキシ）アミノ］−２−オキ
ソエチル｝−４−シクロヘキシルブチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール
−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸メチル（製造例９９）（１５８ｍｇ，０
．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液を、水酸化ナトリウム溶
液（１Ｍ）（４７０μｌ，０．４７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その混合物を
窒素雰囲気下で１時間撹拌した。その反応混合物を水中で希釈し、酢酸エチルを
用いて洗浄した。水性層を、固体クエン酸を用いて酸性にし、酢酸エチルを用い
て抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧
下で除去して、標題化合物（６１ｍｇ）を得た。
【０８０９】
【化３４８】
【０８１０】 正確な質量：４８６．２６（ＭＨ+） 製造例１０１： （３Ｒ）−３−［（｛［（Ｚ）−１，２−ジアミノ−２−オキソエチリデン］
アミノ｝オキシ）カルボニル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert−ブチル
【０８１１】
【化３４９】
【０８１２】 ジメチルホルムアミド（２１ｍｌ）中の（Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ
）−２−オキソエチル］−５−シクロヘキシルペンタン酸（製造例１）（３．４
７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．９７
ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌し
た。次に、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．４３ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を一
度に加えた後、２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（１．２５
ｇ，１２．１ｍｍｏｌ，Helv.Chim.Acta; 47;1964;33-46）を加えた。得られた
混合物を室温で２４時間撹拌した。その混合物を、酢酸エチルと脱イオン水中１
０％クエン酸溶液とに分配した。層を分離し、水性相を、酢酸エチルを用いて抽
出した。合わせた有機層を、脱イオン水（ｘ４）およびブラインを用いて洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その
残留物をｎ−ヘキサンから結晶化させ、沈澱を濾過によって集め、真空中で乾燥
させて、標題化合物を無色固体（３．３０ｇ，７４％収率）として得た。
【０８１３】
【化３５０】
【０８１４】 製造例１０２： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル
メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチ
ル
【０８１５】
【化３５１】
【０８１６】 １Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸 tert−ブチル（１３３ｍｇ，０．７９
ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を、−７８℃まで冷却し、
ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（３２０μｌ，０．７９ｍｍｏｌ）を
用いて処理し、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。（３Ｒ）−６−シクロヘキシル
−３−［３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例９
２）（４００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶
液を徐々に加え、その混合物を室温まで暖め、この温度で１８時間撹拌した。反
応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配した。有機層を、
水（２０ｍｌ）を用いてもう１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を淡黄色油状物（３０７ｍｇ）とし
て得た。
【０８１７】 ＭＳ：４０３（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，６５．６１；Ｈ，８．９１，Ｎ，１１．７８％； Ｃ22Ｈ34Ｎ4Ｏ3の理論値 Ｃ，６５．６４；Ｈ，８．５１，Ｎ，１３．９２％
【０８１８】
【化３５２】
【０８１９】 製造例１０３： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル
メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【０８２０】
【化３５３】
【０８２１】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル
メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチ
ル（製造例１０２）（５３０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（
１０ｍｌ）を用いて処理し、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し
、残留物をトルエン（３ｘ３０ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）か
ら共沸させて、標題化合物（６０９ｍｇ）を得た。
【０８２２】 ＭＳ：３４７（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，４８．８１；Ｈ，５．６１，Ｎ，１０．４０％； Ｃ18Ｈ26Ｎ4Ｏ3．１．５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ．０．１３Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，４８．５２；Ｈ，５．３８，Ｎ，１０．７８％
【０８２３】
【化３５４】
【０８２４】 製造例１０４： （３Ｒ）−３−［（｛［（Ｚ）−１−アミノ−２−（４−ピリジニル）エチリ
デン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert−
ブチル
【０８２５】
【化３５５】
【０８２６】 （２Ｒ）−２−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−シクロヘキ
シルペンタン酸（製造例１）（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（２０ｍｌ）溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（３５４ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（
２０３μｌ，１．８５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（２２７ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物に、（
１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニル）エタンイミダミド（ＷＯ９
６００７２０号）（３７４ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、次にＮ−メチルモルホリ
ン（３６９μｌ，３．３４ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で１８時間撹拌した。
その反応混合物を、水（１０ｍｌ）を用いて希釈し、２０分間撹拌した。５ミク
ロンフィルターカートリッジによって層を分離した。有機溶媒を減圧下で除去し
て、標題化合物を黄色油状物（８４０ｍｇ）として得た。これを更に精製するこ
となく次の工程で用いた。
【０８２７】
【化３５６】
【０８２８】 製造例１０５： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（４−ピリジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル
【０８２９】
【化３５７】
【０８３０】 （３Ｒ）−３−［（｛［（Ｚ）−１−アミノ−２−（４−ピリジニル）エチリ
デン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert−
ブチル（製造例１０４）（８４０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のキシレン（１５ｍ
ｌ）溶液を、１３０℃で４．５時間加熱した。室温まで冷却後、その反応混合物
を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、９０：１０（ペンタン：
酢酸エチル）を５０：５０（ペンタン：酢酸エチル）まで徐々に変化させる勾配
系を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（４２０ｍｇ）として得
た。
【０８３１】 ＭＳ：４３６（ＭＮａ+） 元素分析実測値 Ｃ，６９．３８；Ｈ，８．６９，Ｎ，９．７２％； Ｃ24Ｈ35Ｎ3Ｏ3．０．１ＥｔＯＡｃの理論値 Ｃ，６９．３９；Ｈ，８．４５，Ｎ，９．７２％
【０８３２】
【化３５８】
【０８３３】 製造例１０６： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（４−ピリジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【０８３４】
【化３５９】
【０８３５】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（４−ピリジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例１０
５）（４００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン中塩化水素（４
Ｍ）（５ｍｌ）中の溶液を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した
。その固体を、新しい１，４−ジオキサン中塩化水素（４Ｍ）中に溶解させ、室
温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を黄色油状物（３９
０ｍｇ）として得た。
【０８３６】 ＭＳ：３５６（Ｍ−Ｈ）- 元素分析実測値 Ｃ，５９．６５；Ｈ，７．３４，Ｎ，９．６２％； Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3．ＨＣｌ．０．３５Ｈ2Ｏ．０．２５ジオキサンの理論値 Ｃ，５９．７４；Ｈ，７．３３，Ｎ，９．９５％
【０８３７】
【化３６０】
【０８３８】 製造例１０７： （３Ｒ）−３−［（｛［（Ｚ）−１−アミノ−２−（３−ピリジニル）エチリ
デン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert−
ブチル
【０８３９】
【化３６１】
【０８４０】 （２Ｒ）−２−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−シクロヘキ
シルペンタン酸（製造例１）（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（２０ｍｌ）溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（３５４ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（
２０３μｌ，１．８５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（２２７ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物に、（
１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エタンイミダミド（ＷＯ９
６００７２０号）（３７４ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、次にＮ−メチルモルホリ
ン（３６９μｌ，３．３４ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で１８時間撹拌した。
その反応混合物を、水（１０ｍｌ）を用いて希釈し、２０分間撹拌した。５ミク
ロンフィルターカートリッジによって層を分離した。有機溶媒を減圧下で除去し
て、標題化合物を黄色油状物（８３５ｍｇ）として得た。これを更に精製するこ
となく次の工程で用いた。
【０８４１】
【化３６２】
【０８４２】 製造例１０８： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３−ピリジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル
【０８４３】
【化３６３】
【０８４４】 （３Ｒ）−３−［（｛［（Ｚ）−１−アミノ−２−（３−ピリジニル）エチリ
デン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−６−シクロヘキシルヘキサン酸 tert−
ブチル（製造例１０７）（８３５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のキシレン（１５ｍ
ｌ）溶液を、１３０℃で４．５時間加熱した。室温まで冷却後、その反応混合物
を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、９０：１０（ペンタン：
酢酸エチル）を５０：５０（ペンタン：酢酸エチル）まで徐々に変化させる勾配
系を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（４４３ｍｇ）として得
た。
【０８４５】
【化３６４】
【０８４６】 製造例１０９： （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３−ピリジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸
【０８４７】
【化３６５】
【０８４８】 （３Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−［３−（３−ピリジニルメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例１０
８）（４０８ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン中塩化水素（４
Ｍ）（５ｍｌ）中の溶液を、室温で１８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー
分析は、反応が＞９０％進行したことを示した。２、３滴の濃塩酸を加え、反応
混合物を室温で更に２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。新しい１，４
−ジオキサン中塩化水素（４Ｍ）部分（４ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した
。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルと一緒に共沸させ
た。その油状物を減圧下で乾燥させて、標題化合物を黄色油状物（４１８ｍｇ）
として得た。
【０８４９】 ＭＳ：３５６（Ｍ−Ｈ）- 元素分析実測値 Ｃ，５９．０７；Ｈ，７．４３，Ｎ，８．７１％； Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3．ＨＣｌ．０．４Ｈ2Ｏ．０．７ジオキサンの理論値 Ｃ，５９．１７；Ｈ，７．４９，Ｎ，９．０８％
【０８５０】
【化３６６】
【０８５１】 製造例１１０： （４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（４−ペンテノイル）−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン
【０８５２】
【化３６７】
【０８５３】 （４Ｓ）−４−イソプロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２６ｇ，
０．２ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下
において−７８℃まで冷却し、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（８０
ｍｌ，０．２ｍｏｌ）を用いて、−６５℃未満の温度を維持しながら処理した。
添加を完了したら、反応混合物を−５５℃まで暖め、この温度で３０分間撹拌し
た。混合物を−７８℃まで冷却し戻し、塩化４−ペンテノイル（２３．７ｇ，０
．２ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を１滴ずつ用いて処
理した。−７８℃で３０分間撹拌後、反応混合物を室温まで暖めた。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（１Ｌ）を加え、混合物を、酢酸エチル（２ｘ）を用いて抽出
した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒
を減圧下で除去した。その油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により、１００：０（ペンタン：酢酸エチル）を７０：３０（ペンタン：酢酸エ
チル）まで徐々に変化させる溶媒勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物を
黄色油状物（３６．３ｇ）として得た。
【０８５４】
【化３６８】
【０８５５】 製造例１１１： （３Ｒ）−３−｛［（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキ
サゾリジン−３−イル］カルボニル｝−５−ヘキセン酸 tert−ブチル
【０８５６】
【化３６９】
【０８５７】 （４Ｓ）−４−イソプロピル−３−（４−ペンテノイル）−１，３−オキサゾ
リジン−２−オン（製造例１１０）（３６ｇ，０．１７ｍｏｌ）の無水テトラヒ
ドロフラン（６５０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下において−７８℃で、テトラヒ
ドロフラン中１Ｍのビス（トリメチルシリル）アミド（１８８ｍｌ，０．１９ｍ
ｏｌ）を１滴ずつ用いて、１．５時間にわたって−６５℃未満の温度を維持しな
がら処理した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌後、室温まで暖めた。その混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテルを
用いて抽出した。有機抽出物を、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。褐色スラリーを、
ヘキサンを用いて研和し、濾過し、冷ヘキサンを用いて洗浄した。白色固体を減
圧下で乾燥させて、標題化合物（３５．８ｇ）を得た。
【０８５８】
【化３７０】
【０８５９】 製造例１１２： （２Ｒ）−２−（４，４−ジメチル−２−オキソペンチル）−４−ペンテン酸
【０８６０】
【化３７１】
【０８６１】 （３Ｒ）−３−｛［（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキ
サゾリジン−３−イル］カルボニル｝−５−ヘキセン酸 tert−ブチル（製造例
１１１）（３７．５ｇ，０．１１ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１９０ｍｌ）
溶液を、窒素雰囲気下において、水酸化リチウム一水和物（７．３ｇ，０．１７
ｍｏｌ）の水（７５ｍｌ）溶液を用いて処理した。その混合物を室温で１８時間
撹拌した。追加の水酸化リチウム一水和物（２．４２ｇ，０．０６ｍｏｌ）を加
え、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を、塩酸（２Ｍ）（２５０ｍ
ｌ）を用いて酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、ブライン
を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で
除去した。油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、５０：
５０（ペンタン：酢酸エチル）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油
状物（１４．２ｇ）として得た。
【０８６２】
【化３７２】
【０８６３】 製造例１１３： （２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−（４，４−ジメチル−２−オキソペンチル
）−４−ペンテノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパン酸エチル
【０８６４】
【化３７３】
【０８６５】 （２Ｒ）−２−（４，４−ジメチル−２−オキソペンチル）−４−ペンテン酸
（製造例１１２）（１５．９１ｇ，７４．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（１１．００ｇ，８１．４ｍｍｏｌ）、Ｌ−セリンエチルエ
ステル塩酸塩（１３．８４ｇ，８１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２７ｍｌ，１５６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８０ｍ
ｌ）溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（１５．６７ｇ，８１．７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、窒素雰囲気下にお
いて室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈
し、水、水性クエン酸（２Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを
用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除
去して、標題化合物を黄色油状物（２３．８ｇ）として得た。
【０８６６】
【化３７４】
【０８６７】 製造例１１４： （４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（４，４−ジメチル−２−オキソペンチル）
−３−ブテニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸
エチル
【０８６８】
【化３７５】
【０８６９】 （２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−（４，４−ジメチル−２−オキソペンチル
）−４−ペンテノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパン酸エチル（製造例１
１３）（２３．８ｇ，７２．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍ
ｌ）溶液を、窒素下において、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチ
ルアンモニウム水酸化物トリエチルアミン塩酸塩（４３．５ｇ，７９．４ｍｍｏ
ｌ）を用いて処理し、還流しながら１．５時間撹拌した。室温まで冷却させた後
、混合物を濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。油状
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、８０：２０（ヘキサン
：ジエチルエーテル）を５０：５０（ヘキサン：ジエチルエーテル）まで徐々に
変化させる溶媒勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（１１
．０ｇ）として得た。
【０８７０】
【化３７６】
【０８７１】 製造例１１５： ２−［（１Ｒ）−１−（４，４−ジメチル−２−オキソペンチル）−３−ブテ
ニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【０８７２】
【化３７７】
【０８７３】 臭化銅（II）（５０．６ｇ，２２６．６ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテト
ラミン（３１．６ｇ，２２５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中
懸濁液を、窒素雰囲気以下において、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデク−７−エン（３３ｍｌ，２２０．７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その混
合物を０℃まで冷却し、（４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（４，４−ジメチル−
２−オキソペンチル）−３−ブテニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾ
ール−４−カルボン酸エチル（製造例１１４）（１７．６ｇ，５６．４ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液をカニューレによって用いて処理した。
その反応混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
留物を酢酸エチルと一緒に共沸させた。その残留物を酢酸エチル中に溶解させ、
０．８８アンモニア溶液：飽和塩化アンモニウム水溶液の１：１混合物（ｘ２）
、水、塩酸（２Ｍ）（ｘ３）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインを
用いて洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。その油状物を、シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより、９５：５（ヘキサン：ジエチルエーテル）を５０
：５０（ヘキサン：ジエチルエーテル）まで徐々に変化させる溶媒勾配を用いて
溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（１１．５ｇ）として得た。
【０８７４】
【化３７８】
【０８７５】 製造例１１６： ２−［（１Ｒ）−１−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−ブテ
ニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸
【０８７６】
【化３７９】
【０８７７】 二つの同一の反応を、次を含有するそれぞれについて行った： ２−［（１Ｒ）−１−（４，４−ジメチル−２−オキソペンチル）−３−ブテ
ニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（製造例１１５）（４．
０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）および水（２０ｍ
ｌ）中の溶液を、０℃まで冷却し、水酸化リチウム一水和物（０．８ｇ，１９．
０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その混合物を０℃で４時間撹拌した。追加の水
酸化リチウム一水和物（０．８ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間
撹拌した。二つの反応を一緒にし、酢酸エチルと水とに分配した。水性層を、ク
エン酸（１６．３ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）を用いて中和し、酢酸エチル（ｘ３）
を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインを用いて洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合
物を無色油状物（８．３ｇ）として得た。
【０８７８】
【化３８０】
【０８７９】 製造例１１７： （３Ｒ）−３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−オキサゾ
ール−２−イル｝−５−ヘキセン酸 tert−ブチル
【０８８０】
【化３８１】
【０８８１】 ２−［（１Ｒ）−１−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−ブテ
ニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（製造例１１６）（１０．７７
ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液を、０℃で、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．７５ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）、ジメ
チルアミン塩酸塩（３．４５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（１３ｍｌ，７５．１３ｍｍｏｌ）、そして最後に１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．１０ｇ，４
２．３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温まで暖め、窒素雰囲気下で２０時間撹拌
した。その反応混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、水性クエン酸（１０％）、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。油状物を、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、７：３（ペンタン：酢酸エチル
）を１：１（ペンタン：酢酸エチル）まで徐々に変化させる溶媒勾配を用いて溶
離して精製して、標題化合物を無色油状物（９．９ｇ）として得た。
【０８８２】 ＭＳ：３０９（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，６１．３１；Ｈ，７．８９，Ｎ，８．９２％； Ｃ16Ｈ24Ｎ2Ｏ4．０．２Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，６１．６０；Ｈ，７．８８，Ｎ，８．９８％
【０８８３】
【化３８２】
【０８８４】 製造例１１８： （３Ｒ）−３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−オキサゾ
ール−２−イル｝−５−オキソペンタン酸 tert−ブチル
【０８８５】
【化３８３】
【０８８６】 （３Ｒ）−３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−オキサゾ
ール−２−イル｝−５−ヘキセン酸 tert−ブチル（製造例１１７）（１．０ｇ
，３．２４ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の溶液を
、tert−ブタノール中２．５重量％の四酸化オスミウム（５００μｌ，０．０４
ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温で５分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（２
．１３ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２時間撹拌した。そ
の反応混合物を酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０重量％）とに分配
した。有機層を、水（ｘ２）およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を無色油状物
（８６６ｍｇ）として得た。
【０８８７】 ＭＳ：３１１（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，５６．１３；Ｈ，７．１３，Ｎ，８．６６％； Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ5．０．６Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５６．１０；Ｈ，７．２８，Ｎ，８．７２％
【０８８８】
【化３８４】
【０８８９】 製造例１１９： （３Ｒ，５Ｚ）−６−シクロブチル−３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボ
ニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−５−ヘキセン酸 tert−ブチル
【０８９０】
【化３８５】
【０８９１】 （シクロブチルメチル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（製造例１２
２）（６８０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１３ｍｌ）
中の懸濁液を、窒素雰囲気下において０℃で、テトラヒドロフラン中１Ｍのビス
（トリメチルシリル）アミド（１．６５ｍｌ，１．６５ｍｍｏｌ）を用いて５分
間にわたって処理した。鮮橙色混合物を０℃で１時間撹拌した。（３Ｒ）−３−
｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝
−５−オキソペンタン酸 tert−ブチル（製造例１１８）（４２８ｍｇ，１．３
８ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液をその混合物に加え、０℃で３０分間撹
拌し、室温まで更に３０分間暖めた。水（２ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去
した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、希酒石酸カリウムナトリウム水溶液お
よびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒
を減圧下で除去した。油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り、９：１（ヘキサン：酢酸エチル）を１：１（ヘキサン：酢酸エチル）まで徐
々に変化させる溶媒勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（
２８２ｍｇ）として得た。
【０８９２】 ＭＳ：３６３（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，６５．９５；Ｈ，８．３５，Ｎ，７．７２％； Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ4．０．１Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，６５．９５；Ｈ，８．３６，Ｎ，７．６９％
【０８９３】
【化３８６】
【０８９４】 製造例１２０： （３Ｒ）−６−シクロブチル−３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］
−１，３−オキサゾール−２−イル｝ヘキサン酸 tert−ブチル
【０８９５】
【化３８７】
【０８９６】 （３Ｒ，５Ｚ）−６−シクロブチル−３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボ
ニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−５−ヘキセン酸 tert−ブチル（
製造例１１９）（２６０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶
液を、水酸化パラジウム（２５０ｍｇ）、次にギ酸アンモニウム（５００ｍｇ）
を用いて処理し、混合物を還流しながら３時間撹拌した。その反応混合物を室温
まで冷却させ、アーバセル（arbacel）を介して濾過した。溶媒を減圧下で除去
した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水およびブラインを用いて洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合
物を無色油状物（２４６ｍｇ）として得た。
【０８９７】
【化３８８】
【０８９８】 製造例１２１： （３Ｒ）−６−シクロブチル−３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］
−１，３−オキサゾール−２−イル｝ヘキサン酸
【０８９９】
【化３８９】
【０９００】 （３Ｒ）−６−シクロブチル−３−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］
−１，３−オキサゾール−２−イル｝ヘキサン酸 tert−ブチル（製造例１２０
）（２４０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を、トリ
フルオロ酢酸（１．２ｍｌ）を用いて処理し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物をトルエンおよびジクロロメタンから共沸させた。油状物
を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、９７：３：０．３（ジク
ロロメタン：メタノール：酢酸）を用いて溶離して精製して、標題化合物を白色
固体（１６１ｍｇ）として得た。
【０９０１】
【化３９０】
【０９０２】 製造例１２２： （シクロブチルメチル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド
【０９０３】
【化３９１】
【０９０４】 （ブロモメチル）シクロブタン（４．５ｍｌ，０．０４ｍｏｌ）のトルエン（
５０ｍｌ）溶液を、トリフェニルホスフィン（１０．５６ｇ，０．０４ｍｏｌ）
を用いて処理し、混合物を窒素雰囲気下において還流しながら２日間撹拌した。
その混合物を室温まで冷却させ、ヘキサン（５０ｍｌ）を用いて処理した。溶媒
を傾瀉除去し、追加のヘキサンを加えた。溶媒を再度傾瀉除去した。固体を、ジ
エチルエーテル（ｘ２）を用いて洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を白
色固体（６．３４ｇ）として得た。
【０９０５】 ＭＳ：３３２（ＭＨ+） 元素分析実測値 Ｃ，６７．１３；Ｈ，５．８８，Ｎ，０．００％； Ｃ23Ｈ24ＰＢｒの理論値 Ｃ，６７．１６；Ｈ，５．８８，Ｎ，０．００％
【０９０６】
【化３９２】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１１月２１日（２００１．１１．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｘは、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ2-6アルケニレンであって、それぞれ、
１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいものであり； Ｒは、アリール、または１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよ
いＣ3-8シクロアルキルであり； Ｗは、ＮまたはＣＺであり； ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｈ、 Ｃ1-4アルキル（ハロゲン、Ｓ（Ｏ）pＲ6、ＯＲ5、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＣＯ2Ｒ7お
よびアリールより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換
されていてよい）、 Ｃ1-4アルカノイルであって、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されてい
てよいもの、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルであって、１個またはそれ以上のハロゲンで置換
されていてよいもの、または ＣＯＮＲ1Ｒ2であり； Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルキ
ル（Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ5および／またはＮＲ3
Ｒ4によって置換されていてよい）より選択され、または Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳ
より独立して選択される１個または２個の追加の環内ヘテロ原子を含有してよい
４〜６員複素環式環であることができ、該複素環式環は、ベンゾ縮合またはピリ
ド縮合していてよく、しかも該複素環式環は、Ｃ1-4アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2
Ｒ5、アリールおよび／またはＮＲ3Ｒ4によって置換されていてよく； Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1-4アル
コキシカルボニルであって、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていてよ
いものより選択され、または Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン
、ピペリジン、アゼチジンまたはピペラジン（Ｃ1-4アルキルによってＮ置換さ
れていてよい）残基であることができ； Ｒ5は、Ｃ1-4アルキルであって、ＣＯ2Ｒ7またはＣＯＮＲ3Ｒ4によって置換さ
れていてよいものであり、またはＲ5はアリールであり； Ｒ6は、Ｃ1-4アルキルであって、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されて
いてよいものまたはアリールであり； Ｒ7は、ＨまたはＲ6であり； ｐは、０、１または２であり； “アリール”は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される３個までのヘテロ原子を含め
た５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式芳香族炭素環式または複素環式
系であり、ここにおいて、環中にＮ原子が存在する場合、それはＮ−オキシドと
して存在することができ、この環系は、ハロゲン、１個またはそれ以上のハロゲ
ンで置換されていてよいＣ1-4アルキル、１個またはそれ以上のハロゲンで置換
されていてよいＣ1-4アルコキシ、フェニル、ピリジル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＲ3Ｒ4 、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＮＲ3Ｒ4、ＯＨおよびＯＣ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル
）より独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてよい］ を有する化合物；およびその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物（水和物を含
めた）およびプロドラッグ。
【化２】 の立体化学を有する請求項１に記載の化合物、塩、溶媒和化合物またはプロドラ
ッグ。
【化３】 （式中、ＰはＯ−保護基であり、他の置換基は請求項１に記載の通りである） を有する化合物の脱保護を含む方法。
【化４】 （式中、Ｌは適当な脱離基であり、他の置換基は請求項１に記載の通りである） を有する化合物と、ヒドロキシルアミンまたはその塩との、必要ならば塩基を用
いた反応を含む方法。
【化５】 を有する化合物と、“Ｌ”残基を導入する適当な活性化試薬との反応を含む方法
。
【化６】 （式中、ＰはＯ−保護基である） を有する化合物を製造する方法であって、式（VI）
【化７】 （式中、ＰはＯ−保護基である） を有する化合物の内部縮合を含む方法。
【化８】 （式中、ＰはＯ−保護基である） を有する化合物を製造する方法であって、式（XII）
【化９】 （式中、ＰはＯ−保護基である） を有する化合物の脱水素を含む方法。
【化１０】 を有する化合物と、式ＹＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2の化合物との反応を含む方法。
【化１１】 を有する化合物の内部縮合を含む方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 ４Ｈ０５０ 31/4545 31/4545 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 19/02 19/02 19/04 19/04 21/02 21/02 27/02 27/02 27/06 27/06 27/12 27/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 69/608 Ｃ０７Ｃ 69/608 69/612 69/612 211/63 211/63 Ｃ０７Ｄ 271/06 Ｃ０７Ｄ 271/06 413/06 413/06 413/12 413/12 413/14 413/14 471/04 １１３ 471/04 １１３ Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｄ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ビロッテ，ステファーヌ イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 デリック，アンドリュー・マイケル イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 フィッシュ，ポール・ヴィンセント イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 ジェームズ，キム イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 トムソン，ニコラス・マレー イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AB02 AC02 AC05 AD01 AE03 AF01 AF05 BA13 BB01 BB14 BC01 FA16 FB15 FB17 FB18 FB19 FC01 4C063 AA01 AA03 BB03 BB04 BB09 CC52 CC58 DD02 DD03 DD07 DD10 DD12 DD15 DD25 EE01 4C065 AA05 BB09 CC01 DD02 EE02 HH09 JJ01 KK01 LL01 PP16 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC69 BC71 CB09 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 NA14 NA15 ZA33 ZA59 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZC20 4H006 AA01 AB20 BJ20 BJ50 BS10 4H050 AA01 AB20

Claims (53)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘは、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ2-6アルケニレンであって、それぞれ、
    １個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいものであり； Ｒは、アリール、または１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよ
    いＣ3-8シクロアルキルであり； Ｗは、ＮまたはＣＺであり； ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｈ、 Ｃ1-4アルキル（ハロゲン、Ｓ（Ｏ）pＲ6、ＯＲ5、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＣＯ2Ｒ7お
    よびアリールより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換
    されていてよい）、 Ｃ1-4アルカノイルであって、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されてい
    てよいもの、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルであって、１個またはそれ以上のハロゲンで置換
    されていてよいもの、または ＣＯＮＲ1Ｒ2であり； Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルキ
    ル（Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ5および／またはＮＲ3
    Ｒ4によって置換されていてよい）より選択され、または Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳ
    より独立して選択される１個または２個の追加の環内ヘテロ原子を含有してよい
    ４〜６員複素環式環であることができ、該複素環式環は、ベンゾ縮合またはピリ
    ド縮合していてよく、しかも該複素環式環は、Ｃ1-4アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2
    Ｒ5、アリールおよび／またはＮＲ3Ｒ4によって置換されていてよく； Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1-4アル
    コキシカルボニルであって、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていてよ
    いものより選択され、または Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン
    、ピペリジン、アゼチジンまたはピペラジン（Ｃ1-4アルキルによってＮ置換さ
    れていてよい）残基であることができ； Ｒ5は、Ｃ1-4アルキルであって、ＣＯ2Ｒ7またはＣＯＮＲ3Ｒ4によって置換さ
    れていてよいものであり、またはＲ5はアリールであり； Ｒ6は、Ｃ1-4アルキルであって、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されて
    いてよいものまたはアリールであり； Ｒ7は、ＨまたはＲ6であり； ｐは、０、１または２であり； “アリール”は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される３個までのヘテロ原子を含め
    た５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式芳香族炭素環式または複素環式
    系であり、ここにおいて、環中にＮ原子が存在する場合、それはＮ−オキシドと
    して存在することができ、この環系は、ハロゲン、１個またはそれ以上のハロゲ
    ンで置換されていてよいＣ1-4アルキル、１個またはそれ以上のハロゲンで置換
    されていてよいＣ1-4アルコキシ、フェニル、ピリジル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＲ3Ｒ4 、ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、ＮＲ3Ｒ4、ＯＨおよびＯＣ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル
    ）より独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてよい］ を有する化合物；およびその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物（水和物を含
    めた）およびプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ） 【化２】 の立体化学を有する請求項１に記載の化合物、塩、溶媒和化合物またはプロドラ
    ッグ。
  3. 【請求項３】 ＷがＮである請求項１〜２のいずれかに記載の化合物、塩、
    溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  4. 【請求項４】 ＷがＣＺであり、ＹおよびＺの少なくとも一つが、Ｈまたは
    Ｃ1-4アルキル（１個またはそれ以上のハロゲンによって置換されていてよい）
    である請求項１または２に記載の化合物、塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ
    。
  5. 【請求項５】 ＷがＣＺであり、Ｚが、Ｈ、または１個またはそれ以上のハ
    ロゲン原子によって置換されていてよいＣ1-4アルキルである請求項４に記載の
    化合物、塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  6. 【請求項６】 Ｚが、Ｈ、または１個またはそれ以上のフッ素原子によって
    置換されていてよいメチルである請求項５に記載の化合物、塩、溶媒和化合物ま
    たはプロドラッグ。
  7. 【請求項７】 Ｚが、Ｈまたはメチルである請求項６に記載の化合物、塩、
    溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  8. 【請求項８】 Ｘが、１個またはそれ以上のフッ素原子によって置換されて
    いてよい直鎖状Ｃ2-4アルキレン残基である請求項１〜７のいずれかに記載の化
    合物、塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  9. 【請求項９】 Ｒが、１個またはそれ以上のフッ素原子によって置換されて
    いてよいＣ3-8シクロアルキルである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、
    塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  10. 【請求項１０】 Ｙが、Ｃ1-4アルキル（ハロゲン、Ｓ（Ｏ）pＲ6、ＯＲ5、
    ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＣＯ2Ｒ7およびアリールより独立して選択される１個またはそれ
    以上の置換基によって置換されていてよい）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ま
    たはＣＯＮＲ1Ｒ2である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和化
    合物またはプロドラッグ。
  11. 【請求項１１】 Ｘがプロピレンである請求項１〜１０のいずれかに記載の
    化合物、塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  12. 【請求項１２】 Ｒが、１個またはそれ以上のフッ素原子によって置換され
    ていてよいシクロブチルまたはシクロヘキシルである請求項１〜１１のいずれか
    に記載の化合物、塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  13. 【請求項１３】 Ｙが、メチル、イソプロピル、メトキシメチル、２−メト
    キシエチル、（ピロリジノ）ＣＯＣＨ2、フェニルスルホニルメチル、４−クロ
    ロフェノキシメチル、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）
    メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（イミダゾール−２−イル）メチル、
    ＣＯ2（Ｃ1-2アルキル）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-4アルキル（Ｃ3-8シクロ
    アルキル、アリール、ＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｒ5によって置換されていてよい））
    、ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル（Ｃ3-8シクロアルキル、アリール
    、ＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｒ5によって置換されていてよい））、またはＣＯＮＲ1Ｒ 2 であり、ここにおいて、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒に
    なって、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個または２個の追加の環内ヘ
    テロ原子を含有してよい４〜６員複素環式環であり、該複素環式環は、ベンゾ縮
    合またはピリド縮合していてよく、しかも該複素環式環は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ
    Ｏ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ5、アリールまたはＮＲ3Ｒ4によって置換されていてよい請求項
    １〜１２のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  14. 【請求項１４】 Ｒが、シクロブチルまたはシクロヘキシルである請求項１
    〜１３のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  15. 【請求項１５】 Ｙが、ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮ
    Ｈ（ｎ−Ｃ3Ｈ7）、ＣＯＮＨ（ｉ−Ｃ3Ｈ7）、（シクロプロピル）ＣＨ2ＮＨＣ
    Ｏ、（シクロブチル）ＣＨ2ＮＨＣＯ、（２−メトキシフェニル）ＣＨ2ＮＨＣＯ
    、（４−メトキシフェニル）ＣＨ2ＮＨＣＯ、（ピリジン−２−イル）ＣＨ2ＮＨ
    ＣＯ、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ 3 ）2、（４−ジメチルアミノピペリジニル）ＣＯ、（３−モルホリノアゼチジニ
    ル）ＣＯ、（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジノ）ＣＯ、（ピリジン−２−
    イル）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ、ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、（３−メトキシ
    カルボニルアゼチジニル）ＣＯ、（３−カルボキシアゼチジニル）ＣＯ、メチル
    、イソプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、（ピロリジノ）ＣＯＣ
    Ｈ2、フェニルスルホニルメチル、４−クロロフェノキシメチル、（ピリジン−
    ２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メ
    チル、（イミダゾール−２−イル）メチル、ベンジルアミノカルボニル、ピペリ
    ジノカルボニル、（２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ＣＯ、（１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ＣＯ、モルホリノカルボニ
    ル、４−メチルピペラジノカルボニル、（５−アザ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン−２−イル）ＣＯまたはＮ−メチルベンジルアミノカルボニル
    である請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和化合物またはプロ
    ドラッグ。
  16. 【請求項１６】 Ｒがシクロヘキシルである請求項１〜１５のいずれかに記
    載の化合物、塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
  17. 【請求項１７】 Ｙが、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3またはＣＯＮ（ＣＨ3）2 である請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、塩、溶媒和化合物またはプロ
    ドラッグ。
  18. 【請求項１８】 置換基が、本明細書中に記載の実施例の化合物に規定され
    る通りである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和化合物
    またはプロドラッグ。
  19. 【請求項１９】 ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒド
    ロキシアミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾール
    −３−カルボキサミド； ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
    −オキソエチル］ブチル｝−Ｎ−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
    カルボキサミド；および ５−｛（１Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−［２−（ヒドロキシアミノ）−２
    −オキソエチル］ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾール
    −３−カルボキサミド より選択される請求項１に記載の化合物、およびその塩および溶媒和化合物。
  20. 【請求項２０】 ＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−２および／またはＭＭ
    Ｐ−９および／またはＭＭＰ−１４に対して選択的であるＰＣＰインヒビター。
  21. 【請求項２１】 医薬品中で用いるための請求項１〜２０のいずれかに記載
    の物質。
  22. 【請求項２２】 ＰＣＰによって媒介される状態の処置用の薬剤の製造にお
    ける請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
    ４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のいずれかに記載の物質の使用。
  23. 【請求項２３】 請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１
    、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のいずれかに記
    載の物質および薬学的に許容しうる希釈剤、担体またはアジュバントを含む医薬
    組成物。
  24. 【請求項２４】 ＰＣＰによって媒介される状態の処置方法であって、治療
    的有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１
    ３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のいずれかに記載の物質の
    投与を含む方法。
  25. 【請求項２５】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であっ
    て、適宜、式（III）または（VIII） 【化３】 （式中、ＰはＯ−保護基であり、他の置換基は請求項１に記載の通りである） を有する化合物の脱保護を含む方法。
  26. 【請求項２６】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であっ
    て、適宜、式（II）または（IX） 【化４】 （式中、Ｌは適当な脱離基であり、他の置換基は請求項１に記載の通りである） を有する化合物と、ヒドロキシルアミンまたはその塩との、必要ならば塩基を用
    いた反応を含む方法。
  27. 【請求項２７】 請求項２６に記載の式（II）または（IX）の化合物を製造
    する方法であって、適宜、式（IV）または（Ｘ） 【化５】 を有する化合物と、“Ｌ”残基を導入する適当な活性化試薬との反応を含む方法
    。
  28. 【請求項２８】 請求項２７に記載の式（IV）または（Ｘ）の化合物を製造
    する方法であって、適宜、式（Ｖ）または（XI） 【化６】 （式中、ＰはＯ−保護基である） を有する化合物の脱保護を含む方法。
  29. 【請求項２９】 請求項２８に記載の式（Ｖ）の化合物を製造する方法であ
    って、式（VI） 【化７】 （式中、ＰはＯ−保護基である） を有する化合物の内部縮合を含む方法。
  30. 【請求項３０】 請求項２８に記載の式（XI）の化合物を製造する方法であ
    って、式（XII） 【化８】 （式中、ＰはＯ−保護基である） を有する化合物の脱水素を含む方法。
  31. 【請求項３１】 請求項２９に記載の式（VI）の化合物を製造する方法であ
    って、式（VII） 【化９】 を有する化合物と、式ＹＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2の化合物との反応を含む方法。
  32. 【請求項３２】 請求項３０に記載の式（XII）の化合物を製造する方法で
    あって、式（XIII） 【化１０】 を有する化合物の内部縮合を含む方法。
  33. 【請求項３３】 請求項３２に記載の式（XIII）の化合物を製造する方法で
    あって、請求項３１に記載の式（VII）の化合物と、式ＮＨ2ＣＨ（Ｙ）ＣＨ（Ｚ
    ）ＯＨの化合物との縮合を含む方法。
  34. 【請求項３４】 請求項２６に記載の式（II）の化合物。
  35. 【請求項３５】 請求項２５に記載の式（III）の化合物。
  36. 【請求項３６】 請求項２７に記載の式（IV）の化合物。
  37. 【請求項３７】 請求項２８に記載の式（Ｖ）の化合物。
  38. 【請求項３８】 請求項２９に記載の式（VI）の化合物。
  39. 【請求項３９】 請求項３１に記載の式（VII）の化合物。
  40. 【請求項４０】 請求項２５に記載の式（VIII）の化合物。
  41. 【請求項４１】 請求項２６に記載の式（IX）の化合物。
  42. 【請求項４２】 請求項２７に記載の式（Ｘ）の化合物。
  43. 【請求項４３】 請求項２８に記載の式（XI）の化合物。
  44. 【請求項４４】 請求項３０に記載の式（XII）の化合物。
  45. 【請求項４５】 請求項３２に記載の式（XIII）の化合物。
  46. 【請求項４６】 （２Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエ
    チル］−５−シクロヘキシルペンタン酸。
  47. 【請求項４７】 （４Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−シクロヘキシルペン
    タノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン。
  48. 【請求項４８】 ３−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−
    オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−６−シクロヘキシルヘキサン酸 ter
    t−ブチル。
  49. 【請求項４９】 ２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチル］−５
    −シクロヘキシルペンタン酸。
  50. 【請求項５０】 ３−（ジエトキシホスホリル）コハク酸１−tert−ブチル
    エステル。
  51. 【請求項５１】 （Ｅ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチ
    ル］−５−フェニル−２−ペンテン酸。
  52. 【請求項５２】 （Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチ
    ル］−５−フェニルペンタン酸。
  53. 【請求項５３】 （Ｒ）−２−［２−（tert−ブトキシ）−２−オキソエチ
    ル］−５−シクロヘキシルペンタン酸シクロヘキシルアミン塩。
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