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JP2003519154A - 新規なビスアミダートホスホネートプロドラッグ - Google Patents

新規なビスアミダートホスホネートプロドラッグ

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JP2003519154A
JP2003519154A JP2001549405A JP2001549405A JP2003519154A JP 2003519154 A JP2003519154 A JP 2003519154A JP 2001549405 A JP2001549405 A JP 2001549405A JP 2001549405 A JP2001549405 A JP 2001549405A JP 2003519154 A JP2003519154 A JP 2003519154A
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aryl
compound
aralkyl
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Metabasis Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 式ＩＡ： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の属する技術分野 本発明は、新規のプロドラッグ、その製造、フルクトース−１,６−ビスホス
ホネートインヒビター（ＦＢＰａｓｅ）の経口送達のためのその使用、および糖
尿病、および糖新生の阻害、血糖レベルの制御、グリコーゲン貯蔵の減少、また
はインスリンレベルの減少が有益なその他の疾患の処置のためのその使用に関す
る。
【０００２】 発明の背景 生理学的ｐＨに関与する有機化合物は、しばしば、限定された経口ベイオアベ
イラビリティー、細胞透過、および組織分布（例えば、ＣＮＳ）を示す。これら
の特性は、イオン性の化合物が受動拡散による細胞膜の通過ができなくなること
による。この問題を解決する１つの方法は、細胞膜を通過することが可能で、輸
送されてその関与する化合物を生じる、親油性のプロドラッグを調製することで
ある。この輸送は、化学的な不安定性または酵素触媒反応の結果としてもたらさ
れる。
【０００３】 ホスホン酸に関して非常に多くの数の構造が異なるプロドラッグが記載されて
いる。Freeman and Ross in Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 （
1997）。最も一般的に用いられているプロドラッグのクラスは、アシルオキしア
ルキルエステルであり、これは、カルボン酸のプロドラッグの手段として最初に
用いられ、１９８３年にFarquhar et al. J. Pharm. Sci. 72: 324 （1983）に
よってホスホネートに適用された。その後、アシルオキシアルキルエステルが細
胞膜を通過してホスホン酸を送達し、経口バイオアベイラビリティーを増大させ
るために用いられた。アシルオキしアルキルエステル法に近い変法である、アル
コキシカルボニルオキシアルキルエステルもまた経口バイオアベイラビリティー
を増大すると報告されている。
【０００４】 ホスホネートプロドラッグ以外のクラスでは、それほど成功していない。アリ
ールエステル、特にフェニルエステルは、経口バイオアベイラビリティーを増大
する場合は数少ないと報告されている。DeLambert et al., J. Med. Chem. 37:
498 （1994）。ホスフェートに対してオルトのカルボン酸エステルを含むフェニ
ルエステルもまた記載されている。Khamnei and Torrence, J. Med. Chem. 39:4
109-4115 （1996）。ベンジルエステルは、もとのホスホン酸を生じると報告さ
れている。いくつかの場合において、オルトまたはパラ位に置換基を用いると加
水分解が促進される。アシル化されたフェノールまたはアルキル化されたフェノ
ールを有するベンジルアナログは、例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど、
酵素の作用を通じてフェノール性化合物を生じ、それがベンジルのＣ−Ｏ結合で
開裂してホスホン酸とキノンメチド中間体を生じる。このプロドラッグのクラス
の例は、Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 （1992）; B
rook, et al. WO 91/19721に記載されている。さらに他のベンジルプロドラッグ
は、ベンジルのメチレンに結合したカルボン酸エステルを含む基を含むことが記
載されている。Glazier et al. WO 91/19721。チオ含有プロドラッグは、ホスホ
ネートドラッグの細胞内送達に有用であると報告されている。これらのプロエス
テルは、チオール基がアシル基でエステル化されているかまたは別のチオール基
と一緒になってジスルフィドを形成している、エチルチオ基を含んでいる。脱エ
ステル化またはジスルフィドの減少は、その後、ホスホン酸およびエピスルフィ
ドに分解される遊離のチオ中間体を生じる。Puech et al., Antiviral Res., 22
: 155-174 （1993）; Benzaria, et al., J. Med. Chem. 39: 4958 （1996）。
環状のホスホン酸エステルもリン含有プロドラッグ化合物として記載されている
。
【０００５】 ホスホルアミダートもまた、ホスホネートのプロドラッグとして知られている
が、経口バイオアベイラビリティーが低いことが示されている。いくつかの場合
では、ホスホルアミダートは、非常に有用であった（J. Med. Chem., 37: 1857-
1864 （1994））。同様に、ＰＭＥＡアナログのビスアミダートについて低い経
口バイオアベイラビリティーが報告された（J. Med. Chem., 38: 1372-1379 （1
995））。別のＰＭＥＡプロドラッグは、モノグリシンエステルアミダートとフ
ェニルエステルからなる（WO 95/07920）。
【０００６】 数多くのホスホン酸プロドラッグが、ホスホン酸の高い静脈内送達を達成する
と報告されているが、良好な経口バイオアベイラビリティーをもたらすと知られ
ているのは数少ない。いくつかの場合では、プロドラッグは胃腸管の環境（低い
ｐＨ、エステラーゼ活性）に対して不安定である。その他の場合では、プロドラ
ッグは非常に安定であり、そのため、インビボでは、もとのドラッグに転換され
にくい。
【０００７】 国際公開公報WO 98/39344, WO 98/39343, WO 98/139342およびWO 00/14095に
は、ホスホン酸およびフルクトース−１，６−ビスホスファターゼを阻害するエ
ステルを含有する化合物が記載されている。
【０００８】 上記に参照した刊行物および参考文献および本明細書の以下に記載する開示
全体は、本明細書の一部を構成し、先行技術と認識されるべきものではない。
【０００９】 発明の要約 本発明は、強力なＦＢＰaseインヒビターである、新規のビスアミダートホス
ホネートに関する。１つの態様では、これらの化合物は、対応するホスホン酸と
比較して優れた経口ベイオアベイラビリティーを有する。別の態様では、本発明
は、これら化合物のインビトロおよびインビボのＦＢＰａｓｅ阻害活性に関する
。本発明の別の態様は、これらＦＢＰａｓｅインヒビターの糖新生の阻害に応答
する疾患の処置または予防の方法としての臨床的使用に関する。
【００１０】 別の態様では、本化合物はまた、過剰な糖貯蔵症やアテローム性動脈硬化症、
心筋虚血性傷害を含む心疾患などの疾患、高インスリン血症および高血糖症によ
り悪化する高コレステロール血症、高脂質血症などの代謝異常。
【００１１】 本発明はさらに、以下、式Ｉ、Ｘ、ＸＩで示される新規の化合物およびそれを
使用する方法を含む。また、本発明の範囲には、式Ｉ、Ｘ，およびＸＩで示され
る化合物の標準的な塩およびプロドラッグも含まれる。
【化５６】
【００１２】 これらの化合物は、不斉中心を有し得るので、本発明は、ラセミ混合物だけで
はなく、個々の立体異性体も記載する。本発明はまた、酸付加塩を含め、式Ｉ、
ＸおよびＸＩで示される化合物の製薬的に許容し得るおよび有用な塩を含む。本
発明はまた、式Ｉ、Ｘ、ＸＩで示される化合物の標準的なプロドラッグを包含す
る。
【００１３】 発明の詳細な記載 定義 本発明に従う、そして本明細書で用いられる、以下の語句は、他に特記されな
い限り、下記の意味を有すると定義される。
【００１４】 本明細書において、式ＩおよびＸＩで用いられるＸ、Ｘ''、Ｘ2、Ｘ3の基の名
称は、ホスホネートに結合し、複素環に結合した基で終わる基を記載する。例え
ば、Ｘがアルキルアミノであるとき、以下の構造が意図される： （ヘテロ芳香族環）-ＮＲ−ａｌｋ−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ15Ｒ15）（ＮＲ15−（ＣＲ1 2 Ｒ13）ｎ−（Ｃ（Ｏ）−Ｒ14）。
【００１５】 同様に、A、B、C、D、E、A''、B"、C"、D"、E"、A2、L2、E2、J2、A3、L3、E3 およびJ3基およびヘテロ芳香族環の他の置換基は、この用語がヘテロ芳香族間に
結合した基で終わるように記載される。一般に、置換基は、その用語が結合の位
置で終わるように命名する。例えば、“−アルキル−”は、２価のアルキルまた
はアルキレンを意味する。
【００１６】 “アリール”とは、５〜１４の環原子を有する共役π電子系をもつ少なくとも
１つの環を有する芳香族基を意味し、炭素環アリール、複素環アリール、および
ビアリール基が含まれ、それらはすべて場合により置換されていてもよい。適当
なアリール基には、フェニルおよびフラン−２，５−ジイルが含まれる。
【００１７】 炭素環アリール基は、芳香環上の環原子が炭素原子である基である。炭素環ア
リール基は、モノ環式炭素環アリール基および必要に応じて置換されたナフチル
基などの多環式または縮合化合物を包含する。
【００１８】 複素環アリールまたはヘテロアリール基は、芳香環の環原子として１〜４個の
ヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である基である。適当なヘテロ原子
として、酸素、イオウおよび窒素原子、およびセレンが挙げられる。適当なヘテ
ロアリール基として、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アル
キルピロリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリ
ルなどが挙げられ、すべて場合により置換されている。
【００１９】 “環形成”または“環形成された”は、存在しているアリールまたはヘテロア
リール基における更なる環部分の形成を意味する。それは、アリールまたはヘテ
ロアリール基における任意的な置換の形成である。新たに形成された環は、飽和
または不飽和の、０〜３個がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原
子であってよい２〜９個の新たな原子を含む炭素環またはヘテロ炭素環であって
よい。環形成には、新たに形成される環の一部としてＸ基に由来する原子が取り
込まれていてもよい。例えば、“Ｌ2およびＥ2が一緒になって、環形成された環
式基を形成する”には、
【化５７】 が含まれる。
【００２０】 “ビアリール”は、縮合環系および他のアリール基で置換されたアリール基な
どの１つ以上の芳香環を含む基を意味する。そのような基は、場合により置換さ
れていてもよい。適当なビアリール基には、ナフチルおよびビフェニルが含まれ
る。
【００２１】 “脂環式”とは、脂肪族化合物と環式化合物の特性をあわせ持つ化合物を意味
する。これらの環式化合物には、芳香族シクロアルキルおよび架橋シクロアルキ
ル化合物が含まれるがこれらに限定されるものではない。環式化合物は、複素環
化合物を包含する。シクロヘキセニルエチルおよびシクロヘキシルエチルは適当
な脂環基である。これらの基は、場合により置換されていてもよい。
【００２２】 “場合により置換された”または“置換された”とは、低級アルキル、低級ア
リール、低級アラルキル、低級脂環基、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリ
ールオキシ、過ハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環アル
キル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、
アジド、アミノ、グアニジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキ
ル、カルボキシエステル、カルボキシル、−カルボキサミド、ニトロ、アシルオ
キシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキル
アミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホ
スホノ、スルホニル、−カルボキサミドアルキルアリール、−カルボキサミドア
リール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキ
シ−、アミノカルボキサミドアルキル−、シアノ、低級アルコキシアルキル、低
級過ハロアルキルおよびアリールアルキルオキシアルキルから独立して選択され
る１〜４個の置換基で置換された基を包含する。“置換されたアリール”および
“置換されたヘテロアリール”は、好ましくは、１〜２、１〜３または１〜４の
置換基で置換されたアリールおよびヘテロアリール基を意味する。１つの態様で
は、アリール基の適当な置換基には、低級アルキル、低級アルコキシ、低級過ハ
ロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノが含まれる。Ｒ5基について記載す
るとき、“置換された”には、環形成は含まれない。
【００２３】 “アラルキル”とは、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。適当な
アラルキル基には、ベンジル、ピコリルなどが含まれ、場合により置換されてい
てもよい。“−アラルキル−”は、２価の基“−アリール−アルキレン−”を意
味する。“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール基で置換されたアルキ
レン基を意味する。
【００２４】 “−アルキルアリール−”は、“alk”がアルキレン基である−alk−アリール
−基を意味する。“低級−アルキルアリール−”は、アルキレンが低級アルキレ
ンであるそのような基を意味する。
【００２５】 “低級”とは、炭素原子数が１０個まで、または６個まで、または１〜４個ま
での有機の基または化合物を意味する。このような基は直鎖、分枝鎖または環式
であってよい。
【００２６】 “アリールアミノ”（ａ）および“アラルキルアミノ”（ｂ）とはそれぞれ、
−ＮＲＲ’基であって、（ａ）Ｒがアリールであり、Ｒ’が水素、アルキル、ア
ラルキルまたはアリール、および（ｂ）Ｒがアラルキルであり、Ｒ’が水素、ア
ラルキル、アリール、アルキルである基を意味する。
【００２７】 “アシル”は、Ｒがアルキルおよびアリールである−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。
【００２８】 “カルボキシエステル”とは、Ｒがアルキル、アリール、アラルキルおよび脂
環式である−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、これらは場合により置換されている。
【００２９】 “カルボキシル”は、−C（O）OHを意味する。
【００３０】 “オキソ”は、アルキル基における＝Oを意味する。
【００３１】 “アミノ”は、RおよびR’が、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび
脂環式（Hを除き場合により置換されている）から独立に選択され、RおよびＲ1
が環系を形成することもある−NRR’を意味する。
【００３２】 “カルボニルアミノ”および“−カルボニルアミノ−”は、それぞれ、各Ｒが
独立して水素またはアルキルであるＲＣＯＮＲ−および−ＣＯＮＲ−を意味する
。
【００３３】 “ハロゲン”または“ハロ”は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉである。
【００３４】 “−オキシアルキルアミノ−”は、“alk”がアルキレン基であり、ＲがＨま
たはアルキルである、−Ｏ−alk−ＮＲ−を意味する。
【００３５】 “アルキルアミノアルキルカルボキシ”とは、ａｌｋがアルキレン基であり、
Ｒが水素または低級アルキルである−ａｌｋ−ＮＲ−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ｏを意
味する。
【００３６】 “−アルキルアミノカルボニル−”とは、ａｌｋがアルキレン基であり、Ｒが
水素または低級アルキルである−ａｌｋ−ＮＲ−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−を意味する
。
【００３７】 “−オキシアルキル−”とは、ａｌｋがアルキレン基である−Ｏ−ａｌｋ−を
意味する。
【００３８】 “−アルキルカルボキシアルキル−”とは、各ａｌｋが独立にアルキレン基で
ある、−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
【００３９】 “アルキル”とは、直鎖、分枝鎖および環式の飽和脂肪族基を意味する。適当
なアルキル基には、メチル、イソプロピル、およびシクロプロピルが含まれる。
【００４０】 “環式アルキル”または“シクロアルキル”とは、３〜６または３〜１０原子
の環式のアルキル基を意味する。適当な環状基には、ノルボルニルおよびシクロ
プロピルが含まれる。このような基は置換されていてもよい。
【００４１】 “複素環”および“複素環アルキル”とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含
んでいる、３〜６または３〜１０個の原子の環状基を意味する。１つの態様では
、これらの基は、１〜３個のヘテロ原子を含む。適当なヘテロ原子には、酸素、
硫黄、および窒素が含まれる。複素環基は、環の窒素原子または炭素原子を介し
て結合していてもよい。適当な複素環基には、ピロリジニル、モルホリノ、モル
ホリノエチル、およびピリジルが含まれる。そのような基は、置換されていても
よい。
【００４２】 “ホスホノ”は、Rが−H、アルキル、アリール、アラルキル、および脂環式か
らなる群から選択される−PO3R2を意味する。
【００４３】 “スルホニル（sulphonyl）”または“スルホニル（sulfonyl）”は、Rが、H
、アルキル、アリール、アラルキル、および脂環式である、−SO3Rを意味する。
【００４４】 “アルケニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を
意味し、直鎖、分枝鎖および環基が含まれる。アルケニル基は場合により置換さ
れていてもよい。適当なアルケニル基にはアリルが含まれる。“１−アルケニル
”は、二重結合が１番目と２番目の炭素結合の間にあるアルケニル基を意味する
。１−アルケニル基が別の基と結合しているとき、例えばそれが環状ホスホネー
ト（ホスホルアミデート）に結合した置換基Wである場合、その置換基は１番目
の炭素で結合している。
【００４５】 “アルキニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を
意味し、直鎖、分枝鎖および環基が含まれる。アルキン基は場合により置換され
ていてもよい。適当なアルキニル基には、エチニルが含まれる。“１−アルキニ
ル”は、三重結合が１番目と２番目の炭素結合の間にあるアルキニル基を意味す
る。１−アルキニル基が別の基と結合するとき、それは１番目の炭素で結合して
いる。
【００４６】 “アルキレン”とは、二価の直鎖、分枝鎖および環式の飽和脂肪族基を意味す
る。
【００４７】 “−シクロアルキレン−ＣＯＯＲ3”とは、環に４〜６個の原子を含む２価の
環状アルキル基または複素環基を意味し、０〜１個のヘテロ原子がＯ、Ｎおよび
Ｓから選択される。環状アルキル基または複素環基は、−ＣＯＯＲ3で置換され
る。
【００４８】 “アシルオキシ”とは、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アラルキルまたは脂環式であるエステル基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。
【００４９】 “アミノアルキル−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基であり、ＲがＨ、アルキ
ル、アリール、アラルキル、および脂環式から選択される、基ＮＲ2−ａｌｋ−
を意味する。
【００５０】 “−アルキル（ヒドロキシ）−”は、アルキル鎖から分岐した−ＯＨを意味す
る。この用語がＸ基であるとき、−ＯＨは少なくともリン原子に対してα位に存
在する。
【００５１】 “アルキルアミノアルキル−”は、各ａｌｋが独立して選ばれたアルキレンで
あり、Ｒが水素または低級アルキルである、基−ａｌｋ−ＮＲ−ａｌｋ−を意味
する。“低級アルキルアミノアルキル”とは、各アルキレンが低級アルキルであ
る基を意味する。
【００５２】 “アリールアミノアルキル−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基であり、Ｒが、
Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、および脂環式から選択される、基アリー
ル−ＮＲ−ａｌｋ−を意味する。“低級アリールアミノアルキル−”において、
アルキレン基は低級アルキレンである。
【００５３】 “アルキルアミノアリール−”は、“ａｒｙｌ”が２価の基であり、Ｒが、Ｈ
、アルキル、アラルキル、および脂環式である、基アルキル−ＮＲ−アリール−
を意味する。“低級アルキルアミノアリール”において、アルキレン基は低級ア
ルキルである。
【００５４】 “アルコキシアリール−”とは、アルキルオキシ基で置換されたアリール基を
意味する。“低級アルコキシアリール−”において、アルキル基は低級アルキル
である。
【００５５】 “アリールオキシアルキル−”は、アリールオキシ基で置換されたアルキル基
を意味する。
【００５６】 “アラルキルオキシアルキル−”は、“ａｌｋ”がアルキレン基であるアリー
ル−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ−を意味する。“低級アラルキルオキシアルキル−”は
、アルキレン基が低級アルキレンであるこのような基を意味する。
【００５７】 “−アルコキシ−”または“−アルキルオキシ−”は、“ａｌｋ”がアルキレ
ン基である基−ａｌｋ−Ｏ−を意味する。“アルコキシ−”は、基アルキル−Ｏ
−を意味する。
【００５８】 “−アルコキシアルキル−”または“−アルキルオキシアルキル−”は、各“
ａｌｋ”が独立に選択されたアルキレン基である、基−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ−を
意味する。“低級−アルコキシアルキル−”において、各アルキレンは、低級ア
ルキレンである。
【００５９】 “アルキルチオ−”および“−アルキルチオ−”は、基アルキル−Ｓ−、およ
び−ａｌｋ−Ｓ−をそれぞれ意味する。ここで、“ａｌｋ”はアルキレン基であ
る。
【００６０】 “−アルキルチオアルキル−”は、各“ａｌｋ”が独立してアルキレン基から
選択される、基−ａｌｋ−Ｓ−ａｌｋ−を意味する。“低級−アルキルチオアル
キル−”において、各アルキレンは低級アルキレンである。
【００６１】 “アルコキシカルボニルオキシ−”は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味
する。
【００６２】 “アリールオキシカルボニルオキシ−”は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を
意味する。
【００６３】 “アルキルチオカルボニルオキシ−”は、アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意
味する。
【００６４】 “アルコキシカルボニルアミノ−”は、“ａｌｋ”がアルキレンであり、Ｒ1
に−Ｈ，アルキル、アリール、脂環式、およびアラルキルが含まれる、ａｌｋ−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−を意味する。
【００６５】 “−アルキルアミノカルボニルアミノ−”は、“ａｌｋ”がアルキレンであり
、Ｒ1がＨ，アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式から独立に選択され
る、ａｌｋ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ1−を意味する。
【００６６】 “アミド”または“カルボキサミド"”は、ＲおよびＲ1にＨ、アルキル、アリ
ール、アラルキル、および脂環式が含まれる、ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−およびＲＣ（
Ｏ）−ＮＲ1−を意味する。この用語には、尿素、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−は
含まれない。
【００６７】 “カルボキサミドアルキルアリール”および“カルボキサミドアリール”は、
“ａｒ”がアリールであり、“ａｌｋ”がアルキレンであり、Ｒ1およびＲにＨ
、アルキル、アリール、アラルキル、および脂環式が含まれる、アリール−ａｌ
ｋ−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ1−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−をそれぞれ意味す
る。
【００６８】 “-アルキルカルボキサミド-" または "-アルキルカルボニルアミノ-"は、"ａ
ｌｋ"がアルキレン基であり、ＲがＨまたは 低級アルキルである、基-ａｌｋ-Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ）-を意味する。
【００６９】 “-アルキルアミノカルボニル-"とは、"ａｌｋ"がアルキレン基であり、Ｒが
Ｈまたは低級アルキルである、基-ａｌｋ-ＮＲ-Ｃ（Ｏ）-を意味する。
【００７０】 “アミノカルボキサミドアルキル-"とは、Ｒがアルキル基またはＨであり、"
ａｌｋ"がアルキレン基である、基ＮＲ2-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ）-ａｌｋ-を意味する
。"低級アミノカルボキサミドアルキル-"とは、"ａｌｋ"が低級アルキレンであ
る、そのような基を意味する。
【００７１】 “チオカーボネート"とは、鎖または環式基のいずれかにおける-Ｏ-Ｃ（Ｓ）-
Ｏ-を意味する。
【００７２】 “ヒドロキシアルキル”は、１つの−ＯＨで置換されたアルキル基を意味する
。
【００７３】 “ハロアルキル”は、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆからなる群から選択される１つのハ
ロで置換されたアルキル基を意味する。
【００７４】 “シアノ”は、−Ｃ≡Ｎを意味する。
【００７５】 “ニトロ”は、−ＮＯ2を意味する。
【００７６】 “アシルアルキル”は、“ａｌｋ”がアルキレンである、アルキル−Ｃ（Ｏ）
−ａｌｋ−を意味する。
【００７７】 “ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を
を意味する。
【００７８】 “-１，１−ジハロアルキル-"は、１位でありそれゆえハロゲンがリン原子に
対してαの位置に存在する、Ｘ基を意味する。
【００７９】 “過ハロ”は、脂肪族またはアリール基のすべてのＣ−Ｈ結合がＣ−ハロ結合
に置き換わっている基を意味する。適当な過ハロアルキル基には、−ＣＦ3およ
び−ＣＦＣｌ2.が含まれる。
【００８０】 “グアニジド”は、各Ｒ基が独立に−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、および脂環式から選択され、−Ｈ以外は場合により置換されている
、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ2並びに−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ2）2の両方を意味する。
【００８１】 “２座”とは、その末端が同じ原子に結合して環状基を形成するアルキル基を
意味する。例えば、プロピレンアミンは２座のプロピレン基を含む。
【００８２】 “天然のアミノ酸"とは、α炭素に少なくとも１つの水素を有するαアミノ酸
を意味し、α炭素がキラルであるとき、Ｓの絶対配置を有する。
【００８３】 “アミジノ”は、各Ｒ基が−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、および脂環式から独立に選択され、−Ｈ以外は場合により置換されている、
−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ2を意味する。
【００８４】 “製薬的に許容し得る塩”とは、式ＩＡで示される化合物の塩および本発明化
合物と有機または無機の酸または塩基との組み合わせから誘導されたそのプロド
ラッグを意味する。適当な酸には、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびマレイン酸が含まれる。
【００８５】 本明細書で用いる語句“プロドラッグ”とは、生体系に投与された時に、自然
発生的な化学反応、酵素により触媒される化学反応、および／または代謝的化学
反応の結果として、“ドラッグ”物質（生物学的に活性な化合物）を生じる化合
物を意味する。標準的なプロドラッグは、インビボで開裂する、ＦＢＰアーゼイ
ンヒビターに関連する官能基、例えば、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＯＯＣ−、Ｒ2Ｎ−
に結合する基を用いて形成される。標準的なプロドラッグには、その基がアルキ
ル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキ
シアルキルであるカルボン酸エステル、並びに結合している基がアシル基、アル
コキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸または硫酸であるヒドロキシル、
チオールおよびアミンのエステルが含まれるがこれに限られない。以下に例示し
たグループは網羅したものではなく、当業者であれば、他にも公知の種々のプロ
ドラッグを製造することができる。式Ｉ、ＸおよびＸＩで示される化合物のこの
ようなプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。プロドラッグは、何らかの化学
的変換を受けて、生物学的に活性であるかまたは生物学的に活性な化合物の前駆
体となる化合物を生じなければならない。いくつかの場合においては、プロドラ
ッグはドラッグそのものに比べて生物学的活性が低いが、改善された経口バイオ
アベイラビリティー、薬力学的半減期などを通じて、効力または安全性の改善に
供する。
【００８６】 式GおよびHで示されるホスホルアミダート誘導体は、ホスフェートプロドラッ
グ (例えば、McGuigan et al.、J. Med. Chem.、1999、42： 393およびそこにお
いて引用された文献)およびホスホネートプロドラッグ(ビスchofberger、et al.
、U.S. 5,798,340およびそこにおいて引用された文献)として研究されてきた。.
【化５８】
【００８７】 非環状ホスホルアミダートと比較してそれらの高い安定性が推測されたので、
環状ホスホルアミダートもまた、ホスホネートプロドラッグとして研究されてき
た (例えば、Starrett et al.、J. Med. Chem.、1994、37：1857)。
【００８８】 別のタイプのヌクレオチドプロドラッグが、式Jで示されるS−アシル−2−チ
オエチルエステルおよびホスホルアミダートの組合せとして報告された(Egron e
t al.、Nucleosides & nucleotides、1999,18、981)。
【化５９】
【００８９】 “増強する”は、特定の性質を増大または改善することを意味する。
【００９０】 “増強された経口バイオアベイラビリティー”は、親ドラッグまたはプロドラ
ッグ（本発明ではない）の用量の胃腸管からの吸収の少なくとも５０％の増加を
意味する。より好ましくは、少なくとも１００％である。経口バイオアベイラビ
リティーの測定値は、通常、プロドラッグ、ドラッグ、またはドラッグ代謝物の
、全身投与後の測定値に対する経口投与後の、血中、組織または尿中の測定値を
意味する。
【００９１】 “親ドラッグ”は、同じ生物物学的活性を有する化合物をもたらす化合物を意
味する。親ドラッグ形態は、M−P(O)(OH）2およびエステルなどの標準的なプロ
ドラッグである。
【００９２】 “ドラッグ代謝物”は、親ドラッグからインビボまたはインビトロで生じる化
合物を意味し、生物学的に活性なドラッグを含みうる。
【００９３】 “薬力学的半減期”は、ドラッグまたはプロドラッグの投与後、測定される薬
学的応答の２分の１の減少が観察される時間を意味する。その半減期が、好まし
くは少なくとも５０％増大したとき、薬力学的半減期が増大する。
【００９４】 “薬物動態学的半減期”は、ドラッグまたはプロドラッグの投与後、血漿また
は組織中のドラッグ濃度の２分の１の減少が観察される時間を意味する。
【００９５】 １つの態様では、この半減期は、少なくとも５０％増加したときに増大する。
【００９６】 “生物学的に活性なドラッグまたは作用物質”とは、生物学的効果を有する化
学物質を意味する。即ち、活性なドラッグまたは薬剤には、M−P(O)(OH）2が生
物学的に活性である化合物が含まれる。
【００９７】 “フルクトース−１，６−ビスホスホネート”は、ヒト肝臓ＦＢＰａｓｅに対
し５０μｍ 以下のＩＣ50を有する化学物質Ｍ−ＰＯ3Ｈ2を意味する。
【００９８】 “治療上有効な量”とは、疾患または状態の処置においてなんらかの有益な効
果を有する量を意味する。
【００９９】化合物 適当なアルキル基には、１〜約２０個の炭素原子を有する基が含まれる。適当
なアリール基には、１〜約２０炭素原子を有する基が含まれる。適当なアラルキ
ル基には、２〜約21炭素原子を有する基が含まれる。適当なアシルオキシ基には
、１〜約２０炭素原子を有する基が含まれる。適当なアルキレン基には、１〜約
２０炭素原子を有する基が含まれる。適当な脂環基には、3〜約20炭素原子を有
する基が含まれる。適当なヘテロアリール基には、１〜約２０炭素原子および１
〜4ヘテロ原子を有する基が含まれ、窒素、酸素、リン、および硫黄から独立に
選択される。適当なヘテロ脂環基には、２〜約２０炭素原子および１〜５ヘテロ
原子を有する基が含まれ、窒素、酸素、リン、および硫黄から独立に選択される
。
【０１００】 本発明の１つの態様は、式ＩＡで示される化合物
【化６０】 式ＩＡで示される化合物は、インビボまたはインビトロでフルクトース−１，
６−ビスホスファターゼのインヒビターであるＭ−ＰＯ3Ｈ2であり、式中ｎは、
１〜３の整数であり、 Ｒ2は、−Ｈおよび−Ｒ3からなる群から選択され、 Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアラルキルからなる群から選択さ
れ、各Ｒ12およびＲ13は、H、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルか
らなる群から独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、ま
たはＲ12およびＲ13が一緒になって、場合により、O、N およびSからなる群から
選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結して環式基を形成
し、 各Ｒ14は、−OＲ17、−N(Ｒ17）2、−NHＲ17、−NＲ2OＲ19 および−SＲ17か
らなる群から独立に選択され； Ｒ15は、−H、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルからなる群から
選択されるか、またはＲ15と一緒になって、場合により、O、N およびSからなる
群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結し、 Ｒ15は、−(CＲ12Ｒ13)n−C(O)−Ｒ14、−H、低級アルキル、低級アリール、
低級アラルキルからなる群から選択されるか、またはＲ15と一緒になって、場合
により、O、N およびSからなる群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個
の原子を介して連結し、 各Ｒ17は、低級アルキル、低級アリール、および低級アラルキルからなる群か
ら独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、またはＮ上の
Ｒ17とＲ17が、場合により、O、N およびSからなる群から選択された1個のヘテ
ロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結し、 Ｒ15は、H、低級アルキル、アリール,アラルキルからなる群から独立に選択さ
れるか、または1〜4個の炭素原子を介して連結してＲ12と一緒になって環式基を
形成し、 各Ｒ19は、−H、低級アルキル、低級アリール、低級脂環基、低級アラルキル
、およびCOＲ3からなる群から独立に選択される］ で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩に関する。
【０１０１】 Ｍ−ＰＯ3Ｈ2に変換されるそのような化合物には、が１０μＭ以下の単離され
たヒト肝臓FBPase酵素に対するＩＣ50を有する化合物が含まれる。別法では、こ
のＩＣ50は１μＭである。そのような化合物はまた、FBPaseのＡＴＰ部位に結合
し得る。
【０１０２】 １つの態様では、Mは、Ｒ5−X−［式中、Ｒ5は、
【化６１】 （式中、 各Gは、C、N、O、S、およびSeからなる群から独立に選択され、ここで１個のG
のみがO、S、またはSeであってよく、および多くとも１個のGがNであり、 各G'は、C およびNからなる群から独立に選択され、ここで２を超えないG'基
がNであり、 Aは、−H、−NＲ4 2、−CONＲ4 2、−CO2Ｒ3、ハロ、 −S(O)Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、過ハロアルキル
、ハロアルキル、アリール、−ＣＨ2OH、−ＣＨ2NＲ4 2、 −ＣＨ2CN、−CN、−C(S)ＮＨ2、−OＲ2、−SＲ2、−Ｎ3、−NHC(S)NＲ4 2、−NH
Ac、および不在からなる群から選択され； 各BおよびDは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環,アラ
ルキル、アルコキシアルキル、−C(O)Ｒ11、−C(O)SＲ3、−ＳＯ2Ｒ11、−S(O)
Ｒ3、−CN、−NＲ9 2、−OＲ3、−SＲ3、過ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ2、およ
び不在からなる群から独立に選択され、−H、−CN、過ハロアルキル、−ＮＯ2、
およびハロを除き、すべて場合により置換されており、 Eは、からなる群から選択され−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、脂環基、アルコキシアルキル、−C(O)OＲ3、−CONＲ4 2、−CN、−NＲ9 2、−
ＮＯ2、−OＲ3、−SＲ3、過ハロアルキル、ハロ、および不在、−H、−CN、過ハ
ロアルキル、およびハロを除きすべて場合により置換されており、 Jは、−Hおよび不在からなる群から選択され、 Xは、N、O、およびSから選択された０〜１個のヘテロ原子を含む２〜４個の原
子を介してＲ5をリン原子に連結する場合により置換された連結基であり、Ｒ5と
リン原子間の最短経路ではかったとき、Ｘが尿素またはカルバメートである場合
を除いて２個のヘテロ原子が存在し、リンに結合している原子が炭素原子であり
、Ｘが、−アルキル(ヒドロキシ)−、−アルキニル−、−ヘテロアリール−、−
カルボニルアルキル−、−1,1−ジハロアルキル−、−アルコキシアルキル−、
−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−、−アルキルチオ−、 −アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−アルコキシ
カルボニル−、−カルボニルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ
−、および−アルキルアミノカルボニルアミノ−からなる群から選択され、これ
らはすべて場合により置換されているが、但し、Xは、−COOＲ2、−ＳＯ3H、ま
たは−ＰＯ3Ｒ2 2では置換されておらず； Ｒ2は、Ｒ3および−Hからなる群から選択され； Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアラルキルからなる群から選択
され； 各Ｒ4は、−H、およびアルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ 4 およびＲ4が一緒になって環状アルキル基を形成し； 各Ｒ9は、−H、アルキル、アリール、アラルキル、および脂環基からなる群か
ら独立に選択されるか、またはＲ9およびＲ9が一緒になって環状アルキル基を形
成し； Ｒ11は、アルキル、アリール、−NＲ2 2および−OＲ2からなる群から選択され
；および 但し、 1) G'がNであるとき、A、B、DまたはEはそれぞれ不在であり； 2) 少なくともA およびBの１つが、またはA、B、DおよびEが−Hまた
は不在からなる群から選択されず； 3) ＧがＮであるとき、AまたはBのそれぞれがハロゲンまたはヘテロ
原子を介してＧに直接結合する基ではない） からなる群から選択される］ で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩。
【０１０３】 １つの態様では、以下の更なる条件を適用してもよい： 4) Ｒ5が６員環であるとき、Xは、２原子のリンカー、場合により置
換された−アルキルオキシ−、または場合により置換された−アルキルチオ−で
はなく； 5) Ｘが−ヘテロアリール−基でないとき、Ｒ5は２以上のアリール
基で置換されない。
【０１０４】 本発明の１つの態様では、式ＩＡで示される化合物は、単離されたラット肝細
胞において、グルコース産生に対し５０μＭ以下のＩＣ50を有する。
【０１０５】 １つの態様では、式ＩＡで示される化合物は、Ｍが
【化６２】 ［式中、 Ｒ17は、エチル、i−プロピル、n−プロピル およびネオペンチルからなる群
から選択され、C*はＳの立体配置を有する］ に結合した化合物から選択することができる。
【０１０６】 In チアゾール 式中A"が−ＮＨ2であり、Xがフラン−2,5−ジイルであり、B"
が−S(ＣＨ2）2ＣＨ3であるか；または式中A"が−ＮＨ2であり、Dがフラン−2,5
−ジイルであり、B"が−ＣＨ2−CH(ＣＨ3）2であるチアゾールでは、Mは
【化６３】 ［式中、Ｒ17は、エチル、i−プロピル、n−プロピルおよびネオペンチルからな
る群から選択され、およびC*はS立体配置を有する］ に結合してもよい。
【０１０７】 １つの態様では、式ＩＡで示される化合物は、
【化６４】 から選択することができる。
【０１０８】 そのような基のうち、式ＩＡで示される化合物は、式IIまたはIV：
【化６５】 で示される化合物であってよい。
【０１０９】 １つの態様では、化合物は、式中、Mが、
【化６６】 ［式中、 G"は、−O− および−S−からなる群から選択され； Ａ2は、−H、−NＲ4 2、−NHAc、−OＲ2、−SＲ2、−C(O)NＲ4 2、ハロ、−COＲ 11 、−CN、過ハロアルキル、C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、およびC2−
C6 アルキニルからなる群から選択され； Ｌ2、Ｅ2、およびＪ2は、−NＲ4 2、−NHAc、−ＮＯ2、−H、−OＲ2、−SＲ2、
−C(O)NＲ4 2、ハロ、−COＲ11、−ＳＯ2Ｒ3、グアニジニル、アミジニル、アリ
ール,アラルキル、アルキルオキシアルキル、−SCN、−NHＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2NＲ 4 2 、−CN、−S(O)Ｒ3、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、C1
−C6 アルキル(OH)、C1−C6 アルキル(SH)、C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニ
ル、C2−C6 アルキニル,ヘテロアリール、および低級脂環基からなる群から選択
されるか、またはＬ2とＥ2またはＥ2とＪ2が一緒になって環式基を形成し； Ｘ2は、−CＲ2 2−、−CF2−、−CＲ2 2−O−、−CＲ2 2−S−、−C(O)−O−、−
C(O)−S−、−C(S)−O−、−ＣＨ2−C(O)−O− および−CＲ2 2−NＲ20−からな
る群から選択され、およびここでリンに結合する原子が炭素原子であり；但し、
Ｘ2は−COOＲ2、−ＳＯ3H、または−ＰＯ3Ｒ2 2で置換されておらず； Ｒ2は、Ｒ3 および−Hからなる群から選択され； Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアラルキルからなる群から選択
され； 各Ｒ4は、−H、およびアルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ 4 およびＲ4が一緒になって環状アルキル基を形成し； Ｒ11は、アルキル、アリール、−NＲ2 2、および−OＲ2からなる群から選択さ
れ； Ｒ20は、低級アルキル、−H、および−COＲ2からなる群から選択さる］ である、式ＩＡで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩である。
【０１１０】 １つの態様では、本発明の化合物のビスホスホルアミダート部分、
【化６７】 は、
【化６８】 ［式中、Ｒ17は、エチル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル およびネオペ
ンチルからなる群から選択される］からなる群から選択される。別の態様では、
C*はSの立体配置を有する。
【０１１１】 別法では、そのような化合物は、式：
【化６９】 で示される。
【０１１２】 本発明の１つの態様では、Mは、
【化７０】 ［式中、 Ａ3、Ｅ3、およびＬ3は、−NＲ8 2、−ＮＯ2、−H、−OＲ7、−SＲ7、−C(O)N
Ｒ4 2、ハロ、−COＲ11、−ＳＯ2Ｒ3、グアニジン、アミジン、−NHＳＯ2Ｒ3、−
ＳＯ2NＲ4 2、−CN、スルホキシド、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアル
コキシ、C1−C5 アルキル、C2−C5 アルケニル、C2−C5 アルキニル、および低
級脂環基からなる群から選択されるか、またはＡ3とＬ3が一緒になって環式基を
形成するか、またはＬ3とＥ3が一緒になって環式基を形成するか、またはＥ3と
Ｊ3が一緒になって環式基を形成する（アリール、環状アルキル、およびヘテロ
環式基を含む）； Ｊ3は、−NＲ8 2、−ＮＯ2、−H、−OＲ7、−SＲ7、−C(O)NＲ4 2、ハロ、−C(O
)Ｒ11、−CN、スルホニル、スルホキシド、過ハロアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、過ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル
、アルキニル； 脂環基、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され
るか、またはＹ3と一緒になってアリール、環状アルキルおよびヘテロ環状アル
キルを含む環式基を形成し； X3は、−アルキル(ヒドロキシ)−、−アルキル−、−アルキニル−、−アリー
ル−、−カルボニルアルキル−、−1,1−ジハロアルキル−、−アルコキシアル
キル−、−アルキルオキシ−、−アルキルチオアルキル−、−アルキルチオ−、
−アルキルアミノカルボニル−、−アルキルカルボニルアミノ−、−脂環−、−
アラルキル−、−アルキルアリール−、−アルコキシカルボニル−、−カルボニ
ルオキシアルキル−、−アルコキシカルボニルアミノ−、および−アルキルアミ
ノカルボニルアミノ−からなる群から選択され、これらはすべて場合により置換
されており；但し、X3は、−COOＲ2、−ＳＯ3H、または−ＰＯ3Ｒ2 2で置換され
ておらず； Ｙ3は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環式基、アラ
ルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、−C(O)Ｒ3、−S(O）2
Ｒ3、−C(O)−Ｒ11、−CONHＲ3、−NＲ2 2、および−OＲ3からなる群から選択さ
れ、H以外はすべて場合により置換されており、 Ｒ2は、Ｒ3および−Hからなる群から選択され； Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアラルキルからなる群から選択
され； 各Ｒ4は、−Hおよびアルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ4
およびＲ4が一緒になって環状アルキル基を形成し； Ｒ7は、−H、低級アルキル、低級脂環基、低級アラルキル、低級アリール、お
よび−C(O)Ｒ10からなる群から独立に選択され； Ｒ8は、−H、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級脂環基、−
C(O)Ｒ10からなる群から独立に選択されるか、またはそれらが一緒になって２座
のアルキルを形成し； 各Ｒ9は、−H、−アルキル,アラルキル、および脂環基からなる群から独立に
選択されるか、またはＲ9およびＲ9が一緒になって環状アルキル基を形成し； Ｒ10は、−H、低級アルキル、−ＮＨ2、低級アリール、および低級過ハロアル
キルからなる群から選択され； Ｒ11は、アルキル、アリール、−NＲ2 2、および−OＲ2からなる群から選択さ
れ；および その製薬的に許容し得る塩］ である。
【０１１３】 １つの態様では、以下の条件を適用してもよい： a) X3がアルキルまたはアルケンであるとき、Ａ3は−N(Ｒ8 2)である； b) X3は、ホスホン酸エステルおよび酸で置換されたアルキルアミンおよびアル
キルアミノアルキルではない；および c) Ａ3、Ｌ3、Ｅ3、Ｊ3、およびＹ3は、一緒になって0〜2の環式基のみを形成
してもよい。
【０１１４】 以下の表において、本発明者らによって、種々の可変基について以下のマーカ
ッシュ基および上記に記載された基の任意の組合せが考えられる。
【表１】
【０１１５】
【表２】
【０１１６】
【表３】
【０１１７】
【表４】
【０１１８】
【表５】
【０１１９】
【表６】
【０１２０】
【表７】
【０１２１】
【表８】
【０１２２】
【表９】
【０１２３】
【表１０】
【０１２４】
【表１１】
【０１２５】
【表１２】
【０１２６】
【表１３】
【０１２７】
【表１４】
【０１２８】
【表１５】
【０１２９】
【表１６】
【０１３０】 式ＩＡで示される化合物は、少なくとも5%の経口バイオアベイラビリティーを
有し、いくつかは、少なくとも１０%の経口バイオアベイラビリティーを有する
。
【０１３１】 本発明のプロドラッグは、リンの周りに２つの異性体を有し得る。１つの態様
では、本発明の化合物は、リンについてキラルではない。別の態様では、リンに
結合したアミノ基においてキラル中心が存在しない。本発明のプロドラッグは、
Ｒ12 およびＲ13で置換された炭素において異性体を有してもよい。本発明では
、異性体の混合物ならびに個々の立体異性体が考えられる。例えば、ｎが１であ
り、Ｒ12がHであるとき、Ｒ12 およびＲ13に結合した炭素はRの立体配置を有し
得る。別の態様では、ｎが１でありＲ12が−Hであるとき、Ｒ12およびＲ13に結
合した炭素はSの立体配置を有しうる。
【０１３２】 本発明には、次式：式i、式ii、および式iiiで定義されたTable 1に示される
化合物が含まれる：
【化７１】
【０１３３】 上記式i、ii、およびiiiにおいて、Ｒ55は、AおよびBで置換されていてもよい
。式i、ii、およびiiiで示される化合物を、以下の決め事にしたがって上記式i
、ii、およびiiiにおけるＲ55、A、B、Ｑ1、およびＱ2に割り当てた番号によっ
てTable 1に列挙する： Ｑ1．Ｑ2．Ｒ55．B．A．各部分は、Ｒ55、A、B、Ｑ1 およびＱ2は、以下の表
に示した番号に割り当てられた構造である。 可変基Ｒ55は、それぞれ4つの異なった構造が記載された２つのグループに分
けられる。 式i、ii、およびiiiのTable 1で命名された化合物のＲ55部分に以下の番号を
割り当てる： グループ1：
【表１７】
【０１３４】 グループ2：
【表１８】
【０１３５】 可変基Ａ部分には、以下の番号を割り当てる：
【表１９】
【０１３６】 可変基Ｂ部分には、以下の番号を割り当てる：
【表２０】
【０１３７】 可変基Ｑ1およびＱ2は、それぞれ８つの異なる構造を記載した３つのグループ
に分けられる。Ｑ1 およびＱ2部分には、以下の番号を割り当てる： グループ1： Ｑ1およびＱ2 1．−NH−ＣＨ2−C(O)Ｒ14 2．−NH−CH(ＣＨ3)−C(O)Ｒ14 3．−NH−C(ＣＨ3）2−C(O)Ｒ14 4．−NH−C(ＣＨ3）2ＣＨ2−C(O)Ｒ14 5．−NH−CH(CH(ＣＨ3）2))−C(O)Ｒ14 6．−NH−CH(ＣＨ2(CH(ＣＨ3）2)))−C(O)Ｒ14 7．−NH−CH(ＣＨ2ＣＨ2SＣＨ3)−C(O)Ｒ14 8．−NH−CH(ＣＨ2SＣＨ2Ph)−C(O)Ｒ14
【０１３８】 グループ2： Ｑ1 およびＱ2 1．−NH−ＣＨ2ＣＨ2−C(O)Ｒ14 2．−NH−CH(ＣＨ2ＣＨ2COＲ14)−C(O)Ｒ14 3．−NH−CH(ＣＨ2COＲ14)−C(O)Ｒ14 4．−NH−CH(ＣＨ2COＮＨ2)−C(O)Ｒ14 5．−NH−CH(COＲ14)ＣＨ2−C(O)Ｒ14 6．−NH−CH(ＣＨ2OＲ21)−C(O)Ｒ14 7．−NH−CH(ＣＨ2ＣＨ2COＲ14)−C(O)Ｒ14 8．−NH−CH(ＣＨ2OH)−C(O)Ｒ14
【０１３９】 グループ3： Ｑ1 およびＱ2 1．−NH−CH(ＣＨ2−C6H5OH)−C(O)Ｒ14 2．−NH−C(c−プロピル)−C(O)Ｒ14 3．−NH−C(c−ペンチル)−C(O)Ｒ14 4．−NH−C(c−ヘキシル)−C(O)Ｒ14 5．−NH−CH(ＣＨ2Ph)−C(O)Ｒ14 6．−N(ＣＨ3)−ＣＨ2−C(O)Ｒ14 7．
【化７２】 8．−NＲ2 2Ｒ23 式中、Ｒ14は、OMe、OEt、OBn、O−iPr、O−ネオペンチル、O−tBu、O−nPr、OP
h、−N(Me)2、オキシエチレン−N−モルホリノ、SMe、SEtからなる群から選択さ
れ； Ｒ21は、メチル、エチル、ベンジル、およびプロピルであり；Ｒ2 2は、H、
Me、Et、Bn、PrおよびPhであり；およびＲ23は、Me、Et、Bn、PrおよびPhであり
るか、またはＲ2 2およびＲ23は、モルホリニルおよびピロリジニルである。
【０１４０】 したがって、グループ1の化合物3.3.1.2.1は、式ｉの以下の構造に対応する：
【化７３】 およびＲ14がエトキシであるとき、この構造は、以下のようになる
【化７４】 。
【０１４１】 表１に割り当てた番号は、式Ｘのベンゾジアゾールおよびベンズオキサゾール
化合物を意味する。これらの化合物は式ivおよびvに表される。
【化７５】
【０１４２】 式iv および式vの化合物は、以下の決め事Ｑ1.Ｑ2.A.B.D.Fにしたがって、上
記式ｉｖおよびｖにおいてA、B、D、Ｑ1、およびＱ2に割り当てられた番号によ
って略すことにより表１に列挙される。各部分については、A、B、D、Ｑ1 およ
びＱ2に以下の表に示した番号に割り当てられた構造である。 可変基Ｑ1および
Ｑ2は、それぞれ８つの異なる構造を記載した３つのグループに分けられる。Ｑ1 およびＱ2部分には、以下の番号を割り当てる： グループ1： Ｑ1 およびＱ2部分には、以下の番号を割り当てる： Ｑ1 およびＱ2 1。−NH−ＣＨ2−C(O)Ｒ14 2。−NH−CH(ＣＨ3)−C(O)Ｒ14 3。−NH−C(ＣＨ3）2−C(O)Ｒ14 4。−NH−C(ＣＨ3）2ＣＨ2−C(O)Ｒ14 5。−NH−CH(CH(ＣＨ3）2))−C(O)Ｒ14 6。−NH−CH(ＣＨ2(CH(ＣＨ3）2)))−C(O)Ｒ14 7。−NH−CH(ＣＨ2ＣＨ2SＣＨ3)−C(O)Ｒ14 8。−NH−CH(ＣＨ2SＣＨ2Ph)−C(O)Ｒ14 グループ2： Ｑ1 およびＱ2 1。−NH−ＣＨ2ＣＨ2−C(O)Ｒ14 2。−NH−CH(ＣＨ2ＣＨ2COＲ14)−C(O)Ｒ14 3。−NH−CH(ＣＨ2COＲ14)−C(O)Ｒ14 4。−NH−CH(ＣＨ2COＮＨ2)−C(O)Ｒ14 5。−NH−CH(COＲ14)ＣＨ2−C(O)Ｒ14 6。−NH−CH(ＣＨ2OＲ21)−C(O)Ｒ14 7。−NH−CH(ＣＨ2ＣＨ2COＲ14)−C(O)Ｒ14 8。−NH−CH(ＣＨ2OH)−C(O)Ｒ14 グループ3： Ｑ1 およびＱ2 1。−NH−CH(ＣＨ2−C6H5OH)−C(O)Ｒ14 2。−NH−C(c−プロピル)−C(O)Ｒ14 3。−NH−C(c−ペンチル)−C(O)Ｒ14 4。−NH−C(c−ヘキシル)−C(O)Ｒ14 5。−NH−CH(ＣＨ2Ph)−C(O)Ｒ14 6。−N(ＣＨ3)−ＣＨ2−C(O)Ｒ14 7.
【化７６】 8。−NＲ2 2Ｒ23
【０１４３】 可変基Bは、それぞれ８つの異なる構造を記載した３つのグループに分けられ
る。 グループ1： B部分には、以下の番号を割り当てる：
【表２１】
【０１４４】 グループ2：
【表２２】
【０１４５】 グループ3：
【表２３】
【０１４６】 可変基Ｂのグループ3は、Dのグループ３の可変基とのみ組み合わせることがで
きる。
【０１４７】 可変基D は、それぞれ4つの異なる構造を記載した9つのグループに分けられる
。 グループ1：
【表２４】
【０１４８】 グループ2： 可変基Dは、以下の番号を割り当てられた部分で置換される：
【表２５】
【０１４９】 グループ3：
【表２６】
【０１５０】 グループ4：
【表２７】
【０１５１】 グループ5：
【表２８】
【０１５２】 グループ6：
【表２９】
【０１５３】 グループ7：
【表３０】
【０１５４】 グループ8：
【表３１】
【０１５５】 グループ9：
【表３２】
【０１５６】 A部分に以下の番号が割り当てられた、式ｉｖおよびｖで示されるTable 1で命
名した化合物：
【表３３】 ここで、Ｒ14は、OMe、OEt、OBn、O-tBu、O-nPr、OPh、O-ネオペンチル、-N(Me) 2 、オキシエチレン-N-モルホリノ、SMe、SEtからなる群から選択され； Ｒ21は
、メチル、エチル、ベンジル、およびプロピルであり；Ｒ2 2は、H、Me、Et、Bn
、Pr、およびPhであり；およびＲ23はMe、Et、Bn、Pr およびPhであるか、また
はＲ2 2およびＲ23はモルホリニルおよびピロリジニルである。
【０１５７】 したがって、B、D、Ｑ1 およびＱ2のグループ1の化合物2.2.1.7.4は、 以下の式ｉｖの構造に対応する
【化７７】 そしてＲ14がエトキシであるとき、構造はつぎのようになる
【化７８】 。
【０１５８】 同様に、可変基Ｂについてグループ３において、化合物2.2.1.7.4は、式ivに
ついて以下の構造
【化７９】 に対応し、Ｒ14がエトキシであるとき、構造は
【化８０】 のようになる。
【０１５９】
【表３４】
【０１６０】
【表３５】
【０１６１】
【表３６】
【０１６２】
【表３７】
【０１６３】
【表３８】
【０１６４】
【表３９】
【０１６５】
【表４０】
【０１６６】
【表４１】
【０１６７】
【表４２】
【０１６８】
【表４３】
【０１６９】
【表４４】
【０１７０】
【表４５】
【０１７１】
【表４６】
【０１７２】
【表４７】
【０１７３】
【表４８】
【０１７４】
【表４９】
【０１７５】
【表５０】
【０１７６】
【表５１】
【０１７７】
【表５２】
【０１７８】
【表５３】
【０１７９】
【表５４】
【０１８０】
【表５５】
【０１８１】
【表５６】
【０１８２】
【表５７】
【０１８３】
【表５８】
【０１８４】 本発明の最良の実施の形態は、実施例番号50.6、50.9、50.15、および50.20の
化合物である。
【０１８５】 式Ｉの化合物の合成 本発明に包含される化合物の合成は、以下の一般的な工程のいくつかまたはそ
のすべてを含む：(1)ホスホネートプロドラッグの調製；(2)ホスホネートエステ
ルの脱保護； (3)複素環の修飾； (4)ホスホネート成分との複素環のカップリン
グ； (5)複素環の構築； (6)存在するホスホネート部分による複素環への閉環、
および(7)有用な中間体の調製。これらの工程を、Ｒ5が5員のヘテロ芳香族環で
ある式Ｉの化合物について以下の反応式において説明する。Ｒ5が6員のヘテロ芳
香族環または他のヘテロ芳香族環である式Ｉの化合物は、同様の方法で調製する
。
【化８１】 (1)ビスアミダート ホスホネートの調製 ビス-ホスホロアミダートプロドラッグの一般的合成： 一般的に、-NＲ15Ｒ15 および -N(Ｒ15)-(CＲ12Ｒ13)n-C(O)-Ｒ14の両方が同じアミノ 酸 残基を形成する式Ｉ
のビス-ホスホロアミダートは、can be prepared from 活性化された ホスホネ
ート、例えばジクロロホスホネート、から塩基例えばN-メチルイミダゾールを用
いてまたは用いずにアミノ酸エステル 例えばグリシンエチルエステルとのカッ
プリングによって調製することができる。この反応性ジクロロイミダートは、、
対応するホスホン酸およびクロロ化剤、例えば、塩化チオニル(Starrett、et al
.、J. Med. Chem.、1994、1857)、塩化オキサリル(Stowell、et al.、Tetrahedr
on Lett.、1990、31、3261)、または五塩化リン(Quast、et al.、Synthesis、19
74、490)から調製することができる。これらのジクロロイミダートはまた、それ
らの対応するジシリルエステル(Bhongle、et al.、Synth. Commun.、1987、17、
1071) およびジアルキルエステルs (Still、et al.、Tetrahedron Lett.、1983
、24、4405； Patois、et al.、Bull. Soc. Chim. Fr.、1993、130、485)から調
製することができる。
【０１８６】 あるいは、これらのビス-ホスホロアミダートは、国際公開公報WO 95/07920
またはMukaiyama、T. et al、J Am. Chem. Soc.、1972、94、8528に記載されて
いるように、対応するホスホン酸を、アミノ酸エステル、例えばグリシン エチ
ルエステルと、ピリジン中のPPh3 および2,2'−ジピリジル ジスルフィドの存在
下で反応させることにより調製することができる。.
【０１８７】 -NＲ15Ｒ15と-N(Ｒ15)-(CＲ12 Ｒ13)nC(O)-Ｒ14が異なるアミノ 酸エステルま
たはアミノ 酸エステルと置換されたアミンの組み合わせである、式Ｉの複合ビ
ス-ホスホロアミダートの合成は、上記のジクロロイミダートを経由する直接の
変換(連続的付加)後、所望の生成物を精製する(例えば、カラムクロマトグラフ
ィーにより)ことによって調製することができる。あるいは、これらの非対称ビ
ス-ホスホロアミダートは、塩化物を経由して複合 ホスホノエステルアミドを生
じる、フェニルエステル またはベンジルエステル等の適当なホスホネートモノ
エステルを出発物質とし、アミド結合が安定である条件下でエステル加水分解す
ることにより調製することができる。得られたモノ−アミドは、別のアミノエス
テルまたは塩化物を経由する置換されたアミンとの縮合により、上記のように複
合ビスアミドに変換することができる。そのようなモノエステルの合成は、報告
されている手順を用いて調製することができる (EP 481 214)。
【０１８８】 (2)ホスホネートエステルの脱保護 式２の化合物は、既知のホスフェートおよびホスホネートエステル解裂条件を
用いてホスホネートエステルから調製することができる。ハロゲン化シリルは、
さまざまなホスホネートエステルの解裂に一般的に用いられ、および次いで得ら
れたシリル ホスホネートエステルの温和な加水分解によって所望のホスホン酸
が得られる。必要であれば、酸スカベンジャー (例えば 1,1,1,3,3,3-ヘキサメ
チルジシラザン、2,6-ルチジン、etc.)を酸に不安定な化合物の合成のために使
用することができる。そのようなハロゲン化シリルには、クロロトリメチルシラ
ン (Rabinowitz、J. Org. Chem.、1963、28： 2975)、およびブロモトリメチル
シラン (McKenna、et al、Tetrahedron Lett.、1977、155)、およびヨードトリ
メチルシラン (Blackburn、et al、J. Chem. Soc.、Chem. Commun.、1978、870)
が挙げられる。あるいは、ホスホネートエステルを強酸性条件下(例えば HBr ま
たはHCl： Moffatt、et al、米国特許第 3,524,846、1970) で解裂することがで
きる。これらのエステルはまた、エステルを、ハロゲン化剤(例えば 五塩化リン
、塩化チオニル、BＢｒ3： Pelchowicz et al、J. Chem. Soc.、1961、238)で処
理することにより調製されたジクロロホスホネートを経、次いで水で加水分解し
てホスホン酸を得ることにより、解裂することができる。アリールおよびベンジ
ルホスホネートエステルは、水素化条件 (Lejczak、et al、Synthesis、1982、4
12； Elliott、et al、J. Med. Chem.、1985、28： 1208； Baddiley、et al、N
ature、1953、171： 76 ) または金属還元条件(Shafer、et al、J. Am. Chem. S
oc.、1977、99： 5118) 下で解裂することができる。電気化学(Shono、et al、J
. Org. Chem.、1979、44： 4508) および熱分解(Gupta、et al、Synth. Commun.
、1980、10： 299)条件もまたさまざまなホスホネートエステルの解裂に用いら
れている。
【０１８９】 (3)存在する複素環の修飾 所望の化合物に含まれる複素環の合成は、よく研究されており、さまざまな文
献に記載されている(セクション４を参照)。式４の化合物の合成の前にこれらの
複素環に存在する所望の置換基を有することは有利であるが、ある場合において
は、その所望の置換基がそのあとの反応に適合せず、そのために存在する複素環
を、合成スキームのあとで一般敵は化学反応を用いて修飾することが必要である
(Larock、Comprehensive 有機の transformations、VCH、New York、1989； Tro
st、Comprehensive organic synthesis； Pergamon press、New York、1991)。
例えば、A、A"、またはBがハロ または シアノ基である式Ｉの化合物は、ジアゾ
ニウム基への変換とさまざまな銅(I)塩(例えば CuI、CuBr、CuCl、CuCN)による
反応により対応するアミン基から調製することができる。ハロゲンはまた、さま
ざまな複素環の直接のハロゲン化により導入することができる。例えば、5-非置
換-2-アミノチアゾールは、さまざまな試薬(例えば NIS、NBS、NCS)を用いて2-
アミノ-5-ハロチアゾールに変換することができる。ヘテロアリールハライドも
有用な中間体であり、カップリング反応(例えばSuzuki、Heck)またはシュティレ
反応(Farina et al、Oganic Reactions、Vol. 50； Wiley、New York、1997； M
itchell、Synthesis、1992、808； Suzuki、Pure App. Chem.、1991、63、419；
Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis； Academic Press： San Die
go、1985)の助けにより遷移金属により他の置換基(たとえばA、A"、B、B"、C"、
D、D"、E およびE")に容易に変換されることが多い。Aがカルバモイル基である
式Ｉの化合物は、さまざまなアミンを用いてアミノ分解によりそれらの対応する
アルキルカルボン酸エステルから製造することができ、およびconventional fun
ctional group 修飾s of the アルキルカルボン酸エステルの慣用的な基の修飾
は、Aが-ＣＨ2OH基であるかまたは-ＣＨ2-ハロ基である式Ｉの化合物の合成に有
用である。さまざまな求核試薬 (例えば HSMe、HOMe、etc.)によるハロ複素環の
置換反応 (例えば 2-ブロモチアゾール、5-ブロモチアゾール)は、A、A"、B お
よびB"などの置換基を導入するための更なる別の方法を示す。例えば、メタンチ
オールによる2-クロロチアゾールの置換は、対応する2-メチルチオチアゾールを
生じる。
【０１９０】 必要であれば、例えば、標準的なアルキル化反応(ハロゲン化アルキル、ハロ
ゲン化アルアルキル、アルキルスルホネートまたはアルアルキルスルホネートに
よる)またはミツノブ反応(アルコールを用いる) を用いて、複素環 (例えば イ
ミダゾール、1,2,4-トリアゾール および1,2,3,4-テトラゾール) の窒素 原子の
アルキル化 を容易に行うことができることが考えられる。
【０１９１】 活性化したホスファイトを用いるプロドラッグの合成： クロロホスホランは、有機塩基の存在下で（例えばトリエチルアミン，ピリジ
ン）薬剤分子上のアルコールをリン酸化するために用いられる。別法としてホス
ファイトは、テトラゾールまたはベンズイミダゾリウムトリフラートのようなカ
ップリング促進剤の存在下で薬剤分子をホスホールアミデートとカップリングさ
せることにより得ることが出来る（Ｈayakawaら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９６
，６１，７９９６）。ホスファイトのジアステレオマーはカラムクロマトグラフ
ィーまたは結晶化によって分離することが出来る（Ｗangら，Ｔetrahedron Ｌe
tt．，１９９７，３８，３７９７；Ｂentridgeら，Ｊ．Ａm．Ｓoc．，１９８９
，１１１，３９８１）。クロロホスホランまたはホスホールアミダイトとアルコ
ールの縮合はＳNＺ(Ｐ)反応である故に、その生成物は逆の立体配置を持つと予
想される。これは環状ホスファイトの立体選択合成を可能にする。２つのホスフ
ァイトの混合物がキラルなジオールから出発して得られる場合、熱力学的により
安定なホスファイトの立体特異的な合成が平衡（例えば熱平衡）反応によって得
られる。
【０１９２】 得られたホスファイトルは、続いて分子状酸素またはｔ−ブチルヒドロ過酸化
物のような酸化剤を用いて対応するホｓフェートプロドラッグへと酸化される（
Ｍeierら，Ｂioorg．Ｍed．Ｃhem．Ｌett．，１９９７，７，１５７７）。光学
的に純粋なホスファイトの酸化は、光学活性なプロドラッグを立体選択的に与え
ると予想される（Ｍikolajczykら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９７８，４３，２１３
２、Ｃullis，Ｐ．Ｍ．Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．，Ｃhem Ｃommun，１９８４，１５１
０，Ｖerturthら，Ｃhem．Ｂer．，１９９１，１２９，１６２７）。それ故にホ
スファイトの熱力学的平衡と立体選択的酸化の組合せはキラルなジオールから出
発することによりキラルなプロドラッグをもたらす結果となる。キラルなプロド
ラッグはまた、薬剤が反応部位においてインポージングトポロジーを持ち、ある
種のフェイシャル選択性を有する場合は、キラル薬剤およびＰ(Ｖ)またはＰ(Ｉ
ＩＩ)中間体から出発することによって得られる。
【０１９３】 Ｉ．３ さまざまな方法： プロドラッグはまた、Ｍitsunobu反応（Ｍitsunobu，Ｓynthesis，１９８１，
１；Ｃambell，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９２，５２，６３３１）により遊離の
酸および置換１，３−ジオールから並びにカルボジイミド（Ａlexanderら，Ｃol
lect．Ｃzech．Ｃhem．Ｃommun．，１９９４，５９，１８５３；Ｃasaraら，Ｂi
oorg．Ｍed．Ｃhem．Ｌett．，１９９２，２，１４５；Ｏhashiら，Ｔetrahedro
n Ｌett．，１９８８，２９，１１８；Ｈoffman，Ｍ．，Ｓynthesis，１９８８
，６２）およびベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ム塩（Ｃampagneら，Ｔetrahedron Ｌett．，１９９３，３４，６７４３）に限
定されるものではないがそれらを含む他の酸カップリング剤から製造される。
【０１９４】 アルコールチオールまたはアミンのリン酸化はまた、トリフェニルホスフィン
およびジエチルアゾジカルボキシシレート（Ｋimuraら，Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．
Ｊpn．，１９７９，５２，１１９１）の存在下でリン酸の環状１'，３'−プロパ
ニルエステルを用いるＭitsunobu反応条件下で達成される。その方法は鏡像体的
に純粋なリン酸からキラルなリン酸エステルを製造するために拡張できる。
【０１９５】 プロドラッグはテトラブチルアンモニウム塩に対応するホスホネートと１，３
−ジオールから製造された置換された−１，３−ジヨードプロパン間のアルキル
化反応によっても製造することが出来る（Ｆarquharら，Ｔetrahedron Ｌett．
，１９９５，３６，６５５）。さらには、ホスフェートプロドラッグは、トリエ
チルホスファイトの存在下でホスホリル塩化物を用い薬剤分子をジクロリデート
中間体へ転換し、置換した−１，３−プロパンジオールでのクエンチによって製
造することが出来る（Ｆaraquharら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８３，２６，１
１５３）。
【０１９６】 リン酸化はまた、リン酸の環状ジエステルとスルホニルクロライド好ましくは
８−キノリンスルホニルクロライドの混合無水物を作り、塩基、好ましくはメチ
ルイミダゾールの存在下で薬剤のヒドロキシルを反応させることによって達成す
ることが出来る（Ｔakakuら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８２，４７，４９３７）
。加えて、キラル分割によって得られたリン酸のキラルな環状ジエステルから出
発すると（Ｗynbergら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８５，５０，４５０８）光学
的に純粋なホスフェートを得ることが出来る。
【０１９７】 Ｙおよび／またはＹ’が−ＮＲ6−なる場合、同様な方法を用いることが出来
る。
【０１９８】 ＩＩ．１） １，３−ジオールの合成 １，３−ジオールの次のタイプを製剤するために種々の合成方法が知られてい
る： ａ）１−置換の；ｂ）２−置換；およびｃ）それらのラセミまたはキラル形体に
おける１，２−もしくは１，３−アニュレート。化学式１のＶ，Ｗ，Ｚ基の置換
は、ジオールの合成中であるいはプロドラッグの合成の後、導入または修飾する
ことが出来る。
【０１９９】 ＩＩ．１） １−置換した１，３−ジオール： １，３−ジヒドロキシ化合物は文献でいくつかよく知られている方法によって
合成することが出来る。１−ヒドロキシプロパン−３−アルに対するアリールの
グリニヤ付加により１−アリール−置換プロパン−１，３−ジオールが得られる
（経路ａ）。この方法によって色々な置換されたハロゲン化アリールを１−アリ
ール置換−１，３−プロパンジオールに変換することが出来るであろう（Ｃoppi
ら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８８，５３，９１１）。ハロゲン化アリールはま
た、続いて還元および加水分解へと続く１，３−ジオキシ−４−エンのＨeck
カップリングによって１−置換プロパンジオールの合成に用いることが出来る（
Ｓakamotoら，Ｔetrahedron Ｌett．１９９２，３３，６８４５）。置換した１
，３−ジオールはビニルケトンおよびヒドロホウ素の鏡像選択的還元によって、
またはアリルアルコールの動的分割によって製造することが出来る（経路ｂ）。
種々の芳香族アルデヒドはビニルグリニア付加により、続いてヒドロホウ素化に
よって（経路ｂ）、１−置換−１，３−ジオールに変換することが出来る。置換
した芳香族アルデヒドはまた、リチウム−ｔ−ブチルアセテート付加、続いてエ
ステル還元によって（経路ｅ）利用される（Ｔurner，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９
９０，５５，４７４４）。別の方法では、商業的に入手することが出来るシンナ
ミルアルコールを触媒的な不斉エポキシ化条件下でエポキシアルコールに変換す
ることが出来る。これらのエポキシアルコールはＲed−Ａｌによって還元され鏡
像体的に純粋な１，３−ジオールを得る（経路ｃ）（Ｇaoら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem
．，１９８０，５３，４０８１）。別法として、鏡像体的に純粋な１，３−ジオ
ールはヒドロキシエチルアリールケトン誘導体のキラルボラン還元によって得る
ことが出来る（Ｒamachandranら，Ｔetrahedron Ｌett．，１９９７，３８，７
６１）。ピリジル，キノリン，イソキノリンプロパン−３−オール誘導体はＮ−
オキサイド形成により酸素化し、続いて無水酢酸の条件下での転位によって１−
置換−１，３−ジオールを得る（経路ｄ）（Ｙamamotoら，Ｔetrahedron，１９
８１，３７，１８７１）。アルドール縮合は１，３−酸素化官能性の合成に対し
てよく記載されている別の方法である（Ｍukaiyama，Ｏrg．Ｒeact．，１９８２
，２８．２０３）。キラルな置換ジオールはまた、カルボニル化合物の鏡像選択
的還元によって、キラルなアルドール縮合によって、または酵素で促進される動
的分割によって作ることが出来る。
【０２００】 Ｉ．３．ｃ） 環状−１，３−ジオール Ｖ−ＺまたはＶ−Ｗが４個の炭素で縮合した化学式Ｉの化合物はシクロヘキサ
ンジオール誘導体から製造される。商業的に入手し得るシス，シス−１，３，５
−シクロヘキサントリオールは、２−置換プロパン−１，３−ジオールの場合に
記載したようにまたは変更して色々な類似化合物を得るために用いることが出来
る。これらの変更はエステル形成の前であっても後であっても可能である。種々
の１，３−シクロヘキサンジオールはジエンとしてピロンを用いるＤiels−Ａld
erの方法によって製造することが出来る（Ｐosnerら，Ｔetrahedron Ｌett．，
１９９１，３２，５２９５）。シクロヘキシルジオール誘導体はまたニトリルオ
キシド−オレフィン付加によって製造される（Ｃurranら，Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓo
c．，１９８５，１０７，６０２３）。別法としてシクロヘキシルプレカーサー
はまた商業的に入手し得るキナ酸から製造する（Ｒaoら，Ｔerahedron Ｌett．
，１９９１，３２，５４７）。
【０２０１】 ＩＩＩ．置換された１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの合成： 天然に存在する化合物の内で、その官能性が遍在するが故に置換した１，３−
ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの製造に関しては多くの合成方法が利
用できる。これらのいくつかの方法は次の如くに整理される；１．置換した１，
３−ヒドロキシアミンの合成；２．置換した１，３−ジアミンの合成並びに３．
キラルな置換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの合成。
【０２０２】 ＩＩＩ．１．置換した１，３−ヒドロキシアミンの合成： 前節に記載した１，３−ジオールは、ヒドロキシ官能性を脱離基に変えてそし
て無水アンモニアまたは必要な一級もしくは二級のアミンで処理することによっ
てヒドロキシアミンへまたは対応するジアミンのいずれかに選択的に変換するこ
とが出来る（Ｃoreyら，Ｔetrahedron Ｌett．，１９８９，３０，５２０７：
Ｇaoら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８８，５３，４０８１）。同様な変換が、ま
たＭitunobu型の反応条件でアルコールから直接達成することが出来る（Ｈughes
，Ｄ．Ｌ．，Ｏrg．Ｒeact．，１９９２，４２）。
【０２０３】 プロドラッグ部分の３−アリール−３−ヒドロキシ−プロパン−１−アミン型
についての一般的な合成方法は、得られる置換したベンゾイルアセトニトリルの
還元へと続くアルキルニトリルとのアリールエステルのアルドール型の縮合を含
む（Ｓhihら，Ｈeterocycles，１９８６，２４，１５９９）。その方法はまた置
換したアルキルニトリルを用いることにより２−置換アミノプロパノールの生成
に対しても採用することが出来る。もう一つの別法ではプロドラッグ基の３−ア
リール−３−アミノ−プロパン−１−オール型は生成する置換されたβ−アミノ
酸の還元へと続く、酢酸アンモニウムの存在下におけるマロン酸縮合によるアリ
ールアルデヒドから合成される。これら両方法はアリール基の広範な置換を導入
することが出来る（Ｓhihら，Ｈeterocycles．，１９７８，９，１２７７）。別
なる方法では、スチレン型の化合物から生ずる１−アミノ−１−アリールエチル
ジアニオンのβ−置換有機リチウム化合物がカルボニル化合物で付加を受け、カ
ルボニル化合物の変形により多様なＷ，Ｗ’置換を与える（Ｂarluengaら，Ｊ．
Ｏrg．Ｃhem．，１９７９，４４，４７９８）。
【０２０４】 ＩＩＩ．２ 置換した１，３−ジアミンの合成： 置換した１，３−ジアミンは様々な基質から出発して合成される。アリールグ
ルタロニトリルはアミドへの加水分解およびホフマン転位条件により１−置換ジ
アミンに変換させることが出来る（Ｂertochioら，Ｂull．Ｓoc．Ｃhim．Ｆｒ，
１９６２，１８０９）。一方マロノニトリル置換は対応するジアミンへの水素化
物還元に続く求電子の導入によって様々なＺ置換を可能にするものである。他の
方法では、シンナムアルデヒドをヒドラジンまたは置換したヒドラジンと反応さ
させて対応するピラゾリンを得、接触水素添加によって置換した１，３−ジアミ
ンとなる（Ｗeinhardtら，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，１９８５，２８，６９４）。１
，３−置換の高いトランス−ジアステレオ選択性はまた、還元へと続くピラゾリ
ンに対するアリールグリニア付加により達成される（Ａlexakisら，Ｊ．Ｏrg．
Ｃhem．，１９９２，５７６，４５６３）。１−アリール−１，３−ジアミノプ
ロパンはまた、続いてニトリル置換芳香族化合物から製造される３−アミノ−３
−アリールアクリロニトリルのジボラン還元により製剤される（Ｄornowら，Ｃh
em．Ｂer．，１９４９，８２，２５４）。対応する１，３−カルボニル化合物か
ら得られる１，３−ジイミンの還元は、基Ｖおよび／またはＺの広範な活性化を
可能にする１，３−ジアミンプロドラッグ部分の別のソースである（Ｂerluenga
ら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８３，４８，２２５５）。
【０２０５】 ＩＩＩ．３．キラルな置換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの
合成： 鏡像的に純粋な３−アリール−３−ヒドロキシプロパン−１−アミンは、必要
に応じて二級または一級アミンをつくるためのハロゲン基の置換へと続くβ−ク
ロロプロピオフェノンのＣＢＳ鏡像選択触媒反応によって合成される（Ｃoreyら
，Ｔetrahedron Ｌett．，１９８９，３０，５２０７）。プロドラッグ部分の
キラルな３−アリール−３−アミノプロパン−１−オール型は、生じたイソオキ
サゾリジンの還元へと続く、キラル的に純粋なオレフィンおよびアリールアルデ
ヒドの置換したニトロンの１，３−ダイポーラー付加により得ることが出来る（
Ｋoizumiら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８２，４７，４００５）。置換したイソ
オキサゾリジンをつくる１，３−ポーラー付加におけるキラル誘導はまた、アミ
ノアルコールの鏡像選択的生成が得られるキラルなホスフィンパラジウス錯体に
よって得られる（Ｈoriら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９９，６４，５０１７）。
別法として、光学的に純粋な１−アリール置換のアミノアルコールは、対応する
キラルなエポキシアルコールを所望のアミンで選択的に開環することによって得
る（Ｃanasら，ＴetrahedronＬett．１９９１，３２，６９３１）。
【０２０６】 １，３−二置換のアミノアルコールのジアステレオ選択的合成についてはいく
つかの方法が知られている。例えば、(Ｅ)−Ｎ−シンナミルトリクロロアセトア
ミドを次亜塩素酸で処理するとトランス−ジヒドロオキサジンを生じ、それは容
易にエリスロ−β−クロロ−γ−ヒドロキシ−γ−フェニルプロパンアミンへと
高いジアステレオ選択性でもって加水分解される（Ｃommerconら，Ｔetrahedron
Ｌett．，１９９０，３１，３８７１）。１，３−アミノアルコールのジアス
テレオ選択性の形成はまた、光学的に純粋な３−ヒドロキシケトンの還元的なア
ミノ化によって達成される（Ｈaddadら，Ｔetrahedron Ｌett．，１９９７，３ ８ ，５９８１）。別の方法では、３−アミノケトンは選択的な水素化物還元によ
り高い立体選択性で１，３−置換アミノアルコールに変換させる（Ｂarluengaら
，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９２，５７，１２１９）。
【０２０７】 上に記載したすべての方法はまた、対応するＶ−ＺまたはＶ−Ｗアニュレート
のキラルなアミノアルコールの製造に用いることが出来る。さらに、そのような
光学的に純粋なアミノアルコールはまた、すでに別の節で記載した方法による光
学的に純粋なジアミンを得るための原料となる。 Ｉ．３．ｃ） 環状−１，３−ジオール Ｖ−ＺまたはＶ−Ｗが４個の炭素で縮合した化学式Ｉの化合物はシクロヘキサ
ンジオール誘導体から製造される。商業的に入手し得るシス，シス−１，３，５
−シクロヘキサントリオールは、２−置換プロパン−１，３−ジオールの場合に
記載したようにまたは変更して色々な類似化合物を得るために用いることが出来
る。これらの変更はエステル形成の前であっても後であっても可能である。種々
の１，３−シクロヘキサンジオールはジエンとしてピロンを用いるＤiels−Ａld
erの方法によって製造することが出来る（Ｐosnerら，Ｔetrahedron Ｌett．，
１９９１，３２，５２９５）。シクロヘキシルジオール誘導体はまたニトリルオ
キシド−オレフィン付加によって製造される（Ｃurranら，Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓo
c．，１９８５，１０７，６０２３）。別法としてシクロヘキシルプレカーサー
はまた商業的に入手し得るキナ酸から製造する（Ｒaoら，Ｔerahedron Ｌett．
，１９９１，３２，５４７）。
【０２０８】 ＩＩＩ．置換された１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの合成： 天然に存在する化合物の内で、その官能性が遍在するが故に置換した１，３−
ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの製造に関しては多くの合成方法が利
用できる。これらのいくつかの方法は次の如くに整理される；１．置換した１，
３−ヒドロキシアミンの合成；２．置換した１，３−ジアミンの合成並びに３．
キラルな置換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの合成。
【０２０９】 ＩＩＩ．１．置換した１，３−ヒドロキシアミンの合成： 前節に記載した１，３−ジオールは、ヒドロキシ官能性を脱離基に変えてそし
て無水アンモニアまたは必要な一級もしくは二級のアミンで処理することによっ
てヒドロキシアミンへまたは対応するジアミンのいずれかに選択的に変換するこ
とが出来る（Ｃoreyら，Ｔetrahedron Ｌett．，１９８９，３０，５２０７：
Ｇaoら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８８，５３，４０８１）。同様な変換が、ま
たＭitunobu型の反応条件でアルコールから直接達成することが出来る（Ｈughes
，Ｄ．Ｌ．，Ｏrg．Ｒeact．，１９９２，４２）。
【０２１０】 プロドラッグ部分の３−アリール−３−ヒドロキシ−プロパン−１−アミン型
についての一般的な合成方法は、得られる置換したベンゾイルアセトニトリルの
還元へと続くアルキルニトリルとのアリールエステルのアルドール型の縮合を含
む（Ｓhihら，Ｈeterocycles，１９８６，２４，１５９９）。その方法はまた置
換したアルキルニトリルを用いることにより２−置換アミノプロパノールの生成
に対しても採用することが出来る。もう一つの別法ではプロドラッグ基の３−ア
リール−３−アミノ−プロパン−１−オール型は生成する置換されたβ−アミノ
酸の還元へと続く、酢酸アンモニウムの存在下におけるマロン酸縮合によるアリ
ールアルデヒドから合成される。これら両方法はアリール基の広範な置換を導入
することが出来る（Ｓhihら，Ｈeterocycles．，１９７８，９，１２７７）。別
なる方法では、スチレン型の化合物から生ずる１−アミノ−１−アリールエチル
ジアニオンのβ−置換有機リチウム化合物がカルボニル化合物で付加を受け、カ
ルボニル化合物の変形により多様なＷ，Ｗ’置換を与える（Ｂarluengaら，Ｊ．
Ｏrg．Ｃhem．，１９７９，４４，４７９８）。
【０２１１】 ＩＩＩ．２ 置換した１，３−ジアミンの合成： 置換した１，３−ジアミンは様々な基質から出発して合成される。アリールグ
ルタロニトリルはアミドへの加水分解およびホフマン転位条件により１−置換ジ
アミンに変換させることが出来る（Ｂertochioら，Ｂull．Ｓoc．Ｃhim．Ｆｒ，
１９６２，１８０９）。一方マロノニトリル置換は対応するジアミンへの水素化
物還元に続く求電子の導入によって様々なＺ置換を可能にするものである。他の
方法では、シンナムアルデヒドをヒドラジンまたは置換したヒドラジンと反応さ
させて対応するピラゾリンを得、接触水素添加によって置換した１，３−ジアミ
ンとなる（Ｗeinhardtら，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，１９８５，２８，６９４）。１
，３−置換の高いトランス−ジアステレオ選択性はまた、還元へと続くピラゾリ
ンに対するアリールグリニア付加により達成される（Ａlexakisら，Ｊ．Ｏrg．
Ｃhem．，１９９２，５７６，４５６３）。１−アリール−１，３−ジアミノプ
ロパンはまた、続いてニトリル置換芳香族化合物から製造される３−アミノ−３
−アリールアクリロニトリルのジボラン還元により製剤される（Ｄornowら，Ｃh
em．Ｂer．，１９４９，８２，２５４）。対応する１，３−カルボニル化合物か
ら得られる１，３−ジイミンの還元は、基Ｖおよび／またはＺの広範な活性化を
可能にする１，３−ジアミンプロドラッグ部分の別のソースである（Ｂerluenga
ら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８３，４８，２２５５）。
【０２１２】 ＩＩＩ．３．キラルな置換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの
合成： 鏡像的に純粋な３−アリール−３−ヒドロキシプロパン−１−アミンは、必要
に応じて二級または一級アミンをつくるためのハロゲン基の置換へと続くβ−ク
ロロプロピオフェノンのＣＢＳ鏡像選択触媒反応によって合成される（Ｃoreyら
，Ｔetrahedron Ｌett．，１９８９，３０，５２０７）。プロドラッグ部分の
キラルな３−アリール−３−アミノプロパン−１−オール型は、生じたイソオキ
サゾリジンの還元へと続く、キラル的に純粋なオレフィンおよびアリールアルデ
ヒドの置換したニトロンの１，３−ダイポーラー付加により得ることが出来る（
Ｋoizumiら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８２，４７，４００５）。置換したイソ
オキサゾリジンをつくる１，３−ポーラー付加におけるキラル誘導はまた、アミ
ノアルコールの鏡像選択的生成が得られるキラルなホスフィンパラジウス錯体に
よって得られる（Ｈoriら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９９，６４，５０１７）。
別法として、光学的に純粋な１−アリール置換のアミノアルコールは、対応する
キラルなエポキシアルコールを所望のアミンで選択的に開環することによって得
る（Ｃanasら，ＴetrahedronＬett．１９９１，３２，６９３１）。
【０２１３】 １，３−二置換のアミノアルコールのジアステレオ選択的合成についてはいく
つかの方法が知られている。例えば、(Ｅ)−Ｎ−シンナミルトリクロロアセトア
ミドを次亜塩素酸で処理するとトランス−ジヒドロオキサジンを生じ、それは容
易にエリスロ−β−クロロ−γ−ヒドロキシ−γ−フェニルプロパンアミンへと
高いジアステレオ選択性でもって加水分解される（Ｃommerconら，Ｔetrahedron
Ｌett．，１９９０，３１，３８７１）。１，３−アミノアルコールのジアス
テレオ選択性の形成はまた、光学的に純粋な３−ヒドロキシケトンの還元的なア
ミノ化によって達成される（Ｈaddadら，Ｔetrahedron Ｌett．，１９９７，３ ８ ，５９８１）。別の方法では、３−アミノケトンは選択的な水素化物還元によ
り高い立体選択性で１，３−置換アミノアルコールに変換させる（Ｂarluengaら
，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９２，５７，１２１９）。
【０２１４】セクション2. 式Xの化合物の合成 本発明に包含される化合物の合成は、以下の基本過程：(1) ホスホン酸プロド
ラッグの調製；(2) ホスホン酸エステルの脱保護；(3) 複素環の合成；(4) ホス
ホン酸構成成分の導入；(5) アニリン誘導体の合成のいずれか、あるいは全てを
典型的に含む。過程 (1) および過程 (2) を、セクション１において記載し、そ
して過程 (3)、過程 (4) および過程 (5) については、以下に記載する。また、
これらの方法を、式Xの化合物に典型的に応用することもできる。
【化８２】
【０２１５】(3) 複素環の構成 (i) ベンゾチアゾール環系 式3の化合物［式中、G"=S］、即ちベンゾチアゾールは、文献に報告された種
々の合成法を用いて製造できる。それらの方法の内の2つを、以下に記載のよう
に実施例として提供する。1つの方法は、適当な官能基をベンゾチアゾール環に
与えるための商業的に入手可能なベンゾチアゾール誘導体の改変である。もう1
つの方法は、ベンゾチアゾール環のチアゾール部分を構成するための種々のアニ
リン (例えば、式4の化合物) の体環形成である。例えば、式3の化合物［式中、
G"=S、A2=NH2、L2、E2、J2=H、X2=CH2OおよびR'=Et］は、商業的に入手可能な4-
メトキシ-2-アミノチアロゾールから、2つの過程の手順を介して製造することが
できる：チオール (例えば、EtSH) (McOmie, J. F. W.; et al. Org. Synth., C
ollect. Vol. V, 412, 1973) の存在下、BBr3 (Node, M.; et al. J. Org. Che
m. 45, 2243-2246, 1980) またはAIC13などの試薬を用いて、4-メトキシ-2-アミ
ノベンゾチアゾールから、4-ヒドロキシ-2-アミノベンゾチアゾールへ変換し、
その後、極性非プロトン性溶媒 (例えば、 DMF)中に適当な塩基 (例えば、NaH)
の存在下、ジエチルホスホノメチルトリフルオロメチルスルホナートを用いてフ
ェノール基をアルキル化 (Phillion, D. P.; et al. Tetrahedron Lett. 27, 14
77-1484, 1986) することにより、要する化合物が得られる。
【０２１６】 種々のアニリンをベンゾチアゾールに変換するのに、幾つかの方法を用いるこ
とができる (Sprague, J. M.; Land, A. H. Heterocycle. Compd. 5, 506-13, 1
957) 。例えば、2-アミノベンゾチアゾール (式3 式中、A=NH2) は、種々の共通
方法を用いて、式4の化合物［式中、W2=H］の体環形成によって製造できる。あ
る方法には、適当に置換されたアニリンを、メタノール中のKSCNおよびCuSO4の
混合物を用いて処理し、置換2-アミノベンゾチアゾールを得ること (Ismail, I.
A.; Sharp, D. E; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980) が
含まれる。別法として、2-アミノベンゾチアゾールは、酢酸中のKSCNの存在下、
Br2処理することによっても調製できる (Patil, D. G.; Chedekel, M. R. J. Or
g. Chem. 49, 997-1000, 1984)。この反応もまた、2つの過程の手順によって行
なわれる。例えば、CHCl3中のBr2を用いて、置換フェニルチオウレアを処理する
ことで、置換2-アミノベンゾチアゾールが得られる (Patil, D. G.; Chedekel,
M. R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984)。2-アミノベンゾチアゾールは、Ni
触媒 (NiCl2 (PPh3)2) の存在下、オルトヨードアニリンをチオウレアを用いて
濃縮することによっても生成できる(Takagi, K. Chem. Lett. 265-266, 1986)。
【０２１７】 ベンゾチアゾールを、求電子性の芳香族置換することで、6-置換ベンゾチアゾ
ールを得ることができる (Sprague, J. M.; Land, A. H. Heterocycle. Compd.
5, 606-13, 1957)。例えば、式3［式中、G"=S、A2=NH2、L2、E2、J2=H、X2=CH2O
およびR'=Et］を、例えばAcOHなどの極性溶媒中のブロミンを用いてブロム化す
ることで、式3の化合物［式中、E2=Br］が得られる。
【０２１８】 さらに、式3の化合物［式中、Aはハロ、H、アルコキシ、アルキルチオまたは
アルキル］は、相当するアミノ化合物から製造できる (Larock, Comprehensive
organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organ
ic synthesis; Pergamon press, New York, 1991)。
【０２１９】(ii) ベンゾオキサゾール 式3の化合物［式中、G"=O］即ち、ベンゾオキサゾールは、適当な試薬 (例え
ば、シアノーゲンハライド (A=NH2; Alt, K. O.; et al J. Heterocyclic Chem.
12, 775, 1975) または酢酸 (A=CH3; Saa, J. M.; J. Org. Chem. 57, 589-594
, 1992) またはオルトギ酸トリアルキル (A=H; Org. Prep. Proced. Int., 22,
613, 1990))を用いて、オルトアミノフェノールの体環形成によって製造するこ
とができる。
【０２２０】(4) ホスフォナート構成成分の誘導 式4の化合物［式中、X2=CH2OおよびR'=アルキル］は、異なる方法 (例えば、
アルキル化および求核置換反応の使用) により生成できる。典型的には、式5の
化合物［式中、M'=OH］は、極性非プロトン性溶媒(例えば、 DMF, DMSO)中の適
当な塩基 (例えば、 NaH) を用いて処理し、その結果得られたフェノキシドアニ
オンを、適当な求核、場合によってはホスホン酸構成成分保有物 (例えば、ヨー
ドメチルホスホン酸ジエチル、トリフルオロメチルスルフォノメチルホスホン酸
ジメチル、p-メチルトルエンスルフォノメチルスルホン酸ジメチル) を用いてア
ルキル化することができる。また、このアルキル化法は、フェノール部分を有し
、それがホスホナートを含有する構成成分を用いてアルキル化され得る、式5の
化合物に対する、前駆化合物に応用することもできる。あるいは、式4の化合物
もまた、式5の化合物［例えば、式中、ハロ基、例えば、フルオロまたはクロロ
などが、ニトロ基のオルト位にある］に対する前駆化合物の求核置換により構成
することもできる。例えば、式4の化合物［式中、X2=CH2OおよびR'=Et］は、DMF
中のNaOCH2P(O)(OEt)2を用いて処理することにより、2-クロロ-l-ニトロベンゼ
ン誘導体から調製できる。同様に、式4の化合物［式中、X2=-アルキル-S-または
-アルキル-N-］もまた、調製できる。
【０２２１】(5) アニリン誘導体の合成 アニリン誘導体の新規合成法が報告されており、それらの方法は、式Xの化合
物に誘導できる有用な中間体の合成に応用できる。例えば、移転金属触媒性反応
を介して、ベンゼン環に、種々のアルケニル基またはアリール基を導入すること
ができ (Kasibhatla, S. R., et al. WO 98/39343 およびそれに引用される参考
資料)；還元反応を介して、それら相当するニトロ誘導体から、アニリンを製造
することができる (例えば、10 % Pd/C存在化における水素化反応、またはHCl中
のSnCl2を用いた還元反応 (Patil, D. G.; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. 49,
997-1000, 1984))。
【０２２２】セクション3. 式XIの化合物の合成 WO 98/39343には、ホスホン酸および式XIのベンズイミダゾールのエステルの
合成が記載されている。本発明のビスアミダートホスホナートを、式Iの化合物
について、上記前駆体を用いて製造することができる。
【０２２３】製剤 本発明の化合物を、1日当たり総量約0.01mg/kg/用量〜約100mg/kg/用量；およ
び約0.1mg/kg/用量〜約10mg/kg/用量の範囲にて、経口投与する。除放性製剤(ti
me-release formulation)を使用し、活性成分の放出速度を調節することを試み
る。用量は、都合良くいくつかの用量に分けて投与することができる。他の方法
(例えば、静脈投与) を用いる場合、化合物は、影響を受けた組織に対して、0.
05〜10mg/kg/時間；および0.1〜1mg/kg/時間の割合で投与する。この割合は、こ
れらの化合物を以下に記載するように静脈投与する場合、容易に維持できる。
【０２２４】 本発明の目的のために、本化合物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、ま
たは経直腸を含む種々の方法で、製薬的に許容される担体、補助剤および担体を
含む製剤として、投与することができる。本明細書中にて用いる用語「非経口」
には、種々の注入技術を用いる、皮下、静脈内、筋肉内および動脈内注射が含ま
れる。本明細書中にて用いるように、動脈内注射および静脈内注射には、カテー
テルを介する投与が含まれる。経口投与が、一般に好ましい。
【０２２５】 活性成分を含む医薬組成物は、意図する投与方法に適当な任意の形態にするこ
とができる。例えば、経口使用に用いる場合、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水
性若しくは油性懸濁液、分解性粉末剤または顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセ
ル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製することができる。医薬組成物を製
造するための当分野に既知のいずれかの方法にしたがい、経口使用のための組成
物を調製することができ、このような組成物には、口に合う調製物を提供するた
め、甘味料、香料、着色料、および保存料を含む１つまたはそれ以上の物質を含
ませることができる。錠剤の製造に適当な無毒の製薬的に許容される賦形剤との
混合物中に活性成分を含む錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸
カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸
ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシスターチまたはアルギン酸のよ
うな顆粒化剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤
；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢
剤であり得る。錠剤はコーティングしなくてもよいし、あるいは胃腸管内での崩
壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる持続した活性を提供するため
にマイクロカプセル化することを含む既知の技術でコーティングしてもよい。例
えば一ステアリン酸グリセリンまたは二ステアリン酸グリセリンのような時間遅
延物質を単独で、あるいはワックスとともに用いることができる。
【０２２６】 また、経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えばリン酸
カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤、あるいは活
性成分が水または油状媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリー
ブオイルと混合されているゼラチン軟カプセル剤とすることもできる。
【０２２７】 本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤との混合物中に活性
物質を含む。このような賦形剤には、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシア
ゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するリン脂質（例えばレ
シチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物（例えばステアリン酸ポリ
オキシエチレン)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（
例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸お
よび無水ヘキシトールから誘導された部分的エステルとの縮合産物（例えばモノ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。また、水性懸濁剤には
、1つまたはそれ以上の保存剤、例えばエチルまたは n−プロピル p−ヒドロキ
シ−ベンゾエート、1つまたはそれ以上の着色料、1つまたはそれ以上の香料およ
び１つまたはそれ以上の甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンを含ませる
ことができる。
【０２２８】 活性成分を、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油またはココナッツ油のような
植物性油状物中に、あるいは流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することによ
って、油状懸濁剤を製剤化することができる。経口懸濁剤には、増量剤、例えば
蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含ませることができる。上に記
載のような甘味料、および香料を加えて、口に合う経口調製物を提供することが
できる。抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を加えることによって、これらの組成
物を保存することができる。
【０２２９】 水を加えて、水性懸濁剤を調製するのに適当な本発明の飛散性粉末製剤および
顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および1つまたはそれ以上の保存剤と
の混合物中に活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は
、上記物質によって代表される。また、さらなる賦形剤、例えば甘味料、香料お
よび着色料を存在させることもできる。
【０２３０】 また、本発明の医薬組成物をo/w型乳化剤（oil-in-water emulsions）の形態
にすることもできる。油状相は植物性油、例えばオリーブオイルまたは落花生油
、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。適
当な乳化剤には、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムおよびトラガカント
ゴム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシ
トールから誘導されたエステルまたは部分的エステル、例えばモノオレイン酸ソ
ルビタン、ならびにこれらの部分的エステルのエチレンオキシドとの縮合産物、
例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（polyoxyethylene sorbit
an monooleate）が含まれる。また、乳化剤には甘味料および香料を含ませるこ
ともできる。
【０２３１】 シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトー
ルまたはスクロースとともに製剤化することができる。また、このような製剤に
は、粘滑剤、保存剤、香料または着色料を含ませることもできる。
【０２３２】 本発明の医薬組成物は滅菌注射可能調製物、例えば注射可能な滅菌水性懸濁剤
または油性懸濁剤の剤型とすることができる。上述した適当な分散剤または湿潤
剤および懸濁化剤を用い、既知の技術にしたがって、この懸濁剤を製剤化するこ
とができる。また、注射可能な滅菌調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈
剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば1,3−ブタンジオー
ル溶液とするか、あるいは凍結乾燥粉末として調製することができる。用いるこ
とができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および塩化
ナトリウム等張溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体とし
て都合良く用いることができる。この目的のため、合成のモノグリセリドまたは
ジグリセリドを含む、任意の口当たりのよい固定油を用いることができる。さら
に、注射可能な物質の調製には、脂肪酸、例えばオレイン酸を同様に用いること
ができる。
【０２３３】 単一投与剤型を生産するために担体物質と混合されていてもよい活性成分の量
は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの
経口投与を意図した徐放性製剤には、総組成物の約5から約95％まで変動し得る
適当かつ都合のよい量の担体物質と混合した、およそ1〜1000mgの活性物質を含
ませることができる。適度の投与量を容易に提供するための医薬組成物を製造す
ることができる。例えば、本発明注入のために意図した水溶液には、適当な量、
約30mL/時間の割合の注入が生じ得るように、溶液1ml当たり約3〜300μgの活性
成分を含ませるべきである。
【０２３４】 上記のように、経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれあらかじめ決めら
れた量の活性成分を含む個々の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤または錠剤と
して；粉末剤または顆粒剤として；水性または非水性液体中の溶液剤または懸濁
剤として；あるいはo/w型液状乳化剤またはw/o型液状乳化剤として存在し得る。
また、活性成分は巨丸剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
【０２３５】 場合により1つまたはそれ以上の付属成分とともに圧縮または成形して、錠剤
を製造することができる。場合により結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（
例えばグリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチル
セルロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤と混合した自由流動形態、例
えば粉末または顆粒の活性成分を、適当な装置中で圧縮することによって、圧縮
錠を製造することができる。不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化された化合物の
混合物を、適当な装置中で成形することによって、成形錠を製造することができ
る。場合により、錠剤をコーティングするか、あるいは錠剤に刻印をつけること
ができ、ならびに例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で
用いて、活性成分をゆっくりと、あるいは制御されて放出するように製剤化し、
所望の放出プロファイルを提供することができる。場合により、特に、活性成分
が酸加水分解を受け易い場合に、腸溶コーティングした錠剤を提供し、胃ではな
く腸の部分で放出させることができる。
【０２３６】 口腔における局所投与に適当な製剤には、香料基剤（flavored base)、通常、
スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；不
活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンあるいはスクロースおよびアカシア
中に活性成分を含む香錠；ならびに適当な液状担体中に活性成分を含む口内洗浄
剤が含まれる。
【０２３７】 経直腸投与用の製剤は、例えばココアバターまたはサリチラートを含む適当な
基剤を有する坐剤として存在し得る。
【０２３８】 膣投与用の適当な製剤は、活性成分に加えて、適当であることが当分野に既知
である担体を含む膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫
剤またはスプレー剤として存在し得る。
【０２３９】 非経口投与用に適当な製剤には、抗酸化剤、緩衝液（バッファー）、静菌剤、
および製剤を目的の患者の血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性および
非水性の等張滅菌注射用溶液剤；ならびに懸濁化剤および増量剤を含んでいても
よい水性および非水性の滅菌懸濁剤が含まれる。製剤は一回投与または複数投与
密封容器、例えばアンプルおよびバイアルに調製してもよく、使用直前、注射用
に滅菌液状担体、例えば水を加えることのみを必要とする凍結乾燥条件下に保存
することもできる。前記種類の滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から注射用溶液お
よび注射用懸濁液を製造することができる。
【０２４０】 好ましい単位投与製剤には、薬物の1日の投与量またはユニット、1日のサブ投
与量（sub-dose)、またはその適当なフラクション、フルクトース1,6−ビスホス
ファターゼ阻害剤を有する製剤が含まれる。
【０２４１】 しかし、当業者にはよく理解されているように、いかなる特定の患者に対する
具体的な投与量も、用いる具体的な化合物の活性；処置される個人の年齢、体重
、全身の健康状態、性別および食事；投与時間および経路；排泄の頻度；以前投
与されていた他の薬物；ならびに治療される具体的な疾患の重篤度を含む種々の
要因に依存することが理解されよう。
【０２４２】有用性 本発明の1つの側面は、親ドラッグの経口生物学的利用能を高めるための、FBP
ase阻害物質の新規ビス−ホスホルアミダート(phosphoramidate)プロドラッグを
目的とする。
【０２４３】 FBPase阻害物質およびそのプロドラッグは、真性糖尿病、低血糖レベルを処置
し、糖新生を阻害するのに用いることができる。
【０２４４】 また、FBPase阻害物質およびそのプロドラッグは、過剰な糖源病を処置するの
にも用いることができる。いずれかの糖源病を患っている患者には、肝臓の過剰
な糖貯蔵が見られる。この間接的な経路が、グリコーゲン合成に非常に貢献する
ために (Shulman, G.I. Phys. Rev. 72:1019-1035, 1992)、この間接的な経路の
阻害 (糖新生フラックス) により、グリコーゲンの過剰産生が減少する。
【０２４５】 また、FBPase阻害物質およびそのプロドラッグは、インスリンレベルの増加に
関連する疾病を処置または予防するのに用いることもできる。インスリンレベル
の増加は、心血管系の合併症およびアテローム性動脈硬化症の危険性を増大させ
るのに関連がある (Folsom, et al., Stroke, 25:66-73, 1994; Howard, G. et
al., Circulation, 93:1809-1817, 1996)。FBPase阻害物質およびそのプロドラ
ッグは、肝臓のグルコース吸収を向上させることにより、食後のグルコースレベ
ルを減少させることが期待される。この効果は、糖尿病ではない (または、糖尿
病前、即ち、肝臓のグルコース流出（以下、HGOとする）または空腹時血糖レベ
ルが増大していない）患者に生じることが前提である。肝臓グルコース吸収の増
大により、インスリン分泌が減少し、それにより、向上したインスリンレベルに
より生じる疾病または合併症の危険性が減少するであろう。
【０２４６】 それらの側面は、以下に、より詳細に記載する。 実施例 1. 式IAの化合物の合成実施例１． 5-ジエチルホスホノ-2-フルアルデヒド (1)の製造 過程A. THF（テトラヒドロフラン）中の2-フルアルデヒドジエチルアセタール
(1mmole) 溶液を、nBuLi (1mmole) を用いて、-78℃にて処理した。1時間後、ジ
エチルクロロホスフェート (1.2mmole) を加え、その反応物を40分間攪拌した。
抽出し、蒸発させ、茶色油状物を得た。過程B. この結果得られた茶色油状物を、80％酢酸を用いて、90℃にて4時間処
理した。抽出し、クロマトグラフィーにかけ、透明な黄色油状物として化合物1
を得た。別法として、このアルデヒドを、以下に記載のようにフランから調製す
ることができる。過程C. ジエチルエーテル中のフラン（1mmole）溶液を、TMEDA (N,N,N'N'-テト
ラメチルエチレンジアミン) (1mmole) および nBuLi (2mmole) を用いて、-78℃
にて0.5時間処理した。クロロリン酸ジエチル (1.2mmole) を、この反応混合物
に加え、さらに１時間攪拌した。抽出し、蒸留し、2-フランホスホン酸ジエチル
を透明油状物として得た。過程D. TBF中の2−フランホスホン酸ジエチル (1mmole) 溶液を、LDA (1.12mmo
le、N,N-ジイソプロピルアミドリチウム) を用いて、-78℃にて20分間処理した
。ギ酸メチル (1.5mmole) を加え、この反応物を1時間攪拌した。抽出し、クロ
マトグラフィーにかけ、化合物1を透明な黄色油状物として得た。好ましくは、
このアルデヒドは、以下に記載するように2-フルアルデヒドから調製できる。過程E. トルエン中の2-フルアルデヒド (1mmole) およびN,N'-ジメチルエチレ
ンジアミン (1mmole) 溶液を還流し、さらに、その結果生じる水を、ディーン−
スタークトラップ（Dean-Stark trap）を通じて回収した。その溶媒を減圧下に
て2時間除去した後、その残留物を蒸留し、フラン-2-(N,N'-ジメチルイミダゾリ
ジン)を無色透明な油状物として得た。沸点 59〜61℃ (3mmHg)。過程F. THF中のフラン-2-(N,N'-ジメチルイミダゾリジン) (1mmole) および TM
EDA (1mmole) 溶液を、nBuLi (1.3mmole) を用いて、-40〜-48℃にて処理した。
この反応物を、0℃にて1.5時間処理した後、-55℃にまで冷却し、THF中のジエチ
ルクロロホスフェート (1.1mmole) 溶液を用いて処理した。25℃にて12時間攪拌
した後、その反応混合物を蒸発させ、抽出し、5-ジエチルホスホノ-フラン-2-(N
,N'-ジメチルイミダゾリジン)を茶色油状物として得た。過程G. 水中の5-ジエチルホスホノフラン-2-(N,N'-ジメチル- イミダゾリジン) (1mmole) 溶液を、濃硫酸を用いて処理し、pHを1までにした。抽出し、クロマ
トグラフィーにかけ、化合物1を透明な黄色油状物として得た。
【０２４７】実施例2. 5-ジエチルホスホノ-2-1[(1-オキソ)アルキル]フランおよび6-ジエチルホスホノ -2-[(1-オキソ)アルキル]ピリジンの製造。 過程A. トルエン中のフラン (1.3mmole) 溶液を、4-メチルペンタン酸 (1mmole
)、トリフルオロ無水酢酸 (1.2mmole) および三フッ化ホウ素エーテラート (0.1
mmole) を用いて、56℃にて3.5時間処理した。冷却した反応混合物を、水性炭酸
水素ナトリウム (1.9mmole) を用いて停止させ、セライトパッドを通じて濾過し
た。抽出し、蒸発させ、そして蒸留し、2-[(4-メチル-l-オキソ)ペンチル]フラ
ンを茶色油状物として得た (沸点 65〜77℃、0.1mmHg)。過程B. ベンゼン中の2-[(4-メチル-l-オキソ)ペンチル]フラン (1mmole) 溶液
を、ディーン−スタークトラップを介して水を除去しながら、エチレングリコー
ル (2.1mmole) および p-トルエンスルホン酸 (0.05mmole) を用いて、還流にて
、60時間処理した。オルトギ酸トリメチル (0.6mmole) を加え、その結果生じた
混合物を、還流にてさらに1時間加熱した。抽出し、蒸発させ、2-(2-フラニル)-
2-[(3-メチル)ブチル]-1,3-ジオキソランをオレンジ液体として得た。過程C. THF中の2-(2-フラニル)-2-[(3-メチル)ブチル]-1,3-ジオキソラン (1mm
ole) 溶液を、TMEDA (1mmole) およびnBuLi (1.1mmole) を用いて、-45℃にて処
理し、その結果得られた反応混合物を、-5〜0℃にて1時間攪拌した。その結果得
られた反応混合物を、-45℃にまで冷却し、THF中のクロロリン酸ジエチル溶液を
-45℃にてカニュレートした。この反応混合物を、周囲温度にまで、1.25時間か
けてゆっくり温めた。抽出し、蒸発させ、2-[2-(5-ジエチルホスホノ)フラニル]
-2-[(3-メチル)ブチル]-1,3-ジオキソランを黒濁色の油状物として得た。過程D. メタノール中の2-[2-(5-ジエチルホスホノ)フラニル]-2-[(3-メチル)ブ
チル]-1,3-ジオキソラン (1mmole) 溶液を、1N 塩酸 (0.2mmole) を用いて、60
℃にて18時間処理した。抽出し、蒸留し、5-ジエチルホスホノ-2-[(4-メチル-l-
オキソ)ペンチル]フラン (2.1)を明るいオレンジ油状物として得た (沸点 152〜
156℃、0.1mmHg)。
【０２４８】 以下の化合物を、この手順に基づいて調製した： (2.2) 5-ジエチルホスホノ-2-アセチルフラン: 沸点 125〜136℃、0.1mmHg. (2.3) 5-ジエチルホスホノ-2-[(1-オキソ)ブチル]フラン: 沸点 130〜145℃、0.
08mmHg。
【０２４９】 あるいは、これらの化合物は、以下の手順を用いて製造することができる： 過程E ベンゼン中の2-[(4-メチル-l-オキソ)ペンチル]フラン (1mmole、過程A
により調製した) 溶液を、N,N-ジメチルヒドラジン (2.1mmole) およびトリフル
オロ酢酸 (0.05mmole) を用いて、還流にて6時間処理した。抽出し、蒸発させ、
2-[(4-メチル-l-オキソ)ペンチル]フラン N,N-ジメチルヒドラゾンを茶色液体と
して得た。過程F. 2-[(4-メチル-l-オキソ)ペンチル]フラン N,N-ジメチルヒドラゾンを、
過程Cの手順により処理し、2-[(4-メチル- 1-オキソ)ペンチル]-5-ジエチルホス
ホノフラン N,N-ジメチルヒドラゾンを茶色液体として得、それをエタノール−
水中の塩化銅 (II) (1.1 当量) を用いて、25℃にて6時間処理した。抽出し、蒸
留し、化合物2.1を明るいオレンジ油状物として得た。
【０２５０】 5-ジエチルホスホノ-2-[(1-オキソ)アルキル]フランの幾つかを、以下の手順
を用いて製造する：過程G. クロロホルム中の化合物1 (1mmole) および1,3-プロパンジチオール (1
.1mmole) 溶液を、三フッ化ホウ化エーテラート (0.1mmole) を用いて、25℃に
て24時間処理した。蒸発させ、クロマトグラフィーにかけ、2-(2-(5-ジエチルホ
スホノ)フラニル)-1,3-ジチアンを明るい黄色油状物として得た。
【０２５１】 THF中の2-(2-(5-ジエチルホスホノ)フラニル)-1,3-ジチアン (1mmole) 溶液を
、-78℃にまで冷却し、nBuLi (1.2mmole) を用いて処理した。1時間後、-78℃に
て、この反応混合物を、シクロプロパンメチルブロミドを用いて処理し、反応物
を-78℃にて、さらに1時間攪拌した。抽出し、クロマトグラフィーにかけ、2-(2
-(5-ジエチルホスホノ)フラニル)-2-シクロプロパンメチル-1,3-ジチアンを油状
物として得た。
【０２５２】 アセトニトリル-水中の2-(2-(5-ジエチルホスホノ)フラニル)-2-シクロプロパ
ンメチル-1,3-ジチアン (1mmole) 溶液を、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨー
ド]ベンゼン (2mmole) を用いて、25℃にて24時間処理した。抽出し、クロマト
グラフィーにかけ、5-ジエチルホスホノ-2-(2-シクロプロピルアセチル)フラン
を明るいオレンジ油状物として得た。
【０２５３】 以下の化合物を、以下の手順に基づいて製造した： (2.4)5-ジエチルホスホノ-2-(2-エトキシカルボニルアセチル)フラン (2.5)5-ジエチルホスホノ-2-(2-メチルチオアセチル)フラン (2.6)6-ジエチルホスホノ-2-アセチルピリジン。
【０２５４】実施例3. 4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾールの製造。4−[2−(6−ホスホノ)ピリ
ジル]チアゾールおよび4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]セレナゾール。 過程A. エタノール中の化合物2.1 (1mmole) 溶液を、還流にて３時間、臭化銅 (
II) (2.2mmole) を用いて処理した。冷却した反応混合物を濾過し、その濾液を
蒸発乾燥した。その結果得られた黒濁色の油状物を、クロマトグラフィーにより
精製し、5−ジエチルホスホノ−2−[(2−ブロモ−4−メチル−l−オキソ)ペンチ
ル]フランをオレンジ油状物として得た。過程B. エタノール中の5−ジエチルホスホノ−2−[(2−ブロモ−4−メチル−l−
オキソ)ペンチル]フラン (1mmole) およびチオウレア (2mmole) の溶液を、還流
にて２時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発乾燥し、その結果得られた黄色
発泡体を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水 (pH=8) に懸濁した。その結果得ら
れた黄色固体物を濾過して回収し、2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ジ
エチルホスホノ)フラニル]チアゾールを得た。過程C. メチレンクロライド中の2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチ
ルホスホノ)−フラニル]チアゾール (1mmole) 溶液を、25℃にて8時間、ブロモ
トリメチルシラン (10mmole) を用いて処理した。この反応混合物を蒸発乾燥し
、その残留物を水に懸濁した。その結果得られた固体物を濾過して回収し、2−
アミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール (3.1) を
白濁色固体物として得た。融点>250℃。元素分析、C11H15N2O4PS＋1.25HBrの理
論値：C：32.75；H：4.06；N：6.94。実測値：C：32.39；H：4.33；N：7.18。
【０２５５】 上記手順、または従来の化学を用いてこの手順を少し改変した手順に従い、以
下の化合物を製造した： (3.2) 2−メチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール
。元素分析、C12H16NO4PS＋HBr＋0.1CH2Cl2の理論値：C：37.20；H：4.44；N：3
.58。実測値：C：37.24；H：4.56；N：3.30。 (3.3) 4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。元素分析、C7H6NO4PS＋0.6
5HBrの理論値：C：29.63；H：2.36；N：4.94。実測値：C：29.92；H：2.66；N：
4.57。 (3.4) 2−メチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。融点235〜236
℃。元素分析、C8H8NO4PS＋0.25H2Ｏの理論値：C：38.48；H：3.43；N：5.61。
実測値：C：38.68；H：3.33；N：5.36。 (3.5) 2−フェニル−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾー
ル。元素分析、C17H18NO4PS＋HBrの理論値：C：45.96；H：4.31；N：3.15。実測
値：C：45.56；H：4.26；N：2.76。 (3.6) 2−イソプロピル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。融点194
〜197℃。元素分析、C10H12NO4PSの理論値：C：43.96；H：4.43；N：5.13。実測
値：C：43.70；H：4.35；N：4.75。 (3.7) 5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。融点164〜
166℃。元素分析、C11H14NO4PSの理論値：C：45.99；H：4.91；N：4.88。実測値
：C：45.63；H：5.01；N：4.73。 (3.8) 2−アミノチオカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール
。融点189〜191℃。元素分析、C8H7N2O4PS2の理論値：C：33.10；H：2.43；N：9
.65。実測値：C：33.14；H：2.50；N：9.32。 (3.9) 2−(1−ピペリジル)−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
チアゾール。元素分析、C16H23N2O4PS＋1.3HBrの理論値：C：40.41；H：5.15；N
：5.89。実測値：C：40.46；H：5.36；N：5.53。 (3.10) 2−(2−チエニル)−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チ
アゾール。元素分析、C15H16NO4PS2＋0.75H2Ｏの理論値：C：47.05；H：4.61；N
：3.66。実測値：C：47.39；H：4.36；N：3.28。 (3.11) 2−(3−ピリジル)−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チ
アゾール。元素分析、C16H17N2O4PS＋3.75HBrの理論値：C：28.78；H：3.13；N
：4.20。実測値：C：28.73；H：2.73；N：4.53。 (3.12) 2−アセトアミド−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チ
アゾール。融点179〜181℃。元素分析、C13H17N2O5PS＋0.25H2Oの理論値：C：44
：76；H：5.06；N：8.03。実測値：C：44.73；H：5.07；N：7.89。 (3.13) 2−アミノ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。元素分析、C7 H7N2O4PSの理論値：C：34.15；H：2.87；N：11.38。実測値：C：33.88；H：2.83
；N：11.17。 (3.14) 2−メチルアミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チ
アゾール。融点202〜205℃。元素分析、C12H17N2O4PS＋0.5H2Oの理論値：C：44.
30；H：5.58；N：8.60。実測値：C：44.67；H：5.27；N：8.43。 (3.15) 2−(N−アミノ−N−メチル)アミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ホス
ホノ)フラニル]チアゾール。融点179〜181℃。元素分析、C12H18N3O4PS＋1.25HB
rの理論値：C：33.33；H：4.49；N：9.72。実測値：C：33.46；H：4.81；N：9.7
2。 (3.16) 2−アミノ−5−メチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。
融点200〜220℃。元素分析、C8H9N2O4PS＋0.65HBrの理論値：C：30.72；H：3.11
；N：8.96。実測値：C：30.86；H：3.33；N：8.85。 (3.17) 2,5−ジメチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。融点195
℃ (分解性)。元素分析、C9H10NO4PS＋0.7HBrの理論値：C：34.22；H：3.41；N
：4.43。実測値：C：34.06；H：3.54；N：4.12。 (3.18) 2−アミノチオカルボニル−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラ
ニル]チアゾール。元素分析、C12H15N2O4PS2＋0.1HBr＋0.3EtOAcの理論値：C：4
1.62；H：4.63；N：7.35。実測値：C：41.72；H：4.30；N：7.17。 (3.19) 2−エトキシカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。
融点163〜165℃。元素分析、C10H10NO6PS＋0.5H2Oの理論値：C：38.47；H：3.55
；N：4.49。実測値：C：38.35；H：3.30；N：4.42。 (3.20) 2−アミノ−5−イソプロピル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾ
ール。元素分析、C10H13N2O4PS＋1HBrの理論値：C：32.53；H：3.82；N：7.59。
実測値：C：32.90；H：3.78；N：7.65。 (3.21) 2−アミノ−5−エチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。
融点>250℃。元素分析、C9H11N2O4PSの理論値：C：39.42；H：4.04；N：10.22。
実測値：C：39.02；H：4.15；N：9.92。 (3.22) 2−シアノメチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。融点20
4〜206℃。元素分析、C9H7N2O4PSの理論値：C：40.01；H：2.61；N：10.37。実
測値：C：39.69；H：2.64；N：10.03。 (3.23) 2−アミノチオカルボニルアミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホ
ノ)フラニル]チアゾール。融点177〜182℃。元素分析、C12H16N3O4PS2＋0.2ヘキ
サン＋0.3HBrの理論値：C：39.35；H：4.78；N：10.43。実測値：C：39.61；H：
4.48；N：10.24。 (3.24) 2−アミノ−5−プロピル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール
。融点235〜237℃。元素分析、C10H13N2O4PS＋0.3H2Oの理論値：C：40.90；H：4
.67；N：9.54。実測値：C：40.91；H：4.44；N：9.37。 (3.25) 2−アミノ−5−エトキシカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
チアゾール。融点248〜250℃。元素分析、C10H11N2O6PS＋0.1HBrの理論値：C：3
6.81；H：3.43；N：8.58。実測値：C：36.99；H：3.35；N：8.84。 (3.26) 2−アミノ−5−メチルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾー
ル。融点181〜184℃。元素分析、C8H9N2O4PS2＋0.4H2Oの理論値：C：32.08；H：
3.30；N：9.35。実測値：C：32.09；H：3.31；N：9.15。 (3.27) 2−アミノ−5−シクロプロピル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チア
ゾール。元素分析、C10H11N2O4PS＋1H2O＋0.75HBrの理論値：C：32.91；H：3.80
；N：7.68。実測値：C：33.10；H：3.80；N：7.34。 (3.28) 2−アミノ−5−メタンスルフィニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
チアゾール。融点>250℃。元素分析、C8H9N2O5PS2＋0.35NaClの理論値：C：29.2
3；H：2.76；N：8.52。実測値：C：29.37；H：2.52；N：8.44。 (3.29) 2−アミノ−5−ベンジルオキシカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラ
ニル]チアゾール。元素分析、C15H13N2O6PS＋0.2H2Oの理論値：C：46.93；H：3.
52；N：7.30。実測値：C：46.64；H：3.18；N：7.20。 (3.30) 2−アミノ−5−シクロブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾ
ール。元素分析、C11H13N2O4PS＋0.15HBr＋0.15H2Oの理論値：C：41.93；H：4.3
0；N：8.89。実測値：C：42.18；H：4.49；N：8.53。 (3.31) 2−アミノ−5−シクロプロピル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チア
ゾール ヒドロブロミド。元素分析、C10H11N2O4PSBr＋0.73HBr＋0.15MeOH＋0.5H 2 Oの理論値：C：33.95；H：3.74；N：7.80；S：8.93；Br：16.24。実測値：C：3
3.72；H：3.79；N：7.65；S：9.26；Br：16.03。 (3.32) 2−アミノ−5−[(N,N−ジメチル)アミノメチル]−4−[2−(5−ホスホノ
)フラニル]チアゾール ジヒドロブロミド。元素分析、C10H16N3O4Br2PS＋0.8CH2 Cl2の理論値：C：24.34；H：3.33；N：7.88。実測値：C：24.23；H：3.35；N：7
.64。 (3.33) 2−アミノ−5−メトキシカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
チアゾール。融点227℃ (分解性)。元素分析、C9H9N2O6PS＋0.1H2O＋0.2HBrの理
論値：C：33.55；H：2.94；N：8.69。実測値：C：33.46；H：3.02；N：8.49。 (3.34) 2−アミノ−5−エチルチオカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル
]チアゾール。融点245℃ (分解性)。元素分析、C10H11N2O5PS2の理論値：C：35.
93；H：3.32；N：8.38。実測値：C：35.98；H：3.13；N：8.17。 (3.35) 2−アミノ−5−プロピルオキシカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラ
ニル]チアゾール。融点245℃ (分解性)。元素分析、C11H13N2O6PSの理論値：C：
39.76；H：3.94；N：8.43。実測値：C：39.77；H：3.72；N：8.19。 (3.36) 2−アミノ−5−ベンジル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール
。元素分析、C14H13N2O4PS＋H2Oの理論値：C：47.46；H：4.27；N：7.91。実測
値：C：47.24；H：4.08；N：7.85。 (3.37) 2−アミノ−5−[(N,N−ジエチル)アミノメチル]−4−[2−(5−ホスホノ
)フラニル]チアゾール ジヒドロブロミド。元素分析、C12H20N3O4Br2PS＋0.1HBr
＋1.4MeOHの理論値：C：29.47；H：4.74；N：7.69。実測値：C：29.41；H：4.60
；N：7.32。 (3.38) 2−アミノ−5−[(N,N−ジメチル)カルバモイル]−4−[2−(5−ホスホノ
)フラニル]チアゾール。元素分析、C10H12N3O5PS＋1.3HBr＋1.0H2O＋0.3アセト
ンの理論値：C：28.59；H：3.76；N：9.18。実測値：C：28.40；H：3.88；N：9.
01。 (3.39) 2−アミノ−5−カルボキシル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾ
ール。元素分析、C8H7N2O6PS＋0.2HBr＋0.1H2Oの理論値：C：31.18；H：2.42；N
：9.09。実測値：C：31.11；H：2.42；N：8.83。 (3.40) 2−アミノ−5−イソプロピルオキシカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ)
フラニル]チアゾール。融点240℃ (分解性)。元素分析、C11H13N2O6PSの理論値
：C：39.76；H：3.94；N：8.43。実測値：C：39.42；H：3.67；N：8.09。 (3.41) 2−メチル−5−エチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。
元素分析、C10H12O4PNS＋0.75HBr＋0.35H2Oの理論値：C：36.02；H：4.13；N：4
.06。実測値：C：36.34；H：3.86；N：3.69。 (3.42) 2−メチル−5−シクロプロピル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チア
ゾール。元素分析、C11H12NO4PS＋0.3HBr＋0.5CHCl3の理論値：C：37.41；H：3.
49；N：3.79。実測値：C：37.61；H：3.29；N：3.41。 (3.43) 2−メチル−5−エトキシカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
チアゾール。元素分析、C11H12NO6PSの理論値：C：41.64；H：3.81；N：4.40。
実測値：C：41.61；H：3.78；N：4.39。 (3.44) 2−[(N−アセチル)アミノ]−5−メトキシメチル−4−[2−(5−ホスホノ
)フラニル]チアゾール。元素分析、C11H13N2O6PS＋0.15HBrの理論値：C：38.36
；H：3.85；N：8.13。実測値：C：38.74；H：3.44；N：8.13。 (3.45) 2−アミノ−5−(4−モルホリニル)メチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラ
ニル]チアゾール ジヒドロブロミド。元素分析、C12H18Br2N3O5PS＋0.25HBrの理
論値：C：27.33；H：3.49；N：7.97。実測値：C：27.55；H：3.75；N：7.62。 (3.46) 2−アミノ−5−シクロプロピルメトキシカルボニル−4−[2−(5−ホス
ホノ)フラニル]チアゾール。融点238℃ (分解性)。元素分析、C12H13N2O6PSの理
論値：C：41.86；H：3.81；N：8.14。実測値：C：41.69；H：3.70；N：8.01。 (3.47) 2−アミノ−5−メチルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾー
ル N,N−ジシクロヘキシルアンモニウム塩。融点>250℃。元素分析、C8H9N2O4PS 2 ＋1.15C12H23Nの理論値：C：52.28；H：7.13；N：8.81。実測値：C：52.12；H
：7.17；N：8.81。 (3.48) 2−[(N−ダンシル)アミノ]−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フ
ラニル]チアゾール。元素分析、C23H26N3O6PS2＋0.5HBrの理論値：C：47.96；H
：4.64；N：7.29。実測値：C：48.23；H：4.67；N：7.22。 (3.49) 2−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−[2−(5−ホスホノ)
フラニル]チアゾール。元素分析、C9H8N2F3O4PSの理論値：C：32.94、H：2.46、
N：8.54。実測値：C：32.57、H：2.64、N：8.14。 (3.50) 2−メチル−5−メチルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾー
ル。元素分析、C9H10NO4PS2の理論値：C：37.11；H：3.46；N：4.81。実測値：C
：36.72；H：3.23；N：4.60。 (3.51) 2−アミノ−5−メチルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾー
ル アンモニウム塩。元素分析、C8H12N3O4PS2の理論値：C：31.07；H：3.91；N
：13.59。実測値：C：31.28；H：3.75；N：13.60。 (3.52) 2−シアノ−5−エチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。
元素分析、C10H9N2O4PSの理論値：C：42.26；H：3.19；N：9.86。実測値：C：41
.96；H：2.95；N：9.76。 (3.53) 2−アミノ−5−ヒドロキシメチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チ
アゾール。元素分析、C8H9N2O5PSの理論値：C：34.79；H：3.28；N：10.14。実
測値：C：34.57；H：3.00；N：10.04。 (3.54) 2−シアノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾー
ル。元素分析、C12HI3N2O4SP＋0.09HBrの理論値：C：46.15；H：4.20；N：8.97
。実測値：C：44.81；H：3.91；N：8.51。 (3.55) 2−アミノ−5−イソプロピルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チ
アゾール ヒドロブロミド。元素分析、C10H14BrN2O4PS2の理論値：C：29.94；H
：3.52；N：6.98。実測値：C：30.10；H：3.20；N：6.70。 (3.56) 2−アミノ−5−フェニルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾ
ール。元素分析、C13H11N2O4PS2の理論値：C：44.07；H：3.13；N：.91。実測値
：C：43.83；H：3.07；N：7.74。 (3.57) 2−アミノ−5−tert−ブチルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チ
アゾール。元素分析、C11H15N2O4PS2＋0.6CH2Cl2の理論値：C：36.16；H：4.24
；N：7.27。実測値：C：36.39；H：3.86；N：7.21。 (3.58) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾ
ール ヒドロブロミド。元素分析、C10H14BrN2O4PS2の理論値：C：29.94；H：3.5
2；N：6.98。実測値：C：29.58；H：3.50；N：6.84。 (3.59) 2−アミノ−5−エチルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾー
ル。元素分析、C9H11N2O4PS2＋0.25HBrの理論値：C：33.11；H：3.47；N：8.58
。実測値：C：33.30；H：3.42；N：8.60。 (3.60) 2−[(N−tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−5−メトキシメチル
−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。元素分析、C14H19N2O7PSの理論
値：C：43.08；H：4.91；N：7.18。実測値：C：42.69；H：4.58；N：7.39。 (3.61) 2−ヒドロキシル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。元素分
析、C7H6NO5PSの理論値：C：34.02；H：2.45；N：5.67。実測値：C：33.69；H：
2.42；N：5.39。 (3.62) 2−ヒドロキシル−5−エチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾ
ール。元素分析、C9H10NO5PSの理論値：C：39.28；H：3.66；N：5.09。実測値：
C：39.04；H：3.44；N：4.93。 (3.63) 2−ヒドロキシル−5−イソプロピル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
チアゾール。元素分析、C10H12NO5PS＋0.1HBrの理論値：C：40.39；H：4.10；N
：4.71。実測値：C：40.44；H：4.11；N：4.68。 (3.64) 2−ヒドロキシル−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チ
アゾール。元素分析、C11H14NO5PSの理論値：C：43.57；H：4.65；N：4.62。実
測値：C：43.45；H：4.66；N：4.46。 (3.65) 5−エトキシカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。
元素分析、C10H10NO6PSの理論値：C：39.61；H：3.32；N：4.62。実測値：C：39
.60；H：3.24；N：4.47。 (3.66) 2−アミノ−5−ビニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。
元素分析、C9H9N2O4PS＋0.28HClの理論値：C：37.66；H：3.26；N：9.46。実測
値：C：37.96；H：3.37；N：9.10。 (3.67) 2−アミノ−4−[2−(6−ホスホノ)ピリジル]チアゾール ヒドロブロミ
ド。 (3.68) 2−メチルチオ−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チア
ゾール。元素分析、C12H16NO4PS2の理論値：C：43.24；H：4.84；N：4.20。実測
値：C：43.55；H：4.63；N：4.46。 (3.69) 2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−(3−ホスホノ)フラニル]チアゾー
ル。元素分析、C11H15N2O4PS＋0.1H2Oの理論値：C：43.45；H：5.04；N：9.21。
実測値：C：43.68；H：5.38；N：8.98。 (3.70) 2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]セレナゾ
ール。元素分析、C11H15N2O4PSe＋0.14HBr＋0.6EtOAcの理論値：C：38.93；H：4
.86；N：6.78。実測値：C：39.18；H：4.53；N：6.61。 (3.71) 2−アミノ−5−メチルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]セレナゾ
ール。元素分析、C8H9N2O4PSSe＋0.7HBr＋0.2EtOAcの理論値：C：25.57；H：2.7
5；N：6.78。実測値：C：25.46；H：2.49；N：6.74。 (3.72) 2−アミノ−5−エチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]セレナゾール
。元素分析、C9H11N2O4PSe＋HBrの理論値：C：26.89；H：3.01；N：6.97。実測
値：C：26.60；H：3.16；N：6.81。
【０２５６】実施例4. 5−ハロ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾールの製造。 過程A. クロロホルム中の2−アミノ−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]
チアゾール (実施例３の過程Bのように調整した) (1mmole) 溶液を、25℃にて1
時間、N−ブロモ コハク酸イミド (NBS) (1.5mmole) を用いて処理した。抽出お
よびクロマトグラフィーにより、2−アミノ−5−ブロモ−4−[2−(5−ジエチル
ホスホノ)フラニル]−チアゾールを茶色固体物として得た。過程B . 2−アミノ−5−ブロモ−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾ
ールを、実施例3の過程Cにより処理し、2−アミノ−5−ブロモ−4−[2−(5−ホ
スホノ)フラニル]チアゾール (4.1) を黄色固体物として得た。融点>230℃。元
素分析、C7H6N2O4PSBrの理論値：C：25.86；H：1.86；N：8.62。実測値：C：25.
93；H：1.64；N：8.53。
【０２５７】 以下の化合物を、この手順に基づいて製造した： (4.2) 2−アミノ−5−クロロ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。元
素分析、C7H6N2O4PSClの理論値：C：29.96；H：2.16；N：9.98。実測値：C：29.
99；H：1.97；N：9.75。 (4.3) 2−アミノ−5−ヨード−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。元
素分析、C7H6N2O4PSIの理論値：C：22.42；H：2.28；N：6.70。実測値：C：22.3
2；H：2.10；N：6.31。 (4.4) 2,5−ジブロモ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。元素分析
、C7H4NO4PSBr2の理論値：C：21.62；H：1.04；N：3.60。実測値：C：21.88；H
：0.83；N：3.66。
【０２５８】実施例5. 2−ハロ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾールの製造。 過程A. アセトニトリル中の2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホ
スホノ)−フラニル]チアゾール (実施例3の過程Bのように調製した) (1mmole)
溶液を、0℃にて1時間、臭化銅(II) (1.2mmole) および亜硝酸イソアミル (1.2m
mole) を用いて処理した。抽出およびクロマトグラフィーにより、2−ブロモ−5
−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾールを茶色固体
物として得た。過程B. 2−ブロモ−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チ
アゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、2−ブロモ−5−イソブチル−4−[2
−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール (5.1) を黄色の吸湿性固体物として得た
。元素分析、C11H13NO4PSBrの理論値：C：36.08；H：3.58；N：3.83。実測値：C
：36.47；H：3.66；N：3.69。
【０２５９】 以下の化合物を、この手順に基づいて製造した： (5.2) 2−クロロ−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール
：元素分析、C11H13NO4PSClの理論値：C：41.07；H：4.07；N：4.35。実測値：C
：40.77；H：4.31；N：4.05。 (5.3) 2−ブロモ−5−メチルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール
：元素分析、C8H7NO4PS2Brの理論値：C：26.98；H：1.98；N：3.93。実測値：C
：27.21；H：1.82；N：3.84。
【０２６０】実施例6. 種々の2−および5−置換4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾールの製造。 過程A. DMF中の2−ブロモ−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)−フ
ラニル]チアゾール (1mmole、実施例5の過程Aのように調製した) 溶液を、窒素
下、100℃にてトリブチル(ビニル)すず (5mmole) およびパラジウムビス(トリフ
ェニルホスフィン)ジクロライド (0.05mmole) を用いて処理した。5時間後、冷
却した反応混合物を蒸発させ、その残留物をクロマトグラフィーにかけ、2−ビ
ニル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾールを黄
色固体物として得た。過程B. 2−ビニル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チ
アゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、2−ビニル−5−イソブチル−4−[2
−(5−ホスホノ)−フラニル]チアゾール (6.1) を黄色固体物として得た。元素
分析、C13H16NO4PS＋1HBr＋0.1H2Oの理論値：C：39.43；H：4.38；N：3.54。実
測値：C：39.18；H：4.38；N：3.56。
【０２６１】 この方法は、これらの相当するハライドから、種々の5−置換4−[2−(5−ホス
ホノ)フラニル]チアゾールを調製するのにも用いることができる。過程C. 2−アミノ−5−ブロモ−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾ
ールを、カップリングパートナーとして2−トリブチルスタニルフランを用いる
過程Aにより処理し、2−アミノ−5−(2−フラニル)−4−[2−(5−ジエチルホス
ホノ)フラニル]チアゾールを得た。過程D. 2−アミノ−5−(2−フラニル)−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル
]チアゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、2−アミノ−5−(2−フラニル)−
4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール (6.2) を得た。融点190〜210℃。元
素分析、C11H9N2O5PS＋0.25HBrの理論値：C：39.74；H：2.80；N：8.43。実測値
：C：39.83；H：2.92；N：8.46。
【０２６２】 以下の化合物を、この手順に従い製造した： (6.3) 2−アミノ−5−(2−チエニル)−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル
]チアゾール。元素分析、C11H9N2O4PS2＋0.3EtOAc＋0.11HBrの理論値：C：40.77
；H：3.40；N：7.79。実測値：C：40.87；H：3.04；N：7.45。
【０２６３】実施例7. 2−エチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾールの製造。 過程A. エタノール中の2−ビニル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホ
ノ)フラニル]−チアゾール (1mmole、実施例6の過程Aのように調製した) 溶液を
、1気圧の水素下にて12時間、パラジウム−炭素 (0.05mmole) を用いて処理した
。その反応混合物を濾過し、その濾液を蒸発させ、その残留物をクロマトグラフ
ィーにより精製し、2−エチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)
フラニル]チアゾールを黄色発泡体として得た。過程B. 2−エチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チ
アゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、2−エチル−5−イソブチル−4−[2
−(5−ホスホノ)−フラニル]チアゾール (7.1) を黄色固体物として得た。元素
分析、C13H18NO4PS＋1HBrの理論値：C：39.41；H：4.83；N：3.53。実測値：C：
39.65；H：4.79；N：3.61。
【０２６４】実施例8. 4−ホスホノメトキシメチルチアゾールの製造。 過程A. DMF中のヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル (1mmole) 溶液を、水酸化
ナトリウム (1.2mmole) の後、2−メチル−4−クロロメチルチアゾール (1mmole
) を用い、0℃にて処理し、25℃にて12時間攪拌した。抽出およびクロマトグラ
フィーにより、2−メチル−4−(ジエチルホスホノメトキシメチル)チアゾールを
得た。過程B. 2−メチル−4−ジエチルホスホノメトキシメチルチアゾールを、実施例3
の過程Cにより処理し、2−メチル−4−ホスホノメトキシメチルチアゾール (8.1
) を得た。元素分析、C6H10NO4PS＋0.5HBr＋0.5H2O： C：26.43；H：4.25；N：5
.14。実測値：C：26.52；H：4.22；N：4.84。過程C. 2−メチル−4−ジエチルホスホノメトキシメチルチアゾールを、実施例4
の過程Aの後、実施例3の過程Cにより処理し、5−ブロモ−2−メチル−4−ホスホ
ノメトキシメチルチアゾール (8.2) を得た。元素分析、C6H9NO4PSBr＋0.5HBrの
理論値：C：21.04；H：2.80；N：4.09。実測値：C：21.13；H：2.69；N：4.01。
過程D. CH2Cl2 (10mL) 中の2−[(N−Boc)アミノ]−4−チアゾールカルボン酸エ
チル (1mmole) 溶液を−78℃にまで冷却し、DIBAL−H (1M、5mL)を用いて処理し
た。この反応物を−60℃にて3時間攪拌し、NaF/H2O懸濁液 (1g/1mL) を用いて停
止した。その結果得られた混合物を濾過し、その濾液を濃縮して2−[(N−Boc)ア
ミノ]−4−ヒドロキシメチルチアゾールを固体物として得た。過程E. DMF (10mL) 中の2−[(N−Boc)アミノ]−4−ヒドロキシメチルチアゾール
(1mmole) 溶液を0℃にまで冷却し、そしてNaH (1.1mmole) を用いて処理した。
この混合物を室温にて30分間攪拌した後、ホスホノメチルトリフルオロメタンス
ルホナート (1.1mmole) を添加した。室温にて4時間攪拌した後、その反応物を
蒸発乾燥した。その残留物をクロマトグラフィーにかけ、2−[(N−Boc)アミノ]
−4−ジエチルホスホノメトキシルメチルチアゾールを固体物として得た。過程F. 2−[(N−Boc)アミノ]−4−ジエチルホスホノメトキシルメチルチアゾー
ルを、実施例3の過程Cにより処理し、2−アミノ−4−ホスホノメトキシメチルチ
アゾール (8.3) を固体物として得た。元素分析、C5H9N2O4PS＋0.16 HBr＋0.1 M
eOHの理論値：C：25.49；H：4.01；N：11.66。実測値：C：25.68；H：3.84；N：
11.33。
【０２６５】実施例9. 2−カルバモイル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾールの製造。 過程A. 飽和メタノール性のアンモニア溶液中の2−エトキシカルボニル−5−イ
ソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾール (1mmole) 溶液
、25℃にて12時間。蒸発およびクロマトグラフィーにより、2−カルバモイル−5
−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾールを白色固体
物として得た。過程B. 2−カルバモイル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラ
ニル]チアゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、2−カルバモイル−5−イソ
ブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール (9.1) を固体物として得た
。融点185〜186℃。元素分析、C12H15N2O5PSの理論値：C：43.64；H：4.58；N：
8.48。実測値：C：43.88；H：4.70；N：8.17。
【０２６６】 以下の化合物を、この手順に従い製造した： (9.2) 2−カルバモイル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。融点195
〜200℃。元素分析、C8H7N2O5PS＋0.25 H2Oの理論値：C：34.48；H：2.71；N：1
0.05。実測値：C：34.67；H：2.44；N：9.84。
【０２６７】 2−エトキシカルボニル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾール
を、他の2−置換4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾールに変換することもで
きる。
【０２６８】過程C. メタノール中の2−エトキシカルボニル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)
フラニル]チアゾール (1mmole) 溶液を、水素化ホウ素ナトリウム (1.2mmole)
を用い、25℃にて12時間処理した。抽出およびクロマトグラフィーにより、2−
ヒドロキシメチル −4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾールを得た
。過程D. 2−ヒドロキシメチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]−チア
ゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、2−ヒドロキシメチル−4−[2−(5−ホ
スホノ)フラニル]チアゾール (9.3) を得た。融点205〜207℃。元素分析、C8H8N
O5PS＋0.25H2Oの理論値：C：36.16；H：3.22；N：5.27。実測値：C：35.98；H：
2.84；N：5.15。
【０２６９】 以下の化合物を、この手順に従い製造した： (9.4) 2−ヒドロキシメチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
チアゾール。融点160〜170℃。元素分析、C12H16NO5PS＋0.75HBrの理論値：C：3
8.13；H：4.47；N：3.71。実測値：C：37.90；H：4.08；N：3.60。
【０２７０】過程E. メチレンクロライド中の2−ヒドロキシメチル−5−イソブチル−4−[2−
(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾール (1mmole) 溶液を、三臭化リン (1.
2mmole) を用い、25℃にて2時間処理した。抽出およびクロマトグラフィーによ
り、2−ブロモメチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル
]チアゾールを得た。過程F. 2−ブロモメチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラ
ニル]−チアゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、2−ブロモメチル−5−イ
ソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール (9.5) を得た。融点161
〜163℃。元素分析、C12H15BrNO4PS＋0.25HBrの理論値：C：35.99；H：3.84；N
：3.50。実測値：C：36.01；H：3.52；N：3.37。
【０２７１】 以下の化合物を、この手順に従い製造した： (9.6) 2−ブロモメチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール。融点>25
0℃。元素分析、C8H7BrNO4PSの理論値：C：29.65；H：2.18；N：4.32。実測値：
C：29.47；H：1.99；N：4.16。
【０２７２】過程G. メチレンクロライド中の2−ヒドロキシメチル−5−イソブチル−4−[2−
(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾール (1mmole) 溶液を、塩化チオニル (
1.2mmole) を用い、25℃にて2時間処理した。抽出およびクロマトグラフィーに
より、2−クロロメチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニ
ル]チアゾールを得た。過程H. 2−クロロメチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラ
ニル]−チアゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、2−クロロメチル−5−イ
ソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール (9.7) を得た。融点160
〜162℃。元素分析、C12H15ClNO4PS＋0.45HBrの理論値：C：38.73；H：4.18；N
：3.76。実測値：C：38.78；H：4.14；N：3.73。過程I. DMF中の2−ブロモメチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホ
ノ)フラニル]チアゾール (1mmole) 溶液を、フタルイミドカリウム(1.2mmole)
を用い、25℃にて12時間処理した。抽出およびクロマトグラフィーにより、2−
フタルイミドメチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]
チアゾールを得た。過程J. エタノール中の2−フタルイミドメチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジ
エチルホスホノ)フラニル]−チアゾール (1mmole) を、25℃にて12時間、ヒドラ
ジン(1.5mmole) を用いて処理した。濾過、蒸発およびクロマトグラフィーによ
り、2−アミノメチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル
]チアゾールを得た。過程K. 2−アミノメチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラ
ニル]−チアゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、2−アミノメチル−5−イ
ソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール (9.8) を得た。融点235
〜237℃。元素分析、C12H17N2O4PS＋0.205HBrの理論値：C：43.30；H：5.21；N
：8.41。実測値：C：43.66；H：4.83；N：8.02。
【０２７３】 上記手順、または上記手順を少し改変した手順に従い、以下の化合物を製造し
た： (9.9) 2−カルバモイル−5−シクロプロピル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
チアゾール。元素分析、C11H11N2O5PS＋0.15HBrの理論値：C：40.48；H：3.44；
N：8.58。実測値：C：40.28；H：3.83；N：8.34。 (9.10) 2−カルバモイル−5−エチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾ
ール。元素分析、C10H11N2O5PS＋0.75H2Oの理論値：C：38.04；H：3.99；N：8.8
7。実測値：C：37.65；H：3.93；N：8.76。
【０２７４】実施例10. 4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾールおよび4−[2−(5−ホスホノ)フラ
ニル]イミダゾールの製造。 過程A. t−BuOH中の5−ジエチルホスホノ−2−[(2−ブロモ−4−メチル−l−オ
キソ)ペンチル]フラニル (1mmole) 溶液を、ウレア (10mmole) を用い、還流に
て72時間処理した。濾過、蒸発およびクロマトグラフィーにより、2−アミノ−5
−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]オキサゾールおよび2−
ヒドロキシ−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]イミダゾ
ールを得た。過程B. 2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]オ
キサゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、2−アミノ−5−イソブチル−4−[
2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾール (10.1) を得た。融点250℃ (分解性)
。元素分析、C11H15N2O5Pの理論値：C：46.16；H：5.28；N：9.79。実測値：C：
45.80；H：5.15；N：9.55。過程C. 2−ヒドロキシ−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニ
ル]イミダゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、2−ヒドロキシ−5−イソブ
チル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イミダゾール (10.14) を得た。融点205
℃ (分解性)。元素分析、C11H15N2O5Pの理論値：C：46.16；H：5.28；N：9.79。
実測値：C：45.80；H：4.90；N：9.73：
【０２７５】 あるいは、4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾールおよび4−[2−(5−ホ
スホノ)フラニル]イミダゾールは、以下のように製造することができる：過程D. 酢酸中の5−ジエチルホスホノ−2−[(2−ブロモ−4−メチル−l−オキソ
)ペンチル]フラン (1mmole) 溶液を、酢酸ナトリウム(2mmole) および酢酸アン
モニウム (2mmole) を用い、100℃にて4時間処理した。蒸発およびクロマトグラ
フィーにより、2−メチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラ
ニル]−オキサゾール、2−メチル−4−イソブチル−5−[2−(5−ジエチルホスホ
ノ)フラニル]オキサゾールおよび2−メチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエ
チルホスホノ)フラニル]イミダゾールを得た。過程E. 2−メチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]オ
キサゾール、2−メチル−4−イソブチル−5−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニ
ル]オキサゾールおよび2−メチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチルホスホ
ノ)フラニル]イミダゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、以下の化合物を得
た： (10.18) 2−メチル−4−イソブチル−5−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾ
ール臭化水素。融点>230℃ ；元素分析、C12H17BrNO5P＋0.4H2Oの理論値：C：38
.60；H：4.81；N：3.75。実測値：C：38.29；H：4.61；N：3.67。 (10.19) 2−メチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾ
ール臭化水素。元素分析、C12H17BrNO5Pの理論値：C：39.36；H：4.68；N：3.83
。実測値：C：39.33；H：4.56；N：3.85。 (10.21) 2−メチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イミダゾ
ール臭化水素。元素分析、C12H18BrN2O4P＋0.2NH4Brの理論値：C：37.46；H：4.
93；N：8.01。実測値：C：37.12；H：5.11；N：8.28。
【０２７６】 あるいは、4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イミダゾールを、以下のように製
造することができる：過程F. エタノール中の5−ジエチルホスホノ−2−(ブロモアセチル)フラン (1mm
ole) 溶液を、トリフルオロアセトアミジン (2mmole) を用い、80℃にて4時間処
理した。蒸発およびクロマトグラフィーにより、2−トリフルオロメチル−4−[2
−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]イミダゾールを油状物として得た。過程G. 2−トリフルオロメチル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]イミ
ダゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、2−トリフルオロメチル−4−[2−(5
−ホスホノ)−フラニル]イミダゾール (10.22) を得た。融点188℃ (分解性)；
元素分析、C8H6F3N2O4P＋0.5HBrの理論値：C：29.79；H：2.03；N：8.68。実測
値：C：29.93；H：2.27；N：8.30。
【０２７７】 あるいは、4,5−ジメチル−l−イソブチル−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
−イミダゾールを、以下のように製造することができる：過程H. 氷酢酸中の5−ジエチルホスホノ−2−フルアルデヒド (1mmole)、酢酸ア
ンモニウム (1.4mmole)、3,4−ブタンジオン (3mmole) およびイソブチルアミン
(3mmole) 溶液を、100℃にて24時間加熱した。蒸発およびクロマトグラフィー
により、4,5−ジメチル−l−イソブチル−2−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニ
ル]イミダゾールを黄色固体物として得た。過程I. 4,5−ジメチル−l−イソブチル−2−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニ
ル]−イミダゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、4,5−ジメチル−l−イソ
ブチル−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イミダゾール (10.23) を得た；元素分
析、C13H19N2O4P＋1.35HBrの理論値：C：38.32；H：5.03；N：6.87。実測値：C
：38.09；H：5.04；N：7.20。
【０２７８】 上記手順、または上記手順を少し改変した手順に従い、以下の化合物を製造し
た： (10.2) 2−アミノ−5−プロピル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾー
ル。融点250℃ (分解性)；元素分析、C10H13N2O5Pの理論値：C：44.13；H：4.81
；N：10.29。実測値：C：43.74；H：4.69；N：9.92。 (10.3) 2−アミノ−5−エチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾール
。元素分析、C9H11N2O5P＋0.4H2Oの理論値：C：40.73；H：4.48；N：10.56。実
測値：C：40.85；H：4.10；N：10.21。 (10.4) 2−アミノ−5−メチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾール
。元素分析、C8H9N2O5P＋0.1 H2Oの理論値：C：39.07；H：3.77；N：11.39。実
測値：C：38.96；H：3.59；N：11.18。 (10.5) 2−アミノ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾール。元素分析、
C7H7N2O5P＋0.6H2Oの理論値：C：34.90；H：3.43；N：11.63。実測値：C：34.72
；H：3.08；N：11.35。 (10.6) 2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾ
ール臭化水素。元素分析、C11H16N2O5BrP＋0.4H2Oの理論値：C：35.29；H：4.52
；N：7.48。実測値：C：35.09；H：4.21；N：7.34。 (10.7) 2−アミノ−5−フェニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾー
ル。元素分析、C13H11N2O5Pの理論値：C：50.99；H：3.62；N：9.15。実測値：C
：50.70；H：3.43；N：8.96。 (10.8) 2−アミノ−5−ベンジル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾー
ル。元素分析、C14H13N2O5P＋1.1H2Oの理論値：C：49.45；H：4.51；N：8.24。
実測値：C：49.35；H：4.32；N：8.04。 (10.9) 2−アミノ−5−シクロヘキシルメチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル
]オキサゾール。元素分析、C14H19N2O5P＋0.3H2Oの理論値：C：50.70；H：5.96
；N：8.45。実測値：C：50.60；H：5.93；N：8.38。 (10.10) 2−アミノ−5−アリル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾール
。元素分析、C10H11N2O5P＋0.4HBr＋0.3H2Oの理論値：C：39.00；H：3.93；N：9
.10。実測値：C：39.31；H：3.83；N：8.76。 (10.11) 5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾール。元素
分析、C11H14NO5Pの理論値：C：48.72；H：5.20；N：5.16。実測値：C：48.67；
H：5.02；N：5.10。 (10.12) 2−アミノ−5−ブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾール
。元素分析、C11H15N2O5P＋0.2H2Oの理論値：C：45.59；H：5.36；N：9.67。実
測値：C：45.32；H：5.29；N：9.50。 (10.13) 5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾール−2−オ
ン。元素分析、C11Hl4NO6P＋0.39HBrの理論値：C：41.45；H：4.55；N：4.39。
実測値：C：41.79；H：4.22；N：4.04。 (10.15) 5−シクロヘキシルメチル−2−ヒドロキシ−4−[2−(5−ホスホノ)フ
ラニル]イミダゾール。元素分析、C14H19N2O5P＋0.05HBrの理論値：C：50.90；H
：5.81；N：8.48。実測値：C：51.06；H：5.83；N：8.25。 (10.16) 5−ブチル−2−ヒドロキシ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]。元素分
析、C11H15N2O5P＋0.2H2Oの理論値：C：45.59；H：5.36；N：9.67。実測値：C：
45.77；H：5.34；N：9.39。 (10.17) 5−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イミダ
ゾール。元素分析、C14H13N2O5Pの理論値：C：52.51；H：4.09；N：8.75。実測
値：C：52.29；H：4.15；N：8.36。 (10.20) 2−メチル−5−プロピル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イミダゾー
ル臭化水素。元素分析、C11H16BrN2O4P＋0.5H2Oの理論値：C：36.69；H：4.76；
N：7.78。実測値：C：36.81；H：4.99；N：7.42。 (10.24) 2−アミノ−5−(2−チエニルメチル)−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル
]オキサゾール。元素分析、C12H11N2O5PS＋0.9HBrの理論値：C：36.12；H：3.01
；N：7.02。実測値：C：36.37；H：2.72；N：7.01。 (10.25) 2−ジメチルアミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
オキサゾール臭化水素。元素分析、C13H20BrN2O5P＋0.05HBrの理論値：C：39.11
；H：5.06；N：7.02。実測値：C：39.17；H：4.83；N：6.66。 (10.26) 2−イソプロピル−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オ
キサゾール。元素分析、C14H20NO5P＋0.8HBrの理論値：C：44.48；H：5.55；N：
3.71。実測値：C：44.45；H：5.57；N：3.73。 (10.27) 2−アミノ−5−エトキシカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
オキサゾール。融点245℃ (分解性)。元素分析、C10H11N2O7Pの理論値：C：39.7
5；H：3.67；N：9.27。実測値：C：39.45；H：3.71；N：8.8。 (10.28) 2−メチルアミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オ
キサゾール臭化水素。元素分析、C12H18BrN2O5P＋0.7H2Oの理論値：C：36.60；H
：4.97；N：7.11。実測値：C：36.50；H：5.09；N：7.04。 (10.29) 2−エチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾ
ール臭化水素。元素分析、C13H19BrNO5Pの理論値：C：41.07；H：5.04；N：3.68
。実測値：C：41.12；H：4.84；N：3：62。 (10.30) 2−エチルアミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オ
キサゾール臭化水素。元素分析、C13H20BrN2O5Pの理論値：C：39.51；H：5.10；
N：7.09。実測値：C：39.03；H：5.48；N：8.90。 (10.31) 2−ビニル−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾ
ール。元素分析、C13H16NO5P＋0.25HBrの理論値：C：49.18；H：5.16；N：4.41
。実測値：C：48.94；H：5.15；N：4.40。 (10.32) 2−アミノ−5−ペンチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾー
ル。元素分析、C12H17N2O5P＋0.5H2Oの理論値：C：46.61；H：5.87；N：9.06。
実測値：C：46.38；H：5.79；N：9.07。 (10.33) 5−ペンチル−2−ヒドロキシ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イミダ
ゾール。元素分析、C12H17N2O5Pの理論値：C：48.00；H：5.71；N：9.33。実測
値：C：48.04；H：5.58；N：9.26。 (10.45) 2−アミノ−5−メチルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾ
ール。融点196℃ (分解性)。元素分析、C8H9N2O5PSの理論値：C：34.79；H：3.2
8；N：10.14。実測値：C：34.60；H：2.97；N：10.00。 (10.35) 2−アミノ−5−ベンジルオキシカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ)フ
ラニル]オキサゾール。融点230℃ (分解性)。元素分析、C15H13N2O7P＋0.7H2Oの
理論値：C：47.81；H：3.85；N：7.43。実測値：C：47.85；H：3.88；N：7.21。 (10.36) 2−アミノ−5−イソプロピルオキシカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ
)フラニル]オキサゾール。融点221℃ (分解性)。元素分析、C11H13N2O7P＋0.9H2 Oの理論値：C：39.75；H：4.49；N：8.43。実測値：C：39.72；H：4.25；N：8.2
0。 (10.37) 2−アミノ−5−メトキシカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
オキサゾール。融点240℃ (分解性)。元素分析、C9H9N2O7P＋0.3H2O＋0.l アセ
トンの理論値：C：37.31；H：3.43；N：9.36。実測値：C：37.37；H：3.19；N：
9.01。 (10.38) 2−アミノ−5−[(N−メチル)カルバモイル]−4−[2−(5−ホスホノ)フ
ラニル]オキサゾール。融点235℃ (分解性)。元素分析、C9H10N3O6Pの理論値：C
：37.64；H：3.51；N：14.63。実測値：C：37.37；H：3.22；N：14.44。 (10.39) 2−アミノ−5−エチルチオカルボニル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニ
ル]オキサゾール。融点225℃ (分解性)。元素分析、C10H11N2O6PSの理論値：C：
37.74；H：3.48；N：8.80。実測値：C：37.67；H：3.27；N：8.46。 (10.40) 2−アミノ−5−イソプロピルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オ
キサゾール。元素分析、C10H13N2O5PS＋0.2HBrの理論値：C：37.48；H：4.15；N
：8.74。実測値：C：37.39；H：4.11；N：8.56。 (10.41) 2−アミノ−5−フェニルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサ
ゾール。元素分析、C13H11N2O5PS＋0.25HBrの理論値：C：43.55；H：3.16；N：7
.81。実測値：C：43.82；H：3.28；N：7.59。 (10.42) 2−アミノ−5−エチルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサゾ
ール。元素分析、C9H11N2O5PS＋0.85HBrの理論値：C：30.11；H：3.33；N：7.80
。実測値：C：30.18；H：3.44；N：7.60。 (10.43) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オキサ
ゾール。元素分析、C10H13N2O5＋H2Oの理論値：C：37.27；H：4.69；N：8.69；H 2 O：5.59。実測値：C：37.27；H：4.67；N：8.60；H2O：5.66。 (10.44) 2−アミノ−5−tert−ブチルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]オ
キサゾール。元素分析、C11H15N2O5PS＋0.25HBrの理論値：C：39.03；H：4.54；
N：8.28。実測値：C：39.04；H：4.62；N：8.06。 (10.34) 4,5−ジメチル−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イミダゾール。元素
分析、C9H11N2O4P＋1.25H2Oの理論値：C：40.84；H：5.14；N：10.58。実測値：
C：41.02；H：5.09；N：10.27。
【０２７９】実施例11. N−アルキル化4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イミダゾールおよび4−[2−(5−
ホスホノ)フラニル]オキサゾールの製造。 過程A. DMF中の炭酸セシウム (1.5mmole) および2−メチル−5−イソブチル−4
−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]イミダゾール (1mmole) 溶液を、ヨード
メタン (1.5mmole) を用い、25℃にて16時間処理した。抽出およびクロマトグラ
フィーにより、1,2−ジメチル−4−イソブチル−5−[2−(5−ジエチルホスホノ)
−フラニル]イミダゾールおよび1,2−ジメチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジ
エチルホスホノ)−フラニル]イミダゾールを得た。過程B. 1,2−ジメチル−4−イソブチル−5−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニ
ル]−イミダゾールおよび1,2−ジメチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ジエチル
ホスホノ)フラニル]−イミダゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、以下の化
合物を得た： (11.1) 1, 2−ジメチル−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イミ
ダゾール臭化水素。元素分析、Cl3H20N2O4PBr＋0.8H2Oの理論値：C：39.67；H：
5.53；N：7.12。実測値：C：39.63；H：5.48；N：7.16。
【０２８０】実施例12. 2−[2−(6−ホスホノ)ピリジル]ピリジンの製造。 過程A. ジクロロメタン中の2,2'−ビピリジル (1mmole) 溶液を、m−クロロペル
オキシ安息香酸 (2mmole) を用いて0℃にて処理し、その反応混合物を、25℃に
て2時間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより、2,2'−ビピリジル−N
−オキシドを得た。過程B. (Redmore, D., J. Org. Chem., 1970, 35, 4114) 2,2'−ビピリジル−N
−オキシド メチル エーテル (1mmole、亜リン酸ジエチル中の硫酸ジメチルおよ
び2,2'−ビピリジル−N−オキシドから調製した) 溶液を、−30℃の亜リン酸ジ
エチル中のブチルリチウム溶液 (lmmole) に、ゆっくり−30℃にて加えた。その
結果得られた反応混合物を、25℃にて12時間攪拌した。抽出およびクロマトグラ
フィーにより、2−[2−(6−ジエチルホスホノ)ピリジル]ピリジンを得た。過程C. 2−[2−(6−ジエチルホスホノ)ピリジル]ピリジンを、実施例3の過程Cに
より処理し、2−[2−(6−ホスホノ)ピリジル]ピリジン (12.1) を得た。融点158
〜162℃。元素分析、C10H9N2O3P＋0.5H2O＋O.1HBrの理論値：C：47.42；H：4.02
；N：11.06。実測値：C：47.03；H：3.67；N：10.95。
【０２８１】実施例13. 4,6−ジメチル−2−(ホスホノメトキシメチル)ピリジンの製造。 過程A. 四塩化炭素中の2,4,6−コリジン (1mmole) 溶液を、NBS (5mmole) およ
びジベンゾイルぺルオキシド (0.25mmole) を用い、80℃にて12時間処理した。
この反応混合物を、0℃にまで冷却し、沈殿物を濾過した。その濾液を減圧下に
て濃縮した。クロマトグラフィーにより、2−ブロモメチル−4,6−ジメチルピリ
ジンを得た。過程B. トルエン中のヒドロキシメチルホスホン酸ジエチル (1mmole) 溶液を、0
℃にて水酸化ナトリウム (1.1mmole) を用いて処理し、15分後、2−ブロモメチ
ル−4,6−ジメチルピリジン (1mmole) を添加した。3時間後、この反応混合物を
、抽出し、クロマトグラフィーにかけ、2−ジエチルホスホノメチル−4,6−ジメ
チルピリジンを得た。過程C. 2−ジエチルホスホノメチル−4,6−ジメチルピリジンを、実施例3の過程
Cにより処理し、4,6−ジメチル−2−(ホスホノメトキシメチル)ピリジン (13.1)
を得た。融点109〜112℃。元素分析、C9H14NO4P＋1.0H2O＋0.5HBrの理論値：C
：37.32；H：5.74；N：4.84。実測値：C：37.18；H：5.38；N：4.67。
【０２８２】 以下の化合物を、同様に製造した： (13.2) 2−アミノ−4−メチル−5−プロピル−6−ホスホノメトキシメチルピリ
ミジン。融点153〜156℃。元素分析、C10H18N3O4P＋1.25H2O＋1.6HBrの理論値：
C：28.11；H：5.21；N：9.84。実測値：C：28.25；H：4.75；N：9.74。
【０２８３】実施例14. 5−トリブチルスタニル−2−フランホスホン酸ジエチルの製造。 THF中の2−フランホスホン酸ジエチル (1mmole、実施例1の過程Cのように調製
した) 溶液を−78℃に冷却し、THF中のリチウム N−イソプロピル−N−シクロヘ
キシルアミド溶液に、−78℃にて15分かけてカニューレした。その結果得られた
混合物を、−78℃にて2時間攪拌し、−78℃にて20分かけて、THF中の塩化トリブ
チルすず (1mmole) 溶液にカニューレした。その後、その混合物を−78℃にて1
時間攪拌し、25℃にて12時間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより、
化合物 (14) を明るい黄色油状態として得た。
【０２８４】実施例15. 6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジンの製造。 過程A. エタノール中の2,6−ジクロロピリジン (120mmol) 溶液を、アンモニア
水溶液 (28 %、過剰量) を用い、160〜165℃にて60時間、密封チューブにて処理
した。抽出およびクロマトグラフィーにより、2−アミノ−6−クロロピリジンを
白色固体物として得た。過程B. p−キシレン中の2−アミノ−6−クロロピリジン (1mmole) および化合物
14 (1mmole) 溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム (0.05m
mole) を用い、還流にて12時間処理した。抽出およびクロマトグラフィーにより
、2−アミノ−6−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリジンを明るい黄色固
体物として得た。過程C. 2−アミノ−6−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリジンを、実施
例3の過程Cにより処理し、2−アミノ−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン
(15.1) を得た。融点186〜187℃。元素分析、C9H9N2O4P＋0.4HBrの理論値：C：
39.67；H：3.48；N：10.28。実測値：C：39.95；H：3.36；N：10.04。過程D. 酢酸中の2−アミノ−6−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリジン
(1mmole) 溶液を、酢酸中の臭素溶液 (1N、1mmole) を用い、25℃にて0.5時間処
理した。蒸発およびクロマトグラフィーにより、2−アミノ−5−ブロモ−6−[2
−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリジンおよび2−アミノ−3,5−ジブロモ−
6−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリジンを得た。過程E. 2−アミノ−5−ブロモ−6−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリジ
ンおよび2−アミノ−3,5−ジブロモ−6−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]
ピリジンを、実施例3の過程Cにより処理し、以下の化合物を得た： (15.2) 6−アミノ−3−ブロモ−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン。元
素分析、C9H8BrN2O4P＋0.7H2O＋0.9HBr＋0.12PhCH3の理論値：C：28.44；H：2.7
3；N：6.74。実測値：C：28.64；H：2.79；N：6.31。 (15.3) 6−アミノ−3,5−ジブロモ−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン
。融点233〜235℃。元素分析、C9H7Br2N2O4P＋1.2HBrの理論値：C：21.84；H：1
.67；N：5.66。実測値：C：21.90；H：1.52；N：5.30。過程F. DMF中の2−アミノ−3,5−ジブロモ−6−[2−(5−ジエチルホスホノ)−フ
ラニル]ピリジン (1mmole) 溶液を、トリブチル(ビニル)すず (1.2mmole) およ
びテトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム (0.2mmole) を用いて85℃
にて4時間処理した。蒸発およびクロマトグラフィーにより、2−アミノ−3,5−
ビス(ビニル)−6−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリジンを得た。過程G. 酢酸エチル中の2−アミノ−3,5−ビス(ビニル)−6−[2−(5−ジエチルホ
スホノ)−フラニル]ピリジン (1mmole) 溶液を、パラジウム−炭素(10 %) を用
いて25℃、水素１気圧下にて12時間処理した。濾過、蒸発およびクロマトグラフ
ィーにより、2−アミノ−3,5−ジエチル−6−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニ
ル]ピリジンを得た。過程H. 2−アミノ−3,5−ジエチル−6−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピ
リジンを、実施例3の過程Cにより処理し、2−アミノ−3,5−ジエチル−6−[2−(
5−ホスホノ)フラニル]ピリジン (15.4) を得た。融点217〜218℃。元素分析、C 13 H17N2O4P＋0.7H2O＋1.0HBrの理論値：C：40.06；H：5.02；N：7.19。実測値：
C：40.14；H：4.70；N：6.87。過程I. 48%臭化水素酸 (4.4mmole)中の2−アミノ−6−ピコリン (1mmole) 溶液
を、臭素 (3mmole) を用い、0℃にて1時間処理した。その後、亜硝酸ナトリウム
水溶液 (2.5mmole) を添加し、その反応混合物を、0℃にて0.5時間攪拌した。そ
の後、水酸化ナトリウム水溶液 (9.4mmole) を添加し、その反応混合物を、25℃
にて1時間攪拌した。抽出およびクロマトグラフィーにより、2,3−ジブロモ−6
−ピコリンおよび2,3,5−トリブロモ−6−ピコリンを得た。過程J. 2,3−ジブロモ−6−ピコリンを、実施例15の過程Bの後、実施例3の過程C
により処理し、5−ブロモ−2−メチル−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジ
ン (15.5) を得た。融点207〜208℃。元素分析、C10H9BrNO4P＋0.6HBrの理論値
：C：32.76；H：2.64；N：3.88。実測値：C：32.62；H：2.95；N：3.55。
【０２８５】 上記手順、または従来の化学を用いてこの手順を少し改変した手順に従い、以
下の化合物を製造した。 (15.6) 2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン。融点220〜221℃。元素分析
、C9H8NO4P＋0.1H2O＋0.45HBrの理論値：C：41.05；H：3.31；N：5.32。実測値
：C：41.06；H：3.10；N：5.10。 (15.7) 2−アミノ−3−ニトロ−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン。融
点221〜222℃。元素分析、C9H8N3O6P＋0.55HBr＋0.02PhCH3の理論値：C：33.12
；H：2.65；N：12.68。実測値：C：33.22；H：2：43；N：12.26。 (15.8) 2,3−ジアミノ−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン。融点150〜1
53℃。元素分析、C9H10N3O4P＋1.5HBr＋0.05PhCH3の理論値：C：29.46；H：3.15
；N：11.02。実測値：C：29.50；H：3.29；N：10.60。 (15.9) 2−クロロ−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン。融点94〜96℃。
元素分析、C9H7ClNO4P＋0.25HBrの理論値：C：38.63；H：2.61；N：5.01。実測
値：C：38.91；H：3.00；N：5.07。 (15.10) 3,5−ジクロロ−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン。融点180〜
181℃。元素分析、C9H6Cl2NO4P＋0.7HBrの理論値：C：31.61；H：2.01；N：3.94
。実測値：C：31.69；H：2.09；N：3.89。 (15.11) 3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
ピリジン。融点253〜254℃。元素分析、C10H6ClF3NO4Pの理論値：C：36.67；H：
1.85；N：4.28。実測値：C：36.69；H：1.89；N：4.30。 (15.12) 2−アミノ−3−エチル−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル] ピリジン。
融点220〜221℃。元素分析、C11H13N2O4P＋0.6HBr＋0.2H2Oの理論値：C：41.24
；H：4.40；N：8.74。実測値：C：41.02；H：4.57；N：8.68。 (15.13) 6−アミノ−3−エチル−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル] ピリジン。
元素分析、C11H13N2O4P＋1.0HBr＋0.3H2Oの理論値：C：37.27；H：4.15；N：7.9
0。実測値：C：37.27；H：4.19；N：7.51。 (15.14) 6−アミノ−3−プロピル−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン。
融点252〜253℃。元素分析、C12H15N2O4P＋1.0HBr＋1.0H2O＋0.32PhCH3の理論値
：C：41.65；H：5.05；N：6.82。実測値：C：41.97；H：5.19；N：6.83。 (15.15) 2,4−ジメチル−3−ブロモ−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン
。融点232〜233℃。元素分析、C11H11BrNO4P＋0.45HBrの理論値：C：35.85；H：
3.13；N：3.80。実測値：C：35.98；H：3.10；N：3.71。 (15.16) 2−クロロ−4−アミノ−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン。元
素分析、C9H8N2O4PCl＋HBr＋0.5H2O＋MeOHの理論値：C：30.99；H：3.38；N：7.
23。実測値：C：31.09；H：3.21；N：6.96。 (15.17) 3−ヒドロキシル−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン。元素分
析、C9H8NO5P＋1.lHBr＋0.3CH3Phの理論値：C：37.26；H：3.24；N：3.91。実測
値：C：37.66；H：3.55；N：3.84。 (15.19) 2−アミノ−3−シクロプロピル−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリ
ジン。元素分析、C12Hl3N2O4PCl＋HBr＋0.4H2Oの理論値：C：39.13；H：4.05；N
：7.61。実測値：C：39.06；H：3.85；N：7.37。 (15.20) 2−アミノ−5−シクロプロピル−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリ
ジン。元素分析、C12H13N2O4P＋HBr＋0.7CH3Phの理論値：C：47.69；H：4.64；N
：6.58。実測値：C：47.99；H：4.62；N：6.91。 (15.21) 5−アミノ−2−メトキシ−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン。
元素分析、C10H11N2O5P＋0.2H2Oの理論値：C：43.87；H：4.20；N：10.23。実測
値：C：43.71；H：3.77；N：9.77。 (15.22) 2−メチル−5−シアノ−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン。元
素分析、C11H9N2O4P＋0.75HBr＋0.5H2O＋0.5MePhの理論値：C：45.84；H：3.91
；N：7.37。実測値：C：45.93；H：3.56；N：7.36。 (15.23) 2−アミノ−3,5−ビス(シアノ)−4−メチル−6−[2−(5−ホスホノ)フ
ラニル]ピリジン。元素分析、C12H9N4O4P＋0.7H2Oの理論値：C：45.49；H：3.31
；N：17.68。実測値：C：45.48；H：3.06；N：17.51。 (15.24) 2−クロロ−4−シアノ−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジン。元
素分析、C10H6N2O4PClの理論値：C：42.20；H：2.13；N：9.84。実測値：C：41.
95；H：2.10；N：9.47。
【０２８６】実施例16. 2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリミジンおよび4−[2−(5−ホスホノ)フラニ
ル]ピリミジンの製造。 過程A. N, N−ジメチルホルムアミドジメチルアセテート中の5−ジエチルホスホ
ノ−2−[(1−オキソ)ペンチル]フラン溶液を、還流にて12時間加熱した。蒸発お
よびクロマトグラフィーにより、5−(2−プロピル−3−N,N−ジメチルアミノ)ア
クリロイル−2−フランホスホン酸ジエチルを得た。過程B. エタノール中の5−(2−プロピル−3−N,N−ジメチルアミノ)アクリロイ
ル−2−フランホスホン酸ジエチル (1mmole) 溶液を、塩化水素グアニジン (1.2
mmole) およびナトリウムエトキシド (1mmole) を用いて80℃にて12時間処理し
た。この反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解した。この水溶液をHCl (2 N
) を用いて中性化し、減圧下にて濃縮した。その残留物を、トルエンと共に共蒸
発させ、2−アミノ−5−プロピル−4−[2−(5−エチルホスホノ)−フラニル]ピ
リミジンを黄色固体物として得た。過程C. 2−アミノ−5−プロピル−4−[2−(5−エチルホスホノ)フラニル]ピリミ
ジン (1mmole) および塩化チオニルを、還流にて2時間加熱した。その反応混合
物を蒸発乾燥し、その残留物をメチレンクロライド中に溶解し、過剰量のピリジ
ンおよびエタノールを用い、25℃にて12時間処理した。蒸発およびクロマトグラ
フィーにより、2−アミノ−5−プロピル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニ
ル]ピリミジンを得た。過程D. 2−アミノ−5−プロピル−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリ
ミジンを、実施例3の過程Cにより処理し、2−アミノ−5−プロピル−4−[2−(5
−ホスホノ)フラニル]ピリミジン (16.1) を得た。融点258〜259℃。元素分析、
C11H14N3O4P＋1.33H2Oの理論値：C：43.01；H：5.47；N：13.68。実測値：C：43
.18；H：5.31；N：13.30。
【０２８７】 以下の化合物を、この手順に従い製造した： (16.2) 2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリミジ
ン。融点218〜220℃。元素分析、C12H16N3O4P＋0.75HBr＋0.3PhCH3の理論値：C
：43.92；H：5.01；N：10.90。実測値：C：44.02；H：4.62；N：10.69。
【０２８８】 あるいは、他の4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリミジンを、以下の手順に
従い製造することができる：過程E. 化合物2.2を、実施例16の過程Aにより処理し、5−(3−N,N−ジメチルア
ミノ)アクリロイル−2−フランホスホン酸ジエチルをオレンジ固体物として得た
。過程F. 5−(3−N,N−ジメチルアミノ)アクリロイル−2−フランホスホン酸ジエ
チル (1mmole)、ナトリウムエトキシドエタノール溶液 (2mmole) および塩酸グ
アニジン (1.1mmole) の溶液を、55℃にて2時間加熱した。この反応混合物を氷
浴槽にて冷却し、1N HClを用いて中性化した。蒸発およびクロマトグラフィーに
より、2−アミノ−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)−フラニル]ピリミジン を黄
色固体物として得た。過程G. 2−アミノ−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリミジンを、実
施例3の過程Cにより処理し、2−アミノ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]−ピリ
ミジン (16.3) を得た。融点>230℃。元素分析、C8H8N3O4P＋0.75H2O＋0.2HBrの
理論値：C：35.48；H：3.61；N：15.51。実測値：C：35.42；H：3.80；N：15.30
。過程H. メタノールおよびクロロホルム中の2−アミノ−4−[2−(5−ジエチルホ
スホノ)フラニル]ピリミジン (1mmole) 溶液を、NBS (1.5mmole) を用い、25℃
にて1時間処理した。抽出およびクロマトグラフィーにより、2−アミノ−5−ブ
ロモ−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリミジンを黄色固体物として
得た。過程I. 2−アミノ−5−ブロモ−4−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピリミ
ジンを、実施例15の過程FおよびGの後、実施例3の過程Cにより処理し、2−アミ
ノ−5−エチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリミジン (16.4) を得た。融
点>225℃。元素分析、C10H12N3O4P＋1.4H2O＋0.2HBr＋0.25PhCH3の理論値：C：4
2.30；H：5.14；N：12.59。実測値：C：42.74；H：4.94；N：12.13。
【０２８９】 上記手順、または従来の化学を用いてこの手順を少し改変した手順に従い、以
下の化合物を製造した。 (16.5) 2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリミジン。融点194〜196℃。元素分
析、C8H7N2O4P＋0.1H2O＋0.55HBrの理論値：C：35.27；H：2.87；N：10.28。実
測値：C：35.26；H：2.83；N：9.89。 (16.6) 2−アミノ−6−メチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリミジン。
融点238〜239℃。元素分析、C9H10N3O4P＋0.9HBrの理論値：C：32.96；H：3.35
；N：12.81。実測値：C：33.25；H：3.34；N：12.46。 (16.7) 2−メチルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリミジン。融点228
〜229℃。元素分析、C9H9N2O4PS＋0.5H2Oの理論値：C：38.44；H：3.58；N：9.9
6。実測値：C：38.19；H：3.25；N：9.66。 (16.8) 2−メチル−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリミジン。融点206〜212
℃。元素分析、C9H9N2O4P＋0.9H2O＋0.25HBrの理論値：C：34.05；H：3.30；N：
8.82。実測値：C：34.02；H：3.06；N：8.75。 (16.9) 4,6−ジメチル−5−ブロモ−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリミジ
ン。融点251〜252℃。元素分析、C10H10BrN2O4Pの理論値：C：36.06；H：3.03；
N：8.41。実測値：C：35.89；H：2.82；N：8.11。 (16.10) 2−アミノ−5−クロロ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリミジン。
元素分析、C8H7ClN3O4P＋0.5H2Oの理論値：C：33.76；H：2.83；N：14.76。実測
値：C：33.91；H：2.86；N：14.20。 (16.11) 2−アミノ−6−メチルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリミジ
ン。元素分析、C9H10N3O4PS＋HBrの理論値：C：29.36；H：3.01；N：11.41。実
測値：C：29.63；H：3.02；N：11.27。 (16.12) 2−アミノ−5−ブロモ−6−メチルチオ−4−[2−(5−ホスホノ)フラニ
ル]ピリミジン。元素分析、C9H9N3O4PSBr＋0.8HBr＋0.2MePhの理論値：C：27.80
；H：2.56；N：9.35。実測値：C：27.74；H：2.40；N：8.94。 (16.13) 2−アミノ−(4−モルホリノ)−4−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリミ
ジン。融点>230℃。元素分析、C12H15N4O5P＋HBr＋0.05MePhの理論値：C：36.02
；H：4.01；N：13.61。実測値：C：35.98；H：4.04；N：13.33。 (16.14) 6−アミノ−4−クロロ−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリミジン。
融点>230℃。元素分析、C8H7N3O4PCl＋0.5H2Oの理論値：C：33.76；H：2.83；N
：14.76。実測値：C：33.83；H：2.54；N：14.48。
【０２９０】実施例17. 2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピラジンおよび2−[2−(5−ホスホノ)フラニル] トリアジンの製造。 過程A. 実施例16に記載の手順、および従来の化学を用いてこの手順を少し改変
した手順も、2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピラジンおよび2−[2−(5−ホスホ
ノ)フラニル]トリアジン類似物の合成に適用することができる。
【０２９１】 以下の化合物を、適宜製造した： (17.1) 2,5−ジメチル−3−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピラジン。融点212〜2
13℃。元素分析、C10H11N2O4P＋0.75HBrの理論値：C：38.15；H：3.76；N：8.90
。実測値：C：38.41；H：3.93；N：8.76。 (17.2) 2−クロロ−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピラジン。融点204〜205℃
。元素分析、C8H6ClN2O4P＋0.3HBr＋0.02PhCH3の理論値：C：34.10；H：2.27；N
：9.77。実測値：C：34.36；H：2.07；N：9.39。 (17.3) 2−アミノ−3−プロピル−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピラジン。
融点227〜228℃。元素分析、C11H14N3O4P＋0.7HBrの理論値：C：38.87；H：4.36
；N：12.36。実測値：C：39.19；H：4.36；N：11.92。 (17.4) 2−アミノ−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピラジン。融点235〜236℃
。元素分析、C8H8N3O4P＋1.15H2O＋0.03PhCH3；C：37.26；H：4.01；N：15.88。
実測値：C：37.09；H：3.67；N：15.51。 (17.5) 2−アミノ−3−ブロモ−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピラジン。元
素分析、C8H7N3O4PBr＋1HBrの理論値：C：23.97；H：2.01；N：10.48。実測値：
C：24.00；H：2.00；N：10.13。 (17.6) 3−メチルチオ−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピラジン。元素分析、
C9H9N2O4PS＋0.3H2Oの理論値：C：38.94；H：3.49；N：10.09。実測値：C：38.9
9；H：3.11；N：9.67。 (17.7) 6−アミノ−3−メチルチオ−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピラジン
。元素分析、C9H10N3O4PS＋1.5H2O＋1.7HBr＋0.25MePhの理論値：C：27.19；H：
3.54；N：8.85。実測値：C：27.10；H：3.85；N：8.49。 (17.8) 6−アミノ−5−メチルチオ−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピラジン
。元素分析、C9H10N3O4PS＋1.1HBr＋0.05MePhの理論値：C：29.49；H：3.04；N
：11.03。実測値：C：29.23；H：2.79；N：10.87。 (17.9) 6−アミノ−5−メトキシカルボニル−3−クロロ−2−[2−(5−ホスホノ
)フラニル]ピラジン。元素分析、C10H9N3O6PCl＋0.3HBr＋0.04MePhの理論値：C
：34.15；H：2.68；N：11.62。実測値：C：34.20；H：2.90；N：11.21。 (17.10) 6−アミノ−3−メチルチオ−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピラジン
アンモニウム塩。元素分析、C9H13N4O4PS＋0.8HBrの理論値：C：29.30；H：3.7
7；N：15.18。実測値：C：29.03；H：3.88；N：15.08。 (17.11) 2−アミノ−4−フェニル−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]トリアジン
。元素分析、C13H11N4O4P＋HBr＋0.1EtOAcの理論値：C：39.45；H：3.16；N：13
.73。実測値：C：39.77；H：3.26；N：13.48。
【０２９２】実施例18. Xがメトキシカルボニルメチルチオカルボニル、メチルアミノカルボニルおよび
メチルカルボニルアミノである類似物の製造。 4−ホスホノメトキシカルボニルチアゾールおよび4−ホスホノメトキシカルボニ
ルオキサゾールの製造過程A. 1,4−ジオキサン (5mL) 中の2−アミノ−4−エトキシカルボニルチアゾ
ール (1mmole) 溶液を、ジ−tert−ブチルジカルボナート (1.2mmole)、TMEDA (
0.1mmole) およびDMAP (0.1mmole) を用い、室温にて処理した。この反応物を20
時間攪拌した後、蒸発乾燥した。この残留物を抽出し、2−[N−Boc(アミノ)]−4
−エトキシカルボニル チアゾールを黄色固体物として得た。過程B. EtOH：H2Oの2：1混合液中の2−[N−Boc(アミノ)]−4−エトキシカルボニ
ルチアゾール (1mmole) 溶液 (10mL) を、NaOH (3N、3mmole) を用いて処理し、
その反応物を60℃にて4時間攪拌した。その反応物を0℃にまで冷却し、3N HCl
を用いてpH 5 に中性化し、その結果得られた固体物を濾過し、2−[N−Boc(アミ
ノ)]−4−カルボキシルチアゾールを白色固体物として得た。過程C. CH2Cl2 (5mL) 中の2−[N−Boc(アミノ)]−4−カルボキシルチアゾール (
1mmole) 溶液を、塩化チオニル (4mmole) を用いて室温にて処理した。その後、
4時間攪拌し、反応物を蒸発乾燥した。その残留物をCH2Cl2 (5mL) 中に溶解し、
CH2Cl2中の(ヒドロキシメチル) ホスホン酸ジエチル (1.5mmole) およびピリジ
ン (2mmole) 溶液 (5mL) に、0℃にて添加した。この反応物を室温にまで温め、
4時間攪拌した。その反応を、水を用いて停止させ、その混合物を抽出し、2−[N
−Boc(アミノ)]−4−ジエチルホスホノメトキシカルボニルチアゾールを黄濁色
の油状物として得た。
【０２９３】 あるいは、エステル連結を、以下の手順に例示するような、混合無水法を用い
、形成させることができる： ピリジン (5mL) 中の2−[N−Boc(アミノ)]−4−カルボキシルチアゾール (1mm
ole) 溶液を、パラ−トルエン塩化スルホニル (2mmole) の後、 (ヒドロキシメ
チル) ホスホン酸ジエチル (2mmole) を用い、室温にて4時間処理した。蒸発、
抽出およびクロマトグラフィーにより、2−[N−Boc(アミノ)]−4−ジエチルホス
ホノメトキシカルボニルチアゾールを黄濁色油状物として得た。過程D. メチレンクロライド (5mL) およびトリフルオロ酢酸 (5mL) 中の2−[N−
Boc(アミノ)]−4−ジエチルホスホノメトキシカルボニルチアゾール (1mmole)
およびアニソール (0.1mmole) 溶液を、0℃にて1時間攪拌し、室温にて１時間攪
拌した。蒸発、抽出およびクロマトグラフィーにより、2−アミノ−4−ジエチル
ホスホノメトキシカルボニルチアゾールを固体物として得た。過程E. 2−アミノ−4−ジエチルホスホノメトキシカルボニルチアゾールを、実
施例3の過程Cにより処理し、2−アミノ−4−ホスホノメトキシカルボニルチアゾ
ール (18.1) を固体物として得た。融点>240℃ (分解性)。元素分析、C5H7N2O5P
Sの理論値：C：25.22；H：2.96；N：11.76。実測値：C：25.30；H：2.86；N：11
.77。過程F. CH2Cl2 (5mL) 中の2−[N−Boc(アミノ)]−4−ジエチルホスホノメトキシ
カルボニルチアゾール (1mmole) 溶液を、臭素 (2mmole) を用い、室温にて4時
間処理した。蒸発および抽出により、2−[N−Boc(アミノ)]−5−ブロモ−4−ジ
エチルホスホノメトキシカルボニルチアゾールをオレンジ油状物として得、それ
を、実施例18の過程Dの後、実施例3の過程Cにより処理し、2−アミノ−5−ブロ
モ−4−ホスホノメトキシカルボニルチアゾール (18.2) を固体物として得た。
融点>230℃ (分解性)。元素分析、C5H6N2O5PSBrの理論値：C：18.94；H：1.91；
N：8.84。実測値：C：19.08；H：1.76；N：8.67。過程G. DMF (5mL)中の2−[N−Boc(アミノ)]−5−ブロモ−4−ジエチルホスホノ
メトキシカルボニルチアゾール (1mmole) およびジクロロビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(II) (0.1mmole) 溶液を、トリブチル(ビニル)すず (2.5mm
ole) を用いて処理し、その反応物を60℃にて2時間攪拌した。この溶媒を除去し
、残留物をEtOAc中に採取し、水5ml中のNaF 2mmolを用いて1時間攪拌した。抽出
およびクロマトグラフィーにより、2−[N−Boc(アミノ)]−5−ビニル−4−ジエ
チルホスホノメトキシカルボニルチアゾールを黄色固体物として得た。過程H. MeOH (5mL)中の2−[N−Boc(アミノ)]−5−ビニル−4−ジエチルホスホノ
メトキシカルボニルチアゾール (1mmole) および10 % Pd/C (0.5mmole) 懸濁液
を、H2 (気球) 雰囲気下、室温にて15時間攪拌した。濾過および蒸発により、2
−[N−Boc(アミノ)]−5−エチル−4−ジエチルホスホノメトキシカルボニルチア
ゾールを黄色固体物として得、それを実施例18の過程Dの後、実施例3の過程Cに
より処理し、2−アミノ−5−エチル−4−ホスホノメトキシカルボニルチアゾー
ル (18.3) を固体物として得た。融点>230℃ (分解性)。元素分析、C7H11N2O5PS
：31.58；H：4.16；N：10.52。実測値：C：31.80；H：4.04；N：10.18。過程I. 無水THF (2mL) 中の N−[ビス(メチルチオ)メチレン]グリシンメチルエ
ステル (1mmole) 溶液を、無水THF (10mL) 中のt−BuOK (1.4mmole) 溶液に、−
78℃にて添加し、この混合物を30分間攪拌した。その後、無水THF (2mL) 中のイ
ソチオシアン酸エチル (1mmole) 溶液を添加し、その反応物を−78℃にて30分間
攪拌し、室温にて2時間攪拌した。この反応を、水を用いて停止させた。抽出お
よびクロマトグラフィーにより、2−メチルチオ−5−(N−エチルアミノ)−4−メ
トキシカルボニルチアゾールを黄色固体物として得、それを実施例18の過程Bお
よびC、そして実施例3の過程Cにより処理し、2−メチルチオ−5−(N−エチルア
ミノ)−4−ホスホノメトキシカルボニルチアゾール (18.4) を固体物として得た
。融点>200℃ (分解性)。元素分析、C8H13N2O5PS2＋0.1HBrの理論値：C：29.99
；H：4.12；N：8.74。実測値：C：29.71；H：4.10；N：8.60。過程J. CH2Cl2 (5mL) 中のlmmolの2−[N−Boc(アミノ)]−4−チアゾールカルボ
キシレート酸塩化物 (1mmole) およびピリジン (2mmole) 溶液を、−78℃にまで
冷却し、H2S(g) を、この溶液に10分間バブルした。この反応物を−78℃にて30
分間攪拌した後、室温にまで温めた。この混合物を、3N HClを用いて洗浄した。
その有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、2−[N−Boc(アミノ)]−4−チアゾール
チオカルボン酸を黄色固体物として得た。過程K. THF (5mL) 中の得られた2−[N−Boc(アミノ)]−4−チアゾールチオカル
ボン酸 (1mmole) 溶液を、−78℃にまで冷却し、NaH (2mmole) を用いて部分的
に処理した。10分後、その反応物を、THF (5mL)中のジエチルホスホノメチル ト
リフラートを用いて処理した。この反応物を−78℃にて1時間攪拌し、その後、H 2 Oを用いて停止させた。抽出およびクロマトグラフィーにより、2−[N−Boc(ア
ミノ)]−4−ジエチルホスホノメチルチオカルボニルチアゾールを油濁物として
得、それを実施例18の過程Dにより処理した後、実施例3の過程Cにより処理し、2
−アミノ−4−ホスホノメチルチオカルボニルチアゾール (18.5)を固体物として
得た。融点>230℃ (分解性)。元素分析、C5H7N2O4PS2の理論値：C：23.62；H：2
.78；N：11.02。実測値：C：23.77；H：2.61；N：10.73。
【０２９４】 4−[(N−ホスホノメチル)カルバモイル]チアゾール、3−[N−ホスホノメチル)−
カルバモイル]イソチアゾールおよび2−[N−ホスホノメチル)カルバモイル]ピリ
ジンの製造。過程L. DMF (5mL)中の2−[N−Boc(アミノ)]−4−チアゾールカルボン酸 (1mmole
) 溶液を、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロ
クロリド (EDCI、1.5mmole) および1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール 水和物
(HOBt、1.5mmole) を用いて処理した後、アミノメチルホスホン酸ジエチル (1.
5mmole) を加えて、室温にて24時間処理した。その反応物を蒸発させ、抽出し、
そしてクロマトグラフィーにかけ、2−[N−Boc(アミノ)]−4−[(N−ジエチルホ
スホノメチル)カルバモイル]チアゾールを白色固体物として得、それを実施例18
の過程Dにより処理した後、実施例3の過程Cにより処理し、2−アミノ−4−[(N−
ホスホノメチル)カルバモイル]チアゾール (18.6) を明るい茶色固体物として得
た。融点>245℃ (分解性)。元素分析、C5H8N3O4PS＋1.05HBrの理論値：C：18.64
；H：2.83；N：13.04。実測値：C：18.78；H：2.43；N：12.97。
【０２９５】 2−[(N−ホスホノアセチル)アミノ]チアゾールおよび2−[(N−ホスホノアセチル
)アミノ]ピリジンの製造。過程M. DMF (5mL)中の2−アミノ−4,5−ジメチルチアゾール ヒドロクロリド (2
mmole) およびホスホノ酢酸ジエチル (1mmole) 溶液を、EDCI (1.5mmole)、HOBt
(1.5mmole) およびトリエチルアミン (2mmole) を用い、室温にて24時間処理し
た。その反応物を蒸発させ、抽出し、そしてクロマトグラフィーにかけ、2−[(N
−ジエチルホスホノアセチル)アミノ]−4,5−ジメチルチアゾールを黄色固体物
として得、それを実施例18の過程Dの後、実施例3の過程Cにより処理し、4,5−ジ
メチル−2−[(N−ホスホノアセチル)アミノ]チアゾール (18.7) を明るい茶色固
体物として得た。融点>250℃。元素分析、C7H11N2O4PSの理論値：C：33.60；H：
4.43；N：11.20。実測値：C：33.62；H：4.29；N：10.99。
【０２９６】 上記手順のいずれか、または従来の化学を用いてこの手順を少し改変した手順
のいずれかに従い、以下の化合物を製造した： (18.8) 2−[(N−ホスホノメチル)カルバモイル]ピリジン。元素分析、C7H9N2O4 P＋HBr＋0.67H2Oの理論値：C：27.20；H：3.70；N：9.06。実測値：C：27.02；H
：3.71；N：8.92。 (18.9) 2−[(N−ホスホノアセチル)アミノ]ピリジン。元素分析、C7H9N2O4P＋H
Br＋0.67H2Oの理論値：C：27.20；H：3.70；N：9.06。実測値：C：27.05；H：3.
59；N：8.86。 (18.10) 4−エトキシカルボニル−2−[(N−ホスホノアセチル)アミノ]チアゾー
ル。元素分析、C8H11N2O6PSの理論値：C：32.66；H：3.77；N：9.52。実測値：C
：32.83；H：3.58；N：9.20。 (18.11) 2−アミノ−5−ブロモ−4−[(N−ホスホノメチル)カルバモイル]チア
ゾール。融点232℃ (分解性)。元素分析、C5H7N3O4PSBr＋0.15HBr＋0.1ヘキサン
の理論値：C：19.97；H：2.56；N：12.48。実測値：C：19.90；H：2.29；N：12.
33。 (18.12) 2−アミノ−5−(2−チエニル)−4−[(N−ホスホノメチル)カルバモイ
ル]チアゾール。融点245℃ (分解性)。元素分析、C9H10N3O4PS2＋HBr＋0.1EtOAc
の理論値：C：27.60；H：2.91；N：10.27。実測値：C：27.20；H：2.67；N：9.9
8。 (18.13) 4,5−ジクロロ−3−[(N−ホスホノメチル)カルバモイル]イソチアゾー
ル。融点189〜191℃。元素分析、C5H5N2O4PSCl2の理論値：C：20.63；H：1.73；
N：9.62。実測値：C：20.43；H：1.54；N：9.51。 (18.14) 2−アミノ−5−ブロモ−4−{[N−(1−ホスホノ−l−フェニル)メチル]
カルバモイル}チアゾール。融点>250℃。元素分析、C11H11N3O4PSBrの理論値：C
：33.69；H：2.83；N：10.71。実測値：C：33.85；H：2.63；N：10.85。 (18.15) 2−アミノ−5−(2−チエニル)−4−ホスホノメトキシカルボニルチア
ゾール。融点>230℃ (分解性)。元素分析、C9H9N2O5PS2の理論値：C：33.75；H
：2.83；N：8.75。実測値：C：33.40；H：2.74；N：8.51。 (18.16) 2−アミノ−5−ベンジル−4−ホスホノメトキシカルボニルチアゾール
。融点>230℃ (分解性)。元素分析、C12HI3N2O5PSの理論値：C：43.91；H：3.99
；N：8.53。実測値：C：43.77；H：4.03；N：8.25。 (18.17) 2−メチルチオ−5−メチルアミノ−4−ホスホノメトキシカルボニルチ
アゾール。元素分析、C7H11N2O5PS2＋0.2HBrの理論値：C：26.74；H：3.59；N：
8.91。実測値：C：26.79；H：3.89；N：8.89。 (18.18) 2−アミノ−5−エチル−4−[(N−ホスホノメチル)カルバモイル]チア
ゾール。融点180℃ (分解性)。元素分析、C7H12N3O4PS＋HBr＋0.4CH2Cl2の理論
値：C：23.49；H：3.67；N：11.18。実測値：C：23.73；H：3.29；N：11.42。 (18.19) 2−アミノ−5−イソプロピル−4−[(N−ホスホノメチル)カルバモイル
]チアゾール。融点247〜250℃。元素分析、C8H14N3O4PSの理論値：C：34.41；H
：5.05；N：15.05。実測値：C：34.46；H：4.80；N：14.68。 (18.20) 2−アミノ−5−イソプロピル−4−ホスホノメトキシカルボニルチアゾ
ール 。融点>230℃。元素分析、C8H13N2O5PSの理論値：C：34.29；H：4.68；N：
10.00。実測値：C：33.97；H：4.49；N：9.70。 (18.21) 2−アミノ−5−フェニル−4−ホスホノメトキシカルボニルチアゾール
。融点>230℃。元素分析、C11H11N2O5PSの理論値：C：42.04；H：3.53；N：8.91
。実測値：C：42.04；H：3.40；N：8.72。 (18.22) 2−アミノ−4−ホスホノメトキシカルボニルオキサゾール。元素分析
、C5H7N2O6P＋0.09−HBrの理論値：C：26.18；H：3.12；N：12.21。実測値：C：
26.29；H：3.04；N：11.90。 (18.23) 2−アミノ−6−[(N−ホスホノアセチル)アミノ]ピリジン。元素分析、
C7H10N3O4P＋1.1HBr＋0.25MeOHの理論値：C：26.54；H：3.72；N：12.80。実測
値：C：26.79；H：3.63；N：12.44。 (18.24) 2−アミノ−5−メチル−4−[(N−ホスホノメチル)カルバモイル]チア
ゾール。融点>250℃。元素分析、C6H10N3O4PS＋0.06EtOAcの理論値：C：29.22；
H：4.12；N：16.38。実測値：C：29.03；H：3.84；N：16.01。 (18.25) 2−アミノ−3−ブロモ−6−[(N−ホスホノアセチル)アミノ]ピリジン
。元素分析、C7H9N3O4PBr＋1.25HBr＋0.8EtOAcの理論値：C：25.43；H：3.48；N
：8.72。実測値：C：25.58；H：3.71；N：8.56。 (18.26) 2−アミノ−3,5−ジブロモ−6−[(N−ホスホノアセチル)アミノ]ピリ
ジン。元素分析、C7H8N3O4PBr2＋HBr＋0.5EtOAcの理論値：C：21.03；H：2.55；
N：8.18。実測値：C：21.28；H：2.55；N：7.91。 (18.27) 2−アミノ−5−メチル−4−ホスホノメトキシカルボニルチアゾール。
融点230℃ (分解性)。元素分析、C6H9N2O5PSの理論値：C：28.58；H：3.60；N：
11.11。実測値：C：28.38；H：3.49；N：11.10。 (18.28) 2−アミノ−3,5−ジエチル−6−[(N−ホスホノアセチル)アミノ]ピリ
ジン。MS分析、C11H18N3O4P＋Hの理論値：288、実測値：288。 (18.29) 2−アミノ−3,5−ジブロモ−6−{[N−(2,2−ジブロモ−2−ホスホノ)
アセチル]アミノ}ピリジン。元素分析、C7H6N3O4PBr4＋0.5HBr＋EtOAcの理論値
：C：19.56；H：2.16；N：6.22。実測値：C：19.26；H：2.29；N：5.91。 (18.30) 2−アミノ−5−イソプロピル−4−ホスホノメトキシカルボニルオキサ
ゾール。元素分析、C8H13N2O6P＋0.2HBrの理論値：C：34.27；H：4.75；N：9.99
。実測値：C：34.47；H：4.84；N：9.83。 (18.31) 2−アミノ−5−[1−(2−シクロヘキシルメチル)エチニル]−4−ホスホ
ノメトキシカルボニルチアゾール。融点230℃ (分解性)。元素分析、C14H19N2O5 PS＋0.1HBrの理論値：C：45.89；H：5.25；N：7.64。実測値：C：45.85；H：4.9
6；N：7.44。 (18.32) 2−アミノ−5−[1−(4−シアノ)ブチニル]−4−ホスホノメトキシカル
ボニルチアゾール。融点230℃ (分解性)。元素分析、C10H10N3O5PS＋0.25HBrの
理論値：C：35.80；H：3.08；N：12.53。実測値：C：35.92；H：2.99；N：12.20
。 (18.33) 2−アミノ−5−メチル−4−ホスホノメトキシカルボニルオキサゾール
。元素分析、C6H9N2O6P＋0.15HBrの理論値：C：29.03；H：3.71；N：11.28。実
測値：C：28.98；H：3.66；N：11.21。 (18.34) 2−アミノ−5−[1−(4−シアノ)ブチル]−4−ホスホノメトキシカルボ
ニルチアゾール。融点230℃ (分解性)。元素分析、C10H14N3O5PSの理論値：C：3
7.62；H：4.42；N：13.16。実測値：C：37.23；H：4.18；N：12.79。 (18.35) 2−アミノ−5−ペンチル−4−ホスホノメトキシカルボニルオキサゾー
ル。元素分析、C10H17N2O6P： C：41.10；H：5.86；N：9.59。実測値：C：41.16
；H：5.75；N：9.50。 (18.36) 2−[N−Boc(アミノ)]−4−[(2−ホスホノ)エトキシカルボニル]チアゾ
ール。元素分析、C11H17N2O7PSの理論値：C：37.50；H：4.86；N：7.95。実測値
：C：37.10；H：4.59；N：7.84。 (18.37) 2−アミノ−4−[(2−ホスホノ)エトキシカルボニル]チアゾール ヒド
ロブロミド。元素分析、C6H9N2O5PS＋HBrの理論値：C：21.63；H：3.03；N：8.4
1。実測値：C：22.01；H：2.99；N：8.15。 (18.38) 2−アミノ−5−ブチル−4−ホスホノメトキシカルボニルオキサゾール
。元素分析、C9H15N2O6P： C：38.86；H：5.43；N：10.07。実測値：C：38.59；
H：5.43；N：9.96。 (18.39) 2−アミノ−5−[1−(1−オキソ−2,2−ジメチル)プロピル]−4−ホス
ホノメトキシカルボニルチアゾール。元素分析、C10H15N2O6PSの理論値：C：37.
27；H：4.69；N：8.69。実測値：C：37.03；H：4.69；N：8.39。 (18.40) 2−アミノ−5−プロピル−4−ホスホノメトキシカルボニルオキサゾー
ル。元素分析、C8H13N2O6P＋0.35EtOAc＋0.05HBrの理論値：C：37.75；H：5.34
；N：9.37。実測値：C：37.69；H：5.21；N：9.03。 (18.41) 2−アミノ−5−プロピル−4−ホスホノメトキシカルボニルチアゾール
。融点134℃ (分解性)。元素分析、C8H13N2O5PSの理論値：C：34.29；H：4.68；
N：10.00。実測値：C：33.90；H：4.30；N：9.61。 (18.42) 2−アミノ−5−ペンチル−4−ホスホノメトキシカルボニルチアゾール
。融点130℃ (分解性)。元素分析、C10H17N2O5PSの理論値：C：38.96；H：5.56
；N：9.09。実測値：C：38.69；H：5.25；N：8.85。 (18.43) 2−アミノ−5−ブロモ−4−ホスホノメチルチオカルボニルチアゾール
。融点230℃ (分解性)。元素分析、C5H6N2O5PS2Brの理論値：C：18.03；H：1.82
；N：8.41。実測値：C：18.40；H：1.93；N：8.18。 (18.44) 2−アミノ−5−(2−フラニル)−4−ホスホノメトキシカルボニルチア
ゾール。融点230℃ (分解性)。元素分析、C9H9N2O6PSの理論値：C：35.53；H：2
.98；N：9.21。実測値：C：35.78；H：3.05；N：8.11。 (18.45) 2−アミノ−5−エチル−4−ホスホノメトキシカルボニルオキサゾール
。融点141℃ (分解性)。元素分析、C7H11N2O6Pの理論値：C：33.61；H：4.43；N
：11.20。実測値：C：33.79；H：4.47；N：11.09。 (18.46) 5−メチル−4−[(N−ホスホノメチル)カルバモイル]イミダゾール。元
素分析、C6H10N3O4Pの理論値：C：32.89；H：4.60；N：19.18。実測値；C：33.0
4；H：4.65；N：18.84。
【０２９７】実施例19. 3−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピラゾールの製造。 過程A. エタノール中の5−(2−イソブチル−3−N,N−ジメチルアミノ)アクリロ
イル−2−フランホスホン酸ジエチル (1mmole、実施例17の過程Aに従って調製し
た) 溶液を、ヒドラジン (1.2mmole) を用い、80℃にて12時間処理した。蒸発お
よびクロマトグラフィーにより、4−イソブチル−3−[2−(5−ジエチルホスホノ
)フラニル]ピラゾールを得た。過程B. 4−イソブチル−3−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピラゾールを
、実施例3の過程Cにより処理し、4−イソブチル−3−[2−(5−ホスホノ)フラニ
ル]ピラゾール (19.1) を得た。融点210〜215℃。元素分析、C11H15N2O4Pの理論
値：C：48.89；H：5.60；N：10.37。実測値：C：48.67；H：5.55；N：10.20。過程C. 4−イソブチル−3−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピラゾールを
、実施例11の過程Aにより処理し、1−メチル−4−イソブチル−3−[2−(5−ジエ
チルホスホノ)フラニル]ピラゾールを得た。過程D. 1−メチル−4−イソブチル−3−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]ピ
ラゾールを、実施例3の過程Cにより処理し、1−メチル−4−イソブチル−3−[2
−(5−ホスホノ)フラニル]ピラゾール (19.2) を得た。元素分析、C12H17N2O4P
＋0.85HBr＋0.75H2Oの理論値：C：39.32；H：5.32；N：7.64。実測値：C：39.59
；H：5.30；N：7.47。
【０２９８】実施例20. 3−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イソオキサゾールの製造。 過程A. エタノール中の5−ジエチルホスホノ−2−フルアルデヒド (1mmole) 溶
液を、ヒドロキシルアミン (1.1mmole) および酢酸ナトリウム (2.2mmole) を用
い、25℃にて12時間処理した。抽出およびクロマトグラフィーにより、5−ジエ
チルホスホノ−2−フルアルデヒドオキシムを得た。過程B. DMF中の5−ジエチルホスホノ−2−フルアルデヒド オキシム (1mmole)
溶液を、N−クロロコハク酸イミド (1.1mmole) を用い、25℃にて12時間処理し
た。抽出し、5−ジエチルホスホノ−2−クロロオキシミドフランを得た。過程C. ジエチルエーテル中の5−ジエチルホスホノ−2−クロロオキシミドフラ
ン (1mmole) およびプロピオル酸エチル (5mmole) 溶液を、トリエチルアミン (
2mmole) を用い、25℃にて12時間処理した。抽出およびクロマトグラフィーによ
り、5−エトキシカルボニル−3−{2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]イソオキ
サゾールを得た。過程D. 5−エトキシカルボニル−3−{2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]イソ
オキサゾールを、実施例9の過程Aの後、実施例3の過程Cにより処理し、5−カル
バモイル−3−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イソオキサゾール (20.1) を得た。
融点221〜225℃。元素分析、C8H7N2O6P＋0.25EtOHの理論値：C：37.86；H：3.18
；N：10.39。実測値：C：37.90；H：3.02；N：10.05.
【０２９９】 以下の化合物を、この手順に従い製造した： (20.2) 5−エトキシカルボニル−4−メチル−3−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
イソオキサゾール。融点150〜152℃。元素分析、C11H12NO7P＋0.25H2O＋0.15HBr
の理論値：C：41.57；H：4.01；N：4.41。実測値：C：41.57；H：4.20；N：4.54
。 (20.3) 4,5−ビス(エトキシカルボニル)−3−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イソ
オキサゾール。元素分析、C13H14NO9Pの理論値：C：43.47；H：3.93；N：3.90。
実測値：C：43.26；H：3.92；N：3.97。 (20.4) 5−アミノ−4−エトキシカルボニル−3−[2−(5−ホスホノ)フラニル]
イソオキサゾール。融点190℃ (分解性)。元素分析、C10H11N2O7P＋0.25HBrの理
論値：C：37.25；H：3.52；N：8.69。実測値：C：37.56；H：3.50；N：8.85。 (20.5) 4,5−ビス(カルバモイル)−3−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イソオキサ
ゾール。融点>220℃。元素分析、C9H8N3O7Pの理論値：C：35.90；H：2.68；N：1
3.95。実測値：C：35.67；H：2.55；N：13.62。 (20.6) 4−エトキシカルボニル−5−トリフルオロメチル−3−[2−(5−ホスホ
ノ)フラニル]イソオキサゾール。元素分析、C11H9F3NO7P＋0.25HBrの理論値：C
：35.20；H：2.48；N：3.73。実測値：C：35.25；H：2.34；N：3.98。 (20.7) 5−アミノ−4−(2−フリル)−3−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イソオキ
サゾール。融点>220℃。元素分析、C12H9N2O7P＋0.lAcOEtの理論値：C：44.73；
H：2.97；N：8.41。実測値：C：45.10；H：2.58；N：8.73。 (20.8) 4−アミノ−5−シアノ−3−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イソオキサゾ
ール。元素分析、C8H6N3O5P＋0.1H2O＋0.2HBrの理論値：C：35.18；H：2.36；N
：15.39。実測値：C：35.34；H：2.50；N：15.08。 (20.9) 4−シアノ−5−フェニル−3−[2−(5−ホスホノ)フラニル]イソオキサ
ゾール。元素分析、C14H9N2O5P＋0.15HBrの理論値：C：51.21；H：2.81；N：8.5
3。実測値：C：51.24；H：3.09；N：8.33。
【０３００】実施例21. 2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾールの製造。 過程A. 5−トリブチルスタニル−2−フランホスホン酸ジエチル (14) および2−
ブロモ−4−エトキシカルボニルチアゾールを、実施例6の過程Aにより処理し、4
−エトキシカルボニル−2−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チアゾールを
得た。過程B. 4−エトキシカルボニル−2−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]チア
ゾールを、実施例9の過程Aの後、実施例3の過程Cにより処理し、4−カルバモイ
ル−2−[2−(5−ホスホノ)フラニル]チアゾール (21.1) を得た。融点239〜240
℃。元素分析、C8H7N2O5PS＋0.2H2O： C：34.59；H：2.68；N：10.08。実測値：
C：34.65；H：2.69；N：9.84。
【０３０１】実施例22. 4−(3.3−ジフルオロ−3−ホスホノ−l−プロピル)チアゾールの製造。 過程A. メチレンクロライド (7mL) 中の3−(tert−ブチル−ジフェニルシリルオ
キシ)−1−プロパノール (1mmole) 溶液を、粉末分子ふるい (4 A、0.5 当量、w
t/wt) およびクロロクロム酸ピリジニウム (1.5mmole) を用いて0℃にて処理し
た。その結果得られた混合物を、室温にて２時間攪拌し、ジエチルエーテル (7m
L) を用いて希釈し、室温にて更に30分間攪拌した。濾過、蒸発およびクロマト
グラフィーにより、3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−プロパナー
ルを透明油状物として得た。過程B. THF中のLDA (1.06mmole) 溶液を、ジフルオロメチルホスホン酸ジエチル
溶液 (1mmole) を用い、−78℃にて45分間処理した。その後、その混合物を、3
−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−プロパナール (1.07mmole) のTH
F溶液を用いて処理し、その結果得られた溶液を、−78℃にて更に4時間攪拌した
。この反応を、クロロチオギ酸フェニル (2.14mmole)を用いて停止させ、その反
応混合物を抽出し、クロマトグラフィーにかけ、4−(tert−ブチルジフェニルシ
リルオキシ)−3−フェノキシチオカルボニルオキシ−2,2−ジフルオロブチルホ
スホン酸ジエチルを透明油状物として得た。過程C. トルエン (1mL)中の4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−フ
ェノキシチオカルボニルオキシ−2,2−ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル (1
mmole) 溶液を、トリ−n−水酸化ブチルすず(1.5mmole) およびAIBN (0.1mmole)
を用いて処理し、その結果得られた反応混合物を、2時間、加熱還流した。蒸発
およびクロマトグラフィーにより、4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)
−2,2−ジフルオロブチルホスホン酸ジエチルを透明油状物として得た。過程D. メタノール (1mL)中の4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2,2
−ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル (1mmole) 溶液を、塩酸(4 N、4mmole)
を用い、0℃にて処理し、その結果得られた反応物を、室温にて2時間攪拌した。
蒸発およびクロマトグラフィーにより、4−ヒドロキシ−2,2−ジフルオロブチル
ホスホン酸ジエチルを透明油状物として得た。過程E. アセトン (10mL)中の得られた4−ヒドロキシ−2,2−ジフルオロブチルホ
スホン酸ジエチル (1mmole) 溶液を、ジョーンズ（Jones's) 試薬 (10mmole) を
用い、0℃にて30分間処理した。この反応を、2−プロパノール (10mL) を用いて
停止させ、その結果得られた混合物を、セライトパッドを通じて濾過した。この
濾液を蒸発させた後、濾過することにより、3−カルボキシル−2,3− ジフルオ
ロプロピルホスホン酸ジエチルを油状物として得た。過程F. 塩化チオニル (3mL) 中の3−カルボキシル−2,3−ジフルオロプロピルホ
スホン酸ジエチル (1mmole) 溶液を、2時間加熱還流した。その反応物を蒸発乾
燥し、その残留物をジエチルエーテル (1mL) 中に溶解し、ジアゾメタンのエー
テル性溶液 (10mmole) を用い、0℃にて30分間処理した。酢酸 (30%、1mL) 中の
HBr溶液を、この反応物に添加し、その結果得られた溶液を、室温にて1時間攪拌
した。この反応物を蒸発乾燥し、その残留物をTHF−EtOH (1：1、5mL) 中に溶解
し、チオウレア (1mmole) を用いて処理した。その結果得られた反応混合物を、
75℃にまで1時間加熱した。蒸発させた後、抽出し、クロマトグラフィーにかけ
、2−アミノ−4−[1−(3−ジエチルホスホノ−3,3−ジフルオロ)プロピル]チア
ゾールを固体物として得、それを実施例3の過程Cにより処理し、2−アミノ−4−
[1−(3−ホスホノ−3,3−ジフルオロ)プロピル]チアゾール (22.1)を固体物とし
て得た。元素分析、C6H9N2O3PSF2＋HBrの理論値：C：21.25；H：2.97；N：8.26
。実測値：C：21.24；H：3.25；N：8.21。
【０３０２】 以下の化合物を、類似の様式にて製造した：2−アミノ−5−メチルチオ−4−[
1−(3−ホスホノ−3,3−ジフルオロ)プロピル]チアゾール (22.2)。MS m/e 305
(M+H)。実施例23. 2−メチルチオ−5−ホスホノメチルチオ−1,3,4−チアジアゾールおよび2−ホス ホノメチルチオピリジンの製造。 過程A. THF (5mL)中の2−メチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−5−チオール (1
mmole) 溶液を、水酸化ナトリウム (60 %、1.1mmole) を用い、0℃にて処理し、
その結果得られた混合物を、室温にて30分間攪拌した。その後、この反応物を0
℃にまで冷却し、ジエチルホスホノメチル トリフルオロメタンスルホナート (1
.1mmole) を用いて処理した。室温にて12時間攪拌した後、この反応を、飽和塩
化アンモニウムを用いて停止させた。抽出およびクロマトグラフィーにより、2
−メチルチオ−5−ジエチルホスホノメチルチオ−1,3,4−チアジアゾールを油状
物として得た。過程B. 2−メチルチオ−5−ジエチルホスホノメチルチオ−1,3,4−チアジアゾー
ルを、実施例3の過程Cにより処理し、2−メチルチオ−5−ホスホノメチルチオ−
1,3,4−チアジアゾール (23.1) を黄色固体物として得た。元素分析、C4H7N2O3P
S3＋0.2HBrの理論値：C：17.50；H：2.64；N：10.21。実測値：C：17.64；H：2.
56；N：10.00。
【０３０３】 あるいは、ホスホノメチルチオ置換複素環式芳香族化合物を、2−ホスホノメ
チルチオピリジンの合成にて例示するように、以下の方法を用いて生成した：過程C. THF中の2,2'−ジピリジルジスルフィド (1mmole) 溶液を、トリ−n−ブ
チルホスフィン (1mmole) およびヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルを用い、
0℃にて処理した。その結果得られた反応溶液を、室温にて18時間攪拌した。抽
出およびクロマトグラフィーにより、2−ジエチルホスホノメチルチオピリジン
を黄色油状物として得た。過程D. 2−ジエチルホスホノメチルチオピリジンを、実施例3の過程Cにより処理
し、2−ホスホノメチルチオピリジン (23.2) を黄色固体物として得た。元素分
析、C6H8NO3PS＋0.62HBrの理論値：C：28.22；H：3.40；N：5.49。実測値：C：2
8.48；H：3.75；N：5.14。
【０３０４】実施例24. 2−[(2−ホスホノ)エチニル]ピリジンの製造。 過程A. THF (5mL) 中の2−エチニルピリジン (1mmole) 溶液を、LDA (1.2mmole)
を用い、0℃にて40分間処理した。クロロリン酸ジエチル (1.2mmole) を、この
反応物に添加し、その結果得られた反応溶液を、室温にて16時間攪拌した。その
反応を、飽和塩化アンモニウムを用いて停止させた後、抽出およびクロマトグラ
フィーにより、2−[(2−ジエチルホスホノ)エチニル]ピリジンを黄色油状物とし
て得た。過程B. 2−[(2−ジエチルホスホノ)エチニル]ピリジンを、実施例3の過程Cによ
り処理し、2−[1−(2−ホスホノ)エチニル]ピリジン (24.1)を茶色固体物として
。融点160℃ (分解性)。MS m/e 184 (M＋H)。
【０３０５】実施例25. 5−[2−(5−ホスホノ)フラニル]テトラゾールの製造。 過程A. 0℃にまで冷却した1mL DMF中のテトラゾール (1mmole) および粉末K2CO3 (1.5mmole) 混合物に、ベンジルクロロメチルエーテル (1.2mmole) を添加し、
その結果得られた混合物を、0℃にて30分間攪拌した後、室温にて16時間攪拌し
た。この混合物を水およびエーテルを用いて希釈した。抽出およびクロマトグラ
フィーにより、2−ベンジルオキシメチルテトラゾールを無色の油状物として得
た。過程B. 3mL ジエチルエーテル中の2−ベンジルオキシメチルテトラゾール (1mmo
le) およびTMEDA (2mmole) 溶液に、−78℃にて、ヘキサン (1mmole)中のn−BuL
iを添加した。これを−78℃にて5分間攪拌した後、予め冷却 (−78℃) しておい
た2mLのジエチルエーテル中の(n−Bu)3SnCl (1mmole) 溶液に添加した。−78℃
にて30分間攪拌した後、水およびジエチルエーテルを用いて希釈した。抽出およ
びクロマトグラフィーにより、2−ベンジルオキシメチル−5−(トリブチルスタ
ニル)テトラゾールを無色の油状物として得た。過程C. 3mLのトルエン中の5−ヨード−2−ジエチルホスホノフラン (1mmole)、2
−ベンジルオキシメチル−5−(トリブチルスタニル)テトラゾール (1.05mmole)
、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0) (0.03mmole) およびヨ
ウ化銅(I) (0.07mmole) 混合物を、110℃にて20時間還流した。蒸発およびクロ
マトグラフィーにより、2−ベンジルオキシメチル−5−[2−(5−ジエチルホスホ
ノ)フラニル]テトラゾールを油状物として得た。過程D. 10mL エタノール中の2−ベンジルオキシメチル−5−[2−(5−ジエチルホ
スホノ)フラニル]テトラゾール (1mmole) および 6M HCl (1mL) 混合物を、70℃
にて20時間加熱した後、その溶媒を蒸発させて濃縮し、1N NaOHを用いて塩基性
にし、EtOAcを用いて抽出した。その水層を酸性化し、EtOAcを用いて抽出した。
このEtOAc抽出物を蒸発させ、5−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]テトラゾ
ールを固体物として得、それを実施例3の過程Cにより処理し、5−[2−(5−ホス
ホノ)フラニル]テトラゾール (25.1)を固体物として得た：融点186〜188℃。元
素分析、C5H5N4O4P＋1.5H2Oの理論値：C、24.70；H、3.32；N、23.05。実測値：
C、24.57；H、2.57；N：23.05。過程E. 過程1. 5mL DMF中の5−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]テトラゾール (1mm
ole)、1−ヨード−2−メチルプロパン (2mmole) および粉末K2CO3 (2mmole) 混
合物を、80℃にて48時間攪拌した後、CH2Cl2および水用いて希釈し、その層を分
離した。CH2O2層を蒸発させ、以下のクロマトグラフィー用の反応産生物と合わ
せた。過程2. 過程1の水層を酸性化し、EtOAcを用いて抽出した。この抽出物を蒸発さ
せ、残留物を、2mL SOCl2中、80℃にて3時間加熱した後、溶媒を蒸発させた。残
留物を5mL CH2Cl2および0.3mL NEt3中に溶解し、0.5mL EtOH中を添加した。室温
にて、１時間攪拌した後、混合物をCH2Cl2および水を用いて希釈した。この有機
抽出物を、過程1で得たものと合わせ、クロマトグラフィーにかけ、1−イソブチ
ル−5−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]テトラゾールおよび2−イソブチル
−5−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]テトラゾールを、それぞれ油状物と
して得た。過程3. 1−イソブチル−5−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル]テトラゾール
を、実施例3の過程Cにより処理し、1−イソブチル−5−[2−(5−ホスホノ)フラ
ニル]テトラゾール (25.2)を固体物として得た：融点200〜202℃。元素分析、C9 H13N4O4Pの理論値：C：39.71；H：4.81；N：20.58。実測値：C：39.64；H：4.63
；N：20.21。過程F. 10mL CH2Cl2中の2−イソブチル−5−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニ
ル]テトラゾール (1mmole) およびTMSBr (10mmole) 混合物を、室温にて16時間
攪拌した。この溶媒を蒸発させ、残留物を10：1のCH3CN：水に溶解し、溶媒を蒸
発させ、ジシクロヘキシルアミン (2mmole) を添加することにより、アセトンか
ら残留物を沈殿させ、2−イソブチル−5−[2−(5−ホスホノ)フラニル]テトラゾ
ール N,N−ジシクロヘキシルアンモニウム塩(25.3) を固体物として得た：融点2
26〜228℃。元素分析、C9H13N4O4P＋C12H23Nの理論値：C：55.62；H：8.00；N：
15.44。実測値：C：55.55；H：8.03；N：15.07。
【０３０６】実施例26. 種々の2−(5−ホスホノ)フラニル置換ヘテロ芳香族化合物の高生産性合成。 過程A. 種々の2−(5−ジエチルホスホノ)フラニル置換ヘテロ芳香族化合物を、
実施例15の過程Bと類似の様式にて製造し、その化合物のいずれかを、表26.1お
よび表26.2に挙げる化合物の高生産性合成に用いた。過程B. CH2Cl2 (0.5mL) 中の2−クロロ−6−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラニ
ル]ピリジン (0.01mmole) およびTMSBr (0.1mL) 混合物を、室温にて16時間攪拌
した後、蒸発させ、0.5mLの9：1 CH3CN：水を用いて希釈した。蒸発により、2−
クロロ−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジンを得た。過程C. プロパノール (0.25 M、0.4mL) 中の2−クロロ−6−[2−(5−ジエチルホ
スホノ)フラニル]ピリジン (0.01mmole) および新たに調製したナトリウムプロ
ポオキシド (propoxide) 溶液の混合物を、85℃にて14時間維持した。この反応
混合物を蒸発させ、その残留物を、実施例26の過程Bにより処理し、2−プロピル
オキシ−6−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピリジンを得た。過程D. エチレングリコール (0.2mL) 中の2−クロロ−6−[2−(5−ジエチルホス
ホノ)フラニル]ピリジン (0.01mmol) および1−メチルピペラジン (0.2mL) を、
145℃にて24時間加熱した。この混合物を、さらに0.5mLのCH3CNおよび0.1mLの水
を用いて希釈した後、150mgのDowex 1 2−100ギ酸樹脂を加えた。この混合物を3
0分攪拌した後、濾過し、その樹脂をDMF (2×10mL)、CH3CN (2×10mL) の後、9
：1のCH3CN：水 (1×10mL) を用いて洗浄した。最後に、その樹脂を、9：1のTFA
：水と一緒に30分間攪拌し、濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を実施
例26の過程Bにより処理し、2−[1−(4−メチル)ピペラジニル]−6−[2−(5−ホ
スホノ)フラニル]ピリジンを得た。過程E. ジオキサン (0.5mL) 中の3−クロロ−5−[2−(5−ジエチルホスホノ)フ
ラニル]ピラジン (0.01mmole)、5−トリブチルスタニルチオフェン (0.04mmole)
、Pd(PPh3)4 (0.001mmole) およびCuI (0.002mmole) の混合物を、85℃にて16時
間加熱した後、溶媒を蒸発させた。その結果得られた残留物および0.5mL CH2Cl2 中のTMSBr (0.1mL) を、室温にて16時間攪拌した後、蒸発させ、0.5mL 9：1のCH 3 CN：水を用いて希釈した。この溶液に、150mgのDowex 1 2−100 ギ酸樹脂を添
加した後、30分間攪拌し、濾過し、樹脂をDMF (2×10mL)、CH3CN (2×10mL) を
用いて洗浄した後、9：1のCH3CN：水 (1×10mL) を用いて洗浄した。最終的に、
その樹脂を9：1のTFA：水を用いて30分間攪拌し、濾過し、その濾液を蒸発させ
、3−(2−チエニル)−5−[2−(5−ホスホノ)フラニル]ピラジンを得た。過程F. ジオキサン (0.5mL)中の3−クロロ−5−[2−(5−ジエチルホスホノ)フラ
ニル]ピラジン (0.01mmole)、1−ヘキシン (0.04mmole)、ジイソプロピルエチル
アミン (0.1mmole)、Pd(PPh3)4 (0.001mmole) およびCuI (0.002mmole) 混合物
を、85℃にて16時間加熱した後、その溶媒を蒸発させた。その結果得られた残留
物を、実施例26の過程Bにより処理し、3−(1−ヘキシン−1−イル)−5−[2−(5
−ホスホノ)フラニル]ピラジンを得た。
【０３０７】カルボキシメチルホスホン酸樹脂の製造。 過程G. トルエン (25mL) 中のトリメチルホスホノアセテート (30.9mmol)、2−(
トリメチルシリル(siyl)) エタノール (10.4mmol) およびDMAP (3.1mmol) を、N 2 下にて48時間還流した。冷却した後、この溶液を、EtOAcを用いて希釈し、1N H
Clを用いて洗浄した後、水で洗浄した。その有機溶液を、硫酸ナトリウムにより
乾燥させ、減圧下にて濃縮し、油状物を得た。この残留物を、2−ブタノン (30m
L) 中のLiI (10.4mmol) を用いて処理し、N2下にて一晩中還流した。この溶液を
EtOAcを用いて希釈し、1N HClで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、減圧下にて濃
縮し、SEM保護カルボキシモノメチルホスホナートを無色の油状物として得た。
過程H. ヒドロキシメチルポリスチレン (2.35mmol) を、無水THF (40mL) と合わ
せ、20分間穏やかに攪拌した後、カニューレにより過剰量の溶媒を取り除くこと
で、カップリング用に製造した。この手順を三回繰り返した。その後、膨張した
樹脂を、THF (40mL) およびDIPEA (21.2mmol) 中に懸濁した。添加前に15分間攪
拌しておいたTHF (15mL) 中のSEM保護カルボキシモノメチルホスホナート (過程
Gにて調製した) (7.1mmol)、DIAD (7.1mmol) およびトリス(4−クロロフェニル)
ホスフィン (7.1mmol) 溶液を、カニューレにより、この混合物に加えた。N2ブ
ランケット下にて、一晩中この混合物を攪拌した後、この樹脂を濾過し、THF (
3×40mL)、DMF (3×40mL)、そして再びTHF (3×40mL) を用いてゆすぎ、減圧下
にて乾燥させ、カップリングホスホン酸樹脂 3.8gを得た。過程I. THF (100mL) 中のカップリングホスホン酸樹脂 (2.41mmol) に、THF溶液
(12mL) 中の1M TBAFを添加した。この混合物を一晩中攪拌した後、濾過し、そ
の樹脂を、THF (3×40mL) を用いてゆすぎ、所望のカルボキシメチルホスホン酸
樹脂をテトラブチルアンモニウム塩として得た。
【０３０８】ヘテロ芳香族アミンに対するカルボキシメチルホスホン酸樹脂のカップリング
過程J. 2mLウェル中、DMF (1.45mL) 中にてヘテロ芳香族アミン (0.14mmol)、樹
脂 (0.014mmol)、PyBOP (0.14mmol) およびTEA (0.36mmol) を合わせ、室温にて
48時間攪拌した。その後、処理した樹脂を濾過し、DMF (3×) およびCH2Cl2 (3
×) で洗浄した。この分離した樹脂を、CH2Cl2 (900L) 中に再び懸濁し、TMSBr
(100L) を合せ、6時間混合した。この混合物を濾過し、その樹脂を、無水CH2Cl2 (500L) を用いて洗浄し、減圧下にて濾過濃縮した。この分離した樹脂に、CH3C
N/ H2O (9：1、300L) 溶液を加えた。30分間攪拌した後、溶媒を除去し、所望の
[{N−(ホスホノ)アセチル]アミノ}置換ヘテロ芳香族類似物を得た。化合物 26.9
7〜26.119 および 26.146〜26.164 を、この方法に従い合成し、それらを、表26
.1および表26.2に挙げる。
【０３０９】アミノメチルホスホン酸樹脂の製造。 過程K. 2−ブタノン (150mL) 中のフタルイミドメチルホスホン酸ジメチル (37m
mole) 溶液に、LiI (38.9mmol) を加えた。N2下にて一晩中、還流した後、その
溶液をEtOAcを用いて希釈し、1N HClで洗浄し、MgSO4により乾燥させ、減圧下に
て濃縮することで、フタルイミドメチルホスホン酸モノメチルを白色固体物とし
て得た。過程L. 上記過程Hのように、フタルイミドメチル−ホスホン酸モノメチルを、ヒ
ドロキシメチルポリスチレンにカップリングさせ、樹脂−結合フタルイミドメチ
ルホスホン酸モノメチルエステルを得た。過程M. DMF (7mL) 中の樹脂−結合フタルイミドメチルホスホン酸モノメチルエ
ステル (6.8mmol) に、無水ヒドラジン (3mL) を添加した。室温にて24時間攪拌
した後、その樹脂を濾過し、DMF (3×10mL)、CH2Cl2 (3×10mL) でゆすいだ後、
減圧下にて乾燥させ、832mgの所望の樹脂−結合アミノメチルホスホン酸モノメ
チルエステルを得た。
【０３１０】樹脂−結合アミノメチルホスホナートモノメチルエステルに対する種々のヘテロ 芳香族カルボン酸のカップリング。 過程N. 2mLウェル中、DMF (0.5mL) 中にてヘテロ芳香族カルボン酸 (0.2mmol)、
樹脂 (0.02mmol)、EDC (0.2mmol) およびHOBT (0.2mmol) を合わせ、室温にて２
４時間攪拌した。この処置した樹脂を、その後濾過し、DMF (3×) およびCH2Cl2 (3×) で洗浄した。分離した樹脂を、CH2Cl2 (500L) 中に再懸濁し、TMSBr (50
μL) と合わせ、6時間混合した。この混合物を濾過し、その樹脂を、無水CH2Cl2 (500μL) を用いて洗浄し、その濾液を減圧下にて濃縮した。この分離した樹脂
に、CH3CN/ H2O (9：1、300L) 溶液を添加した。30分間攪拌した後、溶媒を蒸発
させ、所望の (N−ホスホノメチル)カルバモイル置換ヘテロ芳香族類似物を得た
。化合物 26.120〜26.145を、これらの手順に従い合成した、それらを表 26.2に
挙げる。
【０３１１】 以下の化合物を、上記手順のいずれか、または全てに従い製造した。それらの
化合物を、HPLC (以下に記載するように) および質量分析(APCI 陰イオン) によ
り特徴づけ、その特徴データを表26.1および表26.2に挙げる。
【０３１２】 HPLCは、UV検出器、280nmにて、YMC ODS−Aq、Aq−303−5、250 4.6 mm ID、S
−5μm、120Aカラムを用いて行なった。
【表５９】
【表６０】
【表６１】
【表６２】
【表６３】
【表６４】
【表６５】
【表６６】
【０３１３】 セクション2. 式Xの化合物の合成. 実施例27. 2−アミノ−4−ホスホノメチルオキシ−6−ブロモベンゾチアゾールの製造。 過程A. EtSH (10mL) 中のAICl3 (5mmole) 溶液を、0℃にまで冷却し、2−アミノ
−4−メトキシベンゾチアゾール (1mmole) を用いて処理した。その混合物を、0
〜5℃にて2時間攪拌した。蒸発させ、抽出し、2−アミノ−4−ヒドロキシベンゾ
チアゾールを白色固体物として得た。過程B. DMF (5mL) 中の2−アミノ−4−ヒドロキシベンゾチアゾール (1mmole)
およびNaH (1.3mmole) 混合物を、0℃にて10分間攪拌した後、ジエチルホスホノ
メチルトリフルオロメチルスルホナート (1.2mmole) を用いて処理した。室温に
て8時間攪拌した後、その反応物を抽出し、クロマトグラフィーにかけ、2−アミ
ノ−4−ジエチルホスホノメチルオキシベンゾチアゾールを油状物として得た。
過程C. AcOH (6mL) 中の2−アミノ−4−(ジエチルホスホノメチルオキシ)ベンゾ
チアゾール (1mmole) 溶液を、10℃にまで冷却し、AcOH (2mL) 中の臭素 (1.5mm
ole) を用いて処理した。5分後に、この混合物を室温にて2.5時間攪拌した。黄
色沈殿物を、濾過して回収し、CH2Cl2を用いて洗浄し、2−アミノ−4−ジエチル
ホスホノメチルオキシ−6−ブロモベンゾチアゾールを得た。過程D. CH2Cl2 (4mL)中の2−アミノ−4−ジエチルホスホノメチルオキシ−6−ブ
ロモベンゾチアゾール (1mmole) 溶液を、TMSBr (10mmole) を用い、0℃にて処
理した。室温にて８時間攪拌した後、この反応物を蒸発乾燥し、その残留物を水
(5mL) 中にとった。その結果得られた沈殿物を、濾過して回収し、水を用いて
洗浄し、2−アミノ−4−ホスホノメチルオキシ−6−ブロモベンゾチアゾール (2
7.1) を白色固体物として得た。融点>220℃ (分解性)。元素分析、C8H8N2O4PSBr
の理論値：C：28.34；H：2.38；N：8.26。実測値：C：28.32；H：2.24；N：8.06
。
【０３１４】 同様に、以下の化合物を、上記の手順に従い製造した： (27.2) 2−アミノ−4−ホスホノメチルオキシベンゾチオゾール。融点>250℃。
元素分析、C8H9N2O4PS＋0.4H2Oの理論値：C：35.93；H：3.69；N：10.48。実測
値：C：35.90；H：3.37；N：10.37。
【０３１５】実施例28. 2−アミノ−4−ホスホノメチルオキシ−6−ブロモ−7−クロロベンゾチアゾール の製造。 過程A. クロロホルム (10mL) 中の1−(2−メトキシ−5−クロロフェニル)−2−
チオウレア (1mmole) 溶液を、10℃にまで冷却し、クロロホルム (10mL) 中の臭
素 (2.2mmole) を用いて処理した。その反応物を10℃にて20分攪拌し、室温にて
0.5時間攪拌した。その結果得られた懸濁液を、還流温度にて、0.5時間加熱した
。その沈殿物を濾過 (CH2Cl2で洗浄した) して回収し、2−アミノ−4−メトキシ
−7−クロロベンゾチアゾールを得、それを実施例27の過程A、B、CおよびDによ
り処理し、2−アミノ−4−ホスホノメトキシ−6−ブロモ−7−クロロベンゾチア
ゾール (28.1) を得た。融点>220℃(分解性)。元素分析、C8H7N2O4PSClBrの理論
値：C：25.72；H：1.89；N：7.50。実測値：C：25.66；H：1.67；N：7.23。
【０３１６】 同様に、以下の化合物を、上記の手順に従い製造した： (28.2) 2−アミノ−4−ホスホノメトキシ−6−ブロモ−7−メチルベンゾチアゾ
ール。融点>220℃ (分解性)。元素分析、C9H10N2O4PSBrの理論値：C：30.61；H
：2.85；N：7.93。実測値：030.25；H：2.50；N：7.77。 (28.3) 2−アミノ−4−ホスホノメトキシ−7−メチルベンゾチアゾール。融点>
220℃ (分解性)。元素分析、C9H11N2O4PS+1.0H2Oの理論値：C：36.99；H：4.48
；N：9.59。実測値：C：36.73；H：4.23；N：9.38。 (28.4) 2−アミノ−4−ホスホノメトキシ−7−クロロベンゾチアゾール。融点>
220℃(分解性)。元素分析、C8H8N2O4PSCl＋0.1H2Oの理論値：C：32.41；H：2.79
；N：9.45。実測値：C：32.21；H：2.74；N：9.22。
【０３１７】実施例29. 2−アミノ−4−ホスホノメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[1,2−d]チア
ゾールの製造。 過程A. 3−アミノ−2−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレンを、実施
例27の過程Bにより処理し、3−アミノ−2−ジエチルホスホノメチルオキシ−5,6
,7,8−テトラヒドロナフタレンを得た。過程B. MeOH (10mL)中のKSCN (16mmole) およびCuSO4 (7.7mmole) 溶液を、MeOH
(5mL)中の3−アミノ−2−ジエチルホスホノメチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフタレン (1mmole) 溶液を用い、室温にて処理した。その混合物を、還流
温度にて2時間加熱した。濾過し、抽出し、そしてクロマトグラフィーにかけ、2
−アミノ−4−ジエチルホスホノメチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[1
,2−d]チアゾールを明るい茶色固体物として得た。過程C. 2−アミノ−4−ジエチルホスホノメチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
ナフト[1,2−d]チアゾールを、実施例27の過程Dにより処理し、2−アミノ−4−
ホスホノメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[1,2−d]チアゾール (29.1)
を得た。融点>220℃ (分解性)。元素分析、C12H15N2O4PS＋0.5H2Oの理論値：C：
45.86；H：4.81；N：8.91。実測値：C：44.68；H：4.77；N：8.73。
【０３１８】 以下の化合物もまた、上記手順に従い製造した： (29.2) 2−アミノ−4−ホスホノメトキシ−[1,2−d]ナフトチアゾール。融点>2
40℃(分解性)。元素分析、C12H11N2O4PS＋0.2HBrの理論値：C：44.15；H：3.46
；N：8.58。実測値：C：44.13；H：3.46；N：8.59。 (29.3) 2−アミノ−5,7−ジメチル−6−チオシアナート−4−ホスホノメトキシ
ベンゾチアゾール。融点>240℃(分解性)。元素分析、C11H12N3O4PS2＋0.2CH2Cl2 の理論値：C：37.13；H：3.45；N：11.60。実測値：C：37.03；H：3.25；N：11.
65。 (29.4) 2−ヒドロキシ−5−フェニルアニリンから出発し、上記と同じ反応手順
を用いて、2−アミノ−7−フェニル−6−チオシアナート−4−ホスホノメトキシ
ベンゾチアゾールを得た。融点>250℃(分解性)。元素分析、C15H12N3O4PS2＋0.2
H2Oの理論値：C：45.38；H：3.15；N：10.58。実測値：C：45.25；H：3.21；N：
10.53。 (29.5) 2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロ−4−メチルアニリンから出発し、上記
と同じ反応手順 (B2、AcOH法、即ち、実施例33の過程Aを用いて、環化過程を行
なうことを除く) を用いて、2−アミノ−5,7−ジクロロ−6−メチル−4−ホスホ
ノメトキシベンゾチアゾールを得た。融点>230℃(分解性)。元素分析、C9H9N2O4 PSCl2の理論値：C：31.50；H：2.64；N：8.16。実測値：C：31.61；H：2.66；N
：8.08。 (29.6) 2−ヒドロキシ−4−メトキシカルボニルアニリンから出発し、上記と同
じ手順を用いて、2−アミノ−4−ホスホノメトキシ−6−カルボキシベンゾチア
ゾールを得た。融点>230℃(分解性)。元素分析、C9H9N2O6PSの理論値：C：35.53
；H：2.98；N：9.21。実測値：C：35.56；H：3.26；N：9.03。
【０３１９】実施例30. 2−アミノ−7−メトキシ−6−チオシアナート−4−ホスホノメトキシ−ベンゾチ アゾールの製造。 過程A. 2−ヒドロキシ−5−メトキシニトロベンゼンを、実施例27の過程Bにより
処理し、2−ジエチルホスホノメチルオキシ−5−メトキシニトロベンゼンを得た
。過程B. 新たに調製したメタノール性HCl (10mL) 中のSnCl2 (4mmole) 溶液を、M
eOH (5mL) 中の冷（0℃）2−ジエチルホスホノメチルオキシ−5−メトキシニト
ロベンゼン (1mmole) 溶液に加えた。その混合物を室温にまで温め、3時間攪拌
した。蒸発させ、抽出し、そしてクロマトグラフィーにかけ、2−ジエチルホス
ホノメチルオキシ−5−メトキシアニリンを得た。過程C. 2−ジエチルホスホノメチルオキシ−5−メトキシアニリンを、実施例29
の過程Bにより処理し、2−アミノ−4− ジエチルホスホノメチルオキシ−6−チ
オシアノ−7−メトキシベンゾチアゾールを得、それを実施例27の過程Dにより処
理し、2−アミノ−7−メトキシ−6−チオシアナート−4−ホスホノメトキシベン
ゾチアゾール (30.1) を得た。融点>170℃(分解性)。元素分析、C10H10N3O5PS2
の理論値：C：34.58；H：2.90；N：12.10。実測値：C：34.23；H：2.68；N：11.
77。
【０３２０】 同様に、以下の化合物を、上記の手順に従い製造した： (30.2) 2−アミノ−5,6−ジフルオロ−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール
。融点>240℃(分解性)。元素分析、C8H7N2O4PSF2の理論値：C：32.44；H：2.38
；N：9.46。実測値：C：32.30；H：2.26；N：9.17。 (30.3) 2−アミノ−5−フルオロ−7−ブロモ−4−ホスホノメトキシベンゾチア
ゾール。融点>190℃(分解性)。元素分析、C8H7N2O4PSBrFの理論値：C：26.91；H
：1.98；N：7.84。実測値：C：27.25；H：1.92；N：7.54。 (30.4) 2−アミノ−7−エトキシカルボニル−4−ホスホノメトキシベンゾチア
ゾール。融点>240℃(分解性)。元素分析、C11H13N2O6PS＋0.2HBr＋0.1DMFの理論
値：C：38.15；H：3.94；N：8.27。実測値：C：38.51；H：3.57；N：8.66。
【０３２１】実施例31. 2−アミノ−7−ブロモ−6−チオシアナート−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾ ールの製造。 過程A. DMF (5mL) 中の2−フルオロ−5−ブロモニトロベンゼン (1mmole) 溶液
を0℃にまで冷却し、新たに調製したDMF (5mL) 中のジエチルヒドロキシメチル
ホスホナート (1.2mmole) のナトリウム塩を用いて処理した。その混合物を室温
にて16時間攪拌した。蒸発させ、抽出し、そしてクロマトグラフィーにかけ、2
−ジエチルホスホノメチルオキシ−5−ブロモニトロベンゼンを得た。過程B. 2−ジエチルホスホノメチルオキシ−5−ブロモニトロベンゼンを、実施
例30の過程B、実施例29の過程B、および実施例27の過程Dにより処理し、2−アミ
ノ−7−ブロモ−6−チオシアナート−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール (3
1.1) を得た。融点>250℃(分解性)。元素分析、C9H7N3O4PS2 Brの理論値：C：27
.29；H：1.78；N：10.61。実測値：C：26.90；H：1.58；N：10.54。
【０３２２】 同様に、以下の化合物を上記手順に従って製造した： (31.2) 2−アミノ−7−フルオロ−6−チオシアナート−4−ホスホノメトキシベ
ンゾチアゾール。融点>136℃(分解性)。元素分析、C9H7N3O4PFS2＋0.3HBrの理論
値：C：30.07；H：2.05；N：11.69。実測値：C：30.27；H：2.01;N：11：38。 (31.3) 2−フルオロ−4−クロロニトロベンゼンから出発し、上記と同じ手順を
用いて、2−アミノ−6−クロロ−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾールを得た
。融点>250℃(分解性)。元素分析、C8H8N2O4PSClの理論値：C：32.61；H：2.74
；N：9.51。実測値：C：32.27；H：2.67；N：9.18. (31.4) 2−フルオロ−4,5−ジクロロニトロベンゼンから出発し、上記と同じ手
順を用いて、2−アミノ−6,7−ジクロロ−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾー
ルを得た。融点>250℃(分解性)。元素分析、C8H7N2O4PSCl2の理論値：C：29.20
；H：2.14；N：8.51。実測値：C：29.11；H：2.11；N：8.36。
【０３２３】実施例32. 2−アミノ−7−ヒドロキシメチル−6−チオシアノ−4−ホスホノメトキシベンゾ チアゾールの製造。 過程A. 2−クロロ−5−ホルミルニトロベンゼンを、実施例31の過程Aにより処理
し、2−ジエチルホスホノメチルオキシ−5−ホルミルニトロベンゼンを得た。過程B. メタノール (5mL) 中の2−ジエチルホスホノメチルオキシ−5−ホルミル
ニトロベンゼン (1mmole) 溶液を、10% パラジウム−炭素 (0.05mmole) を用い
、1気圧の水素下、室温にて12時間処理した。濾過した後、蒸発させ、2−ジエチ
ルホスホノメチルオキシ−5−ヒドロキシメチルアニリンを得、それを実施例29
の過程Bの後、実施例27の過程Dにより処理し、2−アミノ−7−ヒドロキシメチル
−6−チオシアナート−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール (32.1) を得た。
融点181〜184℃。元素分析、C10H10N3O5PS2＋0.35H2Oの理論値：C：33.97；11：
3.05；N：11.88。実測値：C：33.76；11：2.66；N：11.61。
【０３２４】 同様の手順を用いて、以下の化合物を製造した： (32.2) 2−フルオロ−4−メチルニトロベンゼンから出発し、上記と同じ反応手
順を用いて、2−アミノ−6−メチル−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾールを
得た。融点>250℃(分解性)。元素分析、C9H11N2O4PS＋0.2CH2Cl2の理論値：C：3
7.94；H：3.95；N：9.62。実測値：C：38.16；H：4.18；N：9.39。 (32.3) 2−クロロ−5−シアノニトロベンゼンから出発して、上記と同じ反応手
順を用いて、2−アミノ−7−シアノ−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾールを
得た。融点>250℃(分解性)。元素分析、C9H8N3O4PS＋0.9H2Oの理論値：C：35.86
；H：3.28；N：13.94。実測値：C：35.07；H：2.88；N：13.58。
【０３２５】実施例33. 2−アミノ−6−ブロモ−7−フルオロ−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾールの 製造。 過程A. AcOH (8mL) 中の2−ジエチルホスホノメチルオキシ−4−ブロモ−5−フ
ルオロアニリン (1mmole、実施例4、過程Bの用に調製した) およびKSCN (2mmole
) 溶液を、10℃にまで冷却し、AcOH (5mL) 中の臭素 (2mmole) 溶液を用いて処
理した。室温にて0.5時間攪拌した後、その反応混合物を蒸発乾燥し、その残留
物をクロマトグラフィーにより精製し、2−アミノ−7−フロオロ(fluorol)−6−
ブロモ−4−ジエチルホスホノメチルオキシベンゾチアゾールを得、それを実施
例27の過程Dにより処理し、2−アミノ−6−ブロモ−7−フルオロ−4−ホスホノ
メトキシベンゾチアゾール (33.1) を得た。元素分析、C8H7N2O4PSBrF＋0.1HBr
：0：26.31;11：1.96；N：7.67。実測値：0：25.96;11：1.94；N：7.37。
【０３２６】実施例34. 2−アミノ−7−エチル−6−チオシアノ−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール の製造。 過程A. DMF (5mL)中の2−ジエチルホスホノメチルオキシ−5−ブロモニトロベン
ゼン (1mmole、2−フルオロ−5−ブロモニトロベンゼンから実施例31の過程Aの
ように調製した) 溶液を、トリブチル(ビニル)すず (1.2mmole) およびパラジウ
ムビス(トリフェニルホスフィン)ジクロライド (0.1mmole) を用いて処理し、こ
の混合物を、窒素下、60℃にて6時間加熱した。蒸発およびクロマトグラフィー
により、2−ジエチルホスホノメチルオキシ−5−ビニルニトロベンゼンを油状物
として得、それを実施例31の過程B、実施例29の過程B、そして実施例27の過程D
により処理し、2−アミノ−7−エチル−6−チオシアノ−4−ホスホノメトキシベ
ンゾチアゾール (34.1) を得た。融点>167℃(分解性)。元素分析、C11H12N3O4PS 2 の理論値：C：38.26；H：3.50；N：12.17。実測値：C：37.87；H：3.47；N：11
.93。
【０３２７】 類似の手順を用いて、以下の化合物を製造した： (34.2) 2−アミノ−7−プロピル−6−チオシアナート−4−ホスホノメトキシベ
ンゾチアゾール。融点>250℃(分解性)。元素分析、C12H14N3O4PS2の理論値：C：
40.11；H：3.93；N：11.69。実測値：C：39.72；H：3.82；N：11.50。アリルト
リブチルすずを用いる。 (34.3) 2−アミノ−7−(2−フリル)−6−チオシアナート−4−ホスホノメトキ
シベンゾチアゾール。元素分析、C14H11N3O5BrPS2＋0.6MeOHの理論値：C：33.79
；H：2.79；N：8.69。実測値：C：34.10；H：2.83；N：8.35。2−フラニルトリ
ブチルすずを用いる。 (34.4) 2−アミノ−6−チオシアナート−7−(2−チエニル)−4−ホスホノメト
キシベンゾチアゾール。融点>250℃(分解性)。元素分析、C13H10N3O4PS3の理論
値：C：39.09；H：2.52；N：10.52。実測値：C：38.91；H：2.41；N：10.34。2
−チエニルトリブチルすずを用いる。 (34.5) 2,5−ジフルオロ−4−ブロモニトロベンゼンを、同じように処理し、2
−アミノ−6−エチル−7−フルオロ−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾールを
得た。融点>250℃(分解性)。元素分析、C10H12N2O4PSFの理論値：C：39.22；H：
3.95；N：9.15。実測値：C：38.83；H：3.55；N：9.02。 (34.6) 2,5−ジフルオロ−4−ブロモニトロベンゼンを、2−チエニルトリブチ
ルすずを用い、第２過程により処理し、2−アミノ−7−フルオロ−6−[2−(5−
チオシアナート)チエニル]−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾールを得た。融
点>250℃(分解性)。元素分析、C13H9N3O4PS3F＋0.6H2Oの理論値：C：36.46；H：
2.40；N：9.81。実測値：C：36.16；H：2.10；N：9.68。
【０３２８】実施例35. 2−アミノ−7−シクロプロピル−6−チオシアナート−4−ホスホノメトキシベン ゾチアゾールの製造。 過程A. エーテル (8mL)中の2−ジエチルホスホノメチルオキシ−5−ビニルニト
ロベンゼン (1mmole、実施例33の過程Aの用に調製した) およびPd(OAc)2 (0.1mm
ole) 溶液を、エーテル中のジアゾメタン (3.0gの1−メチル−3−ニトロ−1−ニ
トロソグアニジンから生成した) 溶液を用い、0℃にて処理した。室温にて20時
間攪拌した後、その反応物を蒸発乾燥し、その残留物をクロマトグラフィーにか
け、2−ジエチルホスホノメチルオキシ−5−シクロプロピルニトロベンゼンを得
、それを実施例30の過程B、実施例29の過程B、および実施例27の過程Dにより処
理し、2−アミノ−7−シクロプロピル−6−チオシアナート−4−ホスホノメトキ
シベンゾチアゾール臭化水素 (35.1) を得た。元素分析、C12H13N3O4PS2Br＋0.1
HBrの理論値：C：27.76；H：2.72；N：8.09。実測値：C：27.54；H：3.05；N：7
.83。
【０３２９】実施例36. 2−アミノ−4−ホスホノメトキシ−6−クロロ−7−メチルベンゾチアゾールの製 造。 過程A. 2−メトキシ−4−クロロ−5−メチルアニリンを、実施例27の過程Aおよ
びB、実施例29の過程B、そして実施例27の過程Dにより処理し、2−アミノ−4−
ホスホノメトキシ−6−クロロ−7−メチルベンゾチアゾール (36.1) を得た。融
点>250℃(分解性)。元素分析、C9H10N2O4PS2Cl+0.3H2O＋0.4HBrの理論値：C：31
.20；H：3.20；N：8.09。実測値：C：31.37；H：2.87；N：7.89。
【０３３０】 同様に、以下の化合物を上記の手順に従い製造した： (36.2) 2−アミノ−7−フェニル−6−チオシアナート−4−ホスホノメトキシベ
ンゾチアゾール. 融点>250℃ (分解性)。元素分析、C15H12N3O4PS2＋0.2H2Oの理
論値：C：45.38；H：3.15；N：10.58。実測値：C：45.25；H：3.21；N：10.53。
【０３３１】実施例37. 2−ブロモ−4−ジエチルホスホノメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[1.2
−d]チアゾールの製造。 過程A. CH3CN (4mL) 中の2−アミノ−4−ジエチルホスホノメトキシ−5,6,7,8−
テトラヒドロナフト[1,2−d]チアゾール (1mmole) を、0℃にまで冷却し、CuBr2 (1.2mmole) を用いて処理した後、イソアミルニトリル (1.5mmole) を滴状にて
処理した。その結果得られた黒濁色の混合物を、3.5時間攪拌した。蒸発および
クロマトグラフィーにより、2−ブロモ−4−ジエチルホスホノメトキシ−5,6,7,
8−テトラヒドロナフト[1,2−d]チアゾールを油状物として得た。過程B. 2−ブロモ−4−ジエチルホスホノメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
ト[1,2−d]チアゾールを、実施例27の過程Dにより処理し、2−ブロモ−4−ホス
ホノメトキシ−5,6,7,8− テトラヒドロナフト[1,2−d]チアゾール (37.1)を固
体物として得た。融点220〜230℃。元素分析、C12H13NO4PSBrの理論値：C：38.1
1；H：3.46；N：3.70。実測値：C：37.75；H：3.26；N：3.69。
【０３３２】 (37.2) 同じ手順を用いて、2−アミノ−4−ジエチルホスホノメトキシ−6−ク
ロロ−7−メチルベンゾチアゾールをCuCl2と反応させ、2−クロロ−4−ホスホノ
メトキシ−6−クロロ−7−メチルベンゾチアゾールを得た。融点>250℃(分解性)
。元素分析、C9H8NO4PSCl2+0.7HBrの理論値：C：28.10；H：2.28；N：3.64。実
測値：C：28.23；H：2.20；N：3.79。
【０３３３】実施例38. 4−ジエチルホスホノメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[l.2−d]チアゾー ルの製造。 過程A. 65℃にて、DMF (1mL) 中のイソアミルニトリル (1.5mmole) 溶液を、DMF
(3mL)中の2−アミノ−4−ジエチルホスホノメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ
ナフト[1,2−d]チアゾール (1mmole) を用いて処理した。30分後、冷却した反応
溶液を蒸発させ、クロマトグラフィーにかけ、4−ジエチルホスホノメトキシ−5
,6,7,8−テトラヒドロナフト[1,2−d]チアゾールを油状物として得、それを実施
例27の過程Dにより処理し、4−ホスホノメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
ト[1,2−d]チアゾール (38.1)を固体物として得た。融点215〜220℃。元素分析
、C12H14NO4PS＋1.3HBrの理論値：C：35.63；H：3.81；N：3.46。実測値：C：35
.53；H：3.46；N：3.40。
【０３３４】 (38.2) 同じ反応手順を用いて、2−アミノ−4−ジエチルホスホノメトキシ−6
−クロロ−7−メチルベンゾチアゾールを、4−ホスホノメトキシ−6−クロロ−7
−メチルベンゾチアゾールに変換した。融点195〜198℃ 。元素分析、C9H9NO4PS
Cl+0.5H2Oの理論値：C：35.71；H：3.33；N：4.63。実測値：C：35.49；H：3.19
；N：4.65。
【０３３５】実施例39. 2−アミノ−4−ホスホノメチル(methy)チオベンゾチアゾールの製造。 過程A. 実施例27の過程Bに従って調製した2−ジエチルホスホノメチルチオアニ
リンを、実施例29の過程Bにより処理し、2−アミノ−4−ジエチルホスホノメチ
ルチオ−ベンゾチアゾールを得た。過程B. 2−アミノ−4−ジエチルホスホノメチルチオベンゾチアゾールを、実施
例34の過程Dにより処理し、2−アミノ−4−ホスホノメチルチオベンゾチアゾー
ル (39.1) を発泡体として得た。元素分析、C8H10N2O3PS2＋0.4H2Oの理論値：C
：35.63；H：3.81；N：3.46。実測値：C：35.53；H：3.46；N：3.40。
【０３３６】実施例40. 2−アミノ−7−ヘキシル−6−チオシアノ−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾー ルの製造。 過程A. ジエチルアミン (5mL) 中の1mmoleの2−ジエチルホスホノメトキシ−5
−ブロモニトロベンゼン (実施例30、過程Aのように調製した) 溶液を、1−ヘキ
シン (1.2mmole)、CuI (0.1mmole) およびパラジウムビス(トリフェニルホスフ
ィン) ジクロライド (0.1mmole) を用いて処理し、その混合物を、窒素下、60℃
にて14時間加熱した。蒸発およびクロマトグラフィーにより、2−ジエチルホス
ホノメトキシ−5−(1−ヘキシン) ベンゼンを油状物として得、それを実施例32
の過程B、実施例29の過程B、および実施例27の過程Dにより処理し、2−アミノ−
7−ヘキシル−6−チオシアノ−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾールを得た。
【０３３７】 (40.1) 2−アミノ−6−チオシアナート−7−(n−ヘキシル)− 4−ホスホノメト
キシベンゾチアゾール。融点>250℃(分解性)。元素分析、C15H20N3O4PS2の理論
値：C：44.88；H：5.02；N：10.47。実測値：C：44.54；H：4.75；N：10.37。
【０３３８】 同様に、以下の化合物を製造した： (40.2) 1mmoleの2−ジエチルホスホノメトキシ−5−ブロモニトロベンゼン (実
施例30、過程Aにて調製した) 溶液を、実施例27の過程Cにより処理した後、化合
物40.1と同様の手順にて処理し、2−アミノ−6−メチル−7−(n−ヘキシル)− 4
−ホスホノメトキシベンゾチアゾールを得た。融点>250℃(分解性)。元素分析、
C15H23N2O4PS+0.25HBrの理論値：C：47.58；H：6.19；N：7.40。実測値：C：47.
40；H：6.07；N：7.54。
【０３３９】実施例41. 2−アミノ−6−メトキシ−7−メチル−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾールの 製造。 過程A. DMF (5mL) 中の2−クロロ−4−フルオロ−5−メチルニトロベンゼン (1
mmole) 溶液を、新しいナトリウムメトキシ (1.1mmole) を用いて処理し、その
混合物を6時間攪拌した。蒸発およびクロマトグラフィーにより、2−クロロ−4
−メトキシ−5−メチルニトロベンゼンを得た。過程B. 2−クロロ−4−メトキシ−5−メチルニトロベンゼンを、実施例31の過
程A、実施例32の過程B、実施例33の過程A、および実施例27の過程Dにより処理し
、2−アミノ−6−メトキシ−7−メチル−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール
(41.1）を得た。融点>250℃(分解性)。元素分析、C10H13N2O4PSの理論値：C：3
9.48；H：4.31；N：9.21。実測値：C：39.39；H：4.17；N：8.98。
【０３４０】 同様に、以下の化合物を製造した： (41.2) 2−アミノ−7−メチル−6−メチルチオ−4−ホスホノメトキシベンゾチ
アゾール。融点>250℃(分解性)。元素分析、C10H13N2O4PS2+0.45HBrの理論値：C
：33.67；H：3.80；N：7.85。実測値：C：33.62；H：3.86；N：7.76。 (41.3) 2−アミノ−6−エトキシ−7−メチル−4−ホスホノメトキシベンゾチア
ゾール。融点>250℃(分解性)。元素分析、C11H15N2O5PSの理論値：C：41.51；H
：4.75；N：8.80。実測値：C：41.80；H：4.59；N：8.95。 (41.4) 2−アミノ−6−イソブトキシ−7−メチル−4−ホスホノメトキシベンゾ
チアゾール。融点>250℃(分解性)。元素分析、C13H19N2O5PS+0.15HBrの理論値：
C：43.56；H：5.38；N：7.81。実測値：C：43.59；H：5.38；N：7.86。
【０３４１】実施例42. 2−アミノ−6−エチル−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾールの製造。 過程A. 2mL 濃H2SO4中の1mmolの3−ブロモ クロロベンゼン溶液に、1.5mmolの79
% HNO3を、−10℃にて添加した。30分間攪拌した後、その混合物を、氷／水混
合液に注いだ。黄色沈殿物を濾過し、乾燥させ、2−クロロ−4−ブロモニトロベ
ンゼン (所望) および4−クロロ−2−ブロモニトロベンゼンの混合物を得た。過程B. 2−クロロ−4−ブロモニトロベンゼンを、実施例34の過程A、実施例32の
過程B、実施例29の過程B、および実施例27の過程Dにより処理し、2−アミノ−6
−エチル−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール (42.1) を得た。融点>220℃(
分解性)。元素分析、C10H13N2O4PS+0.3HBrの理論値：C：38.43；H：4.29；N：8.
96。実測値：C：38.35；H：4.44；N：8.75。
【０３４２】 同様に、以下の化合物を製造した： (42.2) 2−アミノ−6−プロピル−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール。融
点>220℃(分解性)。元素分析、C11H15N2O4PS+0.2HBrの理論値：C：41.49；H：4.
81；N：8.80。実測値：C：41.85；H：4.12；N：8.31。
【０３４３】実施例43. 2−アミノ−6−チオ−7−エチル−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾールの製造 。 過程A. 3mLのAcOH中の48 % HBr中の2−アミノ−6−チオ−7−エチル−4−ジエチ
ルホスホノメトキシベンゾチアゾール (調製について、実施例34を参照のこと)
溶液を、90℃にて16時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を水を用いて洗浄し、
2−アミノ−6−チオ−7−エチル−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール (43.1
) を得た。融点>220℃(分解性)。元素分析、C10H13N2O4PS2+0.2HBrの理論値：C
：35.69；H：3.95；N：8.33。実測値：C：35.49；H：3.74；N：8.33。
【０３４４】実施例44. 2−アミノ−7−プロピルオキシ−6−チオシアノ−4−ホスホノメトキシベンゾチ アゾールの製造。 過程A. 5mLのDMF中の1mmolの2−クロロ−5−ヒドロキシニトロベンゼンの溶液に
、1.2mmolのNaHを0℃にて添加した。30分後、アリルブロミドを加え、その混合
物を室温にて、16時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を水で洗浄し、EtOAcを
用いて抽出し、2−クロロ−5−プロペニルオキシニトロベンゼンを得た。過程B. 2−クロロ−5−プロペニルオキシニトロベンゼンを、実施例31の過程A、
実施例32の過程B、実施例33の過程A、および実施例27の過程Dにより処理し、2−
アミノ−7−プロピルオキシ−6−チオシアノ−4−ホスホノメトキシベンゾチア
ゾール (44.1) を得た。融点>220℃(分解性)。元素分析、C12H14N3O5PS2+0.15HB
r+0.08H2Oの理論値：C：37.06；H：3.71；N：10.8。実測値：C：37.46；H：3.48
；N：10.38。
【０３４５】実施例45. 2−アミノ−6−メトキシ−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾールの製造。 過程A. 2−ヒドロキシ−4−メトキシニトロベンゼンを、実施例32の過程B、実施
例27の過程B、実施例29の過程B、実施例27の過程Dにより処理し、2−アミノ−6
−メトキシ−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール (45.1) を得た。融点>230
℃(分解性)。元素分析、C9H11N2O5PS＋0.5H2Oの理論値：C：36.12；H：4.04；N
：9.36。実測値：C：36.18；H：3.81；N：9.47。
【０３４６】実施例46. 2−アミノ−7−エチル−6−メチル−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール。 過程A. 2−フルオロ−4−メチルニトロベンゼンを、実施例31の過程A、実施例27
の過程C、実施例34の過程A、実施例32の過程B、実施例29の過程B、実施例27の過
程Dにより処理し、2−アミノ−7−エチル−6−メチル−4−ホスホノメトキシベ
ンゾチアゾール (46.1) を得た。融点>250℃(分解性)。元素分析、C11H15N2O4PS
＋0.1HBrの理論値：C：42.57；H：4.90；N：9.03。実測値：C：42.32；H：4.71
；N：8.87。
【０３４７】実施例47. 2−アミノ−7−ブロモ−6−メチル−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール。 過程A. 2−フルオロ−4−メチルニトロベンゼンを、実施例31の過程A、実施例27
の過程C、実施例30の過程B、実施例33の過程A、実施例27の過程Dにより処理し、
2−アミノ−7−ブロモ−6−メチル−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール (47
.1)を得た。融点>250℃(分解性)。元素分析、C9H10N2O4PSBr+0.3HBrの理論値：C
：28.64；H：2.75；N：7.42。実測値：C：28.62；H：2.60；N：7.42。
【０３４８】実施例48. 2−アミノ−7−フルオロ−6−メチル−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール。 過程A. 2−ヒドロキシ−4−メチル−5−フルオロニトロベンゼンを、実施例27
の過程B、実施例32の過程B、実施例33の過程A、実施例27の過程Dにより処理し、
2−アミノ−7−フルオロ−6−メチル−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール (
48.1) を得た。融点>250℃(分解性)。元素分析、C9H10N2O4PSF+0.1HBrの理論値
：C：35.99；H：3.39；N：9.33。実測値：C：35.84；H：3.32；N：9.31。
【０３４９】 (48.2) 2−ヒドロキシ−5−クロロ−4−メチルアニリンから出発して、上記と
同じ反応手順 (SnCl2法、即ち、実施例30の過程Bを用いて、NO2還元過程を行な
うことを除く) を用いて、2−アミノ−7−クロロ−6−メチル−4−ホスホノメト
キシベンゾチアゾール (48.2) を得た。融点>250℃(分解性)。元素分析、C9H10N 2 O4PSCl+0.6H2Oの理論値：C：34.62；H：3.36；N：8.97。実測値：C：34.48；H
：3.40；N：8.72。
【０３５０】実施例49. 2−アミノ−6−ブロモ−7−メトキシ−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール。 過程A. 2−アミノ−4,7−ジメトキシベンゾチアゾール [1−(2,5−ジメトキシフ
ェニル)−2−チオウレアから、実施例28の過程Aの手順を用いて調製した] を過
程Cにより処理し、2−アミノ−4,7−ジメトキシ−6−ブロモベンゾチアゾールを
得た。過程B. CH2Cl2 中の1mmolの2−アミノ−4,7−ジメトキシ−6−ブロモベンゾチア
ゾール溶液を、CH2Cl2中の2.2mmolのBBr3を、0℃にて16時間、添加した。水性物
を処理(work-up)し、クロマトグラフィーにかけ、2−アミノ−4−ヒドロキシ−6
−ブロモ−7−メトキシベンゾチアゾールを得た。過程C. 2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−ブロモ−7−メトキシベンゾチアゾール
を、実施例27の過程B、実施例27の過程Dにより処理し、2−アミノ−6−ブロモ−
7−メトキシ−4−ホスホノメトキシベンゾチアゾール (49.1) を得た。融点>250
℃(分解性)。元素分析、C9H10N2O5PSBrの理論値：C：29.28；H：2.73；N：7.59
。実測値：C：28.90；H：3.05；N：7.20。
【０３５１】実施例50. ビス−ホスホロアミドプロドラッグについての基本手順：ジクロダート形成。 5mLのジクロロエタン中の1mmolのホスホン酸懸濁液に、0.1mmolのピリジン (
または0.1mmolのDMF) を添加した後、6mmolの塩化チオニルを添加し、2.5時間加
熱還流した。溶媒と、過剰量の塩化チオニルを減圧下にて除去し、乾燥させ、ジ
クロダートを得た。
【０３５２】 カップリング反応： 方法A：粗ジクロダートを、5mLの乾燥CH2Cl2中にとり、8mmolのアミノ酸エス
テルを0℃にて添加した。その結果得られた混合物を、室温にし、16時間攪拌し
た。その反応混合物を水性処理し、クロマトグラフィーにかけた。 方法B：粗ジクロダートを、5mLの乾燥CH2Cl2にとり、4mmolのアミノ酸エステ
ルおよび4mmolのN−メチルイミダゾール混合物を、0℃にて添加した。その結果
得られた混合物を、室温にし、16時間攪拌した。その反応混合物を水性処理し、
クロマトグラフィーにかけた。
【０３５３】 以下の化合物を、この様式にて製造した。 (50.1) 2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−N,N−ビス(L−グルタミン酸ジ
エチルエステル) ホスホノアミド)フラニル]チアゾール。元素分析、C29H45N4O1 0 PSの理論値：C：51.78；H：6.74；N：8.33。実測値：C：51.70；H：6.64；N：8
.15。 (50.2) 2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−(5−N,N−ビス(L−アラニン酸ジベ
ンジルエステル)ホスホノアミド)フラニル]チアゾール。元素分析、C31H37N4O6P
Sの理論値：C：59.60；H：5.97；N：8.97。実測値：C：59.27；H：5.63；N：8.7
4。 (50.3) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N−ビス(ベンジルオキシカ
ルボニルメチル) ホスホノジアミド]フラニル}チアゾール。元素分析、C19H25N4 O6PS＋0.3CH2Cl2の理論値：C：46.93；H：5.22；N：11.34。実測値：C：46.92；
H：5.00；N：11.22。 (50.4) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N−ビス(ベンジルオキシカ
ルボニルメチル) ホスホノジアミド]フラニル}チアゾール。元素分析、C29H33N4 O6PSの理論値：C：58.38；H：5.57；N：9.39。実測値：C：58.20；H：5.26；N：
9.25。 (50.5) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N'−ビス((R)−1−メトキ
シカルボニル)エチル) ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。元素分析、C19H2 9 N4O6PS＋0.6CH2C12の理論値：C：44.97；H：5.82；N：10.70。実測値：C：44.7
9；H：5.46；N：10.48。 (50.6) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N'−ビス((S)−1−エトキ
シカルボニル)エチル) ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。融点 164〜165℃
：元素分析、C21H33N4O6PS＋0.61CH2Cl2の理論値：C：46.99；H：6.24；N：10.1
4。実測値：C：47.35；H：5.85；N：9.85。 (50.7) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N'−ビス((t−ブトキシカ
ルボニル)メチル) ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。元素分析、C23H37N4O 6 PS＋0.15CH2Cl2の理論値：C：51.36；H：6.94；N：10.35。実測値：C：51.34；
H：6.96；N：10.06。 (50.8) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N'−ビス(エトキシカルボ
ニル) メチル)ホスホンアミド)]フラニル}チアゾール。元素分析、C19H29N4O6PS
＋0.1EtOAc＋0.47CH2Cl2の理論値：C：45.79；H：5.94；N：10.75。実測値：C：
46.00；H：5.96；N：10.46。 (50.9) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(O−(2−ビス(N−(1−メチル
−l−エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。融点
142〜145℃：元素分析、C23H37N4O6PSの理論値：C：52.26；7.06；10.60。実測
値：C：52.21；6.93；10.62。 (50.10) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N'−ビス(エトキシカルボ
ニルメチル) −N,N'−ジメチルホスホンアミド)]フラニル}チアゾール。元素分
析、C21H33N4O6PSの理論値：C：50.39；H：6.65；N：11.19。実測値：C：50.57
；H：6.56；N：11.06。 (50.11) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N'−ビス((S)−1−ベンジ
ルオキシカルボニル−2−メチル)プロピル) ホスホンアミド]フラニル}チアゾー
ル。元素分析、C35H45N4O6PS＋0.5H2Oの理論値：C：60.94；H：6.72；N：8.12。
実測値：C：61.01：H：6.48；N：7.82。 (50.12) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N'−ビス((S)−1−メトキ
シカルボニル−3−メチル)ブチル) ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。元素
分析、C25H41N4O6PSの理論値：C：53.94；H：7.42；N：10.06。実測値：C：54.1
2；H：7.62；N：9.82。 (50.13) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N'−ビス((R)−1−エトキ
シカルボニル−2−(S−ベンジル))エチル) ホスホンアミド]フラニル)チアゾー
ル。元素分析、C35H45N4O6PS3＋0.4トルエンの理論値：C：58.07；H：6.21；N：
7.17。実測値：C：57.87；H：6.14；N：6.81。 (50.14) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N'−ビス((S)−1−エトキ
シカルボニル−3−(S−メチル))ブチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。
元素分析、C23H37N4O6PS3の理論値：C：46.61；H：6.92；N：9.45。実測値：C：
46.26；H：6.55；N：9.06。 (50.15) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−{2−[5−(N,N'−(1−(S)エトキシカ
ルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。元素分析、C20H3lN4O6 PS2の理論値：C：46.32；H：6.03；N：10.80。実測値：C：46.52；H：6.18；H：
10.44。 (50.16) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N'−ビス((S)−1−ベンジ
ルオキシカルボニル−2−メチル)イソブチル) ホスホンアミド]フラニル}チアゾ
ール。元素分析、C37H49N4O6PSの理論値：C：62.69；H：6.97；H：7.90。実測値
：C：62.85；h 7.06、7.81。 (50.17) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N'−ビス((S)−1−エトキ
シカルボニル−3−メチル)ブチル) ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。元素
分析、C27H45N4O6PSの理論値：C：55.46；H：7.76；N：9.58。実測値：C：55.35
；H：7.94；N：9.41。 (50.18) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N'−ビス((S)−1−エトキ
シカルボニル−2−メチル)プロピル) ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。元
素分析、C25H41N4O6PSの理論値：C：53.94；H：7.42；N：10.06。実測値：C：54
.01；H：7.58；N：9.94。 (50.19) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N'−ビス((S)−1−エトキ
シカルボニル−2−フェニル)エチル) ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。元
素分析、C33H41N4O6PS＋0.15CH2Cl2の理論値：C：59.83；H：6.26；H：8.42。実
測値：C：59.88；H：6.28；H：8.32。 (50.20) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−{2−[5−(N,N'−(1−メチル−エト
キシカルボニル)エチル) ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。融点 110〜115
℃：元素分析、C22H35N4O6PS2＋0.4HC1＋0.5Et2Oの理論値：C：48.18；H：6.81
；N：9.36。実測値：C：48.38；H：6.60；H：8.98。 (50.21) 2−アミノ−5−メチルチオ−4−{2−[5−(N,N'−ビス(1−メチル−l−
エトキシカルボニル)エチル) ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。元素分析
、C20H31N4O6PS2+0.5H2Oの理論値：C：45.53；H：6.11；N：10.62。実測値：C：
45.28；H：5.85；N：10.56。
【０３５４】実施例51. 混合ビス−ホスホロアミダートプロドラッグの基本手順。 5mLの乾燥CH2Cl2中の粗ジクロダート (lmmol、実施例50に記載のように調製し
た) 溶液に、0℃にてアミン (lmmol) を添加し、4−ジメチルアミノピリジン (3
mmol) を添加した。その結果得られ混合物を、室温にまで温め、1時間攪拌した
。その反応物を、再び0℃にまで冷却し、アミノ酸エステル (2mmol) を添加し、
室温にて16時間放置した。その反応混合物を、水性処理し、混合ビス−ホスホロ
アミダートプロドラッグを、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３５５】 以下の化合物を、この様式にて製造した。 (51.1) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N−モルホリノ−N'−(1−メ
チル−1−エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。
融点182〜183℃：元素分析、C21H33N4O5PSの理論値：C：52.05；H：6.86；N：11
.56。実測値：C：51.66；H：6.68；N：11.31。 (51.2) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N−ピロリジノ−N'−(1−メチ
ル−l−エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。融
点189〜190℃：元素分析、C21H33N4O4PSの理論値：C：53.83；H：7.10；N：11.9
6。実測値：C：54.15；H：7.48；N：12.04。
【０３５６】実施例52. 幾らか改変したムカイヤマ(Mukaiyama)法を用いる、ビス−ホスホロアミドプロ
ドラッグ合成。 J. Am. Chem. Soc. 1972、94、8528。 9mLのピリジン、Et3Nおよび1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−
ピリミジオン (DMPU) (1：1：1) 中の1.0mmolのホスホン酸および2.0mmolのアミ
ノ酸エステル塩 (例えは、アラニンエチルエステルHCl塩) 懸濁液に、予め混合
した3mLのピリジン中の4mmolのアルドリチオール(ardrithiol) および4mmolのPP
h3を添加した。90℃にて16時間経過した後、その溶媒ピリジンおよびEt3Nを減圧
下にて除去した。残留する溶液を、ヘキサン（100mL）を用いて希釈し、粗産物
を油抜きし、クロマトフラフィー精製した。
【０３５７】 以下の化合物を、この方法にて製造した。 (52.1) 2−アミノ−4−[(N,N'−(1−(S)−エトキシカルボニル)エチル)ホスホ
ノジアミドメトキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[1,2−d]チアゾール。融点
153〜156℃：元素分析、C22H33N4O6PSの理論値：C：51.55；H：6.49；N：10.93
。実測値：C：51.39；H：6.24；N：10.96。 (52.2) 2−アミノ−5−イソプロピル−4−[(N,N'−(1−(S)−エトキシカルボニ
ル)エチル)ホスホノジアミドメトキシカルボニル]−チアゾール。元素分析、C18 H31N4O7PSの理論値：C：45.18；H：6.53；N：11.71。実測値：C：45.33；H：6.5
6；N：11.46。 (52.3) 4−アミノ−7−エチル−5−フルオロ−1−イソブチル−2−[5−({N,N'
−(1−(S) エトキシカルボニル)エチル}ホスホノジアミド) フラニル]ベンズイ
ミダゾール。元素分析、C27H39N5O6PFの理論値：C：55.95；H：6.78；N：12.08
。実測値：C：55.73；H：6.65；N：11.72。 (52.4) 2−アミノ−5−エトキシカルボニル−4−[2−(5−({N,N'−(1−(S)エト
キシカルボニル)エチル}ホスホノ)フラニル] チアゾール。元素分析、C20H29N4O 8 PS＋0.3CH2Cl2の理論値：C：44.99；H：5.50；N：10.34。実測値：C：44.68；H
：5.30；N：10.37。 (52.5) 2−アミノ−4−[(N,N'−(1−(S)−エトキシカルボニル)メチル) ホスホ
ノジアミドメトキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[1,2−d]チアゾール。融点
177〜178℃：元素分析、C20H29N4O6PSの理論値：C：49.58；H：6.03；N：11.56
。実測値：C：49.20；H：5.95；N：11.51。 (52.6) 2−アミノ−5−イソプロピル−4−[(N,N'−(1−(S)−エトキシカルボニ
ル)メチル)ホスホノジアミドメトキシカルボニル]−チアゾール。融点122〜125
℃：元素分析、C16H27N4O7PSの理論値：C：42.66；H：6.04；N：12.44。実測値
：C：42.60；H：6.08；N：12.43。 (52.7) 2−アミノ−4−{N,N'−(1−(S)−エトキシカルボニル)エチル}ホスホノ
メトキシ−6−ブロモ−7−クロロ−ベンゾチアゾール。融点210〜212℃：元素分
析、C18H25N4O6PSBrClの理論値：C：37.81；H：4.41；N：9.80。実測値：C：37.
88；H：4.35；N：9.84。 (52.8) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−{2−[5−(N,N'−ビス(S)−1−メトキ
シカルボニル−2−(t−ブトキシ)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール
。元素分析、C26H43N4O8PS2の理論値：C：49.20；H：6.83；N：8.83。実測値：C
：49.38；H：6.68；N：8.65。 (52.9) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−{2−[5−(N,N'−ビス(S)−1−エトキ
シカルボニル−2−メチルブチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。元素分
析、C26H43N4O6PS2の理論値：C：51.81；H：7.19；N：9.30。実測値：C：52.03
；H：6.78；N：9.04。 (52.10) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−[2−{5−(N,N'−ビス(S)−1−エト
キシカルボニル−2−メチルプロピル)ホスホンアミド}フラニル]チアゾール。元
素分析、C24H39N4O6PS2の理論値：C：50.16；H：6.84；N：9.75。実測値：C：50
.01；H：6.76；N：9.66。 (52.11) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−[2−{5−(N, N'−ビス(S)−1−メト
キシカルボニル−2−(t−ブトキシ)プロピル)ホスホンアミド}フラニル]チアゾ
ール。元素分析、C28H47N4O8PS2の理論値：C：50.74；H：7.15；N：8.45。実測
値：C：51.08；H：7.33；N：8.25。 (52.12) 2−アミノ−プロピルチオ−4−[2−{5−(N,N'−ビス(1−エトキシカル
ボニル)シクロペンチル)ホスホンアミド}フラニル]チアゾール。元素分析、C26H 39 N4O6PS2の理論値：C：52.16；H：6.57；N：9.36。実測値：C：52.55；H：6.53
；N：9.31。 (52.13) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−[2−{5−(N,N'−ビス(S)−1−エト
キシカルボニル)プロピルホスホンアミド}フラニル]チアゾール。元素分析、C22 H35N4O6PS2の理論値：C：48.34；H：6.45；N：10.25。実測値：C：48.65；H：6.
29；N：10.23。 (52.14) 2−アミノ−4−{N,N'−(1−(S)−エトキシカルボニル)エチル}ホスホ
ノメトキシ−6−クロロ−7−メチル−ベンゾチアゾール。融点178〜180℃：元素
分析、C19H28N4O6PSClの理論値：C：45.02；H：5.57；N：11.05。実測値：C：45
.12；H：5.49；N：10.92。 (52.15) 2−アミノ−5−メチルチオ−4−{2−[5−(N,N'−ビス((S)−1−エトキ
シカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール。融点94〜95℃：元
素分析、C18H27N4O6PS2の理論値：C：44.07；H：5.55；N：11.42。実測値：C：4
4.42；H：5.44；N：11.29。 (52.16) 2−アミノ−プロピルチオ−4−[2−{5−(N,N'−ビス((S)1−エトキシ
カルボニル)ブチル)ホスホンアミド)}フラニル]チアゾール。元素分析、C24H39N 4 O6PS2の理論値：C：50.16；H：6.84；N：9.75。実測値：C：49.96；H：6.91；N
：9.68。 (52.17) 2−アミノ−プロピルチオ−4−[2−{5−(N,N'−ビス((S)1−エトキシ
カルボニル)シクロヘキサニル(hexanyl)メチル)ホスホンアミド)}フラニル]チア
ゾール。元素分析、C30H47N4O6PS2の理論値：C：55.03；H：7.23；N：8.56。実
測値：C：54.89；H：7.14；N：8.42。 (52.18) 2−アミノ−4−{N,N'−(1−(S)−エトキシカルボニル)エチル}ホスホ
ノメトキシ−6−メトキシ−ベンゾチアゾール。融点144〜146℃：元素分析、C19 H29N4O7PSの理論値：C：46.72；H：5.98；N：11.47。実測値：C：46.76；H：5.7
2；N：11.33。 (52.19) 2−アミノ−4−{N,N'−(エトキシカルボニル)メチル}ホスホノメトキ
シ−6−メトキシ−ベンゾチアゾール。融点150〜152℃：元素分析、C17H25N4O7P
Sの理論値：C：44.35；H：5.47；N：12.17。実測値：C：44.74；H：5.45；N：11
.99。 (52.20) 2−アミノ−7−エチル−4−{N,N'−(1−(S)−エトキシカルボニル)エ
チル}ホスホノメトキシ−6−メチル−ベンゾチアゾール。元素分析、C21H33N4O6 PSの理論値：C：50.39；H：6.65；N：11.19。実測値：C：50.22；H：6.34；N：1
1.30。 (52.21) 2−アミノ−4−{N,N'−(1−(S)−エトキシカルボニル)エチル}ホスホ
ノメトキシ−6−メチル−ベンゾチアゾール。元素分析、C19H29N4O6PSの理論値
：C：48.30；H：6.19；N：11.86。実測値：C：48.67；H：5.90；N：11.86。 (52.22) 2−アミノ−4−{N,N'−(1−メチル−1−エトキシカルボニル)エチル}
ホスホノメトキシ−6−クロロ−7−メチル−ベンゾチアゾール。融点170〜172℃
：元素分析、C21H32N4O6PSClの理論値：C：47.15；H：6.03；N：10.47。実測値
：C：47.22；H：5.87；N：10.08。 (52.23) 2−アミノ−7−エチル−4−{N,N'−ビス(エトキシカルボニルメチル)}
ホスホノメトキシ−6−メチル−ベンゾチアゾール。元素分析、C19H29N4O6PSの
理論値：C：48.30；H：6.19；N：11.86。実測値：C：47.98；H：6.36；N：11.88
。 (52.24) 2−アミノ−4−{N,N'−ビス(エトキシカルボニルメチル)}ホスホノメ
トキシ−6−メチル−ベンゾチアゾール。元素分析、C17H25N4O6PS＋0.5H2Oの理
論値：C：45.03；H：5.78；N：12.36。実測値：C：44.80；H：6.10；N：12.40。
(52.25) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−[2−{5−(N,N'−ビス((S)1−t−ブ
トキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド)}フラニル]チアゾール。元素分析、C 24 H39N4O6PS2の理論値：C：50.16；H：6.84；N：9.75。実測値：C：50.26；H：6
.71；N：9.51。 (52.26) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−[2−{5−(N,N'−ビス((S)1−n−ブ
トキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド)}フラニル]チアゾール。元素分析、C 24 H39N4O6PS2の理論値：C：50.16；H：6.84；N：9.75.。実測値：C：50.38；H：
6.64；N：9.64。 (52.27) 2−アミノ−5−エトキシカルボニル−4−[2−(5−({N,N'−(1−(S)−
エトキシカルボニル)プロピル}ホスホノ)フラニル]チアゾール。元素分析、C22H 33 N4O8PSの理論値：C：48.52；H：6.11；N：10.29。実測値：C：48.62；H：6.02
；N：10.26。 (52.28) 2−アミノ−5−エトキシカルボニル−4−[2−(5−({N,N'−(1−(S)−
エトキシカルボニル)ブチル}ホスホノ)フラニル]チアゾール。元素分析、C24H37 N4O8PSの理論値：C：50.34；H：6.51；N：9.78。実測値：C：50.34；H：6.57；N
：9.65。 (52.29) 2−アミノ−5−エトキシカルボニル−4−[2−(5−({N,N'−(1−エトキ
シカルボニル)シクロペンチル}ホスホノ)フラニル] チアゾール。元素分析、C26 H37N4O8PSの理論値：C：52.34；H：6.25；N：9.39。実測値：C：52.02；H：6.20
；N：9.34。 (52.30) 2−アミノ−5−エトキシカルボニル−4−[2−{5−(N,N'−ビス(S)−1
−エトキシカルボニル−2−メチルプロピル)ホスホンアミド}フラニル]チアゾー
ル。元素分析、C24H37N4O8PSの理論値：C：50.34；H：6.51；N：9.78。実測値：
C：50.56；H：6.40；N：9.65。 (52.31) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−[2−{5−(N,N'−ビス−クマリン)ホ
スホンアミド}フラニル]チアゾール。元素分析、C28H23N4O6PS2の理論値：C：55
.44；H：3.82；N：9.24。実測値：C：55.52；H：3.66；N：9.01。 (52.32) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−[2−{5−(N,N'−ビス((S)1−イソ−
プロキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド)}フラニル]チアゾール。元素分析
、C22H35N4O6PS2の理論値：C：48.34；H：6.45；N：10.25。実測値：C：48.03；
H：6.45；N：10.09。 (52.33) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−[2−{5−(N,N'−ビス((S)1−n−プ
ロキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド)}フラニル]チアゾール。元素分析、C 22 H35N4O6PS2の理論値：C：48.34；H：6.45；N：10.25。実測値：C：48.39；H：
6.27；N：10.20。 (52.34) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−[2−{5−(N,N'−ビス((S)1−シクロ
ヘプトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド)}フラニル]チアゾール。元素分
析、C26H39N4O6PS2の理論値：C：52.16；H：6.57；N：9.36。実測値：C：52.07
；H：6.51；N：9.10。 (52.35) 2−アミノ−6−エチル−7−フルオロ−4−{N,N'−(1−(S)−エトキシ
カルボニル)エチル}ホスホノメトキシ−ベンゾチアゾール。元素分析、C20H30N4 O6PSFの理論値：C：47.61；H：5.99；N：11.10。実測値：C：47.59；H：5.79；N
：10.90。 (52.36) 2−アミノ−6−エチル−7−フルオロ−4−{N,N'−(1−エトキシカルボ
ニル)メチル}ホスホノメトキシ−ベンゾチアゾール。元素分析、C18H26N4O6PSF
の理論値：C：45.38；H：5.50；N：11.76。実測値：C：45.07；H：5.25；N：11.
49。 (52.37) 2−アミノ−7−ブロモ−4−{N,N'−(1−(S)−エトキシカルボニル)エ
チル}ホスホノメトキシ−6−メチルベンゾチアゾール。元素分析、C19H28N4O6PS
Brの理論値：C：41.39；H：5.12；N：10.16。実測値：C：41.40；H：5.05；N：9
.94。 (52.38) 2−アミノ−4−{N,N'−(1−エトキシカルボニル)メチルエチル}ホスホ
ノメトキシ−6−メチルベンゾチアゾール。元素分析、C21H33N4O6PS+0.5H2Oの理
論値：C：49.50；H：6.73；N：11.00。実測値：C：49.18；H：6.61;N：11.39。
(52.39) 2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−{5−(N,N'−ビス((S)−1−(1−エ
トキシカルボニル)プロピル)ホスホンアミド)}フラニル]チアゾール。元素分析
、C23H37N4O6PSの理論値：C：52.26；H：7.06；N：10.60。実測値：C：52.47；H
：7.29；N：10.77。 (52.40) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−[2−{5−(N,N'−ビス((S)−1−シク
ロヘキシルメトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド)}フラニル]チアゾール
。元素分析、C30H47N4O6PS2の理論値：C：55.03；H：7.23；N：8.56。実測値：C
：55.08；H：7.35；N：8.39。 (52.41) 2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−{5−(1−エトキシカルボニル)シ
クロペンチル)ホスホンアミド)}フラニル]チアゾール。元素分析、C27H41N4O6PS
の理論値：C：55.85；H：7.12；N：9.65。実測値：C：55.62；H：6.81；N：9.66
。 (52.42) 2−アミノ−4−{N,N'−(1−エトキシカルボニル)シクロペンチル}ホス
ホノメトキシ−7−フルオロ−6−メチルベンゾチアゾール。元素分析、C26H38N4 O6PSF＋0.15Et2Oの理論値：C：53.63；H：6.68；N：9.40。実測値：C：53.93；H
：6.39；N：9.50。 (52.43) 2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−{5−(N,N'−ビス((S)−1−(1−ネ
オペントキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド)}フラニル]チアゾール。元素
分析、C27H45N4O6PS＋0.1H2Oの理論値：C：55.29；H：7.77；N：9.55。実測値：
C：54.90；H：7.68；N：9.44。 (52.44) 2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[5−(N,N'−ビス((R,S)−1−(1−
エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド)]フラニル}チアゾール。融点143〜
146℃：元素分析、C21H33N4O6PSの理論値：C：50.39；H：6.65；N：11.19。実測
値：C：50.33；H：6.58；N：11.00。 (52.45) 2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−{5−(N,N'−ビス((S)−1−(1−イ
ソプロキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド)}フラニル]チアゾール。元素分
析、C23H37N4O6PSの理論値：C：52.26；H：7.06；N：10.60。実測値：C：52.34
；H：7.02；N：10.50。 (52.46) 2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−{5−(N,N'−ビス((S)−1−(1−プ
ロキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド)}フラニル]チアゾール。元素分析、C 23 H37N4O6PS＋0.1CH2Cl2の理論値：C：51.66；H：6.98；N：10.43。実測値：C：
51.50；H：7.01；N：10.63。 (52.47) 2−アミノ−5−イソブチル−4−[2−{5−(N,N'−ビス((S)−1−(1−イ
ソブトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド)}フラニル]チアゾール。元素分
析、C25H41N4O6PSの理論値：C：53.94；H：7.42；N：10.06。実測値：C：53.59
；H：7.64；N：9.98。 (52.48) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−{2−[5−(N,N'−ビス((S)−1−エト
キシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}オキサゾール。元素分析、C2 0 H31N4O7PSの理論値：C：47.80；H：6.22；N：11.15。実測値：C：47.90；H：6.
17；N：10.92。 (52.49) 2−アミノ−5−プロピルチオ−4−{2−[5−(N,N'−ビス−1−エトキシ
カルボニル)メチル)ホスホンアミド]フラニル}オキサゾール。元素分析、C18H27 N4O7PSの理論値：C：45.57；H：5.74；N：11.81。実測値：C：45.87；H：5.68；
N：11.68。 (52.50) 2−アミノ−5−(イソブチル−d9)−4−[2−{5−(N,N'−ビス(S)−1−(
1−エトキシカルボニル)エチルホスホンアミド}フラニル]チアゾール。元素分析
、C21H24D9N4O6SPの理論値：C：49.50；H：4,75；N：10.99。実測値：C：49.89
；H：6.55；N：10.97。
【０３５８】 本発明の方法の使用の例としては、以下のものが挙げられる。これらの例は典
型的な例であり、本発明の方法が、これらの例にのみ制限されるものでないこと
は、理解されよう。
【０３５９】 明瞭かつ簡潔にする目的で、化学化合物は、以下の生物例における合成実施例
番号に引用する。 化合物Aは、4−アミノ−5−フルオロ−7−エチル−l−イソブチル−2−(2−ホ
スホノ−5−フラニル)ベンズイミダゾールである； 化合物Bは、4−アミノ−5−フルオロ−l−シクロプロピルメチル−2−(2−ホ
スホノ−5−フラニル)ベンズイミダゾールである； 化合物Cは、2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−[N−(1−メチル−1−カルボ
キシ)エチルモノホスホンアミド]フラニル}チアゾールである。
【０３６０】 以下の例に加えて、糖新生を阻害する化合物を同定するのに用いることができ
る検定には、以下の糖尿病の動物モデルが挙げられる： i. アロキサン(Alloxan)またはストレプトゾトシン(Streptozotocin)などの
特定の化学細胞毒により破壊された、脾臓ｂ−細胞を有する動物(例えば、スト
レプトゾトシン−処置マウス、ラット、イヌおよびサル)。Kodama, H., Fujita,
M., Yamaguchi, I., Japanese Journal of Pharmacology 66, 331〜336 (1994)
(マウス)；Youn, J.H., Kim, J.K., Buchanan, T.A., Diabetes 43, 564〜571
(1994) (ラット)；Le Marchand, Y., Loten, E.G., Assimacopoulos−Jannet, F
., et al., Diabetes 27, 1182〜88 (1978) (イヌ)；および Pitkin, R.M., Rey
nolds, W.A., Diabetes 19, 70〜85 (1970) (サル)。
【０３６１】 ii. 突然変異マウス、例えば、Jackson Laboratory, Bar Harborおよびその
他、例えば、Yellow Obese、T−KKおよびNew Zealand Obeseなど由来のC57BL/Ks
db/db、C57BL/Ks ob/obおよびC57BL/6J ob/ob 系列。Coleman, D.L., Hummel,
K.P., Diabetologia 3, 238〜248 (1967) (C57BL/Ks db/db)；Coleman, D.L., D
iabetologia 14, 141〜148 (1978) (C57BL/6J ob/ob)；Wolff, G.L., Pitot, H.
C., Genetics 73, 109〜123 (1973) (Yellow Obese)；Dulin, W.E., Wyse, B.M.
, Diabetologia 6, 317〜323 (1970) (T−KK)；および Bielschowsky, M., Biel
schowsky, F。The University of Otago Medical School の会報 (prceeding) 3
1, 29〜31 (1953) (New Zealand Obese)。
【０３６２】 iii. 突然変異ラット、例えば、ストレプトゾトシンまたはデキサメタゾンを
用いる、糖尿病のZucker fa/faラット、Zucker Diabetic Fattyラット、およびW
istar Kyoto Fattyラット。Stolz, K.J., Martin, R.J. Journal of Nutrition
112, 997〜1002 (1982) (ストレプトゾトシン)；Ogawa, A., Johnson, J.H., Oh
nbeda, M., McAllister, C.T., Inman, L., Alam, T., Unger, R.H., The Journ
al of Clinical Investigation 90, 497〜504 (1992) (デキサメタゾン)；Clark
, J.B., Palmer, C.J., Shaw, WN., Proceedings of the Society for Experime
ntal Biology および Medicine 173, 68〜75 (1983) (Zucker Diabetic Fattyラ
ット)；および Idida, H., Shino, A., Matsuo, T., et al., Diabetes 30, 104
5〜1050 (1981) (Wistar Kyoto Fattyラット)。
【０３６３】 iv. 偶発的な糖尿病の動物、例えば、チャイニーズハムスター、Guineaブタ
、New Zealand Whiteラビット、およびヒトではない霊長類、例えば、Rhesusサ
ルおよびSquirrelサル。Gerritsen, G.C., Connel, M.A., Blanks, M.C., Proce
edings of the Nutrition Society 40, 237 245 (1981) (チャイニーズハムスタ
ー)；Lang, C.M., Munger, B.L., Diabetes 25, 434〜443 (1976) (Guineaブタ)
；Conaway, H.H., Brown, C.J., Sanders, L.L. et al., Journal of Heredity
71, 179〜186 (1980) (New Zealand Whiteラビット)；Hansen, B.C., Bodkin, M
.L., Diabetologia 29, 713〜719 (1986) (Rhesusサル)；およびDavidson, I.W.
, Lang, C.M., Blackwell, W.L., Diabetes 16, 395〜401 (1967) (Squirrelサ
ル)。
【０３６４】 v. 糖尿病を含む、栄養過多の動物、例えば、Sandラット、Spinyマウス、Mon
golian GerbilおよびCohen Sucrose−Induced Diabeticラット。Schmidt−Niels
en, K., Hainess, H.B., Hackel, D.B., Science 143, 689〜690 (1964) (Sand
ラット)；Gonet, A.E., Stauffacher, W., Pictet, R., et al., Diabetologia
1, 162〜171 (1965) (Spinyマウス)；Boquist, L., Diabetologia 8, 274〜282
(1972) (Mongolian Gerbil)；および Cohen, A.M., Teitebaum, A., Saliternik
, R., Metabolism 21, 235〜240 (1972) (Cohen Sucrose−Induced Diabeticラ
ット)。
【０３６５】 vi. 遺伝的素因、遺伝子工学、品種改良、または化学誘発若しくは栄養誘発
から生じる以下の特徴：耐糖能異常、インシュリン抵抗性、高血糖、肥満症、加
速的糖新生、増大肝臓グルコース排出（increased hepatic glucose output）の
いずれか、あるいは組合せて生じている、その他の動物。
【０３６６】 実施例A：ヒト肝臓FBPaseの阻害 ヒト肝臓FBPaseをコードするプラスミドを用いて形質転換したE.coli株BL21を
、Stony Brookにあるニューヨーク州立大学のM.R.El−Maghrabi博士から得た。
この酵素は、記載した組換えE.coliの培養液10リッターから、典型的に精製した
（M. Gidh-Jain等、1994、The Journal of Biological Chemistry 269, pp 2773
2〜27738）。産生物（フルクトース 6-ホスフェート）の形成を、NADP+およびフ
ェナジンメトサルフェート（PMS）を介するジメチルチアゾールジフェニルテト
ラゾリウムブロミド（MTT）の還元に対し、グルコースリン酸イソメラーゼおよ
びグルコース 6−リン酸デヒドロゲナーゼを共役酵素として用いて共役させた反
応において、酵素活性を分光光度的に測定した。50mM トリス−HCl、pH 7.4、10
0mM KCl、5mM EGTA、2mM MgCl2、0.2mM NADP、1mg/mL BSA、1mM MTT、0.6mM PMS
、1ユニット/ml グルコースリン酸イソメラーゼ、2ユニット/ml グルコース 6−
リン酸デヒドロゲナーゼ、および0.150mM 基質（フルクトース 1,6−ビスホスフ
ェート）から成る反応混合液（200μl）を、96ウェルマイクロプレートにて作製
した。阻害物質の濃度を、0.01μMから10μMまでで変更した。反応は、純粋なhl
FBPase0.02ユニットを添加することで開始し、分子素子プレートリーダー(Molec
ular Devices Plate Reader)を用いて、590nm（37℃）にて7分間、モニターした
。
【０３６７】 以下の表は、調製した種々の化合物に対するIC50値を示す。AMPに対するIC50
は1μMである。
【表６７】
【０３６８】
【表６８】
【０３６９】 ラット肝臓FBPaseの阻害 ラット肝臓FBPaseをコードするプラスミドを用いて形質転換したE.coli株BL21
を、Stony Brookにあるニューヨーク州立大学のM.R.El-Maghrabi博士から得た。
組換えFBSaseは、上記のように精製した（El-Maghrabi, M. R.およびPilkis, S.
J. (1991) BioChem. Biiophys. Res. Commun. 176, 137〜144）。この酵素検定
は、ヒト肝臓FBSaseについて上述した検定と同一である。
【０３７０】 以下の表は、製造した種々の化合物に対するIC50値を示す。AMPについてのIC5 0 は20μMである。
【表６９】
【０３７１】 実施例B：AMP部位結合 化合物がhlFBPaseのアロステリックAMP結合部位に結合するかどうかを評価す
るために、試験化合物濃度の範囲の存在下にて、この酵素を、放射標識したAMP
と共にインキュベートする。25mM 3H-AMP（54mCi/mmole）、並びに25mM トリス
−HCl、pH 7.4、100mM KClおよび1mM MgCl2中の0〜1000mM試験化合物から成る反
応混合液に、1.45gの均一なFBPase（±nmole）を最後に添加する。インキュベー
トの1分後に、製品の使用法に従って用いた遠心限外濾過装置（「Ultrafree-MC
」、Millipore）により、結合しなかった（遊離）AMPから、FBPaseに結合したAM
Pを分離する。ユニットの上部区画（酵素と標識を含む、保持物(retentate)）、
および下部区画（遊離標識を含む、濾液）の部分標本（100μl）中の放射活性を
、ベックマン(Bechkman)液体シンチレーションカウンタを用いて定量する。酵素
に対するAMP結合の量を、濾液（遊離標識）中の数値と、保持物中の総数とを比
較することにより推定する。
【０３７２】 実施例C：ラット肝細胞における糖新生阻害 Groen（Groen, A. K., Sips, H. J., Vervoorn, R. C., Tager, J. M., 1982,
Eur. J. BioChem. 122, 87〜93）によって改変されたように、BerryおよびFrie
ndの手順（Berry, M. N., Friend, D.S., 1969, J. Cell. Biol. 43, 506〜520
）に基づき、一晩中絶食させたスプレーグ−ドーリー（Sprague-Dawley）ラット
（250〜300ｇ）から、肝細胞を調製した。肝細胞（75mg湿潤重量/ml）を、10mM
ラクテート、1mM ピルベート、1mg/ml BSA、および試験化合物を濃度1〜500μM
にて含む、1mlのKrebs−炭酸水素緩衝液中にてインキュベートした。インキュベ
ートは、酸素95％、二酸化炭素5％の雰囲気下、密閉した50mlファルコンチュー
ブを水に浸し、水槽（37℃）にて素早く攪拌して行なった。1時間後、部分標本
（0.25ml）を取り出し、エッペンドルフチューブに移し、遠心分離した。その後
、シグマ(Sigma)グルコースオキシダーゼキットを用い、工業製品の使用法に基
づいて、上澄み50μlのグルコース含有量を検定した。
【０３７３】 この検定における選択化合物についてのIC50を、以下の表にて示す。
【表７０】
【０３７４】 実施例D：ラット肝細胞における、グルコース産生阻害およびフルクトース−1,6 −ビスホスフェート蓄積 実施例Cに記載したように、単離ラット肝細胞を調製し、上記と同一の条件下
でインキュベートした。細胞懸濁液の部分標本（250μL）を取り出し、10%過塩
素酸層（100μL）中に、オイルの層（0.8mlシリコン/鉱油、4/1）を通じてスピ
ニングすることによって、反応を停止させる。油層を取り除いた後、酸性の細胞
抽出層に、1/3倍量の3M KOH/3M KHCO3を加えることにより中性化する。完全に混
合し、遠心分離した後、実施例Cに記載のように、上清をグルコース含有量につ
いて分析し、またフルクトース−1,6−ビスホスフェートについても分析する。
フルクトース 1,6−ビスホスフェートのグリセロール 3−ホスフェートへの酵素
的変換を、NADHの酸化に共役させ、340nmにてモニターすることで、この酵素を
分光光学的に検定する。反応混合物（1mL）は、200mM トリス−HCl、pH 7.4、0.
3mM NADH、2ユニット/ml グリセロール 3−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、2ユ
ニット/ml トリオースリン酸イソメラーゼ、および50〜100μlの細胞抽出物から
成る。予め37℃で30分間インキュベートした後、１ユニット/mlのアルドースを
加え、安定な値が得られるまで、吸光度の変化を測定する。この反応において、
細胞抽出物中のフルクトース−1,6−ビスホスフェート1モル当たり、2モルのNAD
Hが酸化される。
【０３７５】 用量依存性のフルクトース−1,6−ビスホスフェート（FBPaseの基質）蓄積に
伴う、用量依存性のグルコース産生阻害は、糖新生経路における標的酵素、FBPa
seが阻害されていることの指標である。
【０３７６】 実施例E：化学安定性 目的：中性pH水溶液の、リン酸緩衝性水溶液中のプロドラッグ50.6、50.9、50
.15および50.20の安定性を評価する。
【０３７７】 方法：pH 7（室温）のリン酸カリウム緩衝液中のプロドラッグ50または100μg
/mL溶液を、最高10日間、毎日サンプリングした。ベックマンウルトラシェア(Be
ckman Ultrasphere)C18カラム（4.6×250mM）を用いる逆相HPLCにより、試料を
分析した。このカラムを平衡化し、流速1.5mL/分で、50mM リン酸ナトリウム pH
5.5から70％ アセトニトリルへの勾配を用いて溶出した。300または350nmで、カ
ラム温度40℃にて検出した。この条件下で、プロドラッグを親化合物標準物から
上手く分離した；プロドラッグの保持時間は16分〜18分の間であったのに対して
、親化合物、3.1および3.58（HBr塩なし）は、それぞれ9分および10分であった
。
【０３７８】 結果：評価したプロドラッグは、中性pHにて良い安定性を示した。プロドラッ
グ分解は、4日のインキュベート期間に渡って、10％未満を記録した。このよう
に、pH 7での50.6、50.9、50.15および50.20についてのt90は、96時間より長か
った。
【０３７９】 実施例F：ラットにおける経口の生物学的利用能の評価 目的：ラットにおける尿中の親化合物排出法によって、プロドラッグの経口の
生物学的利用能を評価する。
【０３８０】 方法：プロドラッグを10％ エタノール/90％ ポリエチレングリコール（mw400
）中に溶解し、10〜40mg/kgの親化合物当量の用量を、6時間絶食したスプレーグ
ドーリーラット（220g〜240g）に、経口から強制飼養により投与した。親化合物
を脱イオン水に一般的に溶解し、水酸化ナトリウムを用いて中性化した後、ハロ
タンで素早く麻酔したラットに、尻尾の静脈を介し、〜10mg/kgを投与した。続
いて、そのラットを代謝ケージに移し、尿を24時間、収集した。尿中に排出され
た親化合物の量を、HPLC分析により決定した。実施例Eに記載のように、分析を
行なった。経口の生物学的利用能のパーセンテージは、経口的に投与したプロド
ラッグから生成した尿中の親化合物の回収率と、非置換親化合物を静脈内投与し
て尿中から回収された回収率とを比較することによって、評価した。
【０３８１】 結果：選択したプロドラッグの評価した経口生物学的利用能％を以下に示す。
【表７１】
【０３８２】
【表７２】
【０３８３】 実施例G：ラットにおける経口の薬物動態 目的：ラットに経口投与し、50.6および50.9（3.1のプロドラッグ）並びに50.
2（3.58のプロドラッグ）の薬物動態パラメーターを決定する。
【０３８４】 方法：尻尾の動脈にカテーテル機器を付され、食事を与えられたラットに、プ
ロドラッグ10mg/kgを経口投与した。薬物を投与した後の適当な時点で、血液試
料を尻尾の静脈からカテーテルを介して採取した。この試料から、遠心分離によ
り血漿を調製し、次いで血漿タンパク質を、メタノールを60％まで加えて沈殿さ
せた。メタノール性の抽出物を遠心分離により精製した後、実施例Eに記載する
ように、HPLCによってプロドラッグおよび親化合物含有量について分析した。薬
物動態パラメーターを、非コンパートメント(non-comprtmental)分析（WinNonLi
n v. 1.1 software）を用いて、親化合物の血漿濃度−時間プロフィールから計
算した。
【０３８５】 結果：血漿中においてプロドラッグが、検出されなかったことは、インビボに
おいて、それぞれの親化合物に素早く変換されたことを示す。
【表７３】
【０３８６】 実施例H：ZDFラットにおける急性経口効果 目的：ズッカー糖尿病脂肪(Zucker Diabetic Fatty)（ZDFラット）における、
急性の50.6、50.9および50.2投与の血糖低下の効果を決定する。
【０３８７】 方法：Genetis Inc（Indianapolis, Indiana）から、8週齢のZDFラットを購入
した。動物は標準的な飼育条件下にて飼育し、適宜、ピューリナ（Purina）5008
飼料および水を与えた。10〜12週齢において、血糖レベルが500mg/dlより高いラ
ットを選択し、媒体（PEG400）またはプロドラッグ（60mg/kg）のいずれかを経
口投与した。血糖レベルを、投与後、一定間隔で6時間モニターした。血液試料
を尻尾の静脈の切り傷から採取し、HemoCueグルコースアナライザー（Hemocue,
Mission Viejo, CA）により分析した。スチューデント試験を用いて、統計分析
を行なった。平均は、平均値±標準誤差で表す。
【０３８８】 結果：有意な血糖低下の効果が観察されたことによって示されるように、3つ
のプロドラッグが経口に効果的であった。
【表７４】
【表７５】
【０３８９】 実施例I：ZDFラットにおける常習経口効果 目的：3週間の常習的な経口処置による、ZDFラットにおける50.6のグルコース
を低下する効果を決定する。
【０３９０】 方法：ZDFラット（10週齢）を、粉末のピューリナ5008ラット飼料（n=10）か
、または0.4％の50.6を補充した同じ粉末飼料（n=8）のいずれかにより飼育した
。血糖測定は、基準時とその後1週間間隔で、全3週間、実施例Eに記載のように
行なった。スチューデント試験を用い、統計分析を行なった。平均は、平均値±
標準誤差で表す。
【０３９１】 結果：以下の表に示すように、効果は3週間の処置期間を通じて維持され、研
究の最終時点では、薬物で処理したグループに血糖を45％低下する効果（媒体と
比較して）があった。
【表７６】
【０３９２】 実施例J：50.6活性化の間に形成される中間体の同定 50.6の代謝を、ラット、サル、ヒトの血漿において、オールテック(Alltech)
オールガード(All-Guard)カラムを備えた、ベックマンウルトラシェアODSカラム
（4.6×150mm）を用いる逆相HPLCにより評価した。このカラムを、20mM リン酸
カリウム、pH 6.2を用いて平衡化し、温度40℃で流速1.5mL/分にて20分かけて、
アセトニトリル0〜60％の直線的な勾配を用いて溶出した。UV吸収は340nMにてモ
ニターした。50.6（100μM）を血漿試料に曝すことにより、単一代謝物が形成し
た。この代謝物が、ブタ肝臓のエステラーゼ（Sigma Chemical Co, MO）と一緒
にプロドラッグをインキュベートした後に形成される産生物と、同じ保持時間お
よびUVスペクトルを有していたことは、この代謝物がエステーゼ触媒反応の産生
物であることを示している。ラットの血漿中で形成された代謝物を集め、Mass C
onsortium Corporation（San Diego, CA）にて、質量スペクトル分析を行なった
。この試料が372で陰イオンピークを示したことは、形成された代謝物の分子量
が373であることを示している。この分子量は、モノホスホルアミダート中間体
の分子量と一致する。この中間体は、プロドラッグが初めに完全な脱エステル化
を受け、アミノアシル置換基のいずれかが分子内加水分解を受ける、反応機構を
介して形成されるようである。合成標準物、化合物Cを合成して、仮定したモノ
ホスホルアミダート中間体の形成を確認した。この標準物は、血漿試料中で形成
された代謝物と同一のHPLCおよびUVプロフィールを示した。
【０３９３】 実施例K：ヒト肝細胞における50.6の代謝 低温保存されたヒト肝細胞をIn Vitro Technologiesから入手し、製造供給元
の推奨に基づいて融解した。10μMの50.6を含むKrebs−炭酸水素基礎緩衝液中に
て、37℃で、細胞をインキュベートした。4時間の間、様々な時点で、細胞の部
分標本を取り出し、メタノールを60％にまで加え、抽出した。細胞抽出物を遠心
分離により浄化し、オールテックオールガードカラムを備えた、ベックマンウル
トラシェアODSカラム（4.6×150mm）を用いる逆相HPLCにより分析した。このカ
ラムを、20mM リン酸カリウム、pH 6.2を用いて平衡化し、温度40℃で流速1.5mL
/分にて20分かけて、アセトニトリル0〜60％の直線的な勾配を用いて溶出した。
UV吸収は300nMにてモニターした。50.6、化合物Cおよび3.1を、標準の標準物と
比較して定量した。50.6の消失は素早く、インキュベート後60分以内に、実質的
に終了した。50.6の2つの代謝物：化合物Cおよび3.1を検出した。3.1形成の初速
度は、24pmol/百万の細胞/分であった。この研究は、無傷なヒト肝細胞において
、50.6が活性FBPase阻害物質、3.1に変換されることを示している。
【０３９４】 実施例L：ヒト肝臓ホスホルアミダーゼの構造活性相関 Anatomic Gift Foundation（Laurel, MD）から購入したヒト肝臓を、Krebs−
炭酸水素緩衝液中にホモジナイズし、低速の遠心分離によって浄化した。プロド
ラッグ代謝物を、ヒト肝臓ホモジネート（4mgsタンパク質）、50mM トリス−HCl
、pH 7.4、10mM MgCl2、および10mM ジチオスレイトールを含む、反応混合物に
おいて評価した。2時間の間、種々の間隔で、部分標本を反応混合物から取り出
し、メタノールを60％にまで加えて、除タンパクを行なった。遠心分離により浄
化した後、代謝物を、オールテックオールガードカラムを備えた、ベックマンウ
ルトラシェアODSカラム（4.6×150mm）を用いる逆相HPLCにより分析した。この
カラムを、20mM リン酸カリウム、pH 6.2を用いて平衡化し、温度40℃で流速1.5
mL/分にて20分かけて、アセトニトリル0〜60％の直線的な勾配を用いて溶出した
。UV吸収は300nMにてモニターした。評価した大部分のプロドラッグは、インキ
ュベート後5分以内に、非律速、エステラーゼ触媒過程を経て、モノホスホルア
ミダート型に代謝された。従って、ホスホン酸の存在の割合が、最終のホスホル
アミダートが触媒する開裂過程の速度に、本質的に影響した。エステラーゼ触媒
過程が非律速である、それぞれのプロドラッグについての結果を、以下に示す。
【表７７】
【表７８】
【０３９５】 この結果は、ヒト肝臓ホスホルアミダートが、種々のホスホン酸−モノアミダ
ートのリン−窒素結合を直ちに開裂することによって、遊離型ホスホン酸FBPase
阻害物質を遊離させることを示す。最小のP−N開裂速度が、二級アミン基質、50
.10のものホスホルアミダートを用いて観察された。プロドラッグ活性化、エス
テラーゼ−触媒性の脱エステル化の第一過程は、評価した基質の大部分について
律速ではなかった。
【０３９６】 本特許の状態に関して、種々の態様および処理条件を記載して提供したが、本
発明の範囲はそれらに、またそれらによって制限されない。本発明の改変および
変更は、本発明の範囲および精神を逸脱することなく、当業者には明らかであろ
う。従って、本発明の範囲は、実施例の方法によって提供される特定の実施例よ
りも、添付した請求の範囲によって規定されるべきであろうことは、理解されよ
う。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｆ 9/6509 Ｃ０７Ｆ 9/6509 Ｚ 9/6512 9/6512 9/653 9/653 9/6539 9/6539 9/6541 9/6541 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スリニバス・ラオ・カシバトラ アメリカ合衆国92130カリフォルニア州サ ンディエゴ、ドレッサージ・レイン13073 番 (72)発明者 ケイ・ラジャ・レディ アメリカ合衆国92130カリフォルニア州サ ンディエゴ、フェダーマン・レイン4146番 Ｆターム(参考） 4C086 AA02 AA03 DA37 DA38 GA02 GA06 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZC20 ZC35 4H050 AA01 AA03 AB20 AB27

Claims (115)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式ＩＡ 【化１】 ［ここで、式ＩＡの化合物は、インビボまたはインビトロでフルクトース−１，
    ６−ビスホスファターゼのインヒビターであるＭ−ＰＯ3Ｈ2に変換され、 n は、１〜３の整数であり、 Ｒ2は、−Ｈおよび−Ｒ3からなる群から選択され、 Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアラルキルからなる群から選択さ
    れ、各Ｒ12およびＲ13は、H、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルか
    らなる群から独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、ま
    たはＲ12およびＲ13が一緒になって、場合により、O、N およびSからなる群から
    選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結して環式基を形成
    し、 各Ｒ14は、−OＲ17、−N(Ｒ17）2、−NHＲ17、−NＲ2OＲ19 および−SＲ17か
    らなる群から独立に選択され； Ｒ15は、−H、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルからなる群から
    選択されるか、またはＲ15と一緒になって、場合により、O、N およびSからなる
    群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結し、 Ｒ15は、−(CＲ12Ｒ13)n−C(O)−Ｒ14、−H、低級アルキル、低級アリール、
    低級アラルキルからなる群から選択されるか、またはＲ15と一緒になって、場合
    により、O、N およびSからなる群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個
    の原子を介して連結し、 各Ｒ17は、低級アルキル、低級アリール、および低級アラルキルからなる群か
    ら独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、またはＮ上の
    Ｒ17とＲ17が、場合により、O、N およびSからなる群から選択された1個のヘテ
    ロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結し、 Ｒ15は、H、低級アルキル、アリール,アラルキルからなる群から独立に選択さ
    れるか、または1〜4個の炭素原子を介して連結してＲ12と一緒になって環式基を
    形成し、 各Ｒ19は、−H、低級アルキル、低級アリール、低級脂環基、低級アラルキル
    、およびCOＲ3からなる群から独立に選択される］ で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｍ−ＰＯ3Ｈ2がhas an 単離されたヒト肝臓FBPase酵素に対
    して10 Μm以下のＩＣ50を有する請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 前記ＩＣ50が1 μM以下である、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式中、MがＲ5-X- ［ここで、 Ｒ5が 【化２】 式中、 Ｒ2は、-Ｒ3 および-Hからなる群から選択され； Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアルアルキルからなる群から選択
    され； 各Ｒ12 およびＲ13は、H、低級アルキル、低級アリール、低級アルアルキルから
    なる群から独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、また
    はＲ12 およびＲ13が、場合によりO、N およびSからなる群から選択される１〜
    ２個のヘテロ原子を含む２〜６個の原子を介していっしょになって、環式基を形
    成し； 各Ｒ14は、-OＲ17、-N(Ｒ17)2、-NHＲ17、-NＲ2OＲ19 および-SＲ17からなる群
    から独立に選択され、 ； Ｒ15は、-H、低級アルキル、低級アリール、低級アルアルキルからなる群から選
    択されるか、またはＲ15といっしょになって場合によりO、N、およびSからなる
    群から選択される1ヘテロ原子を含む２〜６個の原子を介して連結し； Ｒ15は、-(CＲ12Ｒ13)n-C(O)-Ｒ14、-H、低級アルキル、低級アリール、低級ア
    ルアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ15といっしょになって場合に
    よりO、N、およびSからなる群から選択される1ヘテロ原子を含む２〜６個の原子
    を介して連結し； 各Ｒ17は、低級アルキル、低級アリール、および低級アルアルキルからなる群か
    ら独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、またはＮ上の
    Ｒ17 およびＲ17が一緒になって場合によりO、N、およびSからなる群から選択さ
    れる1ヘテロ原子を含む２〜６個の原子を介して連結し； Ｒ15は、H、低級アルキル、アリール、アルアルキルからなる群から独立に選択
    されるか、またはＲ12と１〜４個の炭素原子を介して連結して環式基を形成し；
    各Ｒ19は、-H、低級アルキル、低級アリール、低級脂環基、低級アルアルキル、
    およびCOＲ3からなる群から独立に選択され Xは、-アルキル(ヒドロキシ)-、-アルキニル-、-ヘテロアリール-、-カルボニル
    アルキル-、-1,1−ジハロアルキル-、-アルコキシアルキル-、-アルキルオキシ-
    、-アルキルチオアルキル-、-アルキルチオ-、-アルキルアミノカルボニル-、-
    アルキルカルボニルアミノ-、-アルコキシカルボニル-、-カルボニルオキシアル
    キル-、-アルコキシカルボニルアミノ-、および-アルキルアミノカルボニルアミ
    ノ-からなる群から選択され、これらはすべて場合により置換されている；但し
    、Xは置換された with -COOＲ2、-ＳＯ3H、または-ＰＯ3Ｒ2 2ではなく； Ｒ2は、Ｒ3 および-Hからなる群から選択され； Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアルアルキルからなる群から選択
    され、； 各Ｒ4は、-H、およびアルキルからなる群から独立に選択され； 各Ｒ9は、-H、アルキル、アリール、アルアルキル、および脂環基からなる群か
    ら独立に選択され； Ｒ11は、アルキル、アリール、-NＲ2 2、および-OＲ2からなる群； および但し、 1) G'がNであるとき、A、B、DまたはEはそれぞれ不在であり； 2) 少なくともA およびBの１つが、またはA、B、DおよびEが−Hまた
    は不在からなる群から選択されず； 3) ＧがＮであるとき、AまたはBのそれぞれがハロゲンまたはヘテロ
    原子を介してＧに直接結合する基ではない） からなる群から選択される］ で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩である、請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒ5が、少なくとも１つの置換基を含む、ピロリル、イミダ
    ゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、
    ピラゾリル、イソキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリ
    ル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル
    、1,3,4-チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
    ル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、および1,3-セレナゾリルからな
    る群から選択される、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Aは、-H、-NＲ4 2、-CONＲ4 2、-ＣＯ2Ｒ3、ハロ、C1-C6 アル
    キル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C1-C6 過ハロアルキル、C1-C6 ハ
    ロアルキル、アリール、-ＣＨ2OH、-ＣＨ2NＲ4 2、ＣＨ2CN、-CN、-C(S)ＮＨ2、-
    OＲ2、-SＲ2、-Ｎ3、-NHC(S)NＲ4 2、-NHAc、および不在からなる群から選択され
    ； 各BおよびDが-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール,ヘテロアリー
    ル、脂環基、アルアルキル、アルコキシアルキル、-C(O)Ｒ11、-C(O)SＲ3、-Ｓ
    Ｏ2Ｒ11、-S(O)Ｒ3、-CN、-NＲ9 2、-OＲ3、-SＲ3、過ハロアルキル、ハロ、およ
    び不在からなる群から独立に選択され、、 Eは、-H、Cl-C6 アルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、アリール、C
    4-C6 脂環基、アルコキシアルキル、-C(O)OＲ3、-CONＲ4 2、-CN、-NＲ9 2、-OＲ3 、-SＲ3、Cl-C6 過ハロアルキル、ハロ、および不在、-H、-CN、過ハロアルキル
    、およびハロからなる群から選択され、 各Ｒ4は、-H、およびC1-C2 アルキルからなる群から選択される、請求項４記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ5が 【化３】 である、請求項４記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ5が 【化４】 である、請求項４記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ5が 【化５】 ［式中、 A"は、-H、-NＲ4 2、-CONＲ4 2、-ＣＯ2Ｒ3、ハロ、C1-C6 アルキル、C2-C6 アル
    ケニル、C2-C6 アルキニル、C1-C6 過ハロアルキル、C1-C6 ハロアルキル、アリ
    ール、-ＣＨ2OH、-ＣＨ2NＲ4 2、-ＣＨ2CN、-CN、-C(S)ＮＨ2、-OＲ2、-SＲ2、-
    Ｎ3、-NHC(S)NＲ4 2、および-NHAcからなる群から選択され； B" およびD"は-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール,ヘテロアリー
    ル、脂環基、アルアルキル、アルコキシアルキル、-C(O)Ｒ11、-C(O)SＲ3、-Ｓ
    Ｏ2Ｒ11、-S(O)Ｒ3、-CN、-NＲ9 2、-OＲ3、-SＲ3、過ハロアルキル、およびハロ
    からなる群から独立に選択され、-H、-CN、過ハロアルキル、およびハロ以外は
    、場合により置換されており、 E"は、-H、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、アリール、
    C4-C6 脂環基、アルコキシアルキル、-C(O)OＲ3、-CONＲ4 2、-CN、-NＲ9 2、-OＲ 3 、-SＲ3、C1-C6 過ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、H、-CN
    、過ハロアルキル、およびハロ以外は場合により置換されており、 各Ｒ4は、-H およびC1-C2 アルキルからなる群から独立に選択される］ からなる群から選択される、請求項４記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Xが、-ヘテロアリール-、-アルキルカルボニルアミノ-、-
    アルキルアミノカルボニル-、および-アルコキシカルボニル-からなる群から選
    択される、請求項４記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 前記化合物が式II、III、またはIV 【化６】 で示される化合物である、請求項４記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Xが、-ヘテロアリール-、-アルコキシアルキル-、-アルキ
    ルカルボニルアミノ-、-アルキルアミノカルボニル-、および-アルコキシカルボ
    ニル-からなる群から選択される、請求項９記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 nが1であり； Ｒ12 およびＲ13が場合により-OＲ19、-NＲ19 2、-SＲ19、-C(O)NＲ2Ｒ3、ハロ、
    -ＣＯ2Ｒ2、3-インドリル、4-イミダゾリル、またはグアニジニルで置換された-
    H、低級アルキル、低級過ハロアルキル、および低級アリールからなる群から独
    立に選択され； Ｒ14は、-OＲ17、-SＲ17、および-NＲ2OＲ19からなる群から選択され、 Ｒ15 およびＲ15は-H、およびC1-C6 アルキルからなる群から独立に選択され、
    ； Ｒ17は、C1-C7 アルキル、フェニル、インドリル、セシモール およびベンジル
    からなる群から選択され； Ｒ15は、-H、C1-C6 アルキル およびベンジルからなる群から選択される、請求
    項４に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ15が-H、C1-C6 アルキルからなる群から選択される、請
    求項４に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ15が、-H およびメチルからなる群から選択される、請
    求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ15が-Hである、請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 各Ｒ12 およびＲ13が、場合により-OＲ19、-NＲ19 2、-SＲ 19 、-C(O)NＲ2Ｒ3、ハロ、-ＣＯ2Ｒ2、3-インドリル、4-イミダゾリル、または
    グアニジニルで置換された-H、低級アルキル、低級過ハロアルキル、低級アルア
    ルキル、低級アリールからなる群から独立に選択される、請求項4に記載の化合
    物。
  18. 【請求項１８】 各Ｒ12 およびＲ13は、-H、C1-C4 アルキル、-ＣＨ2-O-C(
    ＣＨ3)3、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択される、請求項
    １７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 各Ｒ12 およびＲ13が-H、およびメチルからなる群から独
    立に選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ12 およびＲ13がともに-H、ともにメチル、またはＲ12
    がHでありＲ13は、メチル、i-プロピル、およびベンジルからなる群から選択さ
    れる、請求項１８に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 ｎが１であり、Ｒ12が -Hであり、Ｒ12 およびＲ13に結合
    した炭素原子がS立体配置を有する、請求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ｎが１〜２の整数である、請求項４に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ｎが１である、請求項２２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 各Ｒ14は、からなる群から独立に選択され-OＲ17、-SＲ17 、および-NＲ2OＲ19、およびＲ17は、C1-C7 アルキル、フェニル、インドリル、
    セシモール およびベンジル、該フェニル、インドリル、セシモール およびベン
    ジルは場合により-ＣＯ2Ｒ2、-OＲ2、-NHC(O)Ｒ3、ハロ、および低級アルキルか
    らなる群から選択される1-3個の基でで置換されている、請求項４に記載の化合
    物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ14が-OＲ17である、請求項４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ17は、メチル、エチル、i-プロピル、n-プロピル、t-ブ
    チル、イソブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、および非置換の ベンジル
    からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ15 およびＲ15が-H、およびC1-C6 アルキルからなる群
    から独立に選択される、請求項２５に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 -NＲ15Ｒ15は、からなる群から選択されモルホリニルおよ
    びピロリジニルからなる群から独立に選択される、請求項２７に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ15が -(CＲ12Ｒ13)n-C(O)-Ｒ14であり、各ｎが１である
    、請求項４に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 ｎが１であり； Ｒ12 およびＲ13が-H、低級アルキル、低級過ハロアルキル、および低級アリー
    ルからなる群から独立に選択され； Ｒ14は、-OＲ17、-SＲ17、および-NＲ2OＲ19からなる群から選択され、 Ｒ15は、-H およびC1-C6 アルキルからなる群から選択され； Ｒ15は、-H、C1-C6 アルキル、および -(CＲ12Ｒ13)n-C(O)-Ｒ14からなる群から選択され； Ｒ17は、C1-C7 アルキル、フェニル、インドリル、セシモール、およびベンジル
    からなる群から選択され、Ｒ15は、-H、C1-C6 アルキル、およびベンジルからな
    る群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 次式： 【化７】 で示される請求項３０に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 ｎが１である、請求項３１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ12 およびＲ13が同一ではなく、Ｒ15HN-CＲ12Ｒ13-C(O)
    -Ｒ14が天然アミノ酸のエステルまたはチオエステルであり； およびＲ14は、-O
    Ｒ17 および-SＲ17からなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 A"は、-H、-NＲ4 2、-CONＲ4 2、-ＣＯ2Ｒ3、ハロ、C1-C6
    アルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C1-C6 過ハロアルキル、C1-C
    6 ハロアルキル、アリール、-ＣＨ2OH、-ＣＨ2NＲ4 2、-ＣＨ2CN、-CN、-C(S)Ｎ
    Ｈ2、-OＲ2、-SＲ2、-Ｎ3、-NHC(S)NＲ4 2、および-NHAcからなる群から選択され
    ； B" およびD"は-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール,ヘテロアリー
    ル、脂環基、アルアルキル、アルコキシアルキル、-C(O)Ｒ11、-C(O)SＲ3、-Ｓ
    Ｏ2Ｒ11、-S(O)Ｒ3、-CN、-NＲ9 2、-OＲ3、-SＲ3、過ハロアルキル、およびハロ
    からなる群から独立に選択され、-H、-CN、過ハロアルキル、およびハロ以外は
    、場合により置換されており、 E"は、-H、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、アリール、
    C4-C6 脂環基、アルコキシアルキル、-C(O)OＲ3、-CONＲ4 2、-CN、-NＲ9 2、-OＲ 3 、-SＲ3、C1-C6 過ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、H、-CN
    、過ハロアルキル、およびハロ以外は場合により置換されており、 各Ｒ4は、-H およびC1-C2 アルキルからなる群から独立に選択される］ からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 【化８】 が 【化９】 ［式中、 Ｒ17は、エチル、i-プロピル、n-プロピル、およびネオペンチルから
    なる群から選択される］からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物
    。
  36. 【請求項３６】 C*がS 立体配置を有する、請求項に３５記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｒ5が 【化１０】 ［式中、Xは、メチレンオキシカルボニル、およびフラン−2,5−ジイルからなる
    群から選択され］で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩である、請
    求項３４に記載の化合物。 38A" が-ＮＨ2であり、Xがフラン−2,5−ジイル、およびB"が-S(ＣＨ2）2ＣＨ3
    である、請求項３７に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 A" が-ＮＨ2、X がフラン−2,5−ジイル、およびB" が-Ｓ
    （ＣＨ2）2ＣＨ3である、請求項３７に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 A" が-ＮＨ2、X がフラン−2,5−ジイル、およびB" が-
    ＣＨ2-ＣＨ（ＣＨ3）2である、請求項３７に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 A" が-ＮＨ2、X がフラン−2,5−ジイル、およびB" が-CO
    OEtである、請求項３７に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 A" が-ＮＨ2、X がフラン−2,5−ジイル、およびB" が-S
    Meである、請求項３７に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 A" が-ＮＨ2、X がメチレンオキシカルボニル、およびB"
    が-CH(ＣＨ3）2である、請求項３７に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 【化１１】 が 【化１２】 ［式中、 Ｒ17は、エチル、i-プロピル、n-プロピル、およびネオペンチルから
    なる群から選択される］ である、請求項３８に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 【化１３】 が 【化１４】 ［式中、 Ｒ17は、エチル、i-プロピル、n-プロピル、およびネオペンチルから
    なる群から選択される］ である、請求項３８に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 【化１５】 が 【化１６】 ［式中、 Ｒ17は、エチル、i-プロピル、n-プロピル、およびネオペンチルから
    なる群から選択される］ である、請求項３９に記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 【化１７】 が 【化１８】 ［式中、 Ｒ17は、エチル、i-プロピル、n-プロピル、およびネオペンチルから
    なる群から選択される］ である、請求項３９に記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メ
    タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびマレイン酸塩からなる群
    から選択される、請求項４６に記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 【化１９】 が 【化２０】 ［式中、 Ｒ17 がエチル、n-プロピル、i-プロピル、およびネオペンチル およ
    び［式中、 C*はS 立体配置を有する］からなる群から選択される、請求項３９
    に記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メ
    タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびマレイン酸塩からなる群
    から選択される、請求項４８に記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 【化２１】 が 【化２２】 ［式中、 Ｒ12 およびＲ13が一緒になってシクロペンチルを形成する］である、
    請求項３９に記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メ
    タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびマレイン酸塩からなる群
    から選択される、請求項５０に記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 【化２３】 が 【化２４】 ［式中、 C*がS 立体配置を有する］ である、請求項４１に記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メ
    タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびマレイン酸塩からなる群
    から選択される、請求項５２に記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 式中、 Ｒ5は 【化２５】 であり、Xは、フラン−2,5−ジイル、およびメチレンオキシカルボニルからなる
    群から選択され、A" が-ＮＨ2である、およびその製薬的に許容し得る塩である
    、請求項５１に記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 式中、 X がフラン−2,5−ジイル およびB" が-SＣＨ2Ｃ
    Ｈ2ＣＨ3である、請求項５４に記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 Ｒ5が 【化２６】 であり、A" が-ＮＨ2、E" およびD"が-H、B"は、からなる群から選択されシクロ
    プロピル、およびn-プロピル、Xは、メチレンオキシカルボニル およびフラン−
    2,5−ジイルからなる群から選択され、およびその製薬的に許容し得る塩である
    、請求項３４に記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 式中、 Ｒ5が 【化２７】 であり、A" が-ＮＨ2、D"が -Hであり、B"は、n-プロピル、およびシクロプロピ
    ルからなる群から選択され、Xは、フラン−2,5−ジイル、およびメチレンオキシ
    カルボニルからなる群から選択され、およびその製薬的に許容し得る塩である、
    請求項３４に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 式（Ｉ）： 【化２８】 ［ここで、 Ｒ5が 【化２９】 であり、A" が-ＮＨ2、E" およびD"が-H、B"は、からなる群から選択されシクロ
    プロピル、およびn-プロピル、Xは、メチレンオキシカルボニル およびフラン−
    2,5−ジイルからなる群から選択され、 式ＩＡの化合物は、インビボまたはインビトロでフルクトース−１，６−ビスホ
    スファターゼのインヒビターであるＭ−ＰＯ3Ｈ2に変換され、 n は、１〜３の整数であり、 Ｒ2は、−Ｈおよび−Ｒ3からなる群から選択され、 Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアラルキルからなる群から選択さ
    れ、各Ｒ12およびＲ13は、H、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルか
    らなる群から独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、ま
    たはＲ12およびＲ13が一緒になって、場合により、O、N およびSからなる群から
    選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結して環式基を形成
    し、 各Ｒ14は、−OＲ17、−N(Ｒ17）2、−NHＲ17、−NＲ2OＲ19 および−SＲ17か
    らなる群から独立に選択され； Ｒ15は、−H、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルからなる群から
    選択されるか、またはＲ15と一緒になって、場合により、O、N およびSからなる
    群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結し、 Ｒ15は、−(CＲ12Ｒ13)n−C(O)−Ｒ14、−H、低級アルキル、低級アリール、
    低級アラルキルからなる群から選択されるか、またはＲ15と一緒になって、場合
    により、O、N およびSからなる群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個
    の原子を介して連結し、 各Ｒ17は、低級アルキル、低級アリール、および低級アラルキルからなる群か
    ら独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、またはＮ上の
    Ｒ17とＲ17が、場合により、O、N およびSからなる群から選択された1個のヘテ
    ロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結し、 Ｒ15は、H、低級アルキル、アリール,アラルキルからなる群から独立に選択さ
    れるか、または1〜4個の炭素原子を介して連結してＲ12と一緒になって環式基を
    形成し、 各Ｒ19は、−H、低級アルキル、低級アリール、低級脂環基、低級アラルキル
    、およびCOＲ3からなる群から独立に選択される］ で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩をそれを必要とする動物に投
    与することによる、糖尿病を治療する方法。
  59. 【請求項５９】 式（Ｉ）： 【化３０】 ［ここで、 Ｒ5が 【化３１】 であり、A" が-ＮＨ2、E" およびD"が-H、B"は、からなる群から選択されシクロ
    プロピル、およびn-プロピル、Xは、メチレンオキシカルボニル およびフラン−
    2,5−ジイルからなる群から選択され、 式ＩＡの化合物は、インビボまたはインビトロでフルクトース−１，６−ビスホ
    スファターゼのインヒビターであるＭ−ＰＯ3Ｈ2に変換され、 n は、１〜３の整数であり、 Ｒ2は、−Ｈおよび−Ｒ3からなる群から選択され、 Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアラルキルからなる群から選択さ
    れ、各Ｒ12およびＲ13は、H、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルか
    らなる群から独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、ま
    たはＲ12およびＲ13が一緒になって、場合により、O、N およびSからなる群から
    選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結して環式基を形成
    し、 各Ｒ14は、−OＲ17、−N(Ｒ17）2、−NHＲ17、−NＲ2OＲ19 および−SＲ17か
    らなる群から独立に選択され； Ｒ15は、−H、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルからなる群から
    選択されるか、またはＲ15と一緒になって、場合により、O、N およびSからなる
    群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結し、 Ｒ15は、−(CＲ12Ｒ13)n−C(O)−Ｒ14、−H、低級アルキル、低級アリール、
    低級アラルキルからなる群から選択されるか、またはＲ15と一緒になって、場合
    により、O、N およびSからなる群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個
    の原子を介して連結し、 各Ｒ17は、低級アルキル、低級アリール、および低級アラルキルからなる群か
    ら独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、またはＮ上の
    Ｒ17とＲ17が、場合により、O、N およびSからなる群から選択された1個のヘテ
    ロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結し、 Ｒ15は、H、低級アルキル、アリール,アラルキルからなる群から独立に選択さ
    れるか、または1〜4個の炭素原子を介して連結してＲ12と一緒になって環式基を
    形成し、 各Ｒ19は、−H、低級アルキル、低級アリール、低級脂環基、低級アラルキル
    、およびCOＲ3からなる群から独立に選択される］ で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩をそれを必要とする動物に投
    与することによる、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼを阻害する方法。
  60. 【請求項６０】 式（Ｉ）： 【化３２】 ［ここで、 Ｒ5が 【化３３】 であり、A" が-ＮＨ2、E" およびD"が-H、B"は、からなる群から選択されシクロ
    プロピル、およびn-プロピル、Xは、メチレンオキシカルボニル およびフラン−
    2,5−ジイルからなる群から選択され、 式ＩＡの化合物は、インビボまたはインビトロでフルクトース−１，６−ビスホ
    スファターゼのインヒビターであるＭ−ＰＯ3Ｈ2に変換され、 n は、１〜３の整数であり、 Ｒ2は、−Ｈおよび−Ｒ3からなる群から選択され、 Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアラルキルからなる群から選択さ
    れ、各Ｒ12およびＲ13は、H、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルか
    らなる群から独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、ま
    たはＲ12およびＲ13が一緒になって、場合により、O、N およびSからなる群から
    選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結して環式基を形成
    し、 各Ｒ14は、−OＲ17、−N(Ｒ17）2、−NHＲ17、−NＲ2OＲ19 および−SＲ17か
    らなる群から独立に選択され； Ｒ15は、−H、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルからなる群から
    選択されるか、またはＲ15と一緒になって、場合により、O、N およびSからなる
    群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結し、 Ｒ15は、−(CＲ12Ｒ13)n−C(O)−Ｒ14、−H、低級アルキル、低級アリール、
    低級アラルキルからなる群から選択されるか、またはＲ15と一緒になって、場合
    により、O、N およびSからなる群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個
    の原子を介して連結し、 各Ｒ17は、低級アルキル、低級アリール、および低級アラルキルからなる群か
    ら独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、またはＮ上の
    Ｒ17とＲ17が、場合により、O、N およびSからなる群から選択された1個のヘテ
    ロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結し、 Ｒ15は、H、低級アルキル、アリール,アラルキルからなる群から独立に選択さ
    れるか、または1〜4個の炭素原子を介して連結してＲ12と一緒になって環式基を
    形成し、 各Ｒ19は、−H、低級アルキル、低級アリール、低級脂環基、低級アラルキル
    、およびCOＲ3からなる群から独立に選択される］ で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩をそれを必要とする動物に投
    与することによる、血糖値を低減する方法。
  61. 【請求項６１】 式（Ｉ）： 【化３４】 ［ここで、 Ｒ5が 【化３５】 であり、A" が-ＮＨ2、E" およびD"が-H、B"は、からなる群から選択されシクロ
    プロピル、およびn-プロピル、Xは、メチレンオキシカルボニル およびフラン−
    2,5−ジイルからなる群から選択され、 式ＩＡの化合物は、インビボまたはインビトロでフルクトース−１，６−ビスホ
    スファターゼのインヒビターであるＭ−ＰＯ3Ｈ2に変換され、 n は、１〜３の整数であり、 Ｒ2は、−Ｈおよび−Ｒ3からなる群から選択され、 Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアラルキルからなる群から選択さ
    れ、各Ｒ12およびＲ13は、H、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルか
    らなる群から独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、ま
    たはＲ12およびＲ13が一緒になって、場合により、O、N およびSからなる群から
    選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結して環式基を形成
    し、 各Ｒ14は、−OＲ17、−N(Ｒ17）2、−NHＲ17、−NＲ2OＲ19 および−SＲ17か
    らなる群から独立に選択され； Ｒ15は、−H、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルからなる群から
    選択されるか、またはＲ15と一緒になって、場合により、O、N およびSからなる
    群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結し、 Ｒ15は、−(CＲ12Ｒ13)n−C(O)−Ｒ14、−H、低級アルキル、低級アリール、
    低級アラルキルからなる群から選択されるか、またはＲ15と一緒になって、場合
    により、O、N およびSからなる群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個
    の原子を介して連結し、 各Ｒ17は、低級アルキル、低級アリール、および低級アラルキルからなる群か
    ら独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、またはＮ上の
    Ｒ17とＲ17が、場合により、O、N およびSからなる群から選択された1個のヘテ
    ロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結し、 Ｒ15は、H、低級アルキル、アリール,アラルキルからなる群から独立に選択さ
    れるか、または1〜4個の炭素原子を介して連結してＲ12と一緒になって環式基を
    形成し、 各Ｒ19は、−H、低級アルキル、低級アリール、低級脂環基、低級アラルキル
    、およびCOＲ3からなる群から独立に選択される］ である、請求項1記載の化合物およびその製薬的に許容し得る塩。
  62. 【請求項６２】 式中、 Ｍが 【化３６】 ［式中、G"は、−O− および−S−からなる群から選択され； Ａ2は、−H、−NＲ4 2、−NHAc、−OＲ2、−SＲ2、−C(O)NＲ4 2、ハロ、−COＲ 11 、−CN、過ハロアルキル、C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、およびC2−
    C6 アルキニルからなる群から選択され； Ｌ2、Ｅ2、およびＪ2は、−NＲ4 2、−NHAc、−ＮＯ2、−H、−OＲ2、−SＲ2、
    −C(O)NＲ4 2、ハロ、−COＲ11、−ＳＯ2Ｒ3、グアニジニル、アミジニル、アリ
    ール,アラルキル、アルキルオキシアルキル、−SCN、−NHＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2NＲ 4 2 、−CN、−S(O)Ｒ3、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、C1
    −C6 アルキル(OH)、C1−C6 アルキル(SH)、C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニ
    ル、C2−C6 アルキニル,ヘテロアリール、および低級脂環基からなる群から選択
    されるか、またはＬ2とＥ2またはＥ2とＪ2が一緒になって環式基を形成し； Ｘ2は、−CＲ2 2−、−CF2−、−CＲ2 2−O−、−CＲ2 2−S−、−C(O)−O−、−
    C(O)−S−、−C(S)−O−、−ＣＨ2−C(O)−O− および−CＲ2 2−NＲ20−からな
    る群から選択され、およびここでリンに結合する原子が炭素原子であり；但し、
    Ｘ2は−COOＲ2、−ＳＯ3H、または−ＰＯ3Ｒ2 2で置換されておらず； Ｒ2は、Ｒ3 および−Hからなる群から選択され； Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアラルキルからなる群から選択
    され； 各Ｒ4は、−H、およびアルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ 4 およびＲ4が一緒になって環状アルキル基を形成し； Ｒ11は、アルキル、アリール、−NＲ2 2、および−OＲ2からなる群から選択さ
    れ； Ｒ20は、低級アルキル、−H、および−COＲ2からなる群から選択さる］ である、請求項１に記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 式中、G"は、−O− および−S−からなる群から選択され
    ； Ａ2は、−H、−NＲ4 2、−NHAc、−OＲ2、−SＲ2、−C(O)NＲ4 2、ハロ、−COＲ 11 、−CN、過ハロアルキル、C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、およびC2−
    C6 アルキニルからなる群から選択され； Ｌ2、Ｅ2、およびＪ2は、−NＲ4 2、−NHAc、−ＮＯ2、−H、−OＲ2、−SＲ2、
    −C(O)NＲ4 2、ハロ、−COＲ11、−ＳＯ2Ｒ3、グアニジニル、アミジニル、アリ
    ール,アラルキル、アルキルオキシアルキル、−SCN、−NHＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2NＲ 4 2 、−CN、−S(O)Ｒ3、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、C1
    −C6 アルキル(OH)、C1−C6 アルキル(SH)、C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニ
    ル、C2−C6 アルキニル,ヘテロアリール、および低級脂環基からなる群から選択
    されるか、またはＬ2とＥ2またはＥ2とＪ2が一緒になって環式基を形成し； Ｘ2は、−CＲ2 2−、−CF2−、−CＲ2 2−O−、−CＲ2 2−S−、−C(O)−O−、−
    C(O)−S−、−C(S)−O−、−ＣＨ2−C(O)−O− および−CＲ2 2−NＲ20−からな
    る群から選択され、およびここでリンに結合する原子が炭素原子であり；但し、
    Ｘ2は−COOＲ2、−ＳＯ3H、または−ＰＯ3Ｒ2 2で置換されておらず； Ｒ2は、Ｒ3 および−Hからなる群から選択され； Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアラルキルからなる群から選択
    され； 各Ｒ4は、−H、およびアルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ 4 およびＲ4が一緒になって環状アルキル基を形成し； Ｒ11は、アルキル、アリール、−NＲ2 2、および−OＲ2からなる群から選択さ
    れ； Ｒ20は、低級アルキル、−H、および−COＲ2からなる群から選択さる］ である、請求項６２に記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 Ａ2が-ＮＨ2、-H、-Cl、-Br および-ＣＨ3からなる群から
    選択される請求項６４に記載の化合物。
  65. 【請求項６５】 Ｌ2およびＥ2が-H、-NＲ4 2、-S-C(N、-CN、-C(O)OH、低級
    アルコキシ、低級アルキルチオ、C1-C5 アルキル、低級アルキル(ヒドロキシ)、
    低級アリール、およびハロゲンからなる群から独立に選択される、請求項６４に
    記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 Ｘ2が-CF2-、-ＣＨ2-、-C(O)-O-、-ＣＨ2-O-、-ＣＨ2-S-
    、-ＣＨ2-NH-、および-ＣＨ2-N(C(O)ＣＨ3)-からなる群から選択される請求項６
    ２に記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 Ｘ2が-CF2-、-ＣＨ2-、-C(O)-O-、-ＣＨ2-O-、-ＣＨ2-S-
    、-ＣＨ2-NH-、および-ＣＨ2-N(C(O)ＣＨ3)-からなる群から選択される請求項６
    ２に記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 Ｘ2が-CF2-、-ＣＨ2-、-C(O)-O-、-ＣＨ2-O-、-ＣＨ2-S-
    、-ＣＨ2-NH-、および-ＣＨ2-N(C(O)ＣＨ3)-からなる群から選択される請求項６
    ２に記載の化合物。
  69. 【請求項６９】 Ｘ2が-ＣＨ2-O-である請求項６８に記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 Ａ2は、-H、-ＮＨ2、-ＣＨ3、Cl、およびBrからなる群か
    ら選択され； Ｌ2は-H、-CN、脂環基、アリール、-SCN、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキ
    ルオキシ、ヒドロキシ、-アルケニルレン-OHからなる群から選択され； Ｅ2は、H、-CN、低級アルキルチオ、低級アルキル、ハロゲン、-SCN、-OＲ3、低
    級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシからなる群から選択され、；
    Ｊ2は、H、ハロ、およびC1-C5 アルキル； G" が-S-からなる群から選択され-； Ｘ2は-ＣＨ2-O-である化合物およびその製薬的に許容し得る塩である、請求項６
    ２に記載の化合物。
  71. 【請求項７１】 各Ｒ12およびＲ13は、-H、低級アルキル、低級過ハロアル
    キル、低級アルアルキル、低級アリール、場合によりで置換された-OＲ19、-NＲ 19 2 、-SＲ19、-C(O)NＲ2Ｒ3、ハロ、-ＣＯ2Ｒ2、3-インドリル、4-イミダゾリル またはグアニジニルからなる群から独立に選択される、請求項６２に記載の化
    合物。 72 各Ｒ12 およびＲ13は、-H、C1-C4 アルキル、-ＣＨ2-O-C(ＣＨ3)3、フェニル
    、およびベンジルからなる群から独立に選択される、請求項７１に記載の化合物
    。
  72. 【請求項７２】 各Ｒ12 およびＲ13は、-H、およびメチルからなる群から
    独立に選択されるか、またはＲ12 およびＲ13が4個の炭素原子を介して連結して
    シクロペンチルを形成する、請求項７２に記載の化合物。
  73. 【請求項７３】 Ｒ12 およびＲ13がともに-H、ともにメチルであるか、ま
    たはＲ12がHでありＲ13は、メチル、i-プロピル、およびベンジルからなる群か
    ら選択される、請求項７２に記載の化合物。
  74. 【請求項７４】 ｎが１であり、およびＲ12が-Hであり、Ｒ12 およびＲ13
    に結合した炭素原子がS立体配置を有する、請求項７３に記載の化合物。
  75. 【請求項７５】 ｎが１〜２の整数である、請求項６２に記載の化合物。
  76. 【請求項７６】 ｎが１である、請求項７５に記載の化合物。
  77. 【請求項７７】 各Ｒ14は、-OＲ17、-SＲ17、および-NＲ2OＲ19からなる群
    から独立に選択され、Ｒ17は、C1-C7 アルキル、フェニル、インドリル、セシモ
    ール、およびベンジルからなる群から選択され、該フェニル、インドリル、セシ
    モール およびベンジルは場合により-ＣＯ2Ｒ2、-OＲ2、-NHC(O)Ｒ3、ハロ、お
    よび低級アルキルからなる群から選択される1-3個の基でで置換されている、請
    求項６２に記載の化合物。
  78. 【請求項７８】 Ｒ14が -OＲ17である、請求項７７に記載の化合物。
  79. 【請求項７９】 Ｒ17は、メチル、エチル、i-プロピル、n-プロピル、t-ブ
    チル、イソブチル、ネオペンチル、シクロペンチル および非置換の ベンジルか
    らなる群から選択される、請求項７８に記載の化合物。
  80. 【請求項８０】 Ｒ15 およびＲ15が-H、およびC1-C6 アルキルからなる群
    から独立に選択されるか、またはＲ15 およびＲ15が一緒になって、場合により
    、O、N およびSからなる群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子
    を介して連結する、請求項６２に記載の化合物。
  81. 【請求項８１】 -NＲ15Ｒ15が、モルホリニルおよびピロリジニルからなる
    群から選択される、請求項８０に記載の化合物。
  82. 【請求項８２】 Ｒ15が-(CＲ12Ｒ13)n-C(O)-Ｒ14であり、各ｎが１である
    、請求項６２に記載の化合物。
  83. 【請求項８３】 Ｒ15が-(CＲ12Ｒ13)n-C(O)-Ｒ14であり、各ｎが１である
    、請求項６２に記載の化合物。
  84. 【請求項８４】 ｎが１であり； 各Ｒ12 およびＲ13は、H、低級アルキル、低級アリール、低級アルアルキルから
    なる群から独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、また
    はＲ12 およびＲ13が、場合によりO、N およびSからなる群から選択される１〜
    ２個のヘテロ原子を含む２〜６個の原子を介していっしょになって、環式基を形
    成し； 各Ｒ14は、-OＲ17、-N(Ｒ17)2、-NHＲ17、-NＲ2OＲ19 および-SＲ17からなる群
    から独立に選択され、 ； Ｒ15は、-H、低級アルキル、低級アリール、低級アルアルキルからなる群から選
    択されるか、またはＲ15といっしょになって場合によりO、N、およびSからなる
    群から選択される1ヘテロ原子を含む２〜６個の原子を介して連結し； Ｒ15は、-(CＲ12Ｒ13)n-C(O)-Ｒ14、-H、低級アルキル、低級アリール、低級ア
    ルアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ15といっしょになって場合に
    よりO、N、およびSからなる群から選択される1ヘテロ原子を含む２〜６個の原子
    を介して連結し； 各Ｒ17は、低級アルキル、低級アリール、および低級アルアルキルからなる群か
    ら独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、またはＮ上の
    Ｒ17 およびＲ17が一緒になって場合によりO、N、およびSからなる群から選択さ
    れる1ヘテロ原子を含む２〜６個の原子を介して連結し； Ｒ15は、H、低級アルキル、アリール、アルアルキルからなる群から独立に選択
    されるか、またはＲ12と１〜４個の炭素原子を介して連結して環式基を形成し；
    各Ｒ19は、-H、低級アルキル、低級アリール、低級脂環基、低級アルアルキル、
    およびCOＲ3からなる群から独立に選択され Xは、-アルキル(ヒドロキシ)-、-アルキニル-、-ヘテロアリール-、-カルボニル
    アルキル-、-1,1−ジハロアルキル-、-アルコキシアルキル-、-アルキルオキシ-
    、-アルキルチオアルキル-、-アルキルチオ-、-アルキルアミノカルボニル-、-
    アルキルカルボニルアミノ-、-アルコキシカルボニル-、-カルボニルオキシアル
    キル-、-アルコキシカルボニルアミノ-、および-アルキルアミノカルボニルアミ
    ノ-からなる群から選択され、これらはすべて場合により置換されている；但し
    、Xは置換された with -COOＲ2、-ＳＯ3H、または-ＰＯ3Ｒ2 2ではなく； Ｒ2は、Ｒ3 および-Hからなる群から選択され； Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアルアルキルからなる群から選択
    され、； 各Ｒ4は、-H、およびアルキルからなる群から独立に選択され； 各Ｒ9は、-H、アルキル、アリール、アルアルキル、および脂環基からなる群か
    ら独立に選択され； Ｒ11は、アルキル、アリール、-NＲ2 2、および-OＲ2からなる群； および但し、 1) G'がNであるとき、A、B、DまたはEはそれぞれ不在であり； 2) 少なくともA およびBの１つが、またはA、B、DおよびEが−Hまた
    は不在からなる群から選択されず； 3) ＧがＮであるとき、AまたはBのそれぞれがハロゲンまたはヘテロ
    原子を介してＧに直接結合する基ではない） からなる群から選択される］ で示される、請求項６２に記載の化合物。
  85. 【請求項８５】 式： 【化３７】 で示される請求項８４に記載の化合物。
  86. 【請求項８６】 ｎが１である、請求項８５に記載の化合物。
  87. 【請求項８７】 Ｒ12 およびＲ13が同一でないときＲ15HN-CＲ12Ｒ13-C(O)
    -Ｒ14が天然アミノ酸のエステル またはチオエステルであり； およびＲ14は、-
    OＲ17 および-SＲ17からなる群から選択される、請求項８６に記載の化合物。
  88. 【請求項８８】 Ａ2は、-H、-ＮＨ2、-ＣＨ3、Cl、およびBrからなる群か
    ら選択され； Ｌ2は-H、-CN、脂環基、アリール、-SCN、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキ
    ルオキシ、ヒドロキシ、-アルケニルレン-OHからなる群から選択され； Ｅ2は、H、-CN、低級アルキルチオ、低級アルキル、ハロゲン、-SCN、-OＲ3、低
    級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシからなる群から選択され、；
    Ｊ2は、H、ハロ、およびC1-C5 アルキル； G" が-S-からなる群から選択され-； Ｘ2は-ＣＨ2-O-である化合物およびその製薬的に許容し得る塩である、請求項７
    ０に記載の化合物。
  89. 【請求項８９】 【化３８】 が 【化３９】 ［式中、 Ｒ17は、エチル、i-プロピル、n-プロピル、n-ブチル およびネオペン
    チルからなる群から選択される］からなる群から選択される、請求項８８に記載
    の化合物。
  90. 【請求項９０】 C*がS 立体配置を有する、請求項８９に記載の化合物。
  91. 【請求項９１】 Ａ2は、-H、-ＮＨ2、-ＣＨ3、Cl、およびBrからなる群か
    ら選択され； Ｌ2は-H、-CN、脂環基、アリール、-SCN、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキ
    ルオキシ、ヒドロキシ、-アルケニルレン-OHからなる群から選択され； Ｅ2は、H、-CN、低級アルキルチオ、低級アルキル、ハロゲン、-SCN、-OＲ3、低
    級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシからなる群から選択され、；
    Ｊ2は、H、ハロ、およびC1-C5 アルキル； G" が-S-からなる群から選択され-； Ｘ2は-ＣＨ2-O-である化合物およびその製薬的に許容し得る塩である、請求項６
    ２に記載の化合物。
  92. 【請求項９２】 【化４０】 が 【化４１】 ［式中、 Ｒ17は、エチル、i-プロピル、ネオペンチル、およびn-プロピルから
    なる群から選択される］からなる群から選択される、請求項９１に記載の化合物
    。
  93. 【請求項９３】 C*がS 立体配置を有する、請求項９２に記載の化合物。
  94. 【請求項９４】 Ａ2が-ＮＨ2であり、Ｌ2が-Hであり、Ｅ2がメチル、およ
    びＪ2が-Hである、請求項９１に記載の化合物。
  95. 【請求項９５】 Ａ2が-ＮＨ2であり、Ｌ2が-Hであり、Ｅ2がメチル、およ
    びＪ2が-Hである、請求項９１に記載の化合物。
  96. 【請求項９６】 Ａ2 が-ＮＨ2、Ｌ2がメチル、Ｅ2 がエトキシ、およびＪ2 が-Hである、請求項９１に記載の化合物。
  97. 【請求項９７】 Ａ2 が-ＮＨ2、Ｌ2がメチル、Ｅ2 が -(O)-ＣＨ2-CH-(ＣＨ3）2、およびＪ2 が-Hである、請求項９１に記載の化合物
    。
  98. 【請求項９８】 【化４２】 が 【化４３】 およびその製薬的に許容し得る塩である、請求項９４に記載の化合物。
  99. 【請求項９９】 【化４４】 が 【化４５】 ［式中、 C*がS 立体配置を有する］およびその製薬的に許容し得る塩である、
    請求項９４に記載の化合物。
  100. 【請求項１００】 【化４６】 が 【化４７】 ［式中、 Ｒ17 がエチル、n-プロピル、i-プロピル、およびネオペンチル であ
    り、C*がS 立体配置を有する］およびその製薬的に許容し得る塩からなる群から
    選択される、請求項９５に記載の化合物。
  101. 【請求項１０１】 式（Ｘ）： 【化４８】 ［式中、 G"は、−O− および−S−からなる群から選択され； Ａ2は、−H、−NＲ4 2、−NHAc、−OＲ2、−SＲ2、−C(O)NＲ4 2、ハロ、−COＲ 11 、−CN、過ハロアルキル、C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、およびC2−
    C6 アルキニルからなる群から選択され； Ｌ2、Ｅ2、およびＪ2は、−NＲ4 2、−NHAc、−ＮＯ2、−H、−OＲ2、−SＲ2、
    −C(O)NＲ4 2、ハロ、−COＲ11、−ＳＯ2Ｒ3、グアニジニル、アミジニル、アリ
    ール,アラルキル、アルキルオキシアルキル、−SCN、−NHＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2NＲ 4 2 、−CN、−S(O)Ｒ3、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、C1
    −C6 アルキル(OH)、C1−C6 アルキル(SH)、C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニ
    ル、C2−C6 アルキニル,ヘテロアリール、および低級脂環基からなる群から選択
    されるか、またはＬ2とＥ2またはＥ2とＪ2が一緒になって環式基を形成し； Ｘ2は、−CＲ2 2−、−CF2−、−CＲ2 2−O−、−CＲ2 2−S−、−C(O)−O−、−
    C(O)−S−、−C(S)−O−、−ＣＨ2−C(O)−O− および−CＲ2 2−NＲ20−からな
    る群から選択され、およびここでリンに結合する原子が炭素原子であり；但し、
    Ｘ2は−COOＲ2、−ＳＯ3H、または−ＰＯ3Ｒ2 2で置換されておらず； Ｒ2は、Ｒ3 および−Hからなる群から選択され； Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアラルキルからなる群から選択
    され； 各Ｒ4は、−H、およびアルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ 4 およびＲ4が一緒になって環状アルキル基を形成し； Ｒ11は、アルキル、アリール、−NＲ2 2、および−OＲ2からなる群から選択さ
    れ； Ｒ20は、低級アルキル、−H、および−COＲ2からなる群から選択さる］で示さ
    れる化合物およびその製薬的に許容し得る塩をそれを必要とする動物に投与する
    ことによる、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼを阻害する方法。
  102. 【請求項１０２】 式（Ｘ）： 【化４９】 ［式中、 G"は、−O− および−S−からなる群から選択され； Ａ2は、−H、−NＲ4 2、−NHAc、−OＲ2、−SＲ2、−C(O)NＲ4 2、ハロ、−COＲ 11 、−CN、過ハロアルキル、C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、およびC2−
    C6 アルキニルからなる群から選択され； Ｌ2、Ｅ2、およびＪ2は、−NＲ4 2、−NHAc、−ＮＯ2、−H、−OＲ2、−SＲ2、
    −C(O)NＲ4 2、ハロ、−COＲ11、−ＳＯ2Ｒ3、グアニジニル、アミジニル、アリ
    ール,アラルキル、アルキルオキシアルキル、−SCN、−NHＳＯ2Ｒ3、−ＳＯ2NＲ 4 2 、−CN、−S(O)Ｒ3、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ、C1
    −C6 アルキル(OH)、C1−C6 アルキル(SH)、C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニ
    ル、C2−C6 アルキニル,ヘテロアリール、および低級脂環基からなる群から選択
    されるか、またはＬ2とＥ2またはＥ2とＪ2が一緒になって環式基を形成し； Ｘ2は、−CＲ2 2−、−CF2−、−CＲ2 2−O−、−CＲ2 2−S−、−C(O)−O−、−
    C(O)−S−、−C(S)−O−、−ＣＨ2−C(O)−O− および−CＲ2 2−NＲ20−からな
    る群から選択され、およびここでリンに結合する原子が炭素原子であり；但し、
    Ｘ2は−COOＲ2、−ＳＯ3H、または−ＰＯ3Ｒ2 2で置換されておらず； Ｒ2は、Ｒ3 および−Hからなる群から選択され； Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアラルキルからなる群から選択
    され； 各Ｒ4は、−H、およびアルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ 4 およびＲ4が一緒になって環状アルキル基を形成し； Ｒ11は、アルキル、アリール、−NＲ2 2、および−OＲ2からなる群から選択さ
    れ； Ｒ20は、低級アルキル、−H、および−COＲ2からなる群から選択さる］で示さ
    れるFBPase のインヒビターである化合物およびその製薬的に許容し得る塩をそ
    れを必要とする動物に投与することによる、糖尿病の処置方法。
  103. 【請求項１０３】 Mが 【化５０】 ［式中、Ａ3、Ｅ3、およびＬ3が-NＲ8 2、-ＮＯ2、-H、-OＲ7、-SＲ7、-C(O)NＲ4 2 、ハロ、-COＲ11、-ＳＯ2Ｒ3、グアニジン、アミジン、-NHＳＯ2Ｒ3、-ＳＯ2N
    Ｒ4 2、-CN、スルホキシド、過ハロアシル、過ハロアルキル、過ハロアルコキシ
    、C1-C5 アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5 アルキニル、および低級脂環基か
    らなる群から選択され、 Ｊ3は、-NＲ8 2、-ＮＯ2、-H、-OＲ7、-SＲ7、-C(O)NＲ4 2、ハロ、-C(O)Ｒ11、-C
    N、スルホニル、スルホキシド、過ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、過ハロ
    アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニ
    ル； 脂環基、アリール、およびアルアルキルからなる群から選択され； X3は、からなる群から選択され-アルキル(ヒドロキシ)-、-アルキル-、-アルキ
    ニル-、-アリール-、-カルボニルアルキル-、-1,1−ジハロアルキル-、-アルコ
    キシアルキル-、-アルキルオキシ-、-アルキルチオアルキル-、-アルキルチオ-
    、 -アルキルアミノカルボニル-、-アルキルカルボニルアミノ-、-脂環-、-アルア
    ルキル-、-アルキルアリール-、-アルコキシカルボニル-、-カルボニルオキシア
    ルキル-、-アルコキシカルボニルアミノ-、および-アルキルアミノカルボニルア
    ミノ-、これらはすべて場合により置換されている；但し、X3は-COOＲ2、-ＳＯ3 H、または-ＰＯ3Ｒ2 2で置換されていない； Ｙ3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、脂環基、アルアルキ
    ル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、-C(O)Ｒ3、-S(O）2Ｒ3、-C
    (O)-Ｒ11、-CONHＲ3、-NＲ2 2、および -OＲ3からなる群から選択され、H以外は場合により置換されており、 Ｒ2は、Ｒ3 および-Hからなる群から選択され； Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアルアルキルからなる群から選択
    され； 各Ｒ4は、-H、およびアルキル、またはＲ4 およびＲ4が環状 アルキル基からな
    る群から独立に選択され； Ｒ7は、-H、低級アルキル、低級脂環基、低級アルアルキル、低級アリール、お
    よび-C(O)Ｒ10からなる群から独立に選択され； Ｒ8は、-H、低級アルキル、低級アルアルキル、低級アリール、低級脂環基、-C(
    O)Ｒ10からなる群から独立に選択され； 各Ｒ9は、-H、-アルキル、アルアルキル、および脂環基からなる群から独立に選
    択され； Ｒ10は、-H、低級アルキル、-ＮＨ2、低級アリール、および低級過ハロアルキル
    からなる群から選択され； Ｒ11は、アルキル、アリール、-NＲ2 2、および-OＲ2からなる群から選択される
    ］ で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩である、請求項1記載の化合
    物。
  104. 【請求項１０４】 Ａ3Ｌ3、およびＥ3が-H、-NＲ8 2、-ＮＯ2、ヒドロキシ
    、ハロゲン、-OＲ7、アルキルアミノカルボニル、-SＲ7、低級過ハロアルキル、
    およびCl-C5 アルキルからなる群から独立に選択され、Ｊ3は、-H、ハロゲン、
    低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、-NＲ8 2、低級Ｒ8 2N-アルキル、低級ハ
    ロアルキル、低級過ハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリ
    ール,ヘテロ環式基、および脂環からなる群から選択され； およびＹ3は、脂環
    および低級アルキルからなる群から選択され； X3は、-ヘテロアリール-、-アル
    キルカルボニルアミノ-、-アルキルアミノカルボニル-、および-アルコキシカル
    ボニル-からなる群から選択される、請求項１０３に記載の化合物。
  105. 【請求項１０５】 ｎが１であり、 Ｒ12およびＲ13が-H、低級アルキル、低級過ハロアルキル、および低級アリール
    、場合によりで置換された-OＲ19、-NＲ19 2、-SＲ19、-C(O)NＲ2Ｒ3、ハロ、-Ｃ
    Ｏ2Ｒ2、3-インドリル、4-イミダゾリル、およびグアニジニルからなる群から独
    立に選択され、 Ｒ15は、-H およびC1-C6 アルキルからなる群から選択され； Ｒ15は、-H、C1-C6 アルキル、および-(CＲ12Ｒ13)n-C(O)-Ｒ14からなる群から
    選択され；Ｒ17は、C1-C7 アルキル、フェニル、インドリル、セシモール、およ
    びベンジルからなる群から選択され、Ｒ15は、-H、C1-C6 アルキル、およびベン
    ジルからなる群から選択される、請求項１０４に記載の化合物。
  106. 【請求項１０６】 ｎが１であり、 Ｒ12およびＲ13が-H、低級アルキル、低級過ハロアルキル、および低級アリール
    、場合によりで置換された-OＲ19、-NＲ19 2、-SＲ19、-C(O)NＲ2Ｒ3、ハロ、-Ｃ
    Ｏ2Ｒ2、3-インドリル、4-イミダゾリル、およびグアニジニルからなる群から独
    立に選択され、 Ｒ15は、-H およびC1-C6 アルキルからなる群から選択され； Ｒ15は、-H、C1-C6 アルキル、および-(CＲ12Ｒ13)n-C(O)-Ｒ14からなる群から
    選択され；Ｒ17は、C1-C7 アルキル、フェニル、インドリル、セシモール、およ
    びベンジルからなる群から選択され、Ｒ15は、-H、C1-C6 アルキル、およびベン
    ジルからなる群から選択される、請求項１０５に記載の化合物。
  107. 【請求項１０７】 Ａ3 が-ＮＨ2、Ｌ3 が-F、Ｅ3が -Hであり、Ｊ3 がエチ
    ル、Ｙ3 がイソブチル、およびX3 が-フラン−2,5−ジイル-である、請求項１０
    ６に記載の化合物。
  108. 【請求項１０８】 Ａ3 が-ＮＨ2、Ｌ3 が-F、Ｅ3が -Hであり、Ｊ3 が N,N−ジメチルアミノプロピル、Ｙ3 がイソブチル、およびX3 が-フラン−2,5−
    ジイル-である、請求項１０６に記載の化合物。
  109. 【請求項１０９】 【化５１】 が 【化５２】 ［式中、 C*がS 立体配置を有する］からなる群から選択される、請求項１０７
    に記載の化合物。
  110. 【請求項１１０】 【化５３】 が 【化５４】 ［式中、 C*がS 立体配置を有する］からなる群から選択される、請求項１０８
    に記載の化合物。
  111. 【請求項１１１】 治療上有効な量の式（ＸＩ）： 【化５５】 n は、１〜３の整数であり、 Ｒ2は、−Ｈおよび−Ｒ3からなる群から選択され、 Ｒ3は、アルキル、アリール、脂環基、およびアラルキルからなる群から選択さ
    れ、各Ｒ12およびＲ13は、H、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルか
    らなる群から独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、ま
    たはＲ12およびＲ13が一緒になって、場合により、O、N およびSからなる群から
    選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結して環式基を形成
    し、 各Ｒ14は、−OＲ17、−N(Ｒ17）2、−NHＲ17、−NＲ2OＲ19 および−SＲ17か
    らなる群から独立に選択され； Ｒ15は、−H、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルからなる群から
    選択されるか、またはＲ15と一緒になって、場合により、O、N およびSからなる
    群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結し、 Ｒ15は、−(CＲ12Ｒ13)n−C(O)−Ｒ14、−H、低級アルキル、低級アリール、
    低級アラルキルからなる群から選択されるか、またはＲ15と一緒になって、場合
    により、O、N およびSからなる群から選択された1〜2のヘテロ原子を含む2〜6個
    の原子を介して連結し、 各Ｒ17は、低級アルキル、低級アリール、および低級アラルキルからなる群か
    ら独立に選択され、これらはすべて場合により置換されているか、またはＮ上の
    Ｒ17とＲ17が、場合により、O、N およびSからなる群から選択された1個のヘテ
    ロ原子を含む2〜6個の原子を介して連結し、 Ｒ15は、H、低級アルキル、アリール,アラルキルからなる群から独立に選択さ
    れるか、または1〜4個の炭素原子を介して連結してＲ12と一緒になって環式基を
    形成し、 各Ｒ19は、−H、低級アルキル、低級アリール、低級脂環基、低級アラルキル
    、およびCOＲ3からなる群から独立に選択される］ で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩を動物に投与することを含む
    動物を処置する方法。
  112. 【請求項１１２】 請求項１０３に記載の化合物の薬学的に許容し得る量を
    動物に投与することを含む、それを必要とする動物における血糖値のレベルを低
    減する方法。
  113. 【請求項１１３】 請求項４記載の化合物の薬学的に有効な量を投与するこ
    とを含む、糖新生を阻害する方法。
  114. 【請求項１１４】 請求項６２記載の化合物の薬学的に有効な量を投与する
    ことを含む、それを必要とする動物における糖新生を阻害する方法。
  115. 【請求項１１５】 請求項６２記載の化合物の薬学的に有効な量を投与する
    ことを含む、それを必要とする動物における血糖値を低減する方法。
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