JP2003518493A - 新規治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヒトのごとき哺乳動物における真性糖尿病、特にＩＩ型糖尿病および真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療方法であって、有効で無毒の医薬上許容される量の化合物（Ｉ）のごときインスリン感作剤、および真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に使用される薬剤を投与することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、治療方法に関し、詳細には、真性糖尿病、特に非インスリン依存性
糖尿病（ＮＩＤＤＭ）またはＩＩ型糖尿病、および真性糖尿病に関連した心臓の
症状の治療方法に関する。

【０００２】 ＩＩ型糖尿病症候群の通常の結果は心臓の症状の発症であることが知られてい
る。特に、ＩＩ型糖尿病は、うっ血性心不全（慢性心不全としても知られる）を
包含する心不全の発症を誘導しうることが知られている。 うっ血性心不全を包含する心不全の治療に使用される薬剤は、エンドセリンア
ンタゴニスト、ベータ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤および利尿剤を包含する。 エンドセリンは強力な血管収縮性ペプチドであり、血管内皮により合成され放
出される。国際特許出願公開ＷＯ９３／０８７９９およびＷＯ９４／２５０１３
（SmithKline Beecham Corporation）には、ある種のインダンおよびインデンが
エンドセリン受容体アンタゴニストとして開示されている。国際特許出願公開Ｗ
Ｏ９７／０４７７２（SmithKline Beecham Corporation）には、ある種のピロー
ル、ピラゾール、およびトリアゾールがエンドセリン受容体アンタゴニストとし
て開示されている。 ベータ−ブロッカーは、ベータ−アドレナリン作動性受容体部位における競争
的アンタゴニストとして作用し、Martindale 32nd Edition "The Complete Drug
Reference"の特に７７７ページのごとき参考書に開示された化合物を包含する
。アルカノールアミンはよく知られたベータ−ブロッカーの例である。アルカノ
ールアミンは高血圧、狭心症、心臓不整脈、および心筋梗塞のごとき循環器系疾
患の治療に使用されている。 アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、心不全、高血圧、および心筋
梗塞の治療に使用される化合物である。Martindale 32nd Edition "The Complet
e Drug Reference"の特に７７６ページのごとき参考書に開示された化合物も含
まれる。 利尿剤は、尿の排出を促進し、かくして、血漿体積を減じる化合物であり、Ma
rtindale 32nd Edition "The Complete Drug Reference"の特に７７８ページの
ごとき参考書に開示された化合物を包含する。利尿剤化合物はその作用様式によ
りいくつかのクラスに分類されている。これらのクラスはアンヒドラーゼ阻害剤
、ループ利尿剤、カリウム保持性利尿剤、およびチアジドを包含する。

【０００３】 欧州特許出願公開第０３０６２２８号は、抗高血糖および抗高脂血症活性を有
するものとして開示されたある種のチアゾリジンジオンに関する。ＥＰ０３０６
２２８に開示された１の特別なチアゾリジンジオンは５−［４−［２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，
４−ジオン（以下、「化合物（Ｉ）」という）である。ＷＯ９４／０５６５９に
は、その実施例１にマレイン酸塩を包含する式（Ｉ）のある種の塩が開示されて
いる。 化合物（Ｉ）は「インスリン感作剤」として知られる抗−抗血糖剤のクラスの
例である。詳細には、化合物（Ｉ）はチアゾリジンジオンインスリン感作剤であ
る。 欧州特許出願公開第０００８２０３、０１３９４２１、００３２１２８、０４
２８３１２、０４８９６６３、０１５５８４５、０２５７７８１、０２０８４２
０、０１７７３５３、０３１９１８９、０３３２３３１、０３３２３３２、０５
２８７３４、０５０８７４０号；国際特許出願公開第９２／１８５０１、９３／
０２０７９、９３／２２４４５号ならびに米国特許第５１０４８８８および５４
７８８５２号にも、ある種のチアゾリジンジオンインスリン感作剤が開示されて
いる。

【０００４】 インスリン感作剤活性を有するものと広く認識されているもう１つのシリーズ
の」化合物は、国際特許出願公開ＷＯ９３／２１１６６およびＷＯ９４／０１４
２０に開示された化合物により代表される化合物である。これらの化合物を本明
細書において「非環式インスリン感作剤」という。非環式インスリン感作剤の他
の例は、米国特許第５２３２９４５号および国際特許出願公開ＷＯ９２／０３４
２５およびＷＯ９１／１９７０２に開示された化合物である。インスリン感作剤
のさらなる例はＷＯ９７／３１９０７およびＧＷ２６２５７０に開示された化合
物である。 他のインスリン感作剤の例は、欧州特許出願公開第０５３３９３３号および日
本国特許出願公開第０５２７１２０４号および米国特許第５２６４４５１号に開
示された化合物である。 上記刊行物を参照により本明細書に一体化させる。

【０００５】 うっ血性心不全を包含する心不全の治療に使用される薬剤と組み合わされた化
合物（Ｉ）が、血糖の制御に有益な効果を提供し、真性糖尿病に関連した心臓の
症状、特に、単なる付加的効果ではなく心不全の発生および発症に関連した心臓
の症状を改善することが今回考えられる。それゆえ、かかる組み合わせは、真性
糖尿病、特にＩＩ型糖尿病および真性糖尿病から生じる心臓の症状の治療に特に
有用である。治療は最小の副作用を伴って進行することも示される。

【０００６】 したがって、本発明は、ヒトのごとき哺乳動物における真性糖尿病、特にＩＩ
型糖尿病および真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療方法を提供し、該方法は
、有効で無毒の医薬上許容される量の化合物（Ｉ）のごときインスリン感作剤、
および真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に使用される薬剤を投与すること
を特徴とする。 真性糖尿病に関連した心臓の症状は真性糖尿病から生じる心臓の症状を包含す
る。 真性糖尿病から生じる心臓の症状は心不全、例えばうっ血性心不全を包含する
。 真性糖尿病から生じる心不全のごとき心臓の症状の治療に使用される適当な薬
剤は、ベータ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤または利尿剤を包含する。真性糖尿病
から生じる心不全のごとき心臓の症状の治療に使用される適当な薬剤はエンドセ
リンアンタゴニストも包含する。

【０００７】 もう１つの態様において、本発明は、真性糖尿病、特にＩＩ型糖尿病および真
性糖尿病に関連した心臓の症状の治療方法において使用される、化合物（Ｉ）の
ごときインスリン感作剤、および真性糖尿病から生じる心臓の症状の治療に使用
される薬剤を提供する。 該方法は、化合物（Ｉ）のごときインスリン感作剤、および真性糖尿病から生
じる心臓の症状の治療に使用される薬剤の同時投与あるいはそれらの逐次投与の
いずれかを特徴とする。 同時投与は、化合物（Ｉ）のごときインスリン感作剤、および真性糖尿病から
生じる心臓の症状の治療に使用される薬剤の両方を含む処方の投与、あるいは各
薬剤の個々の処方の本質的に同時の投与を包含する。

【０００８】 もう１つの態様において、本発明は、真性糖尿病、特にＩＩ型糖尿病および真
性糖尿病に関連した心臓の症状の治療陽組成物の製造に使用される、化合物（Ｉ
）のごときインスリン感作剤、および真性糖尿病から生じる心臓の症状の治療に
使用される薬剤の使用を提供する。

【０００９】 適当なチアゾリジンジオンインスリン感作剤は化合物（Ｉ）である。 他の適当なチアゾリジンジオンインスリン感作剤は（＋）−５−［［４−［（
３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリ
ジンジオン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシ
ル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン
）、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］
チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン）、および５−［（２−
ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−
２，４−ジオン（またはエングリタゾン）を包含する。

【００１０】 適当なエンドセリンアンタゴニストは、ＷＯ９３／０８７９９、ＷＯ９４／２
５０１３およびＷＯ９７／０４７７２に開示されたものを包含する。

【００１１】 適当なベータ−ブロッカーはアセブトロール、アルプレノロール、アモスラト
ール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタクソロール、ベバン
トロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブフェトロール
、ブフラロール、ブニトロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロー
ル、カルベジロール、セリプロロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノ
ロール、エスモロール、フレストロール、インデノロール、ラベタロール、レボ
ブノロール、レボモプロロール、メドロキサロール、メピンドロール、メチプラ
ノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニプラジロール、オキ
シプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロプラノ
ロール、ソタノール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、、および
チモロールを包含する。

【００１２】 適当なＡＣＥ阻害剤はアラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプ
リル、シラゼプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプ
リル、イミダプリル、リベンザプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベル
チプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプ
リル、テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、およびゾフェノプリルを
包含する。

【００１３】 適当な利尿剤はアセタゾラミド、ブリンゾラミド、ジクロルフェナミド、ドル
ゾラミド、メタゾラミド、アゾセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン
、フルセミド、ピレタニド、トラセミド、イソソルビド、マンニトール、アミロ
リド、カンレノエートカリウム、カンレノン、スピロノラクトン、トリアムテレ
ン、アルチアジド、ベメチジド、ベンドロフルアジド、ベンズチアジド、ブチア
ジド、クロロチアジド、クロルタリドン、クロパミド、シクロペンチアジド、シ
クロチアジド、エピチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、
インダパミド、メブチジド、メフルシド、メチルクロチアジド、メチクラン、メ
トラゾン、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、トリクロルメチアジド
、トリパミド、およびキシパミドを包含する。

【００１４】 １の特別な態様において、該方法は、特に１日あたり２ないし１２ｍｇのごと
き１２ｍｇまでの化合物（Ｉ）を投与することを特徴とする。 詳細には、該方法は、特に１日あたり２ないし４、４ないし８、あるいは８な
いし１２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与することを特徴とする。 詳細には、該方法は、特に１日につき２ないし４ｍｇの化合物（Ｉ）を投与す
ることを特徴とする。 詳細には、該方法は、特に１日につき４ないし８ｍｇの化合物（Ｉ）を投与す
ることを特徴とする。 詳細には、該方法は、特に１日につき８ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与
することを特徴とする。 好ましくは、該方法は、特に１日あたり２ｍｇの化合物（Ｉ）を投与すること
を特徴とする。 好ましくは、該方法は、特に１日あたり４ｍｇの化合物（Ｉ）を投与すること
を特徴とする。 好ましくは、該方法は、特に１日あたり８ｍｇの化合物（Ｉ）を投与すること
を特徴とする。

【００１５】 化合物（Ｉ）のごときインスリン感作剤およびエンドセリンアンタゴニスト、
ベータ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤または利尿剤のごとき真性糖尿病から生じる
心臓の症状の治療に使用される薬剤はそれぞれ、使用される医薬上活性のある薬
剤に応じて、医薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物のごとき医薬上許容
される誘導体を包含する医薬上許容される形態として投与されることが理解され
るであろう。本明細書の特定の例において、真性糖尿病に関連した心臓の症状の
治療に使用される薬剤に関して用いられる名称は、使用される活性薬剤の個々の
医薬形態に関連することがある。活性薬剤のすべての医薬上許容される形態はそ
れ自体本発明に包含されることが理解されよう。

【００１６】 化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される塩形態はＥＰ０３０６２２８およびＷ
Ｏ９４／０５６５９に記載されたものを包含する。好ましい医薬上許容される塩
はマレイン酸塩である。 化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される溶媒和物形態はＥＰ０３０６２２８お
よびＷＯ９４／０５６５９に記載されたものを包含し、特に水和物である。 真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に用いられる他の活性薬剤の適当な医
薬上許容される形態は使用される個々の薬剤によるが、選択された個々の薬剤の
知られている医薬上許容される形態を包含し、例えば、上記刊行物中に開示され
た形態を包含する。 知られた方法を用いて、例えば、ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６
５９にに開示された方法を用いて、化合物（Ｉ）、またはその医薬上許容される
塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を調製することができる。参照により
ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９の開示を本明細書に一体化させ
る。

【００１７】 化合物（Ｉ）のごときチアゾリジンジオンインスリン感作剤を包含するある種
の活性薬剤はいくつかの互変異性体のうちの１つとして存在してもよく、すべて
の互変異性体は、個々の互変異性体として、あるいはそれらの混合物として、本
発明に包含される。本明細書で述べる、化合物（Ｉ）を包含する特定の活性薬剤
は１個またはそれ以上のキラル炭素原子を含み、それゆえ個々の立体異性体とし
て存在しうる。本発明は、個々の異性体として、あるいはラセミ体を包含する異
性体混合物として、これらすべての異性体を包含する。

【００１８】 本発明に使用される活性薬剤の個々の製造方法は選択される薬剤によるであろ
うが、一般的には、当該分野で知られた方法から選択されるであろう。 知られた方法、例えば、ＷＯ９３／０８７９９、ＷＯ９４／２５０１３、およ
びＷＯ９７／０４７７２に開示された方法により、選択されたエンドセリンアン
タゴニストを製造する。 the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences
(Mack Publishing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug Refere
nce (London, The Pharmaceutical Press)のごとき標準的な教科書中または上記
刊行物に見出される、あるいは言及されたような既知方法により、選択されたベ
ータ−ブロッカーを製造する。 the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences
(Mack Publishing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug Refere
nce (London, The Pharmaceutical Press)のごとき標準的な教科書中または上記
刊行物に見出される、あるいは言及されたような既知方法により、選択されたＡ
ＣＥ阻害剤を製造する。 the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences
(Mack Publishing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug Refere
nce (London, The Pharmaceutical Press)のごとき標準的な教科書中または上記
刊行物に見出される、あるいは言及されたような既知方法により、選択された利
尿剤を製造する。

【００１９】 本明細書の用語「医薬上許容される」はヒトへの使用および獣医学的使用を含
む。例えば、用語「医薬上許容される」は獣医学的に許容される化合物を包含す
る。 疑義を避けるために、本明細書において医薬上許容される形態の化合物（Ｉ）
のｍｇ量等のスカラー量をいう場合には、言及されるスカラー量は化合物（Ｉ）
自体についてのものである。例えば、マレイン酸塩形態の２ｍｇの化合物（Ｉ）
は、２ｍｇの化合物（Ｉ）を含有するマレイン酸塩の量である。 真性糖尿病は、好ましくはＩＩ型糖尿病である。 用語「心臓の症状」は心不全を包含する。

【００２０】 血糖値制御は慣用的方法を用いて、例えば、典型的に用いられる血糖値制御指
数、例えば絶食時血漿グルコースまたは糖鎖付加ヘモグロビン（Ｈｂ Ａ１ｃ）
を測定することにより特徴づけられうる。標準的方法、例えば、Tuescher A, Ri
chterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 and 390 and Frank P.,
'Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measuremen
ts', Clinical Products 1988に記載された方法を用いてかかる指数が決定され
る。

【００２１】 本発明の方法において、好ましくは、活性医薬を医薬組成物の形態として投与
する。上記のごとく、かかる組成物は両方の医薬または一方の医薬のみを含むこ
とができる。したがって、さらに本発明の１の態様は、特別には２ないし１２ｍ
ｇの化合物（Ｉ）のごときインスリン感作剤、真性糖尿病に関連した心臓の症状
の治療に用いられる薬剤およびそれらのための医薬上許容される担体を含む医薬
組成物を提供する。 特別には２ないし１２ｍｇの化合物（Ｉ）のごときインスリン感作剤、真性糖
尿病に関連した心臓の症状の治療に用いられる薬剤およびそれらのための医薬上
許容される担体を混合することにより、かかる組成物を製造することができる。 通常には、組成物は経口投与に適合される。しかしながら、それらを他の投与
モード、例えば、非経口投与、舌下投与または経皮投与に適合させてもよい。 組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、坐薬、復元可能粉末、ある
いは経口用または滅菌済み非経口溶液または懸濁液のごとき液体調合物の形態で
あってもよい。

【００２２】 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物が単位用量の形態であることが好
ましい。 経口投与用の単位用量提示形態は錠剤およびカプセルであってもよく、結合剤
、例えば糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポ
リビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン
、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デン
プングリコール酸ナトリウムまたは微細結晶セルロース；あるいはラウリル硫酸
ナトリウムのごとき医薬上許容される湿潤剤を含有してもよい。

【００２３】 好ましくは、組成物は投与される１日の量に適した量の１回分の剤形である。 式（Ｉ）の化合物の単位用量を含む適当な用量は１、２、３、４、５、６、７
、８、９、１０、１１または１２ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。 治療において、医薬を１日に１ないし６回投与してもよいが、最も好ましくは
１日に１または２回投与する。 化合物（Ｉ）の特別な用量は２ｍｇ／日、４ｍｇ／日であり、１日に２ｍｇ２
回を包含し、さらに８ｍｇ／日であり、１日に４ｍｇ２回を包含する。 真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に用いられる薬剤の適当な用量は、選
択された個々の薬剤に関して当該分野において用いられている用量である。

【００２４】 エンドセリンアンタゴニストの適当な用量は選択されたエンドセリンアンタゴ
ニストによるが、ＷＯ９３／０８７９９、ＷＯ９４／２５０１３、およびＷＯ９
７／０４７７２に開示された用量を包含する。 アルカノールアミンのごときベータ−ブロッカーの適当な用量は既知の用量を
包含し、the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sc
iences (Mack Publishing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug
Reference (London, The Pharmaceutical Press)のごとき参考書または上記刊行
物に記載され、あるいは言及されたこれらの化合物に関する単位用量を包含する
。 ＡＣＥ阻害剤の適当な用量は既知の用量を包含し、the British and US Pharm
acopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Ma
rtindale 32nd Edition The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceu
tical Press)のごとき参考書または上記刊行物に記載され、あるいは言及された
これらの化合物に関する単位用量を包含する。 利尿剤の単位用量を包含する適当な用量は既知の用量を包含し、the British
and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publish
ing Co.), Martindale 32nd Edition The Complete Drug Reference (London, T
he Pharmaceutical Press)のごとき参考書に記載され、あるいは言及されたこれ
らの化合物に関する単位用量を包含する。

【００２５】 混和、充填または打錠といった慣用的方法により固体経口組成物を製造しても
よい。大量の充填剤を用い、繰り返し混和操作を用いて活性薬剤を組成物全体に
分散させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。通
常の製薬慣習においてよく知られた方法により、特に腸溶コーティングを用いて
、錠剤をコーティングしてもよい。

【００２６】 経口液体調合物は，例えば、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形
態であってもよく、あるいは使用前に水または適当な担体で復元される乾燥製品
として提供されてもよい。かかる液体調合物は、懸濁剤、例えばソルビトール、
シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加された食用油
脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴム；
非水性担体（食用油を包含しうる）、例えばアーモンド油、分別ヤシ油、グリセ
リン、プロピレングリコールのエステルのごとき油性エステルまたはエタノール
；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビ
ン酸；ならびに所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を
含んでいてもよい。

【００２７】 非経口投与には、化合物および滅菌済み担体を用いて液体の単位用量形態を調
製するが、使用濃度により懸濁または溶解することができる。溶液を調製する際
に、化合物を注射用水に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封
する前にフィルター滅菌することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料およ
びバッファー剤のごときアジュバントを担体に溶解させてもよい。安定性を増大
させるために、組成物をバイアルに充填後凍結し、減圧下で水分を除去すること
ができる。化合物（Ｉ）を担体に溶解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌を行わ
ないことを除き、実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。化合物を滅菌済
み担体に懸濁する前にエチレンオキサドにさらすことにより滅菌することができ
る。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物に均一な分
散を容易ならしめる。

【００２８】 投与方法にもよるが、組成物は０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは１
０〜６０重量％の活性物質を含んでいてもよい。 所望ならば、組成物は手書きまたは印刷された使用説明書を添付されたパック
の形態であってもよい。 標準的参考書、例えば、the British and US Pharmacopoeias, Remington's P
harmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Dr
ug Reference 32nd Edition and Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)
または上記刊行物中に開示された方法のごとき慣用的方法により組成物が製造さ
れる。

【００２９】 また本発明は、活性治療物質として使用される、特別には２ないし１２ｍｇの
化合物（Ｉ）のごときインスリン感作剤、真性糖尿病に関連した心臓の症状の治
療に用いられる薬剤およびそれらのための医薬上許容される担体を含む医薬組成
物を提供する。 詳細には、本発明は、真性糖尿病、特にＩＩ型糖尿病および真性糖尿病から生
じる循環器系の症状に治療に使用される、特別には２ないし１２ｍｇの化合物（
Ｉ）のごときインスリン感作剤、真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に用い
られる薬剤およびそれらのための医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供
する。

【００３０】 ２ないし４ｍｇの範囲は、２．１ないし４、２．２ないし４、２．３ないし４
、２．４ないし４、２．５ないし４、２．６ないし４、２．７ないし４、２．８
ないし４、２．９ないし４または３ないし４ｍｇの範囲を包含する。 ４ないし８ｍｇの範囲は、４．１ないし８、４．２ないし８、４．３ないし８
、４．４ないし８、４．５ないし８、４．６ないし８、４．７ないし８、４．８
ないし８、４．９ないし８、５ないし８、６ないし８または７ないし８ｍｇの範
囲を包含する。 ８ないし１２ｍｇの範囲は、８．１ないし１２、８．２ないし１２、８．３な
いし１２、８．４ないし１２、８．５ないし１２、８．６ないし１２、８．７な
いし１２、８．８ないし１２、８．９ないし１２、９ないし１２、１０ないし１
２または１１ないし１２ｍｇの範囲を包含する。

【００３１】 上記用量範囲において本発明の組成物または方法に関して不利な毒物学的効果
は確認されていない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９９３０６９０．４ (32)優先日 平成11年12月24日(1999．12．24) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９３０６９２．０ (32)優先日 平成11年12月24日(1999．12．24) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ロビン・エドワード・バッキンガム イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA02 ZA361 ZA362 ZC351 ZC352

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒトのごとき哺乳動物における真性糖尿病、特にＩＩ型糖尿
   病および真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療方法であって、有効で無毒の医
   薬上許容される量の化合物（Ｉ）のごときインスリン感作剤、および真性糖尿病
   に関連した心臓の症状の治療に使用される薬剤を投与することを特徴とする方法
   。
2. 【請求項２】 真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に使用される薬剤が
   ベータ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤または利尿剤である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 真性糖尿病に関連した心臓の症状の治療に使用される薬剤が
   エンドセリンアンタゴニストである請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 インスリン感作剤がチアゾリジンジオンインスリン感作剤で
   ある請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
5. 【請求項５】 チアゾリジンジオンインスリン感作剤が化合物（Ｉ）である
   請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
6. 【請求項６】 チアゾリジンジオンインスリン感作剤が（＋）−５−［［４
   −［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２
   Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チ
   アゾリジンジオン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロ
   ヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリ
   タゾン）、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベン
   ジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン）、および５−［
   （２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリ
   ジン−２，４−ジオン（またはエングリタゾン）からなるリストから選択される
   ものである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
7. 【請求項７】 ベータ−ブロッカーがアセブトロール、アルプレノロール、
   アモスラトール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタクソロー
   ル、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブフ
   ェトロール、ブフラロール、ブニトロール、ブプラノロール、カラゾロール、カ
   ルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、クロラノロール、ジレバロー
   ル、エパノロール、エスモロール、フレストロール、インデノロール、ラベタロ
   ール、レボブノロール、レボモプロロール、メドロキサロール、メピンドロール
   、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニプラジロ
   ール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、
   プロプラノロール、ソタノール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール
   、、およびチモロールからなるリストより選択されるものである請求項１または
   ２記載の方法。
8. 【請求項８】 ＡＣＥ阻害剤がアラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル
   、セロナプリル、シラゼプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、
   フォシノプリル、イミダプリル、リベンザプリル、リシノプリル、モエキシプリ
   ル、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル
   、スピラプリル、テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、およびゾフェ
   ノプリルからなるリストより選択されるものである請求項１または２記載の方法
   。
9. 【請求項９】 利尿剤がアセタゾラミド、ブリンゾラミド、ジクロルフェナ
   ミド、ドルゾラミド、メタゾラミド、アゾセミド、ブメタニド、エタクリン酸、
   エトゾリン、フルセミド、ピレタニド、トラセミド、イソソルビド、マンニトー
   ル、アミロリド、カンレノエートカリウム、カンレノン、スピロノラクトン、ト
   リアムテレン、アルチアジド、ベメチジド、ベンドロフルアジド、ベンズチアジ
   ド、ブチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、クロパミド、シクロペンチ
   アジド、シクロチアジド、エピチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメ
   チアジド、インダパミド、メブチジド、メフルシド、メチルクロチアジド、メチ
   クラン、メトラゾン、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、トリクロル
   メチアジド、トリパミド、およびキシパミドからなるリストより選択されるもの
   である請求項１または２記載の方法。
10. 【請求項１０】 化合物（Ｉ）のごときインスリン感作剤、および真性糖尿
    病から生じる心臓の症状の治療に使用される薬剤の同時投与あるいはそれらの逐
    次投与のいずれかを特徴とする請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。