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JP2003510322A - 再取り込みインヒビターとしてのピペリジン誘導体 - Google Patents

再取り込みインヒビターとしてのピペリジン誘導体

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Publication number
JP2003510322A
JP2003510322A JP2001526533A JP2001526533A JP2003510322A JP 2003510322 A JP2003510322 A JP 2003510322A JP 2001526533 A JP2001526533 A JP 2001526533A JP 2001526533 A JP2001526533 A JP 2001526533A JP 2003510322 A JP2003510322 A JP 2003510322A
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JP
Japan
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alkyl
substituents
formula
compound
phenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2001526533A
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English (en)
Inventor
ダニエル・ティモシー・コールマン
シドニー・シ・リアン
ヤオ−チャン・シュ
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１０４】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 製薬研究者は、モノアミンを含む脳におけるニューロンが、心理学的なプロセ
スおよび人格に影響を及ぼすプロセスと同様に非常に強く影響を及ぼす非常に多
くの生理学的プロセスにおいて極めて重要であることを最近発見した。特に、セ
ロトニン（５−ヒドロキシトリプトアミン；５−ＨＴ）は、生理学的な機能およ
び心理学的な機能の両方に影響を及ぼす非常に多数のプロセスのキーであること
が分かっている。したがって、脳でのセロトニンの機能に影響を及ぼす薬物は非
常に重要であり、このものは現在驚くべき多数の異なる療法において使用されて
いる。
【０００２】 初期の世代のセロトニンに影響を及ぼす薬物は、機構的な観点および治療学的
な観点の両方から考えて、様々な生理学的な機能を有する傾向があった。例えば
、多数の三環式抗鬱病薬はセロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みイン
ヒビターとして活性であり、また抗コリン作動活性、抗ヒスタミン活性および抗
−α−アドレナリン作動活性を有することが現在知られている。より最近では、
インビトロまたはエキソビボでの個々の受容体における薬物の機能を研究するこ
とが可能となり、外来性の作用機構がない治療薬は患者にとって有利であること
も分かってきた。したがって、現在の研究の目的はセロトニンの機能にだけ影響
を及ぼす薬物を発見することである。
【０００３】 本発明は、セロトニン受容体の拮抗薬および部分作動薬としての選択的な活性
、並びにセロトニン再取り込みインヒビターとしての活性を有する化合物を提供
する。後者の効力を有することがよく知られている医薬品はフルオキセチンであ
り、鬱病および他の病気の処置におけるその使用の重要性については、非常によ
く記載されており、公表されている。最近の科学に関する記事、例えばArtigas
による、ＴＩＰＳ、１４、２６２（１９９３）は、再取り込みインヒビターの効
力はセロトニン１Ａ−受容体の活性化によって低下し、そのためにセロトニンニ
ューロンの発射（firing）速度の低下を生じることを示唆している。セロトニン
再取り込み阻害活性および５−ＨＴ１Ａ拮抗活性の両方を示す化合物が、例えば
米国特許第５，５７６，３２１号（これは、１９９６年１１月１９日に発行）に
記載されている。加えて、国際特許出願ＷＯ９８／３１６８６（これは、１９９
８年７月２３日に公開）は、セロトニン再取り込み阻害活性および５−ＨＴ２Ａ 拮抗活性の両方を有する化合物を開示している。
【０００４】 本発明は、式Ｉ：
【化９】 ［式中、 Ｗは
【化１０】 である。 ＸはＯまたはＳである。 Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ２−、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で
ある。
【数６】 ｎは１、２、３または４である。 Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ ６ ）アルキル、フェニル、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＮまたは１〜３個の置換基
（該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮ
の群から選ばれる）で置換されたフェニルである。 Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。 Ｒ４は、アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１〜３個の置換基
（該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮ
からなる群から選ばれる）で置換されたアリール、または１〜３個の置換基（該
置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮから
なる群から選ばれる）である。 Ｒ５は、アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１〜３個の置換基
（該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮからなる群から選ばれる）で置換されたア
リール、１〜３個の置換基（該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮからなる群から
選ばれる）で置換されたヘテロ環、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたＣ３
〜Ｃ８シクロアルキルである。 Ｒ６ａおよびＲ６ｂは各々独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。 Ｒ７およびＲ８は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは１
〜３個の置換基（該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ＮＯ２、Ｎ
Ｈ２またはＣＮからなる群から選ばれる）である］ の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【０００５】 本発明は更に、セロトニンの再取り込みを阻害し、セロトニン受容体に拮抗す
る（antagonize）ための方法を提供するものであって、該方法はそれらの処置が
必要な被験者に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０００６】 より具体的には、本発明はタバコまたはニコチンの使用の禁断または部分的な
禁断によって引き起こされる症状の緩和方法；不安症の処置方法；並びに鬱病、
高血圧症、認識障害、精神病、睡眠障害、胃運動障害、性機能不全、脳外傷、記
憶喪失、摂食障害および肥満症、物質の乱用、強迫症、パニック異常症および偏
頭痛からなる群から選ばれる病気の処置方法を提供するものであって、該方法は
それらの処置が必要な被験者に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０００７】 加えて、本発明はセロトニン再取り込みインヒビターの作用を増強する方法を
提供するものであって、該方法はその処置が必要な被験者に式Ｉの化合物をセロ
トニン再取り込みインヒビターと組み合わせて投与することを含む。
【０００８】 加えて、本発明は式Ｉの化合物の医薬組成物（これは、水和物を含める）を提
供するものであって、該組成物は活性成分としての式Ｉの化合物を医薬的に許容
し得る担体、希釈物または賦形剤と組み合わせて含む。本発明は、式Ｉの化合物
の製造のための新規な中間体および該製造法をも含む。
【０００９】 別の態様によれば、本発明はセロトニンの再取り込みを阻害し、セロトニン受
容体に拮抗するための薬物の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１０】 加えて、本発明はセロトニンの再取り込みを阻害し、セロトニン受容体に拮抗
するための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１１】 式ＩＩａ：
【化１１】 の化合物は式Ｉの範囲内であり、対応する置換基は式Ｉで定義するのと同じ意味
を有すると理解し、更に式ＩＩａの化合物は本発明の範囲内に含まれると理解す
る。
【００１２】 式ＩＩｂ：
【化１２】 の化合物は式Ｉの範囲内であり、対応する置換基は式Ｉで定義するのと同じ意味
を有すると理解し、更に式ＩＩｂの化合物は本発明の範囲内に含まれると理解す
る。
【００１３】 式ＩＩｃ：
【化１３】 の化合物は式Ｉの範囲内であり、対応する置換基は式Ｉで定義するのと同じ意味
を有すると理解し、更に式ＩＩｃの化合物は本発明の範囲内に含まれると理解す
る。
【００１４】 式ＩＩｄ：
【化１４】 の化合物は式Ｉの範囲内であり、対応する置換基は式Ｉで定義するのと同じ意味
を有すると理解し、更に式ＩＩｄの化合物は本発明の範囲内に含まれると理解す
る。
【００１５】 加えて、式ＩＩａ〜ＩＩｄの化合物は特定のセロトニン受容体上で選択的な結
合アフィニティを有することを発見した。従って、本発明は更に、セロトニンの
再取り込みを阻害し、５−ＨＴ１Ａ受容体に拮抗し、５−ＨＴ２Ａ受容体に拮抗
し、そして５−ＨＴ１Ｄ受容体に拮抗する方法を提供するものであって、該方法
はそれらの処置が必要な被験者に有効な量の式ＩＩａの化合物を投与することを
含む。
【００１６】 加えて、本発明は、セロトニンの再取り込みを阻害し、５−ＨＴ１Ａ受容体に
拮抗し、そして５−ＨＴ２Ａ受容体に拮抗する方法を提供するものであって、該
方法はそれらの処置が必要な被験者に有効な量の式ＩＩｂの化合物を投与するこ
とを含む。
【００１７】 本発明は更に、セロトニンの再取り込みを阻害し、５−ＨＴ１Ａ受容体に拮抗
し、そして５−ＨＴ２Ａ受容体に拮抗する方法を提供するものであって、該方法
はそれらの処置が必要な被験者に有効な量の式ＩＩｃの化合物を投与することを
含む。
【００１８】 加えて、本発明はセロトニンの再取り込みを阻害し、５−ＨＴ２Ａ受容体に拮
抗する方法を提供するものであって、該方法はそれらの処置が必要な被験者に有
効な量の式ＩＩｄの化合物を投与することを含む。
【００１９】 本明細書で使用する、非環状または環状のアセタールまたはケタールとは、式
：
【化１５】 で示されるものであり、例えば群：
【化１６】 に対応する。
【００２０】 本明細書で使用する用語「Ｐｇ」とはアミンの保護基を意味し、このものは該
化合物上の他の官能基を反応させる間に、アミンを遮断するかまたは保護するの
に通常使用する。アミノ基を保護するために使用する保護基およびそれらの製造
法の例は、T. W. Greeneによる「Protective Groups in Organic Synthesis」,J
ohn Wiley & Sons, 1981, 218-287頁に開示されている。使用する保護基の選択
は、保護するための置換基および保護が必要とされる続く反応工程において使用
する条件に応じて変わるが、このことは当該分野の通常の知識の範囲内である。
好ましい保護基はｔ−ブトキシカルボニルであり、これはＢＯＣ保護基およびベ
ンジルオキシカルボニルとしても知られる。
【００２１】 本明細書で使用する用語「ハロ」、「ハライド」または「ハロ（Hal）」とは
、特に本明細書で断らない限り、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味す
る。
【００２２】 本明細書で使用する用語「Ｍｅ」とはメチル基を、用語「Ｅｔ」とはエチル基
を、用語「Ｐｒ」とはプロピル基を、用語「ｉＰｒ」とはイソプロピル基を、「
Ｂｕ」とはブチル基を、および用語「Ｐｈ」とはフェニル基を意味する。
【００２３】 本明細書で使用する用語「セロトニン」とは、用語「５−ＨＴ」または「５−
ヒドロキシトリプタミン」と同意語であり、互いに交換可能である。
【００２４】 本明細書で使用する用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、炭素数が１〜６個の直
鎖または分枝で一価の飽和脂肪族鎖を意味し、このものはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチルおよびヘキシルを含む。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、その定義に用語
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」を含む。
【００２５】 本明細書で使用する用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、１、２または
３個のハロゲン原子が結合した、炭素数が１〜６個の直鎖または分枝のアルキル
鎖を意味する。典型的なハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、クロロメチル
、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、２，３
−ジブロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロ
メチルなどを含む。用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、その定義に用語「
ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」を含む。
【００２６】 本明細書で使用する用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、ヒドロ
キシ基が結合した、炭素数が１〜６個の直鎖または分枝のアルキル鎖を意味する
。該基としては、例えば−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＨなどを挙げられる。用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、
その定義に用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」を含む。
【００２７】 本明細書で使用する用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」とは、硫黄原子が結
合した、炭素数が１〜６個の直鎖または分枝のアルキル鎖を意味する。典型的な
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基は、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ ２ ）２ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ ２ ）５ＣＨ３などを含む。用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、その定義に
用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ」を含む。
【００２８】 本明細書で使用する用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、酸素原子が結合した
、炭素数が１〜６個の直鎖または分枝のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ１〜
Ｃ６アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、ｔ−ブトキシおよびペントキシなどを含む。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
」は、その定義に用語「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」を含む。
【００２９】 本明細書で使用する用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」とは、炭素数が３〜８
個の飽和の炭化水素環式構造を意味する。典型的なＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチルなどを含む。
【００３０】 本明細書で使用する用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味
する。
【００３１】 本明細書で使用する用語「ヘテロ環」とは、安定な５〜７員の単環式ヘテロ環
または７〜１０員のニ環式ヘテロ環を意味し、これらの環は飽和または不飽和で
あり、且つ炭素原子および１〜３個のヘテロ原子（これらは、窒素、酸素または
硫黄からなる群から選ばれる）からなり、ここで該窒素および硫黄ヘテロ原子は
場合により酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子は場合により４級化されて
いてもよく、上で定義したヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合しているニ環
式を含んでいてもよい。該ヘテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子で結
合することができ、安定な構造を与える。
【００３２】 それらのヘテロ環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリ
ル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、
イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチア
ゾリル、キニクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソ
キノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニ
ル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル−スルホ
キシド、チアモリホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
【００３３】 本発明は式Ｉの化合物の水和物および医薬的に許容し得る塩を含む。本発明の
化合物は十分な塩基性の官能基を有することができ、このことにより、多数の無
機酸および有機酸のいずれかと反応して医薬的に許容し得る塩を得ることができ
る。
【００３４】 本明細書で使用する用語「医薬的に許容し得る塩」とは、生体にとって実質的
に無毒である式Ｉの化合物の塩を意味する。典型的な医薬的に許容し得る塩とは
、本発明の化合物と医薬的に許容し得る鉱酸または有機酸との反応によって製造
される塩を含む。それらの塩は酸付加塩としても知られる。
【００３５】 酸付加塩を得るのに通常使用する酸は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸など）および有機酸（例えば、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸
、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など）を挙げられる。それら医薬的に許
容し得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸
水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸ニ水素塩、メタリン酸塩、ピロリン
酸塩、臭化水素塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリ
ル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、ニ塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩
、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ベシン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ニ酸
塩、ヘキシン−１．６−ニ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスル
ホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などを挙げられる。好ましい医薬的に許容し
得る酸付加塩は、鉱酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）と一緒に形成する塩、
および有機酸（例えば、リンゴ酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸）と一緒に
形成する塩を挙げられる。
【００３６】 塩全体が薬理学的に許容し得て、該対イオンが塩全体ヘ望ましくない性質を与
えない限り、本発明のいずれかの塩の一部を形成するある対イオンは通常、重要
な性質ではないと認識すべきである。更に、それらの塩は水和物として存在し得
ると理解される。
【００３７】 本明細書で使用する用語「立体異性体」とは、同一の結合によって結合された
同一の原子によって構成されているが、相互交換することができない異なる３次
元構造を有する化合物を意味する。該３次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細
書で使用する用語「エナンチオマー」とは、分子が互いに重ねあわせることがで
きない鏡像である２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」とは、４つ
の異なる基が結合した炭素原子を意味する。本明細書で使用する用語「ジアステ
レオマー」とは、エナンチオマーでない立体異性体を意味する。加えて、わずか
１つのキラル中心で異なる立体配置を有する２つのジアステレオマーは、本明細
書では「エピマー」を意味する。用語「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」また
は「ラセミ体」とは等量のエナンチオマー混合物を意味する。
【００３８】 本明細書で使用する用語「エナンチオ的に優位な」とは、あるエナンチオマー
の量が他方のエナンチオマーの量と比較して増加していることを意味する。得ら
れたエナンチオマー的な優位さを表わす便利な方法は、エナンチオマー過剰率ま
たは「ｅｅ」の概念であり、これは式：
【数７】 を用いて示される。 該式中、Ｅ１は１番目のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は二番目のエナンチ
オマーの量である。従って、２つのエナンチオマーの最初の比率が５０：５０で
あり（例えば、ラセミ混合物として存在している）、最終的に５０：３０の比率
をを得るのに十分なエナンチオ的な優位さが達成された場合には、１番目のエナ
ンチオマーについてのｅｅは２５％である。しかしながら、最終的な比率が９０
：１０である場合には、１番目のエナンチオマーのｅｅは８０％である。９０％
より大きいｅｅが好ましく、９５％より大きいｅｅが最も好ましく、９９％より
大きいｅｅが特に最も好ましい。エナンチオ優位さは、標準的な技術および方法
（例えば、キラルカラムを使用したガスクロマトグラフィーまたは高速液体クロ
マトグラフィー）を用いて当該分野の当業者によって容易に決定される。エナン
チオマー対の分離に有効な適当なキラルカラム、溶出液および条件の選択は、当
該分野の当業者の通常の知識の範囲内である。加えて、式ＩまたはＩａの化合物
のエナンチオマーを、当該分野でよく知られている標準的な技術（例えば、J. J
acquesらによる「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」, John Wiley an
d Sons, Inc., 1981に記載されている）を用いて当該分野の当業者によって分離
することができる。分離の例としては、再結晶法またはキラルクロマトグラフィ
ー法を含む。
【００３９】 本発明の化合物のいくつかは１つ以上のキラル中心を有しており、種々の立体
異性配置を有し得る。これらキラル中心の結果として、本発明の化合物はラセミ
化合物、エナンチオマー混合物として、個々のエナンチオマーとして、ジアステ
レオマーとしておよびジアステレオマー混合物として生成する。それらラセミ体
、エナンチオマーおよびジアステレオマーの全てが本発明の範囲内である。
【００４０】 本明細書で使用する用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学で通常使用する通り
、キラル中心の特定の立体配置を示すために使用する。用語「Ｒ」（右旋性）と
は、最も優先順位の低い基ヘの結合に沿って見た場合に、基の優先順位（最も高
い基から、２番目に低い基まで）が時計回りの関係を有するキラル中心の立体配
置を意味する。用語「Ｓ」（左旋性）とは、最も優先順位が低い基ヘの結合に沿
って見た場合に、基の優先順位（最も高い基から、２番目に低い基まで）が反時
計回りの関係を有する立体配置を意味する。該基の優先順位は、原子番号（原子
番号を減少させる順序で）に基づく。優先順位に関する一部の表および立体化学
に関する記載については、「Nomenclature of Organic Compounds: Principles
and Practice」, (J. H. Fletcherらによる編, 1974) 103-120頁に含まれる。
【００４１】 本明細書で使用する用語「ＳＲＩ」とは、セロトニン再取り込みインヒビター
を意味する。
【００４２】 式Ｉの化合物は、例えば以下の反応式で示す方法に従うことによって、当該分
野の当業者にとって容易に利用できる技術および方法によって製造することがで
きる。これらの反応式は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない
。特に指示しなければ、全ての置換基は上で定義する通りである。試薬および出
発物質を当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。反応式Ｉは、
構造（８）の化合物の製造を示す。
【化１７】 式中、Ｑは非環状または環状アセタールである。Ｐｇは保護基である。
【００４３】 反応式Ｉの工程Ａにおいて、構造式（１）の化合物を当該分野でよく知られた
条件下で構造（２）の化合物を用いてアルキル化する。例えば、化合物（１）を
適当な有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ））に溶解する。化合物（１）の例としては、３−ブロモチオフ
ェノール、３−ブロモフェノール、２，５−ジクロロベンゼンチオール、３，５
−ジクロロベンゼンチオールなどを含む。反応式Ｉにおいて使用するＨａｌは、
Ｃｌ、ＢｒまたはＩだけを意味する。該溶液をわずかに過剰量の適当な塩基（例
えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）を用いて処理して、続いて約１．
０５〜約１．２０等量の化合物（２）を添加する。化合物（２）の例としては、
ブロモアセトアルデドジエチルアセタール、２−ブロモメチル−１，３−ジオキ
ソランなどを含む。次いで、該反応混合物を室温から還流温度まで約１〜７時間
撹拌する。次いで、生成物を単離し、抽出法およびクロマトグラフィー法によっ
て精製する。例えば、該反応液を水を用いて希釈し、適当な有機溶媒（例えば、
酢酸エチル）を用いて抽出する。該有機抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムを
用いて乾燥し、ろ過して真空下で乾燥する。次いで、残渣をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液を使
用）によって精製して、化合物（３）を得る。
【００４４】 反応式Ｉの工程Ｂにおいて、化合物（３）を酸性条件下で環化して構造式（４
）の化合物を得る。例えば、化合物（３）を適当な適当な有機溶媒（例えば、ク
ロロベンゼン）に溶解して、該溶液をポリリン酸およびクロロベンゼンの還流混
合物に滴下する。該反応混合物を約２〜５時間加熱還流して、次いで室温まで冷
却する。次いで、該化合物（４）を当該分野でよく知られている技術によって、
単離精製する。例えば、該反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて塩基性と
して、次いで適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出する。該有機
抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮
する。次いで、該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンま
たは酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液を使用）によって精製して化合物
（４）を得る。
【００４５】 反応式Ｉの工程Ｃにおいて、化合物（４）について、当該分野でよく知られて
いる標準的な条件（例えば、グリニャールタイプの条件（例えば、J. Marchによ
る「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」,
2版, McGraw-Hill, 1977, 836-841を参照））下で、構造式（５）のピペリドン
を用いてアルドール反応を行なって、構造式（６）のアルコールを得る。例えば
、化合物（４）を適当な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル）に溶解し、該溶
液をジエチルエーテルに懸濁したマグネシウム（約２当量）の混合物に滴下する
。必要ならば、次いでジブロモエタン（約１当量）を加え、該反応液を約１〜５
時間加熱還流する。次いで、該反応液を室温まで冷却し、ピペリドン（５）（約
１当量）を該製造したグリニャール試薬に加える。次いで、該反応液を室温で約
５〜１８時間撹拌する。水を加えることによって該反応液をクエンチし、該アル
コール（６）を当該分野のよく知られている技術によって単離精製する。例えば
、該クエンチした反応液を適当な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル）を用い
て抽出し、該有機抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空
下で濃縮した。次いで、該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（例
えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液を使用）によって精製して、ア
ルコール（６）を得る。
【００４６】 反応式Ｉの工程Ｄにおいて、アルコール（６）を当該分野でよく知られている
標準的な条件下で脱保護して脱水して、構造式（７）の１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジンを得る。当該分野の当業者は、脱保護および脱水反応をいずれか
の順番で段階ごとにまたは同時に行なうことができることを容易に認めるであろ
う。例えば、アルコール（６）を適当な有機溶媒（例えば、トルエン）に溶解し
、過剰量の適当な酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）を用いて該溶液を処理
することによって、工程Ｄを同時に行う。該反応液を約１〜４時間加熱還流し、
次いで冷却し、該溶液を適当な塩基（例えば、１Ｎ水酸化ナトリウム）を用いて
塩基性とする。次いで、該１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（７）を、当
該分野でよく知られている技術によって単離精製する。例えば、該溶液を適当な
有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いることによって抽出し、該有機抽出液を
合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮する。次い
で、該残渣を必要ならばシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（例えば、酢
酸エチル／ヘキサンなどの適当な有機溶媒を使用）によって単離して、１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン（７）を得る。
【００４７】 反応式Ｉの工程Ｅにおいて、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（７）を
当該分野でよく知られている条件下で水素化して、構造式（８）のピペリジンを
得ることができる。例えば、該１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（７）を
適当な有機溶媒（例えば、無水エタノール）に溶解し、適当な水素化触媒（例え
ば、１０％パラジウム／炭素）を用いて処理する。次いで、該反応混合物を過剰
量のギ酸アンモニウムを用いて処理し、該反応液を約２〜４時間加熱還流する。
次いで、該反応混合物を冷却し、ろ過して触媒を除き、該ろ液を真空下で濃縮し
てピペリジン（８）を得る。該ピペリジン（８）をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液を使用）によ
って精製することができる。別法として、該残渣をメタノールに溶解し、シュウ
酸（１当量）を用いて処理して、次いで該溶液を真空下で濃縮することによって
、該残渣を医薬的に許容し得る塩（例えば、シュウ酸塩）に変換することができ
る。次いで、該固体を適当な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル）から再結晶
することによって精製して、精製したピペリジン（８）のシュウ酸塩を得ること
ができる。
【００４８】 構造式（８ａ）の化合物を、上記の反応式Ｉにおいて開示した方法と同様な方
法で反応式Ｉａにおいて開示する通りに製造することができる。
【化１８】 上記式中、Ｑは非環状または環状のアセタールである。Ｐｇは保護基である。
【００４９】 反応式ＩＩは、化合物（７）の別製造法を提供する。
【化１９】
【００５０】 反応式ＩＩの工程Ａにおいて、保護したピペリドン（５）を当該分野でよく知
られている条件でスズ誘導体（９）に変換する。例えば、ジイソプロピルアミン
を適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解し、該溶液を約０℃ま
で冷却する。１当量のｎ−ブチルリチウムを加え、該反応液を約１５分〜１時間
撹拌した。１当量のトリｎ−ブチルスズヒドリドを該反応液に滴下し、該反応混
合物を約１時間撹拌し、次いで約−７８℃まで冷却する。この反応混合物に、テ
トラヒドロフランに溶解した約０．８５当量の該保護したピペリドン（５）を滴
下する。次いで、該反応液を−７８℃で約１〜５時間撹拌し、次いで緩衝液（ｐ
Ｈは６）を用いてクエンチする。該反応液を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチ
ル）を用いて抽出し、該抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥して
、ろ過して真空下で濃縮する。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な有機溶媒を使用）によって精製
してスズ誘導体（９）を得る。
【００５１】 反応式ＩＩの工程Ｂにおいて、スズ誘導体（９）を標準的な条件下で脱水して
、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０）を得る。例えば、該スズ誘導
体（９）を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解し、該溶液を約０
℃まで冷却する。過剰量のトリエチルアミンおよび約２．０当量の塩化メタンス
ルホニルを該反応液に加え、約４〜２０時間撹拌する。該反応混合物を室温まで
昇温させ、真空下で濃縮する。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な有機溶媒を使用）によって精製
して、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０）を得る。
【００５２】 反応式ＩＩの工程Ｃにおいて、該１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１
０）を反応式Ｉにおいて製造した化合物（４）とカップリング反応させて、構造
式（１１）の化合物を得る。例えば、１当量の化合物（４）および１当量の１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０）を適当な有機溶媒（例えば、トルエ
ン）中で混合する。触媒量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノ
ールおよび触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を
加え、該反応混合物を約１５〜２０時間加熱還流する。次いで、該反応混合物を
冷却し、真空下で濃縮して、該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（例えば、酢酸エチル／ヘキサンなどの適当な溶出液を使用）によって精製して
化合物（１１）を得る。
【００５３】 反応式ＩＩの工程Ｄにおいて、化合物（１１）を当該分野でよく知られている
条件下で脱保護して、構造式（７）の化合物を得る。例えば、化合物（１１）を
適当な有機溶媒（例えば、トルエン）に溶解し、適当な酸（例えば、ｐ−トルエ
ンスルホン酸）を用いて処理する。該反応液を約１〜２時間加熱還流し、次いで
室温まで冷却する。該混合物を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて
希釈し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、該有機層を無水硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物（７）を得る。
【００５４】 構造式（７ａ）の化合物は、上記の反応式ＩＩに開示する方法と同様な方法で
反応式ＩＩａに開示する通りに製造することができる。
【化２０】
【００５５】 構造式（７ｂ）の化合物を、上記の反応式ＩＩに開示する方法と同様な方法で
反応式ＩＩｂに開示する通りに製造することができる。
【化２１】
【００５６】 反応式ＩＩＩは、構造式（１７）のアルデヒドの製造法を提供する。
【化２２】 上記式中、Ｑは非環状または環状のアセタールである。
【００５７】 反応式ＩＩＩの工程Ａにおいて、構造式（１２）の化合物を当該分野でよく知
られている条件下で構造（１３）の化合物を用いてアルキル化して構造式（１４
）の化合物を得る。例えば、Ｇが水素であり、Ｒ４が２−ピリジル、３−ピリジ
ルまたは４−ピリジルである場合には、化合物（１３）と反応する対応するアニ
オンを製造するのに、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を使用する。例えば
、化合物（１２）を適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解し、
約−７８℃まで冷却する。約１．１当量のｎ−ブチルリチウムを該冷却した溶液
に加え、次いでこのものを室温まで１時間かけて昇温させる。次いで、該溶液を
−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフランに溶解させた構造式（１３）の化合物
（約１．０５当量）を用いて滴下処理する［構造式１３の化合物は、Brornidge,
S. M.によるSynthetic Communication, 23(4), 487-494 (1993)によって開示さ
れている方法に従って当該分野の当業者によって容易に製造される］。次いで、
該反応液を室温まで昇温させ、約２０〜４０時間撹拌する。次いで、該反応混合
物を水および希酸を用いて希釈し、ｐＨを約１２に保つ。次いで、該クエンチし
た反応液を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）を用いて抽出し、該有機
抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮す
る。次いで、該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（例えば、酢酸
エチル／ヘキサン等の適当な溶出液を使用）によって化合物（１４）を得る。
【００５８】 別法として、例えばＧがＣｌまたはＢｒであって、Ｒ４がアリールである場合
には、適当な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）
中でマグネシウムから当該分野でよく知られている技術および方法を用い、必要
に応じて還流することによって、グリニャール試薬を製造する。該得られたグリ
ニャール試薬を化合物（１３）と混合して化合物（１４）を得る。
【００５９】 反応式ＩＩＩにおける工程Ｂにおいて、当該分野でよく知られる条件下で化合
物（１４）を構造式（１５）の化合物を用いてアルキル化して構造式（１６）の
化合物を得る。反応式ＩＩＩの目的のために、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩであ
る。例えば、化合物（１４）を適当な有機溶媒に溶解し、適当な塩基を用いて処
理する。適当な有機溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、メチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、メチルスルホキシド／テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド／テトラヒドロフランなどである。適当な塩基の例としては、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム等を挙げら
れる。例えば、化合物（１４）をテトラヒドロフランに溶解し、該溶液を冷却し
た（０℃）水素化ナトリウム（１．４当量）のテトラヒドロフラン懸濁液に滴下
する。該反応液を室温まで昇温させて、約２〜４時間撹拌する。約１．５当量の
化合物（１５）を該反応液に加え、次いで約１６時間加熱還流する。次いで、該
反応液を水を用いて希釈し、適当な溶出液（例えば、ジエチルエーテル）を用い
て抽出し、該有機抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し
て真空下で濃縮する。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（例え
ば、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶出液を使用）によって精製して化合物（
１６）を得る。
【００６０】 反応式ＩＩＩの工程Ｃにおいて、化合物（１６）を当該分野でよく知られてい
る条件で加水分解して構造式（１７）のアルデヒドを得る。例えば、化合物（１
６）を適当な有機溶媒（例えば、アセトン）に溶解し、過剰量の適当な酸（例え
ば、３Ｎ ＨＣｌ）を用いて処理する。該反応液を室温で約１０〜２０時間撹拌
する。次いで、適当な塩基（例えば、１Ｎ 水酸化ナトリウム）を用いて中和す
る。次いで、該中和した混合物を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用い
て抽出し、該有機抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し
、真空下で濃縮してアルデヒド（１７）を得る。
【００６１】 反応式ＩＶは、式Ｉａ〜Ｉｄの化合物の製造法を提供する。特に指示しなけれ
ば、全ての置換基は上で定義するとおりである。それらの試薬および出発物質を
当該分野の当業者にとって容易に入手することができる。
【化２３】
【００６２】 反応式ＩＶの工程Ａにおいて、式ＩＩＩの化合物［例えば、化合物（７）、（
７ａ）、（８）、（８ａ）および（３１）を参照、これらは全て式ＩＩの通常の
範囲内である］を、化合物（１７）（このものは、例えばJ. Marchによる「Adva
nced. Orgaic. Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」, 2版, McG
raw-Hill,1978, 819-820に開示されているように、当該分野でよく知られている
条件下で製造する）を用いて還元的なアルキル化を行なって、式（Ｉａ）の化合
物を得る。例えば、反応式ＩＶの工程Ａにおいて、約１当量の式ＩＩＩの化合物
の約１当量を、１当量の化合物（１７）と適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメ
タン）中で混合する。この溶液に、約２．５当量の酢酸および約１．３当量の水
素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加える。該反応液を室温で約４〜２４時
間撹拌し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて塩基性とする。次いで、該混合
物を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）を用いて抽出し、該有機抽出液
を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮して、式
Ｉａの粗化合物を得る。この物質を当該分野でよく知られている技術によって精
製することができる。例えば、該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー（例えば、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶出液を使用）によって精製す
る。該精製した式Ｉａの化合物を、メタノールに溶解し、１当量のシュウ酸を用
いて処理することによって医薬的に許容し得る塩（例えば、シュウ酸塩）に変換
する。次いで、溶媒を真空下で除去して式Ｉａのシュウ酸塩を得る。該シュウ酸
塩を更に、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタンおよびヘキサン）から再結
晶することによって精製することができる。
【００６３】 別法として、粗遊離塩基を医薬的に許容し得る塩（例えば、シュウ酸塩）に直
接に変換し、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタンおよびヘキサン）から再
結晶することによって、式Ｉａの化合物の粗化合物を精製することができる。
【００６４】 反応式ＩＶの工程Ｂにおいて、式Ｉａを当該分野でよく知られている条件下で
水素添加して式Ｉｂの化合物を得る。例えば、式Ｉａの化合物を無水エタノール
に溶解し、１０％パラジウム／炭素を用いて処理する。該反応液を水素雰囲気下
、約１〜２４時間撹拌する。次いで、該反応液をろ過して触媒を除去し、該ろ液
を真空下で濃縮する。残渣を当該分野でよく知られている技術（例えば、上記工
程Ａにおいて記載されている技術）によって精製して、遊離塩基または医薬的に
許容し得る塩のいずれかである式Ｉｂの化合物を得る。
【００６５】 反応式ＩＶの工程Ｄにおいて、式Ｉｂを当該分野でよく知られている条件下で
更に還元して式Ｉｃの化合物を得る。例えば、式Ｉｂの化合物を約−７８℃まで
冷却した適当な有機溶媒（例えば、ジクロロエタン）に溶解し、適当な還元試薬
（例えば、約３当量の水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化リチウムア
ルミニウム）を用いて処理する。次いで、該反応液を室温までゆっくりと約２時
間かけて昇温させ、次いで約１６時間室温で撹拌する。次いで、該反応液を飽和
酒石酸カリウムナトリウム水溶液を用いて希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出
する。該有機抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真
空下で濃縮する。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（例えば、
酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶出液を使用）によって精製して、式Ｉｃの化
合物の遊離塩基を得る。工程Ａにおいて上記の通り、次いでこの遊離塩基を医薬
的に許容し得る塩（例えば、シュウ酸塩）に変換することができる。
【００６６】 反応式ＩＶの工程Ｃにおいて、式Ｉａの化合物を上記の工程Ｄにおいて記載の
方法と同様な方法で式Ｉｄの化合物に還元する。加えて、式Ｉｄの遊離塩基を上
記工程Ａに記載する方法と同様な方法で医薬的に許容し得る塩に変換する。
【００６７】 反応式Ｖは、式Ｉｅの化合物の製造を提供する。試薬および出発物質は当該分
野の当業者にとって容易に入手することができる。特に指示しなければ、全ての
置換基は上で定義する通りである。
【化２４】
【００６８】 反応式Ｖの工程Ａにおいて、構造式（１８）の化合物を、当該分野でよく知ら
れている条件下で構造式（１９）の化合物を用いてアルキル化して構造式（２０
）の化合物を得る。Ｇが水素であり、Ｒ４が２−ピリジル、３−ピリジルまたは
４−ピリジルである場合に、例えば塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を用い
て対応するアニオンを製造させ、このものを化合物（１９）と反応させる。例え
ば、化合物（１８）を、適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）に溶解し、適当な塩
基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を用いて約−７８℃で処理する。該混合物を
室温まで昇温させ、次いで−７８℃まで冷却し直し、約１．０５当量の化合物（
１９）を用いて処理する。ここで、反応式Ｖの目的のために、ＨａｌはＣｌ、Ｂ
ｒまたはＩである。該反応液を室温まで昇温させ、１０〜２０時間撹拌させる。
次いで、約２〜２４時間加熱還流させ、次いで室温まで冷却することができる。
次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）
に溶解し、続いて水を添加する。相分離し、該水相を酢酸エチルを用いて抽出す
る。該有機抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過して真
空下で尿縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（例えば、酢
酸エチル／ヘキサン等の適当な溶出液を使用）によって精製して、化合物（２０
）を得る。
【００６９】 別法として、例えばＧがＣｌまたはＢｒであり、Ｒ４がアリールである場合に
は、適当な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中
でマグネシウムから当該分野でよく知られている技術および方法を用い、必要に
応じて還流して、グリニャール試薬を製造する。次いで、該得られたグリニャー
ル試薬を標準的な条件下で化合物（１９）と混合して、化合物（２０）を得る。
アルキルハライドと有機金属試薬とのカップリング反応についての別の条件につ
いては、J. Marchによる「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism
s and Structure」,2版, McGraw-Hill, 1978, 409-412頁で知ることができる。
【００７０】 反応式Ｖの工程Ｂにおいて、化合物（２０）を反応式ＩＩＩの工程Ｂに記載す
る方法と同様な方法で化合物（１５）を用いてアルキル化して、構造式（２１）
の化合物を得る。本明細書に使用するＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩのみである。
【００７１】 反応式Ｖの工程Ｃにおいて、化合物（２１）を反応式ＩＩＩの工程Ｃにおいて
記載する方法と同様な方法で酸条件下で加水分解して、構造式（２２）のアルデ
ヒドを得る。
【００７２】 反応式Ｖの工程Ｄにおいて、反応式ＩＶの工程Ａに記載する方法と同様な方法
で化合物（７）［これは上記の反応式ＩまたはＩＩにおいて製造］または化合物
（８）［これは、上記の反応式Ｉにおいて製造］を用いて、化合物（２２）を還
元的にアルキル化するのに使用する。
【００７３】 式ＩにおけるＸがＳ（Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２である化合物を、よく知られて
いる技術および方法を用いて当該分野の当業者によって容易に製造される。例え
ば、ＸがＳである式Ｉａ〜Ｉｅの化合物を標準的な条件下（例えば、ｍ−クロロ
過安息香酸を用いた処理）で酸化して、対応するスルホン［Ｓ（＝Ｏ）２］また
はスルホキシド［Ｓ（＝Ｏ）］を得る。
【００７４】 構造（１７ａ）の中間体アルデヒドを、以下の反応式ＶＩに記載する通り製造
することができる。アルデヒド（１７ａ）をアルデヒド（１７）の場合と同様な
方法で還元的アミノ化を行なって、式Ｉの化合物を得る。該試薬および出発物質
を当該分野の当業者によって容易に入手することができる。
【化２５】
【００７５】 反応式ＶＩの工程Ａにおいて、アルデヒド（２３）を当該分野でよく知られて
いる条件下で適当な有機金属試薬（２４）と混合して、アルコール（２５）を得
る。適当な有機金属試薬の例としては、グリニャール試薬、アルキルリチウム試
薬などを含む。グリニャール試薬が好ましい。典型的なグリニャール試薬の例と
しては、J. Marchによる「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism
s and Structure」, 2版, McGraw-Hill, 836-841頁 (1977)を参照のこと。より
具体的には、アルデヒド（２３）を適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ン）に溶解し、−５℃まで冷却し、約１．１〜１．２当量の式（２４）（ここで
、ＭはＭｇＣｌまたはＭｇＢｒである）のグリニャール試薬を用いて処理する。
該反応液を約１〜２時間撹拌し、次いでクエンチし、アルコール（２５）を単離
する。例えば、該反応混合物を氷冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、該クエンチした混合物
を適当な有機溶媒（例えば、トルエン）を用いて抽出し、該有機抽出液を合わせ
て、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮してアルコー
ル（２５）を得る。
【００７６】 反応式ＶＩの工程Ｂにおいて、アルコール（２５）を当該分野でよく知られて
る標準的な条件下（例えば、J. Marchによる「Advanced Organic Chemistry：Re
actions，Mechanisms, ans Structure」、2版, McGraw-Hill, 1082-1084頁 (197
7)）で酸化して、ケトン（２６）を得る。
【００７７】 例えば、アルコール（２５）を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に
溶解し、該溶液をウェットアイス−アセトン浴中で冷却し、ジメチルスルホキシ
ド（約２．５〜３．０当量）を用いて処理する。約３０分間撹拌後、次いで該反
応液をＰ２Ｏ５（約１．８当量）を用いて処理する。該反液を約３時間撹拌し、
次いで適当なアミン（例えば、トリエチルアミン）（約３．５当量）を用いて約
３０分間かけて処理する。次いで、該冷浴を除き、該反応液を約８〜１６時間撹
拌する。次いで、該ケトン（２６）を当該分野でよく知られている標準的な抽出
技術によって単離する。
【００７８】 反応式ＶＩの工程Ｃにおいて、ケトン（２６）を適当な塩基を用いて処理して
、続いてアルケン（２７）を添加して（ここで、Ｘは適当な脱離基である）、化
合物（２８）を得る。例えば、ケトン（２６）を適当な有機溶媒（例えば、テト
ラヒドロフラン）中で過剰量のアルケンと混合し、ウェットアイスアセトン浴を
用いて冷却する。適当な脱離基の例としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどを挙げられる
。好ましい脱離基はＣｌまたはＢｒである。約１．１当量の適当な塩基（例えば
、ｔ−ブトキシカリウム）を加え、該反応液を室温で約２時間撹拌する。次いで
、該反応液を酸の水溶液を用いてクエンチし、化合物（２８）をヘプタンを用い
て抽出することによって単離する。該ヘプタン抽出液を炭酸水素ナトリウムを用
いて洗浄して、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮
して化合物（２８）を得る。
【００７９】 反応式ＶＩの工程Ｄにおいて、化合物（２８）を適当な酸化剤を用いて処理し
て、アルデヒド（１７ａ）を得る。オゾンは好ましい酸化剤である。典型的な酸
化剤および条件の例については、J. Marchによる「Advanced Organic Chemistry
: Reactions, Mechanisms ans Structure」,2版, McGraw-Hill, 1090-1096頁 (1
997)に記載されている。
【００８０】 例えば、化合物（２８）を適当な有機溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、
少量のスダン（Sudan）ＩＩＩを加え、該溶液を約−２０℃まで冷却する。オゾ
ンを該反応液に約４時間バブルし、桃色は淡黄色に変化する。次いで、Ｍｅ２Ｓ
を該反応混合物に加え、冷浴を除く。該反応混合物を真空下で濃縮することによ
り、アルデヒド（１７ａ）のジメチルアセタール中間体を得る。このジメチルア
セタールは標準的な酸性条件下で容易に加水分解されてアルデヒド（１７ａ）を
得る。あるいは、該粗反応混合物の直接的な酸によるワークアップにより、アル
デヒド（１７a）を得る。
【００８１】 構造式（３１）の化合物を、以下の反応式ＶＩＩに記載する通りに製造するこ
とができる。試薬および出発物質を当該分野の当業者にとって容易に入手するこ
とができる。特に指示しなければ、置換基は上で定義する通りである。
【化２６】
【００８２】 反応式ＶＩＩの工程Ａにおいて、構造式（２９）の化合物を当該分野でよく知
られている条件下で化合物（５）とカップリング反応させて構造式（３０）の化
合物を得る。例えば、化合物（２９）を適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロ
フラン）に溶解し、約−７８℃まで冷却する。次いで、該冷却した溶液を約１．
０５当量の適当な塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を用いて処理し、該溶液
を約１５分間〜１時間撹拌する。次いで、この反応混合物に１当量の化合物（５
）を加える。次いで、該反応混合物を室温まで昇温させ、約１０〜２０時間撹拌
する。次いで、生成物（３０）を当該分野でよく知られている技術（例えば、抽
出）によって単離する。例えば、該反応液を水を用いてクエンチし、適当な有機
溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出する。該有機抽出液を合わせて１Ｎ
ＮａＯＨ、水、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
ろ過し、真空下で濃縮して生成物（３０）を得る。
【００８３】 反応式ＶＩＩの工程Ｂにおいて、次いで化合物（３０）を同時に脱保護および
脱水を行なって構造式（３１）の化合物を得る。例えば、化合物（３０）を適当
な有機溶媒（例えば、トルエン）に溶解し、約２当量の適当な酸（例えば、ｐ−
トルエンスルホン酸）を用いて処理する。次いで、該反応混合物を約１時間加熱
還流し、次いで室温まで冷却する。次いで、該反応混合物を真空下で乾燥する。
残渣を適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）に溶解し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ
、水、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、
真空下で濃縮して構造式（３１）の化合物を得る。
【００８４】 以下の実施例は本発明を例示するものであり、通常上記の通り、式Ｉの化合物
の典型的な製造法を示す。試薬および出発物質は当該分野の当業者によって容易
に入手することができる。本明細書で使用する通り、以下の用語は以下に示す意
味を有する。「ｅｑ」は「当量」を、「ｇ」は「グラム」を、「ｍｇ」は「ミリ
グラム」を、「Ｌ」は「リットル」を、「ｍＬ」は「ミルリットル」を、「μＬ
」とは「マイクロリットル」を、「ｍｏｌ」は「モル」を、「ｍｍｏｌ」は「ミ
リモル」を、「ｐｓｉ」は「平方インチ当たりのポンド」を、「ｍｉｎ」は「分
」を、「ｈ」は「時間」を、「℃」は「摂氏温度」を、「ＴＬＣ」は「薄層クロ
マトグラフィー」を、「ＨＰＬＣ」は「高速液体クロマトグラフィー」を、「Ｒ ｆ 」は「保持因子」を、「Ｒｔ」は「保持時間」を、「δ」は「テトラメチルシ
ランからｐｐｍだけ低磁場であること」を、「ＴＨＦ」は「テトラヒドロフラン
」を、「ＤＭＦ」は「Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド」を、「ＤＭＳＯ」は「メ
チルスルホキシド」を、「ＬＤＡ」は「リチウムジイソプロピルアミド」を、「
ａｑ」は「水性」を、「ｉＰｒＯＡｃ」は「酢酸イソプロピル」を、「ＥｔＯＡ
ｃ」は「酢酸エチル」を、「ＥｔＯＨ」は「エタノール」を、「ＭｅＯＨ」は「
メタノール」を、「ＭＴＢＥ」は「ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル」を、「Ｔ
ＭＥＤＡ」は「Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン」を、「Ｐ
ＰＡ」は「ポリリン酸」を、「ＰＴＳＡ」は「ｐ−トルエンスルホン酸」を；お
よび「ＲＴ」は室温を意味する。
【００８５】 製造例１Ｎ−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン
【化２７】 メカニカルスターラー、滴下ろうとおよび塩化カルシウム管を備えた１Ｌの３
つ口フラスコ中で、無水エタノール（５００ｍＬ）に溶解した３７重量％のホル
ムアルデヒド溶液（１６８．５ｍＬ、２．２５ｍｏｌ）を加える。該得られた溶
液を氷水浴中で１０℃まで冷却し、ベンジルアミン（１０９ｍＬ、１ｍｏｌ）を
１時間かけて滴下する。メカニカルスターラー、滴下ろうとおよび２つの冷却管
を備えた別の３Ｌの３つ口フラスコに、無水エタノール（５００ｍＬ）および濃
塩酸（９２ｍＬ、１．１１ｍｏｌ）に溶解したサ３−メチル−２−ブタノン（１
１３ｍｌ、１．０６ｍｏｌ）を加える。得られた反応液を還流させ、ホルムアル
デヒド／ベンジルアミン溶液を２時間かけて滴下する。この溶液を終夜還流し、
次いで周囲温度まで冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（１４２．２ｇ、１
．１ｍｏｌ）およびホルムアルデド（２２．４６ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を加え、
得られた溶液を６時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却する。該溶液を水酸
化カリウム（６１．６ｇ、１．１ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）を用いてクエンチ
し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて３回抽出する。該有機物を真空下
で濃縮して、赤色油状物（２２５ｇ）を得る。該粗油状物をジクロロメタン（１
Ｌ）に溶解する。この溶液を半融ガラスフィルター上のシリカゲル（１ｋｇ）に
注意深く注ぐ。該シリカゲルをジロロメタン（４Ｌ）を用いて洗浄する。該ジク
ロロメタンを真空下で濃縮して黄色油状物（１４２ｇ）を得て、このものを冷蔵
庫中で終夜結晶化させる。収率は６５．４％である。 ＭＳ（イオンスプレー）＝２１８．３（Ｍ＋１）。
【００８６】製造例２ １−シクロヘキシル−３−（２−（１，３−ジエチルアセタール）−２−（２−
ピリジル）プロパン−１−オンの製造
【化２８】 反応式ＩＩＩの工程Ｂ：ｔ−ブトキシカリウム（６６２．４ｇ、５．９０ｍｏ
ｌ）およびＴＨＦ（５９８２ｍＬ）を、オーバーヘッドエアスターラー、窒素導
入管および大きい滴下ろうとを備えた２２Ｌの３つ口フラスコに、窒素をパージ
しながら満たした。該反応混合物を〜５℃まで冷却し、１−シクロヘキシル−２
−（２−ピリジル）エタン−１−オン（８００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
１４４５ｍＬ）溶液を該滴下ろうとから該冷却した反応混合物に、ポットの温度
を１５℃以下に保ちながら５０分間かけて加えた。得られた混合物を５〜１０℃
で〜２０分間撹拌した。該反応混合物を室温まで昇温させ、その温度で２時間撹
拌し、その後〜１０℃まで冷却した。
【００８７】 ２時間撹拌する間に、該滴下ろうとにブロモアセトアルデヒドジエチルアセタ
ール（８８８ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４３３６ｍＬ）の溶液を満
たした。該溶液を上記の冷反応混合物に滴下（３０分間かけて）した。該冷浴を
加熱用マントルに置き換えた。該反応混合物を窒素下で加熱し、静かに還流し、
次いで終夜還流した。
【００８８】 該反応混合物を水浴を用いて１５℃まで冷却した。別法として、該反応混合物
の半分を丸底フラスコ（２２Ｌ）に移し、氷冷水（３Ｌ）を用いてクエンチした
。得られた混合物をジエチルエーテル（３Ｌ）を用いて抽出し、該水相を別のジ
エチルエーテル（２Ｌ）を用いて抽出した。該反応混合物の他方の半分を１番目
と同様に処理した。該エーテル抽出物をすべて合わせて、次いで水（１Ｌ×３）
、続いて水（１．５Ｌ×５）を用いて洗浄した。該得られた有機溶液を無水Ｎａ
２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して暗赤褐色油状物の中間体（
１２３７ｇ）を得た。
【００８９】実施例１ ４−（６−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化２９】 中間体１Ａおよび１Ｂの製造
【化３０】 反応式Ｉの工程Ａおよび工程Ｂ：３−ブロモチオフェノール（２５ｇ、１３２
ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ブロモアセトアルデドジエチルアセタール（２５．５ｇ
、１２９ｍｍｏｌ、０．９８ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（２７ｇ、１９８ｍｍｏ
ｌ、１．５ｅｑ．）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）を室温で２４時間撹拌した。該反
応混合物に水を加え、該混合物を酢酸エチルを用いて２回抽出した。該有機相を
合わせて1Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４
を用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して油状物の残渣（３０ｇ）を得た。該
残渣（１５ｇ）をジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解し、該溶液をＰＰＡ（３
５ｇ）のジクロロエタン（８００ｍＬ）の沸騰溶液に滴下した。該反応液を更に
１時間還流を保った。該溶液を該残渣からデカントし、該残渣にジクロロエタン
を加え、撹拌してデカントした。該溶液および該抽出液を合わせて減圧下で濃縮
した。該残渣を酢酸エチルに溶解し、該溶液を１０％Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ．）、
水およびブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して
減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンを用いて溶
出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮して油状物の中
間体１Ａおよび１Ｂ（９ｇ）を得た。
【００９０】 中間体１Ｃの製造：
【化３１】 反応式Ｉの工程Ｃ：中間体１Ａおよび１Ｂ（２４１ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１ｅ
ｑ．）及びマグネシウム（５．５ｇ、２２６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）のエーテル（
１００ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ（９．７ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ、１
ｅｑ．）を３０分間かけて滴下した。添加後に、該反応液を静かに２時間加熱還
流した。該反応液を室温まで冷却し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピ
ペリドン（２７ｇ、１３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＴＨＦ（２００ｍＬ）を
該溶液に加えた。該反応液を室温で終夜撹拌した。水を該混合物に加え、該混合
物を酢酸エチルを用いて３回抽出した。該有機相を合わせて水およびブラインを
用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
該残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン＝１：４）の混合物を用いて溶出）精製を行なった。生成物を含
有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して中間体１Ｃ（１１ｇ）を得た。
【００９１】中間体１Ｄの製造
【化３２】 反応式Ｉの工程Ｄ：中間体１Ｃ（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をト
ルエン（１００ｍＬ）に溶解した。ＰＴＳＡ（１．３６ｇ、７．２ｍｍｏｌ、２
ｅｑ．）を該溶液に加え、該混合物を２時間加熱還流した（ディーンスタークト
ラップを使用）。該反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸
エチルに溶解し、該溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（４回）、水及びブラインを用いて洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して油状物の
中間体１Ｄ（０．７ｇ）を得た。
【００９２】１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）エタン−１−オンの製造
【化３３】 反応式ＩＩＩの工程Ａ：丸底フラスコ（１００ｍＬ）を２−ピコリン（１．０
９ｍＬ、１１．０２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）で満たした。該溶
液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（７．６ｍＬ、１．６ＭのＴＨＦ
溶液、１２．１２ｍｍｏｌ）を該冷却した溶液に滴下した。添加が完結後、該反
応混合物を室温まで１時間かけて昇温させて、次いで再び−７８℃まで冷却した
。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミド（２．０ｇ、１１．６８ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）を該反応混合物に滴下した。添加が完結後、該反応
液を室温まで１時間かけて昇温させて、次いで４０分間撹拌した。次いで、該反
応混合物を水および１Ｎ ＨＣｌを用いて処理した（ｐＨを約１２に保ちながら
）。次いで、該反応混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した
。該有機抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空
下で濃縮して橙色油状物を得て、このものをシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）によって精製して、１−シクロヘキシ
ル−２−（２−ピリジル）エタン−１−オン（２．０６ｇ）を得た。
【００９３】 １−シクロヘキシル−３−（２−（１，３−ジオキソラン））−２−（２−ピリ
ジル）プロパン−１−オンの製造
【化３４】 工程ＩＩＩの工程Ｂ：丸底フラスコ（２５０ｍＬ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ
）および水素化ナトリウム（０．５６ｇ、６０％分散、１４．０ｍｍｏｌ）で満
たした。該懸濁液を０℃まで冷却し、１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル
）エタン−１−オン（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）を該懸
濁液に滴下した。添加が完結後、該反応液を室温で２．５時間撹拌した。次いで
、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（１．５５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を
加え、該反応液を１６時間加熱還流した。次いで、該反応混合物を水を用いてク
エンチし、ジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出液
を合わせて、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した
。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：
７）によって精製して、黄色油状物の１−シクロヘキシル−３−（２−（１，２
−ジオキソラン））−２−（２−ピリジル）プロパン−１−オン（１．７９ｇ、
６２％）を得た。
【００９４】 １−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アールの製
造
【化３５】 反応式ＩＩＩの工程Ｃ：１−シクロヘキシル−３−（２−（１，３−ジオキソ
ラン））−２−（２−ピリジル）プロパン−１−オン（０．４０ｇ、１．３８ｍ
ｍｏｌ、上記で製造）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍ
Ｌ）を用いて処理し、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を１Ｎ水酸化ナト
リウム（ｐＨ＝８〜９）を用いて塩基性とし、酢酸エチルを用いて抽出した。該
有機抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃
縮して粗１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−ア
ールを得て、このものを更に精製せずに次の工程に使用した。
【００９５】最終的な標題化合物の製造 反応式ＩＶの工程Ａ：中間体１Ｄ（４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．
）および１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−ア
ール（８００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．７６ｅｑ．）のジクロロメタン（２
０ｍＬ）溶液に、酢酸（０．４ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ、３．７６ｅｑ．）、続
いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６９０．９ｍｇ、３．２６ｍｍｏ
ｌ、１．７６ｅｑ．）を加えた。該反応液を室温で３時間撹拌した。ＮａＯＨ（
ａｑ．、１Ｎ）を加え、該混合物を酢酸エチルを用いて３回抽出した。該有機抽
出液を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。該残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルを用いて溶出）精製を行なった。
生成物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮して最終的な標題化合物（５２９
ｍｇ）を得た。該最終的な標題化合物をシュウ酸（１当量）を用いてそのシュウ
酸塩に変換した。ＭＳ＝４４５（Ｍ＋１）；ｍｐ １６４〜１６９℃（シュウ酸
塩）。
【００９６】実施例２ ４−（６−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
−１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オールの製造
【化３６】 反応式ＩＶの工程Ｃ：ＬｉＡｌ４（７１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）
のジエチルエーテル（２０ｍＬ）の懸濁液に、４−（６−エンゾ（ｂ）チオフェ
ン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）−１−シクロヘキシル−２−（２
−ピリジル）ブタン−１−オン（２００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）
を室温で１回で加えた。１時間後に、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。該反応液を室
温で２時間撹拌し、その後Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを該反応混合物に加えてク
エンチした。次いで、該混合物をろ過し、該ろ液を減圧下で濃縮した。該残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルを用いて溶出）精製を行った。生成
物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮して、標題化合物（５９．４ｍｇ）を
得た。次いで、該標題化合物をシュウ酸（１当量）を用いてそのシュウ酸塩に変
換した。（ＭＳ＝４４７（ｍ＋１）；ｍｐ＝９４〜９８℃（シュウ酸塩））。
【００９７】実施例３ ４−（６−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
−１−シクロヘプチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化３７】 Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘプチルアミドの製造
【化３８】 シクロヘプタンカルボン酸（２５．０ｇ、０．１７６ｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（１００ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２３ｍＬ、０．２６４ｍｏｌ）を
該溶液に滴下した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮
して黄色油状物のシクロヘプタンカルボン酸の酸クロリドを得た。
【００９８】 Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１８．０３ｇ、０．１８５ｍｏｌ
）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（４９．１ｍＬ
、０．３５ｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を室温で１５分間撹拌し、次い
で０℃まで冷却した。上記で得られたジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた
シクロヘプタンカルボン酸の酸クロリドを該冷却溶液に滴下した。添加が完結後
、該反応混合物を室温まで昇温させて、１７時間撹拌した。次いで、該混合物を
水（２００ｍＬ）に注いだ。相分離し、該有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、ろ過して濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘプチルアミドを
得た。
【００９９】１−シクロヘプチル−２−（２−ピリジル）エタン−１−オンの製造
【化３９】 反応式ＩＩＩの工程Ａ：丸底フラスコ（１００ｍＬ）を２−ピコリン（２．５
２ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）で満たした。該溶液
を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１７．５ｍＬ、１．６Ｍ ＴＨＦ
溶液、２８．０５ｍｍｏｌ）を該溶液に滴下した。添加が完結後、該反応液を室
温まで１時間かけてゆっくりと昇温させて、次いで−７８℃まで再び冷却した。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘプチルアミド（５．０ｇ、２７．０３ｍｍｏ
ｌ、上で製造）を該反応液に加えた。該反応混合物を終夜撹拌しながら、室温ま
で昇温させた。該反応液を水を用いて注意深くクエンチし、酢酸エチルを用いて
抽出した。該有機抽出液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下
で濃縮した。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝３：７）によって精製して、１−シクロヘプチル−２−（２−ピリジ
ル）エタン−１−オン（５．０３ｇ、９１％）を得た。
【０１００】 １−シクロペプチル−３−（２−（１，３−ジオキソラン））−２−（２−ピリ
ジル）プロパン−１−オンの製造
【化４０】 反応式ＩＩＩの工程Ｂ：１−シクロヘプチル−２−（２−ピリジル）エタン−
１−オン（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、上記の反応式ＩＩＩの工程Ａにおいて
製造）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、このものを０℃まで冷却した水素化
ナトリウム（１．２９ｇ、６０％分散、３２．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液
に滴下した。次いで、該反応混合物を室温まで昇温させて、１時間撹拌した。次
いで、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（３．５８ｍＬ、３４．５ｍｍ
ｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．５ｇ、粉砕した物）を加え、該反応混合物を
１６時間加熱還流した。水を加え、該混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該
有機抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃
縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン＝３／７）によって精製して１−シクロヘプチル−３−（２−（１，３−ジオ
キソラン））−２−（２−ピリジル）プロパン−１−オン（４．５２ｇ、６５％
）を得た。
【０１０１】 １−シクロヘプチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アールの製
造
【化４１】 反応式ＩＩＩの工程Ｃ：１−シクロヘプチル−３−（２−（１，３−ジオキソ
ラン））−２−（２−ピリジル）プロパン−１−オン（０．５１ｇ、１．６８ｍ
ｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて
処理して室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（３０
ｍＬ）を用いて中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出液を無水硫酸
ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮して１−シクロヘプチル−２
−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アールを得た。
【０１０２】最終的な標題化合物の製造 反応式ＩＶの工程Ａ：１−シクロヘプチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１
−オン−４−アール（０．３１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、上記反応式ＩＩＩの工程
Ｃで製造）を、酢酸（０．１７ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を有するジクロロメ
タン（１０ｍＬ）中で中間体１Ｄ（１．１９ｍｍｏｌ、実施例１において製造）
を混合する。該反応混合物を室温で５時間撹拌する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリ
ウムを用いて塩基性とし、ジクロロメタンを用いて抽出する。該有機抽出液を合
わせて、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。該残
渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１
）によって精製して最終的な標題化合物を得る。
【０１０３】実施例４ ４−（６−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化４２】 １−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）エタン−１−オンの製造
【化４３】 反応式ＩＩＩの工程Ａ：丸底フラスコ（１００ｍＬ）を、２−ピコリン（２．
９７ｍＬ、３０．０５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を満たした。該
溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２０．７ｍＬ、１．６Ｍ Ｔ
ＨＦ溶液、３３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温までゆっくりと
昇温させ、次いで１時間撹拌した。次いで、該反応混合物を−７８℃まで再び冷
却し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペンチルアミド（５．０ｇ、３１．８５
ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を撹拌しながら、終夜室温まで昇温させて、
次いで０．１Ｎ ＨＣｌを用いてクエンチしてｐＨを９とした。次いで、該混合
物をジクロロメタンを用いて抽出し、該有機抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥して、ろ過して真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７を使用）によって精製
して、１−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）エタン−１−オン（４．３５
ｇ、７７％）を得た。
【０１０４】 １−シクロペンチル−３−（２−（１，３−ジオキソラン））−２−（２−ピリ
ジル）プロパン−１−オンの製造
【化４４】 反応式ＩＩＩの工程Ｂ：丸底フラスコ（５００ｍＬ）を、６０％水素化ナトリ
ウム（１．２７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）で満たし
た。該懸濁液を０℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した１−シクロ
ペンチル−２−（２−ピリジル）エタン−１−オン（４．３０ｇ、２２．８ｍｍ
ｏｌ、上記の反応式ＩＩＩの工程Ａにおいて製造）を該懸濁液に滴下した。該反
応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。次いで、２−ブロモメチル−１
，３−ジオキソラン（３．５４ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム
（０．２ｇ、粉砕物）を加え、該反応混合物を６時間加熱還流した。次いで、該
反応混合物を室温まで冷却し、１６時間撹拌した。水を加え、該混合物を酢酸エ
チルを用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。該残渣をシリガゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）によって精製して、１−シクロペン
チル−３−（２−（１，３−ジオキソラン））−２−（２−ピリジル）プロパン
−１−オン（１．４３ｇ）を得た。
【０１０５】 １−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アールの製
造
【化４５】 反応式ＩＩＩの工程Ｃ：１−シクロペンチル−３−（２−（１，３−ジオキソ
ラン））−２−（２−ピリジル）プロパン−１−オン（０．４８ｇ、１．７５ｍ
ｍｏｌ、上記反応式ＩＩＩの工程Ｂにおいて製造）を３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）
およびアセトン（１０ｍＬ）と混合して、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。
次いで、該反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を用いて中和し、ジ
エチルエーテルを用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥して、ろ過して真空下で濃縮して、１−シクロペンチルー２−（
２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アール（０．１６５ｇ）を得た。
【０１０６】最終的な標題化合物の製造 反応式ＩＶの工程Ａ：１−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１
−オン−４−アール（０．３８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、上記の反応式ＩＩＩの工
程Ｃにおいて製造）を、酢酸（０．２３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を有するジクロ
ロメタン（２０ｍＬ）中で、中間体１Ｄ（１．６４ｍｍｏｌ、実施例１において
製造）と混合する。該反応混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、１Ｎ水酸
化ナトリウムを用いて塩基性とし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いて抽出す
る。該有機抽出液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮
する。次いで、該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル
：ヘキサン＝６：４）によって精製して最終標題化合物を得ることができる。
【０１０７】実施例５ 化合物：
【化４６】 の製造６−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジンの製造
【化４７】 反応式Ｉの工程Ｅ：中間体１Ｄ（３．５ｍｍｏｌ、実施例１において製造）を
エタノール（２５ｍＬ）に溶解する。１０％パラジウム／炭素（２．２５ｇ）を
加え、該反応液を水素（６０ｐｓｉ）下、室温で終夜撹拌する。該反応混合物を
ろ過し、該ろ液を濃縮して６−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジンを得る。
【０１０８】最終的な標題化合物の製造 反応式ＩＶの工程Ａ：１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１
−オン−４−アール（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、実施例１において製造）
を、酢酸（０．０９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を有するジクロロメタン（１０ｍ
Ｌ）中で、６−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジン（０．６０ｍｍｏｌ）と混
合する。該反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウムを
用いて塩基性とし、ジクロロメタンを用いて抽出する。該有機抽出液を無水硫酸
ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮する。次いで、該残渣をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチル）によって
精製して最終的な標題化合物を得る。
【０１０９】実施例６ ４−（６−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタンの製造
【化４８】 ２−ピリジル−１−シクロヘキシルエタンの製造
【化４９】 反応式Ｖの製造Ａ：２−ピコリン（５ｇ、５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）に溶解し、−７８℃まで冷却する。Ｎ−ブチルリチウム（４０ｍＬ、１．６
Ｍ ＴＨＦ溶液、６４．３ｍｍｏｌ）を該溶液に１０分間かけて加える。次いで
、該反応混合物を室温まで５分間かけて昇温し、次いで−７８℃まで冷却し直し
た。次いで、シクロヘキシルメチルブロミド（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加え、
該反応液を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。次いで、該反応液を６時間加熱還
流し、次いで室温まで冷却した。次いで、溶媒を真空下で除去し、次いで水およ
び酢酸エチルを該残渣に加えた。相分離し、該水相を酢酸エチルを用いて抽出し
た。該有機抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃
縮して暗色油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィーによって精
製して、２−ピリジル−１−シクロヘキシルエタン（９ｇ、８９％）を得た。
【０１１０】２−ピリジル−３−シクロヘキシルブチルアルデヒドジエチルアセタールの製造
【化５０】 反応式Ｖの工程Ｂ：２−ピリジル−１−シクロヘキシルエタン（２ｇ、１０．
６ｍｍｏｌ、上で製造）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した
。Ｎ−ブチルリチウム（１３ｍＬ、１．６Ｍ ＴＨＦ溶液、２１．２ｍｍｏｌ）
を該冷却した溶液に加えた。１０分間撹拌後、該冷浴を除き、１０分後、該反応
液は室温まで達し、そのものを再び−７８℃まで冷却した。次いで、ブロモアセ
トアルデヒドジエチルアセタール（２．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、１時
間後、該冷浴を除いた。１．５時間後、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒを加え、次いで該反応
液を終夜撹拌した。次いで、水を加え、該クエンチした溶液を酢酸エチル（３回
）を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、ろ過して真空下で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、２−ピリジル−３−シクロヘキシル−ブチルアルデヒドジエチル
アセタール（１．５ｇ、４６％）を得た。
【０１１１】４−シクロヘキシル−３−（２−ピリジル）ブチルアルデヒドの製造
【化５１】 反応式Ｖの工程Ｃ：２−ピリジル−３−シクロヘキシルブチルアルデヒドジエ
チルアセタール（６５０ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（濃Ｈ
Ｃｌ（２．５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）の溶液）を用いて処理し、該反応液
を室温で終夜撹拌した。１Ｎ 水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、該中和し
た反応混合物を酢酸エチル（２回）を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して油状物の４−
シクロヘキシル−３−（２−ピリジル）ブチルアルデヒド（４８０ｍｇ）を得た
。
【０１１２】最終的な標題化合物の製造 反応式Ｖの工程Ｄ：中間体１Ｄ（０．８２ｍｍｏｌ）、４−シクロヘキシル−
３−（２−ピリジル）ブチルアルデヒド（２０１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、酢
酸（０．１４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム（２２６ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を、
実施例１の反応式ＩＶの工程Ａに記載の方法と同様な方法で混合して、最終的な
標題化合物を得る。
【０１１３】実施例７ ４−（６−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−メチル−２−フェニルブタン−１−オンの製造
【化５２】 １−シクロヘキシル−２−フェニルプロパノールの製造
【化５３】 反応式ＶＩの工程Ａ：シクロヘキシルマグネシウムクロリド（５０ｍｍｏｌ）
のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に−５℃で、２−フェ
ニルプロパンアルデヒド（５．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶
液を加えた。該反応混合物は５℃まで発熱した。室温で７５分間撹拌後、該溶液
を氷冷した１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、トルエンを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて
乾燥し、濃縮して無色油状物の標題化合物（６．１５ｇ、７０％）を得た。
【数８】
【０１１４】シクロヘキシル１−フェニルエチルケトンの製造
【化５４】 反応式ＶＩの工程Ｂ；ＤＭＳＯ（１１８ｍＬ、１．６６７４ｍｏｌ）を１−シ
クロヘキシル−２−フェニルプロパノール（１２６．４２ｇ、０．５７９ｍｏｌ
）のＣＨ２Ｃｌ２（１７３７ｍＬ）溶液に滴下した。２９分後、Ｐ２Ｏ５（１４
７．９３ｇ、１．０４２２ｍｏｌ）を加えた。１１分後、該冷浴を除いた。Ｅｔ ３ Ｎを用いてクエンチした一部はＲＴで３時間以内に反応の完結を示した。該反
応混合物をウェットアイスアセトン浴中で冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２８２ｍＬ、２
．０２６５ｍｍｏｌ）を該冷却した反応混合物に３０分間かけて滴下した。該冷
浴を除き、該混合物をＲＴで終夜撹拌した。該反応混合物を３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ
）（ｐＨ＝０）（５００ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。分液ろう
と中でふりまぜた後、該水相を除いた。該有機相を３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（ｐＨ
＝０）（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、１０％ Ｋ２ＣＯ３（ａｑ）（ｐＨ＝１
２；１２）（１Ｌ）を用いて２回洗浄し、ＮａＯＣｌ（ａｑ）溶液（５００ｍＬ
）を用いて３回洗浄し、水（１Ｌ）、２５％ＮａＣｌ（ａｑ）（１Ｌ）を用いて
洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、重力ろ過を行い、ドライアイストラップを
用いて真空下で濃縮してＭｅ２Ｓを集めた。琥珀色油状物の標題化合物（１０７
．０１ｇ、８５．４３７％）を得た。
【数９】
【０１１５】２−フェニル−２−メチル−４−ペンテノイルシクロヘキサンの製造
【化５５】 反応式ＶＩの工程Ｃ：ｔ−ＢｕＯＫ（３１．３９ｇ、０．２７９７ｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をシクロヘキシル１−フェニルエチルケトン（５５．
００ｇ、０．２５４３ｍｏｌ）および臭化アリル（２６．４ｍＬ、０．３０５２
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１３６ｍＬ）（このものは、ウェットアイスアセトン浴中で
冷却）溶液に滴下した。ＴＨＦ洗浄液（１６ｍＬ）を該反応混合物に加えた。添
加後、該冷浴を除いた。反応が完結後（２時間）、該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ
（ｐＨ＝０）（３００ｍＬ）を用いてクエンチし、ヘプタン（３００ｍＬ）を用
いて抽出した。該ヘプタン抽出液を１０％ ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（ｐＨ＝９）
を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、重力ろ過し、真空下で濃縮して琥
珀色油状物の標題化合物（５９．７０ｇ、９１．５８％）を得た。
【数１０】
【０１１６】 ４−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−３−フェニルブチルアルデヒド
の製造
【化５６】 反応式ＶＩの工程Ｄ：２−フェニル−２−メチル−４−ペンテノイルシクロヘ
キサン（５６．５０ｇ、０．２２０４ｍｏｌ）および少量のスダン（Ｓｕｄａｎ
）ＩＩＩ（〜１０ｍｇ）のＭｅＯＨ（このものは、−２０℃のドライアイスアセ
トン浴中で冷却）の濁った混合物にオゾンを４時間バブルして、桃色が淡黄色に
変化した。オレフィンの全てが消費された後、Ｍｅ２Ｓ（５０ｍＬ）を該反応混
合物に加えた。該冷浴を除いた。発熱により３８℃まで上昇し、混合物を冷浴中
で発熱がなくなるまで冷却した。次いで、該冷浴を除き、該混合物を終夜撹拌し
た。該反応液をドライアイストラップを用いて真空下で濃縮して過剰量のＭｅ２ Ｓを集めて、桃色油状物の粗４−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−３
−フェニルブチルアルデヒドジメチルアセタール（８３．６５ｇ）を得た。
【数１１】
【０１１７】 ４−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−３−フェニルブチルアルデヒ
ドジメチルアセタール（６６．２９ｇ、０．２１７７ｍｏｌ）のアセトン（５３
９ｍＬ）溶液に、３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（５３９ｍＬ）をＲＴで加えた。該反応
が完結後（２時間）、混合物を残渣（ＲＴ〜４０℃）が４２６．５ｇ（または１
／３容量）にまで濃縮した。残渣をほとんどの水（ｐＨ＝０）を含み、ＭＴＢＥ
（３００ｍｌ）を用いて２回抽出した。該ＭＴＢＥ抽出液を２５％ＮａＣｌ（ａ
ｑ）（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、重力ろ過して
濃縮して桃色油状物の標題化合物（５４．９２ｇ、９７．６５％）を得た。
【数１２】
【０１１８】最終的な標題化合物の製造 反応式ＩＶの工程Ａ：中間体１Ｄ（０．８２ｍｍｏｌ）、４−シクロヘキシル
−３−メチル−４−オキソ−３−フェニルブチルアルデヒド（０．８２ｍｍｏｌ
）、酢酸（０．１４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム（２２６ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ
）を、実施例１に記載の方法と同様な方法で混合して、最終的な標題化合物を得
る。
【０１１９】実施例８ ４−（６−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−メチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの 製造
【化５７】 ４−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジル）ブチルア
ルデヒドの製造
【化５８】 反応式ＶＩの工程Ａ−Ｄ：４−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−３
−（２−ピリジル）ブチルアルデヒドを、４−シクロヘキシル−３−メチル−４
−オキソ−３−フェニルブチルアルデヒドの製造について実施例７に記載する方
法と同様な同様な方法で２−（２−ピリジル）プロパンアルデヒドから製造する
。
【０１２０】最終的な標題化合物の製造 反応式ＶＩの工程Ａ：中間体１Ｄ（０．８２ｍｍｏｌ）、４−シクロヘキシル
−３−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジル）ブチルアルデヒド（０．８２
ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム（２２６ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（
１０ｍＬ）を、実施例１に記載する方法と同様な方法で混合して、最終的な標題
化合物を得る。
【０１２１】実施例９ 化合物：
【化５９】 の製造 以下のアルデヒド：
【化６０】 （０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で、中間体
１Ｄ（０．７６ｍｍｏｌ、実施例１において製造）と混合し、２０分間撹拌する
。次いで、該反応混合物を酢酸（０．０６ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を用いて
処理して、２時間撹拌する。次いで、該反応液を１Ｎ 水酸化ナトリウムを用い
てクエンチして、ジクロロメタンを用いて抽出する。該有機抽出液を合わせて、
無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。次いで、該残
渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）
によって精製して標題化合物を得る。
【０１２２】実施例１０ ４−（５−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化６１】 中間体１Ａの製造
【化６２】 反応式Ｉの工程Ａおよび工程Ｂ：４−ブロモチオフェノール（１０ｇ、５３ｍ
ｍｏｌ、１ｅｑ．）、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（１１ｇ、５８
ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ、１．５ｅ
ｑ．）のＤＭＦ（１００ｍＬ）混合物を室温で４８時間撹拌した。水を該反応混
合物に加え、該混合物を酢酸エチルを用いて２回抽出した。該有機抽出液を合わ
せて、１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を
用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。該残渣をクロロベンゼンに溶解し、
該溶液を沸騰したＰＰＡ（４０ｇ）のクロロベンゼン溶液に滴下した。該反応液
を８時間還流し続けた。該溶液を残渣からデカントし、該残渣にトルエンを加え
、撹拌してデカントした。該溶液および該抽出液を合わせて、減圧下で濃縮した
。残渣を酢酸エチルに溶解し、該溶液を１０％ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）、水およ
びブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下
で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンを用いて溶出）
精製を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して油状物の
中間体１Ｅ（６ｇ）を得て、このものは後に黄色固体として固化した。
【０１２３】中間体Ｆの製造
【化６３】 反応式Ｉの工程Ｃ：中間体１Ｅ（３ｇ，１４．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および
Ｍｇ（０．６９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）のエーテル（１００ｍＬ）溶
液に、ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ（１．２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を滴
下した。添加の３０分後、該反応液を静かに２時間加熱還流させた。該反応液を
室温まで再び冷却し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（３．
１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のエーテル溶液を該溶液に加えた。次
いで、該反応混合物を更に２時間加熱還流し、その後室温で終夜撹拌した。水を
該混合物に加え、該混合物を酢酸エチルを用いて３回抽出した。該有機抽出液を
合わせて水、ブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過
し、減圧下で濃縮して中間体１Ｆを得た。
【０１２４】中間体１Ｇの製造
【化６４】 反応式Ｉの工程Ｄ：中間体１Ｆ（３．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を
トルエン（１００ｍＬ）に溶解した。ＰＴＳＡ（４．１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、
２ｅｑ．）を該溶液に加え、該混合物を１時間加熱還流させた。該反応液を再び
室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルに溶解し、該溶液を１
Ｎ ＮａＯＨ（４回）、水およびブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を
用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮して、油状物の中間体１Ｇ（１．１４ｇ）
を得た。
【０１２５】最終的な標題化合物の製造 反応式ＩＶの工程Ａ：中間体１Ｇ（５９８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．
）および１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−ア
ール（６８０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）
溶液に、酢酸（０．４７８ｍＬ、８．３４２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、続いてトリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．３ｅ
ｑ．）を加えた。該反応液を室温で３時間撹拌した。ＮａＯＨ（ａｑ、１Ｎ）を
加え、該混合物を酢酸エチルを用いて３回抽出した。該有機抽出液を合わせて無
水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフフィー（酢酸エチルを用いて溶出）を行った。生成物を含有す
る画分を合わせて減圧下で濃縮して最終的な標題化合物（７４３．６ｍｇ）を得
て、このものを次いでシュウ酸（ 当量）を用いてそのシュウ酸塩に変換した
。ＭＳ＝４４５．４（Ｍ＋１）；ｍｐ １９４〜１９６℃（シュウ酸塩）。
【０１２６】実施例１１ ４−（５−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
−１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オールの製造
【化６５】 反応式ＩＶの工程Ｃ：ＬｉＡｌ４（５８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）
のジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液に、４−（５−ベンゾ（ｂ）チオフェン
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）−１−シクロヘキシル−２−（２−
ピリジル）ブタン−１−オン（２２８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を室
温で１回で加えた。１時間後、該反応混合物にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加え
ることによって、該反応液をクエンチした。次いで、該混合物をろ過し、該ろ液
を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルを用
いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮して標題
化合物の異性体１（５５ｍｇ）を得て、このものをシュウ酸（１当量）を用いて
そのシュウ酸塩に変換した。ＭＳ＝４４７．１（ｍ＋１）；ｍｐ＝２０５〜２０
７℃（シュウ酸塩）。標題化合物の異性体２（８６ｍｇ）をシュウ酸（１当量）
を用いてそのシュウ酸塩に変換したＭＳ＝４４７．１（ｍ＋１）；ｍｐ＝１９０
〜１９２℃（シュウ酸塩）。
【０１２７】実施例１２ ４−（５−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘプチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化６６】 標題化合物を、実施例３に記載の方法と同様な方法で中間体１Ｇおよび１−シ
クロヘプチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アールから製造す
ることができる。
【０１２８】実施例１３ ４−（５−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化６７】 標題化合物を、実施例４に記載の方法と同様な方法で中間体１Ｇおよび１−シ
クロペンチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アールから製造す
ることができる。
【０１２９】実施例１４ ４−（５−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジン）−１−シクロヘキシル−２− （２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化６８】 ５−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジンの製造
【化６９】 反応式Ｉの工程Ｅ：中間体１Ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）
に溶解する。１０％パラジウム／炭素（２．２５ｇ）を加え、該反応液を水素下
（６０ｐｓｉ）、室温で終夜撹拌する。該反応混合物をろ過し、該ろ液を濃縮し
て５−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジンを得る。
【０１３０】最終的な標題化合物の製造 反応式ＩＶの工程Ａ：１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１
−オン−４−アール（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、実施例１で製造）を、酢
酸（０．０９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を有するジクロロメタン（１０ｍＬ）中
で、５−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジン（０．６０ｍｍｏｌ）と混合する
。該反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて
塩基性とし、ジクロロメタンを用いて抽出する。該有機抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮する。次いで、該残渣をシリカゲル
フラシュクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチル）によって精製して
最終的な標題化合物を得る。
【０１３１】実施例１５ ４−（５−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタンの製造
【化７０】 標題化合物を、実施例６に記載の方法と同様な方法で、中間体１Ｇおよび４−
シクロヘキシル−３−（２−ピリジル）ブチルアルデヒドから製造することがで
きる。
【０１３２】実施例１６ ４−（５−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
−１−シクロヘキシル−２−メチル−２−フェニルブタン−１−オンの製造
【化７１】 標題化合物を、実施例７に記載の方法と同様な方法で、中間体１Ｇおよび４−
シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−３−フェニルブチルアルデヒドから
製造することができる。
【０１３３】実施例１７ ４−（５−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
−１−シクロヘキシル−２−メチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの
製造
【化７２】 標題化合物を、実施例８に記載の方法と同様な方法で、中間体１Ｇおよび４−
シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジル）ブチルアルデ
ヒドから製造することができる。
【０１３４】実施例１８ 化合物：
【化７３】 の製造 標題化合物を、実施例９に記載の方法と同様な方法で、中間体１Ｇおよびアル
デヒド：
【化７４】 から製造することができる。
【０１３５】実施例１９ ４−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化７５】 中間体１Ｊの製造
【化７６】 反応式Ｉの工程ＣおよびＤ：ドライアイスアセトン浴を用いて冷却したベンゾ
（ｂ）チオフェン（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（５０ｍＬ）
溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（９．５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴
下した。１５分後、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（２．９
７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。該反応混
合物を室温で終夜撹拌した。水を該混合物に加え、該混合物を酢酸エチル（３回
）を用いて抽出した。該有機相を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。該残渣をトルエン
（１００ｍＬ）に溶解した。ＰＴＳＡ（５．５ｇ、２９０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）
を該溶液に加え、該混合物を１時間加熱還流した。該反応液を室温まで冷却して
減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルに溶解し、該溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（４
回）、水およびブラインを用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ
過し、減圧下で濃縮して油状物１Ｊ（５５０ｍｇ）を得た。
【０１３６】最終的な標題化合物の製造 反応式ＩＶの工程Ａ：１Ｊ（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およ
び１−シクロヘキシル−３−（２−（１，３−ジエチルアセタール）−２−（２
−ピリジル）プロパン−１−オン（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．１７ｅ
ｑ．、製造例２を参照）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、酢酸（０．２３８ｍＬ，
４．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム（０．３５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で３時間撹拌
した。ＮａＯＨ（ａｑ．、１Ｎ）を加え、該混合物を酢酸エチル（３回）を用い
て抽出した。該有機抽出液を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し
て減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルを用
いて溶出）を行った。生成物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮して最終的
な標題化合物（５０５ｍｇ）を得た。該最終的な標題化合物（１５０ｍｇ）をシ
ュウ酸（１ｅｑ．）を用いてそのシュウ酸塩に変換した。ＭＳ＝４４５．３（Ｍ
＋１）；ｍｐ ２２８〜２３０℃（シュウ酸塩）。
【０１３７】実施例２０ ４−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オールの製造
【化７７】 反応式ＩＶの工程Ｃ：ＬｉＡｌＨ４（７３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．
）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）懸濁液に、４−（２−ベンゾ（ｂ）チオフ
ェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）−１−シクロヘキシル−２−（
２−ピリジル）ブタン−１−オン（２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）
溶液を室温で数回に分けて加えた。１時間後、該反応混合物にＮａ２ＳＯ４・１
０Ｈ２Ｏを加えることによって、該反応をクエンチした。次いで、該混合物をろ
過して該ろ液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチルを用いて溶出）精製を行なった。生成物を含有する画分を合わせて減圧
下で濃縮して、標題化合物の異性体１（７４．５ｍｇ）を得て、このものをシュ
ウ酸塩に変換した。ＭＳ＝４４７．２（ｍ＋１）；ｍｐ ２２０〜２２１℃（シ
ュウ酸塩）；そして、該標題化合物の異性体２（８５ｍｇ）をまたそのシュウ酸
塩に変換した。ＭＳ＝４４７．２（ｍ＋１）；ｍｐ ２１０〜２１２℃（シュウ
酸塩）。
【０１３８】実施例２１ ４−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン） −１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化７８】 該標題化合物を、実施例３に記載の方法と同様な方法で中間体１Ｊおよび１−
シクロヘプチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アールから製造
することができる。
【０１３９】実施例２２ ４−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）
１−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化７９】 該標題化合物を、実施例４に記載の方法と同様な方法で中間体１Ｊおよび１−
シクロペンチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アールから製造
することができる。
【０１４０】実施例２３ ４−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジン）−１−シクロヘキシル−２− （２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化８０】 ２−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジンの製造
【化８１】 反応式Ｉの工程Ｅ：中間体１Ｊ（３．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）
に溶解する。１０％パラジウム／炭素（２．２５ｇ）を加え、該反応液を水素下
（６０ｐｓｉ）、室温で終夜撹拌する。該反応混合物をろ過して該ろ液を濃縮し
て２−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジンを得る。
【０１４１】最終的な標題化合物の製造 反応式ＩＶの工程Ａ：１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１
−オン−４−アール（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、実施例１において製造）
を、酢酸（０．０９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を有するジクロロメタン（１０ｍ
Ｌ）中で、２−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジン（０．６０ｍｍｏｌ）と混
合する。該反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、１Ｎ水酸化ナトリウムを
用いて塩基性とし、ジクロロメタンを用いて抽出する。該有機抽出液を無水硫酸
ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮する。次いで、該残渣をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチル）によって
精製して、最終的な標題化合物を製造する。
【０１４２】実施例２４ ４−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタンの製造
【化８２】 該標題化合物を、実施例６に記載の方法と同様な方法で、中間体１Ｊおよび４
−シクロヘキシル−３−（２−ピリジル）ブチルアルデヒドから製造することが
できる。
【０１４３】実施例２５ ４−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−メチル−２−フェニル−ブタン−１−オンの製造
【化８３】 該標題化合物を、実施例７に記載の方法と同様な方法で、中間体１Ｊおよび４
−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−３−フェニルブチルアルデヒドか
ら製造することができる。
【０１４４】実施例２６ ４−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−メチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの 製造
【化８４】 該標題化合物を、実施例８に記載の方法と同様な方法で中間体１Ｊおよび４−
シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジル）ブチルアルデ
ヒドから製造することができる。
【０１４５】実施例２７ 式：
【化８５】 の化合物の製造 該標題化合物を、実施例９に記載の方法と同様な方法で中間体１Ｊおよび式：
【化８６】 のアルデヒドから製造することができる。
【０１４６】実施例２８ ４−（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化８７】 ３−ブロモベンゾ（ｂ）チオフェンの製造：
【化８８】 ベンゾチオフェン（２．６８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１００ｍＬ）
に溶解し、０℃まで冷却した。該得られた溶液を臭素（１．０８ｍＬ、２１．０
ｍｍｏｌ）を滴下することによって処理した。該反応混合物を室温まで昇温させ
て、１６時間撹拌した。該粗混合物を濃縮して油状物を得た。該残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、３−ブロモ
ベンゾチオフェン（４．０２ｇ、９４％）を得た。
【０１４７】１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−トリブチルスタンニル ピペリジンの製造
【化８９】 反応式ＩＩｂの工程Ａ：ジイソプロピルアミン（２５．２ｍＬ、０．１８ｍｏ
ｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）を０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１１
２．５ｍＬ、１．６Ｍ ＴＨＦ溶液、０．１８ｍｏｌ）を該冷却した溶液に２０
分間かけて滴下した。該反応混合物を０℃で更に１５分間撹拌し、次いで水素化
トリｎ−ブチルスズ（４８．４ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し
た。次いで、該反応混合物を１時間撹拌し、−７８℃まで冷却した。次いで、Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（３０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ
）のＴＨＦ（５００ｍＬ）を該冷却した溶液に１時間かけて滴下した。添加が完
結した後、該反応液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで緩衝液（ｐＨ ６）を用
いてクエンチした。該混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、該有機抽出液を合わ
せて、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮した。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンを使用）によって精
製して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−トリブチルス
タンニルピペリジン（３６．０６ｇ）を得た。
【０１４８】１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−トリブチルスタンニル−１，２，３，６ −テトラヒドロピリジルの製造
【化９０】 反応式ＩＩｂの工程Ｂ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−
４−トリブチルスタンニルピペリジン（３６．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、上記の
反応式ＩＩｂの工程Ａにおいて製造）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し
、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（３０．７ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）およ
び塩化メタンスルホニル（８．５６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、こ
のものを室温まで昇温させ、４時間撹拌した。更なる量（４．１８ｍＬ）の塩化
メタンスルホニルおよびトリエチルアミン（１５．３ｍＬ）を加え、該反応液を
室温で更に１時間撹拌した。次いで、該反応混合物を冷蔵庫中で終夜保存した。
次いで、該粗反応混合物を真空下で濃縮した。次いで、該残渣をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンを使用）によって精製し
て、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−トリブチルスタンニル−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジル（２４．７５ｇ、７９％）を得た。
【０１４９】１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン）−１， ２，３，６−テトラヒドロピリジルの製造
【化９１】 反応式ＩＩｂの工程Ｃ：３−ブロモベンゾ（ｂ）チオフェン（２．０９４ｇ、
９．８３ｍｍｏｌ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−トリブチルスタン
ニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（４．６４１ｇ、９．８３ｍｍｏ
ｌ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０．１０ｇ、０．４５
ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０
．３８６ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中で混合した。該反
応混合物を１４時間加熱還流した。次いで、このものを冷却し、ろ過し、濃縮し
て乾固させた。残渣をシリガゲルフラシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル
／ヘキサンを使用）によって精製して、スズ副生成物と一緒に中間体の標題化合
物（１．５ｇ）を得た。
【０１５０】４−（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル の製造
【化９２】 反応式ＩＩｂの工程Ｄ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ベンゾ
（ｂ）チオフェン）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル（１．５ｇ、４．
８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１．
８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を８０℃で２０分間加
熱し、次いで室温まで冷却した。出発物質は薄層クロマトグラフィーによって全
く検出されなかった。該粗反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し
、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して濃縮して油状物を得た。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（２−％メタノール／ジクロロメタンをアンモニ
アを一緒に使用）によって精製して、４−（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン）−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジル（０．４１０ｇ）を得た。
【０１５１】最終的な標題化合物の製造 反応式ＩＶの工程Ａ：４−（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジル（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．３４ｍ
Ｌ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５５
ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を有するジクロロメタン（５０ｍＬ）中で１−シクロヘキ
シル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アール（０．４９ｇ、２．
０ｍｍｏｌ）と混合した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、こ
のものを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、ジクロロメタンを用いて抽
出した。該有機抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して
真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフフィー（酢酸
エチルを使用）によって精製して、最終的な標題化合物（０．６７ｇ、７５％）
を得た。該最終的な標題化合物をシュウ酸（０．１３６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）
を用いてメタノール中で処理した。該溶液を濃縮して、結晶性固体の該最終的な
標題化合物のシュウ酸塩（０．７２ｇ）を得た。ｍｐ ２０８〜２１０℃；質量
分析 ４４５（Ｍ＋１）。
【０１５２】実施例２９ ４−（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オールの製造
【化９３】 反応式ＩＶの工程Ｃ：乾燥ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解した４−（３
−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）−１−シ
クロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン（０．２０ｇ、０．４５
ｍｍｏｌ）を室温で水素化リチウムアルミニウム（０．０５ｇ、１．３５ｍｍｏ
ｌ）を用いて処理した。該反応混合物を４時間撹拌し、その後そのものを飽和酒
石酸カリウムナトリウム溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した
。該有機抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下
で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して２つのエ
ナンチオマー対ＡおよびＢの混合物を得た。 Ａ対、０．０３５ｇ、１７％。メタノール（５ｍＬ）中でシュウ酸（７．２ｍ
ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えて、Ａ対のシュウ酸塩（ｍｐ １７２〜１７４℃
、質量分析 ４４７（Ｍ＋１））を得た。 Ｂ対（０．０９ｇ、４５％。メタノール（１０ｍＬ）中でシュウ酸（１８．２
ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、Ｂ対のシュウ酸塩（ｍｐ １００〜１０７
℃、質量分析 ４４７（Ｍ＋１））を得た。
【０１５３】 実施例３０ ４−（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル ）１−シクロヘプチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化９４】 該標題化合物を、実施例３に記載の方法と同様な方法で、４−（３−ベンゾ（
ｂ）チオフェン）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび１−シクロヘ
プチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン−４−アールから製造すること
ができる。
【０１５４】実施例３１ ４−（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル ）−１−シクロペンチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化９５】 該標題化合物を、実施例４に記載の方法と同様な方法で、４−（３−ベンゾ（
ｂ）チオフェン）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび１−シクロペ
ンチル−２−（２−ピリジル）−１−オン−４−アールから製造することができ
る。
【０１５５】実施例３２ ４−（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジン）−１−シクロヘキシル−２− （２−ピリジル）ブタン−１−オンの製造
【化９６】 ３−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジンの製造
【化９７】 反応式Ｉの工程Ｅ：４−（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジル（３．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解する
。１０％パラジウム／炭素（２．２５ｇ）を加え、該反応液を水素下（６０ｐｓ
ｉ）、室温で終夜撹拌する。該反応混合物をろ過し、該ろ液を濃縮して３−ベン
ゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジンを得る。
【０１５６】最終的な標題化合物の製造 反応式ＩＶの工程Ａ：１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１
−オン−４−アール（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、これは実施例１において
製造）を、酢酸（０．０９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を有するジクロロメタン（
１０ｍＬ）中で、３−ベンゾ（ｂ）チオフェン−ピペリジン（０．６０ｍｍｏｌ
）と混合する。該反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、そのものを１Ｎ
水酸化ナトリウムを用いて塩基性として、ジクロロメタンを用いて抽出する。該
有機抽出液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して真空下で濃縮する。
次いで、該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／
酢酸エチルを使用）によって精製して最終的な標題化合物を得る。
【０１５７】実施例３３ ４−（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロへキシル−２−（２−ピリジル）ブタンの製造
【化９８】 該標題化合物を、実施例６に記載の方法と同様な方法で、４−（３−ベンゾ（
ｂ）チオフェン）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび４−シクロヘ
キシル−３−（２−ピリジル）ブチルアルデヒドから製造することができる。
【０１５８】実施例３４ ４−（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−メチル−２−フェニルブタン−１−オンの製造
【化９９】 該標題化合物を、実施例７に記載の方法と同様な方法で、４−（３−ベンゾ（
ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび４−シクロヘキ
シル−３−メチル−４−オキソ−３−フェニルブチルアルデヒドから製造するこ
とができる。
【０１５９】実施例３５ ４−（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル） −１−シクロヘキシル−２−メチル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オンの 製造
【化１００】 該標題化合物を、実施例８に記載の方法と同様な方法で、４−（３−ベンゾ（
ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび４−シクロヘキ
シル−３−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジル）ブチルアルデヒドから製
造することができる。
【０１６０】実施例３６ 化合物：
【化１０１】 の製造 該標題化合物を、実施例９に記載の方法と同様な方法で、４−（３−ベンゾ（
ｂ）チオフェン）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよびアルデヒド：
【化１０２】 から製造することができる。
【０１６１】 表１は、本発明の範囲内に含まれるさまざまなベンゾフラン誘導体を開示する
。それらのベンゾフランは、例えば本明細書において上記する方法と同様な方法
で当該分野の当業者によって容易に製造することができる。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【０１６２】 式ＩＩｂおよび式ＩＩｃの化合物は、セロトニン−１Ａ受容体およびセロトニ
ン−２Ａ受容体における、特に拮抗薬としておよびその受容体の部分作動薬とし
て活性である。加えて、式ＩＩａの化合物は、セロトニン−１Ａ受容体、セロト
ニン−２Ａ受容体およびセロトニン−１Ｄ受容体において活性である。式ＩＩｄ
の化合物はセロトニン−１Ａ受容体において活性である。
【０１６３】 本発明の化合物の５−ＨＴ１Ａ受容体結合の強さ、５−ＨＴ２Ａ受容体結合の
強さおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体結合の強さを、当該分野でよく知られている技術
によって測定する。例えば、該５−ＨＴ１Ａ受容体結合の強さを、Ｔａｙｌｏｒ
ら（J. Pharmacol. Exp. Ther. 236, 118-125, 1986）およびＷｏｎｇら（Pharm . Biochem. Behav. 46, 173-77 (1993））に記載されている結合アッセイの改良
法によって測定する。結合アッセイのための膜を、雄性スプレーグ−ドーリーラ
ット（１５０〜２５０ｇ）から調製する。該動物を断頭によって屠殺し、該脳を
直ぐに冷却し、解剖して海馬を得る。海馬からの膜をその日に調製するか、また
は該海馬を調製の日まで凍結保存（−７０℃）する。ホモジナイザーを１５秒間
用いて、４０容量の氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７．４、２２
℃）中で組織をホモジナイズすることによって該膜を調製し、そして該ホモジネ
ートを１０分間遠心分離（３９８００×ｇ）する。次いで、該得られたペレット
を同じ緩衝液中で再懸濁し、該遠心分離プロセスおよび該懸濁プロセスを更に３
回繰り返して膜を洗浄する。２回目と３回目の洗浄の間に、該再懸濁した膜を３
７℃で１０分間インキュベートして、内因性のリガンドの除去を容易にする。最
終的なペレットをトリス−ＨＣｌ（６７ｍＭ、ｐＨ ７．４）中で再懸濁して、
元の組織の湿性重量（２ｍｇ）／２００μＬの濃縮物を得る。このホモジネート
を結合アッセイの日まで凍結保存（−７０℃）する。該結合アッセイのための各
試験管は最終的に８００μＬの容量とし、トリス−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、パージ
リン（１０μＭ）、ＣａＣｌ２（３ｍＭ）、［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＡＰＴ（１．
０ｎＭ）、目的の薬物の適当な希釈物および元の組織の湿重量（２ｍｇ）に等量
の膜再懸濁物液を含ませ、最終的なｐＨを７．４とする。該試験管を３７℃で１
０分間または１５分間インキュベートする。そして、該内容物をすぐにＧＦ／Ｂ
フィルター（これは、０．５％ポリエチレンイミンを用いて予め処理する）を通
し、続いて氷冷緩衝液（１ｍＬ×４）によって洗浄する。該フィルターにトラッ
プされた放射能を液体シンチレーション分光法によって定量し、５−ＨＴ１Ａ部
位に特異的な［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合を、５−ＨＴ（１０μＭ）の存在
または非存在での［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合の差異と定義する。
【０１６４】 ＩＣ５０値、すなわち結合の５０％を阻害するのに必要とされる濃度は、非線
形回帰式を用いる１２点の競合曲線から決まる。ＩＣ５０値は、チェング−プル
ソフ式（Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)）を用いてＫｉ値に変換
する。
【０１６５】 いくつかの本発明の化合物についての更なる結合アッセイを、海馬膜よりもセ
ロトニン−１Ａ受容体を発現するクローン化したセルラインを使用するアッセイ
法によって行なう。それらのクローン化したセルラインについては、Ｆａｒｇｉ
ｎらによるJ. Bio. Chem. 264, 14848-14852 (1989)、ＡｕｎｅらによるJ. Immu
nology, 151, 1175-1183 (1983)、およびＲａｙｍｏｎｄらによるNaunyn-Schmie
derberg's Arch. Pharmacol., 346, 127-137 (1992) に記載されている。セルラ
インアッセイからの結果は、海馬膜アッセイからの結果と実質的に一致する。
【０１６６】 Ｒ．Ｌ．ＷｅｉｎｓｈａｎｋらによるＷＯ９３／１４２０１に報告されている
通り、５−ＨＴ１Ａ受容体はＧ−プロテインと機能的に結合し、これは５−ＨＴ １Ａ 受容体を用いてトランスフェクトしたＮＩＨ３Ｔ３細胞中でのフォルスコリ
ンの刺激によるｃＡＭＰ産生をセロトニンおよびセロトニン作動薬が阻害する能
力によって測定される。アデニル酸シクラーゼ活性を標準的な方法を用いて測定
する。最大の効果はセロトニンによって得られる。Ｅ最大値は試験化合物の阻害
値を最大効果値で割ることによって決定され、阻害率を決定する（Ｎ．Ａｄｈａ
ｍらによる上記；Ｒ．Ｌ．ＷｅｉｎｓｈａｎｋらによるProceedings of the Nat
ional Academy of Sciences (USA), 89, 3630-3634 (1992)、これは本明細書の
一部を構成する）。
【０１６７】［３５γ］ＧＴＰγＳ結合法 Ｇ−プロテインと結合した受容体の作動薬活性化により、Ｇ−プロテインのγ
−サブユニットからのＧＤＰ（グアノシン−５’−ジホスフェート）の放出およ
び続くＧＴＰ（グアノシン−５’−トリホスフェート）との結合を生じる。安定
なアナログ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（グアノシン−５’−Ｏ−［３−チオトリホス
フェート］）の結合を、この受容体活性化の指標として使用することができる（
Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｔ．，Ｊａｋｏｂｓ，Ｋ．Ｈ．による1994, Measurement of r
eceptor-stimulated guanosine 5'-O-(γ-thio)triphosphate binding by G pro
teins. Methods Enzymol., 237, 3-13を参照）。ＥＣ５０および効力（Ｅ最大）
値を測定することができる。同様に、拮抗薬は作動薬により刺激された［３５Ｓ
］ＧＴＰγＳ結合を阻害するであろう。これらの実験から、ＩＣ５０値（これは
、解離定数（例えば、Ｋｉ）に変換される）および効力（Ｅ最大）値を、当該分
野の当業者によって測定することができる。
【０１６８】ｃＡＭＰ生成の測定 トランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細胞（これは、１点競合研究からの見積
りＢ最大値は４８８ｆｍｏｌ／プロテインｍｇである）を、５％二酸化炭素下で
、ＤＭＥＭ、５ｍＭ テオフェリン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４−［２−ヒドロ
キシエチル］−１−ピペラジンエタンスルホン酸）および１０μＭ パージリン
中、３７℃で２０分間インキュベートする。次いで、６個の異なる最終濃度の薬
物を加え、続いて直ちにフォルスコリン（１０ｍＭ）を加えることによって、薬
物用量と効能との曲線を構築する。引き続いて、該細胞を５％二酸化炭素下、３
７℃で更に１０分間インキュベートする。該培地を吸引し、塩酸（１００ｍＭ）
を加えることによって反応を停止する。競合的な拮抗を実証するために、一定用
量のメチオテピン（０．３２ｍＭ）を用いて、５−ＨＴについての用量反応曲線
を平行して測定する。該プレートを４℃で１５分間保存し、次いで５分間遠心分
離（５００×ｇ）して細胞デブリをペレットする。該上清をアリコートし、−２
０℃で保存し、ｃＡＭＰ形成をラジオイムノアッセイによって評価する（cAMP r
adioimmunoassay kit; Advanced Magnetics, Cambridge, MA）。該放射能をPack
ard COBRA オートガンマカウンター（これは、データ換算ソフトウェアを備える
）を用いて定量化する。代表的な化合物について、ｃＡＭＰアッセにおける５−
ＨＴ１Ａ受容体の拮抗活性について調べる。
【０１６９】５−ＨＴ１Ａ拮抗薬のインビボ試験 ａ）５ＨＴ１Ａ拮抗作用の皮下試験 化合物を、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘発性の行動および低体温を遮断する活性につ
いて広範囲の皮下用量について調べた。下がった唇の退縮（ＬＬＲ）およびフラ
ットな体位（ＦＢＰ）を雄性スプレーグドーリーラット（〜２５０ｇ、Harlan S
prague Dawleyから入手）で記録する。ＬＬＲおよびＦＢＰの両方を、０〜３の
スケール（Ｗｏｌｆｆらによる１９９７）で測定する。ＬＬＲ行動アッセイの場
合には、「０」は正常な唇の位置を示す。「１」は唇がわずかに離開しているこ
とを示す。「２」は唇が開いており、数本の歯が見えることを示す。「３」は唇
が完全に開いており、全ての前歯が曝露されていることを示す。ＦＢＰアッセイ
の場合には、「０」のスコアは正常な体位を示す。「１」は腹胃部が床の上であ
り、背中が正常な丸い姿勢であることを示す。「２」は床の上であり、背中がま
っすぐであり、肩から尻ヘ上がっていることを示す。「３」は腹胃部が床の上に
押しつぶされ、背中が肩から尻まで平らであることを示す。行動測定直後に直腸
プローブを５．０ｃｍ挿入することによって、芯（core）の体温を記録する。ス
コアの３５分前に化合物（０．０．３、１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ）をラッ
トに皮下注入し、スコアの２０分前に８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０．１ｍｇ／ｋｇを
皮下）を注射する。
【０１７０】ｂ）５ＨＴ１Ａ作動薬の皮下試験 化合物が５ＨＴ１Ａ作動薬様の低体温を誘発するかどうかを調べるために、該
化合物を１０ｍｇ／ｋｇの高用量で皮下試験をも行なう。
【０１７１】 本発明の化合物のセロトニン再取り込みを阻害する効力をパロキセチン結合ア
ッセイによって測定する。この有用性についてはＷｏｎｇらによるNeuropsychop
harmacology, 8, 23-33, (1993) に記載されている。ラットの大脳皮質由来のシ
ナプトソームの調製物を、断頭によって屠殺したスプレーグドーリーラット（１
００〜１５０ｇ）の脳から調製する。該大脳皮質を０．３２Ｍ スクロースおよ
び２０μＭ グルコースを含有する９容量の媒体中でホモジナイズする。該調製
物を遠心分離後に、５０容量の冷反応媒体（５０μＭ 塩化ナトリウム、５０μ
Ｍ 塩化カリウム、ｐＨ ７．４）中にホモジナイズし、１０分間遠心分離（５
０，０００ｇ）することによって、再懸濁する。該プロセスを２回繰り返し、２
回目と３回目の洗浄の間に３７℃で１０分間インキュベートする。該得られたペ
レットを使用するまで−７０℃で保存する。３Ｈ−パロキセチンの５−ＨＴ取り
込み部位への結合は、適当な薬物濃度、０．１ｎＭ ３Ｈ−パロキセチンおよび
該大脳皮質膜（プロテイン５０μｇ／試験管）を含有する反応媒体（２ｍＬ）中
で行なう。試料を３７℃で３０分間インキュベートする。１μＭのフルオキセチ
ンを含有する試料を用いて、３Ｈ−パロキセチンの非特異的な結合を測定する。
インキュベート後、冷トリス緩衝液（ｐＨ ７．４、約４ｍＬ）を加え、吸引し
て該試験管を更に３回すすぐことによって、細胞ハーベスターを用いて、使用前
に０．０５％ポリエチレンイミンに１時間浸漬させたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ
フィルターを通して、該試験管をろ過する。次いで、フィルターをシンチレーシ
ョン液（１０ｍＬ）を含有するシンチレーションバイアル中に置き、該放射能を
液体シンチレーション分光法によって測定する。
【０１７２】 直ぐ上に記載した薬理学的な活性は、本明細書に記載の化合物の医薬的な有用
性についての機構学的な根拠を与える。多数の医薬的な有用性を以下に記載する
。
【０１７３】 本明細書を通じて、処置するヒトまたは動物を「被験者」として記載し、最も
好ましい被験者はヒトであると理解されるであろう。しかしながら、ヒトでない
動物における中枢神経系の有害な病気に関する研究は現在始まったばかりであり
、それらの処置の数例が使用され始めたばかりであることは注目すべきである。
例えば、フルオキセチン、および恐らく他のセロトニン再取り込みインヒビター
は、行動上の問題の処置のためにコンパニオン動物（例えば、イヌ）において使
用される。従って、ヒトでない動物での本発明の化合物の使用を企図する。
【０１７４】 他の動物についての用量範囲は必然的にヒトに投与する用量とは全く異なって
おり、従って以下のタバコ禁断の項目で記載する用量の範囲は算出し直さなけれ
ばいけないことを理解されるであろう。例えば、小さなイヌは典型的なヒトのサ
イズのわずか１／１０であり、したがってずっと少量の用量を使用することが必
要となろう。あるヒトでない動物についての有効な量の測定は、ヒトの場合につ
いて以下に記載する方法と同様な方法で行ない、獣医はそれらの測定に十分慣れ
ている。
【０１７５】 セロトニン−１Ａ受容体での該化合物の活性は、セロトニン−１Ａ受容体に影
響を及ぼす方法を提供するものであって、該方法はそれらの処置が必要な被験者
に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。セロトニン−１Ａ受容体に影
響を及ぼす必要性の理由については以下に詳細に記載するが、全ての場合につい
てのセロトニン１Ａにおける効果は該受容体での該化合物の拮抗薬または部分作
動薬としての効力によって生じる。５−ＨＴ１Ａ受容体での効果を変える必要の
ある被験者とは、更に記載する１つ以上の特有の病気および問題、または５−Ｈ
Ｔ１Ａ受容体のアンバランスまたは機能不全によって生じると未だ認められてい
ない病気または問題を有する被験者である。その理由としては、中枢神経系に関
する研究は現在多くの分野で始まったばかりであり、受容体と治療学上の要求と
の間の新たに発見される関係は発見され続けるからである。
【０１７６】 化合物のセロトニン−１Ａ受容体に影響を及ぼす有効な量とは、診断または処
置中の被験者に所望の効果を与える化合物の量または用量である。通常、投与す
る化合物の有効な量とは、約１〜約２００ｍｇ／日の範囲であり、該１日用量は
症例を管理している医師の判断により、１回ボーラスでまたは分割した用量で投
与することができる。より好ましい用量の範囲は約５〜約１００ｍｇ／日の範囲
であり；特定の状況下で好ましいことがある他の用量の範囲は１０〜約５０ｍｇ
／日、約５〜約５０ｍｇ／日であり、特に好ましい範囲は約２０〜約２５ｍｇ／
日である。
【０１７７】 該用量は個別に決定するものであり、医者は被験者の診察に基づいて医薬品の
有効な量を適合することには十分に慣れている。本発明の化合物の有効な量を以
下のタバコの禁断症状の処置に関する記載中にいくらか詳細に記載する。該記載
は、全ての処置法における有効な量を決定するための同様な方法に適用すること
ができる。
【０１７８】 上記の方法と同様な方法で、セロトニン−２Ａ受容体での該化合物の活性はセ
ロトニン−２Ａ受容体ヘ影響を及ぼす方法を提供するものであって、該方法はそ
の処置が必要な被験者に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１７９】 上記の方法と同様な方法で、セロトニン−１Ｄ受容体での該化合物の活性はセ
ロトニン−１Ｄ受容体ヘ影響を及ぼす方法を提供するものであって、該方法はそ
の処置が必要な被験者に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１８０】 更に、セロトニンの再取り込み阻害における式Ｉの化合物の活性はセロトニン
の再取り込みの阻害方法を提供するものであって、該方法はその処置が必要な被
験者に有効な量の該式の化合物を投与することを含む。セロトニンの再取り込み
を阻害するための化合物の有効な量とは、診断または処置中の被験者において所
望の効果を与える化合物の量または用量である。該量は個別に決定するものであ
り、医医師は被験者の診察に基づいて医薬品の有効な量を適合することに十分慣
れている。セロトニンの再取り込みを阻害する薬物を投与することによって、多
数の生理学的なおよび治療学的な利点が得られることが現在知られている。フル
オキセチンをリーダーとするクラスの化合物を用いた鬱病の処置は、恐らく過去
十年における最大の医薬上のブレークスルーであろう。式Ｉの化合物の投与によ
って実施する多数の他の処置方法を、以下に詳細に記載する。また、セロトニン
の再取り込みの阻害のための、または再取り込みの阻害に基づく具体的な治療学
的方法のための化合物の量は、喫煙の禁断の見出しで以下に記載する方法と同様
な方法で決定する。
【０１８１】 本発明の化合物が有する、５−ＨＴ１Ａ受容体の活性、５−ＨＴ２Ａ受容体の
活性およびセロトニン再取り込みの阻害のユニークな組み合わせにより、該式の
化合物の１回投与を用いて両方の生理学的な活性を被験者に与える方法を得る。
式ＩＩｂおよびＩＩｃの化合物は、それらが１個の薬物で３つ全ての生理学的な
効果を与える点で有益であると考えられる。
【０１８２】 式ＩＩｄの化合物が有する、５−ＨＴ２Ａ受容体の活性およびセロトニン再取
り込みの阻害のユニークな組み合わせにより、該式の化合物の１回投与を用いて
両方の生理学的な活性を被験者に与える方法を得る。式ＩＩｄの化合物は１個の
薬物で両方の生理学的な効果を与える点で有益であると考えられる。
【０１８３】 式ＩＩａの化合物が有する、５−ＨＴ１Ａ受容体の活性、５−ＨＴ２Ａ受容体
の活性、５−ＨＴ１Ｄ受容体の活性およびセロトニン再取り込みの阻害のユニー
クな組み合わせにより、該式の化合物の１回投与を用いて両方の生理学的な活性
を被験者に与える方法を得る。式ＩＩａの化合物は、それらが１個の薬物で３つ
全ての生理学的な効果を与える点で有益であると考えられる。
【０１８４】 式Ｉの化合物の投与の結果により、生理学的なおよび治療学的な処置方法が得
られ、これらの方法は現在知られているセロトニン再取り込みインヒビターによ
って得られる典型的な方法であるが、効力は増大し、作用の開始はより速くなっ
て副作用は減少すると現在信じられる。
【０１８５】 ５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、５−Ｈ１Ｄ受容体においておよび
再取り込み阻害における、式Ｉの化合物の活性は同等な効力であり、従ってセロ
トニン−１Ａ受容体、セロトニン−２Ａ受容体、セロトニン−１Ｄ受容体に影響
を及ぼすためのまたはセロトニンの再取り込みを阻害するための、上で定義する
１回の有効な量とは、セロトニン−１Ａ受容体、セロトニン−２Ａ受容体、セロ
トニン−１Ｄ受容体に影響を及ぼすのに、および被験者におけるセロトニンの再
取り込みを阻害するのに有効である。
【０１８６】タバコまたはニコチンの禁断 ニコチンの慢性的な投与は耐性、結局は依存症を引き起こすことはよく知られ
ている。全ての形態でのタバコの使用の有害な影響がよく知られているにも関わ
らず、タバコの使用は全ての国において非常に広まっている。従って、例え該使
用者がタバコの使用による劇的な長期間の悪影響に十分に注意しても、嗜癖でな
くても、タバコの使用は非常に習慣性となり、その使用は使用者に対して喜ばし
いおよび楽しむ感覚を与えることは明白である。
【０１８７】 かなり最近、タバコの使用に対する活発な運動が起こっており、喫煙の休止が
多数の喜ばしくない禁断症状をもたらすことは現在では一般的な知識である。こ
こで、該禁断症状としては、被刺激性、不穏状態、不安症、集中力の不足、頭が
ふらふらすること（lightheadedness）、不眠症、振戦、空腹感の増大および体
重の増加、並びに当然にタバコに対する要求を含む。
【０１８８】 現在、タバコの使用の休止を助けるのに最も広く使用されている療法は恐らく
、ニコチンチューイングガムまたはニコチン供給性の経皮パッチの使用による、
チコチン置換であろう。しかしながら、ニコチン置換は習慣を変えるという心理
的な処置および訓練なしではあまり有効ではないことが、広く知られている。
【０１８９】 したがって、タバコまたはニコチン使用の禁断または部分的な禁断によって生
じる症状を防止したりまたは緩和する本発明の方法は、該被験者に有効な量の式
Ｉの化合物の１つを投与することを含む。本発明の方法は、タバコまたはニコチ
ンの使用を止めたりまたは減らしたいヒトを助けるのに広く有用である。より一
般的には、タバコの使用形態は喫煙であり、最も一般的には紙巻きタバコの喫煙
である。しかしながら、本発明は全種類のタバコの喫煙の習慣、並びに嗅ぎタバ
コ、噛みタバコなどの使用を止めるのを助けるのにも有用である。本発明の方法
は、タバコの使用をニコチン置換療法の使用で置換または一部置換したヒトにと
っても有用である。したがって、それらの被験者は、全ての形態のニコチン依存
症を減らしたりまたは完全に排除するのを助けられ得る。
【０１９０】 本発明の化合物を用いた療法の特別の利点は、タバコまたはニコチンの使用を
減らしたりまたは禁断することによって起こることが多い、体重の増加を排除し
たりまたは減らすことである。
【０１９１】 本発明は、タバコまたはニコチンの使用を排除したりまたは減らそうとしてい
る被験者を悩ます禁断症状を防止したりまたは緩和するのに有用であると理解さ
れる。それらの人々の通常の禁断症状としては、少なくとも被刺激性、不安症、
不穏状態、集中力の不足、不眠症、神経の振戦、空腹感の増大または体重の増加
、頭がふらふらすることおよびタバコまたはニコチンヘの要求を含む。被験者が
タバコまたはニコチンを使用するのを止めさせたりまたは減らすことによって生
じたりまたはそれらに関連して起こる、それらの症状の防止または緩和は、本発
明の望ましい結果であって重要な態様である。
【０１９２】 本発明は、タバコまたはニコチンの使用の減少または休止を必要としたりまた
は実施する被験者に、有効な量の式Ｉの化合物を投与することによって行う。
【０１９３】 ある被験者にとっての有効な量とは付き添いの医師の判断によって常に決まり
、そして該用量が被験者の大きさ、被験者のやせているかもしくは肥満の性質、
選んだある化合物の性質、被験者のタバコの習慣の強さ、被験者の禁断症状の強
さ、並びに被験者の生理学的な反応に影響を及ぼし得る心理学的な要因に基づい
て変わり易いことは理解される。従って、有効な量とは、処置中の被験者におけ
る禁断または部分的な禁断の症状を防止したりまたは緩和するのに必要な量であ
る。
【０１９４】 本明細書で記載する被験者の処置を有効にする際には、該化合物を有効な量で
生物学的に利用可能とするいずれかの形態または様式（例えば、経口経路および
非経口経路を含む）で式Ｉの化合物を投与することができる。例えば、式Ｉの化
合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸などで投与することが
できる。経口投与が式Ｉの化合物にとって好ましい経路である。
【０１９５】 ニコチン禁断の症状の緩和における化合物の有効性を、聴覚刺激試験によって
ラットで評価し、このことは以下の通り行なう。
【０１９６】ニコチン禁断の研究方法 動物：雄性ロングエバンスラットを、１２時間の明−暗サイクルの制御された
環境に個別に収容し、食物（Purina Rodent Chow）および水を自由に与える。全
ての処置群は８〜１０個のラットを含む。
【０１９７】慢性ニコチンの処置： ラットをハロタンを用いて麻酔をかけ、そしてＡｌｚｅｔ
浸透性のミニポンプ（Alza Corporation, Palo Alto, CA, Model 2ML2）を皮下
移植する。ニコチン・ニ酒石酸塩を生理学的な食塩水に溶解する。ポンプを、ニ
コチン・ニ酒石酸塩（６ｍｇ／ｋｇベース／日）または生理学的な食塩水で満た
す。ポンプの移植１２日後に、ラットをハロタンを用いて麻酔をかけ、該ポンプ
を取り出す。
【０１９８】聴覚刺激反応 ：個々のラットの感覚運動反応［聴覚刺激反応（最大振幅Ｖ最大値 ）］を、San Diego Instruments刺激チャンバー（San Diego, CA）を用いて記録
する。刺激セッションは、バックグラウンドのノイズレベルが７０±３ｄＢＡで
５分間の適応期間およびその直後の８秒間隔で与える２５個の聴覚刺激（１２０
±２ｄＢＡ、５０ｍｓの期間）からなる。次いで、最大の刺激振幅は、各セッシ
ョンの２５個全ての刺激を平均化する。聴覚刺激の反応を、ニコチン禁断の１〜
３日後に２４時間間隔で毎日評価する。
【０１９９】再取り込みインヒビターとの組み合わせ 式Ｉの化合物の更なる応用は、セロトニン再取り込みインヒビターと組み合わ
せて使用して、薬物の組み合わせを投与された患者の脳における、セロトニン、
並びにノルエピネフリンおよびドーパミンの利用可能性を増大することによって
それら薬物の作用を増強することである。典型的で且つ適当なセロトニン再取り
込みインヒビター（ＳＲＩ）としては、フルオキセチン、ヂュロキセチン、ベン
ラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミンおよびパロキセ
チンを含む。従って、本発明は、脳中のセロトニン、ノルエピネフリンおよびド
ーパミンの利用可能性を増大させる際に、セロトニン再取り込みインヒビター、
特にフルオキセチン、ヂュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シ
タロプラム、フルボロキサミンおよびパロキセチンからなる群の１つによる作用
の増強方法を提供するものであって、該方法は該セロトニン再取り込みインヒビ
ターを式Ｉの化合物と組み合わせて投与することを含む。本発明はまた、セロト
ニン再取り込みインヒビターを式Ｉの化合物と組み合わせて含む医薬組成物、お
よびセロトニン、ドーパミンまたはノルエピネフリンの利用可能性の増加によっ
て生じるかまたはそれに依存する病理学的な症状の処置方法を提供するものであ
って、該方法はそれらの処置が必要な患者に同様な補助的な療法を投与すること
を含む。
【０２００】 式Ｉの化合物は個別にセロトニン再取り込み阻害を提供するものであるが、セ
ロトニン再取り込み阻害を増強する際により一層大きな結果を得るために、式Ｉ
の化合物を従来のセロトニン再取り込みインヒビターと組み合わせて投与するこ
とは完全に可能であると理解される。代表的なセロトニン再取り込みインヒビタ
ーの例としては、以下のものを含むが、これらに限定しない。
【０２０１】 フルオキセチン、Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチルフェノキシ）−３−
フェニルプロピルアミンは、塩酸塩で且つその２つのエナンチオマーのラセミ混
合物として市販されている。米国特許第４，３１４、０８１号は、該化合物に関
する初期の文献である。RobertsonらによるJ. Med. Chem. 31, 1412 (1988)は、
フルロキセチンのＲおよびＳエナンチオマーの分離について教示しており、セロ
トニン取り込みインヒビターとしてのそれらの活性は互いに同程度であることを
示している。本明細書において、用語「フルオキセチン」とはいずれかの酸付加
塩または遊離塩基を意味し、そしてラセミ混合物またはＲおよびＳエナンチオマ
ーのいずれかを含むのに使用する。
【０２０２】 ヂュロキセチン、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−
チエニル）プロパンアミンは、通常塩酸塩および（＋）エナンチオマーとして投
与する。米国特許第４，９５６、３８８号によって、そのものが高い効力を示す
ことが最初に教示されている。本明細書で使用する用語「ヂュロキセチン」とは
、該分子のいずれかの酸付加塩または遊離塩基を意味するのに使用する。
【０２０３】 ベンラファキシンは文献に知られており、その製造法、並びにセロトニンおよ
びノルエピネフリン取り込みインヒビターとしてその活性は米国特許第４，７６
１，５０１号によって教示されている。ベンラファキシンは該特許中では化合物
Ａとして同定されている。
【０２０４】 ミルナシプラン、（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシク
ロプロパンカルボキサミド）は、米国特許第４，４７８，８３６号によって教示
されており、これは実施例４としてミルナシプランを製造している。該特許は抗
鬱病薬としてのその化合物を記載している。Moretらによる、Neuropharmacology
24, 1211-19 (1995) は、その薬理学的な活性を記載している。
【０２０５】 シタロプラム、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオ
ロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルは、セ
ロトニン再取り込みインヒビターとして米国特許第４，１３６，１９３号に開示
されている。その薬理学については、ChristensenらによるEur. J. Pharmacol. 41 , 153 (1977) によって開示されており、鬱病におけるその臨床的な有用性はD
ufourらによるInt. Clin. Psychopharmacol. 2, 225 (1987)およびTimmermanら
による同書, 239で知ることができる。
【０２０６】 フルボキサミン、５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル
］−１−ペンタノン−０−（２−アミノエチル）オキシムは米国特許第４，０８
５，２２５号によって教示されている。該薬物についての科学記事は、Claassen
ranらによるBrit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977)；およびDe WildeらによるJ. Affective Disord. 4. 249 (1982)；およびBenfieldらによるDrugs, 32, 313 (1
986)によって公開されている。
【０２０７】 セルトラリン、１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルアミノテトラ
リンは、米国特許第４，５３６，５１８号で開示されている。
【０２０８】 パロキセチン、トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンは、米国特
許第３，９１２，７４３号および第４，００７，１９６号で知ることができる。
該薬物の活性についての報告は、LassenによるEur. J. Pharmacol. 47, 351 (19
78)；HassanらによるBrit. J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985); Laursenらに
よるActa Psychiat. Scand. 71. 249 (1985)；およびBattegayらによるNeuropsy chobiology 13, 31 (1985)である。
【０２０９】 本明細書で使用する化合物に関連する、上記の全ての米国特許は本明細書の一
部を構成する。
【０２１０】 フルオキセチンまたはヂュロキセチンは、式Ｉの化合物およびＳＲＩを組み合
わせた医薬組成物、並びに対応する処置法において好ましいＳＲＩである。
【０２１１】 本発明において使用する全ての化合物は、該化合物が塩を形成することができ
、そして遊離塩基よりも容易に結晶化し、精製することができるという理由で、
医薬品の塩形態を通常使用されることは、当業者にとって理解されるであろう。
全ての場合において、上記医薬品の塩としての使用は本明細書において含まれ、
これは好ましいことが多く、そして全ての該化合物の医薬的に許容し得る塩はそ
れらの命名に含まれる。
【０２１２】 本発明の組み合わせにおいて使用される薬物の用量は、薬物の知識、臨床治験
において決定される組み合わせた薬物の性質、および被験者の特徴（これは、医
師が被験者を処置する目的以外の疾患を含む）を用いて、最終的な分析において
該症例を管理している医師によって決められなければいけない。用量についての
一般的なアウトラインおよびいくつかの好ましいヒト用量は、本明細書において
提供され得るし、また提供されるであろう。いくつかの薬物についての用量のガ
イドラインを最初に別々に示し、いずれかの望む組み合わせについてのガイドラ
インを作るために、各成分の薬物についてのガイドラインを選ぶ。
【０２１３】 フルオキセチン：約１〜約８０ｍｇを１回／日であり、約１０〜約４０ｍｇを
１回／日であることが好ましく、過食症および強迫症の場合には、約２０〜約８
０ｍｇを１回／日であることが好ましい。
【０２１４】 ヂュロキセチン：約１〜約３０ｍｇを１回／日であり、約５〜約２０ｍｇを１
回／日であることが好ましい。
【０２１５】 ベンラファキシン：約１０〜約１５０ｍｇを１〜３回／日であり、約２５〜約
１２５ｍｇを３回／日であることが好ましい。
【０２１６】 ミルナシプラン：約１０〜約１００ｍｇを１〜２回／日であり、約２５〜約５
０ｍｇを２回／日であることが好ましい。
【０２１７】 シタロプラム：約５〜約５０ｍｇを１回／日であり、約１０〜約３０ｍｇを１
回／日であることが好ましい。
【０２１８】 フルボキサミン：約２０〜約５００ｍｇを１回／日であり、約５０〜約３００
ｍｇを１回／日であることが好ましい。
【０２１９】 パロキセチン：約５〜約１００ｍｇを１回／日であり、約５０〜約３００ｍｇ
を１回／日であることが好ましい。
【０２２０】 より通常の期間内に、上記のガイドラインの精神にしたがってＳＲＩの用量を
選び、且つ上で教示する範囲で式Ｉの化合物の用量を選ぶことによって、本発明
の組み合わせを作る。
【０２２１】 本発明の補助療法は、体内で同時に２つの化合物の有効なレベルを与えるいず
れかの方法で式Ｉの化合物と一緒にＳＲＩを投与することによって行なう。関心
のある化合物の全てを経口的に利用することができ、そして通常経口投与する。
該補助的な組み合わせの経口投与が好ましい。それらを１回用量形態で一緒に投
与したり、または別々に投与することができる。
【０２２２】 しかしながら、経口投与は唯一の経路ではなく、または唯一の好ましい経路で
もない。例えば経皮投与は経口薬をとるのを忘れやすいか、またはそのことに腹
を立てている患者にとって非常に所望され得る。特定の状況下では、該薬物の１
つをある経路（例えば、経口）によって投与し、そして他のものを経皮塗布、経
皮注射、静脈内、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路によって投与することができ
る。投与経路は、薬物の物理学的な性質、並びに患者および介護者の都合に限定
される様式に変えることができる。
【０２２３】 しかしながら、単一の医薬組成物として投与される補助的な組み合わせは特に
好ましい。ＳＲＩおよび式Ｉの化合物の両方を含有するそれら医薬組成物は、本
発明な重要な実施態様である。それらの組成物は医薬的に許容し得るいずれかの
物理学的な形態をとることができるが、経口的に使用可能な医薬組成物が特に好
ましい。それら補助的な医薬組成物は各々の化合物の有効な量を含み、該有効な
量は投与する化合物の１日用量に関連する。各々の補助的な用量単位は、両方の
化合物の１日用量を含んだり、または該１日用量の画分（例えば、該用量の３分
の１）を含むことができる。あるいは、各用量単位は１つの化合物の全用量、お
よび他の化合物の用量の画分を含むことができる。それらの場合には、患者は該
組み合わせ用量単位の１つ、および他の化合物のみを含有する単位の１つ以上を
毎日摂取する。各用量単位に含まれる各々の薬物の量は、該療法について選ばれ
た薬物のアイデンティティおよび他の要因（例えば、該補助的な療法が示す指標
）に依存する。
【０２２４】 上記の通り、該補助的な療法の利点とは、ＳＲＩ化合物によって生じる、セロ
トニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの利用可能性の増加を増大させる能
力であり、このことにより以下に詳述する様々な病気を処置する際の活性は改善
される。セロトニンの利用可能性の増大は特に重要であり、本発明の好ましい態
様である。更に、本発明はＳＲＩのみを用いた処置によって通常得られる場合よ
りも、作用の速い開始を与える。
【０２２５】 本発明の明細書によって開示される方法によって処置される好ましい病理学的
な病気は、鬱病、過食症、強迫症および肥満症を含む。組み合わせ（これは、ヂ
ュロキセチンを含むことが好ましいが、ベンラファキシンおよびミルナシプラン
をも含む）により特有な別の好ましい病気は、尿失禁である。
【０２２６】 多数の形態をとる鬱病は最近、以前よりも一般公衆についてずっと目につく。
そのものは、極端に損傷を与える障害として現在認識されており、驚くほど大部
分の人口を悩ませている。自殺は鬱病の最も極端な症状であるが、それほど劇的
に悩んでいるわけではない何百万の人々が苦悩およびいくらかのまたは完全な無
力感をもって生きており、また彼等の悩みによって彼等の家族も悩んでいる。フ
ルオキセチンの導入は鬱病の処置のブレークスルーであり、抑うつ性は現在ほん
の１０年前よりもずっと診断され、そして処置されているようである。ヂュロキ
セチンは鬱病の診断の臨床的な治験中であり、該目的のための市販薬となるよう
である。
【０２２７】 鬱病は、他の疾患および病気と関連しているか、またはそれら他の病気によっ
て生じることが多い。例えば、そのものはパーキンソン病、ＨＩＶ、アルツハイ
マー疾患、並びにアナボリックステロイドの乱用に関係する。鬱病はまた、いず
れかの物質の乱用に関連していたり、または頭部の損傷、精神遅滞もしくは発作
が原因であったりもしくは該組み合わせから生じる行動上の症状とも関連し得る
。その全ての形態の鬱病は、本発明の補助的療法および組成物を用いる処置の好
ましい標的である。
【０２２８】 強迫症は、不必要な儀式的な行為を行なう患者の制御することができない衝動
に一般的に関連した非常に広範囲の程度および症状で起こる。いずれかの合理的
な必要性または論理的な根拠を超えて、手に入れる、秩序立てるおよび清潔にす
るという行為は、該疾患の外面的な特徴である。非常に悩んでいる患者は、該疾
患に必要とされる儀式を行なう以外は何も行なうことができないかもしれない。
フルロキセチンは強迫症の処置のために米国および他の国々において許可されて
おり、有効であることが分かっている。
【０２２９】 肥満症は、米国国民においてよくある病気である。フルオキセチンは、肥満の
被験者の体重を減少するのが可能であり、その結果循環病および心臓病、並びに
通常の幸福および活動にとって有益である。
【０２３０】 尿失禁は通常、根本原因が括約筋の制御を保つことが不可能であることかまた
は膀胱筋肉の過敏性であることかに応じて、緊張性失禁または切迫症失禁に分類
される。ヂュロキセチンは、両方の種類の失禁を制御したり、または一度に両方
の種類を制御し、その結果この厄介で且つ無能な障害を患っている多数のヒトに
重要である。
【０２３１】 本発明の処置方法は、以下に記載する多数の他の疾患、障害および病気を処置
するのにも有用である。多くの場合には、本明細書に記載する疾患は、国際疫病
分類（ＩＣＤ）９版、またはDiagnostic and Statistical Manual of Mental Di
sorders, 改訂3版（米国精神医学会によって発行）で分類されている。それらの
場合での、ＩＣＤまたはＤＳＭコード番号を読者の便宜のために以下に示す。 鬱病、ICD 296.2 & 296.3, DSM 296, 294.80, 293.81, 293.82, 293.83, 310.
10, 318.00, 317.00 偏頭痛 痛み、特に神経痛 過食症、ICD 307.51, DSM 307.51 月経前症候群または晩期黄体相症候群、DSM 307.90 アルコール依存症、ICD 305.0, DSM 305.00 & 303.90 タバコ乱用、ICD 305.1, DSM 305.10 & 292.00 パニック異常症、ICD 300.01, DSM 300.01 & 300.21 不安症、ICD 300.02, DSM 300.00 心的外傷後症候群、DSM 309.89 記憶喪失、DSM 294.00 老化痴呆、ICD 290 社会恐怖症、ICD 300.23, DSM 300.23 注意不足活動亢進症、ICD 314.0 分裂行動障害、ICD 312 欲求制御異常症、ICD 312, DSM 312.39 & 312.34 慢性疲労症候群、 早漏、DSM 302.75 勃起不全、DSM 302.72 拒食症、ICD 307.1, DSM 307.10 睡眠障害、ICD 307.4 自閉症 無言症 抜毛癖。
【０２３２】 更に、式Ｉの化合物は、単独でまたはセロトニン再取り込みインヒビターとく
みあわせて投与する場合に、喫煙の休止またはニコチンの禁断を緩和するのに有
用である。本発明の処置法において使用するＳＲＩ、並びに投与方法および製剤
は上に記載の通りである。タバコまたはニコチンの使用を止めようと努力してい
る被験者において、本発明の化合物をＳＲＩと一緒に使用することは、それら被
験者の通常の痛みおよび有害な症状（例えば、神経質、被刺激性、欲求、過剰な
食欲、不安症、多数の形態の鬱病、集中することが不可能なことなどを含む）の
緩和を与える。タバコまたはニコチンの使用の禁断または減少を受けている被験
者における体重増加の制御または排除は特に価値があり、本発明の化合物をＳＲ
Ｉと組み合わせて使用することは好ましい利点である。
【０２３３】治療学的な利用 式Ｉの化合物は、他の重要な治療学的な目的において、並びにＳＲＩとの組み
合わせにおいておよびニコチン禁断または喫煙休止の症例において有用である。
特に、該化合物はセロトニン−１Ａ受容体と結合し、遮断しまたはモジュレート
するのに、セロトニン−２Ａ受容体と結合し、遮断しまたはモジュレートするの
に、セロトニン−１Ｄ受容体と結合し、遮断しまたはモジュレートするのに貴重
であり、そしてこれらの受容体の防御的な機能によって引き起こされたりまたは
影響を受ける病気の処置または予防において貴重である。特に、該化合物はセロ
トニン−１Ａ受容体、セロトニン−２Ａ受容体、セロトニン−１Ｄ受容体におけ
る拮抗作用において有用であり、従ってこれらの受容体の過剰な活性によって引
き起こされたりまたは影響を受ける病気の処置または予防に使用される。
【０２３４】 より具体的には、式Ｉの化合物は、不安症、鬱病、高血圧症、認知障害、精神
病、睡眠障害、胃運動性障害、性機能不全、脳外傷、記憶喪失、食欲障害および
肥満症、物質乱用、強迫症、パニック異常症および偏頭痛を処置するのに有用で
ある。
【０２３５】 不安症およびその場合に多い合併症であるパニック異常症は、本発明の化合物
と関連して特に記載され得る。該被験者については、Diagnostic and Statistic
al Manual of Mental Disorders（米国精神医学会によって発行）によって注意
深く説明されており、分類300.02の不安症と分類されている。以下の具体的な障
害；「一般的不安異常症」、「パニック異常症」、「社会恐怖症」、「社会不安
症」、「外傷後のストレス異常症」、「急性ストレス異常症」、「通常の医学上
の病気が原因の不安症」、「物質誘発性の不安異常症」および「特に明記しない
不安異常症」も、本発明の方法の範囲内に含むと理解される。更に特に記載する
異常症は鬱病および鬱病に関連する障害の群（これは、ＳＲＩを用いる補助療法
の記載において上記する）である。当該分野の当業者によって認められている通
り、「社会的に機能する」は不安症という用語の範囲に含む。
【０２３６】 式Ｉの化合物が有する薬理学的な性質のユニークな組み合わせにより、これら
の化合物を不安症および鬱病を同時に処置する方法において使用することが可能
となる。該合併症候群の不安症部分は、５ＨＴ−１Ａ受容体が影響を及ぼす該化
合物の性質によって作用を受ける（ａｔｔａｃｋ）と考えられており、該病気の
鬱病の部分は該再取り込み阻害の性質によって扱われると考えられる。従って、
式Ｉの化合物の有効な量（これは、本明細書において上記する方法と同様な方法
で決定される）を投与することは、不安症および鬱病を同時に処置する方法を与
えるであろう。
【０２３７】医薬的な組成物 本発明は、活性成分としての式Ｉの化合物の医薬組成物（これは、水和物を含
める）、並びに医薬的に許容し得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と混合するか、
またはそうでなければ組み合わせた式Ｉの化合物を提供する。該用量、並びに出
荷および保存下での製品の安定性をコントロールするために、投与のために医薬
品を製剤化することは一般的であって、製剤化の通常の方法を式Ｉの化合物に完
全に適用することができる。少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体を含むそ
れらの組成物は、本明細書の式Ｉの化合物が存在すると言う理由で価値があり、
新規である。どの技術を本発明の化合物に適用することができるかといった医薬
品を製剤化するのに有効な方法を製薬化学者は十分に知っているが、被験者に関
するいくつかの記載を読者の便宜のために本明細書に示す。
【０２３８】 薬学において使用される製剤化の通常の方法および通常の種類の該組成物を本
発明に従って使用することができ、例えば錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、液剤、非
経口液剤、鼻腔内スプレー剤または散剤、トローチ剤、坐剤、経皮パッチ剤およ
び懸濁剤を含む。通常、組成物は所望する用量および使用する組成物の種類に応
じて、総計で約０．５％〜約５０％の該化合物を含む。しかしながら、該化合物
の量は、有効な量、すなわち該処置が必要な被験者に対して所望する用量を与え
るような各々の化合物の量として決めるのが最善である。該化合物の活性は、組
成物の性質には依存しないので、したがって該組成物を単なる便宜および経済性
で選び、製剤化する。いずれかの化合物を、いずれかの所望する形態の組成物で
製剤化することができる。異なる組成物についての記載を、以下のいくつかの典
型的な製剤化によって示す。
【０２３９】 カプセル剤は、該化合物を適当な希釈剤と一緒に混合するかまたはカプセル中
に適当な量の該混合物を充填することによって、製造する。通常の希釈剤として
は、不活性な粉末状の物質（例えば、多数の異なる種類のデンプン）、粉末状の
セルロース（特に、結晶性および微結晶性のセルロース）、糖類（例えば、フル
クトース、マンニトールおよびスクロース）、穀物製粉および同様な可食性の粉
末を含む。
【０２４０】 錠剤を、直接打錠、湿式製粒または乾燥製粒によって製造する。それらの製剤
は通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤を、該化合物と一緒に含有する。
典型的な希釈剤としては、例えば様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニト
ール、カオリン、リン酸もしくは硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリ
ウム）および粉末状の糖類を含む。粉末状のセルロース誘導体もまた有用である
。典型的な錠剤結合剤は、例えばデンプン、ゼラチンおよび糖類（例えば、ラク
トース、フルクトース、グルコースなど）の物質である。天然または合成ゴムも
また便利であり、例えばアカシアゴム、アルギン酸、メチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドンなどを含む。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよび
ワックスはまた結合剤として機能するすることができる。
【０２４１】 滑沢剤は、錠剤およびキネがダイスに粘着するのを防止するために、錠剤の製
剤化において必要である。滑沢剤は、それらの滑りやすい固体（例えば、タルク
）、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、ステアリン酸および植物性の
硬化油）から選ばれる。
【０２４２】 錠剤崩壊剤は、錠剤を湿らせて分解して化合物を放出する際に膨張する物質で
ある。それらは、デンプン、粘土、セルロース、アルギンおよびゴムを含む。よ
り具体的には、例えばとうもろこしデンプンおよびジャガイモデンプン、メチル
セルロース、寒天、ベントナイト、木質セルロース、粉末状の天然スポンジ、カ
チオン交換樹脂、アルギン酸、カンキツ類パルプおよびカルボキシメチルセルロ
ースを、ラウリル硫酸ナトリウムと一緒に使用することができる。
【０２４３】 腸溶製剤は、活性成分を胃の強い酸性内容物から保護するのに使用されること
が多い。それらの製剤は、酸性環境下でおよび塩基性環境下で不溶性であるポリ
マーフィルムを用いて固体用量形態をコーティングすることによって製造する。
典型的なフィルムとしては、酢酸フタル酸セルロース、ビニル樹脂酢酸フタル酸
および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げられる。
【０２４４】 錠剤は、芳香剤およびシーラントとしての糖類を用いるか、または錠剤の解離
性質を変えるためにフィルムを形成する保護剤を用いてコーティングすることが
多い。該組成物は、現在十分に確立されて行なわれている通り、該製剤中に多量
のよい味の物質（例えば、マンニトール）を用いることによって、咀嚼錠として
も製剤化することができる。直ぐに溶解する錠剤に似た製剤は現在、被験者が該
用量形態を消費していることを確認する目的で、且つ何人かの被験者を悩ます、
固体物を嚥下することの困難を避ける目的で用いられることも多い。
【０２４５】 坐剤としての組み合わせ薬を望む場合には、通常の基剤を使用することができ
る。ココア脂は典型的な坐剤であり、このものはワックスを添加することによっ
て、その融点をわずかに上昇するように変えることができる。特に、様々な分子
量のポリエチレングリコールを含有する、水に混和性の坐剤基剤もまた広く使用
される。
【０２４６】 経皮パッチは最近流行である。典型的に、それらは薬物を溶解するかまたは一
部溶解し、そして該組成物を保護するフィルムによって皮膚との接触を保つ樹脂
製の組成物を含む。多数の患者が最近、該分野で見られる。他方、より複雑なパ
ッチ組成物、特に薬物が浸透圧によって細孔からポンピングされるような細孔を
空けた膜を有するものも用いられる。
【０２４７】 製薬化学者の関心および情報のために、以下の典型的な製剤例を示す。
【０２４８】製剤例１ 硬カプセル剤を、以下の成分を用いて製造する。
【表５】
【０２４９】 ある一般的な有用性を有する構造的に関連したいずれかの群の化合物について
、式Ｉの化合物における特定の基および立体配置が好ましい。
【０２５０】 Ｘについて、ＸがＳである式Ｉの化合物が好ましい。Ｙについて、Ｙが−Ｃ（
Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−である式Ｉの化合物が好ましくは、Ｙが−Ｃ（＝
Ｏ）−である化合物が最も好ましい。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄにつ
いて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである式Ｉの化合物が好ましく、Ｈ
である化合物が最も好ましい。Ｒ２について、Ｒ２がＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルお
よびＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である式Ｉの化合物が好ましく、Ｈが最も好ましい。
Ｒ３について、Ｒ３がＨまたはメチルである式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ４につ
いて、Ｒ４がフェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ピリ
ジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである式Ｉの化合物が好ましく、フェニ
ルまたは２−ピリジルである化合物が最も好ましい。Ｒ５について、Ｒ５がフェ
ニル、ナフチル、シクルペンチル、シクロヘキシル、２−ピリジル、３−ピリジ
ルまたは４−ピリジルである式Ｉの化合物が好ましく、フェニルまたはシクロヘ
キシルである化合物が最も好ましい。式Ｉのピペリジン環について、Ｒ６ａおよ
びＲ６ｂにおける以下の置換基：
【化１０３】 が好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/14 1/14 3/04 3/04 9/12 9/12 15/10 15/10 25/00 25/00 25/06 25/06 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/34 25/34 43/00 １１１ 43/00 １１１ １１４ １１４ Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 409/04 409/04 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シドニー・シ・リアン アメリカ合衆国06524コネチカット州ベサ ニー、キャリッジ・ドライブ79番 (72)発明者 ヤオ−チャン・シュ アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、ティンバー・スプリングズ・ ドライブ・イースト10815番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 CC76 CC94 DD11 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC16 BC17 BC21 GA02 GA04 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA05 ZA12 ZA15 ZA18 ZA42 ZA66 ZA70 ZA81 ZC14 ZC39 ZC42

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 【化１】 ［式中、 Ｗは 【化２】 である。 ＸはＯまたはＳである。 Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ２−、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で
    ある。 【数１】 ｎは１、２、３または４である。 Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ ６ ）アルキル、フェニル、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＮまたは１〜３個の置換基
    （該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮ
    の群から選ばれる）で置換されたフェニルである。 Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。 Ｒ４は、アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１〜３個の置換基
    （該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮ
    からなる群から選ばれる）で置換されたアリール、または１〜３個の置換基（該
    置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
    キシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮから
    なる群から選ばれる）である。 Ｒ５は、アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１〜３個の置換基
    （該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮからなる群から選ばれる）で置換されたア
    リール、１〜３個の置換基（該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ
    （Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮからなる群から
    選ばれる）で置換されたヘテロ環、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたＣ３ 〜Ｃ８シクロアルキルである。 Ｒ６ａおよびＲ６ｂは各々独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。 Ｒ７およびＲ８は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは１
    〜３個の置換基（該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ＮＯ２、Ｎ
    Ｈ２またはＣＮからなる群から選ばれる）である］
  2. 【請求項２】 ＸはＯである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＸはＳである、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ２はＨである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎは２である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ３はＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ３はメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 Ｒ４は２−ピリジルである、請求項１〜７のいずれかに記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】 【数２】 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｙは−ＣＯ−である、請求項１〜９のいずれかに記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 ａ）４−（６−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６
    −テトラヒドロピリジル）−１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン
    −１−オン； ｂ）４−（５−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
    ジル）−１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン； ｃ）４−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
    ジル）−１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン；および ｄ）４−（３−ベンゾ（ｂ）チオフェン−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
    ジル）−１−シクロヘキシル−２−（２−ピリジル）ブタン−１−オン からなる群から選ばれる化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  12. 【請求項１２】 セロトニンの再取り込みを阻害して５−ＨＴ１Ａ受容体に
    拮抗する方法であって、該処置が必要な被験者に以下の式の化合物またはその医
    薬的に許容し得る塩の有効な量を投与することを含む方法。 【化３】 ［式中、 Ｗは 【化４】 である。 ＸはＯまたはＳである。 Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ２−、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で
    ある。 【数３】 ｎは１、２、３または４である。 Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ ６ ）アルキル、フェニル、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＮまたは１〜３個の置換基
    （該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮ
    の群から選ばれる）で置換されたフェニルである。 Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。 Ｒ４は、アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１〜３個の置換基
    （該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮ
    からなる群から選ばれる）で置換されたアリール、または１〜３個の置換基（該
    置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
    キシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮから
    なる群から選ばれる）である。 Ｒ５は、アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１〜３個の置換基
    （該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮからなる群から選ばれる）で置換されたア
    リール、１〜３個の置換基（該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ
    （Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮからなる群から
    選ばれる）で置換されたヘテロ環、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたＣ３ 〜Ｃ８シクロアルキルである。 Ｒ６ａおよびＲ６ｂは各々独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。 Ｒ７およびＲ８は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは１
    〜３個の置換基（該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ＮＯ２、Ｎ
    Ｈ２またはＣＮからなる群から選ばれる）である］
  13. 【請求項１３】 セロトニン再取り込みインヒビターの作用を増強する方法
    であって、該処置が必要な被験者に以下の式の化合物またはその医薬的に許容し
    得る塩を投与することを含む方法。 【化５】 ［式中、 Ｗは 【化６】 である。 ＸはＯまたはＳである。 Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ２−、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で
    ある。 【数４】 ｎは１、２、３または４である。 Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ ６ ）アルキル、フェニル、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＮまたは１〜３個の置換基
    （該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮ
    の群から選ばれる）で置換されたフェニルである。 Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。 Ｒ４は、アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１〜３個の置換基
    （該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮ
    からなる群から選ばれる）で置換されたアリール、または１〜３個の置換基（該
    置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
    キシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮから
    なる群から選ばれる）である。 Ｒ５は、アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１〜３個の置換基
    （該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮからなる群から選ばれる）で置換されたア
    リール、１〜３個の置換基（該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ
    （Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮからなる群から
    選ばれる）で置換されたヘテロ環、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたＣ３ 〜Ｃ８シクロアルキルである。 Ｒ６ａおよびＲ６ｂは各々独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。 Ｒ７およびＲ８は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは１
    〜３個の置換基（該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ＮＯ２、Ｎ
    Ｈ２またはＣＮからなる群から選ばれる）である］
  14. 【請求項１４】 鬱病の処置法であって、該処置が必要な被験者に以下の式
    の化合物の有効な量を投与することを含む方法。 【化７】 ［式中、 Ｗは 【化８】 である。 ＸはＯまたはＳである。 Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ２−、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で
    ある。 【数５】 ｎは１、２、３または４である。 Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ ６ ）アルキル、フェニル、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＮまたは１〜３個の置換基
    （該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮ
    の群から選ばれる）で置換されたフェニルである。 Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。 Ｒ４は、アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１〜３個の置換基
    （該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮ
    からなる群から選ばれる）で置換されたアリール、または１〜３個の置換基（該
    置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
    キシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮから
    なる群から選ばれる）である。 Ｒ５は、アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１〜３個の置換基
    （該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮからなる群から選ばれる）で置換されたア
    リール 、１〜３個の置換基（該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アル
    キル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２またはＣＮからなる群から選ばれ
    る）で置換されたヘテロ環、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されたＣ３〜Ｃ８ シクロアルキルである。 Ｒ６ａおよびＲ６ｂは各々独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。 Ｒ７およびＲ８は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたは１
    〜３個の置換基（該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ＮＯ２、Ｎ
    Ｈ２またはＣＮからなる群から選ばれる）である］
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の有効な量を医
    薬的に許容し得る担体、希釈物または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 セロトニンの再取り込みを阻害し、５−ＨＴ１Ａ受容体に
    拮抗し、且つ５−ＨＴ２Ａ受容体に拮抗するための薬物の製造における、請求項
    １〜１１のいずれかに記載の化物の使用。
  17. 【請求項１７】 セロトニンの再取り込みを阻害し、５−ＨＴ１Ａ受容体に
    拮抗し、且つ５−ＨＴ２Ａ受容体に拮抗するための、請求項１〜１１のいずれか
    に記載の化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 鬱病の処置のための薬物の製造における、請求項１〜１１
    のいずれかに記載の化合物の使用。
  19. 【請求項１９】 鬱病の処置のための請求項１〜１１のいずれかに記載の使
    用。
  20. 【請求項２０】 鬱病の処置に使用するための、請求項１〜１１のいずれか
    に記載の化合物を含む医薬組成物。
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