JP2003503417A

JP2003503417A - マクロライド

Info

Publication number: JP2003503417A
Application number: JP2001507048A
Authority: JP
Inventors: センテジヤス，ビクトル; ガルシア，ラフアエル; ポツチ，マルタ; デイアゴ，ホセ; ルーデツシヤー，ヨハネス; ボス，インマクラーダ
Original assignee: バイオケミ・エセ・ア
Priority date: 1999-06-29
Filing date: 2000-06-27
Publication date: 2003-01-28
Anticipated expiration: 2020-06-27
Also published as: ES2346782T3; EP1189915A1; AU5820400A; US6703372B1; ES2267549T3; HRP20010956B1; HRP20010956A2; EP1712556B1; ATE334136T1; EP1189915B1; ATE469910T1; DE20023815U1; JP4703924B2; DE60029589D1; EP1712556A1; WO2001000640A1; KR20020016862A; DE60044515D1; KR100700475B1; JP2011126894A

Abstract

(57)【要約】安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシン、及び、例えば安定した一水和物の形態におけるアジスロマイシンの調製方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、マクロライド、例えばアジスロマイシン及び類似の化合物に関する
。化学式

【０００２】

【化３】のアジスロマイシン（９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ）は、例えばＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ、第１２版（１９９６年
）、１５７頁（９４６）に記載されている広く知られた抗菌物質であり、例えば
、・化学式

【０００３】

【化４】の９−デオキソ−６−デオキシ−６，９−エポキシ−９，９ａ−ジデヒドロ−９
ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得る、エリスロマイシンＡ９オキシ
ムのベックマン転位、・化学式

【０００４】

【化５】の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得る、化学式Ｉ
Ｉの化合物の還元、・例えば化学式Ｉのアジスロマイシンを得る、化学式ＩＩＩの化合物のＮ−メ
チル化、により製造される。化学式ＩＩＩの化合物を得る化学式ＩＩの化合物の還元は、
例えば、水素の使用下で触媒的に、または、代わりに、例えば水素化ホウ素ナト
リウム等の水素化ホウ素の存在下で、いずれかにより得ることができるが、水素
化ホウ素の使用は、例えば化学式ＩＩＩの化合物の１つもしくはそれ以上のヒド
ロキシ基とホウ酸のエステル等、中間ホウ酸エステル化合物をもたらし得る。生
じた中間ホウ酸エステル化合物の化学的性状は使用される還元条件に依存し、異
なる中間ホウ酸エステル化合物及びそれらの混合物がもたらされ得る。例えばデ
ータ（ＭＳ、^１１Ｂ及び^１３ＣＮＭＲ）によれば、例えば化学式：

【０００５】

【化６】の中間ホウ酸エステル化合物がもたらされ得る。化学式ＩＩＩの化合物を得るた
めの中間ホウ酸エステル化合物の加水分解は、酸性条件下で実施することができ
るが、そのような条件は、マクロライド構造に対する分解条件を含み得る。中間
ホウ酸エステル化合物の加水分解の結果生じる反応混合物からの化学式ＩＩＩの
化合物の単離は、中性または塩基性条件下で実施することができるが、中性及び
塩基性条件下では中間ホウ酸エステル化合物の再形成が起こり得るので複雑にな
り得て、それらのホウ酸エステル化合物からの化学式ＩＩＩの化合物の分離は例
えばクロマトグラフィーをもたらそう。従って、工業的な規模では、化学式ＩＩ
で表される化合物の還元は、好適には、水素の使用下で触媒的に実施される。

【０００６】今や、中間ホウ酸エステル化合物の加水分解から生じる反応混合物における化
学式ＩＩＩの化合物の単離を驚くほど容易にし、且つ、工業的な規模で実施し得
るプロセスが発見された。

【０００７】一つの態様では、本発明は、化学式ＩＩＩの化合物の製造方法であって、（ｉ）化学式ＩＩの化合物をホウ素化水素で処理する工程、（ｉｉ）ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、形成された中間ホウ酸
エステル化合物を加水分解する工程、及び所望の場合には（ｉｉｉ）反応混合物から化学式ＩＩＩ化合物を単離する工程、を含む前記方法を提供する。

【０００８】別の態様では、本発明は、化学式ＩＩＩの化合物の製造方法であって、（ｉ）ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、化学式ＩＩの化合物とホ
ウ素化水素とから形成された中間ホウ酸エステル化合物を加水分解する工程、及
び所望の場合には（ｉｉ）反応混合物から化学式ＩＩＩで表される化合物を単離する工程、を含む前記方法を提供する。

【０００９】驚くべきことに、中間ホウ酸エステル化合物の加水分解中に存在するポリヒド
ロキシル化化合物は、加水分解中に発生するホウ酸とポリヒドロキシル化化合物
のヒドロキシ基との反応に由来するホウ酸エステルの形成をもたらし得ることが
発見された。従って、マクロライド、例えば化学式ＩＩＩの化合物との中間ホウ
酸エステル化合物の再形成は抑制ないし回避され、化学式ＩＩＩの化合物の単離
を容易にしうる。

【００１０】本発明による方法は、以下のようにして実施することができる。既知の化合物である化学式ＩＩの化合物を、例えば化学式ＩＩの化合物の溶液
にホウ素化水素を加えることにより（あるいは、逆に、ホウ素化水素に化学式Ｉ
Ｉの化合物の溶液を加えることにより）、ホウ素化水素の存在下において、溶媒
中で処理、例えば攪拌、例えば溶解する。溶液は、化学式ＩＩの化合物が少なく
とも部分的に溶解した懸濁液を含む。溶媒は、還元プロセスに適した溶媒、好適
には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、及びテトラ
ヒドロフラン等のエーテル、及び例えば以上で挙げた個々の溶媒の混合物、を含
む。酸が存在していてもよく、例えば化学式ＩＩで表される化合物の溶液に酸を
加えてもよい。例えば酸は、例えばイミニウムイオンの形成によりイミンの還元
を加速するのに適したものである。酸は、有機酸（好適にはギ酸または酢酸）、
及び無機酸（好適には塩酸または硫酸）、並びに例えば以上で挙げた個々の酸の
混合物を含む。例えば、水溶液中における酸を化学式ＩＩの化合物の溶液に加え
てもよい。「ホウ素化水素」は、還元剤として作用するのに適したホウ素及び水
素原子を包含する化合物を含み、例えば：・例えば安定な錯体の形態におけるボランまたはジボラン、例えば、テトラヒ
ドロフラン、硫化メチル、ピリジン、モルホリン、４−メチルモルホリン、１，
４−オキサチアンとの錯体等；例えばアンモニア、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ
，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミ
ン、（４−ジメチルアミノ）−ピリジン、４−エチルモルホリン、２，６−ルチ
ジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンを含むアミンとのボラン錯体；及び
、ホスフィンとのボラン錯体、例えばジフェニルホスフィン、トリブチルホスフ
ィン、トリフェニルホスフィンとのボラン錯体；・水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナ
トリウム及びシアノ水素化ホウ素カリウム、並びに水素化ホウ素リチウム等の水
素化ホウ素金属；・アルキル水素化ホウ素、例えばトリアルキル水素化ホウ素、例えば、トリメ
チル−及びトリエチル水素化ホウ素リチウムまたはナトリウム等のトリ（Ｃ１−
４）アルキル水素化ホウ素、・アルコキシ水素化ホウ素、例えばトリ（Ｃ１−４）アルコキシ水素化ホウ素
等のトリアルコキシ水素化ホウ素、例えばトリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム
等、・アシルオキシホウ素化水素、例えばアシルが（Ｃ２−６）アシルを含むトリ
アシルオキシホウ素化水素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等、
などであり、好適には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、及び
水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びシアノ水素化ホウ素
リチウム、及び例えば以上で挙げた個々のホウ素化水素の混合物、であり、そし
て、例えば粉末状、ペレット状、顆粒状等の固体、例えば２−メトキシエチルエ
ーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、水溶液、例えば水酸化ナト
リウム溶液等の溶液、例えばアルミナ等の担体に固定された形態、等、あらゆる
適当な形態であってよい。

【００１１】中間ホウ酸エステル化合物、例えばホウ酸エステル、例えば以上で記載したも
の、例えば化学式ＩＶの化合物は、反応混合物中において形成されよう、また、
例えば通常の手段で、例えば溶媒（系）を蒸発させることにより、あるいは、例
えば反応混合物中の過剰なホウ素化水素を加水分解することにより、例えば得ら
れる混合物のｐＨを塩基性のｐＨに調節する水性の酸例えば無機酸でその反応混
合物を処理することにより、単離してもよく、そして、沈殿し得る中間ホウ酸エ
ステル化合物を例えば濾過により単離してもよく、もしくは、中間ホウ酸エステ
ル化合物を、水と二相系を形成することができ、且つ、水との二相系に中間ホウ
酸エステル化合物を溶解することができるハロゲン化炭化水素等の溶媒、例えば
塩化メチレン等の溶媒中に抽出してもよく、そして、所望の場合には、その溶媒
を蒸発させて取り除いてもよい。

【００１２】化学式ＩＩの化合物に関するホウ素化水素の量は重要ではない。予備試験を行
うことにより適切な量を容易に決定することができよう。

【００１３】得られた、例えば単離された、中間ホウ酸エステル化合物は、例えば酸の存在
下において、例えば塩酸、硫酸等の無機酸の存在下において、及び、例えば、中
間ホウ酸エステル化合物の（懸濁液を含む）溶液にポリヒドロキシル化化合物を
付加することによるポリヒドロキシル化化合物の存在下において、例えば溶媒中
で、例えば水、または、その反応条件下において不活性であり、且つ、水を含む
有機溶媒などの水溶液等の溶液中で加水分解されてよい。水と二相系を形成する
溶媒の溶液中で得られる中間ホウ酸エステル化合物は、例えば酸性の水性溶媒中
に抽出されてよく、そして、得られたその酸性混合物にポリヒドロキシル化化合
物を加えることができる。

【００１４】ポリヒドロキシル化化合物は、２つもしくはそれ以上のヒドロキシル基を有す
る有機化合物、例えば：・エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、１，２−ヘキ
サンジオール、１，６−ヘキサンジオール、２，５−ヘキサンジオール、１，２
，３−ヘキサントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、またはペンタエ
リトリトール等の直鎖状の多価アルコール、ジエタノールアミンまたはトリエタ
ノールアミン等の、少なくとも２つのヒドロキシル基のほかに更なる官能基、例
えば１つもしくは複数のアミン基を有する例えば以上で挙げた直鎖状の多価アル
コール、・環状の多価アルコール、例えばエキソ−２，３−ノルボルナンジオール等の
環外多価アルコール、・糖型の多価アルコール、例えば単糖類、例えばあらゆる異性体（Ｄ−体、Ｌ
−体、またはＤＬ−体）の形態におけるグリセルアルデヒド、エリトロース、エ
リトルロース、アラビノース、リキソース、リボース、リブロース、キシロース
、キシルロース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グル
コース、マンノース、ソルボース、タガトース、及びタロース等、・エリトロール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、アドニトール
、ソルビトール、ズルシトール、マンニトール等の、対応する糖の還元により得
られる糖型の多価アルコール、・グルカミンまたはＮ−メチルグルカミン等の、少なくとも２つのヒドロキシ
基のほかに更なる官能基、例えばアミンを有する糖型の多価アルコール、・樹脂、例えばヒドロキシ基を含有するイオン交換樹脂、例えばＣａｔａｌｏ
ｇｕｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＦｉｎｅＣｈｅｍｉｃａｌｓ（１９９６−
１９９７）に記載されている例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＡ−７４３樹脂、
を含み、それらの化合物は、例えば固形、溶液状、担体に固定された形態等、あ
らゆる適当な形態を為していてよい。

【００１５】中間ホウ酸エステル化合物に関するポリヒドロキシ化合物の量は重要ではない
。予備試験を行うことにより適切な量を容易に決定することができよう。

【００１６】化学式ＩＩＩの化合物は、反応混合物から得られよう、また、その反応混合物
から、例えば通常の手段で、例えば濾過により単離してもよく、あるいは、例え
ば、水と二相系を形成することができ、且つ、水との二相系に化学式ＩＩＩの化
合物を溶解することができる溶媒中に抽出してもよく、例えば、二相系を得、そ
れらの相を分離し、有機相の溶媒を、例えば蒸発により、例えば乾燥するまで蒸
発させることにより取り除いてもよく、もしくは、例えばアジスロマイシンを得
るため、化学式ＩＩＩで表される化合物の溶液をそのまま、例えばさらに単離や
精製を行うことなく、メチル化反応で使用してもよい。

【００１７】更なる態様では、本発明は、例えば化学式Ｉの、例えば溶媒和の形態における
アジスロマイシンの製造方法であって、（ｉ）化学式ＩＩで表される化合物をホウ素化水素で処理すること、（ｉｉ）ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、形成された中間ホウ酸
エステル化合物を加水分解して、化学式ＩＩＩの化合物を得ること、及び（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた化学式ＩＩＩの化合物を、エリスロマイシ
ン環構造の位置９ａにおけるアミン基においてメチル化すること、及び所望の場
合には（ｉｖ）アジスロマイシンを単離すること、例えば溶媒和の形態において、例
えば二水和物または一水和物等の水和物の形態において単離すること、を含む、前記方法を提供する。

【００１８】別の態様では、本発明は、例えば化学式Ｉの、例えば溶媒和の形態におけるア
ジスロマイシンの製造方法であって、（ｉ）ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、化学式ＩＩの化合物とホ
ウ素化された水素化物とから形成された中間ホウ酸エステル化合物を加水分解す
る工程、（ｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた化学式ＩＩＩの化合物をエリスロマイシン環
構造の位置９ａにおけるアミン基においてメチル化する工程、及び（ｉｉｉ）アジスロマイシンを単離する工程、例えば溶媒和の形態において、
例えば二水和物または一水和物等の水和物の形態において単離する工程、を含む、前記方法を提供する。

【００１９】更なる態様では、本発明は、例えば溶媒和の形態での、例えば二水和物または
一水和物等の水和物の形態でのアジスロマイシンの製造における、ポリヒドロキ
シル化化合物の存在下において、化学式ＩＩで表される化合物とホウ素化水素か
ら形成された中間ホウ酸エステル化合物を加水分解することにより得られる、化
学式ＩＩＩの化合物の使用を提供する。

【００２０】エリスロマイシン環構造の位置９ａにおけるアミン基での化学式ＩＩＩの化合
物のメチル化は、適当な例えば通常の方法で、例えば、酢酸エチル等の溶媒中に
おける化学式ＩＩＩの化合物の溶液をギ酸及び水性ホルムアルデヒドで処理し、
得られたアジスロマイシンを単離することにより実施されてよい。

【００２１】本発明による方法は、アジスロマイシンの製造に有用である。本方法の利点は
、所望の化合物、例えば化学式ＩＩＩの化合物及びアジスロマイシンの化合物を
例えば高収量で製造できることを含み、また、化学式ＩＩＩの化合物は、純粋な
形態で得ることができ、更なる精製工程を伴うことなく、あるいは、単離行程さ
えも伴うことなく、以降の反応で、例えばメチル化工程でそのまま使用すること
ができ、更に、本方法は、工業規模で使用することもできる。

【００２２】アジスロマイシン、例えば本発明のプロセスに従って得られるアジスロマイシ
ンは、溶媒和の形態であり得、例えば一水和物等の水和物の形態、あるいは、例
えば二水和物の形態であり得る。一水和物の形態におけるアジスロマイシンは不
安定で、例えば、一水和物の形態におけるアジスロマイシンの結晶構造は、通常
の空気湿度条件下において数時間以内に分解し得ることが知られている。従って
、通常の方法、例えばエタノール溶液からの水による沈殿により得られる一水和
物の形態におけるアジスロマイシンは、取り扱いが容易でないことが文献に記載
されている。これが、現在市場に出回っているアジスロマイシンが二水和物の形
態を為していることの一つの理由であろう。二水和物の形態におけるアジスロマ
イシンは通常の空気湿度条件下において安定していることが知られており、例え
ば、二水和物の形態におけるアジスロマイシンの結晶構造は、通常の空気湿度条
件下において数時間以内に分解しないことが知られている。

【００２３】既知の方法、例えばエタノール溶液からの水による沈殿により生成される一水
和物の形態におけるアジスロマイシンは、上記の不安定性のほかに、高含量の残
留溶媒、例えば１．０％もしくはそれ以上の残留溶媒を含み得、これは、医薬と
して使用するには適当でないであろう。

【００２４】驚くべきことに、今や、アジスロマイシン、例えば化学式Ｉで表されるアジス
ロマイシンを、安定で容易に取り扱い得る例えば結晶性の一水和物の形態で入手
し得ることが発見された。本明細書で使用する場合、「安定な一水和物」という
用語は、結晶で、通常の条件下、例えば通常の空気湿度条件下において少なくと
も２４時間、例えば数週間、その結晶構造を維持する一水和物の形態における化
学式Ｉで表される化合物を含む。一水和物の形態におけるアジスロマイシンのそ
の結晶構造は、それの（既知の）Ｘ線粉末回折パターンにより決定することがで
きる。

【００２５】別な態様では、本発明は、安定な、例えば結晶性の一水和物の形態におけるア
ジスロマイシン、例えば化学式Ｉのアジスロマイシンを提供する。

【００２６】また、本発明による安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンは、その
結晶構造を変えることなく、且つ、顕著に更なる水分を取り込むことなく、例え
ば２．０％等例えば約１．５％及びそれ以上から、例えば６．０％ｗ／ｗ等例え
ば５．５％及びそれ以上まで、例えば１．５％から５．５％ｗ／ｗまで等２．０
％から６．０％ｗ／ｗまでの水分を含有し得ることも発見された。２．０％から
６．０％ｗ／ｗまでの含水量は、アジスロマイシン一水和物を形成するのに必要
な水分を含む。

【００２７】別の態様では、本発明は、安定な一水和物の形態における、例えば結晶のアジ
スロマイシン、例えば化学式Ｉのアジスロマイシンであって；通常の空気湿度条
件下において例えば２４時間後であっても一水和物の形態におけるアジスロマイ
シンに相応する、例えばＸ線粉末回折パターンを示す、アジスロマイシンおよび
、２．０％から６．０％ｗ／ｗまでの水分、を含む組成物、例えば本質的にそれ
らからなる組成物を提供する。

【００２８】また、安定な、例えば結晶の一水和物の形態におけるアジスロマイシンを、有
機溶媒中のアジスロマイシンの溶液から有機溶媒を除去することにより製造する
ことができ、一方、例えば先行技術により製造されるアジスロマイシン、例えば
エタノール溶液からの水による沈殿により製造されるアジスロマイシンは、不安
定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンをもたらし得ることも判明した。

【００２９】別の態様では、本発明は、安定な一水和物の形態における例えば結晶のアジス
ロマイシンの製造方法であって、有機溶媒中のアジスロマイシンの溶液から有機
溶媒を除去することを含む製造方法を提供する。

【００３０】本発明による方法は、以下のようにして実施することができる。あらゆる形態、例えば遊離塩基の形態、及び塩の形態、例えば塩酸塩の形態、
例えば二塩化水素化物、酢酸塩の形態、及び／又は溶媒和の形態、例えば（不安
定な）一水和物の形態あるいは二水和物の形態、及び非溶媒和の形態、例えば無
水の形態、におけるアジスロマイシンを開始材料として使用してよく、そして、
そのアジスロマイシンを有機溶媒中に溶解、例えば懸濁させることができる。有
機溶媒中におけるアジスロマイシンの溶液を得てよい。「溶液」という用語は、
アジスロマイシンの少なくとも一部がそこに溶解している懸濁液を含む。有機溶
媒は、アジスロマイシンを溶解するのに適した溶媒を含み、好適には水混和性の
有機溶媒である。水混和性の有機溶媒は、水と一相系を形成し得る有機溶媒を含
み、好適には、アセトン等の水混和性ケトン、低級アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の（Ｃ１−４）アルコール、酢酸メチル、
酢酸エチル等の低級アルキル酢酸塩、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等の酢酸及びギ酸アミド、あるいは、例えば以上で挙げた個々の有
機溶媒の混合物である。有機溶媒中に水分が存在していてよい。有機溶媒中にお
けるアジスロマイシンの溶液を製造するのに適した温度は、アジスロマイシンが
分解しない温度を含み、例えば０℃から５０℃まで等の−２０℃から７０℃まで
の範囲の温度を含む。開始材料としてアジスロマイシンが塩の形態で使用される
場合には、例えば適当なｐＨのアジスロマイシンの溶液を得るべく、例えばアジ
スロマイシンが遊離塩基の形態になるようなｐＨを得るべく、例えば通常の方法
に従って、例えば塩の形態におけるアジスロマイシンと有機溶媒との混合物に塩
基を加えることにより、遊離塩基の形態の溶液中におけるアジスロマイシンを提
供するために塩基を使用し得る。有機溶媒中におけるアジスロマイシンの溶液の
濃度は重要ではない。好適には、飽和溶液、もしくは、殆ど飽和した溶液を使用
し得る。その有機溶媒中には、一水和物の形態におけるアジスロマイシンを形成
するのに必要な量の水が存在していてよい。有機溶媒中のアジスロマイシンの溶
液がアジスロマイシン一水和物を形成するのに必要な量未満の水分を含んでいる
場合には、水を加えてよく、例えばアジスロマイシン一水和物を形成するのに十
分な量の水を加えてよい。有機溶媒中のアジスロマイシンの溶液がアジスロマイ
シン一水和物を形成するのに必要な量より多くの水分、例えば過剰な水分を含ん
でいる場合には、必ずしも必要ではないが、所望の場合には、過剰な水分を取り
除いてもよい。過剰な水分を取り除くための適当な方法は、通常の方法、例えば
、有機溶媒中のアジスロマイシンの溶液から水分と共に、有機溶媒、例えば好適
には低級アルコール、低級アルキル酢酸塩、あるいは、酢酸及びギ酸アミドを取
り除く方法、例えば蒸留により取り除く方法、もしくは、有機溶媒中、好適には
低級ケトン中におけるアジスロマイシンの溶液に含まれている有機溶媒を除去す
る前に、乾燥剤、例えば有機化学において通常用いられるもの、例えば硫酸ナト
リウム等を付加する方法、を含む。有機溶媒中のアジスロマイシンの溶液から、
例えば通常の方法、例えば蒸発等の蒸留により、有機溶媒を例えば部分的に、あ
るいは（殆ど）完全に取り除いてよい。

【００３１】代わりに、少なくとも一水和物の形態におけるアジスロマイシンの範囲内にあ
る含水量を有する一水和物の形態におけるアジスロマイシン、あるいはもっと高
次の、例えば一水和物の形態における不安定なアジスロマイシン、もしくは、二
水和物の形態におけるアジスロマイシンを、有機溶媒中、例えば低級アルコール
中において例えば以上で説明したような適当な温度にまで温めてアルコール中に
おけるアジスロマイシンの溶液を形成してもよく、そして、その溶液を冷却する
ことにより、安定な一水和物の形態における例えば結晶性のアジスロマイシンを
得ることができる。収量を高めるため、応じて得られるアルコール中の安定な一
水和物の形態におけるアジスロマイシンの結晶懸濁液からアルコールを除去して
もよい。

【００３２】安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンを、例えば結晶の形態におい
て沈殿させてもよく、そして、例えば通常の方法で、例えば濾過あるいは遠心分
離により単離することができる。収量を高めるため、有機溶媒の除去により得ら
れた残分に、水以外の抗−溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）、例えば、有機溶
媒溶液中におけるアジスロマイシンの溶解度を減少させる有機溶媒を加えてもよ
い。

【００３３】別の態様では、本発明は、安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンの
製造方法であって、アジスロマイシンをアルコールに溶解すること、及び、その
アルコール溶液から安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンを結晶化さ
せることを含む前記方法を提供する。

【００３４】別の態様では、本発明は、安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンの
製造方法であって、二水和物の形態におけるアジスロマイシンを有機溶媒中（例
えばエタノール、イソプロパノール、酢酸メチル）あるいは以上で挙げた例えば
個々の溶媒の混合物中に溶解すること、水混和性有機溶媒、及び所望の場合には
、例えば、存在している場合には、過剰な水分を蒸留により取り除くこと、及び
安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンを単離することを含む前記方法
を提供する。

【００３５】別の態様では、本発明は、安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンの
製造方法であって、二水和物の形態におけるアジスロマイシンを有機溶媒中、例
えばアセトン中に溶解し、例えば、所望の場合には、例えば乾燥剤を加えること
により、その得られた溶液を乾燥させること、及び、水混和性の有機溶媒を蒸留
により取り除き、そして、安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンを単
離することを含む、前記方法を提供する。

【００３６】更なる態様では、本発明は、例えば固体の、例えば結晶の、例えば安定な、一
水和物の形態におけるアジスロマイシン、及び、酢酸メチル、アセトン、または
イソプロパノール、を含む組成物、例えば本質的にそれらからなる組成物を提供
する。

【００３７】また、驚くべきことに、アジスロマイシン、例えば化学式Ｉのアジスロマイシ
ンを、例えば結晶の、例えば安定で取り扱い易い一水和物の形態で、そして、低
含量の（残留）有機溶媒を有し得る一水和物の形態、例えばある含量の有機溶媒
、例えば低毒性ポテンシャルの有機溶媒（例えば、クラス３の溶媒）を含むある
含量の有機溶媒、０．５％ｗ／ｗ及びそれ以下、例えば分析により検出可能な下
限のある量、例えば０．００１％、例えば０．００２％、例えば０．００３％、
例えば０．１％から０．５％まで等、例えばそれ未満、例えば欧州薬局方規格を
満たす量の有機溶媒を含有する一水和物の形態で得られることも判明した。０．
５％まで、例えばそれよりもっと少ない量の分析により検出可能な下限のある量
における低有機溶媒含量を有する、例えば安定な、例えば結晶の一水和物の形態
における例えばアジスロマイシンを、例えば上記の如くにして得ることができ、
あるいは、例えばもっと詳細に以下のようにして得ることができる。あらゆる形態のアジスロマイシン、例えば安定な一水和物の形態におけるアジ
スロマイシンを製造するための開始材料として以上で説明された形態におけるア
ジスロマイシンを開始材料として使用することができる。例えば溶媒中の塩の形
態におけるアジスロマイシンを溶解することにより、あるいは、例えば溶媒中の
アジスロマイシンに酸を加えて、溶媒中の遊離型のアジスロマイシンをアジスロ
マイシンの塩の形態に転化することにより、溶媒中の塩の形態におけるアジスロ
マイシンの溶液を生成することができる。「溶液」という用語は、少なくとも一
部の塩の形態におけるアジスロマイシンが溶解している懸濁液を含む。適当な酸
は、例えば有機酸、例えばギ酸または酢酸、及び、無機酸、例えば塩酸、臭化水
素酸、硝酸、または硫酸、好適には塩酸または硫酸を含む。溶媒は、例えば水性
溶媒を含む、塩の形態におけるアジスロマイシンを溶解するのに適した溶媒を含
む。水性溶媒は、水、または、水と有機溶媒の混合液、例えば１つもしくはそれ
以上の有機溶媒、例えば水混和性有機溶媒及び水と不混和性の有機溶媒、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、アセトン、メチル
イソブチルケトン等のケトン、アルキルエステル、例えば（Ｃ１−４）アルキル
等のアルキルエステル、ギ酸または酢酸のアルキルエステル、例えば酢酸メチル
、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル、塩化
メチレン等の塩素化炭化水素、及び、モノアルキルアミド及びジアルキルアミド
等のアミド、例えばＮ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等を含み、好適には、水、あるいは、水と１つ
もしくはそれ以上のアルコール、ケトン、酢酸アルキルとの混合液、例えば水、
もしくは、水、または、１％から１５％ｖ／ｖまで等、０．５％から２０％ｖ／
ｖまでの有機溶媒を含有する水等の水性溶媒である。

【００３８】本発明による塩の形態におけるアジスロマイシンの溶液を製造するための適当
な反応条件は、例えば、以下の条件を含む。（ｉ）例えば０℃から７０℃まで等、−２０℃から９０℃までの温度範囲を含
む、アジスロマイシンが分解しない温度、（ｉｉ）適当な圧力、例えば大気圧、及び、大気圧以上または大気圧以下のあ
る圧力、（ｉｉｉ）適当な希釈度、例えば、溶媒１リットル当たり、開始材料として使
用される１ｇから５００ｇまでのアジスロマイシンに相当する希釈範囲。

【００３９】不純物を取り除くために、得られた溶媒中の塩の形態におけるアジスロマイシ
ンの溶液を、適切な手段、例えば濾過、チャコール処理等により精製してもよい
。塩の形態における、例えば精製された、アジスロマイシンの溶液のｐＨを、例
えば溶媒中の塩の形態におけるアジスロマイシンの溶液に塩基を加えることによ
り、例えば、９．０から１２．０まで、例えば１０．０から１１．０まで等、約
８．０から１３．０までのあるｐＨを含む、アジスロマイシンが遊離型で存在す
るあるｐＨに調整してもよい。遊離型のアジスロマイシンの「溶液」という用語
は、少なくとも一部の遊離型のアジスロマイシンが溶解している懸濁液を含む。
適当な塩基は、ｐＨを調整するのに適した塩基、例えば、アンモニア、または、
アルカリの（例えばナトリウム、カリウム）、土類アルカリの（例えばカルシウ
ム、マグネシウム）及び、アンモニウムの、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の
無機塩基、及びアミン（例えばアルキルアミン等）の有機塩基、あるいは、例え
ば以上で挙げた個々の塩基の混合物を含む。塩基は、好適には水溶液中における
、好適には水酸化物、例えばナトリウムまたはアンモニアであってよい。

【００４０】遊離型のアジスロマイシン、及び、例えば安定な、例えば結晶の、一水和物の
形態におけるアジスロマイシンは、その溶液から沈殿させ、例えば通常の手段、
例えば遠心分離または濾過により単離し、そして、例えば適当な温度、例えば約
３０℃から８０℃までの範囲を含む温度で乾燥させてもよい。例えば安定な一水
和物の形態における、例えば結晶のアジスロマイシンは、例えば、例えば安定な
一水和物の形態におけるアジスロマイシンと０．５％ｗ／ｗ未満の有機溶媒の組
成物として、例えば、安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンと、０％
より多く０．５％ｗ／ｗまでの有機溶媒、例えば、０．５％ｗ／ｗまでの分析に
より検出可能な量の有機溶媒、例えば、及び、２．０％から６．０％ｗ／ｗまで
の水分、を含む組成物、例えば本質的にそれらからなる組成物として得ることが
できる。

【００４１】別の態様では、本発明は、例えば安定な、例えば結晶性の一水和物の形態にお
けるアジスロマイシンの製造方法であって、（ｉ）塩の形態におけるアジスロマイシンの溶液のｐＨを調整する工程、及び（ｉｉ）例えば安定な一水和物の形態における化学式Ｉのアジスロマイシンを
単離する工程、を含み、工程（ｉ）のアジスロマイシンの溶液が水溶液であり、溶媒が、水、ま
たは、水と有機溶媒の混合液から選択されることを特徴とする前記方法を提供す
る。

【００４２】別の態様では、本発明は、例えば結晶の、例えば安定な一水和物の形態におけ
る、例えば化学式Ｉのアジスロマイシン、及び、０．５％ｗ／ｗ及びそれ以下の
量の有機溶媒、例えば、及び、０％ｗ／ｗより多くのある量、例えば、０．５％
ｗ／ｗまでの分析により検出可能なある量、例えば、欧州薬局方規格を満たすあ
る量の有機溶媒、を含む組成物、例えば本質的にそれらからなる組成物を提供す
る。

【００４３】本発明による溶媒として水のみを用いるときには、例えば安定な、例えば結晶
性の一水和物の形態におけるアジスロマイシンを、実質的に有機溶媒を含まずに
得ることができる。

【００４４】別の態様では、本発明は、実質的に有機溶媒を含まない一水和物の形態におけ
るアジスロマイシンを提供する。

【００４５】本発明による安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシン、例えば、及び
、例えば安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンと０．５％ｗ／ｗまで
の分析により検出可能な量の有機溶媒からなる組成物、及び、実質的に有機溶媒
を含まない例えば安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンは、活性成分
としてアジスロマイシンを含有する医薬組成物の製造に有用である。

【００４６】別の態様では、本発明は、少なくとも１つの薬剤学的担体または薬剤学的希釈
剤との組み合わせにおいて、・安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシン、または・例えば安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンと０．５％ｗ／ｗま
での分析により検出可能な量の有機溶媒からなる組成物、または・実質的に有機溶媒を含まない、例えば安定な一水和物の形態におけるアジス
ロマイシン、を含み、例えば実質的にそれらからなる医薬組成物を提供する。

【００４７】本発明による、・活性成分としての安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシン、または・例えば安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンと０．５％ｗ／ｗま
での分析により検出可能な量の有機溶媒からなる組成物、または・実質的に有機溶媒を含まない、例えば安定な一水和物の形態におけるアジス
ロマイシン、を含む医薬組成物、例えば実質的にそれらからなる医薬組成物は、例えば現在市
場に出回っている、活性成分として二水和物の形態におけるアジスロマイシンを
含有する既知の医薬組成物と同じ濃度のアジスロマイシンを含んでいてよく、そ
して、その既知の医薬組成物と同じ用量範囲で同じ適応症に使用することができ
る。

【００４８】以下の実施例は、本発明を例証するものである。すべての温度は摂氏温度で与
えられており、校正されていない。

【００４９】以下の実施例により得られる一水和物の形態におけるアジスロマイシンのＸ線
粉末回折パターン及びＩＲスペクトルは、一水和物の形態における既知の（不安
定な）アジスロマイシンのＸ線粉末回折パターン及びＩＲスペクトルと相応する
。

【００５０】以下の実施例により得られる一水和物の形態におけるアジスロマイシンは、通
常の空気湿度条件下で数週間保管したときにも、その結晶性並びにＸ線粉末回折
パターンを維持する。

【００５１】含水率（％ｗ／ｗ）はＫ．Ｆｉｓｃｈｅｒ法で決定され、指示が為されている
場合には、アジスロマイシン一水和物の形成に必要な水分も含んでいる。

【００５２】残留溶媒（％ｗ／ｗ）は、ＧＣヘッドスペース法で決定されている。

【００５３】実施例１ −１０／−１５°に冷却した１８０ｍｌのメタノール中における３５．６２ｇ
の化学式ＩＩで表される化合物（検定、９２．８％）の溶液に、約２時間かけて
１４．２５ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加える。得られた反応混合物を更に約
２時間、−１０／−１５°に保持し、５５°に加熱した後、２０°に冷却し、溶
媒を蒸発させて除去する。得られた残分（１０８．９ｇ）を塩化メチレンと水の
混合液に溶解し、室温で約３０分間攪拌する。二相系が得られる。その有機相を
分離して除去し、その水性相を塩化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウム上でそ
の有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発により除去する。

【００５４】３１．１５ｇの残分が得られる。得られたその残分は、中間ホウ酸エステル化
合物であり、化学式ＩＶで表される化合物であると考えられ、例えば、以下のデ
ータにより実証される：元素分析：理論値：Ｂ：０．７％；Ｎａ：１．０％。実測値：Ｂ：０．６％；
Ｎａ：１．１％。

【００５５】ＭＳ−ＦＡＢ（−）：１４７６（Ｍ^＋−Ｎａ^＋＋Ｈ^＋）。^１１Ｂ−ＮＭＲスペ
クトルは、４つの酸素原子への四配位ホウ素結合の想定範囲にｐｐｍシグナルを
示す。

【００５６】実施例２実施例１により得られた１．９８ｇの中間ホウ酸エステル化合物を３４ｍｌの
水に懸濁させる。得られたその懸濁液に２０％硫酸を加え、ｐＨを２．８に調整
する。得られた混合液にヒドロキシ基を包含する２２ｇのイオン樹脂（Ａｍｂｅ
ｒｌｉｔｅＩＲＡ−７４３）を加え、得られたその混合液を約３０分間攪拌し
、濾過して前述の樹脂を取り除き、水で洗浄する。得られた濾液のｐＨを２０％
水酸化ナトリウムで塩基性のｐＨに調整する。得られた混合液を酢酸エチルで抽
出し、その有機相を乾燥させ、蒸発させて取り除く。収量：純粋な形態における
１．２２ｇの化学式ＩＩＩの化合物。

【００５７】実施例３１０．２２ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＡ−７４３樹脂の代わりに１．８２
ｇのＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを用いる点を除き、実施例２に記載されている
方法に従って実施する。収量：１．３３ｇの化学式ＩＩＩの化合物。

【００５８】実施例４実施例１により得られた中間ホウ酸エステル化合物を１．９８ｇの代わりに１
０．０２ｇ使用し、３４ｍｌの水の代わりに１７０ｍｌの水を使用し、そして、
１０．２２ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＡ−７４３樹脂の代わりに８．６０ｇ
のソルビトールを用いる点を除き、実施例２に記載されている方法に従って実施
する。収量：８．５０ｇの化学式ＩＩＩの化合物。

【００５９】実施例５実施例４により得られた６．４８ｇの化学式ＩＩＩの化合物を、５８ｍｌの酢
酸エチルに溶解し、得られた溶液に、０．６ｍｌのギ酸と１．３０ｍｌの３７％
ホルムアルデヒド水溶液を加える。得られた混合液を約２時間還流する。ＨＰＬ
Ｃ分析はアジスロマイシンの形成を示す。収量：理論値の７７％。

【００６０】実施例６７０．０ｇのアジスロマイシン二水和物を２５°で２８０ｍｌの酢酸メチルに
溶解する。結果として得られた溶液を５５−６０°に加熱し、２２５ｍｌの酢酸
メチルを蒸留により取り除く。その蒸留残分を２０°に冷却する。一水和物の形
態におけるアジスロマイシンが結晶化し、それを濾過して取り出し、乾燥させる
。収量：４７．５ｇ。含水率：２．５％。

【００６１】実施例７１５．０ｇのアジスロマイシン二水和物を７５ｍｌのアセトンに溶解し、無水
硫酸ナトリウムを加え、得られた混合液を約１０分間攪拌した後、その固形物を
濾過して取り出し、１５ｍｌのアセトンで洗浄する。得られた溶液から５７ｍｌ
のアセトンを蒸留により取り除き、得られた懸濁液を室温にまで冷却する。一水
和物の形態におけるアジスロマイシンが結晶化し、それを濾過して取り出し、乾
燥させる。収量：７．３ｇ。含水率：２．６％。

【００６２】実施例８１０．０ｇのアジスロマイシン二水和物を１０ｍｌの無水エタノールに懸濁さ
せ、その混合物を加熱する。透明な溶液が得られ、それをゆっくり室温にまで冷
却し、約２５°で約１時間攪拌する。一水和物の形態におけるアジスロマイシン
が結晶化する。エタノールを蒸発させて取り除き、一水和物の形態におけるアジ
スロマイシンを濾過して取り出し、乾燥させる。収量：５．２６ｇ。含水率：１
．９％。

【００６３】実施例９１０ｍｌの無水エタノールの代わりに１０ｍｌのイソプロパノールを用いる点
を除き、実施例８を繰り返す。一水和物の形態における結晶性のアジスロマイシ
ンが得られる。収量：６．０ｇ、含水率：２．５％。

【００６４】実施例１０４０ｍｌの水中に懸濁させた二水和物の形態における２０ｇのアジスロマイシ
ンを２ＮのＨＣｌで処理する。溶液が得られ、その溶液を濾過し、得られた濾液
を、約５５°の温度で、０．５Ｎの水酸化ナトリウムを加えることにより１０か
ら１１までの範囲のｐＨに保たれている８０ｍｌの水に滴下させながら加える。
得られた懸濁液を室温にまで冷却し、約３０分間攪拌する。得られた固形の沈殿
物を濾過して取り出し、水で洗浄した後、乾燥させる。一水和物の形態における
１８．２ｇのアジスロマイシンが得られる。含水率：３．７％。残留溶媒：アセ
トン；０．０１％。無水ベースでのアジスロマイシン検定（ＨＰＬＣ）：９８．
６％。

【００６５】実施例１１上述の沈殿プロセスにおいて、８０ｍｌの水の代わりに８０ｍｌの水と４ｍｌ
のエタノールとの混合液を用いる点を除き、実施例１０を繰り返す；一水和物の
形態における１９．５ｇのアジスロマイシンが得られる。含水率：２．９％。残
留溶媒：アセトン；０．００３％、エタノール；０．００２％。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年１月８日（２００２．１．８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】の化合物の製造方法であって、（ｉ）化学式

【化２】の化合物をホウ素化水素で処理する工程、（ｉｉ）ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、形成された中間ホウ酸
エステル化合物を加水分解する工程、及び所望の場合には（ｉｉｉ）その反応混合物から化学式ＩＩＩの化合物を単離する工程、を含む前記方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９９３００５９．２ (32)優先日平成11年12月20日(1999．12．20) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ポツチ，マルタスペイン国、エ−08028・バルセロナ、アベニダ・デイアゴナル、586、１・オ、１・ア (72)発明者デイアゴ，ホセスペイン国、エ−08400・グラノジエルス、カジエ・ホセプ・カルネル、43、５−ア (72)発明者ルーデツシヤー，ヨハネスオーストリア国、アー−6252・ブライテンバツハ、クラインゼル・101 (72)発明者ボス，インマクラーダスペイン国、エ−08500・ビク、ラバル・コルチネス、21 Ｆターム(参考） 4C057 AA18 BB02 CC03 DD01 KK11 4C086 AA01 AA04 EA12 MA02 MA05 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】化学式【化１】の化合物の製造方法であって、（ｉ）化学式【化２】の化合物をホウ素化水素で処理する工程、（ｉｉ）ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、形成された中間ホウ酸
エステル化合物を加水分解する工程、及び所望の場合には（ｉｉｉ）反応混合物から化学式ＩＩＩの化合物を単離する工程、を含む、上記方法。
【請求項２】請求項１で定義された化学式ＩＩＩの化合物の製造方法であ
って、（ｉ）ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、請求項１で定義された化
学式ＩＩの化合物とホウ素化水素とから形成された中間ホウ酸エステル化合物を
加水分解する工程、及び所望の場合には（ｉｉ）反応混合物から化学式ＩＩＩの化合物を単離する工程、を含む、上記方法。
【請求項３】アジスロマイシンの製造方法であって、（ｉ）請求項１で定義された化学式ＩＩの化合物をホウ素化水素で処理するこ
と、（ｉｉ）ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、形成された中間ホウ酸
エステル化合物を加水分解して、請求項１で定義された化学式ＩＩＩの化合物を
得ること、（ｉｉｉ）エリスロマイシン環構造の位置９ａにおけるアミン基において、工
程（ｉｉ）で得られた化学式ＩＩＩの化合物をメチル化すること、及び所望の場
合には（ｉｖ）例えば溶媒和の形態において、アジスロマイシンを単離すること、を含む、上記方法。
【請求項４】アジスロマイシンの製造方法であって、（ｉ）ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、請求項１で定義された化
学式ＩＩの化合物とホウ素化水素とから形成された中間ホウ酸エステル化合物を
加水分解する工程、（ｉｉ）エリスロマイシン環構造の位置９ａにおけるアミン基において、請求
項１で定義通りの化学式ＩＩＩの化合物をメチル化する工程、及び（ｉｉｉ）アジスロマイシンを単離する工程、を含む、上記方法。
【請求項５】アジスロマイシンが溶媒和の形態において単離されることを
含む、請求項４または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】ポリヒドロキシル化化合物の存在下において請求項１で示さ
れたように化学式ＩＩの化合物とホウ素化水素とから形成された中間ホウ酸エス
テル化合物を加水分解することにより得られる化学式ＩＩＩ化合物の、アジスロ
マイシンの製造における使用。
【請求項７】安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシン。
【請求項８】安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンと２．０％
から６．０％ｗ／ｗまでの範囲の水分を含む組成物。
【請求項９】有機溶媒中におけるアジスロマイシンの溶液から有機溶媒を
取り除くことを含む、安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンの製造方
法。
【請求項１０】アジスロマイシンをアルコールに溶解すること、及び、こ
のアルコール溶液から安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンを結晶化
させることを含む、安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンの製造方法
。
【請求項１１】二水和物の形態におけるアジスロマイシンをエタノール、
イソプロパノール、または酢酸メチルに溶解すること、有機溶媒、及び所望の場
合には過剰な水分を蒸留により除去すること、並びに安定な一水和物の形態にお
けるアジスロマイシンを単離することを含む、安定な一水和物の形態におけるア
ジスロマイシンの製造方法。
【請求項１２】二水和物の形態におけるアジスロマイシンをアセトンに溶
解すること、水混和性の有機溶媒を蒸留により取り除くこと、及び安定な一水和
物の形態におけるアジスロマイシンを単離することを含む、安定な一水和物の形
態におけるアジスロマイシンの製造方法。
【請求項１３】一水和物の形態におけるアジスロマイシンと、酢酸メチル
、アセトンまたはイソプロパノールを含む組成物。
【請求項１４】（ｉ）塩の形態におけるアジスロマイシンの溶液のｐＨを調整する工程、及び（ｉｉ）一水和物の形態における化学式Ｉのアジスロマイシンを単離する工程
を含み、工程（ｉ）におけるアジスロマイシンの溶液が水溶液であり、ここでそ
の溶媒が水、または水と有機溶媒の混合物から選択されることを特徴とする一水
和物の形態におけるアジスロマイシンの製造方法。
【請求項１５】一水和物の形態におけるアジスロマイシンと０．５％ｗ／
ｗまでの分析により検出可能な量の有機溶媒を含む組成物。
【請求項１６】実質的に有機溶媒を含まない、一水和物の形態におけるア
ジスロマイシン。
【請求項１７】少なくとも１つの薬剤学的担体または薬剤学的希釈剤との
組み合わせにおいて、・安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシン、または・一水和物の形態におけるアジスロマイシンと０．５％ｗ／ｗまでの分析によ
り検出可能な量の有機溶媒からなる組成物、または・実質的に有機溶媒を含まない一水和物の形態におけるアジスロマイシン、を含む医薬組成物。
【請求項１８】結晶の、請求項７、８、１３、１５、１６、及び１７のい
ずれか一項に記載の一水和物の形態におけるアジスロマイシンまたは請求項９、
１０、１１、１２、または１４のいずれか一項に記載の方法により得られるアジ
スロマイシン。
【請求項１９】安定な一水和物の、請求項１３、１５、または１６のいず
れか一項に記載の一水和物の形態におけるアジスロマイシンまたは請求項１４に
記載のプロセスにより得られるアジスロマイシン。