JP2003503354A - Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ピリミジン化合物（式Ｉ）、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および個々のジアステレオマー、および同じものを含む薬学的組成物。これらは、チロシンキナーゼ酵素の阻害剤であり、免疫疾患、過増殖疾病および好ましくないタンパク質キナーゼ活性が役割を果たすと信じられている、癌、血管新生、脈管形成、移植片拒絶、リウマチ様関節炎および乾癬のような他の疾患などのタンパク質チロシンキナーゼ関連疾病の予防および処置で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 チロシン特異的プロテインキナーゼ類（ＰＴＫ）は、アデノシン三リン酸（Ａ
ＴＰ）の末端リン酸がタンパク質基質中のチロシン残基に移行するのを触媒する
酵素の一ファミリーである［総説として、Ｈｕｎｔｅｒ， Ｔ； Ｐｒｏｔｅｉ
ｎ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ｐｈｏｓｐｈｏｒイルａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｙ
ｒｏｓｉｎｅ ｒｅｓｉｄｕｅ； Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ
１９８９； １：１１６８−１１８１ を参照］。同定されるべきこのクラスの
酵素の最初のメンバーは、細胞の形質転換が可能である、ウイルス癌遺伝子によ
ってコードされるＰＴＫであった（すなわち、ｐｐ６Ｏｖ−ｓｒｃ及びｐｐ９８
ｖ−ｆｐｓ）。後に、これらのウイルス遺伝子産生物の正常細胞対応物が存在す
ることが示された（すなわち、ｐｐ６０Ｃ−ｓｒｃ及びｐｐ９８ｃ−ｆｐｓ）。
その発見以来、ＰＴＫをコードする多数の遺伝子が同定されている［総説として
、Ｈｕｎｔｅｒ， Ｔ； Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃ
ａｔｉｏｎ； Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ １９９１； ２００：３−３
７を参照］。これらには、インシュリン及び表皮成長因子受容体のような成長因
子受容体ＰＴＫに加えて、ＺＡＰ−７０及びＬｃｋのような非受容体ＰＴＫが含
まれる。分子の詳細は未だ完全には解明されていないが、タンパク質基質のチロ
シン残基のＰＴＫ介在リン酸化は、様々な細胞内プロセス、例えば、成長、移送
、運動性、及び老化を調整する細胞内シグナルの伝達につながる。多くの疾患状
態はこれらの細胞機能に依存している。したがって、チロシンキナーゼの阻害剤
はこれらの酵素に依存する疾患状態の予防及び化学療法に有用である。

【０００２】 例えば、チロシンキナーゼ阻害剤はＴ細胞活性化の阻害に有用であり、したが
って、移植手術後の移植片拒絶の予防または治療並びに関節リューマチ及び乾癬
のような自己免疫疾患の予防または治療のための免疫抑制剤として有用である。
移植手術後の移植片拒絶は、外来抗原が宿主免疫系によって認識されるときに生
じる一般的な出来事である。それ自身を外来性組織から保護しようとする努力に
おいて、宿主免疫系が活性化されてその外来性組織を攻撃する抗体、可溶性リン
ホカイン、及び細胞毒性リンパ球の蓄えが放出され、その結果しばしば移植片拒
絶で終わる合併症が生じる。同様に、自己寛容性の低下はその身体自身の組織に
対する免疫系の攻撃を生じる可能性がある。これらの攻撃は自己免疫及び慢性炎
症性疾患につながり得る。Ｔ細胞はこれらの免疫系の攻撃の鍵となる制御因子で
あるため、Ｔ細胞活性化の阻害剤は有用な治療薬である。

【０００３】 現在、移植片拒絶を予防または治療するための主要薬剤は、１９８３年に合衆
国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ
Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって認可されたシクロスポリンＡである。
シクロスポリンＡは移植拒絶の予防に非常に有効であり、自己免疫障害、例えば
、乾癬、関節リューマチ、炎症性腸疾患、及びＩ型糖尿病の治療において有効で
ある。これは特定のタンパク質と複合体を形成することによって作用し、この複
合体は、Ｔ細胞受容体（ＴｃＲ）から核へのシグナルの伝達において鍵となる役
割を果たすホスファターゼであるカルシニューリンの触媒活性を阻害することが
できる。結果として、シクロスポリンＡには腎不全、肝臓障害及び潰瘍を生じ得
るという欠点がある。これらは、多くの場合、非常に重いものであり得る。した
がって、シクロスポリンＡは非常に狭い治療係数を有し、慢性自己免疫疾患の治
療に用いられることはほとんどない。免疫応答系に影響を及ぼすそれらの能力に
おいてより選択的であり、かつ副作用がより少ないより安全な薬物が絶えず探求
されている。したがって、この技術分野において、代替治療に対する継続的な必
要性及び継続的な探索が存在する。Ｓｒｃファリー・タンパク質チロシンキナー
ゼ、ＬｃｋはＴｃＲ介在シグナル伝達カスケードにおいてカルシニューリンの上
流に存在する。ＬｃｋはＴ細胞においてほとんどもっぱら発現し、その触媒活性
はＴ細胞のシグナル伝達に必要である［総説として、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＳＪ，
Ｌｅｖｉｎ ＳＤ， Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ， ＲＭ； Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅ
ｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｐ５
６ｌｃｋ ｉｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｙｍｏｃｙ
ｔｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ； Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９４； ５６
：１５１−１７８ を参照］。したがって、潜在的なＬｃｋ選択的キナーゼ阻害
剤は薬物候補を約束する。

【０００４】 Ｌｃｋはタンパク質チロシンキナーゼのヒトＳｒｃファミリーの８種類の既知
メンバーのうちの１つである。他のメンバーはＳｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｆｇｒ
、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ、及びＹｅｓである。代替ｍＲＮＡスプライシングの結果とし
て、Ｆｙｎは２つの異なる遺伝子産生物、Ｆｙｎ（Ｔ）及びＦｙｎ（Ｂ）として
存在し、これらはそれらのＡＴＰ結合部位が異なる。全てのＳｒｃファミリー・
キナーゼは、Ｎ末端ミリストイル化部位と、それに続く個々のキナーゼの各々に
特有の独自ドメイン、プロリンに富む配列を結合するＳＨ３ドメイン、ホスホチ
ロシン含有配列を結合するＳＨ２ドメイン、リンカー領域、触媒ドメイン、及び
阻害性チロシンを含むＣ末端テールを含む。Ｓｒｃファミリー・キナーゼの活性
はリン酸化によって厳密に調節されている。２種類のキナーゼ、Ｃｓｋ及びＣｔ
ｋは、阻害性チロシンのリン酸化によってＳｒｃファミリー・キナーゼの活性を
下方調節することができる。このＣ末端ホスホチロシンは、次に、分子内相互作
用によってＳＨ２ドメインに結合することができる。この閉じた状態においては
、ＳＨ３ドメインがリンカー領域に結合し、それがキナーゼドメインを侵害し、
かつ触媒活性を遮断する配座をとる。ＣＤ４５及びＳＨＰ−１のような細胞内ホ
スファターゼによるＣ末端ホスホチロシンの脱リン酸化はＳｒｃファミリー・キ
ナーゼを部分的に活性化することができる。この開放状態においては、Ｓｒｃフ
ァミリー・キナーゼは活性化ループ内の保存チロシンでの分子間自己リン酸化に
よって完全に活性化され得る。

【０００５】 Ｓｒｃファミリー・キナーゼは様々な組織特異的発現パターンを示す。Ｓｒｃ
、Ｆｙｎ（Ｂ）、Ｙｅｓ、及びＬｙｎは広範囲の組織において見出され、ニュー
ロン及び造血細胞において特に高レベルで発現する。これらのＳｒｃファミリー
・キナーゼの発現はかなりの程度重複するが、これら４種類全てを発現する細胞
型は見出されていない。Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｆｇｒ、Ｈｃｋ、及びＢｌｋの
発現は造血系統の細胞に制限される。一般には、骨髄細胞がＨｃｋ、Ｆｇｒ、及
びＬｙｎを同時発現し；未成熟Ｂ細胞がＨｃｋ、Ｌｙｎ、及びＢｌｋを同時発現
し；かつ、成熟Ｂ細胞がＨｃｋ、Ｌｙｎ、Ｂｉｋ、Ｆｇｒ、及びＦｙｎ（Ｔ）を
同時発現する。Ｔ細胞は主としてＬｃｋ及びＦｙｎ（Ｔ）を発現する。Ｌｃｋは
ＮＫ細胞においても発現する。

【０００６】 生化学的現象の複雑なカスケードがＴ細胞におけるシグナル伝達に介在する［
総説として、Ｃｈａｎ ＡＣ， Ｄｅｓａｉ ＤＭ， Ｗｅｉｓｓ Ａ； Ｔｈ
ｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ａ
ｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ ｉｎ
Ｔ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓ
ｄｕｃｔｉｏｎ； Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９４；１２：５５
５−５９２ を参照］。このシグナル伝達カスケードに関与する多くのタンパク
質が同定されているが、このプロセスの分子的詳細はちょうど解明され始めたと
ころである。抗原特異的α／βＴｃＲヘテロ二量体はＣＤ３−ε、−δ及びζポ
リペプチド鎖と非共有結合的に会合する。Ｔ細胞活性化の現在のパラダイムにお
いては、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面上でのＭＨＣ／ペプチド複合体によるＴ
ｃＲの刺激がＬｃｋの迅速な活性化につながる。活性化されたＬｃｋは、次に、
ＣＤ３及びζタンパク質を、ＩＴＡＭ（免疫受容体会合チロシンベースの活性化
モチーフ（Ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｔｙｒｏｓ
ｉｎｅ−ｂａｓｅｄ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｍｏｔｉｆｓ））として知られて
いる保存モチーフ内のチロシン残基でリン酸化する。このＴｃＲ複合体には、そ
のＳＨ２ドメインの縦列対の二重リン酸化ＩＴＡＭへの会合によって、別のタン
パク質チロシンキナーゼ、ＺＡＰ−７０が回復される。次に、ＺＡＰ−７０活性
化ループ内のチロシン４９３のリン酸化により、ＬｃｋがＴｃＲ会合ＺＡＰ−７
０を活性化する。活性化されたＺＡＰ−７０は様々な下流アダプタ分子、例えば
、ＬＡＴ、ＳＬＰ−７６、及びＨＳ１をリン酸化し続ける。Ｌｃｋは、活性化Ｔ
細胞においてさらなるタンパク質基質をリン酸化することもできる。重要な基質
の１つは、Ｌｃｋリン酸化によって調節されるグアニンヌクレオチド交換タンパ
ク質であるＶａｖである。活性化されたＶａｖはＲａｃ／Ｒｈｏファミリーのメ
ンバーによるＧＤＰの放出に介在し、これは次に、Ｔ細胞の活性化に必要な現象
であるアクチン細胞骨格の再構築につながる。ＡＰＣ表面上のＭＨＣ／ペプチド
複合体のＴｃＲ認識に加えて、Ｔ細胞−ＡＰＣ相互作用において重要である多く
の補助受容体対が存在する。注目されるものはＣＤ４及びＣＤ８であり、これら
はＬｃｋと会合し、それぞれ、ＭＨＣクラスＩＩ及びクラスＩ分子の非多型領域
に結合する。他の補助受容体対には、ＣＤ２８／Ｂ７、ＣＴＬＡ−４／Ｂ７、Ｌ
ＦＡ−２／ＬＦＡ−３、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、ＳＬＡ
Ｍ／ＳＬＡＭ、及びその他／その他が含まれる。この細胞−細胞分子相互作用の
膨大な陣容はＴ細胞／ＡＰＣ結合体を安定化し、さらなる細胞内シグナル伝達カ
スケードを開始させる。補助受容体の連動から誘導されるシグナルは、Ｔ細胞応
答の大きさ及び品質を決定するため、ＴｃＲの刺激から誘導されるシグナルと統
合される。

【０００７】 遺伝的データによりＬｃｋが優れた治療薬と明瞭に確証される。Ｌｃｋの遺伝
子欠失またはその触媒的に不活性なバージョンの過剰発現のいずれかによってＬ
ｃｋの発現が攪乱されているマウスはＴ細胞発生の早期遮断を示した。Ｌｃｋ欠
乏マウスの末梢におけるこれら少数の成熟Ｔ細胞はＴｃＲからのシグナル伝達で
無能であり、抗原投与に対する様々な応答に介在することができなかった。Ｌｃ
ｋ欠乏マウスに由来するＮＫ細胞は正常に機能するようである。これらの動物に
おいて免疫系以外の機能的欠陥は認められなかった。加えて、Ｌｃｋ ｍＲＮＡ
を適切にスプライシングできないためにＬｃｋ発現が低レベルであるヒト患者の
報告が文献中に存在する［Ｇｏｌｄｍａｎ ＦＤ， Ｂａｌｌａｓ ＺＫ， Ｓ
ｃｈｕｔｔｅ ＢＣ， Ｋｅｍｐ Ｊ， Ｈｏｌｌｅｎｂａｃｋ Ｃ， Ｎｏｒ
ａｚ Ｎ， Ｔａイルｏｒ Ｎ．； Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏ
ｎ ｏｆ ｐ５６ｌｃｋ ｉｎ ａｎ ｉｎｆａｎｔ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ
ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ； Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉ
ｎｖｅｓｔ １９９８； １０２：４２１−４２９ を参照］。この患者は重症
複合免疫不全症候群（Ｓｅｖｅｒｅ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉ
ｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＳＣＩＤ）を示した。ここでもやはり、こ
の免疫系障害以外の他の表現型の攪乱は認められなかった。これらの結果は、機
構ベースの毒性を生じることなくＴ細胞介在免疫応答を抑制する上でＬｃｋ阻害
剤が有効であることを強く示唆している。

【０００８】 （発明の開示） 本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として用いるための、式Ｉ：

【０００９】

【化２１】 の置換ピリミジン化合物またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、
結晶形態または個々のジアステレオマー（以下に定義される）を提供する。また
、本発明は、免疫疾患、過剰増殖障害及び不適切なプロテインキナーゼ作用が役
割を有するものと信じられる他の疾患の予防及び治療における式Ｉの化合物の使
用も含む。

【００１０】 （発明の詳細な説明） 式Ｉの化合物

【００１１】

【化２２】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および個々の
ジアステレオマー。［ここで、 Ｒ^１及びＲ^２は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＦ）、 ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｒ^９、 ｈ）ＯＲ^９、 ｉ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９、 ｊ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｋ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｌ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｍ）ＳＲ^９、 ｎ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、 ｏ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、 ｐ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｑ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｔ）ＮＨ_２、 ｕ）ＮＨＲ^９、 ｖ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｗ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｘ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｙ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ｚ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ａａ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ａｂ）ＳＯ_２ＮＨＲ^９、 ａｃ）ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｄ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ａｅ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、または ａｆ）Ｒ^１及びＲ^２は一緒に結合して融合メチレンジオキシ環または融合６
員芳香族環を形成することができる であり、 Ｒ^３及びＲ^５は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つま
たは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）非置換またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つまたは３つ
の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルと定義されるアリール、また
は ｄ）Ｒ^３及びＲ^５は一緒になって＝Ｏを表すことができる であり、 Ｒ^４は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、または ｃ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、 ｄ）Ｒ^４およびＲ^８は一緒になって−ＣＨＲ^９、−ＣＨ_２ＣＨＲ^９または−
ＣＨＲ^９ＣＨ_２−を有する５員環、または６員環を形成することができる であり、 −Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−は、 ａ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−、 ｂ）−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｃ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６ａ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｄ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６ａ−、 ｅ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｆ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｇ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｈ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｉ）−Ｎ＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｊ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｋ）−ＣＲ^６＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ^６−、または ｌ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ− であり、 Ｘ^５はＮまたはＣＨであり、 Ｒ^６及びＲ^６ａは独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｎ_３、 ｈ）Ｎ_２＋ＢＦ_４−、 ｉ）Ｒ^９、 ｊ）ＯＲ^９、 ｋ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９、 ｌ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｍ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｎ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｏ）ＳＲ^９、 ｐ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、 ｑ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、 ｒ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｕ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｗ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲ^９）Ｒ^１０、 ｘ）ＮＨ_２、 ｙ）ＮＨＲ^９、 ｚ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ａａ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｂ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ａｃ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ａｄ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ａｅ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ａｆ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ａｇ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ａｈ）ＳＯ_２ＮＨＲ^９、 ａｉ）ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｊ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ａｋ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、または ａｌ）ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ａｍ）Ｒ^６及びＲ^６ａは、隣接する炭素上にあるとき、右から左へ、または
左から右へ読む場合に、結合して以下の架橋原子を有する５または６員環を形成
することができ： ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 ｉｉ）−ＯＣＨ_２Ｏ−、 ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）−、 ｉｖ）−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）ＣＨ_２−、 ｖ）−Ｎ＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、 ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ＝Ｎ−、 ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−、 ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−、 ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、 ｘ）−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、 ｘｉ）−ＮＨＣＨ＝Ｎ−、 ｘｉｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＲ^１０−、 ｘｉｉｉ）−ＮＲ^１０ＣＨ＝Ｎ−、

【００１２】

【化２３】 であり、 Ｒ^７は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^９、 ｃ）ＯＲ^９、 ｄ）ＮＨ_２、 ｅ）ＮＨＲ^９、または ｆ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２またはＮＲ^８であり、 ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）、または単結合であり、 Ｒ^８は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^９、 ｃ）ＳＯ_２Ｒ^９、 ｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、 Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１は独立に： ａ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｂ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、 ｄ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルキニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されているフェニルまたはナフチルと定義されるアリ
ール、 ｆ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されているヘテロシクリル、あるいは ｇ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、 であり、 Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ、 ｃ）ＣＮ、 ｄ）ＮＯ_２、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｇ）非置換であるか、アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルコキシル
、ここでアリールはフェニルまたはナフチルと定義される、 ｈ）非置換であるか、アリールで置換されている（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−
アルキル）、ここでアリールはフェニルまたはナフチルと定義される、 ｉ）非置換であるか、アリールで置換されている（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６ −アルキル）、ここでアリールはフェニルまたはナフチルと定義される、 ｊ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｋ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｌ）ＮＨ_２、 ｍ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、ここでアルキルは非置換であるか、アリー
ルまたはＮＨ_２で置換されている、 ｎ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｏ）ＮＨアリール、ここで、アリールは、非置換であるか、ハロ、フェニル
、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ
ル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、（Ｃ
＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（
Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）から選択される１つ、２つ、ま
たは３つの置換基で置換されているフェニルまたはナフチルと定義される、 ｐ）ＮＨヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、ハロ
、フェニル、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３ −Ｃ_７−シクロアルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−
アルコキシル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
）_２、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アル
キル）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−
アルキル）から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されている、 ｑ）ＮＨＣＨＯ、 ｒ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｓ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｔ）アリール、ここで、アリールは上でｏにおいて定義されている通りであ
る、 ｕ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、ヒドロキ
シ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルで置換され、
ここで、アリールは上でｏにおいて定義されている通りであり、およびヘテロシ
クリルは上でｐにおいて定義されている通りである、 ｖ）ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは上でｐにおいて定義されて
いる通りである、 ｗ）Ｘ’、Ｙ’及びＺ’のうちの２つが隣接する炭素上にあるとき、それら
は結合してメチレンジオキシ架橋を形成することができる、 ｘ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）アリール、 ｙ）−ＮＲ^１４ＮＨＲ^１５、 ｚ）−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ａａ）ＳＯ_２ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、または ａｂ）ＣＯ_２Ｈ から独立に選択され、 Ｒ^１４及びＲ^１５は独立に：Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アリールまたはＣ_１ −Ｃ_６−アルキルアリールであり、または ｘは０、１または２である。］

【００１３】 本発明の一態様は式Ｉａの化合物

【００１４】

【化２４】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および個々の
ジアステレオマーである。［ここで、 Ｒ^１及びＲ^２は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｒ^９、 ｈ）ＯＲ^９、 ｉ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９、 ｊ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｋ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｌ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｍ）ＳＲ^９、 ｎ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、 ｏ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、 ｐ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｑ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｔ）ＮＨ_２、 ｕ）ＮＨＲ^９、 ｖ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｗ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｘ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｙ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ｚ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ａａ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ａｂ）ＳＯ_２ＮＨＲ^９、 ａｃ）ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｄ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ａｅ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^９、または ａｆ）Ｒ^１及びＲ^２は一緒に結合して融合メチレンジオキシ環または融合６
員芳香族環を形成することができる； であり、 Ｒ^３及びＲ^５は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つま
たは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）アリール、ここで、アリールは非置換またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選
択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているフェニルまたはナフチ
ルと定義される、または ｄ）Ｒ^３及びＲ^５は一緒になって＝Ｏを表すことができる、 であり、 Ｒ^４は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、または ｃ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル であり、 −Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−は、 ａ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−、 ｂ）−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｃ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｄ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｅ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｆ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｇ）−Ｎ＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｈ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｉ）−ＣＲ^６＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ^６−、または ｊ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ− であり、 Ｒ^６及びＲ^６ａは独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｎ_３、 ｈ）Ｎ_２＋ＢＦ_４−、 ｉ）Ｒ^９、 ｊ）ＯＲ^９、 ｋ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９、 ｌ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｍ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｎ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｏ）ＳＲ^９、 ｐ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、 ｑ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、 ｒ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｕ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｗ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲ^９）Ｒ^１０、 ｘ）ＮＨ_２、 ｙ）ＮＨＲ^９、 ｚ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ａａ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｂ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ａｃ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ａｄ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ａｅ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ａｆ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ａｇ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ａｈ）ＳＯ_２ＮＨＲ^９、 ａｉ）ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｊ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ａｋ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、または ａｌ）ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ａｍ）Ｒ^６及びＲ^６ａは、隣接する炭素上にあるとき、右から左へ、または
左から右へ読む場合に、結合して以下の架橋原子を有する５または６員環を形成
することができ： ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 ｉｉ）−ＯＣＨ_２Ｏ−、 ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）−、 ｉｖ）−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１０）ＣＨ_２−、 ｖ）−Ｎ＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、 ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ＝Ｎ−、 ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−、 ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−、 ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、 ｘ）−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、 ｘｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＲ^９−、または

【００１５】

【化２５】 であり、 Ｒ^７は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^９、 ｃ）ＯＲ^９、 ｄ）ＮＨ_２、 ｅ）ＮＨＲ^９、または ｆ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^８であり、 ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）、または単結合であり、 Ｒ^８は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^９、 ｃ）ＳＯ_２Ｒ^９、 ｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、 Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１は独立に、 ａ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｂ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、 ｄ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルキニル、 ｅ）アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及び
Ｚ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているフェニルま
たはナフチルと定義されている、または ｆ）ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはオ
キソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換
される； ｇ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、 であり、 Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ、 ｃ）ＣＮ、 ｄ）ＮＯ_２、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｇ）非置換であるか、アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルコキシル
、ここで、アリールはフェニルまたはナフチルと定義される、 ｈ）非置換であるか、アリールで置換されている（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−
アルキル）、ここで、アリールはフェニルまたはナフチルと定義される、 ｉ）非置換であるか、アリールで置換されている（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６ −アルキル）、ここで、アリールはフェニルまたはナフチルと定義される、 ｊ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｋ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｌ）ＮＨ_２、 ｍ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｎ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｏ）ＮＨアリール、ここで、アリールは、非置換であるか、ハロ、フェニル
、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ
ル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、（Ｃ
＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（
Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）から選択される１つ、２つ、ま
たは３つの置換基で置換されているフェニルまたはナフチルと定義される、 ｐ）ＮＨヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、ハロ
、フェニル、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１ −Ｃ_６−アルコキシル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−
アルキル）_２、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ _６ −アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−
アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１ −Ｃ_６−アルキル）から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換され
ている、 ｑ）ＮＨＣＨＯ、 ｒ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｓ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｔ）アリール、ここで、アリールは上でｏにおいて定義されている通りであ
る、 ｕ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、アリール
またはヘテロシクリルで置換され、ここで、アリールは上でｏにおいて定義され
ている通りであり、およびヘテロシクリルは上でｐにおいて定義されている通り
である、 ｖ）ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは上でｐにおいて定義されて
いる通りである、または ｗ）Ｘ’、Ｙ’及びＺ’のうちの２つが隣接する炭素上にあるとき、それら
は結合してメチレンジオキシ架橋を形成することができる、 から選択される。］

【００１６】 好ましい本発明の化合物には、式Ｉｂの化合物

【００１７】

【化２６】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^１、Ｒ^３、及びＺは以下に定義される通
りであり、および他の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^１は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^９、 ｃ）ＮＨ_２、 ｄ）ＮＨＲ^９、または ｅ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、 Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、または ｂ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つ、または３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル であり、 ＸはＯまたはＮＲ^８であり、 Ｚは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ_２、または単結合である。

【００１８】 好ましい本発明の化合物には、式Ｉｂの化合物

【００１９】

【化２７】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、−Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−、Ｒ^６および
Ｒ^６ａは以下に定義される通りであり、および他の全ての置換基は上に定義され
た通りであり、 −Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−は、 ａ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−、 ｂ）−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｃ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、または ｄ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 であり、そして Ｒ^６およびＲ^６ａは独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）Ｒ^９、 ｄ）OＲ^９、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^９、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１１から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｋ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｌ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｍ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、または ｐ）Ｒ^６及びＲ^６ａは、隣接する炭素上にあるとき、右から左へ、または左
から右へ読む場合に、結合して以下の架橋原子を有する５または６員環を形成す
ることができ、 ｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、 ｉｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＲ^９−、または

【００２０】

【化２８】 である。

【００２１】 より好ましい本発明の化合物には、式Ｉｂの化合物、

【００２２】

【化２９】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、−Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−、Ｒ^６および
Ｒ^６ａ、Ｒ^７およびＲ^８は本明細書で定義されるようなものであり、および他の
全ての置換基は上に定義された通りであり、 −Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−は、 ａ）−ＣＨ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＨ−、または ｂ）−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＨ＝ＣＨ−、 であり、 Ｒ^６およびＲ^６ａは独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）Ｒ^９、 ｄ）OＲ^９、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^９、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１１から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｋ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｌ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｍ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、または ｐ）Ｒ^６及びＲ^６ａは、隣接する炭素上にあるとき、右から左へ、または左
から右へ読む場合に、結合して以下の架橋原子を有する５または６員環を形成す
ることができ： ｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、 ｉｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＲ^９−、または ｉｉｉ）

【００２３】

【化３０】 であり、 Ｒ^７は、 ａ）Ｒ^９、 ｂ）OＲ^９、 ｃ）ＮＨ_２、 ｄ）ＮＨＲ^９、または ｅ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、および Ｒ^８はＨ、またはＲ^９である。

【００２４】 より好ましい本発明の化合物には、式Ｉｃのもの、

【００２５】

【化３１】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^１、Ｒ^３、（ベンズイミダゾールの５−
または６−位で結合した）Ｒ^６、Ｒ^８およびＺは本明細書で定義したようなもの
であり、および他の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^１は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｒ^９ であり、 Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル であり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）Ｒ^９、 ｄ）OＲ^９、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^９、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１１から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｋ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｌ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｍ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、または ｏ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０ であり、 ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２、または単結合であり、および Ｒ^８は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｒ^９ である。

【００２６】 さらに好ましい本発明の化合物には、式Ｉｄのもの、

【００２７】

【化３２】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、（ベンズイミダゾールの５−または６−位
で結合した）Ｒ^６およびＲ^７は本明細書で定義したようなものであり、および他
の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）Ｒ^９、 ｄ）OＲ^９、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^９、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｋ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｌ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｍ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、または ｏ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０ であり、および Ｒ^７は ａ）Ｒ^９ ｂ）ＮＨＲ^９、または ｃ）ＮＲ^９Ｒ^１０ である。

【００２８】 より好ましい本発明の化合物には、式Ｉｅのもの、

【００２９】

【化３３】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^６およびＲ^７は本明細書で定義される通
りであり、および他の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）Ｒ^９、 ｄ）OＲ^９、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^９、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｋ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｌ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｍ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、または ｏ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０ であり、および Ｒ^７はＮＨＲ^９である。

【００３０】 より好ましい本発明の化合物には、式Ｉｅのもの

【００３１】

【化３４】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^６およびＲ^７は本明細書で定義される通
りであり、および他の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されているフェニル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されているピリジル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｆ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｇ）１１−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｈ）１１−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 ｉ）ＮＨ_２、 ｊ）ＮＨＲ^９、 ｋ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つ、または３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｌ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｍ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｎ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ｏ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｐ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｑ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、または ｒ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０ であり、 Ｒ^７はＮＨアリールであり、ここでアリールは、非置換であるか、またはＸ’
、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている
フェニルまたはナフチルとして定義される、 である。

【００３２】 より好ましい本発明の化合物には、式Ｉｅのもの、

【００３３】

【化３５】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^６およびＲ^７は本明細書で定義される通
りであり、および他の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^６は： ａ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されているフェニル、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されているピリジル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｅ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｆ）１１−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｇ）１１−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 であり、 Ｒ^７はＮＨＲ^９である。

【００３４】 より好ましい本発明の化合物には、式Ｉｅのもの、

【００３５】

【化３６】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^６およびＲ^７は本明細書で定義される通
りであり、および他の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^６は： ａ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されているフェニル、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されているピリジル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｅ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｆ）１１−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｇ）１１−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 であり、 Ｒ^７は、ＮＨアリールであり、ここにおいてアリールは非置換であるか、また
はＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換され
ているフェニルまたナフチルと定義される。

【００３６】 より好ましい本発明の化合物には、式Ｉｆのもの、

【００３７】

【化３７】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６（ベンズイミダゾールの
５−または６−位で結合した）、Ｒ^７およびＺは本明細書で定義したものであり
、および他の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^１は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｒ^９ であり、 Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル であり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）Ｒ^９、 ｄ）OＲ^９、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^９、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１１から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｋ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｌ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｍ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、または ｏ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０ であり、 Ｒ^７は、 ａ）Ｒ^９、 ｂ）ＯＲ^９、 ｃ）ＮＨ^２、 ｄ）ＮＨＲ^９、または ｅ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、 ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２、または単結合である。

【００３８】 好ましい本発明の化合物には、式Ｉｇのもの、

【００３９】

【化３８】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りで
あり、他の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているフェニル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリジル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｆ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｈ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｉ）ＮＨ_２、 ｊ）ＮＨＲ^８、 ｋ）非置換であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０から選択される１つ、
２つあるいは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｌ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｍ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｎ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ｏ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｐ）ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｑ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ｒ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、 であり、および、 Ｒ^７は、ＮＨアリールであり、ここにおいてアリールは非置換であるか、また
はＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換され
ているフェニルまたナフチルと定義される。

【００４０】 好ましい本発明の化合物には、式Ｉｇのもの、

【００４１】

【化３９】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りで
あり、他の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているフェニル、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリジル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｆ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 Ｒ^７はＮＨＲ^９である。

【００４２】 好ましい本発明の化合物には、式Ｉｇのもの、

【００４３】

【化４０】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りで
あり、他の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているフェニル、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリジル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
あるいは３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｆ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル であり、 Ｒ^７は、ＮＨアリールであり、ここにおいてアリールは非置換であるか、また
はＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換され
ているフェニルまたナフチルと定義される。

【００４４】 より好ましい本発明の化合物には、式Ｉｈのもの、

【００４５】

【化４１】 またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。ここで、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６（ベンズイミダゾールの
５−または６−位で結合した）、Ｒ^７、Ｒ^１６およびＺは本明細書で定義したも
のであり、および他の全ての置換基は上に定義された通りであり、 Ｒ^１は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｒ^９ であり、 Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル であり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）Ｒ^９、 ｄ）OＲ^９、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^９、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１１から選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｋ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｌ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｍ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、または ｏ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０ であり、 ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２、または単結合であり、 Ｒ^７は、 ａ）Ｒ^９ ｂ）ＯＲ^９、または ｃ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、 Ｒ^１６は、 ａ）Ｈ ｂ）フェニル ｃ）ベンジル、または ｄ）ピリジル である。

【００４６】 本発明のより好ましい化合物には、以下のものからなる群より選択される、式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態ま
たは個々のジアステレオマーが含まれる。

【００４７】 ２−［（１−ベンジルオキシカルボニル）モルホリン−２−イル）メチルアミ
ノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）モルホリン−２−イル）メチルア
ミン］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）モルホリン−２−イル）
メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−メタンスルホニルモフホリン−２−イル）メチルアミノ］−４−
［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）ピペラジン−２−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール
−１−イル］−ピリミジン； ２−［（４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペラジン−２−イル
）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラジン
−２−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン； ２−［１−（４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）モルホリン−２−イ
ル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラ
ジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリ
ミジン； ２−［１−（１−メタンスルホニル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイ
ル）ピペラジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−
イル］ピリミジン； ２−［（１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペ
ラジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリジン−４−イ
ル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラ
ジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イ
ル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラ
ジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイ
ミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラ
ジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［５−（ピリダジン−３−イル）ベンズ
イミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラ
ジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［５−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジ
ン−６−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラ
ジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イ
ル）ベンズイミダゾール−１−イル］−６−［２−メチルフェニル］ピリミジン
； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラ
ジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イ
ル）ベンズイミダゾール−１−イル］−６−［２−ヒドロキシメチルフェニル］
ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−フェニルカルバニイル）ピペラジン−２
−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）ベンズ
イミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−フェニルカルバニイル）ピペラジン−２
−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベン
ズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−フェニルカルバニイル）ピペラジン−２
−イル）エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾー
ル−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−フェニルカルバニイル）ピペラジン−２
−イル）エチルアミノ］−４−［５−（ピリダジン−３−イル）ベンズイミダゾ
ール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−フェニルカルバニイル）ピペラジン−２
−イル）エチルアミノ］−４−［５−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−６−
イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−フェニルカルバニイル）ピペラジン−２
−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベン
ズイミダゾール−１−イル］−６−［２−メチルフェニル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−フェニルカルバニイル）ピペラジン−２
−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベン
ズイミダゾール−１−イル］−６−［２−ヒドロキシメチルフェニル］ピリミジ
ン。

【００４８】 好ましい本発明の化合物には、Ｒ^１及びＲ^２が独立に、Ｈ、Ｒ^９、ＮＨ_２、Ｎ
ＨＲ^９、またはＮＲ^９Ｒ^１０であり、もっとも好ましくは、Ｒ^２がＨ、およびＲ ^１ がＲ^９、ＮＨ_２、ＮＨＲ^９、またはＮＲ^９Ｒ^１０である、式Ｉの化合物、また
はその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジアス
テレオマーが含まれる。

【００４９】 好ましい本発明の化合物には、−Ｘ_１−Ｘ_２−Ｘ_３−Ｘ_４−が：−ＣＲ^６＝Ｃ
Ｒ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−、−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、−ＣＲ^６ ＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、または−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−である、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
び個々のジアステレオマーが含まれる。

【００５０】 好ましい本発明の化合物には、ここでＸはＯまたはＮＲ^８であり、Ｒ^８はＨ、
またはＲ^９であり、および最も好ましくはＲ^８はＣＨ_３である、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジ
アステレオマーが含まれる。

【００５１】 好ましい本発明の化合物には、ここでＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２または単結合であ
り、最も好ましくはＣ＝Ｏである、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容し得
る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジアステレオマーが含まれる。

【００５２】 好ましい本発明の化合物には、Ｒ^６及びＲ^６ａが独立に、Ｈ；ハロ（Ｂｒ、Ｃ
ｌ、Ｉ、またはＦ）；Ｒ^９；ＯＲ^９；非置換であるか、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^{１ １} から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６ −アルキル；ＮＨ_２；ＮＨＲ^９；非置換であるか、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３ から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ _６ −アルキル；ＮＲ^１１Ｒ^１２；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９；ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０ ；ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０；ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１；ＮＨＳＯ_２ Ｒ^９；ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０であるか；またはＲ^６及びＲ^６ａが、隣接する炭素上
にあるときに、結合して、右から左または左から右に読んだときに以下の架橋原
子：−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、−ＮＨＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨＮＲ^９−、−ＮＲ^９ＣＨ
＝Ｎ−、

【００５３】

【化４２】 を有する５または６員環を形成することができる、式Ｉの化合物、またはその薬
学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジアステレオマ
ーが含まれる。

【００５４】 好ましい本発明の化合物には、Ｒ^７が：Ｒ^９、ＮＨＲ^９、またはＮＲ^９Ｒ^１０ −および最も好ましくはＮＨＲ^９である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及び個々のジアステレオマーが含ま
れる。

【００５５】 ジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、
当該技術分野において公知のように、ここに開示される方法論の適切な修正によ
って達成することができる。それらの完全な立体化学は結晶性生成物または結晶
性中間体（これらは、必要ならば、公知の絶対配置の非対称中心を含む試薬を用
いて誘導される）のＸ線結晶学によって決定することができる。

【００５６】 当業者によって認められるように、ここで用いられるハロまたはハロゲンはク
ロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことが意図される。同様に、Ｃ_１−６ アルキルにおけるようなＣ_１−６は、Ｃ_１−６アルキルが具体的にはメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルを含むように、１、２、３、
４、５、または６個の炭素を直鎖または分岐鎖配置で有するものとその基を同定
するように定義される。ここで用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、以
下の基を含むことが意図される：ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
フラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベ
ンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イ
ミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリドニル、インドリニル、インドリル
、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソ
キノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾ
リル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリ
ダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、プリニ
ル、プテリジニル、フタラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキ
サリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジ
アゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオ
キサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ベンゾピペ
リジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイ
ミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロ
ベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイン
ドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサ
ジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル
、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキ
ノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリ
ル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、メチレンジオキシベンゾイル、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、１，３−ジアゾビシクロ［３．
３．０］オクタン−２−オンイル、１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オク
タニル、１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル及びそれ
らのＮ−オキシド。

【００５７】 （用途） 本発明の式Ｉの化合物はタンパク質チロシンキナーゼ、特には、Ｓｒｃファミ
リー・キナーゼ、例えば、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｂ）、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｌｙｎ、Ｓｒ
ｃ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＢｌｋを阻害し、したがって、タンパク質チロ
シンキナーゼ関連障害、例えば免疫性障害の、予防及び治療を含む処置において
有用である。「タンパク質チロシンキナーゼ関連障害」は、異常なチロシンキナ
ーゼ活性から生じ、及び／またはこれらの酵素の１種類以上の阻害によって軽減
される障害である。例えば、Ｌｃｋ阻害剤は、Ｌｃｋ阻害剤がＴ細胞活性化を遮
断するため、幾つかのそのような障害の治療（例えば、自己免疫疾患の治療）に
おいて価値のあるものである。Ｔ細胞の活性化及び増殖の阻害を含むＴ細胞介在
疾患の治療は本発明の好ましい態様である。Ｔ細胞の活性化及び増殖を選択的に
遮断する本発明の化合物が好ましい。また、酸化的ストレスによって内皮細胞タ
ンパク質チロシンキナーゼの活性化を遮断し、それによって抗中球の結合を誘導
する接着分子の表面発現を制限することができ、かつ抗中球の活性化に必要なタ
ンパク質チロシンキナーゼを阻害することができる本発明の化合物も、例えば虚
血及び再灌流傷害の治療において、有用である。

【００５８】 また、本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害を治療するための方法
であって、それらを必要とする対象に式Ｉの化合物の少なくとも１種類をそれら
に有効な量投与する工程を含む方法も提供する。以下に記載されるもののような
他の治療薬を本発明の化合物と共に本発明の方法において用いることができる。
本発明の方法において、このような他の治療薬（１種類または複数種類）は本発
明の化合物（１種類または複数種類）の投与に先立って、それと同時に、または
それに続いて投与することができる。

【００５９】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治療における本発明の式Ｉの化合物（
１種類または複数種類）の使用は、それらに限定されるものではないが、以下の
もののような一連の障害の治療によって例示される：移植（例えば、臓器移植、
急性移植または（火傷の治療において用いられるような）異種移植片または同種
移植片）拒絶；虚血または再灌流傷害、例えば、臓器移植、心筋梗塞、脳卒中ま
たは他の原因の間に被る虚血または再灌流傷害からの保護；移植寛容誘発；関節
炎（例えば、関節リューマチ、感染性関節炎または骨関節炎）；多発性硬化症；
潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；ループス（全身性エリテマト
ーデス）；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症、及びグルテン過敏性腸
疾患（Ｃｅｌｉａｃ病）を含むＴ細胞介在過敏症；１型糖尿病；乾癬；接触皮膚
炎（ツタウルシによるものを含む）；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎；Ｓｊｏｇｒ
ｅｎ症候群；自己免疫甲状腺機能亢進症、例えば、Ｇｒａｖｅｓ病；Ａｄｄｉｓ
ｏｎ病（副腎の自己免疫疾患）；自己免疫多腺性疾患（別名自己免疫多腺性症候
群）；自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫下垂体機能不全；ギラン・バ
レー症候群；他の自己免疫疾患；Ｌｃｋまたは他のＳｒｃファミリー・キナーゼ
、例えば、Ｓｒｃが活性化しているか、または過剰発現している癌、例えば、大
腸カルチノーマ及び胸腺腫、あるいはＳｒｃファミリー・キナーゼの活性が腫瘍
の成長または生存を促進する癌；糸球体腎炎、血清病；蕁麻疹（ｕｔｉｃａｒｉ
ａ）；アレルギー疾患、例えば、呼吸器アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー
性鼻炎）または皮膚アレルギー；スクレラシエルマ（ｓｃｌｅｒａｃｉｅｒｍａ
）；菌状息肉腫；急性炎症性応答（例えば、急性呼吸困難症候群及び虚血／再灌
流傷害）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；
掌蹠膿疱症；膿皮壊疽（Ｐｙｏｄｅｒｍａ ｇａｎｇｒｅｎｕｍ）；Ｓｅｚａｒ
ｙ症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；及び限局性強皮症（ｍｏｒｐｈｅ
ａ）。本発明は、アトピー性皮膚炎のような上記障害を治療するための方法であ
って、タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤である本発明の式Ｉの化合物の治療
上有効な量を、そのような治療を必要とする患者に投与することによる方法を提
供する。

【００６０】 Ｌｃｋ以外のＳｒｃファミリー・キナーゼ、例えば、Ｈｃｋ及びＦｇｒは、好
中球のＦｃガンマ受容体誘導レスピレトリー・バーストに加えて単球及びマクロ
ファージのＦｃガンマ受容体応答において重要である。本発明の化合物は好中球
におけるＦｃガンマ誘導レスピレトリー・・バースト応答を阻害することができ
、かつＴＮＦアルファのＦｃガンマ依存性産生を阻害することもできる。Ｆｃガ
ンマ受容体依存性好中球、単球及びマクロファージ応答を阻害する能力は、本発
明の化合物に、Ｔ細胞に対するそれらの効果に加えて、さらなる抗炎症活性を生
じる。この活性は、例えば、関節炎または炎症性腸疾患のような炎症性疾患の治
療において特に価値のあるものである。本発明の化合物は自己免疫糸球体腎炎及
びＦｃガンマ受容体応答を誘発し、かつ腎臓の損傷につながり得る、腎臓内での
免疫複合体の蓄積によって誘導される他の場合の糸球体腎炎の治療にも価値のあ
るものであり得る。

【００６１】 加えて、ＬｙｎおよびＦｙｎ（Ｂ）のような特定のＳｒｃファミリーキナーゼ
は、ぜん息、アレルギー性リウマチおよび他のアレルギー性疾患において重要な
役割を果たす、マスト細胞および好塩基球のＦｃイプシロンレセプター誘導脱顆
粒において重要である可能性がある。Ｆｃイプシロンレセプターは、ＩｇＥ抗原
コンプレックスによって刺激される。本発明の化合物は、Ｆｃイプシロンレセプ
ター誘導脱顆粒応答を阻害しする可能性がある。Ｆｃイプシロンレセプター依存
マスト細胞および好塩基球応答の阻害能力は、結果として、そのＴ細胞への影響
に基づく本化合物に関するさらなる坑炎症活性となる可能性がある。

【００６２】 単球、マクロファージ、Ｔ細胞等に対する本発明の化合物の組合せ活性は、上
記障害における有用なツールであることを立証し得るものである。

【００６３】 特定の態様において、本発明の式Ｉの化合物は上述の例示障害の治療に、それ
らの病因に関係なく、例えば、ＰＴＫに関連しようとしまいと、移植拒絶、関節
リューマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ルーパス、移植片対宿主病、Ｔ細胞
介在過敏症、乾癬、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、ギラン・バレー症候群、癌、
接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎のようなアレルギー性疾患、喘息、虚血または再
灌流傷害、またはアトピー性皮膚炎の治療に有用である。

【００６４】 本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治療が可能な式Ｉの化合物
の少なくとも１種類をそれに有効な量含み、かつ薬学的に許容し得るビヒクルま
たは希釈剤を含む医薬組成物も提供する。本発明の組成物は以下に記載されるも
ののような他の治療薬を含むことができ、及び、例えば、通常の固体または液体
ビヒクルまたは希釈剤に加えて、所望の投与様式に適する型の医薬添加物（例え
ば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料等）を医薬処方の技術分野におい
て公知のもののような技術に従って用いることにより処方することができる。

【００６５】 式Ｉの化合物はあらゆる適切な手段、例えば、錠剤、カプセル、顆粒または粉
末の形態でのような経口；舌下；頬；皮下、静脈内、筋肉内、または嚢内注射ま
たは注入技術（例えば、無菌の注射用水性または非水性溶液または懸濁液として
）によるような非経口；吸入スプレーによるような経鼻；クリームまたは軟膏の
形態でのような局所；または座剤の形態でのような経腸によって；非毒性の薬学
的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤を含む投与単位処方で投与することができ
る。本発明の化合物は、例えば、即時放出または延長放出に適する形態で投与す
ることができる。即時放出または延長放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬
組成物を用いることにより、または、特に延長放出の場合には、皮下インプラン
トまたは浸透圧ポンプのような装置を用いることにより達成することができる。
本発明の化合物はリポソームで投与することもできる。

【００６６】 霊長類、例えばヒト、に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って
治療することができる。例えば、これらに限定されるものではないが、雌ウシ、
ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ、ヒツジ
、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類またはネズミ種を含む哺乳動物を治療することがで
きる。しかしながら、この方法は他の種、例えば、トリ種（例えば、ニワトリ）
において実施することもできる。

【００６７】 炎症及び感染に関連する疾患及び状態を本発明の方法を用いて治療することが
できる。好ましい態様において、この疾患または状態は、炎症応答を調節するた
めに好酸球及び／またはリンパ球の活動が阻害または促進されるべきものである
。

【００６８】 上記方法において治療される、タンパク質チロシンキナーゼの阻害が望ましい
対象は、これらに限定されるものではないが、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イ
ヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧
歯類またはネズミ種を含む哺乳動物であり、好ましくは、男性または女性のヒト
である。

【００６９】 「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家に
よって求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発
する被検化合物の量を意味する。

【００７０】 ここで用いられる「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量含
む製品に加えて、指定された成分の指定された量での組合せから直接または間接
的に得られるあらゆる製品を包含することが意図されている。「薬学的に許容し
得る」が意味するところは、その担体、希釈剤または賦形剤がその処方中の他の
成分に適合し、かつそれらのレシピエントに対して有害ではないことである。

【００７１】 化合物の「投与」及びまたは「投与すること」という用語は、本発明の化合物
を治療を必要とする個体に与えることを意味するものと理解されるべきである。

【００７２】 本発明の化合物を投与するための医薬組成物は投与単位形態で都合よく提示す
ることができ、薬学の技術分野において公知の方法のいずれによっても調製する
ことができる。全ての方法は、１種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分
を会合させる工程を含む。一般には、医薬組成物は、活性成分を液体担体または
微細固体担体またはその両者と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要であれば
、その生成物を所望の処方に成形することによって調製する。医薬組成物におい
て、活性対象化合物は疾患のプロセスまたは状態に対する望ましい効果を生じる
のに十分な量含まれる。ここで用いられる場合、「組成物」という用語は、指定
された成分を指定された量含む製品に加えて、指定された成分の指定された量で
の組合せから直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含することが意図さ
れている。

【００７３】 活性成分を含む医薬組成物は経口用途に適する形態、例えば、錠剤、トローチ
、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬
または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルであり得る。経口用の組成
物は、医薬組成物を製造するための当該技術分野に公知のあらゆる方法に従って
調製することができ、そのような組成物は、薬学的に的確で口当たりの良い調製
品を提供するため、甘味料、香味料、着色料及び保存剤からなる群より選択され
る１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の
薬学的に許容し得る賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例
えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、
リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コー
ンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはア
ラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、
またはタルクであり得る。これらの錠剤は非コートであってもよく、または、消
化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続する作
用を提供するため、公知の技術によってコートされていてもよい。例えば、モノ
ステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料
を用いることができる。また、コートして制御放出用の浸透圧治療用錠剤を形成
することもできる。

【００７４】 経口用の処方は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、ま
たは活性成分が水または油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン、また
はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示することもできる
。

【００７５】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合されている活性成分を
含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムで
あり；分散剤及び湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、またはアル
キレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレ
ート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば
、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸及び
ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシ
エチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸及び無
水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチ
レンソルビトールモノオレエートであり得る。水性懸濁液は１種類以上の保存剤
、例えば、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種類
以上の着色料、１種類以上の香味料、及び１種類以上の甘味料、例えば、ショ糖
またはサッカリンも含むことができる。

【００７６】 油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ
油またはココヤシ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させること
によって処方することができる。油性懸濁液は濃化剤、例えば、蜜蝋、硬質パラ
フィンまたはセチルアルコールを含み得る。上述のもののような甘味料、及び香
味料を添加して口当たりの良い経口調製品を提供することができる。これらの組
成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存するこ
とができる。

【００７７】 水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適する分散性粉末及び顆
粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の保存剤と混合されてる活性
成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤は既に上述されているも
のによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料及び着色料が
存在していてもよい。

【００７８】 本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物
油、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油、または鉱物油、例えば、液体パラ
フィン、またはこれらの混合液であり得る。適切な乳化剤は天然ゴム、例えば、
アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レ
シチン、及び脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エ
ステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレン
オキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
トであり得る。これらのエマルジョンは甘味料及び香味料を含んでいてもよい。

【００７９】 シロップ及びエリキシルは甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコ
ール、ソルビトールまたはショ糖と共に処方することができる。このような処方
は抗乳化剤、保存剤並びに香味料及び着色料を含んでいてもよい。

【００８０】 医薬組成物は無菌の注射用液または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸
濁液は、公知の技術に従い、上述の分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて処方
することができる。無菌の注射用調製品は非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤
または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中
の溶液としてであってもよい。用いることができる許容し得るビヒクル及び溶媒
のうちにあるものは、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加え
て、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的の
ため、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発性油を用い
ることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸の用途が注射液の調製にお
いて見出される。

【００８１】 本発明の化合物は、薬物の直腸投与用の座剤の形態で投与することもできる。
これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、し
たがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合する
ことによって調製することができる。このような物質はカカオ脂及びポリエチレ
ングリコールである。

【００８２】 局所用途には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸
濁液等が用いられる。（この用途の目的のため、局所用途にはマウスウォッシュ
及びうがい薬が含まれる。） 本発明の医薬組成物及び方法は、さらに、上記病理学的状態の治療において通
常適用される、ここに注記される他の治療上活性の化合物を含むことができる。

【００８３】 他の治療薬の例には以下のものが含まれる：シクロスポリン（例えば、シクロ
スポリンＡ）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗体、例えば、ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受
容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗Ｃ
Ｄ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、ＣＤ４０とｇｐ３９との相互作用を遮断する作
用物質、例えば、ＣＤ４０及び／またはｇｐ３９に特異的な抗体（すなわち、Ｃ
Ｄ１５４）、ＣＤ４０及びｇｐ３９から構築される融合タンパク質（ＣＤ４０Ｉ
ｇ及びＣＤ８ｇｐ３９）、核転位阻害剤のようなＮＦ−カッパＢ機能の阻害剤、
たと追えば、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）、コレステロール生合成阻害剤
、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ラバスタチン及びシムバスタチ
ン）、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン及びシ
クロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、ステロイド、例えば、プ
レドニゾンまたはデキサメタゾン、金化合物、抗増殖剤、例えば、メトトレキセ
ート、ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）、ミコフェノレートモフェ
チル、細胞毒性薬、例えば、アザチオプリン及びシクロホスファミド、ＴＮＦ−
α阻害剤、例えば、テニダプ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、並びに
ラパマイシン（シロリムスまたはＲａｐａｍｕｎｅ）またはそれらの誘導体。

【００８４】 他の治療薬を本発明の化合物と組み合わせて用いる場合、それらは、例えば、
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に注記される量
または当該技術分野における通常の技術を有する者によって他の方法で決定され
る量で用いることができる。

【００８５】 タンパク質チロシンキナーゼの阻害を必要とする状態の治療または予防におい
て、適切な投与量レベルは一般に毎日患者体重ｋｇ当たり約０．０１ないし５０
０ｍｇであり、これは１回または複数用量で投与することができる。好ましくは
、投与量レベルは毎日約０．１ないし約２５０ｍｇ／ｋｇであり；より好ましく
は、毎日約０．５ないし約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは、毎
日約０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ、毎日約０．０５ないし１００ｍｇ／ｋｇ
、または毎日約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量
は毎日０．０５ないし０．５、０．５ないし５または５ないし５０ｍｇ／ｋｇで
あり得る。経口投与については、これらの組成物は、治療しようとする患者に対
する投与量の対症調整のため、好ましくは１．０ないし１０００ミリグラムの活
性成分、特には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５
０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００
．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００
．０、及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で与えられる。
これらの化合物は毎日１ないし４回、好ましくは毎日１または２回のレジメンで
投与することができる。

【００８６】 しかしながら、あらゆる患者に特有の用量レベル及び投与頻度は変化すること
があり、かつ用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用
の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時期、排出速
度、薬物の組合せ、特定の状態の重篤性、並びに治療を受ける宿主を含む様々な
因子に依存することは理解されるであろう。

【００８７】 タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての化合物の活性の程度の確認におい
て以下のアッセイを用いることができる。ここに記載される化合物はこれらのア
ッセイ１つ以上で試験されており、活性を示している。記載されるアッセイのい
ずれか１つにおいて本発明の代表的な化合物が試験され、少なくとも＜１０μＭ
のＩＣ_５０値を示すことが見出されており、それによりタンパク質チロシンキナ
ーゼ阻害剤としての、及び免疫疾患、過剰増殖性障害等の予防及び治療における
本発明の化合物の有用性が示され、かつ確認されている。

【００８８】 ＪＡＣＫＳアッセイ このアッセイは、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞を抗Ｔ細胞受容体抗体で刺激した後の
細胞内ＺＡＰ−７０キナーゼ活性化を遮断する化合物の能力を測定する。

【００８９】 工程１：Ｊｕｒｋａｔ細胞の調製 血清非含有ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ）中で集密Ｊｕｒｋａｔ細胞を２回洗浄する
。血清非含有ＲＰＭＩ中に細胞を１．１×１０^６細胞／ｍｌで再懸濁させ、氷上
に保持する。

【００９０】 工程２：化合物の希釈 ＤＭＳＯ中で試験化合物を滴定し、１１０×濃縮溶液を調製する。

【００９１】 工程３：抗Ｖｂ８ストックの調製 トリス緩衝生理食塩水中で抗Ｖｂ８（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を９１７ｎｇ／
ｍｌに希釈する。

【００９２】 工程４：細胞アッセイの実施 各々の試験化合物に対して、１２本のＶ底ポリプロピレンＰＣＲ管を０℃に設
定したサーマルサイクラー（ＭＪ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）に配置する。一度に４つ
を越える化合物は実施しない。抗Ｖｂ８の代わりにまさにＲＰＭＩを加える２つ
の試料も実施する。これらの対照は時間＝０及び時間＝２．５分で回収しなけれ
ばならない。このアッセイの非特異的な妨害を試験するため、細胞に抗Ｖｂ８を
加えたものを試験する各々の薬物毎に実施し、次いで、これらの細胞が溶解した
後、１ｍｌの試験化合物希釈液を添加する。１００ｍｌのＪｕｒｋａｔ細胞を各
々の管に添加する。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物１ｍｌを添加する。９ｍｌの
抗Ｖｂ８を添加して混合する。０℃で５分インキュベートする。時間＝０に２×
溶解バッファを添加し、抗Ｖｂ８対照には添加しない。サーマルサイクラーを３
７℃に設定する。時間＝２．５分で、１１０ｍｌの２×溶解バッファを各ウェル
に添加する。試料をドライアイス・エタノール中で凍結させる。それらは−８０
℃で一晩保存することができ、またはアッセイを継続することができる。

【００９３】 工程５：ＺＡＰ−７０キナーゼアッセイの実施 細胞溶解物を解凍する。２×キナーゼ反応バッファを調製する。溶解物ウェル
を混合し、２５ｍｌアリコートを２つずつ空のＵ底プレート（Ｆａｌｃｏｎ）に
入れる。２５ｍｌの２×キナーゼ混合物を添加する。プレートを密封し、３０°
で３０分インキュベートする。５０ｍｌの２×停止液を添加する。プレートを暗
所に１時間放置する。Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ）
において時間分解蛍光エネルギー移動を測定する。

【００９４】

【表１】

【００９５】 ＩＩ２＿ＭＡＲＴアッセイ 工程１：抗原刺激Ｔ細胞からのＩＬ２の分泌 ９６ウェル平底組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ）内の１０％ウシ胎児血清を
含むＲＰＭＩ培地１００μｌ中で３０，０００個のＪｕｒｋａｔ−ｍａｒｔ＃２
２ Ｔ細胞を３０，０００個のＴ２抗原提示細胞と混合する。ＤＭＳＯ中に滴定
した化合物１μｌを添加する。１μＭのＭ９−２ペプチド［Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇ
ｌｙ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ］９９μｌを添加する
。５％ＣＯ_２インキュベーター内、３７℃で一晩インキュベートする。培養上清
を集める。

【００９６】 工程２：培養上清中のＩＬ２の測定 Ｉｍｍｕｌｏｎ２プレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）に、ＰＢＳ／０．０５％アジ
ド中４μｇ／ｍｌの抗ヒトＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ）５０μｌをコートする。ウェルを
、室温で少なくとも１時間、ブロック・バッファ：トリス緩衝生理食塩水（ＴＢ
Ｓ）／１％ＢＳＡ／０．０５％アジドでブロックする。ウェルを洗浄バッファ：
ＴＢＳ／０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄する。５０μｌの培養上清、ま
たはＩＬ２標準をマイクロタイターウェルに添加する。室温で１時間インキュベ
ートする。プレートを洗浄バッファで３回洗浄する。ブロック・バッファ中に４
５０ｎｇ／ｍｌの抗ヒトＩＬ−２−ビオチン（Ｒ＆Ｄ）７５μｌを添加する。室
温で１時間インキュベートする。ウェルを洗浄バッファで３回洗浄する。１００
μｌの１μｇ／ｍｌユーロピウム結合ストレプトアビジン（Ｗａｌｌａｃ）を添
加する。室温で２０分インキュベートする。プレートを洗浄バッファで３回洗浄
する。１５０μｌの強化液（Ｗａｌｌａｃ）を添加する。室温で少なくとも３０
分インキュベートする。Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）で時
間分解ユーロピアン蛍光を測定する。

【００９７】 一般的なＨＴＲＦチロシンキナーゼ・アッセイのプロトコル （９６ウェル、５０μＬキナーゼ／１００μＬ総アッセイ溶液） 材料： Ｎ−ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ−ＮＨ_２（Ｓｒｃファミリー・
チロシンキナーゼ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｆｙｎ（Ｂ）、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｂ
ｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、及びＹｅｓのペプチド基質；ＬＣＢ＝アミノヘキサノイ
ルビオチン）、Ｎ−ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＩＹＧＶＬＦ−ＮＨ_２（ＺＡＰ−
７０、Ｓｙｋ、及びＣｓｋのペプチド基質）を、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓ
ｔｅｍの４３３Ａペプチドシンセサイザーを用い、ＦａｓｔＭＯＣ^ＴＭ化学を用
いて合成した。全てのＳｒｃファミリー（Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｆｙｎ（Ｂ）
、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、及びＹｅｓ）に加えてＺＡＰ−７
０、Ｓｙｋ及びＣｓｋチロシンキナーゼを発現させ、当該技術分野において公知
の標準技術を用いて精製した。ストレプトアビジン−ＸＬ６６５（架橋アロフィ
コシアニンで標識したストレプトアビジン）はＣＩＳｂｉｏ（フランス）から購
入した。Ｅｕ（Ｋ）−ＰＹ２０（ユーロピアンクリプタートで標識した抗ホスホ
チロシン抗体、ＰＹ２０）は、「Ｕｓｅ Ｏｆ Ａ Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓ
ｉｎｅ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐａｉｒ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｄｅｔｅｃ
ｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ Ｉｎ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏ
ｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｔｏ Ｈｕｍ
ａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｅｎｃｙ Ｖｉｒａｌ Ｐｒｏｔｅａｓｅ」 Ｃ
ｕｍｍｉｎｇｓ， Ｒ．Ｔ．， ＭｃＧｏｖｅｒｎ， Ｈ．Ｍ．， Ｚｈｅｎｇ
， Ｓ．， Ｐａｒｋ， Ｙ．Ｗ．， ａｎｄ Ｈｅｒｍｅｓ， Ｊ．Ｄ．．
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ ２６９， ７９
−９３ （１９９９）；及び 「Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ
Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙｓ：Ｓｃｉｎｔｉａｌｌｔｉｏ
ｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｖｅｒｓｕｓ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ
Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ」 Ｐａｒｋ， Ｙ
．Ｗ．， Ｃｕｍｍｉｎｇｓ， Ｒ．Ｔ．， Ｗｕ， Ｌ．， Ｚｈｅｎｇ，
Ｓ．， Ｃａｍｅｒｏｎ， Ｐ．Ｍ．， Ｗｏｏｄｓ， Ａ．， Ｚａｌｌｅｒ
， Ｄ．， Ｍａｒｃｙ， Ａ．Ｉ．， ａｎｄ Ｈｅｒｍｅｓ， Ｊ．Ｄ．．
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ ２６９， ９
４−１０４ （１９９９） に記載される手順を用いることで得た。抗ホスホチ
ロシン抗体ＰＹ２０及びユーロピウムクリプタートは、それぞれ、Ｔｒａｎｓｄ
ｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（レキシントン、ＫＹ）及びＣＩＳｂ
ｉｏ（フランス）から購入した。

【００９８】 一般的なアッセイプロトコル： 標準アッセイ条件は、アッセイバッファ（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０
、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１％ ＢＳＡ、及び１ｍＭ ＤＴＴ）中の０．７
５μＭ Ｎ−ビオチニルペプチド基質及び１０μＭ ＡＴＰからなる５０μＬの
キナーゼ反応液であった。キナーゼ反応は、空のＭｉｃｒｏＦｌｕｏｒ９６ウェ
ルプレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ、Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ、ＶＡ）において酵素（２
−２０ｐＭ）を添加することによって開始した。室温で４０分インキュベートし
た後、停止バッファ（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、３０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％
ＢＳＡ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．２Ｍ ＫＦ、及びｐＨ７．
２５）中のＨＴＲＦ試薬混合物（４２０ｎＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５及
び２．０ｎＭ Ｅｕ（Ｋ）−ＰＹ２０）５０μＬを反応混合物に添加した。停止
させた反応液を室温で３０分間インキュベートした後、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｐ
ａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）において読み取った。

【００９９】 詳細なアッセイ手順 一般的なアッセイ条件：０．７５μＭ基質（ビオチニル化ペプチド）、１０μ
Ｍ ＡＴＰ、２−２０ｐＭキナーゼ、２１０ｎＭ ＳＡ−ＸＬ６６５（架橋アロ
フィコシアニンで標識したストレプトアビジン）、１．０ｎＭ Ａｂ−Ｋ（ユー
ロピウムクリプタートで標識した抗ｐＴｙｒ抗体、ＰＹ２０）。

【０１００】 アッセイ・バッファ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍｇ
／ｍｌ ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ（新鮮）、１０μＭ ＡＴＰ（新鮮）、ｐＨ７
．０。

【０１０１】 停止バッファ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２Ｍ ＫＦ
、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、ｐＨ７．２５
。調製： １． １ｍＭストック（１００％ＤＭＳＯ中）から１．８８μＭ基質^２。 ２． ５００ｎＭストック（５０％グリセロール中）から５．４ｐＭ酵素^２。 ３． 停止液中の４２０ｎＭ（４つのビオチン結合部位に基づいて）ＳＡ−ＸＬ
６６５、２．０ｎＭ Ａｂ−Ｋ^３。

【０１０２】 アッセイ手順： １．丸底９６ウェル・ブラック・プレート（ＤｙｎａｔｅｃｈまたはＣｏｓｔａ
ｒ）において２０μｌの１．８８μＭ基質を添加する。 ２．２μｌの阻害剤（または対照用のＤＭＳＯ）を添加する。 ３．２８μｌの５．４ｐＭ酵素を添加する。 ４．ＲＴで４０分間インキュベートする。 ５．４２０ｎＭ ＸＬ及び２．０ｎＭ Ｅｕ−ＰＹ２０を含む５０μｌの停止バ
ッファを添加することによってキナーゼ反応を停止させる。 ６．ＲＴで３０分インキュベートする。 ７．ＰａｃｋａｒｄのＤｉｓｃｏｖｅｒｙにおいて読み取る。

【０１０３】 ^１１００μＬキナーゼ／２００μＬ総アッセイに対しては、全ての試薬を２倍
にするべきである ^２アッセイバッファで希釈 ^３停止バッファで希釈。

【０１０４】 本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を以下のスキーム及び実施例に
おいて説明する。出発物質は公知手順から、または説明される通りに製造した。

【０１０５】

【化４３】

【０１０６】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての１−
２のような置換ベンズイミダゾールの調製がスキーム１において詳述される。構
造１−２のベンズイミダゾールは商業的に入手可能であるか、または適切に置換
されたオルト−ジアミノベンゼン１−１をギ酸、ホルムアミジン、トリアジン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド ジアルキルアセタール、塩化ク
ロロメチレンジメチルアンモニウム、トリアルキルオルトホルメート、（ジメチ
ルアミノメチレン）−アミノメチレンジメチルアンモニウム塩化物（Ｇｏｌｄ試
薬）等と反応させることによって合成することができる。オルト−ジアミノベン
ゼン１−１は商業的に入手することができるか、または市販材料から様々な方法
で調製することができる。ベンズイミダゾールは、本発明のピリミジン環に組み
込まれる前または後の置換基の原子置換または修飾により、さらに置換すること
ができる。置換基Ｙ及びＺには、これらに限定されるものではないが、アルキル
、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ、置換アミノ、二置換アミノ、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、
アジド、シアノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アシル、ア
ルコキシカルボニル及びアルキルアミノカルボニル基が含まれ得る。さらに、置
換基Ｙ及びＺはベンズイミダゾールに融合する第３の環を形成することができる
。さらに、他の複素環、例えば、非置換及び置換インドール、アザインドール、
アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン等を用いることもできる
。

【０１０７】

【化４４】

【０１０８】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての２−
３のような２，４−ジクロロピリミジンの調製がスキーム２に詳述される。構造
２−３のピリミジンは商業的に入手することができるか、または適切な溶媒、例
えば、メタノール、エタノール イソプロパノール等において、塩基、例えば、
ナトリウムまたはカリウムアルコキシドの存在下で、β−ケト−エステル、β−
ケト−酸、β−ケト−ニトリル、β−アルデヒド−エステル、β−アルデヒド−
酸、β−アルデヒド−ニトリル、β−ジエステル、β−エステル−ニトリル等と
尿素を縮合させて置換ウラシルを得ることによって合成することができる。ピリ
ミジン環形成の他の方法を用いることができる（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ．
Ｒ． ａｎｄ Ｒｅｅｓ， Ｃ． Ｗ． 「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」 Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ
ｐｐ． １０６−１４２ （１９８４）を参照）。ウラシルは、塩化メチレン
、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルまたは他の適切な
溶媒中で、塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リンまたはそれらの混合物で処
理することにより、または別に添加するか、またはジメチルホルムアミドを塩化
チオンイル、ホスゲン等で処理することによってその場で調製される塩化クロロ
メチレンジメチルアンモニウムで処理することによって、２−及び４−位で塩素
化することができる。その代わりに、塩素の代わりに他のハロゲン化物、例えば
、臭素またはヨウ素を組み込むことができる。

【０１０９】

【化４５】

【０１１０】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての３−
３のような幾つかの２−アミノ−４−クロロピリミジンの調製がスキーム３に詳
述される。２−アミノ−４−クロロピリミジン３−３は商業的に入手することが
できるか、またはエタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフ
ラン、エーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムまたは他の適切な
溶媒中、三級アミン塩基の存在下または非存在下で、２，４−ジクロロピリミジ
ン３−１を一級または二級アミン３−２で処理することによって合成することが
できる。レジオ異性体２−アミノ−４−クロロピリミジンも得られ、本発明にお
いて中間体として用いることができる。

【０１１１】

【化４６】

【０１１２】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての４−
４のような幾つかの２−アミノ−４−クロロピリミジンの調製がスキーム４に詳
述される。２−アミノ−４−クロロピリミジン４−４は商業的に入手することが
できるか、または、一般にはアルコール性溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール中、強塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド等の存在下で、β−ケト−エステル、β−ケト−酸、β−ケト−ニト
リル、β−アルデヒド−エステル、β−アルデヒド−酸、β−アルデヒド−ニト
リル、β−ジエステル、β−エステル−ニトリル等をＮ−アルキルグアニジン４
−２で処理して２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン４−３を得ることによっ
て合成することができる。Ｎ−アルキルグアニジン４−２はＫｉｍらの手順（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９８８， ２９， ３１８３ 及
びそこに引用される参考文献）に従って調製することができる。２−アミノ−４
−ヒドロキシピリミジン４−３は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、エーテルまたは他の適切な溶媒中で、塩化ホスホリル、五塩化リン、三
塩化リンまたはそれらの混合物で処理することにより、または別に添加するか、
またはジメチルホルムアミドを塩化チオンイル、ホスゲン等で処理することによ
ってその場で調製される塩化クロロメチレンジメチルアンモニウムで処理するこ
とによって塩素化することができる。その代わりに、塩素の代わりに他のハロゲ
ン化物、例えば、臭素またはヨウ素を用いることができる。

【０１１３】

【化４７】

【０１１４】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての幾つ
かの２−アルキルチオ−４−クロロピリミジンの調製がスキーム５に詳述される
。２−アルキルチオ−４−クロロピリミジン５−４は商業的に入手することがで
きるか、またはアルコール性溶媒、例えば、メタノール、エタノール等中で、β
−ケト−エステル、β−ケト−酸、β−ケト−ニトリル、β−アルデヒド−エス
テル、β−アルデヒド−酸、β−アルデヒド−ニトリル、β−ジエステル、β−
エステル−ニトリル等をＳ−アルキルチオシュード尿素で処理して２−アルキル
チオ−４−ヒドロキシピリミジン５−３を得ることによって合成することができ
る。２−アルキルチオ−４−ヒドロキシピリミジン５−３は、塩化メチレン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、エーテルまたは他の適切な溶媒中で、塩化ホ
スホリル、五塩化リン、三塩化リンまたはそれらの混合物で処理することにより
、または別に添加するか、またはジメチルホルムアミドを塩化チオンイル、ホス
ゲン等で処理することによってその場で調製される塩化クロロメチレンジメチル
アンモニウムで処理することによって塩素化することができる。その代わりに、
塩素の代わりに他のハロゲン化物、例えば、臭素またはヨウ素を組み込むことが
できる。

【０１１５】

【化４８】

【０１１６】 本発明の範囲内にある６−３のような幾つかの２−アルキルアミノ−４−［ベ
ンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム６に詳述される。適切
な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、テ
トラヒドロフラン、キシレン、１−メチル−２−ピロリジノン、イソプロパノー
ル等中、室温以上で、ベンズイミダゾール６−１を２−アミノ−４−クロロピリ
ミジン６−２と縮合させる。まず、２−アミノ−４−クロロピリミジン６−２と
の縮合に先立ち、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド等を添加することによってベンズイミダゾール６−１を
脱プロトン化することができる。

【０１１７】

【化４９】

【０１１８】 本発明の範囲内にある７−６のような幾つかの２−アルキルアミノ−４−［ベ
ンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム７に詳述される。適切
な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、テ
トラヒドロフラン、キシレン、１−メチル−２−ピロリジノン、イソプロパノー
ル等中、室温以上で、ベンズイミダゾール７−１を２−アルキルチオ−４−クロ
ロピリミジン７−２と縮合させて２−アルキルチオ−４−［ベンズイミダゾル−
１−イル］ピリミジン７−３を得る。ベンズイミダゾール７−１は、まず、２−
アルキルチオ−４−クロロピリミジン７−２との縮合に先立ち、塩基、例えば、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等を添加
することによって脱プロトン化することができる。７−３の２−アルキルチオ基
はアルキルアミン７−５によって置換することができ、または、好ましくは、７
−３のアルキルチオ基を、まず過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜塩素酸ナ
トリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）等を用いて対
応するスルホキシドまたはスルホンに酸化した後、アルキルアミン７−５で置換
して７−６のような２−アルキルアミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］
ピリミジンを得ることができる。

【０１１９】

【化５０】

【０１２０】 本発明の範囲内にある８−９のような幾つかの２−アルキルアミノ−４−［ベ
ンズイミダゾル−１−イル］−６−アリールピリミジンの調製がスキーム８に詳
述される。エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、
エーテル、塩化メチレン、クロロホルムまたは他の適切な溶媒中、三級アミン塩
基の存在下または非存在下で、２，４，６−トリクロロピリミジン８−１をアル
キルアミン８−２と縮合させて２−アルキルアミノ−４，６−ジクロロピリミジ
ン８−３を得る。適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、トルエン、テトラヒドロフラン、キシレン、１−メチル−２−ピロリジ
ノン、イソプロパノール等中、室温以上で、ベンズイミダゾール８−５を２−ア
ルキルアミノ−４，６−ジクロロピリミジン８−３と縮合させて２−アルキルア
ミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］−６−クロロピリミジン８−６を得
る。ベンズイミダゾール８−５は、まず、２−アルキルアミノ−４，６−ジクロ
ロピリミジン８−３との縮合に先立ち、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等を添加することによって脱プロ
トン化することができる。２−アルキルアミノ−４−ベンズイミダゾル−１−イ
ル−６−クロロピリミジン８−６をアリールボロン酸またはアリール−トリアル
キルスズ試薬を用いるパラジウム介在カップリングによりアリール化し、８−９
のような２−アルキルアミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］−６−アリ
ールピリミジンを得る。

【０１２１】

【化５１】

【０１２２】 本発明の範囲内にある９−３のような２−アルキルアミノ−４−［アシルアミ
ノ−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム９に詳述される
。ピリジンまたは非プロトン性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン、トルエン等中、三級アミン塩基の存在下で、２−アミノアル
キル−４−［アミノベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン９−１を酸塩化物
９−２で処理して９−３のような２−アルキルアミノ−４−［アシルアミノ−ベ
ンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンを得る。酸塩化物の代わりに、他の酸ハ
ロゲン化物、または他のアシル化剤、例えば、酸無水物、エステル、イソシアネ
ート、クロロホルメート、アルキルスルホニルクロライド、アリールスルホニル
クロライド、またはカップリング試薬、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド等を伴う酸を用いることができる。その代わりに、１−Ｎ−保護−アミノ
−ベンズイミダゾールを用いてアシル化を行うことができる。ベンズイミダゾー
ルの保護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリルエトキシメチル（
ＳＥＭ）基であり得る。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキーム７
またはスキーム８に概述されるように、アシルアミノ−ベンズイミダゾールをピ
リミジン核に組み込み、本発明の化合物を得ることができる。

【０１２３】

【化５２】

【０１２４】 本発明の範囲内にある１０−３のような２−アルキルアミノ−４−［アルキル
アミノ−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１０に詳述
される。水素化物源、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウム、ボラン、水素化トリアセトキシナトリウム等が添加された適切な溶媒
、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン メタノール
、エタノール、酢酸等中で、２−アミノアルキル−４−［アミノベンズイミダゾ
ル−１−イル］ピリミジン１０−１をアルデヒドまたはケトン１０−２で処理し
て１０−３のような２−アルキルアミノ−４−［アルキルアミノ−ベンズイミダ
ゾル−１−イル］ピリミジンを得る。１０−３のような２−アルキルアミノ−４
−［アルキルアミノ−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの代替調製方法
は、ボラン、水素化アルミニウムリチウム等を用いる２−アルキルアミノ−４−
［アシルアミノ−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンのアミド基の還元に
よるものである。１０−３のような２−アルキルアミノ−４−［アルキルアミノ
−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの代替調製方法は、アルキルハライ
ドまたはアルキルスルホネートを用いる２−アミノアルキル−４−［アミノベン
ズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１０−１のアルキル化によるものである。
その代わりに、１−Ｎ−保護−アミノ−ベンズイミダゾールを用いてアルキル化
を行うことができる。ベンズイミダゾールの保護基は、限定されるものではない
が、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基であり得る。１−Ｎ−保護基
を除去した後、スキーム６、スキーム７またはスキーム８に概述されるように、
アルキルアミノ−ベンズイミダゾールをピリミジン核に組み込んで本発明の化合
物を得ることができる。

【０１２５】

【化５３】

【０１２６】 本発明の範囲内にある１１−３のような２−アルキルアミノ−４−［イミダゾ
リジン−２−オン−１−イル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製
がスキーム１１に詳述される。適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等中、三
級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジン等の存在下または非存在下で、２−アルキルアミノ−４
−［（アミノアルキル）アミノ−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１１
−１をカルボニルジイミダゾール１１−２またはホスゲン、トリホスゲン、４−
ニトロフェニルクロロホルメート等で処理して２−アルキルアミノ−４−［イミ
ダゾリジン−２−オン−１−イル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１
１−３を得る。その代わりに、この環化を１−Ｎ−保護−（アミノアルキル）ア
ミノ−ベンズイミダゾールで行うことができる。ベンズイミダゾールの保護基は
、限定されるものではないが、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基で
あり得る。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキーム７またはスキー
ム８に概述されるように、イミダゾリジン−２−オン−１−イル−ベンズイミダ
ゾールをピリミジン核に組み込んで本発明の化合物を得ることができる。

【０１２７】

【化５４】

【０１２８】 本発明の範囲内にある１２−３のような２−アルキルアミノ−４−［アリール
アミノベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１２に詳述さ
れる。２−アミノアルキル−４−［アミノベンズイミダゾル−１−イル］ピリミ
ジン１２−１を、化学量論的量の酢酸銅（ＩＩ）の存在下においてトリアリール
ビスマス１２−２で、または触媒的酢酸銅（ＩＩ）の存在下においてトリアリー
ルビスマスジアセテートまたは他の５価有機ビスマスで処理する。代替手順は、
Ｂｕｃｈｗａｌｄらの手順（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９７，
１１９， ８４５１）による、パラジウム触媒及び強塩基の存在下における２
−アミノアルキル−４−［アミノベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１２
−１とアリールハロゲン化物との反応を含む。その代わりに、このアリール化は
１−Ｎ−保護−アミノ−ベンズイミダゾールで行うことができる。ベンズイミダ
ゾールの保護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリルエトキシメチ
ル（ＳＥＭ）基であり得る。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキー
ム７またはスキーム８に概述されるように、アリールアミノ−ベンズイミダゾー
ルをピリミジン核に組み込んで本発明の化合物を得ることができる。

【０１２９】

【化５５】

【０１３０】 本発明の範囲内にある１３−４のような２−アルキルアミノ−４−［置換−ベ
ンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１３に詳述される。２
−アミノアルキル−４−［アミノベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１３
−１を酸、例えば、酢酸、テトラフルオロホウ酸、塩酸等、次いで亜硝酸イソア
ミル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸等で処理してジアゾニウム塩１３−３を得る。
次に、２−アルキルアミノ−４−［ジアゾニウム−ベンズイミダゾル−１−イル
］ピリミジン１３−３を塩化銅または臭化銅またはヨウ化ナトリウムまたはヨウ
化カリウム等で処理して対応する２−アルキルアミノ−４−［ハロ−ベンズイミ
ダゾル−１−イル］ピリミジンを得ることができる。２−アルキルアミノ−４−
［ジアゾニウム−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１３−３をシアン化
銅で処理して対応する２−アルキルアミノ−４−［シアノ−ベンズイミダゾル−
１−イル］ピリミジンを得ることもできる。２−アルキルアミノ−４−［ジアゾ
ニウム−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１３−３をナトリウムアジド
で処理して対応する２−アルキルアミノ−４−［アジド−ベンズイミダゾル−１
−イルＪピリミジンを得ることもできる。２−アルキルアミノ−４−［ジアゾニ
ウム−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１２−３をパラジウム触媒の存
在下においてオレフィン、ビニルスタンナン、アリールボロン酸、アリールスタ
ンナン等で処理して対応する２−アルキルアミノ−４−［（アリールまたはビニ
ル）−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンを得ることもできる。スタンナ
ン・カップリングを一酸化炭素の存在下で行ってカルボニル挿入生成物を得るこ
ともできる。

【０１３１】 その代わりに、ジアゾか及び引き続く置換反応を１−Ｎ−保護−アミノ−ベン
ズイミダゾールで行うことができる。ベンズイミダゾールの保護基は、限定され
るものではないが、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基であり得る。
１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキーム７またはスキーム８に概述
されるように、置換ベンズイミダゾールをピリミジン核に組み込んで本発明の化
合物を得ることができる。

【０１３２】

【化５６】

【０１３３】 本発明の範囲内にある１４−３のような２−アルキルアミノ−４−［トリアゾ
ル−１−イル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１４
に詳述される。２−アルキルアミノ−４−［アジド−ベンズイミダゾル−１−イ
ル］ピリミジンを加熱しながらアルキンまたはアミノアクリレートで処理して２
−アルキルアミノ−４−［トリアゾリル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミ
ジンを得ることができる。用いられるアルキンがトリブチルエチニルスタンナン
である場合、生じるトリブチルスタンニルトリアゾール（Ｒ_５＝ｂｕ_３Ｓｎ）を
アリールまたはオレフィン基とのさらなるパラジウム触媒カップリングに用いる
ことができ、または前脱スタンニル化することができる。その代わりに、トリア
ゾール形成を１−Ｎ−保護−アジド−ベンズイミダゾールで行うことができる。
ベンズイミダゾールの保護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリル
エトキシメチル（ＳＥＭ）基であり得る。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキー
ム６、スキーム７またはスキーム８に概述されるように、トリアゾル−１−イル
−ベンズイミダゾールをピリミジン核に組み込んで本発明の化合物を得ることが
できる。

【０１３４】

【化５７】

【０１３５】 本発明の範囲内にある１５−３のような２−アルキルアミノ−４−［テトラゾ
ル−１−イル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１５
に詳述される。２−アルキルアミノ−４−［アミノ−ベンズイミダゾル−１−イ
ル］ピリミジン１５−１をトリアルキルオルトホルメート１５−２で処理し、次
いでナトリウムアジドで処理して２−アルキルアミノ−４−［テトラゾリル−ベ
ンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１５−３を得る。その代わりに、テトラ
ゾール形成を１−Ｎ−保護−アミノ−ベンズイミダゾールで行うことができる。
ベンズイミダゾールの保護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリル
エトキシメチル（ＳＥＭ）基であり得る。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキー
ム６、スキーム７またはスキーム８に概述されるように、テトラゾル−１−イル
−ベンズイミダゾールをピリミジン核に組み込んで本発明の化合物を得ることが
できる。

【０１３６】

【化５８】

【０１３７】 本発明の範囲内にある１６−３のような２−アルキルアミノ−４−［テトラゾ
ル−５−イル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１６
に詳述される。２−アルキルアミノ−４−［シアノ−ベンズイミダゾル−１−イ
ル］ピリミジン１６−１を、室温以上で、トリメチルシリルアジド１６−２また
はトリアルキルスズアジドまたはナトリウムアジド等で処理して２−アルキルア
ミノ−４−［テトラゾル−５−イル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン
１６−３を得る。その代わりに、テトラゾール形成を１−Ｎ−保護−シアノ−ベ
ンズイミダゾールで行うことができる。ベンズイミダゾールの保護基は、限定さ
れるものではないが、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基であり得る
。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキーム７またはスキーム８に概
述されるように、テトラゾル−５−イル−ベンズイミダゾールをピリミジン核に
組み込んで本発明の化合物を得ることができる。

【０１３８】

【化５９】

【０１３９】 本発明の範囲内にある１７−３のような２−アルキルアミノ−４−［（アルキ
ルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキ
ーム１７に詳述される。三級アミン、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチ
ルアミン等及びカップリング試薬、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩等の存在下、２−アルキルアミノ−４−［カルボキシ−ベンズイミダゾル−１
−イル］ピリミジン１７−１をアミン１７−２で処理して２−アルキルアミノ−
４−［（アルキルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジ
ン１７−３を得る。その代わりに、アミド形成を１−Ｎ−保護−カルボキシ−ベ
ンズイミダゾールで行うことができる。ベンズイミダゾールの保護基は、限定さ
れるものではないが、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基であり得る
。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキーム７またはスキーム８に概
述されるように、（アルキルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾールをピリミ
ジン核に組み込んで本発明の化合物を得ることができる。

【０１４０】

【化６０】

【０１４１】 本発明の範囲内にある１８−３のような２−アルキルアミノ−４− ［アルキ
ル（またはアリール）カルボニル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの
調製がスキーム１８に詳述される。適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、ジオキサン等中で、２−アルキル
アミノ−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ）カルボニル−ベンズイミダ
ゾル−１−イル］ピリミジン１８−１を有機マグネシウムハロゲン化物１８−２
または有機リチウム等で処理して２−アルキルアミノ−４−［アルキル（または
アリール）カルボニル−ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１８−３を得
る。その代わりに、ケトン形成を１−Ｎ−保護−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシア
ミノ）カルボニル−ベンズイミダゾールで行うことができる。ベンズイミダゾー
ルの保護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリルエトキシメチル（
ＳＥＭ）基であり得る。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキーム７
またはスキーム８に概述されるように、アルキル（またはアリール）カルボニル
−ベンズイミダゾールをピリミジン核に組み込んで本発明の化合物を得ることが
できる。

【０１４２】

【化６１】

【０１４３】 本発明の範囲内にある１９−３のような２−アルキルアミノ−４−［置換−ベ
ンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１９に詳述される。パ
ラジウム触媒の存在下において、２−アミノアルキル−４−［ヨードベンズイミ
ダゾル−１−イル］ピリミジン１９−１または２−アミノアルキル−４−［ブロ
モベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンまたは２−アミノアルキル−４−［
クロロベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンをオレフィン、アリールスタン
ナン、ビニルスタンナン、アリールボロン酸、ビニルボロン酸等で処理して対応
する２−アルキルアミノ−４−［（アリールまたはビニル）−ベンズイミダゾル
−１−イル］ピリミジン１９−３を得る。スタンナン・カップリングを一酸化炭
素の存在下において行ってカルボニル挿入生成物を得ることもできる。その代わ
りに、パラジウム触媒の存在下において、２−アミノアルキル−４−［ヨードベ
ンズイミダゾル−１−イル］ピリミジン１９−１または２−アミノアルキル−４
−［ブロモベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンまたは２−アミノアルキル
−４−［クロロベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンをヘキサブチル二スズ
またはヘキサメチル二スズで処理して対応する２−アミノアルキル−４−［トリ
アルキルスタンニルベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンを得ることができ
、これはアリールボロン酸、ビニルボロン酸、アリールハロゲン化物、ビニルハ
ロゲン化物等を用いるパラジウム介在カップリングにおいても用いることができ
る。その代わりに、アリール化またはビニル化を１−Ｎ−保護−ハロ（またはス
タンニル）−ベンズイミダゾールで行うことができる。ベンズイミダゾールの保
護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ
）基であり得る。１−Ｎ−保護基を除去した後、スキーム６、スキーム７または
スキーム８に概述されるように、置換ベンズイミダゾールをピリミジン核に組み
込んで本発明の化合物を得ることができる。

【０１４４】

【化６２】

【０１４５】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての２０
−４のような幾つかの１−フェニルエチルアミンの調製がスキーム２０に詳述さ
れる。構造２０−４の１−フェニルエチルアミンは商業的に入手することができ
るか、またはアセトフェノンから対応するアルコールへの還元によって合成する
ことができる。このアルコールを活性化することでメタンスルホネート、トルエ
ンスルホネート、ハルハライド（ｈａｌｈａｌｉｄｅ）等の形成による置換が生
じ、続いてアジドアニオンで置換することでアジド化合物２０−３が得られる。
このアジドを、水性ＴＨＦ中、トリフェニルホスフィンで処理することによって
、またはパラジウム触媒で水素化することによって還元することで、アミン２０
−４が得られる。他のアミン形成方法を用いることができる（Ｍａｒｃｈ Ｊ．
「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」， ４ｔｈ ｅ
ｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ．
１２７６−１２７７（１９９２）を参照）。

【０１４６】

【化６３】

【０１４７】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての２１
−７のようなピペリジン置換エチルアミンの調製がスキーム２１に詳述される。
商業的に入手可能な３−ピペリジンメタノーの窒素をベンジルオキシカルボニル
基または他の適切な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−、ア
リルオキシカルボニル−等で保護して２１−２を得ることができる。２１−２の
ヒドロキシル基を、Ｓｗｅｒｎ酸化条件の下で、対応するカルボニル基に酸化す
ることができる。一級ヒドロキシ基をアルデヒドに酸化するための他の方法、例
えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨーディナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、
または様々な三酸化クロムベースの試薬を用いることもできる（Ｍａｒｃｈ Ｊ
． 「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，４ｔｈ ｅ
ｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．
１１６７−１１７１ （１９９２）を参照）。臭化メチルマグネシウムまたはメ
チルリチウムを添加することで二級アルコール２１−４を得ることができる。２
１−４のヒドロキシル基を活性化することでメタンスルホネート、トルエンスル
ホネート、ハライド等の形成による置換が生じる。２１−５をジメチルホルムア
ミドまたは他の適切な溶媒中においてナトリウムアジドで処理することでアジド
化合物２１−６が得られる。その代わりに、２１−４をＭｉｔｓｕｎｏｂｕカッ
プリング条件下においてアジドイオンで処理し、アジド２１−６を直接得ること
ができる。このアジドを水性ＴＨＦ中、トリフェニルホスフィンで処理すること
によってアジドを対応するアミンに還元することで所望のアミン２１−７が得ら
れる。その代わりに、アジドを適切な触媒での水素化によって還元することがで
きる。他の複素環、例えば、限定されるものではないが、２−ピロリジン、３−
ピロリジン、２−ピペリジン、４−ピペリジン、ピペラジン、２−モルホリン、
３−モルホリン、２−チオモルホリン及び対応するＳ−オキシド、３−チオモル
ホリン及び対応するＳ−オキシドで置換されているアルキルアミンも同様の方法
で調製することができる。

【０１４８】

【化６４】

【０１４９】 本発明の範囲内にある２２−３のような２−（ピペリジン−３−イル）エチル
アミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム２２
に詳述される。スキーム７に記載されるスルホン２２−１を、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、１−メチル−２−ピロリジノン、イソ
プロパノールまたは他の適切な溶媒中、加熱しながら、または加熱なしに、２２
−２のようなピペリジン−置換アルキルアミンと反応させてＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−保護複素環２２−３を得ることができる。その代わりに、スキーム
３、スキーム６及びスキーム８に記載されるように、ベンズイミダゾールの前に
（ピペリジン−３−イル）エチルアミノをピリミジン環に付加することができる
。加えて、例えば、２−ピロリジン、３−ピロリジン、２−ピペリジン、４−ピ
ペリジン、ピペラジン、２−モルホリン、３−モルホリン、２−チオモルホリン
及び対応するＳ−オキシド、３−チオモルホリン及び対応するＳ−オキシドで置
換されているアルキルアミンのような他の（複素環）アルキルアミンを用いるこ
ともできる。

【０１５０】

【化６５】

【０１５１】 本発明の範囲内にある２３−４のような２−（ピペリジン−３−イル）エチル
アミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム２３
に詳述される。パラジウム触媒を用いる水素化分解または酢酸中でのＨＢｒを用
いる加溶媒分解によって２３−１のベンジルオキシカルボニル保護基を除去する
ことで本発明の範囲内にある脱保護化合物２３−２が得られる。ピリジンまたは
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエンのような溶媒中、
三級アミン塩基の存在下における、引き続く酸塩化物２２−３でのアシル化によ
り２２−４が得られる。酸塩化物の代わりに、他の酸ハロゲン化物、または他の
アシル化剤、例えば、酸無水物、エステル、イソシアネート、クロロホルメート
、アルキルスルホニルハロゲン化物、アリールスルホニルハロゲン化物または１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩または１
，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤を伴う酸を用い
ることができる。その代わりに、このアシル化を、本発明のピリミジン環に組み
込む前に（複素環）アルキルアミンに対して行うことができる。

【０１５２】

【化６６】

【０１５３】 本発明の範囲内にある２４−３のような２−（ピペリジン−３−イル）エチル
アミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム２４
に詳述される。ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドアセトンまたは他の適切な
溶媒中、三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の存在下において、ピペリジン２４−１をアルキルハロゲン化物またはア
ルキルスルホネート等で処理することによってアルキルピペリジン誘導体２４−
３が得られる。その代わりに、２４−１を還元アルキル化条件下においてアルデ
ヒドまたはケトンで処理してアルキルピペリジン誘導体２４−３を得ることがで
きる。その代わりに、このアルキル化を、本発明のピリミジン環に組み込む前に
（複素環）アルキルアミンに対して行うことができる。

【０１５４】

【化６７】

【０１５５】 本発明の範囲内にある２５−３のような２−（Ｎ−アリールピペリジン）エチ
ルアミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム１
２に詳述される。２−（ピペリジン−３−イル）エチルアミノ−４−［ベンズイ
ミダゾル−１−イル］ピリミジン２５−１を、化学量論的量の酢酸銅（ＩＩ）ア
セテートの存在下においてトリアリールビスマス２５−２で、または触媒量の酢
酸銅（ＩＩ）アセテートの存在下においてトリアリールビスマス二酢酸塩または
他の５価有機ビスマスで処理することで２５−３が得られる。代替手順は、Ｂｕ
ｃｈｗａｌｄらの手順（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９７， １
１９， ８４５１）による、パラジウム触媒及び強塩基の存在下における２−（
ピペリジン−３−イル）エチルアミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピ
リミジン２５−１とアリールハロゲン化物との反応を含む。その代わりに、この
アリール化を、本発明のピリミジン環に組み込む前に（複素環）アルキルアミン
に対して行うことができる。

【０１５６】

【化６８】

【０１５７】 本発明の範囲内にある化合物の合成に用いることができる中間体としての２６
−７のようなピペラジン置換アルキルアミンの調製がスキーム２６に詳述される
。商業的に入手可能なピペラジン−２−カルボン酸の窒素を、ｔｅｒｔ−（ブト
キシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）
を用いてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基で、及びベンジルクロロホルメー
ト基を用いてベンジルオキシカルボニル基で連続的に保護して２６−２を得る。
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカップリング剤を用いて２６−２
のカルボン酸基をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンと縮合させることで対応する
アミド２６−３を得る。臭化メチルマグネシウムを添加することでアセチルピペ
ラジン２６−４を得る。水素化ホウ素ナトリウムを用いて２６−４のカルボニル
を還元し、アルコール２６−５を得る。トリフェニルホスフィンの存在下、トル
エン中で、２６−５を亜鉛アジド^＊ピリジン複合体で処理することでアジド化合
物２６−６を得る。このアジドを、水性ＴＨＦ中でトリフェニルホスフィンで処
理することによって対応するアミンに還元することにより、所望のアミン２６−
７を得る。その代わりに、触媒での水素化によってアジドを還元することができ
る。

【０１５８】

【化６９】

【０１５９】 本発明の範囲内にある２７−３のような２−（ピペラジン−２−イル）エチル
アミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム２７
に詳述される。スキーム７に記載されるスルホン２７−１を、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、１−メチル−２−ピロリジノン、イソ
プロパノールまたは他の適切な溶媒中で、加熱しながら、または加熱なしで、２
７−２のようなピペラジン−置換アルキルアミンと反応させてＮ−ベンジルオキ
シカルボニル保護複素環２７−３を得ることができる。その代わりに、スキーム
３、スキーム６及びスキーム８に記載されるように、（ピペリジン−３−イル）
エチルアミノをベンズイミダゾールの前にピリミジン環に付加することができる
。

【０１６０】

【化７０】

【０１６１】 本発明の範囲内にある２８−７のような２−（ピペラジン−２−イル）エチル
アミノ−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミジンの調製がスキーム２３
に詳述される。トリフルオロ酢酸を用いる加水分解によって２８−１のｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル保護基を除去することで本発明の範囲内にある１脱保
護化合物２８−２が得られる。引き続くピリジン中でのイソシアネート２８−３
を用いるアシル化により２８−４が得られる。その代わりに、アシル化は、酸塩
化物または他の酸ハロゲン化物、または他のアシル化剤、例えば、酸無水物、エ
ステル、クロロホルメート、アルキルスルホニルハロゲン化物、アリールスルホ
ニルハロゲン化物を用いて、ピリジンまたは非プロトン性溶媒、例えば、塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン等中、三級アミン塩基の
存在下で行うことができる。加えて、アシル化は、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩または１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのようなカップリング剤を用いて酸で行うことができる。その代わ
りに、化合物２８−２のピペラジンの二級アミンをスキーム２４に記載されるよ
うにアルキル化するか、またはスキーム２５に記載されるようにアリール化する
ことができる。ベンジルオキシカルボニル基の脱保護を酢酸中でＨＢｒによって
行い、２８−５を得ることができる。２８−５のアルキル化は、アルデヒド２８
−６と縮合させた後、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム
、水素化トリアセトキシナトリウム等を用いて還元することによって達成するこ
とができる。その代わりに、化合物２８−５の二級アミンを上述のようにアシル
化、アルキル化またはアリール化（ａｒｌａｔｅｄ）することができる。その代
わりに、本発明のピリミジン環に組み込む前に、ピペラジン−置換−エチルアミ
ンの修飾を行うことができる。

【０１６２】 本発明をそれらの特定の実施形態を参照して記載及び説明したが、当業者は、
本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコルの様々な適用
、変更、修正、置換、除去、または追加をなし得ることを理解するであろう。例
えば、上述の投与量以外の有効投与量を、いずれかの徴候について上記本発明の
化合物での治療を受ける哺乳動物の応答性の変動の結果として適用することがで
きる。同様に、観察される特定の薬理学適応等は、選択される特定の活性化合物
または医薬担体の有無に加えて処方の型及び用いられる投与様式に従い、かつそ
れに依存して変化することがあり、結果におけるそのような予想される変動また
は相違は本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は下記
請求の範囲によって定義され、そのような請求の範囲は合理的である限り広範に
解釈されることが意図される。

【０１６３】 実施例１ ２−メタンスルホニル−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−メチルチオ−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ３０ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（０．５４８ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ベンズ
イミダゾール（０．５２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−メチル
チオピリミジン（２．４８ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）の混合液を３０分間１００
℃まで加熱した。その反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有
機画分を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
残余物をクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％ ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）
により精製し、１．９９ｇの表題化合物を得た。

【０１６４】

【化７１】

【０１６５】 工程Ｂ：２−メタンスルホニル−４−［ベンズイミダゾル−１−イル］ピリミ
ジン ０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の２−メチルチオ−４−［ベンズイミダゾ
ル−１−イル］ピリミジン（１．９９ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロ
ロペルオキシ安息香酸（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室
温に暖めて攪拌した。２４時間後、さらに２．８ｇの３−クロロペルオキシ安息
香酸を添加した。２４時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加し、その混合物をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄してＭｇＳＯ_４で
乾燥させ、濾過してその濾液を濃縮した。その残滓をクロマトグラフィー（シリ
カ、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、０．５９ｇの表題の化合
物を得た。

【０１６６】

【化７２】

【０１６７】 実施例２ ２−ヘキサンチオ−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−ヘキサンチオ−４−ヒドロキシピリミジン ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１０ｇのチオウラシルの攪拌懸濁液に、トリエチル
アミン（２２ｍＬ）およびヨードヘキサン（１１．５ｍＬ）を加えた。この混合
液を熱し、還流にて３時間保持した。加熱浴を取り除き、混合液を一晩攪拌した
。ヨードヘキサン（２ｍＬ）を添加し、この混合液を還流し、８時間保持した。
加熱浴を取り除き、混合液を一晩攪拌した。ヨードヘキサン（２ｍＬ）を添加し
、この混合液を還流し、８時間保持した。加熱翼を取り除き、混合液を３時間攪
拌した。この混合液を室温まで冷却させ、ＴＨＦを減圧下で取り除いた。残余物
を水で希釈し、酢酸エチルにて３×抽出した。有機抽出液を合わせ、無水Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。産物をヘキサンより再結晶し、８．４
５ｇの表題化合物を得た。

【０１６８】

【化７３】

【０１６９】 工程Ｂ：４−クロロ−２−ヘキサンチオピリミジン Ｎ_２下、０℃での（塩基性アルミナを通した）ＣＨＣｌ_３中の２−ヘキサンチ
オ−４−ヒドロキシピリミジン（８．４５ｇ）の攪拌溶液に、２分割した塩化ク
ロロメチレンジメチルアンモニウム（７．６４ｇ）を加えた。この混合液を１０
分間０℃にて攪拌し、冷却浴を取り除いた。この混合液をＮ_２下で２．５時間攪
拌し、次いで水＋飽和水和ＮａＨＣＯ_３を含む分離漏斗内に注いだ。層を注意深
く混合した（多量のＣＯ_２遊離）。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で２×抽出
した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した
。残余物を巨大シリカゲルプラグ上にのせ、５：１ヘキサン／アセトンで溶出し
た。産物含有画分を濃縮し、７．８ｇの表題化合物を得た。

【０１７０】

【化７４】

【０１７１】 工程Ｃ：２−ヘキサンチオ−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン Ｎ_２下、０℃でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中のベンズイミダゾール（１ｇ）の攪拌
溶液に、（合計３４０ｍｇの油中６０％分散を２回にわけて）ＮａＨを添加した
。１５分後、冷却浴を取り除き、混合液を攪拌した。さらに１５分後、ベンズイ
ミダゾールナトリウム塩溶液を、シリンジを介してＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−
クロロ−２−ヘキサンチオピリミジン（１．６３ｇ）の溶液に加えた。得られた
混合液をＮ_２下で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残余物をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２にて希釈し、水で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２にて抽出し直した。有機抽
出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物をジ
エチルエーテルで倍散し、１．３ｇの表題化合物を得た。

【０１７２】

【化７５】

【０１７３】 実施例３ ２−メチルチオ−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ンおよび２−メチルチオ−４−［６−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピ
リミジン 工程Ａ：５−アミノベンズイミダゾール ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ニトロベンズイミダゾール（１ｇ、６．１３ｍ
ｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、炭素上の１０％パラジウム（３８５ｍｇ）を加
えた。フラスコにＨ_２を満たし、混合液を数時間、Ｈ_２バルーン下攪拌した。フ
ラスコをＮ_２で満たした。触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶液を減圧下で
濃縮し、望む産物８００ｍｇを得た。

【０１７４】 工程Ｂ：２−メチルチオ−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］
ピリミジンおよび２−メチルチオ−４−［６−アミノベンズイミダゾール−１−
イル］ピリミジン ＤＭＦ（２１ｍＬ）中の５−アミノベンズイミダゾール（７００ｍｇ、５．２
６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＮａＨ（２３１ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、
１．１当量、（油中６０％懸濁液）を加えた。混合液を気体発生がやむまで攪拌
した。ＤＭＦ溶液に、シリンジを介して２−メチルチオ−４−クロロピリミジン
（０．３１２ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ、１当量）を滴下した。この混合液を一晩
攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残余物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２にて３
×抽出した。有機抽出液を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮した。混合液を調製薄層クロマトグラフィー（３．５％ ＭｅＯＨ／
ＣＨ_２Ｃｌ_２にて２×溶出）にて精製し、１４９ｍｇの２−メチルチオ−４−［
６−アミノベンズイミダゾール−１−］ピリミジン（早期レジオアイソマー）お
よび８９ｍｇの２−メチルチオ−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−］
ピリミジン（遅延レジオアイソマー）を得た。

【０１７５】 ２−メチルチオ−４−［６−アミノベンズイミダゾール−１−］ピリミジン（
早期レジオアイソマー）：

【０１７６】

【化７６】 ２−メチルチオ−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−］ピリミジン（
遅延レジオアイソマー）：

【０１７７】

【化７７】

【０１７８】 実施例４ ２−ヘキサンチオ−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジンおよび２−ヘキサンチオ−４−［６−アミノベンズイミダゾール−１−イル
］ピリミジン Ｎ_２下、０℃でのＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−アミノベンズイミダゾール（２
．１５ｇ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、合計６４５ｍｇを３分割
して）加えた。１５分後、冷却浴を除去し、この混合液を攪拌した。さらに１５
分後、ベンズイミダゾールナトリウム塩溶液をシリンジを介してＤＭＦ（４０ｍ
Ｌ）中の４−クロロ−２−ヘキサンチオピリミジン（３．１ｇ）の溶液に加えた
。得られた混合液をＮ_２下で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。全代物
をＣＨ_２Ｃｌ_２にて希釈し、水で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２にて抽出し直し
た。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
残余物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１．７５％
ＭｅＯＨにて溶出）、表題化合物を得た。 ２−ヘキサンチオ−４−［６−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン（早期レジオアイソマー）

【０１７９】

【化７８】 ２−ヘキサンチオ−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン（遅延レジオアイソマー）

【０１８０】

【化７９】

【０１８１】 実施例５

【０１８２】

【化８０】 ２−［（１−（ベンジルオキシカルボニル）モルホリン−２−イル）−メチル
アミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：メチル４−フルオロエニルオキシカルボニル−モルホリン−２−カル
ボキシレート アセトン１５０ｍＬ中の３．００ｇの４−フルオロエニルオキシカルボニルモ
ルホリン−２−カルボン酸の溶液に、１．７７ｇの炭酸カリウムおよび１．３３
ｇのジメチルスルフェートを加えた。この混合液を還流まで熱し、この温度にて
６時間攪拌し、次いで冷却し、濾過し、濃縮した。残余物を１２５ｍＬのＥｔ_２ Ｏに溶解し、それぞれ５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３、水、および塩水で洗浄した
。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮して３．１０ｇの表題化合物を得、それ
をさらに精製しないで使用した。

【０１８３】

【化８１】

【０１８４】 工程Ｂ：２−ヒドロキシメチル−４−フルオロエニルオキシカルボニル−モル
ホリン ＴＨＦ２５ｍＬ中の３．５６ｇのメチル４−フルオロエニルオキシカルボニル
−モルホリン−２−カルボキシレートの溶液に、０．５８ｇの塩化リチウム、０
．５２ｇのホウ化水素ナトリウム、および２５ｍＬのエタノールを加えた。この
混合液室温で一晩攪拌し、濃縮し、２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。この
ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を２×１００ｍＬの水および１００ｍＬの塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出し、２．３４ｇの表題化合物を無色油と
して得た。

【０１８５】

【化８２】

【０１８６】 工程Ｃ：２−ヒドロキシメチル−４−ベンジルオキシカルボニル−モルホリン ＣＨ_２Ｃｌ_２２５ｍＬ中の２．２０ｇの２−−ヒドロキシメチル−４−フルオ
ロエニルオキシカルボニル−モルホリンの溶液に、１．２９ｇのピペリジンを加
えた。この混合溶液を室温で２日間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（７
．１５ｇ）および６．３０ｇのベンジルクロロホルメートを添加し、この混合液
を室温で一晩攪拌した。次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、それぞれ５０
ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２０：
１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトン〜９：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトンの勾配系にて溶
出し、６３８ｍｇの表題化合物を得た。

【０１８７】

【化８３】

【０１８８】 工程Ｄ：２−アミノメチル−４−ベンジルオキシカルボニル−モルホリン ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬ中の６６８ｍｇの２−ヒドロキシメチル−４−ベンジ
ルオキシカルボニルモルホリンの溶液に、５１５ｍｇのジイソプロピルアミン、
次いで３６５ｍｇのメタンスルホニルクロライドを加えた。この混合液を２時間
かけて室温まで暖め、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２５ｍＬの飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３、２×２５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３、およ
び２５ｍＬの塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、黄色油にまで
濃縮した。この油を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、２６０ｍｇのアジ化ナトリウム
を加えた。この混合液を１００℃まで熱し、この温度にて５時間攪拌し、次いで
冷却し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、３×２５ｍＬの水および２５ｍｌの塩
水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、黄色油にまで濃縮した。この
油を１０ｍＬの９：１ＴＨＦ−水に溶解し、８３７ｍｇのトリフェニルホスフィ
ンを加えた。この混合液を５０℃まで熱し、この温度にて１５時間攪拌し、次い
で冷却し、５０ｍＬのいＮ ＨＣｌの中に注ぎ、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２×抽
出した。水層を５Ｎ ＮａＯＨの添加により強塩基性（＞ｐＨ１２）にし、次い
で２５ｍＬのＥｔＯＡｃで５×抽出した。有機抽出物を合わせ、１０ｍＬの塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製し、９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３で溶出し、
５１９ｍｇの表題化合物を無色油として得た。

【０１８９】

【化８４】

【０１９０】 工程Ｅ：２−［（１−（ベンジルオキシカルボニル）モルホリン−２−イル）
メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ＤＭＦ３ｍＬ中の２００ｍｇの２−メチルスルホニル−４−［ベンズイミダゾ
ール−１−イル］ピリミジン（実施例１工程Ｂ）の溶液に、トルエン３ｍＬ中の
２３０ｍｇの２−アミノメチル−４−ベンジルオキシカルボニル−モルホリンを
加えた。この混合物を１００℃まで熱しこの温度で１６時間攪拌し、次いで冷却
し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、４×２０ｍＬの水および２５ｍｌの塩水で
洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュク
ロマトグラフィーで精製し、９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトン〜４：１ＣＨ_２Ｃｌ _２ −アセトンの勾配系にて溶出し、１４２ｍｇの表題化合物を得た。

【０１９１】

【化８５】

【０１９２】 実施例６

【０１９３】

【化８６】 ２−［（１−（Ｎ−フェニルカルボニル）モルホリン−２−イル）−メチルア
ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン 工程Ａ：２−［（モルホリン−２−イル）−メチルアミノ］−４−［ベンズイ
ミダゾール−１−イル］−ピリミジン］ ＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍＬ中の１５０ｍｇの２−［（１−（ベンジルオキシカルボニ
ル）モルホリン−２−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−
イル］ピリミジン（実施例５、工程Ｅからの）の０℃溶液に、１ｍＬの酢酸中３
０％ＨＢｒを加えた。２０分後に冷却浴を取り除き、混合液を室温で１時間攪拌
し、次いで２０ｍＬの水に溶解し、１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で２×抽出した。水
層のｐＨを５Ｎ ＮａＯＨにて１１に調整し、水層を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで５
×抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、８０
ｍｇの表題化合物をオフホワイト固体として得た。

【０１９４】

【化８７】

【０１９５】 工程Ｂ：２−［（１−（Ｎ−フェニルカルボニル）モルホリン−２−イル）−
メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン ＣＨ_２Ｃｌ_２０．５ｍＬ中の２０ｍｇの２−［（モルホリン−２−イル）−メ
チルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン］の溶液に
、７．７ｍｇのフェニルイソシアネートを加えた。この混合液を室温にて一晩攪
拌し、次いでシリカゲルカラムに直接添加し、フラッシュクロマトグラフィーで
精製し、２：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトン〜１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトンの
勾配系にて溶出し、２６ｍｇの表題化合物を得た。

【０１９６】

【化８８】

【０１９７】 実施例７

【０１９８】

【化８９】 ２−［（１−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）モルホリン−２−イル
）−メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン ＣＨ_２Ｃｌ_２０．５ｍＬ中の２０ｍｇの２−［（モルホリン−２−イル）−メチ
ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン］（実施例６
、工程Ａからの）の溶液に、１１．８ｍｇのナフチルイソシアネートを加えた。
この混合液を室温にて一晩攪拌し、次いでシリカゲルカラムに直接添加し、フラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、２：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトン〜１：１
ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトンの勾配系にて溶出し、２９ｍｇの表題化合物を得た。

【０１９９】

【化９０】

【０２００】 実施例８

【０２０１】

【化９１】 ２−［（１−メタンスルホニルモルホリン−２−イル）−メチルアミノ］−４
−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン ＣＨ_２Ｃｌ_２０．５ｍＬ中の２０ｍｇの２−［（モルホリン−２−イル）−メ
チルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン］（実施例
６、工程Ａからの）の溶液に、７．４ｍｇのジイソプロピルエチルアミン、次い
で９．６ｍｇのメタンスルホニルクロライドを加えた。この混合液を一晩かけて
室温まで暖め、次いでシリカゲルカラムに直接添加し、フラッシュクロマトグラ
フィーで精製し、４：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトン〜２：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ア
セトンの勾配系にて溶出し、１９ｍｇの表題化合物を得た。

【０２０２】

【化９２】

【０２０３】 実施例９

【０２０４】

【化９３】 ２−［（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−ピペラジン−２−イル）−メチルアミノ］−４−［ベンズイミダ
ゾール−１−イル］−ピリミジン 工程Ａ：１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−４−（
ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−ピペラジン ｐＨ１１での１：１ジオクサン−水１００ｍＬ中の３．００ｇのピペラジン−
２−カルボン酸の溶液にジオキサン２５ｍＬ中の４．０ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルオキシミノ）−２−フェニルアセトニトリルを加え、５Ｎ Ｎ
ａＯＨを用いて添加の間、ｐＨを１１に保持した。この混合液を室温にて６時間
攪拌し、次いで０℃まで冷却した。１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを９．５に調整し
た。ベンジルクロロホルメート（２．８ｇ）を滴下し、５Ｎ ＮａＯＨを用いて
滴下中溶液のｐＨを９．５に保持した。この混合液を室温まで暖め、２０時間攪
拌し、次いで７５ｍＬのＥｔ_２Ｏで２×抽出し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＜２まで酸
性化し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２×抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、５
０ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮してうすい黄色油を得た
。この油を１５０ｍＬのアセトンに溶解した。ジメチルスルフェート（２．２５
ｇ）および炭酸カリウム（２．８９ｇ）を加えた。この混合液を還流まで熱し、
この温度にて６時間攪拌し、次いで冷却し、濾過し、濃縮した。残余物を１２５
ｍＬのＥｔ_２Ｏに溶解し、それぞれ５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３、水、および塩
水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ濃縮して６．０６ｇのメチルエ
ステルを得た。このメチルエステル（５．３２ｇ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解し
、８３４ｍｇの塩化リチウム、７４４ｍｇのホウ化水素ナトリウム、および３０
ｍＬのエタノールを加えた。この混合物を室温にて攪拌し、濃縮し、２００ｍＬ
のＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解した。このＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を１００ｍＬの水および１
００ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッ
シュクロマトグラフィーで精製し、２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ〜１：１ヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃの勾配系にて溶出し、２．６５ｇの表題化合物を無色油として得
た。

【０２０５】

【化９４】

【０２０６】 工程Ｂ：１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノメチル−４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルボニル）−ピペラジン ２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１．３ｇの１−（ベンジルオキシカルボニル）−
２−ヒドロキシメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジ
ンの０℃溶液に、７２０ｍｇのジイソプロピルエチルアミン、次いで５１０ｍｇ
の塩化メタンスルホニルを加えた。この混合液を２時間かけて室温まで暖め、次
いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃにて希釈し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３、２×２５
ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３、および２５ｍＬの食塩水で
洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、黄色油まで濃縮した。この油を１
０ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、３６０ｍｇのアジ化ナトリウムを加えた。この混合
液を１００℃まで熱し、一晩この温度にて攪拌し、次いで冷却し、２５ｍＬのＥ
ｔＯＡｃにて希釈し、次いで３×１０ｍＬの水および１０ｍｌの食塩水で洗浄し
た。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、油性黄色固体まで濃縮した。この固体の
４７５ｍｇを５ｍＬの９：１ ＴＨＦ−水中に溶解し、３９８ｍｇのトリフェニ
ルホスフィンを加えた。この混合液を５０℃まで熱し、この温度にて１６時間攪
拌し、次いで冷却し、３０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、２×１０ｍＬのＥｔＯ
Ａｃにて抽出した。水層を５Ｎ ＮａＯＨを加えることで強塩基（ｐＨ＞１２）
にし、次いで５×２０ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｍ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して７８ｍｇの表題化合物を得た。

【０２０７】

【化９５】

【０２０８】 工程Ｃ：２−［（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イル）−メチルアミノ］−４−［ベンズ
イミダゾール−１−イル］ピリミジン ０．７５ｍＬのＤＭＦ中の３４ｍｇの２−メタンスルホニル−４−［ベンズイ
ミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例１、工程Ｂ）の溶液に、３ｍＬトル
エン中の４８ｍｇの１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノメチル−４
−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジンを加えた。この混合液を１
００℃まで熱し、この温度にて６時間攪拌し、冷却し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃに
て希釈し、４×１００ｍＬの水および１０ｍｌの食塩水で洗浄した。有機相をＭ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィーにて
精製し、９：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトン〜４：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトンの
勾配系で溶出して、２７ｍｇの表題化合物を得た。Ｒｆ ０．３３（４：１ ヘ
キサン−アセトン）。

【０２０９】

【化９６】

【０２１０】 実施例１０

【０２１１】

【化９７】 ２−［（４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペラジン−２−イル
）−メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン 工程Ａ：２−［（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−ナフト−１
−イル−カルバモイル）ピペラジン−２−イル）−メチルアミノ］−４−［ベン
ズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン ＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬ中の６５ｍｇの２−［（１−（ベンジルオキシカルボニル
）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル）−メ
チルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン（実施例９
、工程Ｃからの）の溶液に、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。この混合物を
室温にて１時間攪拌し、次いで濃縮し、１ｍＬのピリジンに再溶解した。ナフチ
ルイソシアネート（２４ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて２時間攪拌し、次
いで３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、２×１０ｍＬの１Ｍ ＮａＨＳＯ_４およ
び１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
濃縮し、調製薄層クロマトグラフィーにて精製し、２：１ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセト
ンで溶出し、４０．７ｍｇの表題化合物を得た。Ｒｆ：０．４９（ＣＨ_２Ｃｌ_２ 中１０％２Ｍ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）。

【０２１２】

【化９８】

【０２１３】 工程Ｂ：２−［（４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペラジン−
２−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン １ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−「（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−
（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペラジン−２−イル）−メチルアミ
ノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン、３８ｍｇの０℃溶液
に、酢酸中の３０％ＨＢｒ、０．３ｍＬを加えた。冷却浴を２０分後に取り除き
、混合液を室温にて１時間攪拌し、次いで１５ｍＬの水で希釈し、２×５ｍＬの
ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。水相のｐＨを、５Ｎ ＮａＣｌにて１１に調整し、ｐ
Ｈを持続的にモニタしながら、水相を５×１０ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。
ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、白色固体とし
て２２ｍｇの表題化合物を得た。この固体をさらに調製薄層クロマトグラフィー
にて精製し、９：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３にて溶出した。Ｒ
ｆ：０．３４（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ ２Ｍ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）。

【０２１４】

【化９９】

【０２１５】 実施例１１

【０２１６】

【化１００】 ２−［（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペラジ
ン−２−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリ
ミジン １；１ＣＨ_３ＣＮ−ＭｅＯＨ０．５ｍＬ中の１０ｍｇの２−［（４−（Ｎ−ナ
フト−１−イル−カルバモイル）ピペラジン−２−イル）−メチルアミノ］−４
−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン（実施例１０、工程Ｂからの
）の溶液に、１０μＬの３７％ホルムアルデヒド水性溶液を加えた。室温にて１
５分間攪拌した後、２ｍｇのシアンホウ化ナトリウムを加え、その混合液を室温
にて１６時間攪拌し、次いで５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１５ｍＬの１Ｎ Ｈ
Ｃｌ中に注いだ。相を分離し、水層５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。水層を５Ｎ
ＮａＯＨの添加により強塩基（ｐＨ＞１０）にし、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡ
ｃで５×抽出した。有機抽出物を合わせ、１０ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４ 上で乾燥させ、濃縮した。残余物を調製薄層クロマトグラフィーにて精製し、２
０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨで溶出し、９．２ｍｇの表題化合物をオフホワイ
ト固体として得た。

【０２１７】

【化１０１】

【０２１８】 実施例１２

【０２１９】

【化１０２】 ２−［１−（４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）モルホリン−２−
イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
ジアステレオマー１ 工程Ａ：４−フルオロエニルオキシカルボニルモルホリン−２−（Ｎ−メチル
−メトキシ）−カルボキシアミド ＣＨ_２Ｃｌ_２１５０ｍＬ中の５．００ｇの４−フルオロエニルオキシカルボニ
ルモルホリン−２−カルボン酸の溶液に、１．５２ｇのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロ
キシアミン、３．００ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩化水素、４．３１ｇのトリエチルアミン、および３５０ｍｇのジ
メチルアミノピリジンを加えた。この混合液を、室温にて一晩攪拌し、２００ｍ
Ｌの水の中に注いだ。相を分離し、水層を１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した
。有機物を合わせ、それぞれ１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、水、および塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、５．５７ｇの表題化合物をうすい黄色の
泡として得、それをさらに精製せずに使用した。

【０２２０】

【化１０３】

【０２２１】 工程Ｂ：４−ベンジルオキシカルボニル−モルホリン−２−（Ｎ−メチル−メ
トキシ）−カルボキシアミド ＤＭＦ１００ｍＬ中の４．７０ｇの４−フルオロエニルオキシカルボニルモル
ホリン−２−（Ｎ−メチル−メトキシ）−カルボキシアミドの溶液に、４．７２
ｇのフッ化カリウム、２．５８ｇのトリエチルアミン、および４．００ｇのＮ−
ベンジルオキシカルボニルオキシ−５−ノルボルネンー２，３−ジカルボキシア
ミドを加えた。この混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで４００ｍＬのＥｔＯＡ
ｃで希釈し、４００ｍＬの水の中に注いだ。相を分離し、有機相をそれぞれ１０
０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、水、および塩水で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃
縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２：１ ヘキサン−
ＥｔＯＡｃ〜１：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃの勾配系にて溶出し、１．３９ｇの
表題化合物を無色油として得た。

【０２２２】

【化１０４】

【０２２３】 工程Ｃ：２−アセチル−４−ベンジルオキシカルボニル−モルホリン ０℃でのＴＨＦ５０ｍＬ中の２．０６ｇの４−ベンジルオキシカルボニル−モ
ルホリン−２−（Ｎ−メチル−メトキシ）−カルボキシアミドの溶液に、トルエ
ン中１４ｍＬの臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液を加えた。１５分後に冷
却浴を取り除き、混合物を室温にて１時間攪拌した。反応液をｃａ．２５ｍＬの
飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチし、混合物を室温にて１５分間激しく攪拌
し、次いで７４ｍＬの水および５０ｍＬのＥｔ_２Ｏで希釈した。相を分離し、水
層を５０ｍＬのＥｔ_２Ｏで２×抽出した。有機物を合わせ、５０ｍＬの塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、１．３８ｇの黄色液体を得、それをさ
らに精製せずに使用した。

【０２２４】

【化１０５】

【０２２５】 工程Ｄ：２−（１−ヒドロキシエチル）−４−ベンジルオキシカルボニルモル
ホリン １：１ＴＨＦ−ＥｔＯＨ５０ｍＬ中の１．３８ｇの２−アセチル−４−ベンジ
ルオキシカルボニルモルホリンの溶液に、４００ｍｇのホウ化水素ナトリウムを
何回かに分けて加えた。この混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで２５ｍＬの
飽和ＮａＨＣＯ_３の添加によりクエンチした。この混合物を７５ｍＬの水および
２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水層を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで
２×抽出した。有機物を合わせ、２５ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２：１ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃで溶出し、３８３ｍｇのジアステレオマー１、３４１ｍｇのジ
アステレオマー２、および２つの異性体の混合物４３６ｍｇを得た。ジアステレ
オマー１に対するデータＲｆ０．３５（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）。

【０２２６】

【化１０６】 ジアステレオマー２に対するデータＲｆ０．２８（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
）。

【０２２７】 工程Ｅ：２−（１−アミノエチル）−４−ベンジルオキシカルボニルモルホリ
ン、ジアステレオマー１ ＣＨ_２Ｃｌ_２４ｍＬ中の１００ｍｇの２−（１−ヒドロキシエチル）−４−ベ
ンジルオキシカルボニルモルホリン、ジアステレオマー１の０℃溶液に、７３ｍ
ｇのジイソプロピルエチルアミン、次いで５２ｍｇのメタンスルホニルクロライ
ドを加えた。この混合物を２時間かけて室温まで暖め、次いで２０ｍＬのＥｔＯ
Ａｃで希釈し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３、２×１０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、１
０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３および１０ｍＬの塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ _４ 上で乾燥させ、濃縮した。残余物を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、１２４ｍｇのア
ジ化ナトリウムを加えた。この混合物を１２５℃まで熱し、この温度にて２時間
攪拌し、次いで冷却し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×１０ｍＬの水およ
び１０ｍＬの塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残
余物を３ｍＬの９：１ＴＨＦ−水に溶解し、２７０ｍｇのトリフェニルホスフィ
ンを加えた。この混合物を７５℃まで熱し、この温度にて一晩攪拌し、次いで冷
却し、２５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、水層を５Ｎ ＮａｏＨの添加により強
塩基（ｐＨ＞１２）にし、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２×抽出した。１０ｍ
ＬのＥｔＯＡｃで５×抽出した。有機抽出物を合わせ１０ｍＬの塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、４６ｍｇの表題化合物を得、それをさらに精
製せずに使用した。

【０２２８】

【化１０７】

【０２２９】 工程Ｆ：２−［１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）モルホリン−２−イ
ル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン、ジア
ステレオマー１ １ｍＬのＤＭＦ中の６２ｍｇの２−メタンスルホニル−４−［ベンズイミダゾ
ール−１−イル］ピリミジン（実施例１、工程Ｂ）の溶液に、１ｍＬのトルエン
中の、４０ｍｇの２−（１−アミノエチル）−４−ベンジルオキシカルボニル−
モルホリン、ジアステレオマー１の溶液を加えた。この混合液を１００℃まで熱
し、この温度にて１６時間攪拌し、次いで冷却し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃにて希
釈し、４×５ｍＬの水および５ｍｌの食塩水にて洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ _４ 上で乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し
、１：１ ヘキサン−アセトン〜１：３ ヘキサン−アセトンの勾配系にて溶出
し、２４ｍｇの表題化合物を得た。

【０２３０】

【化１０８】

【０２３１】 工程Ｇ：２−［１−（４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）モルホリ
ン−２−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリ
ミジン、ジアステレオマー１ ＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬ中の２４ｍｇの２−［１−（４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）モルホリン−２−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１
−イル］−ピリミジン、ジアステレオマー１の０℃溶液に、０．３ｍＬの酢酸中
３０％ＨＢｒを加えた。１０分後に冷却浴を取り除き、混合物を室温にて３０分
間攪拌し、次いで１０ｍＬの水で希釈し、５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で２×抽出した
。水層のｐＨを５Ｎ ＮａＯＨを用いて１１に調整し、ｐＨのモニタリングを続
けながら水層を５ｍＬのＥｔＯＡｃで５×抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ
、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物を１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し
、９ｍｇのナフチルイソシアネートを加えた。この混合物を室温にて一晩攪拌し
、次いでシリカゲルカラムに直接添加し、フラッシュクロマトグラフィーで精製
し、２：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトン〜１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトンの勾配
系にて溶出した。調製薄層クロマトグラフィーにてさらに精製し、１：１ＣＨ_２ Ｃｌ_２−アセトンで溶出し、１５．４ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。

【０２３２】

【化１０９】

【０２３３】 実施例１３

【０２３４】

【化１１０】 ２−［１−（４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）モルホリン−２−
イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン、
ジアステレオマー２ 工程Ａ：２−（１−アミノエチル）−４−ベンジルオキシカルボニル−モルホ
リン、ジアステレオマー２ 表題化合物（１４１ｍｇ）を、実施例１２、工程Ｅに記述したものと同類の手
順にて、２００ｍｇの２−（１−ヒドロキシエチル）−４−ベンジルオキシカル
ボニル−モルホリン、ジアステレオマー２、１４６ｍｇのジイソプロピルエチル
アミン、１０４ｍｇのメタンスルホニルクロライド、２４４ｍｇのアジ化ナトリ
ウム、および５９０ｍｇのトリフェニルホスフィンより調製した。

【０２３５】

【化１１１】

【０２３６】 工程Ｂ：２−［１−（４−ベンジルオキシカルボニル）モルホリン−２−イル
）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン、ジアス
テレオマー２ ４．５ｍＬのＭｅＯＨおよび０．５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−ヘキサンチオ
−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例２）、２５０ｍｇ
の０℃溶液に、４ｍＬの水中の１．４８ｇのＯｘｏｎｅ（登録商標）の懸濁液を
添加した。この混合液を０℃にて５分間攪拌し、次いで冷却浴を取り除き、混合
液をさらに２時間攪拌した。次いでこの混合液を２５ｍＬの水で希釈し、３×１
５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２にて抽出した。有機抽出液をあわせ、１０ｍＬの食塩水で
洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、赤褐色泡まで濃縮した。この泡を３ｍＬの
トルエン中に溶解し、２ｍＬのトルエン中の１４０ｍｇの２−（１−アミノエチ
ル）−４−ベンジルオキシカルボニルモルホリン、ジアステレオマー２を加えた
。この混合液を１００℃にて一晩攪拌し、次いで冷却し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ
にて希釈し、２×１０ｍＬの水および１０ｍＬの食塩水にて洗浄した。有機相を
Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィー
にて精製し、４：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトンにて溶出し、７４ｍｇの表題化合
物を得た。

【０２３７】

【化１１２】

【０２３８】 工程Ｃ：２−［１−（４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）モルホリ
ン−２−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン、ジアステレオマー２ 表題化合物を、実施例１２、工程Ｇに記述したものと同類の手順にて、７０ｍ
ｇの２−［１−（４−ベンジルオキシカルボニル）モルホリン−２−イル）エチ
ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン、ジアステレオ
マー２および３４ｍｇのナフチルイソシアネートより調製した。

【０２３９】

【化１１３】

【０２４０】 実施例１４

【０２４１】

【化１１４】 ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペ
ラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］
ピリミジン、ジアステレオマー１ 工程Ａ：１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルピペラジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）カルボキシアミド ｐＨ１１の２５０ｍＬの１：１ ジオキサン−水中の１０．００ｇのピペラジ
ン−２−カルボキシル酸の溶液に、７５ｍＬのジオキサン中の１３．３ｇの２−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシミノ）−２−フェニルアセトニトリルの
溶液を滴下して加え、５Ｎ ＮａＯＨの使用によって、添加の間溶液のｐＨを１
１に保った。この混合液を６時間室温で攪拌し、次いで０℃まで冷却した。ｐＨ
を１Ｎ ＨＣｌを使用して９．５にあわせた。ベンジルクロロホルメート（９．
２ｇ）を滴下して加え、５Ｎ ＮａＯＨの使用によって、添加の間溶液のｐＨを
１１に保った。この混合液を室温まで暖め、２０時間攪拌し、次いで２×２００
ｍＬのＥｔ_２Ｏにて抽出し、１Ｎ ＨＣｌにてｐＨ＜２に酸化し、４×１００ｍ
ＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をあわせ、１００ｍＬの食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、明黄色油まで濃縮した。この油を２００ｍ
ＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、５．３ｇ Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン、
１０．３ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ヒドロクロライド、１４．９ｇのトリエチルアミン、および１．２ｇのジメチル
アミノピリジンを連続して加えた。この混合液を室温にて一晩攪拌し、４００ｍ
Ｌの水中に注いだ。相を分離し、水相を２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２にて抽出した
。有機相をあわせ、各１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィーに
て精製し、２：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ〜１：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃの勾
配系で溶出し、無色油として１３．５ｇの表題化合物を得た。

【０２４２】

【化１１５】

【０２４３】 工程Ｂ：１−ベンジルオキシカルボニル−２−アセチル−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニルピペラジン ０℃での３００ｍＬのＴＨＦ中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシ−カルボニルピペラジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）
カルボキシアミド、１３．５ｇの溶液に、トルエン中の臭化メチルマグネシウム
の１．４Ｍ溶液、７１ｍＬを加えた。冷却浴を１５分後に取り除き、混合液を室
温にて１時間攪拌した。反応液をｃａ．２００ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加によ
ってクエンチし、この混合液を１５分間室温にて激しく攪拌し、１００ｍＬの水
で希釈した。相を分離し、水相を２×１００ｍＬのＥｔ_２Ｏにて抽出した。有機
相をあわせ、１００ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し
て、黄色油として１１．６ｇを得、さらに精製せずに使用した。

【０２４４】

【化１１６】

【０２４５】 工程Ｃ：１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−ヒドロキシエチル）−４
−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン １５０ｍＬの１：１ ＴＨＦ−ＥｔＯＨ中の、１−ベンジルオキシカルボニル
−２−アセチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン、６．５
０ｇの溶液に、１．３５ｇのホウ化水素ナトリウムを数回に分けて加えた。この
混合液を室温にて３０分間攪拌し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３の緩やかな添
加によってクエンチした。この混合液を１５０ｍＬの水で希釈し、相を分離した
。水相を２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を集め、１００ｍ
Ｌの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュ
クロマトグラフィーにて精製し、２：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃにて希釈し、３
．０５ｇのジアステレオマー１、および２．７２ｇのジアステレオマー２を得た
。ジアステレオマー１に関するデータ。Ｒｆ ０．６３（１：１ ヘキサン−Ｅ
ｔＯＡｃ）。

【０２４６】

【化１１７】 ジアステレオマー２に関するデータ。Ｒｆ ０．５３（１：１ ヘキサン−Ｅ
ｔＯＡｃ）。

【０２４７】

【化１１８】

【０２４８】 工程Ｄ：１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−アミノエチル）−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン、ジアステレオマー１ １００ｍＬのトルエン中の、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−ヒド
ロキシエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン、ジアステ
レオマー１、１．８４ｇの溶液に、８６０ｍｇのイミダゾール、３．７１ｇのト
リフェニルホスフィン、および３．４２ｇのＺｎ（Ｎ_３）_２・ｐｙｒ_２を連続的
に加えた。次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．８６ｇ）を滴下
して加えた。薄燈色泥が形成され、これを室温にて２時間攪拌した。溶媒を分液
漏斗にデカントし、泥を２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃにてすすぎ、すすぎ液を漏
斗に加えた。次いで泥を２００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、この溶液を漏斗
に加えた。相を分離し、有機相を１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３ 、および食塩水にて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物を最
小ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、２０ｇのシリカゲル上に前吸着させた。４：１ ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃによる溶出でのフラッシュクロマトグラフィーにより、少量
の反応副産物を含む、１．７０ｇの望んだ産物を得た。この混合物を５０ｍＬの
９：１ ＴＨＦ−水中に溶解し、１．６２ｇのトリフェニルホスフィンを加えた
。この混合液を５０℃まで熱し、室温にて５時間攪拌し、次いでさらに５４０ｍ
ｇのトリフェニルホスフィンを添加し、混合液を７５℃にて３時間熱した。次い
で混合液を冷却し、２５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、２×１０ｍＬのＥｔＯＡ
ｃで抽出した。水相を５Ｎ ＮａＯＨの添加にて強塩基（ｐＨ＞１２）にし、次
いで５×１０ｍＬのＥｔＯＡＣにて抽出した。有機抽出液をあわせ、１０ｍＬの
食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して２６８ｍｇの表題化合物
を得、さらに精製はせずに使用した。酸性水溶液の有機洗浄液を濃縮することで
、白色油性固体を得、この固体のフラッシュクロマトグラフィーにて、９５：５
ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨでの溶出で、さらに６５８ｍｇのアミンを得た。

【０２４９】

【化１１９】

【０２５０】 工程Ｅ．２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［ベン
ズイミダゾール−１−イル］ピリミジン、ジアステレオマー１ ０．５ｍＬのＤＭＦ中の２−メタンスルホニル−４−［ベンズイミダゾール−
１−イル］ピリミジン（実施例１、工程Ｂ）、８２ｍｇの溶液に、１ｍＬのトル
エンの１２５ｍｇの１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−アミノエチル）
−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン、ジアステレオマー１の溶
液を加えた。この混合液を１００℃まで熱し、室温にて１６時間攪拌し、２０ｍ
ＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×１０ｍＬの水および１０ｍＬの食塩水で洗浄した
。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマト
グラフィーにて精製し、４：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトンで抽出した。調製薄層
クロマトグラフィーにてさらに精製し、４：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトンにて抽
出し、３９ｍｇの表題化合物を得た。

【０２５１】

【化１２０】

【０２５２】 工程Ｆ：２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−ナフト−
１−イル）カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミン］−［４−
ベンズイミダゾ−ル−１−イル］ピリミジン、ジアステレオマー１ １ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の、３５ｍｇの２−［１−（１−ベンジルオキシカル
ボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル
）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン、ジア
ステレオマー１、３５ｍｇの０℃溶液に、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。
この混合液を室温にて３０分環攪拌し、濃縮した。この残余物を０．５ｍＬのピ
リジン中に溶解し、１３ｍｇのナフチルイソシアネートを加えた。この混合液を
４時間室温にて攪拌し、次いで１５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、２×５ｍＬの
１Ｍ ＮａＨＳＯ_４および５ｍＬの食塩水にて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濃縮した。調製薄層クロマトグラフィーにて精製し、２：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２ −アセトンにて溶出し、２９ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。

【０２５３】

【化１２１】

【０２５４】 工程Ｇ：２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイ
ル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１
−イル］ピリミジン、ジアステレオマー１ １ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４
−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチル
アミン］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン、ジアステレオ
マー１の０℃の溶液に、酢酸中の３０％ＨＢｒ、０．３ｍＬを加えた。冷却浴を
１０分後に取り除き、この混合液を室温にて１時間攪拌し、次いで１５ｍＬの水
で希釈し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。相を分離し、水相を５ｍＬのＥｔ
ＯＡｃにて抽出した。水相のｐＨを５Ｎ ＮａＯＨにて＞１１にあわせ、継続し
てｐＨをモニタしながら、水相を５×５ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。ＥｔＯ
Ａｃ抽出物をあわせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物を１ｍＬの
１：１ ＣＨ_３ＣＮ−ＭｅＯＨに溶解し、２３μＬのホルムアルデヒドの３７％
水溶液を加えた。室温での１５分間の攪拌後、４．３ｍｇのシアノボロハイドラ
イドナトリウムを加え、この混合液を室温にて一晩攪拌し、次いで５ｍＬのＥｔ
ＯＡｃで希釈し、１５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ内に注いだ。相を分離し、水相を５ｍ
ＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。水相を５Ｎ ＮａＯＨを加えることで強塩基（ｐ
Ｈ＞１０）にし、次いで５×５ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。有機抽出液をあ
わせ、１０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余
物を調製薄層クロマトグラフィーにて精製し、９：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ
にて溶出して、８．３ｍｇの表題化合物をオフホワイト固体として得た。

【０２５５】

【化１２２】

【０２５６】 実施例１５

【０２５７】

【化１２３】 ２−［１−（１−メタンスルホニル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモ
イル）−ピペラジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−
１−イル］ピリミジン、ジアステレオマー１ １ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の（実施例１４、工程Ｆからの）２−［１−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピ
ペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル
］−ピリミジン、ジアステレオマー１、３５ｍｇの０℃溶液に、酢酸中の３０％
ＨＢｒ、０．３ｍＬを加えた。冷却浴を１５分後に取り除き、混合液を室温に
て４５分間攪拌し、次いで１５ｍＬの水にて希釈し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃにて
抽出した。相を分離し、水相を５ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。水相のｐＨを
５Ｎ ＮａＯＨにて＞１１に調整し、継続的にｐＨをモニタしながら、水相を５
×５ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をあわせ、Ｎａ_２ＳＯ_４ 上で乾燥させ、濃縮した。残余物を０．５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、６．
２ｍｇのジイソプロピルエチルアミン、次いで４．４ｍｇの塩化メタンスルホニ
ルを加えた。この混合液を１時間室温にて攪拌し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃ
にて希釈し、２×５ｍＬの１Ｍ ＮａＨＳＯ_４および２×５ｍＬの飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３にて抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、次いで調製薄
層クロマトグラフィーにて精製し、９５：５ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨにて溶出
して、表題化合物を白色固体として得た。

【０２５８】

【化１２４】

【０２５９】 実施例１６

【０２６０】

【化１２５】 ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピ
ペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル
］ピリミジン、ジアステレオマー２ 工程Ａ：１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−アミノエチル）−４−ｔ
ｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル−ピペラジン、ジアステレオマー２ 表題化合物（６０８ｍｇ）を、実施例１４、工程Ｄにて記述したのと同類の手
順にて、７８０ｍｇのイミダゾール、３．３５ｇのトリフェニルホスフィン、３
．０８ｇのＺｎ（Ｎ_３）_２・ｐｙｒ_２、２．５８ｇのジイソプロピルアゾジカル
ボキシレートより調製した。

【０２６１】

【化１２６】

【０２６２】 工程Ｂ：２−［１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［
ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン、ジアステレオマー２ 表題化合物（１５ｍｇ）を、実施例１４、工程Ｅにて記述したのと同類の手順
にて、８２ｍｇの２−メタンスルホニル−４−［ベンズイミダゾール−１−イル
］ピリミジン（実施例１、工程Ｂ）、および１２５ｍｇの１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−（１−アミノエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ピペラジン、ジアステレオマー２より調製した。

【０２６３】

【化１２７】

【０２６４】 工程Ｃ：２−［１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−ナフト
−１−イル）−カルボニル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−
［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン、ジアステレオマー２ 表題化合物（７ｍｇ）を、実施例１４、工程Ｆにて記述したのと同類の手順に
て、１５ｍｇの２−［１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４
−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン、ジアステレオマー２、および
５．５ｍｇのナフチルイソシアネートより調製した。

【０２６５】

【化１２８】

【０２６６】 工程Ｄ：２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイ
ル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−
１−イル］ピリミジン、ジアステレオマー２ 表題化合物（３．８ｍｇ）を、実施例１４、工程Ｇにて記述したのと同類の手
順にて、７ｍｇの２−［１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−
４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン、ジアステレオマー２、５．
５μＬの３７％水性ホルムアルデヒド、および１ｍｇ ＮａＢＨ_３ＣＮより調製
した。

【０２６７】

【化１２９】

【０２６８】 実施例１７

【０２６９】

【化１３０】 ２−［１−（１−ベンジル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピ
ペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル
］−ピリミジン 工程Ａ：２−クロロ−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモピ
リミジン １．５ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（２３ｍｇ）の懸濁液に、ベンズイミダゾール
（１１１ｍｇ）を加えた。気体発生が終了した後に、混合液を室温にて１０分間
攪拌し、次いで１ｍＬのＤＭＦ中の２，４−ジクロロ−５−ブロモピリミジン（
１７８ｍｇ）の溶液に加えた。この混合液を３時間室温にて攪拌し、次いで１０
ｍＬのＥｔＯＡｃにて希釈し、５ｍＬの水にてクエンチした。相を分離し、有機
相を５ｍＬの水およびおよび５ｍＬの食塩水にて洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上
で乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、４
：１ ヘキサン−アセトンにて溶出することで、１５１ｍｇの表題化合物（極性
アイソマー）および１５ｍｇのレジオアイソマー ２−（ベンズイミダゾール−
１−イル）−４−クロロ−５−ブロモピリミジン（非極性アイソマー）を得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ）３１０．９（Ｍ＋１）。 工程Ｂ：２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル）エチルアミノ］−４−（ベン
ズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモピリミジン １０ｍＬのトルエン中、２−クロロ−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）
−５−ブロモピリミジン（１００ｍｇ）および１−ベンジルオキシカルボニル−
２−（１−アミノエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン
、ジアステレオマー１（実施例１４、工程Ｄ、１１５ｍｇ）の溶液を１００℃ま
で熱し、室温にて一晩（１４時間）攪拌した。次いで混合液を冷却し、２０ｍＬ
のＥｔＯＡｃおよび３０ｍＬの水にて希釈した。層を分離し、水相を２×２０ｍ
ＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。有機相をあわせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮
した。残余物をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、２０：１ ヘキサン
−アセトンにて溶出し、１３３ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳ
Ｉ）６３８．４（Ｍ＋１）。

【０２７０】 工程Ｃ：２−［１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジ
ン−２−イル）−エチルアミノ］−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−ピ
リミジン １ｍＬのｉＰｒＯＨ中の２−［１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４
−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル）エチルアミ
ノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモピリミジン（８３ｍ
ｇ）の溶液に、Ｈ_２気体（バルーン）下、２日間、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（７５ｍ
ｇ）上で攪拌し、次いでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し
、ＭｅＯＨにておおまかに洗浄し、濃縮した。残余物を１０ｍＬの０．２Ｎ Ｈ
Ｃｌ中に溶解し、２×５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。水相を１Ｎ ＮａＯＨ
にて塩基性（ｐＨ＞１１）にし、４×１０ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。有機
相をあわせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、残余物を調製薄層クロマトグ
ラフィーにより精製し、９：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨにて溶出し、１７ｍｇ
の表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）６３８．３（Ｍ−ｔＢｕ）。

【０２７１】 工程Ｄ：２−［１−（１−ベンジル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモ
イル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−
１−イル］−ピリミジン ０．５ｍＬのＤＭＦ中の２−［１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−（ベンジルイミダゾール
−１−イル）−ピリミジン（２．０ｍｇ）の溶液に、ベンジルブロマイド（１．
１μＬ）およびＫ_２ＳＯ_３（１．３ｍｇ）を加えた。混合液を室温にて一晩攪拌
し、５ｍＬのＥｔＯＡｃにて希釈し、１０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。相を
分離し、水相を５Ｎ ＮａＯＨにて塩基性（ｐＨ＞１１）にし、４×５ｍＬのＥ
ｔＯＡｃにて抽出した。有機相をあわせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した
。残余物を０．５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、０．２５ｍＬのトリフルオロ
酢酸を加えた。混合液を２時間室温にて攪拌し、濃縮した。残余物を５ｍＬのピ
リジンに溶解させ、ナフチルイソシアネート（１μＬ）を加えた。この混合液を
室温にて攪拌し、ヘプタンと共濃縮した。残余物を調製薄層クロマトグラフィー
にて精製し、９５：５ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨにて溶出し、０．９ｍｇの表題
化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５８３．５（Ｍ＋１）。

【０２７２】 実施例１８

【０２７３】

【化１３１】 ２−［１−（４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２
−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン
および２−［７−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−１，
４，８−トリアザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］−４−［ベンズイ
ミダゾール−１−イル］−ピリミジン 工程Ａ：２−［１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−ナフト
−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−
（ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモピリジン １ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−［１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−
４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イル）エチルアミ
ノ］−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモピリミジン（実施例
１７、工程Ｂ、１３５ｍｇ）の溶液に、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた
。この混合液を室温にて２時間攪拌し、次いで濃縮した。残余物を１ｍＬのピリ
ジンおよび１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、ナフチルイソシアネート（３７μ
Ｌ）を加えた。この混合液を一晩室温にて攪拌し、次いで濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２ −ＭｅＯＨ中に再溶解し、５００ｍｇのシリカゲル上に前吸着させた。化合物を
フラッシュクロマトグラフィーにて精製し、４：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−アセトンに
て溶出し、１４２ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）７０７．
１（Ｍ＋１）。

【０２７４】 工程Ｂ：２−［１−（４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラ
ジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）ピ
リミジンおよび２−［７−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル
）−１，４，８−トリアザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］−４−［
ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ２ｍＬのＭｅＯＨ中の２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（
Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミ
ノ］−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモピリジン（１４０ｍ
ｇ）の溶液をＨ_２大気（バルーン）下、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１４０ｍｇ）上で
一晩攪拌し、次いでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、Ｍ
ｅＯＨにて大まかに洗浄し、濃縮した。残余物を調製薄層クロマトグラフィーに
て精製し、９：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３で希釈し、５ｍｇの
表題化合物を得た。質量分析（ＥＳＩ） ５０５．２（Ｍ＋１）。本反応の主要
産物（１７ｍｇ）は２−［１−（４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）
−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−（ベンズイミダゾール−１−
イル）ピリミジンであった。質量分析（ＥＳＩ） ４９３．２（Ｍ＋１）。

【０２７５】 工程Ｂ：２−［１−（４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラ
ジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）ピ
リミジンおよび２−［７−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル
）−１，４，８−トリアザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］−４−［
ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ２ｍＬのＭｅＯＨ中の２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（
Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミ
ノ］−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモピリジン（１４０ｍ
ｇ）の溶液をＨ_２大気（バルーン）下、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１４０ｍｇ）上で
一晩攪拌し、次いでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、Ｍ
ｅＯＨにて大まかに洗浄し、濃縮した。残余物を調製薄層クロマトグラフィーに
て精製し、９：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３で希釈し、５ｍｇの
表題化合物を得た。質量分析（ＥＳＩ） ５０５．２（Ｍ＋１）。本反応の主要
産物（１７ｍｇ）は２−［１−（４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）
−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−（ベンズイミダゾール−１−
イル）ピリミジンであった。質量分析（ＥＳＩ） ４９３．２（Ｍ＋１）。

【０２７６】 実施例１９

【０２７７】

【化１３２】 ２−［１−（１−ベンゼンスルホニル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバ
モイル）ピペラジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−
１−イル］ピリミジン ０．５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−［１−（４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カ
ルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−（ベンズイミダ
ゾール−１−イル）（実施例１８，工程Ｂ、８．５ｍｇ）の溶液に、ジイソプロ
ピルエチルアミン（５μＬ）および塩化ベンゼンスルホニル（３μＬ）を加えた
。この混合液を室温にて一晩攪拌し、次いで濃縮した。残余物をフラッシュクロ
マトグラフィーにて精製し、９：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨにて溶出して、３
．５ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）６３３．２（Ｍ＋１）
。

【０２７８】 実施例２０

【０２７９】

【化１３３】 ２−［１−（１−メチルピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベ
ンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン ３ｍＬのＭｅＯＨ中の２−［１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−
（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミ
ノ］−４−［（ベンズイミダゾール−１−イル）−ピリミジン（実施例１４、工
程Ｅ、３０ｍｇ）の溶液に、Ｈ_２大気（バルーン）下で４時間、Ｐｄ（ＯＨ）_２ ／Ｃ（３０ｍｇ）上で攪拌し、次いでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を
通して濾過し、ＭｅＯＨにておおまかに洗浄し、濃縮した。残余物を１ｍＬのＭ
ｅＯＨ中に溶解させ、ＮａＢＨ_３ＣＮ（６．８ｍｇ）および３７％水性ホルムア
ルデヒド（２６μＬ）を加え、この混合液を室温にて５時間攪拌し、次いで５ｍ
ＬのＥｔＯＡｃにて希釈し、１０ｍＬの水中に注いだ。相を分離し、水相を２×
５ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。水相を５Ｎ ＮａＯＨを添加することで塩基
性（ｐＨ＞１０）にし、次いで５×５ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。有機抽出
液をあわせ、５ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。
残余物（１６ｍｇ）を１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、０．５ｍＬのトリフル
オロ酢酸を加えた。この混合液を１時間室温にて攪拌し、次いで１０ｍＬの水中
にそそぎ、２×５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。水相を５Ｎ ＮａＯＨを添加
することによって塩基性（ｐＨ＞１０）にし、４×５ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出
した。有機抽出液をあわせ、５ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濃縮した。残余物を調製薄層クロマトグラフィーにて精製し、９：１ ＣＨ _２ Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３にて溶出し、９．４ｍｇの表題化合物を得た
。質量スペクトル（ＥＳＩ）３３８．３（Ｍ＋１）。

【０２８０】 実施例２１

【０２８１】

【化１３４】 ２−［１−（１−メチル−４−（メタンスルホニル）−ピペラジン−２−イル
）−エチルアミノ］−４「ベンズイミダゾール−１−イル」ピリミジン １ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２および０．５ｍＬのピリジン中の２−［１−（１−メチ
ルピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−
イル］−ピリミジン（実施例２０、６ｍｇ）の０℃溶液、塩化メタンスルホニル
（２．５ｍｇ）を加えた。この混合液を室温まで暖め、一晩攪拌し、次いで１０
ｍＬの１Ｍ ＮａＨＳＯ_４中に注ぎ、２×５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、５Ｎ
ＮａＯＨにて塩基性（ｐＨ＞１０）にし、５×５ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出し
た。ＥｔＯＡｃ抽出液をあわせ、５ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾
燥させ、濃縮した。残余物を調製薄層クロマトグラフィーにて精製し、９：１
ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３にて溶出し、１．０ｍｇの表題化合物を
得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４１６．３（Ｍ＋１）。

【０２８２】 実施例２２

【０２８３】

【化１３５】 ２−［１−（１−メチル−４−ベンジル−ピペラジン−２−イル）−エチルア
ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン ４ｍＬのＤＭＳＯ中の２−［１−（１−メチルピペラジン−２−イル）−エチ
ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン（実施例２０
、３ｍｇ）の溶液に、ベンジルブロマイド（２μＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．２
ｍｇ）を加えた。混合液を２日間室温にて攪拌し、次いで５ｍＬのＥｔＯＡｃで
希釈し、１０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。相を分離し、水相を５Ｎ ＮａＯ
Ｈにて塩基性（ｐＨ＞１１）にし、４×５ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。有機
相をあわせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残物を調製薄層クロマトグ
ラフィーにて精製し、９５：５ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨにて溶出し、１．９ｍ
ｇの表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４２８．４（Ｍ＋１）。

【０２８４】 実施例２３

【０２８５】

【化１３６】 ２−［７−メチル−４−（Ｎ−フェニル−カルバモイル）−１，４，８−トリ
アザビシクロ［４，３，１］ノナン−８−イル］−４−［ベンズイミダゾール−
１−イル］ピリミジン ２ｍＬのＭｅＯＨ中の２−［１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−
（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミ
ノ］−４−（ベンズイミダゾール−１−イル）−５−ブロモピリミジン（実施例
１７、工程Ｂ）（１１３ｍｇ）の溶液をＨ_２大気（バルーン）下で一晩、Ｋ_２Ｃ
Ｏ_３（２５ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ上で攪拌し、次いでセライト（Ｃｅ
ｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、ＭｅＯＨにて大まかに洗浄し、濃縮し
た。残余物を１ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに溶解させ、ＮａＢＨ _３ ＣＮ（２１ｍｇ）および３７％水性ホルムアルデヒド（８０μＬ）を加え、こ
の混合液を一晩室温にて攪拌し、次いで５ｍＬのＥｔＯＡｃにて希釈し、１０ｍ
Ｌの１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。相を分離し、水相を２×５ｍＬのＥｔＯＡｃにて
抽出した。水相を５Ｎ ＮａＯＨの添加によって塩基性（ｐＨ＞１０）にし、次
いで４×５ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。有機抽出液をあわせ、５ｍＬの食塩
水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物を調製薄層クロマト
グラフィーにて精製し、９５：５ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨにて溶出し、１５ｍ
ｇの表題化合物［質量スペクトル（ＥＳＩ）４３６．４（Ｍ＋１）］、および２
−［７−メチル−４−（Ｎ−フェニル−カルバモイル）−１，４，８−トリアザ
ビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］−４−メトキシ−ピリミジン［質量
スペクトル（ＥＳＩ）３５０．３（Ｍ＋１）］の混合物を得た。

【０２８６】 工程Ｂ：２−［７−メチル−４−（Ｎ−フェニル−カルバモイル）−１，４，
８−トリアザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］−４−メトキシ−ピリ
ミジン ０．５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の実施例２３、工程Ａからの産物混合物（１５ｍ
ｇの混合物）の溶液に、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。この混合液を
室温にて２時間攪拌し、次いで濃縮した。残余物を０．５ｍＬのピリジン中に溶
解し、フェニルイソシアネート（４μＬ）を加えた。この混合液を室温にて一晩
攪拌し、次いで２ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２ｍＬの５０％飽和ＮａＨＣＯ_３にて
希釈した。相を分離し、水相を２ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。有機相をあわ
せ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物を調製薄層クロマトグラフィー
にて精製し、９５：５ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨにて溶出し、表題化合物を得た
。質量スペクトル（ＥＳＩ）４５５．４（Ｍ＋１）。

【０２８７】 実施例２４

【０２８８】

【化１３７】 ２−［１−（１−メチル−４−（メタンスルホニル）ピペラジン−２−イル）
−エチルアミノメチル］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン 工程Ａ：２−［１−（１−メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−
イル］−ピリミジン １ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中の２−［１−（４−ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−（ベ
ンズイミダゾール−１−イル）−ピリミジン（実施例１７、工程Ｃ、１７ｍｇ）
の溶液にＮａＢＨ_３ＣＮ（５ｍｇ）および３７％水性ホルムアミド（２０μＬ）
を加えた。この混合液を室温にて一晩攪拌し、次いで５ｍＬのＥｔＯＡｃにて希
釈し、１０ｍＬの水中に注いだ。相を分離し、水相を２×５ｍＬのＥｔＯＡｃに
て抽出した。水相を５Ｎ ＮａＯＨを加えることで塩基性（ｐＨ＞１０）にし、
次いで５×５ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。有機抽出液をあわせ、５ｍＬの食
塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して１５ｍｇの表題化合物を得
た。

【０２８９】 工程Ｂ：２−［１−（１−メチル−４−（メタンスルホニル）ピペラジン−２
−イル）−エチルアミノメチル］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−ピ
リミジン １ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−［１−（１−メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル）ピペラジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミ
ダゾール−１−イル］−ピリミジン（６ｍｇ）の溶液に０．５ｍＬのトリフルオ
ロ酢酸を加えた。この混合液を室温にて１時間攪拌し、次いで濃縮した。残余物
を１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ）
および塩化メタンスルホニル（２．５ｍｇ）を加えた。この混合液を室温にて一
晩攪拌し、次いで濃縮した。残余物を調製薄層クロマトグラフィーにて精製し、
９：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨにて溶出し、１．７ｍｇの表題化合物を得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ）４３０．３（Ｍ＋１） 実施例２５

【０２９０】

【化１３８】 ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−２−イル−カルバモイル）ピペ
ラジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］−
ピリミジン ０．５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−［１−（１−メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル）ピペラジン−２−イル」−４−［ベンズイミダゾール−
１−イル］−ピリミジン（実施例２４，工程Ａ、６ｍｇ）の溶液に、０．２５ｍ
Ｌのトリフルオロ酢酸を加えた。この混合液を１時間室温にて攪拌し、次いで濃
縮した。残余物を０．５ｍＬのピリジン中に溶解し、２−ナフチルイソシアネー
ト（５ｍｇ）を加えた。この混合液を一晩室温にて攪拌し、２×５ｍＬのヘプタ
ンと共濃縮した。残余物を調製薄層クロマトグラフィーにより精製し、９：１
ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨで溶出し、１．２ｍｇの表題化合物を得た。質量スペク
トル（ＥＳＩ）５０７．５（Ｍ＋１）。

【０２９１】 実施例２６

【０２９２】

【化１３９】 ２−［ベンズイミダゾール−１−イル］−４−［１−（１−メチル−４−（Ｎ
−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］
ピリミジン 工程Ａ：２−［ベンズイミダゾール−１−イル］−４−メチルチオピリミジン ４０ｍＬのＤＭＦ中のベンズイミダゾール（１．７７ｇ）の０℃溶液に、分割
してＮａＨ（０．６ｇ）を加えた。気体発生が終了した後、冷却浴を取り除き、
混合液を室温にて１０分間攪拌し、次いで４−クロロ−２−メチルチオピリミジ
ン（１．４５ｍＬ）をシリンジを介して加えた。この混合液を８０℃まで熱し、
この温度にて５時間攪拌し、次いで冷却し、１００ｍＬの水中に注いだ。相を分
離し、水相を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。有機抽出液を５０ｍＬの
食塩水にて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュ
クロマトグラフィーにて精製し、４：１〜２：１ ヘキサン−アセトンの勾配系
にて溶出し、１．１７ｇの表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２４２
．９（Ｍ＋１）。

【０２９３】 工程Ｂ：２−［ベンズイミダゾール−１−イル］−４−メタンスルホニルピリ
ミジン 表題化合物を、実施例１、工程Ｂで記述した手順に従って、２−（ベンズイミ
ダゾール−１−イル）−４−メチルチオピリミジン（１．１５ｇ）およびＯｘｏ
ｎｅ（登録商標）（５．８４ｇ）より調製した。

【０２９４】 工程Ｃ：２−［ベンズイミダゾール−１−イル］−４−［１−（１−ベンジル
オキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン
−２−イル）−エチルアミノ］ピリミジン 表題化合物を、ＤＭＦのかわりにＤＭＳＯを用いて、実施例１４、工程Ｅで記
述した手順に従って、２−（ベンズイミダゾール−１−イル）−４−メタンスル
ホニルピリミジン（３０２ｍｇ）および１−ベンジルオキシカルボニル−２−（
１−アミノエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン、ジア
ステレオマー１（実施例１４、工程Ｄ、４００ｍｇ）より調製した。質量スペク
トル（ＥＳＩ）５５８．５（Ｍ＋１）。

【０２９５】 工程Ｄ：２−［ベンズイミダゾール−１−イル］−４−［１−（１−ベンジル
オキシカルボニル）−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジ
ン−２−イル）エチルアミノ］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｆで記述した手順に従って、２−［ベンズイ
ミダゾール−１−イル］−４−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−
（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミ
ノ］ピリミジン（５０ｍｇ）およびナフチルイソシアネート（１７ｍｇ）より調
製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６２７．８（Ｍ＋１）。

【０２９６】 工程Ｅ：２−［ベンズイミダゾール−１−イル］−４−［１−（１−メチル−
４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペラジン−２−イル）−エチル
アミノ］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｇで記述した手順に従って、２−［ベンズイ
ミダゾール−１−イル］−４−［１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４
−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）エチルア
ミノ］ピリミジン（５０ｍｇ）、３７％水性ホルムアミド（１７μＬ）、および
ＮａＢＨ_３ＣＮ（４．４ｍｇ）より調製した。

【０２９７】 実施例２７

【０２９８】

【化１４０】 （Ｓ，Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−アミノエチル）−４
−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン 工程Ａ：（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニルピペラジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）カルボキシアミド ｐＨ１１での１Ｌの１：１ ジオキサン：水中に溶解した（Ｓ）−ピペラジン
−２−カルボキシル酸（２５ｇ）の溶液に、２５０ｍＬのジオキサン中の［２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−イミノ）−２−フェニルアセトニトリル
］（３３．３５ｇ）の溶液を加えた。溶液を５Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨ
１１に保ち、室温にて３時間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。ｐＨを２Ｎ Ｈ
Ｃｌを用いて９．５に調整し、次いで５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを９．５に保ちなが
ら、１９．３ｍＬの無水ベンジルクロロホルメートを加えた。反応混合液を室温
まで暖め、２４時間攪拌した。この混合液を２×５００ｍＬのＥｔ_２Ｏで抽出し
た。水相を２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化し、４×５００ｍＬの酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出液を合わせ、５００ｍＬの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ _４ にて乾燥させ、明黄色油まで濃縮した。この油（３７ｇ）を７３０ｍＬのＣＨ _２ Ｃｌ_２中に溶解した。次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ−アミン、４ｇの
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−塩化水素エチルカルボジイミド
（２ｇ）、トリエチルアミン（８ｍＬ）、および４−ジメチルアミノピリジン（
０．４６１ｇ）を順番にこの溶液に加えた。室温での１８時間の攪拌の後、溶液
を８００ｍＬの蒸留水中に注ぎ、８００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相
を、それぞれ４００ｍＬの１ｎ ＨＣｌおよび飽和Ｎａ_２ＨＣＯ３、および８０
０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥し、次いで黄色油まで濃縮した
。残余物をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、４：１→２：１→１：１ ヘキサン／酢酸エチルにて溶出し、１７．１３ｇの無色油を得た。質量スペク
トル（ＥＳＩ）２９１．０（Ｍ−１１６）。

【０２９９】 工程Ｂ：（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アセチル−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン ５１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキ
シ）カルボキシアミド（１７ｇ）の溶液に、トルエン（４４．７ｍＬ）中の１．
４Ｍ臭化メチルマグネシウムを、１５〜２０分間かけて、−４２℃にて滴下して
加えた。この反応混合液を１時間攪拌した。次いでさらに１５ｍＬの臭化メチル
マグネシウムを添加し、溶液を−２０℃まで暖めながら、さらに１時間攪拌した
。反応を７４ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌを滴下して加えることでクエンチした。この
混合液を０℃まであたため、次いで５６ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌをこの反応液に注
ぎ、３×５００ｍＬのＥｔ_２Ｏにて抽出した。有機抽出液を合わせ、５００ｍＬ
の食塩水にて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥させ、次いで濃縮した。残余物をフ
ラッシュクロマトグラフィーにて精製し、９：１ ヘキサン−酢酸エチルで溶出
して１２．１５ｇの黄色油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３０７．４（Ｍ−
５５）。

【０３００】 工程Ｃ：（Ｓ，Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−ヒドロキシ
エチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルピペラジン テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ、３Ｈ−ピローロ［１
，２−ｃ］［１，３，２］−オキサザボロレボラン（６．５ｇ）を２５ｍＬのＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２中に溶解し、−２０℃まで冷却した。２２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解
した（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アセチル−４−ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル−ピペラジン（８ｇ）の溶液を滴下して加えた。この混合
液を−２０℃にて２時間攪拌し、次いでメタノールにてクエンチし、一晩攪拌し
た。２：１ ヘキサン−酢酸エチルにより溶出したフラッシュクロマトグラフィ
ーにて、７．６１ｇの異性体性純アルコール得た（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ キラルパ
ック ＯＪ、９：１ ヘキサン−ＥｔＯＨ、流速１ｍＬ／分）。質量スペクトル
（ＥＳＩ）２６５．０（Ｍ−９９）。

【０３０１】 工程Ｄ：（Ｓ，Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−アジドエチ
ル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン （Ｓ，Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−ヒドロキシエチル）
−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン（７．６ｇ）を、２０８
ｍＬのトルエン中に溶解した。攪拌しながら、イミダゾール（３．５ｇ）、トリ
フェニルホスフィン（１５．３１ｇ）、およびＺｎ（Ｎ_３）_２・ｐｙｒ_２（１４
．１１ｇ）をこの順番で加えた。この混合液を０℃まで冷却し、ジエチルアゾジ
カルボキシレート（１０．２ｇ）を滴下して加えた。この混合液を室温まで暖め
、１時間攪拌し、次いで分液漏斗にデカントし、２×３６０ｍＬの酢酸エチルで
抽出した。反応フラスコ内の固体を１Ｎ ＨＣｌにて溶解し、分液漏斗に注ぎ、
２×７６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、それぞれ７６０
ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥させ、濃
縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、４：１ ヘキサン
−酢酸エチルにて溶出して、４．１９ｇの表題化合物を得た。質量スペクトル（
ＥＳＩ）３３４．１（Ｍ−５５）。

【０３０２】 工程Ｅ：（Ｓ，Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−アミノエチ
ル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン （Ｓ，Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１−アジドエチル）−４
−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン（８．１ｇ）を、２５５ｍＬ
の９：１ Ｔｈｆ−水中に溶解し、トリフェニルホスフィン（１０．９ｇ）を加
えた。この混合液を７５℃まで熱し、この温度にて一晩攪拌した。反応混合液を
冷却し、２８６ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２にて希釈し、２５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ中に
注ぎ、７５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２にて抽出した。水相を、５Ｎ ＮａＯＨの添加
によりｐＨ＞１０まで塩基性にし、次いで５×７５０ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出
した。有機抽出液を合わせ、７５０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾
燥させ、濃縮した。残余物を９０：１０ 酢酸エチル−メタノールを用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーにて精製し、３．０７ｇの表題化合物を得た。質量ス
ペクトル（ＥＳＩ）３０８．３（Ｍ−５５）。

【０３０３】 実施例２８

【０３０４】

【化１４１】 ２−［１（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペラ
ジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［インドール−１−イル］ピリミジン
および２−［７−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−１，
４，８−トリアザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］−４−［インドー
ル−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−メタンスルホニル−４−［インドール−１−イル］ピリミジン ２−メチルチオ−４−「インドール−１−イル」ピリミジンを、実施例１、工
程Ａにて記述した手順に従って、インドール（１．００ｇ）、ＮａＨ（２２０ｍ
ｇ）および４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（０．９ｍＬ）より調製した
。表題化合物を、実施例１、工程Ｂで記述した手順に従って、２−［インドール
−１−イル」−４−メチルチオピリミジン（２．１１ｇ）およびオキソン（１０
．５ｇ）より調製した。

【０３０５】 工程Ｂ：２−［１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル）エチルアミノ］−４−（イ
ンドール−１−イル）ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｅで記述した手順に従って、２−メタンスル
ホニル−４−［インドール−１−イル］ピリミジン（１２５ｍｇ）および１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−（１−アミノエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニルピペラジン（実施例２８：１６６ｍｇ）より調製した。

【０３０６】 工程Ｃ：２−［１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−ナフト
−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−
（インドール−１−イル）ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｆで記述した手順に従って、２−［１−（１
−ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−
ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−（インドール−１−イル）ピリ
ミジン（６８ｍｇ）およびナフチルイソシアネート（２４ｍｇ）より調製した。

【０３０７】 工程Ｄ：２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフチル−１−イル−カルバモ
イル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−（インドール−１−イ
ル）ピリミジンおよび２−［７−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモ
イル）−１，４，８−トリアザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］−４
−［インドール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４，工程Ｇで記述した手順に従って、２−［１−（１
−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル
）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−（インドール−１−イル）
ピリミジン（４２ｍｇ）および３７％水性ホルムアルデヒド（２２μＬ）、およ
びＮａＣＨ_３ＣＮ（６ｍｇ）より調製した。２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ
−ナフチル−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミ
ノ］−４−（インドール−１−イル）ピリミジンの質量スペクトル ５０６．５
（Ｍ＋１）。２−［７−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）−
１，４，８−トリアザビシクロ［４，３，０］ノナン−８−イル］−４−［イン
ドール−１−イル］ピリミジンの質量スペクトル ５０４．５（Ｍ＋１）。

【０３０８】 実施例２９

【０３０９】

【化１４２】 ２−メタンスルホニル−４−［５−（３−エチル−イミダゾリジン−２−オン
−１−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］−ピリミジン 工程Ａ：２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−エチル）アミノ
エタノール ０℃での１：１ ジオキサン：水中の２−（エチルアミノ）エタノール（３ｇ
、３３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ
イミノ）−２−フェニルアセトニトリル（９．９ｇ、４０．３８ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合液を０℃にて１０分間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。こ
の混合液を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）にて抽出し、次いで酢酸エチル層を合
わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、続いて
１：２ 酢酸エチル：ヘキサン系で溶出してカラムクロマトグラフィーにて精製
を行い、３．６９ｇの表題化合物を得た。

【０３１０】

【化１４３】

【０３１１】 工程Ｂ：２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−エチル）アミノ
アセトアルデヒド −７８℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の塩化オキザリル（ＣＨ_２Ｃｌ_２中
の２Ｍ溶液、３．４ｍｌ、６．８７ｍｍｏｌ）の混合液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍ
ｌ）中のＤＭＳＯ（０．８６ｍｌ、１２．１４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加
えた。この混合液を−７８℃にて２０分間攪拌した。これに、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−エチル）アミノエタノール
（１．０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。次いで反応混合液
を−７８℃にて２時間攪拌し、続いてトリエチルアミン（３．７ｍｌ、２６．４
ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を−７８℃にて１０分間、０℃にて３０分間再
び攪拌した。メタノール（１ｍｌ）および水（８ｍｌ）の混合液をこの反応液に
加え、混合液を分離した。水層を塩化メチレン（３×６０ｍｌ）で溶出した。有
機層を厚め、飽和重炭酸ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。溶媒を除去して、表題化合物を得、次に工程に直接使用した。

【０３１２】 工程Ｃ：２−メチルチオ−４−［５−Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｎ−エチル）−アミノエチル）−アミノベンズイミダゾール−１−イ
ル］ピリミジン １，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の２−メチルチオ−４−［５−アミノベ
ンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（１６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）お
よび２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−エチル）−アミノアセ
トアルデヒド（１１８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温にて３０分間攪拌した。
これに、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１５５ｍｇ、０．６９３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この反応混合液をＮ_２下、室温にて１．５時間攪拌した。溶媒
を除去し、続いて２：３ アセトン：ヘキサン系にて溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィー精製にて１８３ｍｇの表題化合物を得た。

【０３１３】

【化１４４】

【０３１４】 工程Ｄ：２−メチルチオ−４−［５−Ｎ−（（Ｎ’−エチル）−アミノエチル
）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 塩化メチレン（１ｍｌ）中の２−メチルチオ−４−［５−Ｎ−（（Ｎ’−ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ’−エチル）−アミノエチル）−アミノベン
ズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（１４０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の
溶液に、トリエチルシランを加え、次いで０℃まで冷却した。これにＴＦＡをゆ
っくりと加え、反応液を０℃にて３０分間、室温にて４５分間攪拌した。溶媒の
除去およびそれに続くメタノール：塩化メチレン系中の１０％ ２Ｎアンモニウ
ムでの溶出による調製薄層クロマトグラフィーによる精製によって、１０１ｍｇ
の表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３２９（Ｍ＋１）。

【０３１５】 工程Ｅ：２−メチルチオ−４−［５−（３−エチル−イミダゾリジン−２−オ
ン−１−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の２−メチルチオ−４−［５−Ｎ−（（Ｎ’−エチル
）−アミノエチル）−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（１１
９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾールおよびトリ
エチルアミンを加えた。この反応混合液を室温にて１時間、次いで１００℃にて
２日間攪拌した。溶媒の除去およびそれに続くメタノール：塩化メチレン系中の
１０％ ２Ｎアンモニウムでの溶出による調製薄層クロマトグラフィーによる精
製によって、９５ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３５５
（Ｍ＋１）。

【０３１６】 工程Ｆ：２−メタンスルホニル−４−［５−（３−エチル−イミダゾリジン−
２−オン−１−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン １：１ メタノール：塩化メチレン（７ｍｌ）中の２−メチルチオ−４−［５
−（３−エチル−イミダゾリジン−２−オン−１−イル）ベンズイミダゾール−
１−イル］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃での
水（２ｍｌ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（５２０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）
の混合物を加えた。この反応混合液を室温にて７時間攪拌し、次いで塩化メチレ
ンにて希釈した。この混合液を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（３×５
０ｍｌ）。塩化メチレン層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の
除去およびそれに続くメタノール：塩化メチレン系中の１０％ ２Ｎアンモニウ
ムでの溶出による調製薄層クロマトグラフィーによる精製によって、６３ｍｇの
表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）：３８７（Ｍ＋１）。

【０３１７】

【化１４５】

【０３１８】 実施例３０

【０３１９】

【化１４６】 ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペ
ラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（３−エチルイミダゾリジン
−２−オン−１−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ」−４−［５
−（３−エチル−イミダゾリジン−２−オン−１−イル）ベンズイミダゾール−
１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｅで記述した手順に従って、２−メタンスル
ホニル−４−［５−（３−エチル−イミダゾリジン−２−オン−１−イル）ベン
ズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例２９、９５ｍｇ）および１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−（１−アミノエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニルピペラジン、ジアステレオマー１（実施例１４、工程Ｄ、１００
ｍｇ）より調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）：６７０．５（Ｍ＋１）。

【０３２０】 工程Ｂ：２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−ナフト−
１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［
５−（３−エチル−イミダゾリジン−２−オン−１−イル）ベンズイミダゾール
−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｆにて記述した手順に従って、２−［１−（
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（３−エチル−イミ
ダゾリジン−２−オン−１−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
（３５ｍｇ）、およびナフチルイソシアネート（１０ｍｇ）より調製した。質量
分析（ＥＳＩ） ７３９．５（Ｍ＋１）。

【０３２１】 工程Ｃ：２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイ
ル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（３−エチル−イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル）ベンズイミダゾール−１−いる］ピリミジ
ン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｇにて記述した手順に従って、２−［１−（
１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル
）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（３−エチル−イミ
ダゾリジン−２−オン−１−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン
（２８ｍｇ）、３７％水性ホルムアルデヒド（１９μＬ）、およびＮａＢＨ_３Ｃ
Ｎ（４．８ｍｇ）より調製した。質量分析（ＥＳＩ） ６１９．３（Ｍ＋１）。

【０３２２】 実施例３１

【０３２３】

【化１４７】 （Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバ
モイル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（３−エチル−
イミダゾリジン−２−オン−１−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジンおよび（Ｒ，Ｒ）−２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル
−カルバモイル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（３−
エチル−イミダゾリジン−２−オン−１−イル）ベンズイミダゾール−１−イル
］ピリミジン ラセミ体、２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモ
イル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（３−エチル−イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン（実施例３１、工程Ｃ）の２つのエナンチオマーを、９ｍＬ／分で、５０％
ＥｔＯＨ−ヘキサンで溶出して、ＹＭＣキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）Ａ
Ｄ ２０×２５０ｍｍカラム上のＨＰＬＣにて分離した。

【０３２４】 （Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバ
モイル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（３−エチル−
イミダゾリジン−２−オン−１−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン

【０３２５】

【化１４８】

【０３２６】 （Ｒ，Ｒ）−２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバ
モイル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（３−エチル−
イミダゾリジン−２−オン−１−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン

【０３２７】

【化１４９】

【０３２８】 実施例３２

【０３２９】

【化１５０】 ２−メチルスルホニル−４−［５−（ピリジン−４−イル）−ベンズイミダゾ
ール−１−イル］ピリミジンおよび２−メチルスルホキシド−４−［５−（ピリ
ジン−４−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−メチルチオ−４−［５−ヨードベンズイミダゾール−１−イル］
ピリミジン ２−メチルチオ−４−［５−アミノベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン（実施例３、５１３ｍｇ）を、ジヨードメタン（５ｍＬ）に溶解し、イソアミ
ルニトリル（０．３２ｍＬ）を加え、得られた溶液を３０分間、１００℃まで熱
した。室温まで冷却して、この反応混合液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ _２ 、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ ＭｅＯＨ）にて直接精製し、３４２ｍｇの表題化合物
を得た。質量スペクトル ３７１．１（ＥＳＩ）（Ｍ＋）。

【０３３０】 工程Ｂ：２−メチルチオ−４−［５−トリメチルスタンニルベンズイミダゾー
ル−１−イル］ピリミジン ２−メチルチオ−４−［５−ヨードベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン（３４２ｍｇ）、ヘキサンエチルジチン（０．４ｍＬ）、およびＰｄ（Ｐｈ_３ Ｐ）４（２５ｍｇ）を、トルエン（８ｍＬ）中に溶解し、１時間１００℃まで熱
した。室温まで冷却し、この反応混合液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ 、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ ＭｅＯＨ）にて直接精製し、３１０ｍｇの２−メチルチ
オ−４−［５−トリメチルスタンニルベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ンを得た。質量スペクトル ４０７．０（ＥＳＩ）（Ｍ＋１）。

【０３３１】 工程Ｃ：２−メチルチオ−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾ
ール−１−イル］ピリミジン ２−メチルチオ−４−［５−トリメチルスタンニル−ベンズイミダゾール−１
−イル］ピリミジン（１５０ｍｇ）、４−ブロモピリジン（１８０ｍ）、トリ−
ｏ−トリルホスフィン（５ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジ
パラジウム（０）（７．５ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、１時間１００
℃まで熱した。室温まで冷却し、この反応混合液をカラムクロマトグラフィー（
ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ ＭｅＯＨ）にて直接精製し、１００ｍｇの表題
化合物を得た。質量スペクトル ３２０．２（ＥＳＩ）（Ｍ＋１）。

【０３３２】 工程Ｄ：２−メチルスルホニル−４−［５−（ピリジン−４−イル）−ベンズ
イミダゾール−１−イル］ピリミジンおよび２−メチルスルホキシド−４−［５
−（ピリジン−４−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ２−メチルチオ−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１
−イル］ピリミジン（２５ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）中に溶解し、０℃ま
で冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（５０〜６０％、２７ｍｇ）を加え
、この反応混合液を２時間かけて、室温まで暖めた。次いでこの溶液を水で希釈
し、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機抽出液を合わせ、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ _４ ）、減圧下濃縮した。残余物を調製薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ _２ Ｃｌ_２中５％ ＭｅＯＨ）にて精製し、１４ｍｇの表題化合物の１：２混合物
を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）それぞれ３５１．１（Ｍ＋）および３３５．
１（Ｍ＋）。

【０３３３】 実施例３３

【０３３４】

【化１５１】 （Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバ
モイル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４
−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジンおよび（Ｒ，Ｒ）−２−［
１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペラジン−
２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミダ
ゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：（Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−
（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル−エチルアミノ
］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｅにて記述したのと同類の手順にて、２−メ
タンスルホキシド−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１
−イル］ピリミジン（実施例３２、１７ｍｇ）および（Ｓ，Ｓ）−１−ベンジル
オキシカルボニル−２−（１−アミノエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニルピペラジン（実施例２７、１８ｍｇ）より調製した。質量分析 （ＥＳ
Ｉ） ６３５．５（Ｍ＋１）。

【０３３５】 工程Ｂ：（Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−（ブチルオキシカルボニル）−４−（
Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ
］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミ
ジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｆにて記述した手順に従って、２−［１−（
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イ
ル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（７２ｍｇ）、およびナフチル
イソシアネート（２３ｍｇ）より調製した。質量分析（ＥＳＩ） ７０４．２（
Ｍ＋１）。

【０３３６】 工程Ｃ：（Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル
−カルバモイル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（ピリ
ジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジンおよび（Ｓ，Ｓ）
−２−［１−（１−（メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピ
ペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベ
ンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｇにて記述した手順に従って、（Ｓ，Ｓ）−
２−［１−（ベンズオキシカルボニル）−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバ
モイル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４
−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（４５ｍｇ）、３７％水性
ホルムアルデヒド（３１μＬ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（８ｍｇ）より調製した。
４ｍＬ／分で７５：２５ ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏによって溶出し、オクタデシルシリ
カ １０×２５０ｍｍカラム上でのＨＰＬＣにて、主要産物（Ｓ，Ｓ）−２−［
１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペラジン−
２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミダ
ゾール−１−イル］ピリミジンを、副次産物（Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−メチ
ル−４−（Ｎ−（４−ブロモ）−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペラジン
−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミ
ダゾール−１−イル］ピリミジンより分離した。

【０３３７】 （Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバ
モイル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４
−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン

【０３３８】

【化１５２】

【０３３９】 （Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−（４−ブロモ）ナフト−１
−イル−カルバモイル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−
（ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン

【０３４０】

【化１５３】

【０３４１】 実施例３４

【０３４２】

【化１５４】 ２−メチルチオ−４−［５−（２−クロロピリミジン−４−イル）ベンズイミ
ダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−メチルチオ−４−［５−ピナコレートボロニル）ベンズイミダゾ
ール−１−イル］ピリミジン ２−メチルチオ−４−［５−ヨードベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
ン（３０８ｍｇ）、ビスピナコレートジボロン（２３３ｍｇ）、酢酸カリウム（
２４６ｍｇ）、およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロシエン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１６ｍｇ）
を、脱気したＤＭＳＯ（１４ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液をアルゴン大気下
で１５時間、８０℃にて攪拌した。室温まで冷却し、この反応混合液を水で希釈
し、Ｅｔ_２Ｏにて洗浄し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、蒸発させた。残余物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ
／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にて精製し、７５ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル（
ＥＳＩ）３６９．０（Ｍ＋）。

【０３４３】 工程Ｂ：２−メチルチオ−４−［５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−
ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ２−メチルチオ−４−［５−ピナコレートボロニル）ベンズイミダゾール−１
−イル］ピリミジン（５００ｍｇ）を、アルゴンによって脱気した２５ｍＬ Ｔ
ＨＦ＋３．５ｍＬ水中に溶解した。炭酸カリウム（３７３ｍｇ）、２，４−ジク
ロロピリミジン（４０２ｍｇ）およびジクロロエタンとの［１，１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロシエン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（
５０ｍｇ）を加え、得られた反応混合液を９０℃まで熱し、１５時間攪拌した。
室温まで冷却し、反応混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにて洗浄し、有機層を合
わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。残余物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にて精製し、２１０
ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３５５．２（Ｍ＋１）。

【０３４４】 実施例３５

【０３４５】

【化１５５】 （Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバ
モイル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノ−
ピリミジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：２−メチルチオ−４−［５−（２−（２，４，６−トリメトキシ−ベ
ンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリ
ミジン ３ｍＬのＤＭＳＯ中の２−メチルチオ−４−［５−（２−クロロ−ピリミジン
−４−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例３４、８５
ｍｇ）、２，４，８−トリメトキシベンジルアミン ヒドロクロライド（１６０
ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２１０ｍＬ）の懸濁液を１０℃ま
で暖め、この温度点ですべての固体が溶解した。この混合液を１００℃にて２０
時間攪拌し、次いで冷却し、１５ｍＬの１：１ ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ_２Ｏで希釈し
、２×５ｍＬの水および５ｍＬの食塩水にて洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４上で乾燥させ
、濃縮した。残余物を調製薄層クロマトグラフィーにて精製し、９５：５ ＣＨ _２ Ｃｌ_２−ＭｅＯＨにて溶出して、９８ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクト
ル（ＥＳＩ）５１６．４（Ｍ＋１）。

【０３４６】 工程Ｂ：２−メタンスルホキシド−４−［５−（２−（２，４，６−トリメト
キシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イ
ル］ピリミジン 表題化合物を、共溶媒としてＤＭＦを添加して、実施例１、工程Ｂで記述した
手順に従って、２−メチルチオ−４−［５−（２−（２，４，６−トリメトキシ
−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］
ピリミジン（９８ｍｇ）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）（３５０ｍｇ）より調製
した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５２３．４（Ｍ＋１）。

【０３４７】 工程Ｃ：（Ｓ，Ｓ）−２−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−
４−［５−（２−（２，４，６−トリメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン
−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＭＳＯを用いて、実施例１４、
工程Ｅに記述した手順に従って、２−メタンスルホキシド−４−［５−（２−（
２，４，６−トリメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル）ベンズ
イミダゾール−１−イル］ピリミジン（１５ｍｇ）およびナフチルイソシアネー
ト（４ｍｇ）より調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）８３１．５（Ｍ＋１）。

【０３４８】 工程Ｄ：（Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（
Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミ
ノ］−４−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）ベンズイミダゾール−
１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｆに記述した手順に従って、（Ｓ，Ｓ）−２
−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４
−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（１５ｍｇ）およびナフチ
ルイソシアネート（４ｍｇ）より調製した。

【０３４９】 工程Ｅ：２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイ
ル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノ−ピ
リミジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｇで記述した手順に従って、（Ｓ，Ｓ）−２
−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カ
ルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［５−（２−ア
ミノ−ピリミジン−４−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（５
．５ｍｇ）、３７％水性ホルムアルデヒド（０．７μＬ）、およびＮａＢＨ_３Ｃ
Ｎ（１ｍｇ）より調製した。

【０３５０】

【化１５６】

【０３５１】 実施例３６

【０３５２】

【化１５７】 （Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバ
モイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾー
ル−１−イル］ピリミジン 工程Ａ：（Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ
］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｅで記述した手順に従って、（Ｓ，Ｓ）−１
−ベンジルオキシ−カルボニル−２−（１−アミノエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニルピペラジン（実施例２７、７５ｍｇ）および２−メタンス
ルホニル−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例１、工程
Ｂ、１００ｍｇ）より調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５８．５（Ｍ＋１
）。

【０３５３】 工程Ｂ：（Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（
Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミ
ノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｆに記述した手順に従って、（Ｓ，Ｓ）−２
−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾ
ール−１−イル］ピリミジン（６６ｍｇ）およびナフチルイソシアネート（２２
．９ｍｇ）より調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６２７．３（Ｍ＋１）。

【０３５４】 工程Ｃ：（Ｓ，Ｓ）−２−［１−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル
）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１
−イル］ピリミジン ２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、０℃まで冷却した（Ｓ
，Ｓ）−２−［１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ−ナフト−１
−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベ
ンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（２４ｍｇ）の溶液に、１ｍＬの３０
％ ＨＢｒ／ＡｃＯＨを加えた。この反応混合液を０℃にて１０分間攪拌し、次
いでさらに２時間、室温に保ったまま攪拌した。この混合液を５ｍＬの水にて希
釈し、２×５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２にて抽出した。水層を、５Ｎ ＮａＯＨを用い
てｐＨ１１まで塩基性にし、ｐＨを１１に保ったまま、５×５ｍＬの酢酸エチル
によって抽出した。有機相を合わせ、１０ｍＬの食塩水にて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ _４ にて乾燥させ、濃縮して９．６ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル（Ｅ
ＳＩ）４９３．３（Ｍ＋１）。

【０３５５】 工程Ｄ：（Ｓ，Ｓ）−２−［１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カル
バモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾ
ール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｇで記述した手順に従って、（Ｓ，Ｓ）−２
−［１−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル
）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（９ｍ
ｇ）、３７％水性ホルムアルデヒド（３．３ｍｇ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（２．
３ｍｇ）より調製した。

【０３５６】

【化１５８】

【０３５７】 実施例３７

【０３５８】

【化１５９】 （Ｓ，Ｓ）−２−［１−エチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル
）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１
−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｇで記述した手順に従って、（Ｓ，Ｓ）−２
−［１−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル
）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施
例３６、工程Ｃ、９ｍｇ）、アセトアルデヒド（５ｍｇ）およびシアノボロハイ
ドライドナトリウム（２．３ｍｇ）より調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５
２１．５（Ｍ＋１）。

【０３５９】 実施例３８

【０３６０】

【化１６０】 （Ｓ，Ｓ）−２−［１−へキシル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイ
ル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−
１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｇで記述した手順に従って、（Ｓ，Ｓ）−２
−［１−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル
）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施
例３６、工程Ｃ、１０ｍｇ）、ヘキサナール（１２．２ｍｇ）およびシアノボロ
ハイドライドナトリウム（３ｍｇ）より調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５
７７．４（Ｍ＋１）。

【０３６１】 実施例３９

【０３６２】

【化１６１】 （Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−（２−メチルプロピル）−４−（Ｎ−ナフト−
１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［
ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｇで記述した手順に従って、（Ｓ，Ｓ）−２
−［１−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル
）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施
例３６、工程Ｃ、１２ｍｇ）、イソブチルアルデヒド（１０．５ｍｇ）およびシ
アノボロハイドライドナトリウム（３ｍｇ）より調製した。質量スペクトル（Ｅ
ＳＩ）５４９．４（Ｍ＋１）。

【０３６３】 実施例４０

【０３６４】

【化１６２】 （Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メチル）−４−（Ｎ−ナ
フト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−
４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｇで記述した手順に従って、（Ｓ，Ｓ）−２
−［１−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル
）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施
例３６、工程Ｃ、１２．５ｍｇ）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１６．
４ｍｇ）およびシアノボロハイドライドナトリウム（３．１ｍｇ）より調製した
。質量スペクトル（ＥＳＩ）５８５．０（Ｍ＋２）。

【０３６５】 実施例４１

【０３６６】

【化１６３】 （Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−（エトキシカルボニルメチル）−４−（Ｎ−ナ
フト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−
４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン ０．５ｍＬのアセトン中の２−［１−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモ
イル）−ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール
−１−イル］ピリミジン（実施例３６、工程Ｃ、２６ｍｇ）の溶液に、炭酸カリ
ウム（１１ｍｇ）およびブロモ酢酸エチル（１３．２ｍｇ）を加えた。この溶液
を４８時間室温にて攪拌し、０．５ｍＬの水で希釈し、３×０．５ｍＬのＣＨ_２ Ｃｌ_２にて抽出した。有機抽出液を合わせ、１ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ_２Ｓ
ｏ４上で乾燥させ、濃縮した。残余物をＨＰＬＣ（６０：４０ ９５％Ｈ_２Ｏ−
５％ＴＦＡ：９５％ ＣＨ_３ＣＮ−５％ＴＦＡ）、続いて９５：５ ２５ ＣＨ
Ｃｌ_３−イソプロピルにて溶出する調製薄層クロマトグラフィーにてにて精製し
、８．７ｍｇの表題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５７９．３（Ｍ＋
１）。

【０３６７】 実施例４２

【０３６８】

【化１６４】 （Ｓ，Ｓ）−２−［７−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル
）−９−（ピリジン−２−イル）−１，４，８−トリアゾビシクロ［４．３．０
］ノナン−８−イル］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｇにて記述した手順に従って、２−［１−（
４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチ
ルアミノ］−４−［５−（３−エチル−イミダゾリジン−２−オン−１−イル）
ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例３６、工程Ｃ、１８．８ｍ
ｇ）、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２４．５ｍｇ）、およびシアノボロ
ハイドライドナトリウム（４．８ｍｇ）より調製した。質量分析（ＥＳＩ） ５
８２．２（Ｍ＋１）。

【０３６９】 実施例４３

【０３７０】

【化１６５】 （Ｓ，Ｓ）−２−［７−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル
）−９−（ピリジン−３−イル）−１，４，８−トリアゾビシクロ［４．３．０
］ノナン−８−イル］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン 表題化合物を、実施例１４、工程Ｇにて記述した手順に従って、２−［１−（
４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エチ
ルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例３６、
工程Ｃ、１８．２ｍｇ）、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（２３．７ｍｇ）
、およびシアノボロハイドライドナトリウム（４．６ｍｇ）より調製した。質量
分析（ＥＳＩ） ５８２．２（Ｍ＋１）。

【０３７１】 実施例４４

【０３７２】

【化１６６】 （Ｓ，Ｓ）−２−［１−（１−アセチル）−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カ
ルバモイル）ピペラジン−２−イル）−エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾ
ール−１−イル］ピリミジン ２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２および０．５ｍＬのピリジン中に溶解させた、２−［１
−４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）−ピペラジン−２−イル）−エ
チルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン（実施例３６
、工程Ｃ、１９ｍｇの溶液に、７．９ｍｇの無水酢酸を加えた。この溶液を３０
分間、室温にて攪拌し、次いで３ｍＬの酢酸エチルにて希釈し、３ｍＬの飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３にて抽出した。有機相を濃縮し、２×１．５ｍＬのハプタンにて共濃
縮した。残余物を調製薄層クロマトグラフィーにて精製し、９：１ ＣＨ_３Ｃｌ _３ −イソプロパノールにて溶出して、６．４ｍｇの表題化合物を得た。質量スペ
クトル（ＥＳＩ）５３５．５（Ｍ＋１）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 31/555 31/555 38/00 39/395 Ｄ 39/395 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 17/06 17/06 19/02 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/06 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ １２１ １２１ Ｃ０７Ｄ 241/04 Ｃ０７Ｄ 241/04 401/14 401/14 403/14 403/14 413/14 413/14 487/04 １４０ 487/04 １４０ Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ミルズ，サンダー・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 シンクレア，ピーター・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ザラー，デニス・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC07 EE03 FF02 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 AA05 BB02 BB09 CC29 CC34 CC54 DD26 DD29 EE01 4C084 AA02 AA19 BA44 DA01 DA11 MA02 NA14 ZA66 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZC20 ZC75 4C085 AA13 BB11 BB17 CC21 EE03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC50 BC73 CB05 CB22 CB23 DA31 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA66 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZC20 ZC75

Claims (44)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、 Ｒ^１及びＲ^２は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＦ）、 ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｒ^９、 ｈ）ＯＲ^９、 ｉ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９、 ｊ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｋ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｌ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｍ）ＳＲ^９、 ｎ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、 ｏ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、 ｐ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｑ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｔ）ＮＨ_２、 ｕ）ＮＨＲ^９、 ｖ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｗ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｘ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｙ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ｚ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ａａ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ａｂ）ＳＯ_２ＮＨＲ^９、 ａｃ）ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｄ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ａｅ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、または ａｆ）Ｒ^１及びＲ^２は一緒に結合して融合メチレンジオキシ環または融合６
   員芳香族環を形成することができる であり、 Ｒ^３及びＲ^５は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つま
   たは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）非置換またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つまたは３つ
   の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルと定義されるアリール、また
   は ｄ）Ｒ^３及びＲ^５は一緒になって＝Ｏを表すことができる であり、 Ｒ^４は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、または ｄ）Ｒ^４およびＲ^８は一緒になって−ＣＨＲ^９、−ＣＨ_２ＣＨＲ^９または−
   ＣＨＲ^９ＣＨ_２−を有する５−員環または６−員環を形成することができる であり、 −Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−は、 ａ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−、 ｂ）−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｃ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６ａ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｄ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６ａ−、 ｅ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｆ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｇ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｈ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｉ）−Ｎ＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｊ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｋ）−ＣＲ^６＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ^６−、または ｌ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ− であり Ｘ^５はＮまたはＣＨであり、 Ｒ^６及びＲ^６ａは独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｎ_３、 ｈ）Ｎ_２＋ＢＦ_４−、 ｉ）Ｒ^９、 ｊ）ＯＲ^９、 ｋ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９、 ｌ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｍ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｎ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｏ）ＳＲ^９、 ｐ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、 ｑ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、 ｒ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｕ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｗ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲ^９）Ｒ^１０、 ｘ）ＮＨ_２、 ｙ）ＮＨＲ^９、 ｚ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ａａ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｂ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ａｃ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ａｄ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ａｅ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ａｆ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ａｇ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ａｈ）ＳＯ_２ＮＨＲ^９、 ａｉ）ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｊ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ａｋ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、または ａｌ）ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ａｍ）Ｒ^６及びＲ^６ａは、隣接する炭素上にあるとき、右から左へ、または
   左から右へ読む場合に、結合して以下の架橋原子を有する５または６員環を形成
   することができ： ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 ｉｉ）−ＯＣＨ_２Ｏ−、 ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）−、 ｉｖ）−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^９）ＣＨ_２−、 ｖ）−Ｎ＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、 ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ＝Ｎ−、 ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−、 ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−、 ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、 ｘ）−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、 ｘｉ）−ＮＨＣＨ＝Ｎ−、 ｘｉｉ）−ＮＲ^９ＣＨ＝Ｎ−、 ｘｉｉｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＲ^９−、 【化２】 であり、 Ｒ^７は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^９、 ｃ）ＯＲ^９、 ｄ）ＮＨ_２、 ｅ）ＮＨＲ^９、または ｆ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２またはＮＲ^８であり、 ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）、または単結合であり、 Ｒ^８は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^９、 ｃ）ＳＯ_２Ｒ^９、 ｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、 Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１は独立に、 ａ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｂ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、 ｄ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルキニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   または３つの置換基で置換されているフェニルまたはナフチルと定義されるアリ
   ール、 ｆ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換されているヘテロシクリル、あるいは ｇ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、 であり、 Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ、 ｃ）ＣＮ、 ｄ）ＮＯ_２、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｇ）非置換であるか、アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルコキシル
   、ここでアリールはフェニルまたはナフチルと定義される、 ｈ）非置換であるか、アリールで置換されている（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−
   アルキル）、ここでアリールはフェニルまたはナフチルと定義される、 ｉ）非置換であるか、アリールで置換されている（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６ −アルキル）、ここでアリールはフェニルまたはナフチルと定義される、 ｊ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｋ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｌ）ＮＨ_２、 ｍ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、ここでアルキルは非置換であるか、アリー
   ルまたはＮＨ_２で置換されている、 ｎ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｏ）ＮＨアリール、ここで、アリールは、非置換であるか、ハロ、フェニル
   、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ
   ル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、（Ｃ
   ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（
   Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
   ）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）から選択される１つ、２つ、ま
   たは３つの置換基で置換されているフェニルまたはナフチルと定義される、 ｐ）ＮＨヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、ハロ
   、フェニル、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３ −Ｃ_７−シクロアルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−
   アルコキシル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
   ）_２、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アル
   キル）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
   ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−
   アルキル）から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されている、 ｑ）ＮＨＣＨＯ、 ｒ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｓ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｔ）アリール、ここで、アリールは上でｏにおいて定義されている通りであ
   る、 ｕ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、ヒドロキ
   シ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルで置換され、
   ここで、アリールは上でｏにおいて定義されている通りであり、およびヘテロシ
   クリルは上でｐにおいて定義されている通りである、 ｖ）ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは上でｐにおいて定義されて
   いる通りである、 ｗ）Ｘ’、Ｙ’及びＺ’のうちの２つが隣接する炭素上にあるとき、それら
   は結合してメチレンジオキシ架橋を形成することができる、 ｘ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）アリール、 ｙ）−ＮＲ^１４ＮＨＲ^１５、 ｚ）−Ｓ（Ｏ）_ｘＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ａａ）ＳＯ_２ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、または ａｂ）ＣＯ_２Ｈ から選択され、 Ｒ^１４及びＲ^１５は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アリールまたはＣ_１ −Ｃ_６−アルキルアリールであり、または、 Ｒ^１６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）（ＣＨ_２）_ｘアリール、ここでアリールは非置換であるか、またはＸ’、
   Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている、 ｃ）（ＣＨ_２）_ｘヘテロシクリル、ここでヘテロシクリル非置換であるか、ま
   たはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換さ
   れている であり、または ｘは０、１または２である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態およ
   び個々のジアステレオマー。
2. 【請求項２】 式Ｉａ 【化３】 の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態およ
   び個々のジアステレオマー。 ［式中、 Ｒ^１及びＲ^２は独立に： ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｒ^９、 ｈ）ＯＲ^９、 ｉ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９、 ｊ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｋ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｌ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｍ）ＳＲ^９、 ｎ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、 ｏ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、 ｐ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｑ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｒ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｔ）ＮＨ_２、 ｕ）ＮＨＲ^９、 ｖ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｗ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｘ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｙ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ｚ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ａａ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ａｂ）ＳＯ_２ＮＨＲ^９、 ａｃ）ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｄ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ａｅ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^９、または ａｆ）Ｒ^１及びＲ^２は一緒に結合して融合メチレンジオキシ環または融合６
   員芳香族環を形成することができる； であり、 Ｒ^３及びＲ^５は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つま
   たは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）アリール、ここで、アリールは非置換またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選
   択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているフェニルまたはナフチ
   ルと定義される、または ｄ）Ｒ^３及びＲ^５は一緒になって＝Ｏを表すことができる であり、 Ｒ^４は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、または ｃ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル であり、 −Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−は、 ａ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−、 ｂ）−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｃ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｄ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｅ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｆ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｇ）−Ｎ＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^６−、 ｈ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝Ｎ−、 ｉ）−ＣＲ^６＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ^６−、または ｊ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝Ｎ− であり、 Ｒ^６及びＲ^６ａは独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）ＯＨ、 ｄ）ＳＨ、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＮＯ_２、 ｇ）Ｎ_３、 ｈ）Ｎ_２＋ＢＦ_４−、 ｉ）Ｒ^９、 ｊ）ＯＲ^９、 ｋ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^９、 ｌ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｍ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｎ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｏ）ＳＲ^９、 ｐ）Ｓ（Ｏ）Ｒ^９、 ｑ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、 ｒ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｓ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｕ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｖ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｗ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲ^９）Ｒ^１０、 ｘ）ＮＨ_２、 ｙ）ＮＨＲ^９、 ｚ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ａａ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｂ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ａｃ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ａｄ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ａｅ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ａｆ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ａｇ）ＳＯ_２ＮＨ_２、 ａｈ）ＳＯ_２ＮＨＲ^９、 ａｉ）ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、 ａｊ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ａｋ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、または ａｌ）ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ａｍ）Ｒ^６及びＲ^６ａは、隣接する炭素上にあるとき、右から左へ、または
   左から右へ読む場合に、結合して以下の架橋原子を有する５または６員環を形成
   することができ： ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 ｉｉ）−ＯＣＨ_２Ｏ−、 ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）−、 ｉｖ）−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１０）ＣＨ_２−、 ｖ）−Ｎ＝ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−、 ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ＝Ｎ−、 ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−、 ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−、 ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、 ｘ）−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、 ｘｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＲ^９−、または 【化４】 であり、 Ｒ^７は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^９、 ｃ）ＯＲ^９、 ｄ）ＮＨ_２、 ｅ）ＮＨＲ^９、または ｆ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^８であり ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）、または単結合であり、 Ｒ^８は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^９、 ｃ）ＳＯ_２Ｒ^９、 ｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、 ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、 ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、 Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１は独立に、 ａ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｂ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｃ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、 ｄ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_２−Ｃ_６−アルキニル、 ｅ）アリール、ここで、アリールは非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及び
   Ｚ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているフェニルま
   たはナフチルと定義されている、または ｆ）ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはオ
   キソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換
   されている ｇ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、 であり、 Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ、 ｃ）ＣＮ、 ｄ）ＮＯ_２、 ｅ）ヒドロキシ、 ｆ）Ｃ_１−Ｃ_６−ペルフルオロアルキル、 ｇ）非置換であるか、アリールで置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルコキシル
   、ここでアリールはフェニルまたはナフチルと定義される、 ｈ）非置換であるか、アリールで置換されている（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−
   アルキル）、ここでアリールはフェニルまたはナフチルと定義される、 ｉ）非置換であるか、アリールで置換されている（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６ −アルキル）、ここでアリールはフェニルまたはナフチルと定義される、 ｊ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｋ）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｌ）ＮＨ_２、 ｍ）ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｎ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、 ｏ）ＮＨアリール、ここで、アリールは、非置換であるか、ハロ、フェニル
   、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ
   ル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、（Ｃ
   ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（
   Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
   ）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）から選択される１つ、２つ、ま
   たは３つの置換基で置換されているフェニルまたはナフチルと定義される、 ｐ）ＮＨヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、ハロ
   、フェニル、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１ −Ｃ_６−アルコキシル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−
   アルキル）_２、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ _６ −アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６−
   アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１ −Ｃ_６−アルキル）から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換され
   ている、 ｑ）ＮＨＣＨＯ、 ｒ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｓ）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＯＣ_１−Ｃ_６−アルキル）、 ｔ）アリール、ここで、アリールは上でｏにおいて定義されている通りであ
   る、 ｕ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、アリール
   またはヘテロシクリルで置換され、ここで、アリールは上でｏにおいて定義され
   ている通りであり、およびヘテロシクリルは上でｐにおいて定義されている通り
   である、 ｖ）ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは上でｐにおいて定義されて
   いる通りである、または ｗ）Ｘ’、Ｙ’及びＺ’のうちの２つが隣接する炭素上にあるとき、それら
   は結合してメチレンジオキシ架橋を形成することができる、 から選択される。］
3. 【請求項３】 式Ｉb 【化５】 ［Ｒ^１、Ｒ^３、及びＲ^５は以下に定義される通りであり、および他の全ての置換
   基は請求項２に記載された通りであり、 Ｒ^１は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^９、 ｃ）ＮＨ_２、 ｄ）ＮＨＲ^９、または ｅ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、または ｂ）非置換であるか、またはオキソ、Ｘ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１
   つ、２つ、または３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル であり、 ＸはＯまたはＮＲ^８であり ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２または単結合である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
   び個々のジアステレオマー。
4. 【請求項４】 式Ｉｂ 【化６】 ［Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−、Ｒ^６およびＲ^６ａは以下に定義される通りであり
   、および他の全ての置換基は請求項３に記載された通りであり、 −Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−は、 ａ）−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−、 ｂ）−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、 ｃ）−Ｎ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６＝ＣＲ^６−、または ｄ）−ＣＲ^６＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^６− であり、 Ｒ^６及びＲ^６ａは独立に、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）Ｒ^９、 ｄ）ＯＲ^９、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^９、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｋ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ｌ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｍ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、または ｐ）Ｒ^６及びＲ^６ａは、隣接する炭素上にあるとき、右から左へ、または左
   から右へ読む場合に、結合して以下の架橋原子を有する５または６員環を形成す
   ることができ： ｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、 ｉｉ）−ＮＨＮＲ^９−、または 【化７】 である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
   び個々のジアステレオマー。
5. 【請求項５】 式Ｉｂ 【化８】 ［式中、−Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−、Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７およびＲ^８は以下に
   定義される通りであり、他の全ての置換基は請求項４に記載された通りであり、 −Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−は、 ａ）−ＣＨ＝ＣＲ^６−ＣＲ^６ａ＝ＣＨ−、または ｂ）−ＣＲ^６ａ＝ＣＲ^６−ＣＨ＝ＣＨ−、 であり、 Ｒ^６およびＲ^６ａは、以下に定義される通りであり、Ｒ^６およびＲ^６ａが（ｐ
   ）で定義された時を除いて、Ｒ^６およびＲ^６ａのひとつのみがＨ以外であり、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）Ｒ^９、 ｄ）ＯＲ^９、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^９、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｋ）ＮＲ^９Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１０、 ｌ）ＮＲ^９Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｍ）ＮＲ^９Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、または ｐ）Ｒ^６及びＲ^６ａは、隣接する炭素上にあるとき、右から左へ、または左
   から右へ読む場合に、結合して以下の架橋原子を有する５または６員環を形成す
   ることができ： ｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＨ−、 ｉｉ）−Ｎ＝ＣＨＮＲ^９−、または 【化９】 であり、 Ｒ^７は、 ａ）Ｒ^９、 ｂ）ＯＲ^９、 ｃ）ＮＨ_２、 ｄ）ＮＨＲ^９、または ｅ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、 Ｒ^８はＨ、またはＲ^９である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
   び個々のジアステレオマー。
6. 【請求項６】 式Ｉｃ 【化１０】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６（ベンズイミダゾールの５位置または６位置において
   結合）、Ｒ^８およびＺは、ここで定義されているとおりであり、および他の全て
   の置換基は請求項５に記載された通りであり、 Ｒ^１は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｒ^９ であり、 Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル であり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）Ｒ^９、 ｄ）ＯＲ^９、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^９、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｋ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ｌ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｍ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、または ｏ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０ であり、 Ｚは、Ｃ=Ｏ、ＳＯ_２あるいは単結合 であり、 Ｒ^８は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｒ^９である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
   び個々のジアステレオマー。
7. 【請求項７】 式Ｉｄ 【化１１】 ［式中、Ｒ^６（ベンズイミダゾールの５位置または６位置において結合）および
   Ｒ^７は、ここで定義されているとおりであり、および他の全ての置換基は請求項
   ６に記載された通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）Ｒ^９、 ｄ）ＯＲ^９、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^９、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｋ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ｌ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｍ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、 であり、 Ｒ^７は： ａ）Ｒ^９ ｂ）ＮＨＲ^９、または ｃ）ＮＲ^９Ｒ^１０である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
   び個々のジアステレオマー。
8. 【請求項８】 式Ｉｅ 【化１２】 ［式中、Ｒ^６およびＲ^７は、ここで定義されているとおりであり、および他の全
   ての置換基は請求項７に記載された通りであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）Ｒ^９、 ｄ）ＯＲ^９、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^９、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｋ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ｌ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｍ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０ であり、 Ｒ^７はＮＨＲ^９である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
   び個々のジアステレオマー。
9. 【請求項９】 式Ｉｅ 【化１３】 ［式中、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りであり、および他の全ての置換
   基は請求項８で定義されたものであり、 Ｒ^６は、： ａ）Ｈ、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   または３つの置換基で置換されているフェニル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   または３つの置換基で置換されているピリジル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   または３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   または３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｆ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
   または３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｈ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｉ）ＮＨ_２、 ｊ）ＮＨＲ^９、 ｋ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
   、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｌ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｍ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｎ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｐ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｑ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ｒ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、 であり、および、 Ｒ^７は、ＮＨアリールであり、ここでアリールは非置換であるか、またはＸ’
   、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている
   フェニルまたナフチルと定義される。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
   び個々のジアステレオマー。
10. 【請求項１０】 式Ｉｅ 【化１４】 ［式中、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りであり、および他の全ての置換
    基は請求項７で定義されたものであり、 Ｒ^６は、 ａ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているフェニル、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリジル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｆ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、また
    は ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 であり、 Ｒ^７はＮＨＲ^９である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
    び個々のジアステレオマー。
11. 【請求項１１】 式Ｉｅ 【化１５】 ［式中、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りであり、および他の全ての置換
    基は請求項９で定義されたものであり、 Ｒ^６は、 ａ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているフェニル、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリジル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｆ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、また
    は ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 であり、 Ｒ^７は、ＮＨアリールであり、ここにおいてアリールは非置換であるか、また
    はＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換され
    ているフェニルまたナフチルと定義される］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
    び個々のジアステレオマー。
12. 【請求項１２】 式Ｉｆの化合物であって、 【化１６】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６（ベンズイミダゾールの５位または６位で結合）、Ｒ ^７ およびＺは、ここで定義されているとおりであり、および他の全ての置換基は
    請求項４に記載された通りであり、 Ｒ^１は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｒ^９ であり、 Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル であり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）Ｒ^９、 ｄ）ＯＲ^９、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
    、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^９、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
    、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｋ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ｌ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｍ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０、 であり、 Ｒ^７は、 ａ）Ｒ^９、 ｂ）ＯＲ^９、 ｃ）ＮＨ_２、 ｄ）ＮＨＲ^９、または ｅ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、 ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２、または単結合である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
    び個々のジアステレオマー。
13. 【請求項１３】 式Ｉｇ 【化１７】 ［式中、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りであり、および他の全ての置換
    基は請求項７で定義されたものであり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているフェニル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリジル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｆ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、 ｈ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル、 ｉ）ＮＨ_２、 ｊ）ＮＨＲ^９、 ｋ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
    、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｌ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｍ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｎ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｏ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｐ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｑ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、または ｒ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０ であり、および、 Ｒ^７は、ＮＨアリールであり、ここにおいてアリールは非置換であるか、また
    はＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換され
    ているフェニルまたナフチルと定義される。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
    び個々のジアステレオマー。
14. 【請求項１４】 式Ｉｇ 【化１８】 ［式中、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りであり、および他の全ての置換
    基は請求項９で定義されたものであり、 Ｒ^６は、 ａ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているフェニル、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリジル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｆ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、また
    は ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル であり、 Ｒ^７は、ＮＨＲ^９である。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
    び個々のジアステレオマー。
15. 【請求項１５】 式Ｉｇ 【化１９】 ［式中、Ｒ^６およびＲ^７は以下に定義される通りであり、および他の全ての置換
    基は請求項１３で定義されたものであり、 Ｒ^６は、 ａ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているフェニル、 ｂ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリジル、 ｃ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリダジニル、 ｄ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているピリミジニル、 ｅ）非置換であるか、またはＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されているイミダゾリジニル、 ｆ）１，３−ジアゾビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オンイル、また
    は ｇ）１，３−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナン−２−オンイル であり、 Ｒ^７は、ＮＨアリールであり、ここにおいてアリールは非置換であるか、また
    はＸ’、Ｙ’及びＺ’から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換され
    ているフェニルまたナフチルと定義される。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、及
    び個々のジアステレオマー。
16. 【請求項１６】 式Ｉｈ 【化２０】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６（５あるいは６位置に取り付けられる）、Ｒ^７、Ｒ^{１ ６} 、およびＺは、ここで定義されているとおりであり、および他の全ての置換基
    は請求項１に記載される通りであり、 Ｒ^１は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｒ^９、 であり、 Ｒ^３は、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、 であり、 Ｒ^６は、 ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦ）、 ｃ）Ｒ^９、 ｄ）ＯＲ^９、 ｅ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
    、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｆ）ＮＨ_２、 ｇ）ＮＨＲ^９、 ｈ）非置換であるか、またはＲ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１から選択される１つ
    、２つまたは３つの置換基で置換されているＮＨＣ_１−Ｃ_６−アルキル、 ｉ）ＮＲ^９Ｒ^１０、 ｊ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、 ｋ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、 ｌ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１０、 ｍ）ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、 ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、または ｏ）ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１０ であり、 ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ_２、または単結合であり、 Ｒ^７は、 ａ）Ｒ^９ ｄ）ＮＨＲ^９、または ｅ）ＮＲ^９Ｒ^１０ であり、 Ｒ^１６は、 ａ）Ｈ ｂ）フェニル ｃ）ベンジル、または ｄ）ピリジルである。］ の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態また
    は個々のジアステレオマー。
17. 【請求項１７】 ２−［（１−ベンジルオキシカルボニル）モルホリン−２−イル）メチルアミ
    ノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（Ｎ−フェニルカルバモイル）モルホリン−２−イル）メチルア
    ミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）モルホリン−２−イル）
    メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−メタンスルホニルモフホリン−２−イル）メチルアミノ］−４−
    ［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
    ルボニル）ピペラジン−２−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール
    −１−イル］−ピリミジン； ２−［（４−（Ｎ−ナフト−１−イル−カルバモイル）ピペラジン−２−イル
    ）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラジン
    −２−イル）メチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジ
    ン； ２−［１−（４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）モルホリン−２−イ
    ル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラ
    ジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−イル］ピリ
    ミジン； ２−［１−（１−メタンスルホニル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイ
    ル）ピペラジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［ベンズイミダゾール−１−
    イル］ピリミジン； ２−［（１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペ
    ラジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリジン−４−イ
    ル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラ
    ジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イ
    ル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラ
    ジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイ
    ミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラ
    ジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［５−（ピリダジン−３−イル）ベンズ
    イミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラ
    ジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［５−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジ
    ン−６−イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラ
    ジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イ
    ル）ベンズイミダゾール−１−イル］−６−［２−メチルフェニル］ピリミジン
    ； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−ナフト−１−イルカルバモイル）ピペラ
    ジン−２−イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イ
    ル）ベンズイミダゾール−１−イル］−６−［２−ヒドロキシメチルフェニル］
    ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−フェニルカルバニイル）ピペラジン−２
    −イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）ベンズ
    イミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−フェニルカルバニイル）ピペラジン−２
    −イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベン
    ズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−フェニルカルバニイル）ピペラジン−２
    −イル）エチルアミノ］−４−［５−（ピリジン−４−イル）ベンズイミダゾー
    ル−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−フェニルカルバニイル）ピペラジン−２
    −イル）エチルアミノ］−４−［５−（ピリダジン−３−イル）ベンズイミダゾ
    ール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−フェニルカルバニイル）ピペラジン−２
    −イル）エチルアミノ］−４−［５−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−６−
    イル）ベンズイミダゾール−１−イル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−フェニルカルバニイル）ピペラジン−２
    −イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベン
    ズイミダゾール−１−イル］−６−［２−メチルフェニル］ピリミジン； ２−［１−（１−メチル−４−（Ｎ−フェニルカルバニイル）ピペラジン−２
    −イル）エチルアミノ］−４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベン
    ズイミダゾール−１−イル］−６−［２−ヒドロキシメチルフェニル］ピリミジ
    ン； からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容
    し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および個々のジアステレオマー。
18. 【請求項１８】 請求項２に示した、少なくとも１つの式Ｉの化合物、また
    はその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および個々のジアス
    テレオマーの治療上有効量を、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の処置を必
    要とする対象に投与することを含む、タンパク質チロシンキナーゼ関連疾病を処
    置する上記方法。
19. 【請求項１９】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が移植拒絶である請
    求項１８の方法。
20. 【請求項２０】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が関節リューマチで
    ある請求項１８の方法。
21. 【請求項２１】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が乾癬である請求項
    １８の方法。
22. 【請求項２２】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が炎症性腸疾患であ
    る請求項１８の方法。
23. 【請求項２３】 タンパク質チロシンキナーゼがＬｃｋである請求項１８の
    方法。
24. 【請求項２４】 タンパク質チロシンキナーゼがＦｙｎ（Ｔ）またはＦｙｎ
    （Ｂ）である請求項１８の方法。
25. 【請求項２５】 タンパク質チロシンキナーゼがＬｙｎである請求項１８の
    方法。
26. 【請求項２６】 タンパク質チロシンキナーゼがＨｃｋである請求項１８の
    方法。
27. 【請求項２７】 タンパク質チロシンキナーゼがＦｇｒである請求項１８の
    方法。
28. 【請求項２８】 タンパク質チロシンキナーゼがＳｒｃである請求項１８の
    方法。
29. 【請求項２９】 タンパク質チロシンキナーゼがＢｌｋである請求項１８の
    方法。
30. 【請求項３０】 タンパク質チロシンキナーゼがＹｅｓである請求項１８の
    方法。
31. 【請求項３１】 請求項２に記載された式Ｉの化合物の少なくとも１種類、
    またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態及びその個々の
    ジアステレオマーの治療上有効な量を、抗炎症性化学療法剤、抗増殖性化学療法
    剤、免疫抑制剤または式Ｉの化合物以外のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤と
    共に、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治療を必要とする対象に、同時に
    または連続的に投与することを含む、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治
    療方法。
32. 【請求項３２】 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物
    、溶媒和物、結晶形態及びその個々のジアステレオマーを、１種類またはそれ以
    上の、他のＰＴＫ阻害剤、シクロスポリンＡ；ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；抗ＩＣＡＭ−
    ３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（Ｏ
    ＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、及び抗ＣＤ８６から選択される抗体；ＣＤ
    ４０とｇｐ３９との相互作用を遮断する薬剤；ＣＤ４０及びｇｙ３９から構築さ
    れる融合タンパク質；ＮＦ−カッパＢ機能の阻害剤；核転位阻害剤；コレステロ
    ール生合成阻害剤；ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症薬
    （ＮＳＡＩＤ）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ステロイド；金化合物；抗増殖
    剤；ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）；マイコフェノレートモフェ
    チル；細胞毒性薬；ＴＮＦ−α阻害剤；抗ＴＮＦ抗体あるいは可溶性ＴＮＦ受容
    体；及びラパマイシン（シロキムスあるいはＲａｐａｍｕｎｅ）またはそれらの
    誘導体と共に投与する請求項３０の方法。
33. 【請求項３３】 請求項２に記載された式Ｉの化合物の少なくとも１種類、
    またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態及びその個々の
    ジアステレオマーの治療上有効な量を、Ｔ細胞介在障害の治療を必要とする対象
    に投与することを含む、Ｔ細胞介在障害の治療方法。
34. 【請求項３４】 薬学的に許容し得る担体、及び請求項２に記載された、式
    Ｉの化合物の少なくとも１種類、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶
    媒和物、結晶形態もしくはその個々のジアステレオマーを含む、タンパク質チロ
    シンキナーゼ関連障害を治療するための医薬組成物。
35. 【請求項３５】 請求項２に記載された式Ｉの化合物、またはその薬学的に
    許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態及びその個々のジアステレオマー、
    並びに薬学的に許容し得る担体の組合せることを含む医薬組成物の製造方法。
36. 【請求項３６】 請求項１に記載された式Ｉの化合物の少なくとも１種類、
    またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態及びその個々の
    ジアステレオマーの治療上有効な量を、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の
    治療を必要とする対象に投与することを含む、タンパク質チロシンキナーゼ関連
    障害の治療方法。
37. 【請求項３７】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が移植拒絶である請
    求項３６の方法。
38. 【請求項３８】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が関節リューマチで
    ある請求項３６の方法。
39. 【請求項３９】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が乾癬である請求項
    ３６の方法。
40. 【請求項４０】 タンパク質チロシンキナーゼ関連障害が炎症性腸疾患であ
    る請求項３６の方法。
41. 【請求項４１】 請求項１に記載された式Ｉの化合物の少なくとも１種類、
    またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態及びその個々の
    ジアステレオマーの治療上有効な量を、抗炎症性化学療法剤、抗増殖性化学療法
    剤、免疫抑制剤または式Ｉの化合物以外のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤と
    共に、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治療を必要とする対象に、同時に
    または連続的に投与することを含む、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治
    療方法。
42. 【請求項４２】 請求項１に記載された式Ｉの化合物の少なくとも１種類、
    またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態及びその個々の
    ジアステレオマーの治療上有効な量を、Ｔ細胞介在障害の治療を必要とする対象
    に投与することを含む、Ｔ細胞介在障害の治療方法。
43. 【請求項４３】 薬学的に許容し得る担体、及び請求項１に記載された式Ｉ
    の化合物の少なくとも１種類、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒
    和物、結晶形態もしくはその個々のジアステレオマーを含む、タンパク質チロシ
    ンキナーゼ関連障害を治療するための医薬組成物。
44. 【請求項４４】 請求項１に記載された式Ｉの化合物またはその薬学的に許
    容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態及びその個々のジアステレオマー、並
    びに薬学的に許容し得る担体を組合せることを含む医薬組成物の製造方法。