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JP2003500362A - 免疫反応の調節および炎症性疾患の治療のための方法および組成物 - Google Patents

免疫反応の調節および炎症性疾患の治療のための方法および組成物

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JP2003500362A
JP2003500362A JP2000619443A JP2000619443A JP2003500362A JP 2003500362 A JP2003500362 A JP 2003500362A JP 2000619443 A JP2000619443 A JP 2000619443A JP 2000619443 A JP2000619443 A JP 2000619443A JP 2003500362 A JP2003500362 A JP 2003500362A
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dmg
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serum
mice
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ロジャー ヴィ ケンダル
ジョン ローソン
Original Assignee
フードサイエンス コーポレーション
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】ヒトまたは動物の免疫反応を調節し、炎症性疾患を治療するための方法及びその方法に用いるための組成物を提供すること。 【解決手段】被験者にＤＭＧ成分と１以上のＰＣＥ成分を投与することよりなる、被験者の炎症疾患を治療する方法、及び、ＤＭＧ成分と１以上のＰＣＥ成分よりなる組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトまたは動物の免疫反応を調節し、炎症性疾患を治療するために
、Ｐｅｒｎａ ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓより由来する１以上の成分と組合わせた
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）を使用することに関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）は３級アミノ酸であり、多くの食物に
おいて低レベルで見られる中間代謝物質である。それは体内でコリンから生成さ
れ、非燃料栄養素として使用されてきた。Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンの生理学的
および潜在的治療効果は、近年評価されている。Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンおよ
びその潜在的使用に関する参照すべき文献としては、以下のものが含まれる：Ｇ
ｒａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８１， Ｊ． ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ
Ｄｉｓｅａｓｅｓ １４３：１０１−１０５（体液性および細胞性免疫の両方
のＤＭＧ刺激）；Ｋｅｎｄａｌｌ ａｎｄ Ｇｒａｂｅｒ， 米国特許第４，３
８５，０６８号（免疫系に対する過剰放射の効果のＤＭＧ軽減について述べてい
る）；１９８０年 Ｐａｃｉｆｉｃ Ｓｌｏｐｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、「動物由来Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンの血中乳酸濃度の低
下」という題の論文；１９８２年３月発行のＥｑｕｉｎｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，
「Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）を含む栄養サプリメントの標準系馬に
対する効果」という題の記事（ＤＭＧが酸素利用を向上させることによって、極
端なストレスにさらされた動物の乳酸レベルを減少させた）；１９８２年１１〜
１２月発行のＣａｎｎｅ Ｐｒａｃｉｔｉｃｅ、「Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（
ＤＭＧ）およびジイソプロピルアンモニウムジクロロ酢酸（ＤＩＰＡ）の競走用
グレイハウンドに対する性能の臨床評価」という題の記事；１９８７年２月発行
のＬｅｔ'ｓ Ｌｉｖｅ ｍａｇａｚｉｎｅ，「ジメチルグリシンアップデート
、新たな研究によりＤＭＧが健康を向上させることを確認」（免疫調節剤として
ＤＭＧ）という題の記事；１９８７年２月発行のＨｅａｌｔｈ Ｃｏｎｓｃｉｏ
ｕｓｎｅｓｓ， 「Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンおよび免疫反応」という題の記事
（免疫調節剤としてＤＭＧ）；１９８７年ＡＳＭ年次会議， 「ＤＭＧのウサギ
の免疫反応に対する影響」という題の論文（免疫調節剤としてＤＭＧ）；１９８
７年６月２７日発行のＴｈｅ Ｂｌｏｏｄ Ｈｏｒｓｅ， 「ＤＭＧ、特性と正
当性」という題の記事（ヒトでは、ＤＭＧがＢ細胞を刺激して、さらに高い抗体
反応を引き起こし、ＤＭＧはＴ細胞とマクロファージの活性を向上させた）；Ｋ
ｅｎｄａｌｌ ｅｔ ａｌ．， 米国特許第４，９９４，４９２号（ＤＭＧを用
いた黒色腫の治療）；Ｋｅｎｄａｌｌ ａｎｄ Ｌａｗｓｏｎ， 米国特許第５
，０２６，７２８号（ＤＭＧを用いた関節炎および炎症の治療）；Ｋｅｎｄａｌ
ｌ ａｎｄ Ｌａｗｓｏｎ， 米国特許第５，１１８，６１８号（抗体生成を向
上させるためのＤＭＧの使用）。
【０００３】 治療効果のためのＰｅｒｎａ ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓから生成された調製物
の使用は、７０年代半ば以来、少なくとも２５年続いている。関節炎の症状を軽
減する凍結乾燥Ｐｅｒｎａ ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓの栄養および治療特性は、
Ｃｒｏｆｔ， １９７９， Ｒｅｌｉｅｆ Ｆｒｏｍ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（Ｔ
ｈｏｒｓｏｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ． Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，
Ｖｅｒｍｏｎｔ）で報告されている。動物およびヒトの経験の研究は、複雑な
結果を与えたが、イガイのある成分が関節炎に関係する炎症および苦痛の軽減に
潜在的に有用であることを示している。これらのある研究は以下のとおりである
：ＭｃＦａｒｌａｎｅ， １９７５年６月， Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｍｅｄ
ｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ， ｐｇ．５６９（「Ｓｅａｔｏｎｅ」と呼ばれる
Ｐｅｒｎａ ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓ生成物の、関節炎患者の小規模グループに
対する影響の研究結果が報告されている）；Ｒａｉｎｓｆｏｒｄ ａｎｄ Ｗｈ
ｉｔｅｈｏｕｓｅ， １９８０， Ａｒｚｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ， ｐｇ． ２
１２８−２１３１（ラットに経口投与されたイガイ全体の凍結乾燥粉末調製物は
、誘起リウマチ様関節炎モデルにおいて、中程度の抗炎症活性を示した。）；Ｍ
ｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｏｒｍｒｏｄ， １９８０， Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｚｅａｌ
ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ９２：１８７（Ｐｅｒｎａ ｃａｎ
ａｌｉｃｕｌｕｓの未精製画分は、ラットに腹腔内注射で投与された場合に、著
しい抗炎症効果を示した）；Ｃｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｔｈｅ
Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ９５：８０３（
Ｐｅｒｎａ ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓの画分を含むタンパク質が抗炎症効果を有
していた）；Ｃａｕｇｈｅｙ ｅｔ ａｌ．， １９８３， Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍ
ａｔｉｏｎ ６：１９７（４７名のリウマチ様関節炎患者を含むヒトでの研究で
は、抗炎症薬剤ナプロキセンを摂取した患者と比較して、イガイ抽出物を投与さ
れた患者では向上は見られなかった）；Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８
０， Ｐｒａｃｕｎｏｎｅｒ ２２４：９５５（９３：１１１（変形性関節炎お
よびリウマチ様関節炎の両方に関するヒト治験では、Ｐｅｒｎａ ｃａｎａｌｉ
ｃｕｌｕｓ調製物を用いた３ヵ月後、苦痛および硬直の減少と機能試験の向上を
含む、著しい恩恵が得られた）；Ａｕｄｅｖａｌ ａｎｄ Ｂｏｕｃｈａｒｔ，
１９８６， Ｇａｚｅｎｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ ９３：１１１（変形性関節炎
のヒト治験において、被験者４０パーセントがＰｅｒｎａ ｃａｎａｌｉｃｕｌ
ｕｓによる治療後に、著しい向上を示した）；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，
１９９３， Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ ３８， １３９（Ｐｅｒｎａ ｃ
ａｎａｌｉｃｕｌｕｓの水性画分が、ラットの実験的に誘発された炎症を阻害し
た）；Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｉｎｆｌａｍｍｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｐｅｒｎａ ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓの脂質抽出物
が、用量に関連した抗炎症活性を示した）。
【０００４】
【発明の実施の形態】
本発明に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）とＰｅｒｎａ ｃａｎ
ａｌｉｃｕｌｕｓ由来の成分（本明細書ではＰｅｒｎａ ｃａｎａｌｉｃｕｌｕ
ｓ抽出物（ＰＣＥ）と呼ぶ）の組合せが、炎症性疾患の治療に相乗効果を有する
ことが発見されている。特に、該組合せが紅斑性狼瘡を含む自己免疫疾患の治療
および炎症性疾患への免疫反応の調節に相乗効果を有することが発見されている
。またこの発明に従って、ヒトのリウマチ様関節炎または変形性関節炎による異
常な免疫反応特性が、ＤＭＧおよびＰＣＥの組合せの投与によって有利に変更さ
れることもある。
【０００５】 治療は、本明細書で使用されるように、疾患の予防、改善、治療のために、本
発明の化合物を治療的に投与することに関する。 本発明に従って治療される炎症性疾患としては、たとえば紅斑性狼瘡、リウマ
チ様関節炎および多発性硬化症などの全身性自己免疫疾患、たとえば重症筋無力
症、グレーブ病、橋本甲状腺炎、クローン病、自己免疫溶血性貧血、インシュリ
ン依存性糖尿病、糸球体腎炎およびリウマチ熱などの臓器固有の自己免疫疾患が
挙げられる。本発明に従って治療される他の炎症性疾患としては、変形性関節炎
および痛風性関節炎などの炎症性関節炎症状はもちろんのこと、負傷、アレルギ
ー、感染、微生物、外傷または物理または化学薬品によって引き起こされる結膜
炎、皮膚炎、気管支炎、鼻炎などの他の炎症症状も挙げられる。加えて、喘息の
炎症面の治療も、本発明の一部として考えられる。
【０００６】 本発明のある態様は、ＤＭＧ成分と１以上のＰＣＥ成分の組合せより成る組成
物である。ＰＣＥ成分は、食品サプリメントまたは製薬調合物の調製に使用する
のに適した、イガイの肉またはその器官に由来するどの治療的活性成分でもよい
。本発明は、イガイ全体などのイガイの未精製成分、あるいはその任意の治療的
活性抽出物の使用も考えている。本明細書で使用されるように、本発明による治
療的活性ＰＣＥ成分は、動物またはヒトの炎症を低減するのに有効である、ある
いはヒトまたは動物において免疫調節効果を有する成分である。たとえば、当業
界で周知の関節炎に関する複数の動物モデルを用いて、ＰＣＥ成分の治療的活性
を決定することができる。このようなモデルとしてはたとえば、ラットまたはマ
ウスのコラーゲン誘発関節炎、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｎ
ｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ９２：６６７で述べ
られているラットのカラゲナン誘発炎症性水腫、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ ｅｔ
ａｌ．， １９９７， Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５：２３
７−２４６で述べられている乾燥Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｕｂｅｒｃｕ
ｌｏｓｉｓから調製したアジュバントの注射によってラットおよびマウスに誘発
された関節炎が挙げられる。
【０００７】 ＰＣＥ成分の治療的活性は、実施例で述べられているように、ヒトではＳＬＥを
用いて、マウスモデルではＳＬＥについて、ＰＣＥ成分が抗核抗体、特に抗ｓｓ
ＤＮＡ抗体または抗ｄｓＤＮＡ抗体の低減に有効であるかどうかを評価すること
によっても決定できる。特にＰＣＥは、たとえばバーモント州エセックスジャン
クションのＦｏｏｄＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されてい
るＳｅａ Ｍｕｓｓｅｌ製品や、バーモント州エセックスジャンクションのＤａ
Ｖｉｎｃｉ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されているＰｅｒｎａ製品など
の凍結乾燥および粉砕されたイガイ全体の調合物でもよい。さらに、Ｐｅｒｎａ
ｃａｎｕｌｉｃｕｌｕｓの治療的活性抽出物も使用できる。このような治療的
活性抽出物は以下で述べられている：Ｍａｃｒｉｄｅｓ ａｎｄ Ｋａｌａｆａ
ｔｉｓ ＰＣＴ／ＡＵ９５／００４８５、ＷＯ９６／０５１６４（精製脂質抽出
物）；Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｉｎｆｌａｍｍｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５：２３７−２４６（精製脂質抽出物）；Ｋｏｓｕ
ｇｅ ａｎｄ Ｓｕｇｉｙａｍａ， 米国特許第４，８０１，４５３号（安定化
イガイ抽出物）；Ｃｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．， １９８２， Ｔｈｅ Ｎｅｗ
Ｚｅａｌａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ９５：８０３（タンパク質
画分）；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉ
ｏｎｓ ３８：１３９（水性画分）。
【０００８】 ＤＭＧ成分はＮ，Ｎ−ジメチルグリシンまたは薬理学的に許容可能なその塩で
ある。ＤＭＧとＰＣＥの両方を含む組成物は、当業界で周知の技法を用いて製薬
または食物サプリメントとして処方できる。該組成物の好ましい調合物は、経口
投与用調合物である。
【０００９】 本発明の別の態様は、ＤＭＧ成分と１以上のＰＣＥ成分との両方の組合せを動
物に投与することより成る、炎症性疾患を治療する方法である。本明細書で使用
されるように、動物という語は、これに限定されるわけではないが、哺乳類を含
む。好ましい哺乳類としては、ヒト、ウマ、家畜、家庭のペット類である。ＤＭ
ＧおよびＰＣＥ成分は、同一経路で投与しても、異なる経路で投与してもよい。
たとえばＤＭＧおよびＰＣＥは、両方とも同時に、または異なる時点で経口投与
できる。ＰＣＥ、特に粉砕したイガイ全体の好ましい投与経路は、経口投与によ
るものである。ＤＭＧの好ましい投与経路は、特に水との混合物として経口投与
するものである。ＤＭＧまたはＰＣＥは、筋肉内注射、腹腔内注射、及び非経口
投与によっても投与することができる。
【００１０】 本発明で使用するＤＭＧおよびＰＣＥは、従来の賦形剤、すなわち、活性物質に
悪影響を与えず、非経口、腸内（たとえば経口）用途に適した製薬的に許容可能
な有機または無機担体物質との混合物として使用できる。適切な製薬的に許容さ
れる担体としては、これに限定されるわけではないが、水、塩溶液、アルコール
、アラビアガム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラ
チン、ラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリル酸マ
グネシウム、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグ
リセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース
、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。製薬調合物は滅菌し、望ましい場合
はたとえば、活性物質に悪影響を与えない潤滑剤、防腐剤、安定剤、濡れ剤、乳
化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色料、香料および／または活
性物質などの補助剤と混合することもできる。他の製薬的に許容可能な担体とし
ては、たとえば、次に引用される内容が本明細書の一部となっている；Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１８版（
１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ． ＰＡ
で述べられているように、塩、防腐剤、緩衝剤などを含む、水溶液、非毒性賦形
剤が挙げられる。
【００１１】 製薬組成物の各種成分のｐＨおよび抽出濃度は、当業界の通常技術に従って調整
される。Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（編）（１９９０）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎ
ｄ Ｇｉｌｍａｎ'ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ
ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓを
参照すること。ＤＭＧおよび／またはＰＣＥは、望ましい場合には、ＰＣＥまた
はＤＭＧをそれぞれ含め、他の活性薬剤と組合わせることもできる。
【００１２】 製薬組成物は、用量単位で調製および投与することが好ましい。固体用量単位
は、錠剤、カプセルおよび座薬である。被験者を治療する場合、化合物の活性、
投与方法、障害の性質および重症度、患者の年齢および体重によって、各種の日
用量が必要となる。しかしながら、ある状況下では、より多いまたは少ない日用
量が適切なこともある。本発明の化合物の平均日用量は、炎症性疾患を治療する
ためまたは免疫反応を調節するために使用する場合、以下のとおりである：ＤＭ
Ｇの場合、平均日用量は一般に約１〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１
０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは約２〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日で
ある；ＰＣＥの場合、ＰＣＥが粉砕したイガイ全体より成る場合、平均日用量は
一般に約１〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇ
／日、さらに好ましくは約２０〜約６０ｍｇ／ｋｇ／日である。粉砕したイガイ
全体以外のＰＣＥ成分である場合、平均日用量は変わることがあるが、当業界の
熟練者であればただちに決定できる。日用量は１日当たり１回の用量として、ま
たは１日当たり複数回の分割用量として投与できる。日用量は上述の平均日用量
が与えられれば、日単位ではなく、たとえば２日また３日おきに投与することも
できる。
【００１３】 ＰＣＥとＤＭＧの組合せは、炎症性疾患を治療するために従来使用されている
他の治療処置を用いて、同時にまたは交互に投与することもできる。たとえば紅
斑性狼瘡、リウマチ様関節炎および変形性関節炎を治療する場合、ＰＣＥおよび
ＤＭＧは、たとえばプレドニゾンまたはメチルプレドニゾロンなどのコルチコス
テロイドと、たとえばサリチル酸塩およびイブプロフェンなどの非ステロイド抗
炎症剤の両方を含め、抗炎症剤と併せて投与してもよい。たとえば紅斑性狼瘡の
処置では、本発明の化合物は、たとえばヒドロキシクロロキノンなどの抗マラリ
ア剤と併せて、あるいは、たとえばアザチオプリンおよびシクロホスファミドを
含む細胞傷害化学療法と併せて投与されることもある。
【００１４】 本発明の別の態様は、ＤＭＧおよびＰＣＥの組合せを投与することより成る、
全身性紅斑性狼瘡を治療する方法である。好ましい実施態様において、組合せの
投与は、たとえばクロマチン、ヌクレオソーム、ヒストン／ＤＮＡ錯体、ヒスト
ン、ニ本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、ニ本鎖ＲＮＡ
（ｄｓＲＮＡ）、一本鎖（ｓｓＲＮＡ）および転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）に結合す
る抗核抗体などの抗核抗体の血清濃度を低下させる。抗ｓｓＤＮＡおよび／また
は抗ｄｓＤＮＡ抗体の血清濃度が低下することが好ましい。
【００１５】 本発明の別の態様は、動物、特に自己免疫疾患または他の炎症性疾患を有する
動物において、ＤＭＧおよびＰＣＥの組合せを投与することによって免疫反応を
調節する方法である。ここでは免疫反応に対する以下の効果のいずれか、あるい
はその任意の組合せが達成される：インターロイキン６（ｉｌ−６）の血清レベ
ルの低下、インターロイキン１０（ｉｌ−１０）の血清レベルの低下、腫瘍壊死
因子α（ＴＮＦ−α）の血清レベルの上昇、ＣＤ８−リンパ球の血液中濃度の低
下。これらの影響は一般に、炎症性疾患で見られる異常な免疫特性に対抗する。
好ましい効果は、ｉｌ−１０の血清レベルの低下またはＣＤ８−リンパ球の血液
中濃度の低下である。
【００１６】 本発明の別の態様は、ＤＭＧおよびＰＣＥ調合物を含むキットである。特に好
ましいのは、経口投与に適したＤＭＧおよびＰＣＥ調合物の両方を含むキットで
あり、好ましくは食物サプリメントとしてのキットが、一般に、上述したＰＣＥ
またはＤＭＧの平均日用量を供給することである。 これ以上詳しく述べなくても、当業界の熟練者は、上記の説明によって、本発
明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の好ましい
具体的な実施態様は、単なる例示として解釈され、開示の残りの部分を制限する
ものではない。
【００１７】
【実施例】
以下の実施例では、すべての部とパーセンテージは別途記載しない限り重量に
よるものである。
【００１８】 実施例１． 治療的に活性なＰＣＥ成分の調製 Ｐｅｒｎａ ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓの治療的活性調合物は、イガイの肉を凍
結乾燥し、粉末に粉砕して調製する。生成物は、アルファルファ、セルロースお
よびステアリル酸マグネシウムの賦形剤を用いてカプセルに処方した。
【００１９】 実施例２． ＤＭＥおよびＰＣＥ抽出物の組合せを用いた全身性紅斑性狼瘡の治
療 全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）は、典型的な自己免疫疾患と考えられている。Ｓ
ＬＥは各種の重症度を特徴とし、軽微なものでは軽い皮膚発疹と関節痛を生じ、
重症の場合には糸球体腎炎、免疫複合体病、重いリンパ節肥大、複数器官の疾患
を生じる。ＳＬＥはさらに、細胞および核成分に対する自己抗体を生成すること
を特徴とする。臨床症状に加えて、抗核抗体の存在はこの疾患の証明であり、そ
の存在はこの疾患を診断する際の重要な徴候である（Ｔａｎ， １９８９， Ａ
ｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４４：９３）。ＭＲＩ−ｌｐｒマウスは、容認・
記録されているＳＬＥのモデルである（Ｃｏｈｅｎ ａｎｄ Ｅｉｓｅｎｂｅｒ
ｇ， １９９１， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９：２０３；Ｋｏ
ｔｚｉｎ， １９９６， Ｃｅｌｌ ８５：３０３）。これらのマウスは、アポ
トーシスに関連するＦａｓ−ＴＮＦ受容体の同型接合性遺伝子欠損を示す。Ｆａ
ｓタンパク質は、アポトーシス誘発の重要な経路であり、Ｆａｓタンパク質はリ
ンパ球除去を行う。これらのマウスは核および細胞タンパク質に対する自己抗体
の広範なスペクトルを生成し、ＭＲＩ−ｌｐｒマウスは典型的な狼瘡状症状で死
ぬ。
【００２０】 ＭＲＩ−ｌｐｒマウスを用いて、ＤＭＧおよびＰＣＥの組合せの、免疫システ
ム成分およびＳＬＥ疾患の進行に対する効果を研究した。４０匹のＭＲＩ−ｌｐ
ｒマウスをそれぞれ１０匹ずつのグループ：対照グループ、ＰＣＥ処置グループ
、ＤＭＧ処置グループ、ＰＣＥ−ＤＭＧ処置グループに分けた。対象グループに
は、標準マウス用飼料と水を与えた。ＤＭＧグループには、標準マウス用飼料と
３４ｍｇ／ＬのＤＭＧ（ＡＡＮＧＡＭＩＫ（登録商標） ＤＭＧ、ＦｏｏｄＳｃ
ｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、バーモント州エセックスジャンクション
）と混合した水を与えた。ＰＣＥグループには、ＰＣＥマウス用飼料混合物と水
を与えた。ＰＣＥ−ＤＭＧ組合せグループには、ＰＣＥマウス用飼料混合物とＤ
ＭＧ水を与えた。研究で使用したＰＣＥサプリメントは、凍結乾燥および粉砕し
たＰｅｒｎａ ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓイガイ全体を含む製品（Ｐｅｒｎａ、Ｆ
ｏｏｄＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、バーモント州エセックスジャ
ンクション）であった。マウスには飼料と水を任意に与えた。３０〜５０グラム
のサイズのマウスは、１〜３ｍｇ／日のＤＭＧと２〜６ｍｇ／日のＰＣＥを消費
すると概算した。マウスは毎週体重を測り、オービタルブリードによって１００
μｌの血液を毎週収集した。収集した血液を遠心分離にかけ、血清を回収し、−
２０℃で保存し、１２週間の実験の終わりに分析した。１２週間後、マウスを殺
し、脾臓、腎臓および肝臓を収集した。マウスを殺したとき、血液は心臓スティ
ックによっても収集した。血清を収集し、上述のように保存した。脾臓を処理し
、回収した細胞は、フローサイトメトリーによって、蛍光抗ＣＤ４、抗ＣＤ８、
抗ＣＤ１９抗体を用いて定量した（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、カリフォルニア州サ
ンディエゴ）。血清中のサイトカインレベルと、血清中の抗一本鎖および二本鎖
ＤＮＡ抗体レベルは、 酵素免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を用いて決定した。
【００２１】 食餌を、ＰＣＥのみによってまたはＤＭＧ−ＰＣＥの組合せによって補足した
動物は、対照およびＤＭＧ処置マウスよりも体重増加が大きく、組合せによって
処置したマウスが、処置によって悪影響を受けなかったことが示された（図１）
。ＣＤ８−Ｔ細胞の著しい減少は、標準ＤＭＧ−ＰＣＥ組合せを与えられたマウ
スで顕著であり、ＰＣＥのみを与えたマウスでは低レベルの蛍光が見られた（図
３）。ＣＤ１９＋Ｂ細胞パーセンテージが低くなる傾向は、ＤＭＧ−ＰＣＥ処置
マウスでも見られたが、ＰＣＥのみで処置したマウスのＣＤ１９−Ｂ細胞レベル
は対照マウスに匹敵していた。ＤＭＧのみのＣＤ８−Ｔ細胞またはＣＤ１９−Ｂ
細胞レベルに対する効果は検出できなかった（図３）。
【００２２】 ＤＭＧ−ＰＣＥの組合せによって処置したマウスにおけるサイトカイン生成に
対する効果についても調べた。図２に示すように、ＤＭＧ−ＰＣＥの組合せによ
って処置したマウスは、対照マウスまたはＤＭＧのみによって処置したマウスの
いずれよりも、血清ｉｌ−６のレベルが著しく低かった。ＤＭＧまたはＰＣＥの
みのいずれかで処置したマウスは対照マウスよりもｉｌ−６のレベルが著しく低
かったが、ＤＭＧとＰＣＥの組合せで処置したマウスは、さらに低レベルであっ
た。ＤＭＧ−ＰＣＥ処置マウスは、対照マウスあるいはＤＭＧまたはＰＣＥのみ
で処置したマウスのいずれよりも、血清ｉｌ−１０のレベルが著しく低かった。
サイトカイン血清レベルのこのような変化は、Ｔｈ２反応からＴｈ１反応への移
動を示すものである。ＤＭＧ−ＰＣＥ処置マウスにおける、腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）の血清レベルの著しい上昇も、Ｔｈ２反応からＴｈ１反応へのこの移動を示
すものである。
【００２３】 ＤＭＧのみによるマウスの処置によって生じた対照よりも高いレベルのＩＬ−
１０は、Ｔｈ２反応への移動を示している。ＤＭＧは抗体生成の既知のエンハン
サであるが、観測された抗体生成の向上が病理学的ＩｇＧ２ａ生成を表すかどう
かは不明である。血清ｉｌ−１０およびＴＮＦ−αのレベルは、対照マウスとＰ
ＣＥのみで処置したマウスで同等であった。したがって、ＤＭＧ−ＰＣＥ処置は
、リンパ球反応をＴｈ２反応からＴｈ１反応へ移動させ、付随して、以下で述べ
る抗核抗体生成を含め、過剰な抗体生成を減少させる。
【００２４】 抗核抗体のレベルも、対照および処置マウスで検査した。処置の１１週間後、
ＤＭＧ−ＰＣＥ処置マウスの血清における抗ｄｓＤＮＡ抗体レベルは、対照マウ
スあるいはＤＭＧのみまたはＰＣＥのみで処置されたマウスよりも著しく低かっ
た（図４）。さらに著しいことに、ＤＭＧ−ＰＣＥ処置マウスの血清中の抗ｓｓ
ＤＮＡ抗体レベルは、これらの血清濃度が低いことがわかった７週目まで、対照
マウスのレベルと同等であった（図５）。したがって、動物が安楽死させられる
第１１週の後まで、著しい相違の継続が観測された。対照マウスとＰＣＥのみで
処置したマウスの抗ｓｓＤＮＡ抗体の血清レベルは、処置中を通じて引き続き上
昇した。１１週目までに、ＤＭＧのみで処置したマウスの血清レベルは、水平に
なると考えられる。
【００２５】 実施例３． 健康なヒト被験者のリンパ球集団と、変形性関節炎またはリウマチ
様関節炎のヒト被験者のリンパ球集団との比較 健康なヒト被験者と変形性関節炎またはリウマチ様関節炎のヒト被験者のリン
パ球集団を測定および比較した（図６）。測定したリンパ球集団には、全Ｔ細胞
（Ｔ細胞）、ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ）（ＣＤ４−細胞）、細胞毒性Ｔ細胞（Ｔｃ
）（ＣＤ８＋細胞）、Ｂ細胞（Ｂ）、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）が含まれる
。細胞集団は、以下の抗体を用いて全血リンパ球の外部染色によって確認した：
全Ｔ細胞の抗ＣＤ３抗体；ヘルパーＴ細胞の抗ＣＤ４抗体；細胞毒性Ｔの抗ＣＤ
８抗体；Ｂ細胞の抗ＣＤ５および抗ＣＤ１９抗体；ナチュラルキラー細胞の抗Ｃ
Ｄ５６抗体；単球の抗ＣＤ４５抗体。抗体はＣａｌｔａｇ ＣｏｒｐまたはＣｏ
ｕｌｔｅｒ Ｃｏｒｐのいずれかより入手し、ＥＰＩＣｓ ７５１フローサイト
メーター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｆ１）での分析用に、Ｃｉｃｅｒｏ補足モジュール
およびｃｙｃｌｏｐｓ分析ソフトウェア（Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ、カリフォルニ
ア州）を用いて標識を付けた。図６のデータで示すように、ＣＤ４−／ＣＤ８−
Ｔ細胞スイッチは、健康な対照と比較した場合、どちらの疾患においても見られ
、いずれかの疾患を有する被験者でＣＤ４−細胞が著しく低下し、いずれかの疾
患を有する被験者でＣＤ−８細胞が著しく上昇した。
【００２６】 実施例４． 健康なヒト被験者のサイトカイン濃度と、変形性関節炎またはリウ
マチ様関節炎のヒト被験者のサイトカイン濃度との比較 健康なヒト被験者と、変形性関節炎またはリウマチ様関節炎のヒト被験者のサ
イトカインレベルを測定および比較した（図７）。測定したサイトカインには、
ガンマインターフェロン、インターロイキン１−ベータ、インターロイキン２、
インターロイキン４、インターロイキン６、インターロイキン１０およびＴＮＦ
−αが含まれていた。サイトカインは、製造者（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ、Ｆｒａ
ｎｃｅ）の指示に従って、特定のＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。正常な対
照に比較して、いずれかの疾患を持つ被験者ではインターロイキン６レベルは著
しく高かった。正常な対照に比較して、リウマチ様関節炎の被験者では、ＴＮＦ
−αレベルが著しく上昇したが、変形性関節炎の患者では上昇しなかった。 前の例は、遺伝子的または特に説明された反応物に置き換えることによって、
および／または本発明の条件を前の例で使用した条件に実施することによって、
同様の成功を繰り返すことができる。
【００２７】 これ以上詳しく述べなくても、当業界の熟練者は、上記の説明によって、本発
明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、前の好ましい具
体的な実施態様は、単なる例示として解釈するものであり、開示の残りの部分を
いかなる方法でも一切制限するものではない。 本明細書で引用したすべての出願、特許および出版の開示全体は、引用するこ
とによって本明細書の一部となっている。 上述の説明より、当業界の熟練者は本発明の本質的特性を容易に確認でき、本
発明の精神および範囲を逸脱せずに、各種の用途および条件に適合させるために
、本発明の各種変更および修正を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 対照マウスとＤＭＧ、ＰＣＥまたはＤＭＧおよびＰＣＥの組合せで処置したマウ
スの体重増加の比較を示すグラフである。
【図２】 対照マウスとＤＭＧ、ＰＣＥまたはＤＭＧおよびＰＣＥの組合せで処置したマ
ウスにおける、ｉｌ−４、ｉｌ−６、ｉｌ−１０とＴＮＦ−αを含むサイトカイ
ン濃度を比較するグラフである。
【図３】 対照マウスとＤＭＧ、ＰＣＥまたはＤＭＧおよびＰＣＥの組合せで処置したマ
ウスにおける、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ１９マーカーを有するリンパ球を含む
、リンパ球集団レベルを比較するグラフである。
【図４】 対照マウスとＤＭＧ、ＰＣＥまたはＤＭＧおよびＰＣＥの組合せで処置したマ
ウスにおける、抗二本鎖ＤＮＡ抗体の濃度を比較するグラフである。２つの成分
（＃１）および（＃２）を実施した。
【図５】 対照マウスとＤＭＧ、ＰＣＥまたはＤＭＧおよびＰＣＥの組合せで処置したマ
ウスにおける、抗一本鎖ＤＮＡ抗体の濃度を比較するグラフである。
【図６】 健康なヒト被験者のリンパ球集団を、変形性関節炎またはリウマチ様関節炎の
ヒト被験者のリンパ球集団と比較するグラフである。測定された細胞集団には、
全Ｔ細胞（Ｔ細胞）、ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ）（ＣＤ４−）、細胞毒性Ｔ細胞（
Ｔｃ）（ＣＤ８−）、Ｂ細胞（Ｂ）（ＣＤ１９−）およびナチュラルキラー細胞
（ＮＫ）が含まれる。亜集団内では、異なる上付き文字（すなわちａおよびｂ）
の付いたコラムは、著しく異なっている（ｐ＜＝０．０１）。
【図７】 健康なヒト被験者のサイトカイン濃度を、変形性関節炎またはリウマチ様関節
炎のヒト被験者のサイトカイン濃度と比較するグラフである。亜集団内では、異
なる上付き文字（すなわちａおよびｂ）の付いたコラムは、著しく異なっている
（ｐ＜０．０１）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/14 Ａ６１Ｐ 5/14 7/06 7/06 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 19/02 19/02 19/06 19/06 21/04 21/04 25/28 25/28 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/00 31/00 37/00 37/00 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B018 LB10 MD19 MD75 ME07 ME14 MF01 MF02 MF07 MF08 4C087 AA01 AA02 AA03 BB16 CA03 MA02 MA52 NA14 ZA15 ZA33 ZA34 ZA55 ZA59 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZB05 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC06 ZC35 4C206 AA01 AA02 FA51 MA02 MA04 MA11 MA72 NA14 ZA15 ZA33 ZA34 ZA55 ZA59 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZB05 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC06 ZC35

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】被験者にＤＭＧ成分と１以上のＰＣＥ成分を投与することより
    成る、被験者の炎症性疾患を治療する方法。
  2. 【請求項２】被験者が自己免疫疾患を有する、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】自己免疫疾患が紅斑性狼瘡である、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】１以上の抗核抗体の血中濃度を低下させる、請求項３に記載の
    方法。
  5. 【請求項５】抗核抗体が抗ｄｓＤＮＡ抗体または抗ｓｓＤＮＡ抗体である、
    請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】１以上のＰＣＥ成分が凍結乾燥粉砕されたイガイ全体である、
    請求項３に記載の方法。
  7. 【請求項７】被験者にＤＭＧ成分と１以上のＰＣＥ成分を投与することより
    成る、被験者の免疫反応特性を調節する方法。
  8. 【請求項８】調節によって、血清ｉｌ−６濃度の低下、血清ｉｌ−１０濃度
    の低下、血清ＴＮＦ−αの上昇、または血液中のＣＤ８＋細胞の増加が生じる、
    請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】調節によって、血清ｉｌ−１０濃度の低下と、血液中のＣＤ８
    ＋細胞の増加が生じる、請求項７に記載の方法。
  10. 【請求項１０】調整によってＣＤ＋８細胞の低下が生じる、請求項７に記載
    の方法。
  11. 【請求項１１】被験者が自己免疫疾病を有する、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】ＤＭＧ成分と１以上のＰＣＥ成分より成る組成物。
  13. 【請求項１３】１以上のＰＣＥ成分が凍結乾燥および粉砕されたイガイ全体
    より成る、請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】食物サプリメントとしての使用に適した、請求項１２に記載
    の組成物。
  15. 【請求項１５】ＰＣＥ調合物が１以上のＰＣＥ成分より成る、ＤＭＧ調合物
    およびＰＣＥ調合物より成るキット。
  16. 【請求項１６】ＤＭＧ調合物とＰＣＥ調合物が食物サプリメントとして使用
    するのに適した、請求項１５に記載のキット。
  17. 【請求項１７】１以上のＰＣＥ成分が粉砕した凍結乾燥イガイ全体より成る
    、請求項１５に記載のキット。
  18. 【請求項１８】ＤＭＧ調合物が水との混合物として投与するのに適した、請
    求項１５に記載のキット。
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