JP2003342259A5 - - Google Patents

Description

（ここで、Ｒ^１，Ｒ^２は、水素、または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ^３は、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、またはハロゲンを示し、ｎは０〜３の整数を意味する。）で表されるシスピペリジン誘導体の混合物であるラセミシスピペリジン誘導体を、一般式（３）
【化２】

（ここで、Ｒ ^４ は、芳香環が置換または無置換のフェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、またはフェニルエチルアミノ基を示す。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性酒石酸アミド誘導体、光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジ（メタトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（オルソトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（４−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（３−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（２−メトキシベンゾイル）酒石酸および光学活性アミノ酸誘導体からなる郡から選ばれた１種で光学分割することを特徴とする光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
【請求項２】光学活性アミノ酸誘導体が一般式（４）
【化３】

（ここで、Ｒ ^６ は、炭素数１〜６のアルキル基、または置換もしくは無置換のフェニル基、ベンジル基、もしくはフェニルエチル基を示し、Ｒ ^７ は、炭素数１〜５のアシル基、または芳香環が置換もしくは無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、もしくはベンジルスルホニル基を示す。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性中性アミノ酸誘導体、一般式（５）
【化４】

（ここで、Ｒ ^８ は、炭素数１〜５のアシル基、または芳香環が置換もしくは無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、もしくはベンジルスルホニル基を示す。ｍは１〜３の整数。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性酸性アミノ酸誘導体、または一般式（６）
【化５】

（ここで、Ｒ ^９ は、炭素数１〜５のアシル基、または芳香環が置換もしくは無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、もしくはベンジルスルホニル基を示す。ｌは１〜５の整数。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性塩基性アミノ酸誘導体であることを特徴とする請求項１記載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
【請求項３】一般式（４）において、Ｒ ^６ がフェニル基またはベンジル基であり、Ｒ ^７ が芳香環が置換または無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、またはベンジルスルホニル基であることを特徴とする請求項２記載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
【請求項４】一般式（５）において、Ｒ ^８ が芳香環が置換または無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、またはベンジルスルホニル基であることを特徴とする請求項２記載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
【請求項５】光学活性アミノ酸誘導体が、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゾイルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルグルタミン酸からなる群から選ばれた１種であることを特徴とする請求項３または４記載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
【請求項６】光学活性アミノ酸誘導体が、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニンであることを特徴とする請求項５記載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
【請求項７】光学分割溶媒が、水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルまたはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
【請求項８】 ラセミシスピペリジン誘導体が、３−アミノ−２−フェニルピリジンを水素化触媒存在下で水素化して得られたラセミシス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンであり、光学活性シスピぺリジン誘導体が光学活性シス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の光学活性シスピぺリジン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬またはその中間体として有用な光学活性シスピペリジン誘導体の製造法である。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性シス３−アミノ−２−フェニルピペリジンを製造する方法として、光学活性マンデル酸で光学分割する方法が知られている（特許文献１）。その方法は優れた分割法であるが、分割溶液の濃度が薄く、生産効率が悪い。また、高い化学純度で高い光学純度の目的物を得るためには、さらに２回以上の再結晶精製工程が必要であり、工業的製造法としては課題がある。
【０００３】
【特許文献１】
特表平８−５０７２９７号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、高い化学純度で高い光学純度の光学活性シスピペリジン誘導体を、効率的に生産できる工業的製造法が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは課題解決に向けて鋭意検討した結果、本発明を完成させた。すなわち、ラセミシスピペリジン誘導体を、光学活性酒石酸誘導体または光学活性アミノ酸誘導体で光学分割することで、高い化学純度で高い光学純度の光学活性シスピペリジン誘導体を効率的に生産できる工業的製造法を見いだした。
【０００６】
本発明は、一般式（１）および一般式（２）
【０００７】
【化６】

【０００８】
（ここで、Ｒ^１，Ｒ^２は、水素、または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ^３は、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、またはハロゲンを示し、ｎは０〜３の整数を意味する。）で表されるシスピペリジン誘導体の混合物であるラセミシスピペリジン誘導体を、一般式（３）
【０００９】
【化７】

【００１０】
（ここで、Ｒ ^４ は、芳香環が置換または無置換のフェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、またはフェニルエチルアミノ基を示す。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性酒石酸アミド誘導体、光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジ（メタトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（オルソトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（４−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（３−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（２−メトキシベンゾイル）酒石酸および光学活性アミノ酸誘導体からなる郡から選ばれた１種で光学分割することを特徴とする光学活性シスピペリジン誘導体の製造法である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明において出発原料として用いられるラセミシスピペリジン誘導体とは前記一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物の混合物である。ここで、一般式（１）または一般式（２）で表されるピペリジン誘導体には４種の光学異性体が存在する。
【００１２】
【化８】

【００１３】
本発明のラセミシスピペリジン誘導体とは、一般式（１）で表されるアミノ基とフェニル基がシス配座である（２Ｓ，３Ｓ）体と、一般式（２）で表される（２Ｒ，３Ｒ）体の混合物を意味し、それらのいずれか一方の存在量が他方より多くても２０％以下である混合物、すなわち光学純度が２０％ｄ.ｅ.以下の混合物を意味する。また、光学活性シスピペリジン誘導体とは、いずれか一方の存在量が他方より８０％以上多い混合物、すなわち光学純度が８０％ｄ.ｅ.以上の混合物を意味する。シスピペリジン誘導体の具体例としては、シス３−アミノ−２−フェニルピペリジン、シス３−メチルアミノ−２−フェニルピペリジン、シス３−エチルアミノ−２−フェニルピペリジン、シス３−アミノ−２−（４−メチルフェニル）ピペリジン、シス３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン、シス３−ジメチルアミノ−２−フェニルピペリジン、シス３−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェニル）ピペリジン、シス３−アミノ−２−（２−メチル−３−エチルフェニル）ピペリジン等が好ましく使用できるが、シス３−アミノ−２−フェニルピペリジンが特に好ましい。これらシスピペリジン誘導体のラセミ体を光学分割剤を使用して分割する。
【００１４】
ここで、原料のシスピペリジン誘導体はいかなる方法で製造した物でも使用できるが、例えば下記反応式に従って製造することができる。
【００１５】
【化９】

【００１６】
すなわち、３−アミノ−２−クロルピリジンとフェニルホウ酸を反応させて得た３−アミノ−２−フェニルピリジンを、水素化触媒存在下で水素化することによって、ラセミシス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンが得られる。ここで、中間体である３−アミノ−２−フェニルピリジンを水素化触媒存在下で水素化すると、得られる反応液中には２−フェニルピペリジン、３−アミノ−２−シクロヘキシルピペリジン、あるいは３−アミノ−２−シクロヘキシルピリジン等の塩基性成分が多く含まれる。このような塩基性成分はシス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンと同じように挙動する。例えば、反応液を塩基性にして有機溶媒を用いて抽出したのち、有機溶媒層を濃縮すると、２−フェニルピペリジン等の塩基性成分を多く含む化学純度の低いシス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンが得られる。また、この化学純度の低いシス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンを原料に用いて、光学活性酸性化合物で光学分割すると、得られる光学活性シス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンと光学活性酸性化合物との塩には２−フェニルピペリジン等の塩基性成分が混入してくるので、この塩を更に精製処理しない限り、解塩して得られる目的とする光学活性シス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンは通常２−フェニルピペリジン等を多く含む低純度品である。
【００１７】
本発明で使用する光学分割剤とは、Ｒ体、またはＳ体の光学活性酒石酸誘導体や光学活性アミノ酸誘導体を意味し、いずれか一方が９５％以上過剰の光学活性体、すなわち光学純度が９５％ｅ．ｅ．以上であることが好ましい。また、Ｒ体を使用するか、Ｓ体を使用するかは、目的とする光学活性シスピペリジン誘導体の立体配座によって異なるので、目的に応じて選択すればよい。
【００１８】
光学分割剤として使用する光学活性酒石酸誘導体とは一般式（３）
【００１９】
【化１０】

【００２０】
（ここで、Ｒ ^４ は、芳香環が置換または無置換のフェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、またはフェニルエチルアミノ基を示す。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性酒石酸アミド誘導体、光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジ（メタトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（オルソトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（４−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（３−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（２−メトキシベンゾイル）酒石酸が使用できるが、光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジ（メタトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（オルソトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（４−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（３−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（２−メトキシベンゾイル）酒石酸等が特に好ましい。
【００２１】
また、光学活性アミノ酸誘導体としては、一般式（４）
【００２２】
【化１１】

【００２３】
（ここで、Ｒ ^６ は、炭素数１〜６のアルキル基、または置換もしくは無置換のフェニル基、ベンジル基、もしくはフェニルエチル基を示し、Ｒ ^７ は、炭素数１〜５のアシル基、または芳香環が置換もしくは無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、もしくはベンジルスルホニル基を示す。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性中性アミノ酸誘導体、一般式（５）
【００２４】
【化１２】

【００２５】
（ここで、Ｒ ^８ は、炭素数１〜５のアシル基、または芳香環が置換もしくは無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、もしくはベンジルスルホニル基を示す。ｍは１〜３の整数。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性酸性アミノ酸誘導体、または一般式（６）
【００２６】
【化１３】

【００２７】
（ここで、Ｒ ^９ は、炭素数１〜５のアシル基、または芳香環が置換もしくは無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、もしくはベンジルスルホニル基を示す。ｌは１〜５の整数。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性塩基性アミノ酸誘導体等が好ましく使用できる。
【００２８】
ここで、一般式（４）において、Ｒ ^６ がフェニル基、またはベンジル基であり、Ｒ ^７ が芳香環が置換または無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、またはベンジルスルホニル基である光学活性中性アミノ酸誘導体、または、一般式（５）において、Ｒ ^８ が芳香環が置換または無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、またはベンジルスルホニル基である光学活性酸性アミノ酸誘導体が好ましく使用できる。
【００２９】
例えば、光学活性Ｎ−ホルミルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−アセチルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ホルミルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−アセチルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ホルミルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−アセチルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゾイルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ホルミルグルタミン酸、光学活性Ｎ−アセチルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルグルタミン酸等が好ましく、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ホルミルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゾイルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルグルタミン酸が特に好ましい。
【００３０】
２−フェニルピペリジン、３−アミノ−２−シクロヘキシルピペリジン、あるいは３−アミノ−２−シクロヘキシルピリジン等の不純物を含む化学純度が低いラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジンを光学分割する際には、上記の一般式（３）で表される光学活性酒石酸誘導体や一般式（４）、一般式（５）、または一般式（６）で表される光学活性アミノ酸誘導体のなかでも特に光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニンを光学分割剤として用いると、高い化学純度で高い光学純度の光学活性シス３−アミノ−２−フェニルピペリジンが得られるので特に好ましい。
【００３１】
光学分割剤の使用量は、ラセミシスピペリジン誘導体に対して０．８〜２．５倍モルが好ましく、さらに好ましくは０．９〜２．０倍モルである。また、分割剤に加えて、塩酸、硫酸等の無機酸類や光学不活性体である酢酸やプロピオン酸を併用することもできる。その場合には、光学分割剤の使用量を低減することができる。
【００３２】
光学分割する際に使用する溶媒（以下「光学分割溶媒」ともいう。）は、基質と反応しないことが必要があり、原料のラセミシスピペリジン誘導体や分割剤の種類によって異なるが、例えば水、炭素数１〜８のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、クロロホルム等のハロゲン化物等が好ましく使用できる。これらは、単独でも、あるいは混合溶媒としても使用できるが、特に好ましくは水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、またはこれらの混合物である。
【００３３】
光学分割する際の温度は、原料のラセミシスピペリジン誘導体、分割剤、溶媒の種類によって異なるが、通常は０℃から沸点以下の温度である。
【００３４】
光学分割の方法は、原料のラセミシスピペリジン誘導体、分割剤、および溶媒を仕込み、析出した塩を濾過する方法が採用できる。この場合、一括仕込みする方法、原料のラセミシスピペリジン誘導体と溶媒を仕込んだ後に、攪拌しながら分割剤を入れる方法、逆に溶媒と分割剤を仕込んだ後に、攪拌しながら原料のラセミシスピペリジン誘導体を仕込む方法等があるが、原料のラセミシスピペリジン誘導体、分割剤、溶媒の種類によって異なるので、最も適した方法を採用すればよい。これらを仕込んだ後、昇温して溶解させるか、あるいはスラリー状態で充分に平衡に到達させてから、徐々に降温して、析出した結晶を濾過して単離する。母液の付着による影響が大きい場合や、特に高い光学純度の製品を生産する場合には、再度、溶媒を加えて溶解、あるいはスラリー洗浄し、析出結晶を濾過することで、容易に光学純度を高くすることができる。
【００３５】
光学活性シスピペリジン誘導体を単離するのは常法に従って実施できる。例えば、光学活性シスピペリジン誘導体と分割剤の塩を水とトルエン中で攪拌しながらアルカリを添加して塩基性とすれば、トルエン層に光学活性シスピペリジン誘導体が移行するので、トルエン層を濃縮してから蒸留することで、高純度の光学活性シスピペリジン誘導体を製造することができる。また、塩基性水溶液中にある分割剤は回収・リサイクル使用することもできる。本法によれば、高い光学純度の光学活性シスピペリジン誘導体を効率よく生産できるだけでなく、分割剤を回収・リサイクルすることができるので、省資源的な製造法と云える。また、回収した不要の光学異性体であるシスピペリジン誘導体をラセミ化・再使用すれば、更に省資源的な製造法となる。
【００３６】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３７】
なお、実施例において光学活性シスピペリジン誘導体の光学純度分析は、対象物によって異なるが、下記の反応式により光学活性酒石酸誘導体無水物（東レ（株）製品）と反応させて、光学活性酒石酸誘導体に誘導してからＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで実施した。
【００３８】
【化１４】

【００３９】
光学純度計算法
(R,R)＞(S,S)の場合
【００４０】
【数１】

【００４１】
実施例１
温度計、コンデンサー、攪拌機を装着した容量３０００ｍｌの反応容器に、トリフェニルフォスフィン１．０５ｇ（４ミリモル）と酢酸パラジウム０．２２４ｇ（１ミリモル）、トルエン７５０ｍｌを仕込み、２０℃で１５分間攪拌した。次いで、トリフェニルボロキシン９６．８ｇ（０．９３３モル）、３−アミノ−２−クロロピリジン１００．０ｇ（０．７７８モル）、２１％炭酸ナトリウム水溶液９５０．０ｇ（１．９モル）を仕込んだ。この混合スラリーを加温し、沸点下に４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、分液して水層を除去した。トルエン層を水２００ｇで洗浄したのち減圧下に濃縮して３−アミノ−２−フェニルピリジンを得た。（純度９７．０％）
【００４２】
得られた３−アミノ−２−フェニルピリジン２０ｇ、３５％塩酸１００ｍｌ、水３００ｍｌ、および５％Ｐｔ／Ｃ（５０％含水品）２０ｇを容量１０００ｍｌのガラス製オートクレーブに仕込み、約３０℃で圧力０．３〜０．４ＭＰａの水素雰囲気下に１３時間撹拌した。反応終了後、濾過して触媒を除去した。濾液に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２に調製したのち、クロロホルム３００ｍｌを加えて抽出した。分液して水層を除去したのち、クロロホルム層を濃縮して、油状のラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン１９．４ｇを得た。化学純度は８２．４％であった。
【００４３】
得られたラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン５．７１ｇ（２６．７ミリモル）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン８．１６ｇ（２６．７ミリモル）、およびメタノール２２．６ｇを、攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに仕込んだ。５０〜５５℃に加温し、同温度下で１時間撹拌したのち、約２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して５．３６ｇの塩を得た。塩中の３−アミノ−２−フェニルピペリジンの含有率は３３．９％であり、（２Ｒ，３Ｒ）体の光学純度は９３％ｄ．ｅ．であった。次いで、この塩０．３ｇに、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｇ、水１ｍｌ、およびクロロホルム５ｍｌを加えて、室温下に撹拌して３−アミノ−２−フェニルピペリジンを抽出した。分液後、クロロホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、溶媒ピークを除いた３−アミノ−２−フェニルピペリジンの純度は９９．４％であった。
【００４４】
実施例２
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、実施例１で取得したラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン５．７１ｇ（２６．７ミリモル）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン８．１６ｇ（２６．７ミリモル）、およびメタノール２２．６ｇを仕込んだ。５０〜５５℃に加温し、同温度下で１時間撹拌したのち、約２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して５．３６ｇの塩を得た。塩中の３−アミノ−２−フェニルピペリジンの含有率は３４．１％であり、（２Ｓ，３Ｓ）体の光学純度は９２％ｄ．ｅ．であった。次いで、この塩０．３ｇに、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｇ、水１ｍｌ、およびクロロホルム５ｍｌを加えて、室温下に撹拌して３−アミノ−２−フェニルピペリジンを抽出した。分液後、クロロホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、溶媒ピークを除いた３−アミノ−２−フェニルピペリジンの純度は９９．３％であった。
【００４５】
実施例３
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、実施例１で取得したラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン５．７１ｇ（２６．７ミリモル）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン５．７１ｇ（１８．７ミリモル）、およびメタノール１４．１ｇを仕込んだ。５０〜５５℃に加温し、同温度下で１時間撹拌したのち、約２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して４．８９ｇの塩を得た。塩中の３−アミノ−２−フェニルピペリジンの含有率は３４．３％であり、（２Ｓ，３Ｓ）体の光学純度は９４％ｄ．ｅ．であった。次いで、この塩０．３ｇに、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｇ、水１ｍｌ、およびクロロホルム５ｍｌを加えて、室温下に撹拌して３−アミノ−２−フェニルピペリジンを抽出した。分液後、クロロホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、溶媒ピークを除いた３−アミノ−２−フェニルピペリジンの純度は９９．４％であった。
【００４６】
実施例４
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、実施例１と同じ方法で取得した純度８１．１％のラセミシス３−アミノ−２フェニル−ピペリジン５．８０ｇ（２６．７ミリモル）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン５．７１ｇ（１８．７ミリモル）、酢酸０．４８ｇ（８．０ミリモル）、およびメタノール１４．１ｇを仕込んだ。５０〜５５℃に加温し、同温度下で１時間撹拌したのち、約２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して５．５１ｇの塩を得た。塩中の３−アミノ−２−フェニルピペリジンの含有率は３５．７％であり、（２Ｓ，３Ｓ）体の光学純度は９３％ｄ．ｅ．であった。次いで、この塩０．３ｇに、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｇ、水１ｍｌ、およびクロロホルム５ｍｌを加えて、室温下に撹拌して３−アミノ−２−フェニルピペリジンを抽出した。分液後、クロロホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、溶媒ピークを除いた３−アミノ−２−フェニルピペリジンの純度は９９．２％であった。
【００４７】
実施例５
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、実施例１と同じ方法で取得した純度８１．１％のラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン５．８０ｇ（２６．７ミリモル）、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン８．５３ｇ（２６．７ミリモル）、およびメタノール２２．６ｇを仕込んだ。５０〜５５℃に加温し、同温度下で１時間撹拌したのち、約２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して４．７２ｇの塩を得た。塩中の３−アミノ−２−フェニルピペリジンの含有率は３１．４％であり、（２Ｓ，３Ｓ）体の光学純度は８０％ｄ．ｅ．であった。次いで、この塩０．３ｇに、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｇ、水１ｍｌ、およびクロロホルム５ｍｌを加えて、室温下に撹拌して３−アミノ−２−フェニルピペリジンを抽出した。分液後、クロロホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、溶媒ピークを除いた３−アミノ−２−フェニルピペリジンの純度は９２．３％であった。
【００４８】
実施例６
攪拌機、コンデンサー、温度計を装着した５０ｍｌの３口フラスコに、メタノール１０ｍｌ、ラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン１．８ｇ（１０ミリモル）、ジ（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−酒石酸（東レ（株）製品）４．２ｇ（１０ミリモル）を仕込み、６０℃で攪拌して溶解させた。次いで攪拌しながら約１時間で室温まで冷却し、更に２時間攪拌した。析出結晶を濾過・乾燥して２．７ｇの塩を得た。塩としての収率は４５％、光学純度は（２Ｓ，３Ｓ）体が５０．４％ｄ．ｅ．であった。析出結晶を２０ｍｌのメタノールで再結晶し、析出結晶を濾過・乾燥して１．８ｇの塩を得た。塩としての収率は６５％、塩に含まれているシス３−アミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度は、（２Ｓ，３Ｓ）体が９８．６％ｄ．ｅ．であった。
【００４９】
実施例７〜１０
２０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、攪拌子、メタノール７ｍｌ、下記の光学活性Ｌ−アスパラギン酸誘導体（５ミリモル）、ラセミシス−３−アミノ−２−フェニルピペリジン０．９ｇ（５ミリモル）を仕込み、５０℃で１０分間加熱し、室温まで冷却して、更に２時間攪拌した。析出した結晶を濾過・乾燥して、塩に含まれているシス３−アミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度を求めた。結果を表１に示す。
【００５０】
【化１６】

【００５１】
【表１】

【００５２】
これらの析出結晶をメタノールで再結晶することで、塩に含まれているシス３−アミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度が９８％ｄ．ｅ．以上の光学活性３−アミノ−２−フェニルピペリジンを得た。
【００５３】
実施例１１
攪拌機、コンデンサー、温度計を装着した５０ｍｌの３口フラスコに、メタノール１０ｍｌ、ラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン１．８ｇ（１０ミリモル）、ジ（パラトルオイル）−Ｌ−酒石酸３．９ｇ（１０ミリモル）を仕込み、６０℃で攪拌して溶解させた。次いで攪拌しながら約１時間で室温まで冷却し、更に２時間攪拌した。析出結晶を濾過・乾燥して２．５ｇの塩を得た。塩としての収率は４５％、塩に含まれているシス３−アミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度は、（２Ｓ，３Ｓ）体が８８．７％ｄ．ｅ．であった。析出結晶を１０ｍｌのメタノールで再結晶し、析出結晶を濾過・乾燥して２．３ｇの塩を得た。塩としての収率は９１％、塩に含まれているシス３−アミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度は（２Ｓ，３Ｓ）体が９９．３％ｄ．ｅ．であった。
【００５４】
５０ｍｌの分液ロートに、析出結晶２．３ｇとトルエン２０ｍｌを仕込み、更に５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えて良く震とうした。トルエン層を分液し、水層を更に２０ｍｌのトルエンで抽出した。両トルエン層を合わせてエバポレータで濃縮し、０．７ｇの濃縮物を得た。濃縮物中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジンの化学純度は９８．１％（溶媒ピークを除いたＧＣ分析純度）、光学純度は９９．３％ｄ．ｅ．であった。
【００５５】
実施例１２
ラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジンをラセミシス−３−メチルアミノ−２−フェニルピペリジンに変えた以外は実施例７と同様にして光学分割し、析出結晶を濾過・乾燥して２．７ｇの塩を得た。塩としての収率は４５％、塩に含まれているシス３−メチルアミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度は、（２Ｓ，３Ｓ）体が５０．４％ｄ．ｅ．であった。析出結晶を２０ｍｌのメタノールで再結晶し、析出結晶を濾過・乾燥して１．８ｇの塩を得た。塩としての収率は６５％、塩に含まれているシス３−メチルアミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度は、（２Ｓ，３Ｓ）体が９８．１％ｄ．ｅ．であった。再度１０ｍｌのメタノールで再結晶し、塩に含まれているシス３−メチルアミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度が（２Ｓ，３Ｓ）体９９．７％ｄ．ｅ．の結晶を得た。
【００５６】
実施例１３
２０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、攪拌子、水７ｍｌ、光学活性パラトルエンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸１．４ｇ（５ミリモル）、ラセミシス−３−アミノ−２−フェニルピペリジン０．９ｇ（５ミリモル）を仕込み、５０℃で１０分間加熱し、室温まで冷却して、更に２時間攪拌した。析出した結晶を濾過・乾燥して１．０ｇの塩を得た。塩としての収率は４０．１％、塩中の（２Ｓ，３Ｓ）体の光学純度は４５．２％ｄ．ｅ．であった。析出した結晶を水中で２回再結晶を行い、塩に含まれている（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度が９９．１％ｄ．ｅ．の結晶を得た。
【００５７】
比較例１
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、実施例１と同じ方法で取得した純度８１．１％のラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン５．８０ｇ（２６．７ミリモル）、Ｌ−マンデル酸４．０６ｇ（２６．７ミリモル）、およびアセトニトリル１４８．９を仕込んだ。５０〜５５℃に加温し、同温度下で１時間撹拌したのち、約２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して３．２１ｇの塩を得た。塩中の３−アミノ−２−フェニルピペリジンの含有率は３４．９％であり、（２Ｓ，３Ｓ）体の光学純度は５２％ｄ．ｅ．であった。次いで、この塩０．３ｇに、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｇ、水１ｍｌ、およびクロロホルム５ｍｌを加えて、室温下に撹拌して３−アミノ−２−フェニルピペリジンを抽出した。分液後、クロロホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、溶媒ピークを除いた３−アミノ−２−フェニルピペリジンの純度は９０．４％であった。
【００５８】
【発明の効果】
本発明によれば、容易に高い光学純度の光学活性シスピペリジン誘導体を製造することができる。 [Document name] statement
Patent application title: Process for producing optically active cis piperidine derivative
[Claim of claim]
1. General formula (1) and general formula (2)
[Chemical formula 1]

(Here, R¹, R²Is hydrogen, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R³Is hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy having 1 to 6 carbon atomsLeA group or halogen is shown, n is an integer of 0-3. A racemic cis piperidine derivative which is a mixture of cis piperidine derivatives represented byGeneral formula (3)
[化2]

(Here, R ⁴ In the above, the aromatic ring represents a substituted or unsubstituted phenylamino group, a benzylamino group or a phenylethylamino group. Also, it means that the carbon atom with * is an asymmetric center. ), Optically active dibenzoyl tartaric acid, optically active di (metatoluoyl) tartaric acid, optically active di (orthotol oil) tartaric acid, optically active di (4-methoxybenzoyl) tartaric acid, optically active di (3) -Methoxybenzoyl) tartaric acid, optically active di (2-methoxybenzoyl) tartaric acid and one selected from the group consisting of optically active amino acid derivativesA method for producing an optically active cis-piperidine derivative, characterized in that it is optically resolved by
[Claim2The optically active amino acid derivative has a general formula (4)
[化3]

(here,R ⁶ Represents a C1-C6 alkyl group, or a substituted or unsubstituted phenyl group, a benzyl group or a phenylethyl group,R ⁷ Is a C1-C5 acyl group, or an aromatic ring shows a substituted or unsubstituted benzoyl group, a benzyl carbonyl group, a benzene sulfonyl group, or a benzyl sulfonyl group. Also, it means that the carbon atom with * is an asymmetric center. Optically active neutral amino acid derivative represented by5)
[Chemical formula 4]

(here,R ⁸ Is a C1-C5 acyl group, or an aromatic ring shows a substituted or unsubstituted benzoyl group, a benzyl carbonyl group, a benzene sulfonyl group, or a benzyl sulfonyl group. m is an integer of 1 to 3; Also, it means that the carbon atom with * is an asymmetric center. An optically active acidic amino acid derivative represented by6)
[化5]

(here,R ⁹ Is a C1-C5 acyl group, or an aromatic ring shows a substituted or unsubstituted benzoyl group, a benzyl carbonyl group, a benzene sulfonyl group, or a benzyl sulfonyl group. l is an integer of 1 to 5; Also, it means that the carbon atom with * is an asymmetric center. 2. The method for producing an optically active cis-piperidine derivative according to claim 1, which is an optically active basic amino acid derivative represented by
[Claim3General formula (4In),R ⁶ Is a phenyl group or a benzyl group,R ⁷ The aromatic ring is a substituted or unsubstituted benzoyl group, a benzylcarbonyl group, a benzenesulfonyl group, or a benzylsulfonyl group,2The manufacturing method of the optically active cis piperidine derivative as described.
[Claim4General formula (5In),R ⁸ The aromatic ring is a substituted or unsubstituted benzoyl group, a benzylcarbonyl group, a benzenesulfonyl group, or a benzylsulfonyl group,2The manufacturing method of the optically active cis piperidine derivative as described.
[Claim5Optically active amino acid derivatives such as optically active N-benzoylphenylglycine, optically active N-benzenesulfonylphenylglycine, optically active N-toluenesulfonylphenylglycine, optically active N-benzylsulfonylphenylglycine, optically active N-benzoylphenylalanine, optically active Active N-benzenesulfonylphenylalanine, optically active N-toluenesulfonylphenylalanine, optically active N-benzylsulfonylphenylalanine, optically active N-benzoylaspartate, optically active N-benzenesulfonyl aspartate, optically active N-toluenesulfonyl aspartate, optically Active N-benzylsulfonyl aspartate, optically active N-benzoyl glutamic acid, optically active N-benzene sulfonyl glutamate, optically active N-to En sulfonyl glutamic acid, claim, characterized in that the one selected from the group consisting of optically active N- benzyl sulfonyl glutamic acid3Or4The manufacturing method of the optically active cis piperidine derivative as described.
[Claim610. The process for producing an optically active cis-piperidine derivative according to claim 5, wherein the optically active amino acid derivative is optically active N-benzenesulfonylphenylalanine.
[Claim7An optical resolution solvent is water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate or a mixture thereof.6A process for producing the optically active cis-piperidine derivative according to any one of the above.
[Claim8] LaThe semicis piperidine derivative is racemic cis 3-amino-2-phenylpiperidine obtained by hydrogenating 3-amino-2-phenylpyridine in the presence of a hydrogenation catalyst, and the optically active cispiperidine derivative is optically active cis It is 3-amino 2-phenyl piperidine, and it is characterized by the above-mentioned.7A process for producing the optically active cis-piperidin derivative according to any one of the above.
Detailed Description of the Invention
      [0001]
Field of the Invention
  The present invention is a process for producing an optically active cis-piperidine derivative useful as a medicine or an intermediate thereof.
      [0002]
[Prior Art]
  As a method of producing optically active cis 3-amino-2-phenylpiperidine, a method of optically resolving with optically active mandelic acid is known (Patent Document 1). The method is an excellent separation method, but the concentration of the divided solution is low and the production efficiency is poor. Moreover, in order to obtain the target product of high chemical purity and high optical purity, two or more recrystallization purification steps are further required, and there is a problem as an industrial production method.
      [0003]
  [Patent Document 1]
  JP-H08-507297
      [0004]
[Problems to be solved by the invention]
  Therefore, there has been a demand for an industrial production method capable of efficiently producing an optically active cis-piperidine derivative having high chemical purity and high optical purity.
      [0005]
[Means for Solving the Problems]
  The present inventors completed the present invention as a result of earnestly examining toward solution of a subject. That is, by optically resolving a racemic cis piperidine derivative with an optically active tartaric acid derivative or an optically active amino acid derivative, an industrial production method capable of efficiently producing an optically active cis piperidine derivative with high chemical purity and high optical purity was found. .
      [0006]
  The present invention relates to general formula (1) and general formula (2)
      [0007]
[化6]

      [0008]
(Here, R¹, R²Is hydrogen, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R³Is hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy having 1 to 6 carbon atomsLeA group or halogen is shown, n is an integer of 0-3. A racemic cis piperidine derivative which is a mixture of cis piperidine derivatives represented byGeneral formula (3)
      [0009]
[化7]

      [0010]
(Here, R ⁴ In the above, the aromatic ring represents a substituted or unsubstituted phenylamino group, a benzylamino group or a phenylethylamino group. Also, it means that the carbon atom with * is an asymmetric center. ), Optically active dibenzoyl tartaric acid, optically active di (metatoluoyl) tartaric acid, optically active di (orthotol oil) tartaric acid, optically active di (4-methoxybenzoyl) tartaric acid, optically active di (3) -Methoxybenzoyl) tartaric acid, optically active di (2-methoxybenzoyl) tartaric acid, and one selected from the group consisting of optically active amino acid derivativesIt is a method for producing an optically active cis-piperidine derivative characterized by optically resolving.
      [0011]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  The racemic cis-piperidine derivative used as a starting material in the present invention is a mixture of the compound represented by the general formula (1) and the compound represented by the general formula (2). Here, four kinds of optical isomers exist in the piperidine derivative represented by General formula (1) or General formula (2).
      [0012]
[Image 8]

      [0013]
  The racemic cis piperidine derivative of the present invention includes (2S, 3S) form in which the amino group represented by the general formula (1) and the phenyl group have a cis conformation, and (2R, 3R) means a mixture of two or more forms, and means a mixture in which the amount of any one of them is at most 20% or less than the other, that is, a mixture having an optical purity of 20% de. The optically active cis-piperidine derivative means a mixture in which the amount of one of them is 80% or more higher than the other, that is, a mixture having an optical purity of 80% de. Specific examples of cis piperidine derivatives include cis 3-amino-2-phenylpiperidine, cis 3-methylamino-2-phenylpiperidine, cis 3-ethylamino-2-phenylpiperidine, cis 3-amino-2- (4) -Methylphenyl) piperidine, cis 3-amino-2- (4-chlorophenyl) piperidine,Cis3-dimethylamino-2-phenylpiperidine, cis 3-amino-2- (2,4-dimethylphenyl) piperidine, cis 3-amino-2- (2-methyl-3-ethylphenyl) piperidine and the like can be preferably used Are particularly preferred cis 3-amino-2-phenylpiperidine. Racemates of these cis piperidine derivatives are resolved using an optical resolving agent.
      [0014]
  Here, although the raw material cis piperidine derivative can be used by any method, it can be produced, for example, according to the following reaction formula.
      [0015]
Embedded image

      [0016]
  That is, a racemic cis 3-amino-2-phenylpipete is obtained by hydrogenating 3-amino-2-phenylpyridine obtained by reacting 3-amino-2-chloropyridine with phenylboric acid in the presence of a hydrogenation catalyst. Lysine is obtained. Here, when the intermediate 3-amino-2-phenylpyridine is hydrogenated in the presence of a hydrogenation catalyst, 2-phenylpiperidine, 3-amino-2-cyclohexylpiperidine, or 3- Many basic components such as amino-2-cyclohexylpyridine are contained. Such basic components behave in the same manner as cis 3-amino-2-phenylpiperidine. For example, after the reaction solution is made basic and extracted using an organic solvent, the organic solvent layer is concentrated to give cis 3-amino-2-phenylpipet having a low chemical purity containing a large amount of basic components such as 2-phenylpiperidine. Lysine is obtained. Moreover, when optically resolved with an optically active acidic compound using cis 3-amino-2-phenylpiperidine having a low chemical purity as a raw material, the optically active cis 3-amino-2-phenylpiperidine and optically active acid obtained are obtained Since a salt with a compound is contaminated with a basic component such as 2-phenylpiperidine and the like, unless the salt is further purified, the desired optically active cis 3-amino-2-phenylpyridine which is obtained by desalting. Peridine is generally a low purity product containing a large amount of 2-phenylpiperidine and the like.
      [0017]
  The optical resolution agent used in the present invention means an optically active tartaric acid derivative or optically active amino acid derivative in R form or S form, and an optically active substance in which one of them is in excess of 95%, ie, 95% of optical purity e. e. It is preferable that it is more than. Further, whether to use R form or S form is different depending on the conformation of the target optically active cis-piperidine derivative, and may be selected according to the purpose.
      [0018]
  An optically active tartaric acid derivative used as an optical resolution agent is represented by the general formula (3)
      [0019]
[Image 10]

      [0020]
(here,R ⁴ In the above, the aromatic ring represents a substituted or unsubstituted phenylamino group, a benzylamino group or a phenylethylamino group. Also, it means that the carbon atom with * is an asymmetric center. Optically active tartaramide derivative represented by,lightOptically active dibenzoyl tartaric acid, optically active di (metatoluoyl) tartaric acid, optically active di (orthotoluoyl) tartaric acid, optically active di (4-methoxybenzoyl) tartaric acid, optically active di (3-methoxybenzoyl) tartaric acid, optically active di (2) -Methoxybenzoyl) SakeishiAcid usedAlthough it can be used, optically active dibenzoyl tartaric acid,lightOptically active di (metatoluoyl) tartaric acid, optically active di (orthotoluoyl) tartaric acid, optically active di (4-methoxybenzoyl) tartaric acid, optically active di (3-methoxybenzoyl) tartaric acid, optically active di (2-methoxybenzoyl) tartaric acid Etc. are particularly preferred.
      [0021]
  Moreover, as an optically active amino acid derivative, a compound represented by the general formula (4)
      [0022]
[化11]

      [0023]
(here,R ⁶ Represents a C1-C6 alkyl group, or a substituted or unsubstituted phenyl group, a benzyl group or a phenylethyl group,R ⁷ Is a C1-C5 acyl group, or an aromatic ring shows a substituted or unsubstituted benzoyl group, a benzyl carbonyl group, a benzene sulfonyl group, or a benzyl sulfonyl group. Also, it means that the carbon atom with * is an asymmetric center. Optically active neutral amino acid derivative represented by5)
      [0024]
[化12]

      [0025]
(here,R ⁸ Is a C1-C5 acyl group, or an aromatic ring shows a substituted or unsubstituted benzoyl group, a benzyl carbonyl group, a benzene sulfonyl group, or a benzyl sulfonyl group. m is an integer of 1 to 3; Also, it means that the carbon atom with * is an asymmetric center. An optically active acidic amino acid derivative represented by6)
      [0026]
[化13]

      [0027]
(here,R ⁹ Is a C1-C5 acyl group, or an aromatic ring shows a substituted or unsubstituted benzoyl group, a benzyl carbonyl group, a benzene sulfonyl group, or a benzyl sulfonyl group. l is an integer of 1 to 5; Also, it means that the carbon atom with * is an asymmetric center. The optically active basic amino acid derivative etc. which are represented by are preferably used.
      [0028]
  Where the general formula (4In),R ⁶ Is a phenyl group or a benzyl group,R ⁷ An optically active neutral amino acid derivative in which the aromatic ring is a substituted or unsubstituted benzoyl group, a benzylcarbonyl group, a benzenesulfonyl group, or a benzylsulfonyl group, or5In),R ⁸ An optically active acidic amino acid derivative in which the aromatic ring is a substituted or unsubstituted benzoyl group, a benzylcarbonyl group, a benzenesulfonyl group, or a benzylsulfonyl group can be preferably used.
      [0029]
  For example, optically active N-formylphenylglycine, optically active N-acetylphenylglycine, optically active N-benzoylphenylglycine, optically active N-benzenesulfonylphenylglycine, optically active N-toluenesulfonylphenylglycine, optically active N-benzylsulfonyl Phenylglycine, optically active N-formyl phenylalanine, optically active N-acetyl phenylalanine, optically active N-benzoyl phenylalanine, optically active N-benzenesulfonyl phenylalanine, optically active N-toluene sulfonyl phenylalanine, optically active N-benzyl sulfonyl phenylalanine, optically active N-formyl aspartate, optically active N-acetyl aspartate, optically active N-benzoyl aspartate, optically active N-benzene sulfone Aspartic acid, optically active N-toluenesulfonyl aspartic acid, optically active N-benzylsulfonyl aspartic acid, optically active N-formyl glutamic acid, optically active N-acetyl glutamic acid, optically active N-benzoyl glutamic acid, optically active N-benzene sulfonyl glutamate, Optically active N-toluenesulfonyl glutamic acid, optically active N-benzylsulfonyl glutamic acid and the like are preferable, and optically active N-toluenesulfonylphenylglycine, optically active N-benzenesulfonylphenylglycine, optically active N-formylphenylalanine, optically active N-benzoylphenylalanine Optically active N-benzenesulfonyl phenylalanine, optically active N-toluene sulfonyl phenylalanine, optically active N-benzoyl aspartic acid, Manabu active N- benzenesulfonyl aspartic acid, optically active N- toluenesulfonyl aspartic acid, optically active N- benzene sulfonyl glutamic acid, optically active N- toluenesulfonyl glutamic acid are particularly preferred.
      [0030]
  When optically resolving racemic cis 3-amino-2-phenylpiperidine having low chemical purity, which contains an impurity such as 2-phenylpiperidine, 3-amino-2-cyclohexylpiperidine, or 3-amino-2-cyclohexylpyridine, General formula (3)soThe optically active tartaric acid derivative represented by the general formula (4), General formula (5), Or a general formula (6When optically active N-benzenesulfonylphenylalanine is used as an optical resolution agent among the optically active amino acid derivatives represented by the above), optically active cis 3-amino-2-phenylpiperidine with high chemical purity and high optical purity can be obtained Especially preferred.
      [0031]
  The amount of the optical resolution agent to be used is preferably 0.8 to 2.5 times by mole, more preferably 0.9 to 2.0 times by mole that of the racemic cis piperidine derivative. In addition to the resolving agent, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and optically inactive substances such as acetic acid and propionic acid can also be used in combination. In that case, the amount of optical resolving agent used can be reduced.
      [0032]
  The solvent used in the optical resolution (hereinafter also referred to as “optical resolution solvent”) needs to not react with the substrate, and varies depending on the type of racemic cis piperidine derivative of the raw material and the resolving agent. Alcohols of 1 to 8; nitriles such as acetonitrile; ethers such as tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate; and halides such as chloroform are preferably used. These can be used alone or as a mixed solvent, and particularly preferably water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate or a mixture thereof.
      [0033]
  The temperature at the time of optical resolution varies depending on the type of racemic cis piperidine derivative of the raw material, the resolving agent, and the type of solvent, but is usually a temperature of 0 ° C. to the boiling point or less.
      [0034]
  As a method of optical resolution, a method may be employed in which raw materials racemic cis piperidine derivative, a resolving agent, and a solvent are charged, and the precipitated salt is filtered. In this case, a method of batch charging, a method of charging the racemic cis piperidine derivative of the raw material and the solvent, and a method of adding the resolving agent while stirring, conversely, a charge of the solvent and the resolving agent, the racemic cis piperidine derivative of the raw material while stirring However, the most suitable method may be adopted because it varies depending on the type of the raw material racemic cis piperidine derivative, the resolving agent and the solvent. After charging them, the temperature is raised for dissolution, or after equilibration is sufficiently reached in a slurry state, the temperature is gradually lowered and the precipitated crystals are isolated by filtration. If the effect of the mother liquor deposition is large, or if a product with particularly high optical purity is to be produced, add a solvent again to dissolve or slurry wash and filter out the precipitated crystals to easily increase the optical purity. can do.
      [0035]
  The optically active cis piperidine derivative is isolatedAlwaysIt can be done according to the law. For example, when an optically active cis-piperidine derivative and a salt of a resolving agent are made basic by adding an alkali while stirring in water and toluene, the optically active cis-piperidine derivative is transferred to the toluene layer, so the toluene layer is concentrated Then, by distillation, a highly pure optically active cis-piperidine derivative can be produced. Also, the resolving agent in the basic aqueous solution can be recovered and recycled. According to this method, it is possible not only to efficiently produce an optically active cis-piperidine derivative with high optical purity but also to recover and recycle the resolving agent, so it can be said to be a resource-saving production method. In addition, if the cis piperidine derivative, which is an unnecessary optical isomer recovered, is racemized and reused, it becomes a resource-saving production method.
      [0036]
【Example】
  Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples, but the present invention is not limited thereto.
      [0037]
  Optical activity in the examplesCis piperidineAlthough the optical purity analysis of the derivative varies depending on the object, it is reacted with the optically active tartaric acid derivative anhydride (Toray Industries, Inc. product) according to the following reaction formula to derive an optically active tartaric acid derivative and then the ODS column is mounted Performed by HPLC.
      [0038]
[化14]

      [0039]
Optical purity calculation method
In the case of (R, R)> (S, S)
      [0040]
[Equation 1]

      [0041]
  Example 1
  In a 3000 ml reactor equipped with a thermometer, a condenser and a stirrer, 1.05 g (4 mmol) of triphenylphosphine, 0.224 g (1 mmol) of palladium acetate, and 750 ml of toluene were charged, and stirred at 20 ° C. for 15 minutes . Then, 96.8 g (0.933 mol) of triphenylboroxine, 100.0 g (0.778 mol) of 3-amino-2-chloropyridine, and 950.0 g (1.9 mol) of a 21% aqueous solution of sodium carbonate are charged. It is. The mixed slurry was warmed and stirred at boiling temperature for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and then separated to remove the aqueous layer. The toluene layer was washed with 200 g of water and then concentrated under reduced pressure to obtain 3-amino-2-phenylpyridine. (Purity 97.0%)
      [0042]
  20 g of the obtained 3-amino-2-phenylpyridine, 100 ml of 35% hydrochloric acid, 300 ml of water, and 20 g of 5% Pt / C (50% water-containing product) are charged into a 1000 ml glass autoclave and The mixture was stirred for 13 hours under a hydrogen atmosphere of 3 to 0.4 MPa. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration. The filtrate was adjusted to pH 12 by adding 48% aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted by adding 300 ml of chloroform. After separation, the aqueous layer was removed, and the chloroform layer was concentrated to obtain 19.4 g of oily racemic cis 3-amino-2-phenylpiperidine. The chemical purity was 82.4%.
      [0043]
  5.71 g (26.7 mmol) of the obtained racemic cis 3-amino-2-phenylpiperidine, 8.16 g (26.7 mmol) of N-benzenesulfonyl-L-phenylalanine, and 22.6 g of methanol were stirred with a stirrer at a temperature of The mixture was charged into a 100 ml flask equipped with a condenser. The mixture was heated to 50 to 55 ° C., stirred at the same temperature for 1 hour, and cooled to 20 ° C. over about 2 hours. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 5.36 g of a salt. The content of 3-amino-2-phenylpiperidine in the salt is 33.9%, and the optical purity of (2R, 3R) isomer is 93% d. e. Met. Next, 0.5 g of 48% aqueous sodium hydroxide solution, 1 ml of water, and 5 ml of chloroform were added to 0.3 g of this salt, and the mixture was stirred at room temperature to extract 3-amino-2-phenylpiperidine. After separation, the chloroform layer was injected into gas chromatography and analyzed. The purity of 3-amino-2-phenylpiperidine excluding the solvent peak was 99.4%.
      [0044]
  Example 2
  In a 100 ml flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser, 5.71 g (26.7 mmol) of racemic cis 3-amino-2-phenylpiperidine obtained in Example 1, N-benzenesulfonyl-D-phenylalanine 8. 16 g (26.7 mmol) and 22.6 g of methanol were charged. The mixture was heated to 50 to 55 ° C., stirred at the same temperature for 1 hour, and cooled to 20 ° C. over about 2 hours. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 5.36 g of a salt. The content of 3-amino-2-phenylpiperidine in the salt is 34.1%, and the optical purity of (2S, 3S) is 92% d. e. Met. Next, 0.5 g of 48% aqueous sodium hydroxide solution, 1 ml of water, and 5 ml of chloroform were added to 0.3 g of this salt, and the mixture was stirred at room temperature to extract 3-amino-2-phenylpiperidine. After separation, the chloroform layer was injected into gas chromatography and analyzed. The purity of 3-amino-2-phenylpiperidine excluding the solvent peak was 99.3%.
      [0045]
  Example 3
  In a 100 ml flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser, 5.71 g (26.7 mmol) of racemic cis 3-amino-2-phenylpiperidine obtained in Example 1, N-benzenesulfonyl-D-phenylalanine 5. 71 g (18.7 mmol) and 14.1 g of methanol were charged. The mixture was heated to 50 to 55 ° C., stirred at the same temperature for 1 hour, and cooled to 20 ° C. over about 2 hours. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 4.89 g of a salt. The content of 3-amino-2-phenylpiperidine in the salt is 34.3%, and the optical purity of (2S, 3S) isomer is 94% d. e. Met. Next, 0.5 g of 48% aqueous sodium hydroxide solution, 1 ml of water, and 5 ml of chloroform were added to 0.3 g of this salt, and the mixture was stirred at room temperature to extract 3-amino-2-phenylpiperidine. After separation, the chloroform layer was injected into gas chromatography and analyzed. The purity of 3-amino-2-phenylpiperidine excluding the solvent peak was 99.4%.
      [0046]
  Example 4
  In a 100 ml flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser, 5.80 g (26.7 mmol) of racemic cis 3-amino-2phenyl-piperidine having a purity of 81.1% obtained in the same manner as in Example 1 was obtained. -Benzenesulfonyl-D- phenylalanine 5.71 g (18.7 mmol), 0.48 g (8.0 mmol) of acetic acid, and 14.1 g of methanol were charged. The mixture was heated to 50 to 55 ° C., stirred at the same temperature for 1 hour, and cooled to 20 ° C. over about 2 hours. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 5.51 g of a salt. The content of 3-amino-2-phenylpiperidine in the salt is 35.7%, and the optical purity of (2S, 3S) is 93% d. e. Met. Next, 0.5 g of 48% aqueous sodium hydroxide solution, 1 ml of water, and 5 ml of chloroform were added to 0.3 g of this salt, and the mixture was stirred at room temperature to extract 3-amino-2-phenylpiperidine. After separation, the chloroform layer was injected into gas chromatography and analyzed. As a result, the purity of 3-amino-2-phenylpiperidine excluding the solvent peak was 99.2%.
      [0047]
  Example 5
  In a 100 ml flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser, 5.80 g (26.7 mmol) of racemic cis 3-amino-2-phenylpiperidine having a purity of 81.1% obtained in the same manner as in Example 1. 8.53 g (26.7 mmol) of p-toluenesulfonyl-L-phenylalanine and 22.6 g of methanol were charged. The mixture was heated to 50 to 55 ° C., stirred at the same temperature for 1 hour, and cooled to 20 ° C. over about 2 hours. The precipitated crystals were filtered and then dried to obtain 4.72 g of a salt. The content of 3-amino-2-phenylpiperidine in the salt is 31.4%, and the optical purity of (2S, 3S) isomer is 80% d. e. Met. Next, 0.5 g of 48% aqueous sodium hydroxide solution, 1 ml of water, and 5 ml of chloroform were added to 0.3 g of this salt, and the mixture was stirred at room temperature to extract 3-amino-2-phenylpiperidine. After separation, the chloroform layer was injected into gas chromatography and analyzed. The purity of 3-amino-2-phenylpiperidine excluding the solvent peak was 92.3%.
      [0048]
  Example6
  In a 50 ml three-necked flask equipped with a stirrer, a condenser and a thermometer, 10 ml of methanol, 1.8 g (10 mmol) of racemic cis 3-amino-2-phenylpiperidine, di (4-methoxybenzoyl) -L-tartaric acid (Toray (Toray) 4.2 g (10 millimoles) of the product (stock) product) was charged and dissolved by stirring at 60 ° C. Then, it was cooled to room temperature for about 1 hour while being stirred, and was further stirred for 2 hours. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 2.7 g of a salt. The yield as a salt is 45%, and the optical purity is 50.4% (2S, 3S) in d. e. Met. The precipitated crystals were recrystallized with 20 ml of methanol, and the precipitated crystals were filtered and dried to obtain 1.8 g of a salt. The yield as a salt is 65%, and the optical purity of cis 3-amino-2-phenylpiperidine contained in the salt is 98.6% (2S, 3S) in d. e. Met.
      [0049]
  Example7~10
  Into a 20 ml stoppered sample bottle, a stirrer, 7 ml of methanol, the following optically active L-aspartic acid derivative (5 mmol), 0.9 g (5 mmol) of racemic cis-3-amino-2-phenylpiperidine are charged, 50 ° C. Heat for 10 minutes, cool to room temperature and stir for an additional 2 hours. The precipitated crystals were filtered and dried to determine the optical purity of cis 3-amino-2-phenylpiperidine contained in the salt. The results are shown in Table 1.
      [0050]
Embedded image

      [0051]
[Table 1]

      [0052]
  By recrystallizing these precipitated crystals with methanol, the optical purity of cis 3-amino-2-phenylpiperidine contained in the salt is 98% d. e. The above optically active 3-amino-2-phenylpiperidine was obtained.
      [0053]
  Example11
  In a 50 ml three-necked flask equipped with a stirrer, a condenser and a thermometer, 10 ml of methanol, 1.8 g (10 mmol) of racemic cis 3-amino-2-phenylpiperidine, 3.9 g (10 mmol) of di (paratol oil) -L-tartaric acid ) Was stirred and dissolved at 60 ° C. Then, it was cooled to room temperature for about 1 hour while being stirred, and was further stirred for 2 hours. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 2.5 g of a salt. The yield as a salt is 45%, and the optical purity of cis 3-amino-2-phenylpiperidine contained in the salt is 88.7% (2S, 3S) in d. e. Met. The precipitated crystals were recrystallized with 10 ml of methanol, and the precipitated crystals were filtered and dried to obtain 2.3 g of a salt. The yield as a salt is 91%, and the optical purity of cis 3-amino-2-phenylpiperidine contained in the salt is (2S, 3S) 99.3% d. e. Met.
      [0054]
  In a 50 ml separatory funnel, 2.3 g of precipitated crystals and 20 ml of toluene were charged, and 10 ml of a 5% aqueous solution of sodium hydroxide was further added to shake well. The toluene layer was separated, and the aqueous layer was further extracted with 20 ml of toluene. Both toluene layers were combined and concentrated by an evaporator to obtain 0.7 g of a concentrate. The chemical purity of (2S, 3S) -3-amino-2-phenylpiperidine in the concentrate is 98.1% (GC analytical purity excluding solvent peak), the optical purity is 99.3% d. e. Met.
      [0055]
  Example12
  Resolution was carried out in the same manner as in Example 7 except that racemic cis 3-amino-2-phenylpiperidine was changed to racemic cis-3-methylamino-2-phenylpiperidine, and the precipitated crystals were filtered and dried to give 2.7 g of a salt. I got The yield as a salt is 45%, and the optical purity of cis 3-methylamino-2-phenylpiperidine contained in the salt is 50.4% (2S, 3S) in d. e. Met. The precipitated crystals were recrystallized with 20 ml of methanol, and the precipitated crystals were filtered and dried to obtain 1.8 g of a salt. The yield as a salt is 65%, and the optical purity of cis 3-methylamino-2-phenylpiperidine contained in the salt is 98. 1% d.s (2S, 3S). e. Met. It is recrystallized again in 10 ml of methanol, and the optical purity of cis 3-methylamino-2-phenylpiperidine contained in the salt is (2S, 3S) 99.7% d. e. Crystals of.
      [0056]
  Example13
  In a 20 ml stoppered sample bottle, a stirrer, 7 ml of water, 1.4 g (5 mmol) of optically active para-toluenesulfonyl-L-aspartic acid, 0.9 g (5 mmol) of racemic cis-3-amino-2-phenylpiperidine Charge, heat at 50 ° C. for 10 minutes, cool to room temperature and stir for another 2 hours. The precipitated crystals were filtered and dried to obtain 1.0 g of a salt. The yield as a salt is 40.1%, and the optical purity of (2S, 3S) in the salt is 45.2% d. e. Met. The precipitated crystals are recrystallized twice in water, and the optical purity of (2S, 3S) -3-amino-2-phenylpiperidine contained in the salt is 99.1% d.p. e. Crystals of.
      [0057]
  Comparative Example 1
  In a 100 ml flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser, 5.80 g (26.7 mmol) of racemic cis 3-amino-2-phenylpiperidine having a purity of 81.1% obtained in the same manner as in Example 1. -4.06 g (26.7 mmol) of mandelic acid and 148.9 of acetonitrile were charged. The mixture was heated to 50 to 55 ° C., stirred at the same temperature for 1 hour, and cooled to 20 ° C. over about 2 hours. The precipitated crystals were filtered and dried to give 3.21 g of a salt. The content of 3-amino-2-phenylpiperidine in the salt is 34.9%, and the optical purity of the (2S, 3S) isomer is 52% d. e. Met. Next, 0.5 g of 48% aqueous sodium hydroxide solution, 1 ml of water, and 5 ml of chloroform were added to 0.3 g of this salt, and the mixture was stirred at room temperature to extract 3-amino-2-phenylpiperidine. After separation, the chloroform layer was injected into gas chromatography and analyzed. The purity of 3-amino-2-phenylpiperidine excluding the solvent peak was 90.4%.
      [0058]
【Effect of the invention】
  According to the present invention, an optically active cis-piperidine derivative with high optical purity can be easily produced.