JP2003206230A

JP2003206230A - シアノヘテロ環誘導体又はその塩

Info

Publication number: JP2003206230A
Application number: JP2002003289A
Authority: JP
Inventors: Hirochika Harada; 博規原田; Tomofumi Takuwa; 知文宅和; Toshio Okazaki; 利夫岡崎; Yusuke Hirano; 雄介平野
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-01-10
Filing date: 2002-01-10
Publication date: 2003-07-22

Abstract

(57)【要約】【課題】優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋ
チャネル開口作用、及び当該作用に基づく頻尿、尿失禁
の治療薬の創製【解決手段】一般式（Ｉ）で示されるシアノへテロ環誘
導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする
高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口
薬。【化】［式中の記号は、以下の意味を示す。Ｒ¹：置換されてよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環
基。Ｒ²：（１）置換されてよい−Ｏ−低級アルキル等、
（２）置換されてよい−Ｓ−低級アルキル等、あるいは
（３）低級アルキルで置換されてよいアミノ若しくは環
状アミノ基。Ｒ³：−Ｈ、−ＣＯ−非芳香族ヘテロ環基等。Ｘ：Ｎ、ＣＨ又はＣＲ⁴。Ｒ⁴：低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル等。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、殊に高コン
ダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬、膀胱
平滑筋弛緩剤及び頻尿又は尿失禁治療剤として有用な、
新規シアノへテロ環誘導体又はそれらの製薬学的に許容
される塩及び該化合物を有効成分とする医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｋチャネルは細胞の静止膜電位や活動電
位の発生に重要な役割を果たしており、Ｋチャネルの開
口は細胞膜を過分極させることにより細胞の興奮性を抑
制して、平滑筋弛緩作用を発現することが知られている
（J.Urol., 154, 1914-20, 1995）。高コンダクタンス
型カルシウム感受性Ｋチャネル（maxi-Kチャネル若しく
はBKチャネルともいう）は細胞内Ca濃度の上昇、膜の脱
分極を感知して開口するカルシウム感受性Ｋチャネルの
１つであり、広く生体内に分布して興奮性の負のフィー
ドバック系として重要な機能を担っている（Am.J.Physi
ol., 291, C9-C34, 1996）。そのためmaxi-Kチャネルを
開口する薬剤は、平滑筋においては弛緩作用を、あるい
は神経細胞においては過度の神経興奮の抑制作用を発現
することで、様々な臓器機能保護作用、臓器機能改善作
用を示すことが期待される。その中でも特に膀胱平滑筋
はmaxi-Kチャネル阻害剤であるカリブドトキシン及びイ
ベリオトキシンに対する感受性が高いことが知られてお
り（J.Pharmacol.Exp.Ther., 259(1), 439-443, 199
1）、maxi-Kチャネルを開口する薬剤は高い膀胱選択性
を示す頻尿・尿失禁の治療薬として期待できる。

【０００３】maxi-Kチャネル開口薬については、以下の
構造のピロール誘導体であるNS-8がラット摘出膀胱平滑
筋弛緩作用を示し、その作用に対しカリブドトキシンが
阻害作用を発現し、更に麻酔ラット律動性膀胱収縮を消
失させ、膀胱の最大収縮圧に影響を与えることなく膀胱
容量を増大させた旨が報告されている（日本泌尿器科学
会雑誌, 89(2), 138, 1998）。

【化２】

【０００４】また、特開平8-67670号公報には、以下に
示す4-フェニル-6-アミノニコチン酸誘導体がmaxi-Kチ
ャネル調節剤として開示され、脳疾患の処置に有用であ
ることが記載されている。

【化３】（式中、Dはニトロ又はシアノを表す。その他の記号に
ついては、該公報を参照のこと。）

【０００５】この他、EP477819及びEP617023のベンズイ
ミダゾール誘導体、WO94/22807及びWO96/06610のピリジ
ン誘導体、WO96/2547のチオピラノピリジン誘導体、EP6
98597のシクロヘキサジエン誘導体、EP758649のピラン
誘導体、WO98/04135の含窒素５員環誘導体、WO98/16222
のインドール誘導体、WO98/23273及びWO99/09983のキノ
リン誘導体、WO99/07669及びWO99/07670のアントラニル
酸誘導体がmaxi-Kチャネル開口薬として報告されている
が、本発明のシアノへテロ環誘導体についての報告はな
い。

【０００６】一方、本発明のシアノへテロ環誘導体に含
まれる化合物の一部は、J. Prakt.Chem. (1989), 331
(2), 207-11、Heterocylces (1987), 26(3), 613-16、
J. Heterocycl. Chem. (1998), 35(2), 413、ibid. (19
90), 27(3), 647-60、Arch. Pharmacal Res. (1995), 1
8(1), 51-5等に記載されているが、いずれもこれらの化
合物と「高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネ
ル開口薬」、「膀胱平滑筋弛緩剤」又は「頻尿、尿失禁
治療剤」との関係については報告されていない。

【０００７】また、WO01/62233には、下記の構造の誘導
体がアデノシン受容体調節剤として開示され、アルツハ
イマー病、パーキンソン病、神経保護作用、精神分裂
病、不安、疼痛、呼吸器系疾患、うつ、喘息、アレルギ
ー性疾患、低酸素症、虚血、けいれん及び薬物依存症の
コントロール及び／又は予防に有用であると記載されて
いる。

【０００８】

【化４】（式中の記号については、該公報を参照のこと。）

【０００９】しかし、これらの化合物と「高コンダクタ
ンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬」「膀胱平滑
筋弛緩剤」「頻尿、尿失禁治療剤」との関係については
全く報告されていない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】このような状況下、さ
らに優れたmaxi-Kチャネル開口薬、及び当該作用に基づ
く頻尿、尿失禁の治療剤の創製が切望されている。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、maxi-Kチ
ャネルの開口活性を有する化合物につき鋭意研究を行っ
たところ、シアノへテロ環誘導体が優れたmaxi-Kチャネ
ル開口作用を有することを見出し、本発明を完成させ
た。即ち、本発明は、一般式（Ｉ）で示されるシアノへ
テロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成
分とする高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネ
ル開口薬に関する。

【化５】［式中の記号は、以下の意味を示す。Ｒ¹：ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及
びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基でそ
れぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘ
テロ環基。Ｒ²：（１）−ＯＨ、置換されていてもよいアリール、置換さ
れていてもよいピリジル及び置換されていてもよいＮ−
オキシドピリジルからなる群より選択される１つ以上の
基でそれぞれ置換されていてもよい−Ｏ−低級アルキル
若しくは−Ｏ−低級アルケニル、（２）−ＯＨ、置換さ
れていてもよいアリール、置換されていてもよいピリジ
ル及び置換されていてもよいＮ−オキシドピリジルから
なる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換され
ていてもよい−Ｓ−低級アルキル若しくは−Ｓ−低級ア
ルケニル、あるいは、（３）−ＮＨ（低級アルキル）若
しくは−Ｎ（低級アルキル）₂、又は低級アルキルで置
換されていてもよい環状アミノ基。但し、Ｒ²が−Ｎ
（低級アルキル）₂を示すとき、窒素原子に置換する２
つの低級アルキルはそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ³：−Ｈ、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−アリー
ル、−ＣＯ−芳香族ヘテロ環基、−ＣＯ−非芳香族ヘテ
ロ環基。Ｘ：Ｎ、ＣＨ又はＣＲ⁴。Ｒ⁴：低級アルキル、カルボキシル、−ＣＯＯ−低級ア
ルキル、又は１つ若しくは２つの低級アルキルで置換さ
れていてもよいカルバモイル。］

【００１２】具体的には、上記一般式（Ｉ）で示される
シアノへテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩
を有効成分とする膀胱平滑筋弛緩剤である医薬、さらに
は、頻尿、尿失禁治療剤である医薬に関する。

【００１３】また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示さ
れるシアノへテロ環誘導体又はその製薬学的に許容され
る塩、あるいは該化合物を有効成分とする医薬に関す
る。但し、以下に挙げる化合物を除く。4-アミノ-5-シ
アノ-2-メトキシ-6-フェニルピリミジン、4-アミノ-5-
シアノ-2-メチルスルファニル-6-フェニルピリミジン、
4-アミノ-5-シアノ-2-メトキシ-6-(２−メチルフェニ
ル)ピリミジン、4-アミノ-5-シアノ-2-メチルスルファ
ニル-6-(４−メチルフェニル)ピリミジン、4-アミノ-6-
(２−クロロフェニル)-5-シアノ-2-メチルスルファニル
ピリミジン、4-アミノ-6-(３−クロロフェニル)-5-シア
ノ-2-メトキシピリミジン、4-アミノ-5-シアノ-6-フラ
ン-2-イル-2-メチルスルファニルピリミジン、4-アミノ
-5-シアノ-2-メチルスルファニル-6-チオフェン-2-イル
ピリミジン、2-アミノ-3-シアノ-6-メチルスルファニル
-4-フェニルピリジン、及び2-アミノ-3-シアノ-4-フラ
ン-2-イル-6-メチルスルファニルピリジン。

【００１４】本発明のシアノへテロ環誘導体は、少なく
とも１つの窒素原子を環構成原子として有する６員環芳
香族ヘテロ環上の、特定の位置に窒素原子が置換し、さ
らにシアノ基が１つ置換している点に構造上の特徴を有
し、maxi-Kチャネルに対する開口作用を有する点に薬理
上の特徴を有する。

【００１５】

【発明の実施の形態】

【００１６】一般式（Ｉ）で示される化合物についてさ
らに説明すると、以下の通りである。本明細書の一般式
の基の定義において「低級」とは、特に断らない限り、
炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味す
る。従って、「低級アルキル」とはＣ_1-6のアルキルで
あり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル若しくはヘキシル又はイソプロピル等のこ
れらの構造異性体であり、好ましくはＣ_1-4のアルキル
であり、さらに好ましくはメチル、エチルである。「低
級アルケニル」とは、Ｃ_2-6のアルケニルであり、具体
的には、エテニル、１−プロペニル、３−プロペニル、
１−ブテニル、４−ブテニル、１−ペンテニル若しくは
１−ヘキセニル又は２−プロペニル若しくは１−メチル
ー２−プロペニル等のこれらの構造異性体であり、好ま
しくは３−プロペニルである。「ハロゲン」としては、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。

【００１７】「アリール」とは、Ｃ_6-14の単環乃至３環
の炭化水素芳香環を意味し、好ましくはフェニル、ナフ
チルであり、さらに好ましくはフェニルである。「芳香
族ヘテロ環基」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群よ
り選択される同一又は異なるヘテロ原子を１以上有する
５乃至６員環芳香族ヘテロ環の１価基を意味し、具体的
には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキ
サゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾ
リル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられ、Ｒ¹に
おける「芳香族ヘテロ環基」として好ましくは、チエニ
ル、フリル、ピロリルであり、Ｒ³における「芳香族ヘ
テロ環基」として好ましくは、チエニル、ピリジルであ
る。

【００１８】「環状アミノ基」とは、窒素、酸素、硫黄
を含んでいてもよい３乃至７員環の環状アミンの１価基
を意味し、具体的には、アジリジニル、アゼチニル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニ
ル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル等が挙げられる。「非芳香族ヘテロ環基」とは、３乃
至７員環の窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択され
る同一又は異なるヘテロ原子を１個以上有する非芳香族
ヘテロ環の１価基を意味し、具体的には、オキシラニ
ル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロピラニル、オキセパニル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等
が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テト
ラヒドロピラニルである。なお、硫黄を有する非芳香族
ヘテロ環の場合、その硫黄原子は酸化されていてもよ
い。

【００１９】本発明において、「置換されていてもよい
フェニル」「置換されていてもよい「ピリジル」「置換
されていてもよいＮ−オキシドピリジル」における許容
される置換基とは、これらの基の置換基として通常用い
られる置換基であればいずれでもよく、各々の基に１つ
以上置換基を有していてもよい。好ましくは、ハロゲン
で置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲンで置換
されていてもよい−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、１つ又は２つの低級
アルキルで置換されていてもよいアミノ、１つ又は２つ
の低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
−ＯＨ、ニトロ、−ＳＯ₂ＮＨ₂，シアノ、−ＣＯ−低級
アルキルを挙げることができる。

【００２０】本発明化合物には、置換基の種類により二
重結合やアミド結合等に基づく幾何異性体や互変異性体
が存在する場合があるが、本発明はこれらの異性体の分
離したもの、あるいは混合物をもすべて包含する。ま
た、本発明化合物は不斉炭素原子を有する場合があり、
不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明には
これら光学異性体の混合物や単離されたものを包含す
る。また、本発明には本発明化合物を放射性同位元素で
ラベル化した化合物も包含する。

【００２１】また、本発明化合物には、薬理学的に許容
されるプロドラッグも包含される。薬理学的に許容され
るプロドラッグとは、加溶媒分解等により又は生理学的
条件下で本発明化合物の-NH₂、-OH、-COOH等の官能基に
変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形
成する基としては、Prog.Med., 5, 2157-2161, 1985.や
「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻分子設計
163-196.に記載の基が挙げられる。

【００２２】さらに本発明化合物は、置換基の種類によ
り酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かか
る塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて本
発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ素水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、
フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒
石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナト
リウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミ
ニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、メ
グルミン、エタノールアミン等の有機塩基又はリジン、
アルギニン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やア
ンモニウム塩が挙げられる。さらに、本発明は本発明化
合物及びその製薬学的に許容されうる塩の各種の水和物
や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。

【００２３】（製造法）本発明化合物及びその製薬学的
に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類
に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して
製造することができる。その際、官能基の種類によって
は、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基
（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておく
ことが製造技術上効果的な場合があり、このような官能
基としてはアミノ基、水酸基、カルボキシル基等が挙げ
られる。それらの保護基としては例えばグリーン（Gree
ne）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in O
rganic Synthesis（第３版）」に記載の保護基を挙げる
ことができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用
いればよい。このような方法では、当該保護基を導入し
て反応を行った後、必要に応じて保護基を除去すること
により、所望の化合物を得ることができる。

【００２４】（第一製法）

【化６】（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は前述の意味を、Ｗはシアノ又はｐ
−トルエンスルホニルを示す。以下同様。）本発明化合物のうち、一般式（Ｉａ）で表される化合物
は、一般式（１ａ）で表されるケトン体から一般式（１
ｂ）で表されるジシアノエチレン体を経て製造できる。
反応対応量のケトン体（１ａ）とマロノニトリル、ある
いは過剰モルを用い、無溶媒又はジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エー
テル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、メ
チレンクロリド、ジクロロエタン、クロロホルム、トル
エン、ベンゼン等、反応に不活性な溶媒中で反応を行う
ことによって、ジシアノエチレン体（１ｂ）が得られ
る。反応溶媒は、特にトルエンが好ましい。また、反応
対応量のグリシンなどのアミノ酸、酢酸アンモニウムな
どの塩、ピペリジンなどの有機塩基又はその酢酸塩を触
媒として用いるのが好ましく、その中でもピペリジンが
好ましい。反応温度は室温乃至加温下で行い、加温が好
ましい（Kantam K. L.ら Chem. Commun. (9), 1033-10
34, 1998等）。また、本反応はアルミナ（Aluminum oxi
de Merck 60など）と反応対応量のケトン体（１ａ）と
マロノニトリルを用い、無溶媒或いは、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、メチレンクロリ
ド、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼ
ン等、反応に不活性な溶媒中で行うことができ、好まし
くは無溶媒で行われる。反応温度は室温乃至加温下で行
い、室温が好ましい(J-R Pougyら Tetrahedron Lett.,
Vol. 23, No47, 4929-4932, 1982等)。得られたジシア
ノエチレン体（１ｂ）と一般式（１ｃ）で表されるビス
メチルチオメチレン体及び炭酸カリウム、カリウムtert
-ブトキシド、水酸化カリウムなどの塩基を反応対応量
あるいは過剰量用い、無溶媒あるいは水、ＤＭＦ、ＤＭ
ＳＯ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、メチ
ルエチルケトン（ＭＥＫ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、
エタノール（ＥｔＯＨ）、塩化メチレン、ジクロロエタ
ン等反応に不活性な溶媒中、反応を行うことによって、
本発明化合物（Ｉａ）が得られる。溶媒として特にアル
コールが好ましく、反応温度は室温乃至加温下で行い、
加温が好ましい（Peseke KlausらZ. Chem.404-405, 198
3等）

【００２５】（第二製法）

【化７】（式中、Ｒ²は前述の意味を；ｎは１又は２の整数を；
Ｒ⁵及びＲ⁶は（１）一方が低級アルキルを示し、もう一
方が低級アルキル若しくは−Ｈを、又は（２）隣接する
窒素原子と一体となって環状アミノ基を；Ｒ⁷はそれぞ
れ置換されていてもよい低級アルキル若しくは低級アル
ケニルを；YはO又はS原子を；ＺはＮａ、Ｋ又はＬｉ原
子を示す。以下同様。）本発明化合物のうち、一般式（Ｉｂ）で表される化合物
は、第一製法に示す方法で製造した本発明化合物（Ｉ
ａ）を酸化し、一般式（２ｂ）で示されるアミン又は一
般式（２ｃ）で示されるアルコキシド若しくはチオアル
コキシドで置換することにより製造できる。本発明化合
物（Ｉａ）を等量または過剰量のメタクロロ過安息香
酸、過酸化水素などの酸化剤と、無溶媒あるいはエーテ
ル、ＴＨＦ、ジオキサン、メチレンクロリド、ジクロロ
エタン等、反応に不活性な溶媒中で反応させることによ
り、スルホン体又はスルホキシド体（２ａ）を得る。ス
ルホン又はスルホキシド体（２ａ）に対し、等量または
過剰量の一般式（２ｂ）で示されるアミンまたは一般式
（２ｃ）で表されるアルコキシド若しくはチオアルコキ
シドを、無溶媒或いはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エーテル、Ｔ
ＨＦ、ジオキサン、アセトン、ＭＥＫ、ＭｅＯＨ、Ｅｔ
ＯＨ、メチレンクロリド、ジクロロエタン等、反応に不
活性な溶媒中で加え、場合により炭酸カリウム、トリエ
チルアミン等の塩基の存在下反応を行うことにより、本
発明化合物（Ｉｂ）が得られる。

【００２６】（第三製法）

【化８】本発明化合物のうち、一般式（Ｉｃ）で表される化合物
は、一般式（３ａ）で表されるアルデヒド体から一般式
（３ｂ）で表されるジシアノエチレン体を経て製造でき
る。反応対応量のアルデヒド体（３ａ）とマロノニトリ
ル、或いは過剰モルを用い、無溶媒或いは、水、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセト
ン、ＭＥＫ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、メチレンクロリド、
ジクロロエタン、クロロホルム等、反応に不活性な溶媒
中で反応を行うことによって、ジシアノエチレン体（３
ｂ）が得られる。反応溶媒は、特にアルコールと水の混
合溶媒が好ましい。また、反応対応量のグリシンなどの
アミノ酸、酢酸アンモニウムなどの塩、ピペリジンなど
の有機塩基及びその酢酸塩を触媒として用いるのが好ま
しく、その中でも特にグリシンが好ましい。反応温度は
室温乃至加温下で行い、室温が好ましい（W S Emerson,
T M Patrick Jr, J.Org.Chem., 14, 790, 1949、J B B
astus, Tetrahedron Lett., 955, 1963等）。ジシアノ
エチレン体（３ｂ）に対し、等量または過剰量の一般式
（３ｃ）で示されるアミジン体を、無溶媒或いは、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセト
ン、ＭＥＫ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、メチレンクロリド、
ジクロロエタン等、反応に不活性な溶媒中で加え、場合
により炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメ
トキシド、トリエチルアミン等の塩基の存在下反応を行
うことにより、本発明化合物（Ｉｃ）が得られる。反応
温度は室温乃至加温下で行い、加温が好ましい。

【００２７】（第四製法）

【化９】本発明化合物のうち、一般式（Ｉｃ）で表される化合物
は、第三製法に示す方法で製造した化合物（３ｂ）から
製造できる、一般式（４ｂ）で示される化合物を酸化
し、一般式（２ｂ）で示されるアミン又は一般式（２
ｃ）で示されるアルコキシド若しくはチオアルコキシド
で、第二製法に示す方法で置換することにより製造でき
る。ジシアノメチレン体（３ｂ）とチオウレア体（４
ａ）を用いて、第三製法と同様の反応を行うことによ
り、ピリミジン体（４ｂ）が得られる。このピリミジン
体（４ｂ）に対し、第二製法と同様の反応を行うことに
より本発明化合物（Ｉｃ）が得られる。

【００２８】（第五製法）

【化１０】（式中、ＬＧはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタン
スルホニルオキシ、ハロゲン等の脱離基を示す。）本発明化合物のうち、一般式（Ｉｂ）で示される化合物
は、以下の工程によっても製造することができる。アル
デヒド体（３ａ）と酢酸誘導体（５ａ）に対し、第三製
法と同様の反応を行うことにより、一般式（５ｂ）で示
されるエステル体が得られる。さらにこのエステル体
（５ｂ）とマロノニトリルをアルコール中、対応するア
ルコキシドを作用させることにより、一般式（５ｄ）で
示されるピリジン体が得られる。ピリジン体（５ｄ）
を、一般式（５ｅ）で示されるトシラート体、メシラー
ト体、ハライド体等の、脱離基を有する化合物へ変換し
た後、通常のアミノ化条件でアミノ化することにより、
本発明化合物（Ｉｄ）が得られる。通常のアミノ化条件
としては、酢酸アンモニウムを用いる方法（A Nuvoleら
J Heterocycl Chem 15, p.1513, 1978等）、ラネイニ
ッケル-ヒドラジンを用いる方法（D M Houstonら JMed
Chem, 28 (4), p. 467, 1985等）、アセトアミド-炭酸
カリウムを用いる方法（KORODI F, SYNTHETIC COMMUN 2
1(18-19),1841-1846, 1991等）が挙げられる。また、ア
リルアミン、アジ化ナトリウム、フタルイミドカリウム
などを求核置換した後、パラジウム、水素添加、ヒドラ
ジン等で脱保護又は還元する二段階のアミノ化反応も適
用できる。さらに、本発明化合物（１ｄ）に対し、通常
の脱アルキル反応及びクロロ化反応を行い、第二製法に
示す方法と同様の方法で、化合物（Ｉｂ）が得られる。
ここで、Ｒ⁴が−ＣＯＯ−低級アルキルを示す場合は、
加水分解反応、アミド化反応等の通常の官能基変換を行
い、Ｒ⁴がカルボキシル、１つ若しくは２つの低級アル
キルで置換されていてもよいカルバモイルである別の本
発明化合物を製造することもできる。

【００２９】（第六製法）

【化１１】（式中、Ｘは前述の意味を、Ｒ¹⁰は低級アルキル、アリ
ール、芳香族ヘテロ環基、非芳香族ヘテロ環基を示す。
以下同様。）本発明化合物（Ｉｆ）は、本発明化合物（Ｉｅ）に対し
てアシル化を行うことにより製造できる。化合物（６
ａ）の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチル
エステル、tert-ブチルエステル等の通常のエステル；
酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド；酸アジ
ド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフ
ェノールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等との活性エ
ステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などとの混合酸無水物が挙げられる。

【００３０】また、化合物（６ａ）を遊離酸で反応させ
るとき、あるいは活性エステルや酸ハライドを単離せず
に反応させるときなどは、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリ
ルアジド、ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）などの縮合剤を使用するのが好
適である。

【００３１】反応は使用する反応性誘導体や縮合剤によ
っても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；エーテ
ル、ＴＨＦ、テトラヒドロピラン、ジオキサン等のエー
テル類；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）等のエステル類；ア
セトニトリル、ＤＭＦやＤＭＳＯ等の反応に不活性な有
機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温乃至加
熱下に行われる。

【００３２】なお、反応に際して、化合物（６ａ）又は
その反応性誘導体を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホ
リン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジン、水素化ナトリ
ウム（ＮａＨ）などの塩基の存在下に反応させるのが、
反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、
ピリジン塩酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸
塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩などの弱塩基と強
酸からなる塩を用いてもよい。ピリジンは溶媒とするこ
ともできる。特に、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ等
の溶媒中、ＮａＨ、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン等の塩基を用いて、又はピリジンを溶媒として用いて
反応させるのが好適である。

【００３３】（第七製法）

【化１２】また、上記第六製法のアシル化反応において、一般式
（７ａ）で示されるジアシル化体が生成した場合、加水
分解、加アルコール分解によって（Ｉｆ）を製造するこ
とができる。加水分解、加アルコール分解は、水酸化ナ
トリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム、ナトリウムメ
トキシド（ＮａＯＭｅ）などの塩基の存在下、水、Ｅｔ
ＯＨ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エーテル、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、アセトン、ＭＥＫなど、または、水ま
たはアルコールと他の溶媒の混合溶媒中で行われる。

【００３４】このようにして製造された本発明化合物
は、遊離のまま、あるいはその塩として単離・精製され
る。単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、
再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を
適用して行われる。

【００３５】各種の異性体は異性体間の物理的性質の差
を利用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合
物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性酸（酒石
酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方
法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことがで
きる。また、ジアステレオマーの混合物は常法、例えば
分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離でき
る。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料化
合物を用いることにより製造することもできる。

【００３６】

【発明の効果】本発明の化合物はmaxi-Kチャネル開口す
る作用を有し、細胞の膜電気ポテンシャルを過分極する
ことで、例えば平滑筋の弛緩作用または神経興奮の抑制
作用を介して、高血圧、喘息、早産、過敏性腸症候群、
慢性心不全、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、クモ膜下出
血、脳血管スパスム、大脳低酸素症、末梢血管障害、不
安、雄性禿頭症、勃起不全、糖尿病、糖尿病性末梢神経
障害等の糖尿病性合併症、不妊症、尿路結石とそれに伴
う疼痛の軽減、特に膀胱不安定性の治療、例えば頻尿・
尿失禁、夜尿症の予防及び／又は治療に有用である。

【００３７】本発明化合物は摘出したラット膀胱標本自
発収縮阻害作用を有し、当該阻害作用はmaxi-Kチャネル
遮断薬として知られるカリブトキシン又はイベリオトキ
シンで遮断されることから、本発明化合物の作用がmaxi
-Kチャネル開口作用に基づくことが確認され、また、本
発明化合物の薬理作用は、以下の方法により確認され
た。

【００３８】＜ラット摘出膀胱標本収縮阻害作用＞実験
にはＳＤ系雄性ラット（9〜13週齢）を使用した。エー
テル麻酔下に放血致死後、膀胱を摘出した。摘出した膀
胱は直ちに37℃に保持したKlebs-Henseleit液（NaCl 11
8.4, KCl 4.7, KH₂PO₄ 1.2, MgSO₄ 1.2, CaCl₂ 2.5, Na
HCO₃ 25.0,glucose 11.1[mM], 95%O₂, 5%CO₂混合ガスに
て通気）中で洗浄後、Klebs-Henseleit液を満たしたペ
トリ皿上で縦約10 mm幅約2 mmの縦方向の条片標本を作
成した。標本の両端をセルフィンを介して綿糸で結紮
し、片側をバス下部へ、他方をFDピックアップへ固定、
Klebs-Henseleit液を満たしたオルガンバス内に垂直に
懸垂した。操作完了後、各条片に1.0 gの静止張力を負
荷した後1.5〜2時間放置して標本を安定させた。次にオ
ルガンバス内の最終K⁺イオン濃度が15 mMになるよう
に、KCl溶液を添加することにより収縮を惹起させた。
その後更に約1〜2時間放置して標本を安定させた後に実
験を開始した。平滑筋の収縮はFDピックアップを介して
等尺性に測定し、その出力信号をひずみ応力アンプを介
して増幅の後、ペンレコーダーにてチャートを連続記録
した。また同時にアナログ／デジタル信号変換装置を介
して各解析対象となる収縮波形を磁気データとしてパー
ソナルコンピューターに取得した後、解析ソフトにより
その収縮下面積を算出した。実験開始直後の5分間の収
縮を、被験薬投与前値（100%対照値）とした。次に被験
薬を30分間隔でバス内に投与し、それぞれ投与25分後か
らの5分間の収縮を解析に供した。被験薬は公比3または
10で低用量から累積的に投与した。被験薬の作用は投与
前値（100%対照値）に対して50%抑制する用量として表
した。また被験薬の最高用量による収縮波形の取得を終
了後、maxi-Kチャネルの選択的遮断剤であるカリブドト
キシン又はイベリオトキシンをオルガンバス内終濃度が
100 nMとなるように投与し、被験薬の作用が遮断されう
るか否かを観察した。

【００３９】

【表１】

【００４０】以上のように、本発明化合物はラット摘出
膀胱標本収縮の抑制作用を有していた。また、これらの
作用がカリブドトキシン又はイベリオトキシンの投与に
より遮断されたことにより、本発明化合物の膀胱平滑筋
収縮抑制作用がmaxi-Kチャネル開口作用を介したもので
あることが確認された。

【００４１】＜ヒト膀胱由来培養細胞の86ルビジウム流
出に対する作用＞本実験はDanielら（Journal of Pharm
acological Methods, 25, 185-193, 1991）により記載
された方法に従いわずかに変更して行った。実験にはヒ
ト膀胱由来培養細胞（HTB-9）を使用した。本細胞はMon
enらにより、maxi-Kチャネルが豊富に存在することが確
認されている（J.Membrane Biol., 161, 247-256, 199
8）。本細胞を10％のウシ胎児血清を含有するRPMI-1640
培地の入った96-ウェル培養皿上で、細胞が密になるよ
うに培養した。次に、培地を吸引除去し、Ｋの同族元素
である86ルビジウム（⁸⁶Rb）を1 ・Ci/mlで含有するRPM
I-1640培地を100 ・l/ wellとなるように添加した。18
〜24時間後、細胞をインキュベーション溶液（HEPES-緩
衝化塩溶液 : HBS, HEPES 20, NaCl 137, KCl 4.7, CaC
l₂ 1.8, MgCl₂0.6, グルコース7.7 [mM]からなる）でよ
く洗浄した。次に試験物質の存在下または非存在下で0.
3 ・Mのカルシマイシン（A23187）、DMSOを含むインキ
ュベーション溶液を200 ・l / wellとなるように添加し
た。30分後にインキュベーション溶液をピペットで回収
し、更に新しいインキュベーション溶液を150 μl/well
で添加、洗浄したものと混合し、細胞内から上清中に流
出した⁸⁶Rbを完全に回収した（溶液1）。次に細胞内に
残存する⁸⁶Rbを回収した。すなわちNaOH水溶液（0.1
M）を0.175 ・l / wellで添加し15分間ミキサーで良く
混合して細胞を破壊した後、HCl水溶液（0.1 M）を0.17
5 ・l / wellで添加することでこれを中和し、ピペット
で全て回収した（溶液2）。溶液の回収にはいずれも96-
well培養皿（白色）を用い、これを計数容器とした。計
数容器に含まれる⁸⁶Rbの量を液体シンチレーションカウ
ンターで測定した。細胞内より流出した⁸⁶Rbの増加は、
［溶液1中の放射活性cpm］／（［溶液1中の放射活性cp
m］＋［溶液2中の放射活性cpm］）×100（％）として計
算した。被験薬により増加した上記の⁸⁶Rbの流出量が60
％となる用量を計算し、被験薬の活性とした。

【００４２】その結果、本発明化合物は、ヒト膀胱由来
培養細胞からの⁸⁶Rb流出を強力に増加させた。以上の結
果から、本発明化合物はヒト膀胱細胞のmaxi-Kチャネル
開口作用を有していることが示された。

【００４３】＜ウレタン麻酔ラットの律動的膀胱収縮に
対する作用＞SD系雌性ラット（約300 g）を使用した。
ウレタン麻酔（1.2 g / kg、腹腔内投与）、自発呼吸下
に、外尿道から膀胱内にカテーテルを挿入した。他端は
三方活栓を介して、圧力トランスデューサーおよびイン
フュージョンポンプに連結した。また、右総頸動脈に血
圧測定用カテーテルを挿入した。律動的な膀胱収縮が誘
発されるまで、約38 ℃に加温した生理食塩水を4.2 ml
/ hrの速度で膀胱内に注入した。膀胱内圧の変化は連続
的にレコーダーに記録した。律動的膀胱収縮が安定した
後、0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合
物を、あらかじめ十二指腸に装着したカテーテルを介し
て投与した。評価項目は膀胱収縮頻度（10分毎）、膀胱
収縮力および平均血圧とし、試験化合物投与後2時間ま
で観察した。

【００４４】

【表２】本発明化合物はウレタン麻酔ラットの平均血圧及び膀胱
収縮力に変化を及ぼすことなく、以上のように膀胱収縮
頻度の抑制作用を有していた。

【００４５】以上の結果から、本発明化合物は膀胱平滑
筋のmaxi-Kチャネル開口作用を有し、頻尿、尿失禁治療
薬として有用であることが示された。

【００４６】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用い
られる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いず
れでも良く、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ
アゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレン
グリコール等やその他常用のものが挙げられる。

【００４７】投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の
注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通
常成人１人当たり、１日につき1〜1000 mg、好ましくは
50〜200 mgの範囲で１日１回から数回に分け経口投与さ
れるか又は成人１人当たり、１日につき1〜500 mgの範
囲で、１日１回から数回に分け静脈内投与されるか、又
は、１日1〜24時間の範囲で静脈内持続投与される。も
ちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動する
ので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もあ
る。

【００４８】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性
物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合さ
れる。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の
添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラ
クトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラ
ギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤
又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質の
フィルムで被膜してもよい。

【００４９】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、ＥｔＯＨを含む。この組成物は不活
性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味
剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

【００５０】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、ＥｔＯＨ等
のアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このよ
うな組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、
安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例え
ば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を
含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィ
ルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌
化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、
使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用す
ることもできる。

【実施例】

【００５１】次に、実施例を示し、本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。なお、実施例において使用される原料化合
物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合
物の公知物からの製造法を参考例として説明する。

【００５２】参考例１２−フルオロアセトフェノン４．１４ｇとマロノニトリ
ル１．９８ｇに、アルミナ（Aluminum oxide Merck 6
0）１５gを加え、室温で３時間攪拌した。混合物にクロ
ロホルムを加え、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３．
１７ｇの２−［１−（２−フルオロフェニル）エチリデ
ン］マロノニトリルを得た。 FAB-MS m/z：187 (M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.62 (3H, s), 7.30-7.47 (2H,
m), 7.60-7.70 (2H, m).

【００５３】参考例２実施例１の化合物２．１０ｇを２０ｍｌのジクロロメタ
ンに溶解し、０℃でｍ−クロロ過安息香酸２．４０ｇを
加えて同条件下２時間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸
ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、２．０
２ｇの２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−６
−メタンスルフィニルニコチノニトリルを得た。この化
合物はこれ以上精製せず次の行程に用いた。

【００５４】参考例３参考例２と同様にして、２−アミノ−６−メタンスルフ
ィニル−４−フェニルニコチノニトリルを得た。 FAB-MS m/z：258(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.82 (3H, s), 7.04 (1H, s), 7.
44 (2H, s), 7.55-7.60(3H, m), 7.62-7.68 (2H, m).

【００５５】参考例４参考例１と同様にして、２−［１−（チオフェン−２−
イル）エチリデン］マロノニトリルを得た。 FAB-MS m/z：175(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.69 (3H, s), 7.38 (1H, dd),
8.09 (1H, dd), 8.22 (1H, dd).

【００５６】参考例５参考例２と同様にして、２−アミノ−６−メタンスルフ
ィニル−４−チオフェン−２−イルニコチノニトリルを
得た。 FAB-MS m/z：264 (M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.81 (3H, s), 7.18 (1H, s), 7.
32 (1H, dd), 7.46 (2H,s), 7.92 (1H, dd), 7.95 (1H,
dd).

【００５７】参考例６参考例１と同様にして、２−［１−（２−フルオロフェ
ニル）プロピリデン］マロノニトリルを得た。 FAB-MS m/z：201(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 0.99 (3H, t), 2.95 (2H, q), 7.
38-7.48 (2H, m), 7.59(1H, dt), 7.62-7.68 (1H, m).

【００５８】参考例７２−フルオロベンズアルデヒド３０ｇをＭｅＯＨ−水
（７：３）混合溶媒１００ｍｌに溶解し、シアノ酢酸エ
チル（２４ｇ）、グリシン（１．０ｇ）を加えて室温で
６時間攪拌した。析出した結晶を濾取しＭｅＯＨで洗浄
し、４７．６ｇの２−シアノ−３−（２−フルオロフェ
ニル）アクリル酸メチルを得た。 GC-MS m/z：205(M⁺).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.89(3H,s), 7.40-7.48(2H,m),
7.65-7.75(1H,m), 8.16-8.21(1H,m), 8.62(1H,s).

【００５９】参考例８参考例７の化合物１０ｇをＭｅＯＨ５０ｍｌに溶解
し、室温でシアノ酢酸エチル４．８ｇ、ＮａＯＭｅ
５．３ｇを加え５０℃に加温し１２時間攪拌した。反応
液を０℃に冷却後１Ｍ塩酸水溶液で中和し、減圧濃縮し
た。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、４．０ｇの５−シアノ−４−
（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−メト
キシニコチン酸メチルを得た。 FAB-MS m/z：303(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.45(3H,s), 3.97(3H,s), 7.29-
7.58(4H,m), 13.50(1H,brs).

【００６０】参考例９参考例８の化合物３．０ｇを１，２−ジクロロエタン５
０ｍｌに溶解し、室温で塩化ｐ−トルエンスルホニル
クロリド１．９ｇ、トリエチルアミン１．４ｍｌ、ジメ
チルアミノピリジン５０ｍｇを加え２時間攪拌した。次
に、反応液にアリルアミン２．０ｇを同条件下加え、さ
らに２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧留去した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２．０ｇの６
−アリルアミノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェ
ニル）−２−メトキシニコチン酸メチルを得た。 FAB-MS m/z：342(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.32(3H,s), 3.92(3H,s), 4.05(2
H,td), 5.13(1H,dd), 5.21(1H,dd), 5.90-5.99(1H,m),
7.26-7.37(2H,m), 7.50-7.57(1H,m), 7.71(1H,brs), 7.
98(1H,t).

【００６１】参考例１０実施例１８の化合物５．０ｇをジクロロメタン１００ｍ
ｌに溶解し、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（４．７ｇ）
を加えて同条件下、２時間攪拌した。反応混合物にチオ
硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに
て精製し、４．３ｇの４−アミノ−６−（２−フルオロ
フェニル）−２−メタンスルフィニルピリミジン−５−
カルボニトリルを得た。 FAB-MS m/z：293(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.34(3H,s), 7.41-7.48(2H,m),
7.66-7.71(2H,m), 8.49(1H,brs), 9.05(1H,brs).

【００６２】実施例１参考例１の化合物１．００ｇとＮ−ビス（メチルチオ）
メチレン−ｐ−トルエンスルホンアミド１．４８ｇと炭
酸カリウム１．４９gをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、室温
で一夜攪拌した。水を加え、析出した固体を濾過で除
き、濾液を１Ｍ塩酸水溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽
出し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＨより再結晶し、
５７５ｍｇの２−アミノ−４−（２−フルオロフェニ
ル）−６−メチルスルファニルニコチノニトリルを得
た。 FAB-MS m/z：260(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.51 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.
09 (2H, s), 7.32-7.41(2H, m), 7.48 (1H, dt), 7.52-
7.59(1H, m). 融点（℃）：186-187.

【００６３】実施例２実施例１と同様にして、２−アミノ−６−メチルスルフ
ァニル−４−フェニルニコチノニトリルを得た。 FAB-MS m/z：242 (M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.52 (3H, s), 6.52 (1H, s), 7.
03 (2H, s), 7.44-7.60(5H, m). 融点（℃）：178-179.

【００６４】実施例３実施例１と同様にして、２−アミノ−６−メチルスルフ
ァニル−４−チオフェン−２−イルニコチノニトリルを
得た。 FAB-MS m/z：248(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.52 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.
06 (2H, s), 7.25 (1H,dd), 7.75 (1H, dd), 7.85 (1H,
dd). 融点（℃）：162-163.

【００６５】実施例４実施例１と同様にして、２−アミノ−４−（２−フルオ
ロフェニル）−５−メチル−６−メチルスルファニルニ
コチノニトリルを得た。 FAB-MS m/z：274(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.53 (3H, s), 3.31 (3H, s), 6.
83 (2H, s), 7.34-7.42(3H, m), 7.52-7.59 (1H, m). 融点（℃）：159-160.

【００６６】実施例５参考例２の化合物４００ｍｇをＭｅＯＨ１０ｍｌに溶
解し、氷冷下、ＮａＯＭｅ１７３ｍｇを加え、一時間
攪拌した。反応液に水を加え、１Ｍ塩酸水溶液で酸性と
した後、析出した固体を濾取した。固体をメタノールよ
り再結晶し、１９０ｍｇの２−アミノ−４−（２−フル
オロフェニル）−６−メトキシニコチノニトリルを得
た。 FAB-MS m/z：244 (M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.68 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.
05 (2H, s), 7.30-7.40(2H, m), 7.49 (1H, dt), 7.50-
7.57(1H, m). 融点（℃）：157-158.

【００６７】実施例６実施例５と同様にして、２−アミノ−６−メトキシ−４
−フェニルニコチノニトリルを得た。 FAB-MS m/z：226(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.83 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.
98 (2H, s), 7.47-7.52(5H, m). 融点（℃）：153-154.

【００６８】実施例７実施例５と同様にして、２−アミノ−６−メトキシ−４
−チオフェン−２−イルニコチノニトリルを得た。 FAB-MS m/z：232(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.82 (3H, s), 6.21 (1H, s), 7.
03 (2H, s), 7.23 (1H,dd), 7.70 (1H, dd), 7.79 (1H,
dd). 融点（℃）：141-142.

【００６９】実施例８実施例５と同様にして、２−アミノ−４−（２−フルオ
ロフェニル）−６−メトキシ−５−メチルニコチノニト
リルを得た。 FAB-MS m/z：258 (M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.31 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.
76 (2H, s), 7.31-7.41(3H, m), 7.50-7.56 (1H, m). 融点（℃）：174-175.

【００７０】実施例９参考例２の化合物４００ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、
ベンジルメルカプタン４５１ｍｇと炭酸カリウム５０２
ｍｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加
え、１Ｍ塩酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで抽出
し有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた粗生成
物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた油
状物をエーテルから結晶化させた。結晶を、ＥｔＯＨよ
り再結晶し、１９５ｍｇの２−アミノ−６−ベンジルス
ルファニル−４−（２−フルオロフェニル）ニコチノニ
トリルを得た。 FAB-MS m/z：336(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 4.35 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.
16-7.20 (2H, s), 7.22-7.27 (1H, m), 7.28-7.40 (4H,
m), 7.42-7.48 (3H, m), 7.51-7.58 (1H, m). 融点（℃）：129-130.

【００７１】実施例１０エチレングリコール１０ｍｌにナトリウム４２７ｍｇを
溶解させ、参考例３の化合物５００ｍｇを加え、一夜攪
拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液で酸性とした後、析出
した固体を濾取した。固体をＥｔＯＨより再結晶し、２
０４ｍｇの２−アミノ−６−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−４−フェニルニコチノニトリルを得た。 FAB-MS m/z：256(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.70 (2H, q), 4.27 (2H, t), 4.
83 (1H, t), 6.08 (1H,s), 6.95 (2H, s), 7.43-7.56
(5H, m). 融点（℃）：124-125.

【００７２】実施例１１３−ピリジンメタノール９９８ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに
溶解し、ＮａＨ（６０％）２２３ｍｇを加え、さらに参
考例３の化合物５００ｍｇを加え、室温で３時間攪拌し
た。反応混合物に氷を加え、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨを３
に調整した。析出した固体を濾取し、得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化
合物をクロロホルムとＭｅＯＨに溶解し、４Ｍ塩酸−Ｅ
ｔＯＡｃ溶液１ｍｌを加え、減圧濃縮した。残留物をエ
ーテルから結晶化させ、３４０ｍｇの２−アミノ−４−
フェニル−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ニコチ
ノニトリル塩酸塩を得た。 FAB-MS m/z：303(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 5.39 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.
07(2H, s), 7.42 (1H, dd), 7.48-7.56 (5H, m), 7.93
(1H, dt), 8.54 (1H, dd), 8.73 (1H, d) . 融点（℃）：174-175.

【００７３】実施例１２テトラヒドロピラン−４−カルボン酸３０１ｍｇを塩化
メチレン１０ｍｌに溶解し、オキザリルクロリド０．２
３ｍｌとＤＭＦ１滴を加え、室温で２時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、テトラヒドロピラン−４−カルボ
ニルクロリドを得た。実施例１の化合物５００ｍｇをテ
トロヒドロピラン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、９３ｍｇ
のＮａＨ（６０％）を加え、さらに先に調整したテトラ
ヒドロピラン−４−カルボニルクロリドを加えた。この
反応液に氷冷下、９３ｍｇのＮａＨ（６０％）を加え、
室温で一夜攪拌した。反応液に氷と１ＭＮａＯＨ水溶
液５ｍｌを加え３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、得られた油状物をエーテルより結晶化し、２９８ｍ
ｇのＮ−［３−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）
−６−メチルスルファニルピリジン−２−イル］テトラ
ヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを得た。 FAB-MS m/z：372(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 1.60-1.79 (4H, m), 2.60 (3H,
s), 2.66-2.78 (1H, m),3.32-3.41 (2H, m), 3.86-3.94
(2H, m), 7.36 (1H, s), 7.37-7.46 (2H, m), 7.55 (1
H, dt) 7.58-7.65 (1H, m), 10.80(1H, s). 融点（℃）：100-101.

【００７４】実施例１３実施例１２と同様にして、Ｎ−［３−シアノ−４−（２
−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−２−イ
ル］テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
を得た。 FAB-MS m/z：356(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 1.60-1.80 (4H, m), 2.71-2.79
(1H, m), 3.32-3.40 (2H,m), 3.87-3.94 (2H, m), 3.96
(3H, s), 6.90 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.51 (1
H, dt) 7.55-7.64 (1H, m), 10.73 (1H, s). 融点（℃）：168-169.

【００７５】実施例１４実施例１２と同様にして、Ｎ−［５−シアノ−６−（２
−フルオロフェニル）−２−メチルスルファニルピリミ
ジン−４−イル］テトラヒドロフラン−２−カルボキサ
ミドを得た。 FAB-MS m/z：359 (M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 1.83-19.4 (2H, m), 1.97-2.06
(1H, m), 2.16-2.28 (1H,m), 2.61 (3H, s), 3.80-3.90
(1H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.57 (1H, dd),7.38-7.
50 (2H, m) 7.65-7.75 (2H, m), 10.95 (1H, s). 融点（℃）：104-105.

【００７６】実施例１５参考例９の化合物２．０ｇをＭｅＯＨ３０ｍｌに溶解
し、室温でトリフルオロボランジエチルエーテルコンプ
レックス（０．８１ｍｌ）、１０％パラジウム担持炭素
１．０ｇを加え、９０℃で２時間攪拌した。室温に冷却
後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、１．０ｇの６−アミノ−５−シアノ−
４−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシニコチン
酸メチルを得た。 FAB-MS m/z：302(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.35(3H,s), 3.90(3H,s), 7.25-
7.36(4H,m), 7.49-7.55(2H,m). 融点（℃）：180-182.

【００７７】実施例１６実施例１５の化合物１．１ｇをＭｅＯＨ３０ｍｌに溶
解し、室温で１ＭＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを加えて１
時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却後、１Ｍ塩
酸水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
留去した。得られた粗結晶をヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合
溶媒で洗浄し、０．９０ｇの６−アミノ−５−シアノ−
４−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシニコチン
酸を得た。 FAB-MS m/z：288(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.86(3H,s), 7.23-7.53(6H,m), 1
2.64(1H,brs). 融点（℃）：200.

【００７８】実施例１７実施例１６の化合物０．６８ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解
し、室温でＷＳＣ・ＨＣｌ０．６８ｇ、ＨＯＢｔ
０．４８ｇ、２Ｍジメチルアミン−ＴＨＦ溶液１．８ｍ
ｌを加えて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
得られた粗結晶をＥｔＯＨで洗い０．１２ｇの６−アミ
ノ−５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−
メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドを得た。 FAB-MS m/z：315(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.63(3H,s), 2.64(3H,s), 3.89(3
H,s), 7.18-7.51(6H,m). 融点（℃）：270-271.

【００７９】実施例１８（２−フルオロベンジリデン）マロノニトリル３０ｇ、
メチルイソチオウレア４９ｇをＥｔＯＨ５００ｍｌに
溶解し、室温で酢酸ナトリウム５７ｇを加え２時間加熱
還流した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩化メチレン２００ｍ
ｌに溶解し、二酸化マンガン５０ｇを加えて２時間加熱
還流した。反応混合物を室温に冷却後、セライト濾過
し、濾液の溶媒を減圧留去後、得られた粗結晶をＥｔＯ
Ｈより再結晶し１０ｇの４−アミノ−６−（２−フルオ
ロフェニル）−２−メチルスルファニルピリミジン−５
−カルボニトリルを得た。 FAB-MS m/z：261(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.48(3H,s), 7.35-7.42(2H,m),
7.59-7.65(2H,m), 7.92(2H,brs).

【００８０】実施例１９（２−フルオロベンジリデン）マロノニトリル５．００
ｇ、メチルイソウレア硫酸塩５．６０ｇをＭｅＯＨ１
００ｍｌに溶解し、室温で酢酸ナトリウム１３ｇを加え
４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、水を
加えＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、６８０ｍｇの４−
アミノ−６−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシ
ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。 FAB-MS m/z：245 (M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.89 (3H, s), 7.32-7.45 (2H,
m), 7.55-7.65 (2H, m),7.70-8.30 (2H, m). 融点（℃）：206-207.

【００８１】実施例２０実施例１９と同様にして、４−アミノ−６−フェニル−
２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリ
ルを得た。 FAB-MS m/z：243(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.51 (3H, s), 7.50-7.7.63 (3H,
m), 7.82-8.25 (4H, m). 融点（℃）：198-199.

【００８２】実施例２１４−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）−２−メタ
ンスルフィニルピリミジン−５−カルボニトリル５００
ｍｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、０℃でモルホリン０．
７８ｇを加えて同条件下、１時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、０．３９ｇの４−アミノ−６
−（２−フルオロフェニル）−２−モルフォリン−４−
イルピリミジン−５−カルボニトリルを得た。 FAB-MS m/z：300(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.62-3.63(4H,m), 3.75(4H,t),
7.31-7.37(4H,m), 7.52-7.59(2H,m). 融点（℃）：207.

【００８３】実施例２２実施例２１と同様にして、４−アミノ−６−（２−フル
オロフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル塩酸塩を得た。 FAB-MS m/z：284(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.32(4H,t), 3.49(4H,t), 7.25-
7.37(4H,m), 7.50-7..58(2H,m). 融点（℃）：185-186.

【００８４】実施例２３実施例２１と同様にして、４−アミノ−２−ジメチルア
ミノ−６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−
カルボニトリルを得た。 FAB-MS m/z：258(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 3.12(6H,s), 7.28-7.37(4H,m),
7.51-7.59(2H,m). 融点（℃）：187-188.

【００８５】実施例２４実施例２１と同様にして、４−アミノ−６−（２−フル
オロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。 FAB-MS m/z：313(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 2.77(3H,s), 3.03-3.06(4H,m),
3.30-3.69(4H,m), 7.33-7.62(6H,m). 融点（℃）：182-183.

【００８６】実施例２５アリルアルコール０．３１ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解
し、０℃でＮａＨ（６０％）０．１４ｇを加え、参考例
１０の化合物５００ｍｇを加えて同条件下、１時間攪拌
した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗い、減圧濃縮した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、０．１４ｇの２−アリルオキシ−４−アミノ−６−
（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボニト
リルを得た。 FAB-MS m/z：271(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 4.83(2H,d), 5.25(1H,dd), 5.38
(1H,dd), 6.00-6.10(1H,m), 7.35-7.42(2H,m), 7.58-7.
64(2H,m), 7.80(2H,brs). 融点（℃）：134-135.

【００８７】実施例２６実施例２５と同様にして、４−アミノ−６−（２−フル
オロフェニル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）
ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。 FAB-MS m/z：322(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 5.49(2H,s), 7.35-7.55(2H,m),
7.56-7.65(2H,m), 7.80-7.84(1H,m), 8.14(2H,brs), 8.
36(1H,d), 8.76(1H,s), 8.92(1H,s). 融点（℃）：205-210.

【００８８】実施例２７実施例２６の化合物０．３３ｇをジクロロメタン１０ｍ
ｌに溶解し、０℃でｍ−クロロ過安息香酸０．２６ｇを
加え、１時間攪拌した。反応混合物にＭｅＯＨ５ｍｌ、
ｍ−クロロ過安息香酸０．１０ｇを加え、室温に昇温し
１２時間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗
生成物をＥｔＯＡｃで洗浄し、０．２８ｇの４−アミノ
−６−（２−フルオロフェニル）−２−［（１−オキシ
ドピリジン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−５−カ
ルボニトリルを得た。 FAB-MS m/z：336(M⁺-1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 5.34(2H,s), 7.35-7.47(4H,m),
7.51-7.69(2H,m), 7.89(2H,brs), 8.11-8.23(1H,m), 8.
37(1H,s). 融点（℃）：229-231.

【００８９】実施例２８参考例１０の化合物０．５０ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解
し、室温で３−フルオロフェノール０．６０ｇ、炭酸セ
シウム１．１ｇを加え０．５時間攪拌した。反応混合物
に、水を加えＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
０．２０ｇの４−アミノ−２−（３−フルオロフェノキ
シ）−６−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−
カルボニトリルを得た。 FAB-MS m/z：325(M⁺+1).¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 7.07-7.93(10H,m). 融点（℃）：168-170.

【００９０】以下、表３〜表１５に本発明の別の化合物
の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の
方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの
変法を用いることにより容易に合成することができる。
なお、表中の記号は以下の意味を示す。 No：化合物番号 R¹、R²、R³¹、R⁴：一般式中の置換基（Me：メチル、E
t：エチル、nPr：ノルマルプロピル、iPr：イソプロピ
ル、tBu：ターシャリーブチル、Ph：フェニル、Bn、ベ
ンジル：Py：ピリジル、The：チエニル、Tf：テトラヒ
ドロフラニル、Tp：テトラヒドロピラニル、Mor：モル
ホリン−４−イル、pyrr：ピロリジン−１−イル、di：
ジ。なお、置換基の前の数字は置換位置を示し、従って
例えば、2-F-Phは２−フルオロフェニルを、3-Me-2-The
は３−メチルチオフェン−２−イルを、2-Tfはテトラヒ
ドロフラン−２−イルを示す。）

【００９１】

【表３】

【００９２】

【表４】

【００９３】

【表５】

【００９４】

【表６】

【００９５】

【表７】

【００９６】

【表８】

【００９７】

【表９】

【００９８】

【表１０】

【００９９】

【表１１】

【０１００】

【表１２】

【０１０１】

【表１３】

【０１０２】

【表１４】

【０１０３】

【表１５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 13/02 Ａ６１Ｐ 13/02 21/02 21/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 213/85 Ｃ０７Ｄ 213/85 239/47 239/47 Ｚ 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (72)発明者岡崎利夫茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬株式会社内 (72)発明者平野雄介茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA06 BA16 BA42 BA47 BA52 BB01 BB02 BB04 CA02 CA03 CA58 CA59 CB01 CB02 DA08 DA13 4C063 AA01 BB08 BB09 CC31 CC75 CC78 CC92 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC42 BC50 BC73 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZA94 ZC02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で示されるシアノへテロ環誘
導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする
高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口
薬。【化１】［式中の記号は、以下の意味を示す。Ｒ¹：ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及
びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基でそ
れぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘ
テロ環基。Ｒ²：（１）−ＯＨ、置換されていてもよいアリール、置換さ
れていてもよいピリジル及び置換されていてもよいＮ−
オキシドピリジルからなる群より選択される１つ以上の
基でそれぞれ置換されていてもよい−Ｏ−低級アルキル
若しくは−Ｏ−低級アルケニル、（２）−ＯＨ、置換さ
れていてもよいアリール、置換されていてもよいピリジ
ル及び置換されていてもよいＮ−オキシドピリジルから
なる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換され
ていてもよい−Ｓ−低級アルキル若しくは−Ｓ−低級ア
ルケニル、あるいは、（３）−ＮＨ（低級アルキル）若
しくは−Ｎ（低級アルキル）₂、又は低級アルキルで置
換されていてもよい環状アミノ基。但し、Ｒ²が−Ｎ
（低級アルキル）₂を示すとき、窒素原子に置換する２
つの低級アルキルはそれぞれ異なっていてもよい。Ｒ³：−Ｈ、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−アリー
ル、−ＣＯ−芳香族ヘテロ環基、−ＣＯ−非芳香族ヘテ
ロ環基。Ｘ：Ｎ、ＣＨ又はＣＲ⁴。Ｒ⁴：低級アルキル、カルボキシル、−ＣＯＯ−低級ア
ルキル、又は１つ若しくは２つの低級アルキルで置換さ
れていてもよいカルバモイル。］
【請求項２】膀胱平滑筋弛緩剤である請求項１記載の医
薬。
【請求項３】頻尿、尿失禁治療剤である請求項１記載の
医薬。
【請求項４】請求項１記載の一般式（Ｉ）で示されるシ
アノへテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
但し、以下に挙げる化合物を除く。4-アミノ-5-シアノ-
2-メトキシ-6-フェニルピリミジン、 4-アミノ-5-シアノ-2-メチルスルファニル-6-フェニル
ピリミジン、 4-アミノ-5-シアノ-2-メトキシ-6-(２−メチルフェニ
ル)ピリミジン、 4-アミノ-5-シアノ-2-メチルスルファニル-6-(４−メチ
ルフェニル)ピリミジン、 4-アミノ-6-(２−クロロフェニル)-5-シアノ-2-メチル
スルファニルピリミジン、 4-アミノ-6-(３−クロロフェニル)-5-シアノ-2-メトキ
シピリミジン、 4-アミノ-5-シアノ-6-フラン-2-イル-2-メチルスルファ
ニルピリミジン、 4-アミノ-5-シアノ-2-メチルスルファニル-6-チオフェ
ン-2-イルピリミジン、 2-アミノ-3-シアノ-6-メチルスルファニル-4-フェニル
ピリジン、及び2-アミノ-3-シアノ-4-フラン-2-イル-6-
メチルスルファニルピリジン。
【請求項５】請求項４記載のシアノへテロ環誘導体又は
その製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。