JP2003261449A

JP2003261449A - ファモチジン含有水性注射剤およびその製造法

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Publication number: JP2003261449A
Application number: JP2002058969A
Authority: JP
Inventors: Masashi Ide; 政志井出
Original assignee: Nisshin Oillio Ltd
Current assignee: Nisshin Oillio Group Ltd
Priority date: 2002-03-05
Filing date: 2002-03-05
Publication date: 2003-09-16

Abstract

(57)【要約】【課題】ファモチジンを高濃度で含有し、中性付近で
も長期間安定な水性注射剤を提供することを課題とす
る。【解決手段】ファモチジンと、酸性物質と、特定の溶
解補助剤を注射用水に溶解してなるファモチジンの水性
注射剤により、上記の課題を解決する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、ファモチジン含
有水性注射剤に関し、より具体的にはファモチジン、酸
性物質、ニコチン酸アミドおよび必要に応じて塩基を注
射用水に溶解してなるファモチジン含有水性注射剤に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】ファモチジンは、ヒスタミンＨ２受容体
を遮断することにより胃酸分泌抑制作用を有する化合物
であり、経口投与用製剤および注射用製剤として広く用
いられているが、注射用製剤に関しては、ファモチジン
が水に難溶性であるため、これまで種々研究がなされて
きた。

【０００３】すなわち、特公昭６３−６５０４７号で
は、ファモチジンにＬ−アスパラギン酸を添加した注射
用製剤が提案されている。この発明による注射用製剤は
長期間保存すると安定性が低下するため、凍結乾燥製剤
としたものが実用に供されている。しかしながら、凍結
乾燥製剤は医療現場で用時調製しなければならないとい
う不都合がある。

【０００４】そこで、この使用面での問題を解消するも
のとして、米国特許５，６５０，４２１号では、ファモ
チジンにＬ−アスパラギン酸などの酸を添加し、生理食
塩液に溶解してなる注射用製剤が提案されている。とこ
ろが、この製剤ではファモチジンの濃度が０．１〜０．
８ｍｇ／ｍｌであるため、ファモチジンの１回投与量で
ある例えば２０ｍｇを投与するには、２５〜２００ｍｌ
もの注射剤を一度に投与しなければならず、筋肉内注射
には使用し難いという問題があった。

【０００５】この量的な問題を解消するものとして、特
許第３２１３２８３号では、ファモチジンと、ポリエチ
レングリコール、プロピレングリコールおよびエタノー
ルから選択される水溶性の非水溶剤と、乳酸およびＬ−
アスパラギン酸から選択される酸性物質とからなる注射
用製剤が提案されている。この製剤ではファモチジンの
濃度が約４０ｍｇ／ｍｌまで高められるため、上記の量
的な問題は解消できるものの、ファモチジンの溶媒とし
て用いられる非水溶剤に起因する問題があった。すなわ
ち、ポリエチレングリコールやプロピレングリコールに
は、それらの製造に際して用いられた過酸化物が完全に
は除去されないで残存しているおそれがあること、なら
びに浸透圧が高いため投与時に疼痛を伴うばかりでな
く、溶血のおそれがあるという問題があった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な問題を解決するためになされたものであり、非水溶剤
を用いないで、ファモチジンを高濃度に含み、かつ中性
付近でも長期間安定な水性注射剤を提供することを目的
とするものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の発明者らは、フ
ァモチジンに酸性物質を添加してなる水溶液にニコチン
酸アミドを溶解補助剤として添加すると、ｐＨを中性付
近に戻しても、ファモチジンの溶解性が低下しないで、
長期間にわたって安定であることを見出して、この発明
を完成した。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明のファモチジン含有水性注
射剤は、ファモチジンまたはその塩、酸性物質、ニコチ
ン酸アミドおよび必要に応じて塩基を注射用水に溶解し
た水溶液からなる。

【０００９】主薬としてのファモチジンは、その塩であ
ってもよく、塩としてはナトリウム塩、カリウム塩など
が挙げられる。水性注射剤中のファモチジンまたはその
塩の濃度は特に限定されないが、通常、ファモチジンと
して約５ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌであり、好まし
くは約７ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌである。そして、
筋肉内注射における１投与単位の容量は、通常、１〜４
ｍｌである。

【００１０】本発明の注射用水性製剤に添加される酸性
物質は、ファモチジンを水に溶解するためのものであ
り、本発明における添加量で生理学的に許容されるもの
であればよい。そのような酸性物質としては、例えば、
塩酸、酢酸、リン酸、乳酸、硫酸、葉酸、安息香酸、ク
エン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、グ
ルコン酸、ニコチン酸、チオクト酸、アスコルビン酸、
アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、ア
ミノ酢酸、アミノエチルスルホン酸、チオグリコール
酸、トラネキサム酸、ジエチレントリアミン５酢酸、ウ
ルソデスオキシコール酸、４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸などが挙げられ
る。

【００１１】これらの酸性物質の中でも好ましいのは、
アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ニコチン
酸、塩酸、クエン酸、乳酸、硫酸、アミノエチルスルホ
ン酸、チオグリコール酸、トラネキサム酸および葉酸で
あり、より好ましいのはアスコルビン酸、アスパラギン
酸、安息香酸およびニコチン酸であり、特に好ましいの
はアスコルビン酸およびアスパラギン酸である。これら
の酸性物質は、それぞれ単独で用いてもよく、あるいは
２種以上を適宜混合して用いてもよい。

【００１２】酸性物質の添加量は、ファモチジンを水に
溶解するのに十分な量であればよく、酸性物質の種類に
よって変動するばかりでなく、ニコチン酸アミドが予め
加えられている場合とそうでない場合とでも異なるの
で、一律に規定することはできない。ファモチジンと注
射用水との懸濁液にニコチン酸アミドが予め加えられて
いない場合について、一例を示せば、ファモチジン１重
量部に対して、酸性物質がアスコルビン酸である場合に
は０．１〜５０重量部程度であり、酸性物質がアスパラ
ギン酸である場合には０．１〜１０重量部程度である。

【００１３】本発明の水性注射剤に添加されるニコチン
酸アミドは、溶解補助剤あるいは安定化剤として作用し
ており、その添加量は、水性注射剤中のファモチジンの
溶解性を中性付近でも安定に保持するのに十分な量であ
ればよい。したがって、酸性物質の種類および添加量あ
るいは水性注射剤のｐＨなどによっても変動するので、
一律に規定することはできない。

【００１４】一例を示せば、ファモチジン１重量部とア
スコルビン酸１重量部からなる溶液（ファモチジン含量
１０ｍｇ／ｍｌ）にニコチン酸アミドを加え、さらに水
酸化ナトリウムを加えて水性注射剤のｐＨを６．３とす
る場合、ニコチン酸アミドの添加量は０．１〜１０重量
部程度である。また、上記のアスコルビン酸の代りに、
アスパラギン酸０．４重量部が用いられる場合には、ニ
コチン酸アミドの添加量は１〜１０重量部程度である。

【００１５】本発明の水性注射剤に必要に応じて添加さ
れる塩基は、上記のファモチジンまたはその塩、酸性物
質およびニコチン酸アミドを含む水溶液の液性を中性付
近、具体的には約ｐＨ５．０〜８．０、好ましくは約ｐ
Ｈ５．５〜７．５、より好ましくは約ｐＨ６．３〜７．
０に調整するためのものである。したがって、塩基を加
えなくても、水溶液のｐＨ値が上記の範囲であれば、敢
えて塩基を加える必要はない。

【００１６】塩基としては、本発明における添加量で生
理学的に許容されるものであればよく、具体的には水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、乳酸ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸三ナト
リウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、酢酸アンモニウム、モノ
エタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン
などが例示される。これらの中でも好ましいのは、水酸
化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。これらの塩
基は、それぞれ単独で用いてもよく、あるいは２種以上
を適宜混合して用いてもよい。

【００１７】本発明の水性注射剤は、上記のほかに、注
射用製剤における通常の添加剤をさらに含んでいてもよ
い。そのような添加剤としては、抗酸化剤、防腐剤、無
痛化剤などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えばア
スコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウ
ム、アルファチオグリセリン、エデト酸ナトリウム、塩
酸システイン、クエン酸、チオグリコール酸ナトリウ
ム、チオリンゴ酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、
ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。また、
防腐剤としては例えばベンジルアルコール、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、チメロサール、クロロブタノールなどが挙げられ、
無痛化剤としては例えばベンジルアルコール、塩酸メビ
バカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。

【００１８】本発明の水性注射剤の製造は、通常、まず
ファモチジンまたはその塩および酸性物質を注射用水に
溶解し、この水溶液に溶解補助剤としてのニコチン酸ア
ミドを加え、必要に応じて塩基を加えて所望のｐＨに調
整し、常法により滅菌濾過し、アンプルに充填し、該ア
ンプル内の上部空間を窒素ガスで置換したのち、アンプ
ルを熔封することにより行われるが、この方法に限定さ
れるものではない。例えば、酸性物質および（または）
ニコチン酸アミドを予め溶解した注射用水にファモチジ
ンを加えてもよい。

【００１９】なお、上記の製剤の製造中にもファモチジ
ンが酸化されるのを防ぐために、ファモチジンを溶解す
べき注射用水に予め窒素ガスを通気しておいたり、窒素
ガスを通気しながら各成分を加えて溶解したり、あるい
は各成分を注射用水に溶解したのち窒素ガスを通気する
などして、水性注射剤中に残存する酸素ガスの量を実質
的になくするのが好ましい。

【００２０】以下、実施例により本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

【００２１】

【実施例】実施例１窒素ガスを通気した注射用蒸留水１２０ｍｌに、ファモ
チジン２．０ｇおよびＬ−アスコルビン酸２．０ｇを、
窒素ガス通気下に撹拌しながら加えて溶解した。次い
で、窒素ガス通気下に撹拌しながらニコチン酸アミド１
２．５ｇを加えて溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液を加えてｐＨ６．３に調整した。これに、窒素ガス
を通気した注射用蒸留水を、窒素ガスの通気下に加え
て、全量を２００ｍｌとし、孔径０．２μｍのメンブラ
ンフィルターを用いてろ過した。この溶液を、窒素ガス
で置換したアンプル中に、２ｍｌずつ充填し、アンプル
内の上部空間を窒素ガスで置換したのち、アンプルを熔
封して、ファモチジンの水性注射剤を得た。

【００２２】実施例２〜５１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加量を変えた以外は、
実施例１と同様にして、ｐＨがそれぞれ６．５、６．
６、６．８および７．０である水性注射剤を得た。

【００２３】実施例６Ｌ−アスコルビン酸２．０ｇの代わりに、Ｌ−アスパラ
ギン酸８００ｍｇを用い、実施例１と同様にして、ｐＨ
６．３の水性注射剤を得た。

【００２４】実施例７〜１０１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加量を変えた以外は、
実施例６と同様にして、ｐＨがそれぞれ６．５、６．
６、６．８および７．０である水性注射剤を得た。

【００２５】実施例１１ファモチジン２．５ｇおよび１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．２ｍ
ｌを注射用蒸留水１５０ｍｌに溶解し、これにニコチン
酸アミド１５．６ｇを加えて溶解する。この水溶液に１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ６．３に調整し
たのち、注射用蒸留水を加えて全量２５０ｍｌとし、孔
径０．２μｍのメンブランフィルターを用いてろ過し
た。この水溶液に窒素ガスを通気して、水溶液中の酸素
濃度を０．５ｐｐｍ以下としたのち、窒素ガスで置換し
たアンプル中に２ｍｌずつ充填した。アンプル内の上部
空間を窒素ガスで置換したのち、アンプルを熔封して、
ファモチジンの水性注射剤を得た。

【００２６】実施例１２実施例１１における１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．２ｍｌをアス
コルビン酸２．５ｇに代えた以外は、実施例１１と同様
にして、ファモチジンの注射用水性製剤を得た。実施例１３実施例１１における１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．２ｍｌをアミ
ノエチルスルホン酸２．５ｇおよび１ｍｏｌ／Ｌ塩酸
７．８ｍｌに代えた以外は、実施例１１と同様にして、
ファモチジンの水性注射剤を得た。

【００２７】実施例１４実施例１１における１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．２ｍｌを安息
香酸１．０ｇに代えた以外は、実施例１１と同様にし
て、ファモチジンの水性注射剤を得た。実施例１５実施例１１における１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．２ｍｌをクエ
ン酸７．５ｇに代えた以外は、実施例１１と同様にし
て、ファモチジンの水性注射剤を得た。

【００２８】実施例１６実施例１１における１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．２ｍｌをチオ
グリコール酸０．１５６ｇおよび１ｍｏｌ／Ｌ塩酸６．
２ｍｌに代えた以外は、実施例１１と同様にして、ファ
モチジンの水性注射剤を得た。実施例１７実施例１１における１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．２ｍｌを乳酸
２．２５ｇに代えた以外は、実施例１１と同様にして、
ファモチジンの水性注射剤を得た。

【００２９】実施例１８実施例１１における１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．２ｍｌを１ｍ
ｏｌ／Ｌ硫酸７．３ｍｌに代えた以外は、実施例１１と
同様にして、ファモチジンの水性注射剤を得た。実施例１９実施例１１における１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．２ｍｌをトラ
ネキサム酸３．１２５ｇおよび１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．１
ｍｌに代えた以外は、実施例１１と同様にして、ファモ
チジンの水性注射剤を得た。

【００３０】実施例２０実施例１１における１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．２ｍｌを葉酸
５ｍｇおよび１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．８ｍｌに代えた以外
は、実施例１１と同様にして、ファモチジンの水性注射
剤を得た。実施例２１実施例１１における１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．２ｍｌをニコ
チン酸１．２５ｇに代えた以外は、実施例１１と同様に
して、ファモチジンの水性注射剤を得た。

【００３１】比較例１ニコチン酸アミド１２．５ｇを加えなかったことを除
き、実施例１と同様にしてファモチジンの水性注射剤を
調製したが、白色物質が析出した。比較例２ニコチン酸
アミド１２．５ｇを加えなかったことを除き、実施例６
と同様にしてファモチジンの水性注射剤を調製したが、
白色物質が析出した。

【００３２】試験例１（安定性試験）上記の実施例１〜１０で得られたファモチジンの水性注
射剤（アンプル各２本）を用いて安定性試験を行なっ
た。安定性試験は、各アンプルをそれぞれ４０℃で保存
し、試験期間経過後におけるファモチジのン含量を液体
クロマトグラフ法法で測定した。試験開始時のファモチ
ジンの含量を１００としたときの相対値を試験結果とし
て表１に示す。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【発明の効果】本発明の水性注射剤は、ファモチジンを
高濃度で含む水性製剤であるにもかかわらず、中性付近
でも長期間安定である。したがって、従来用いられてい
たファモチジンの凍結乾燥製剤よりも簡便に使用でき、
従来知られていたファモチジンの水性注射剤よりも投与
容量が少なくて済み、また従来知られていたファモチジ
ンの非水溶剤注射剤よりも安心して投与できるという優
れた効果を奏する。

【００３５】また、本発明の水性注射剤の製造に際し
て、予め窒素ガスを通気した注射用蒸留水を用い、かつ
製剤の調製を窒素ガスの通気下に行なうか、あるいはア
ンプル充填前に溶液中に窒素ガスを通気して残存する酸
素ガスを実質的になくすれば、ファモチジンの分解を最
低限に抑えることができ、高品質の製剤が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 43/00 １１１ 43/00 １１１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ファモチジン、酸性物質およびニコチン
酸アミドを注射用水に溶解してなるファモチジン含有水
性注射剤。
【請求項２】酸性物質がアスコルビン酸およびアスパ
ラギン酸から選択される請求項１に記載のファモチジン
含有水性注射剤。
【請求項３】塩基がさらに添加されてなる請求項１ま
たは２に記載のファモチジン含有水性注射剤。
【請求項４】塩基が水酸化ナトリウムである請求項３
に記載のファモチジン含有水性注射剤。
【請求項５】ｐＨが６．３〜７．０である請求項１〜
４のいずれかに記載のファモチジン含有水性注射剤。
【請求項６】ファモチジンの含量が５〜４０ｍｇ／ｍ
ｌである請求項１〜５のいずれかに記載のファモチジン
含有水性注射剤。
【請求項７】アンプルに充填され、アンプル内の空間
が窒素置換されてなる請求項１〜６のいずれかに記載の
ファモチジン含有水性注射剤。
【請求項８】予め窒素ガスを通気した注射用水に、フ
ァモチジン、酸性物質、ニコチン酸アミドおよび必要に
応じて塩基を、窒素ガスを通気しながら溶解し、得られ
る溶液をアンプルに充填し、アンプル内の空間を窒素置
換することを特徴とするファモチジン含有水性注射剤の
製造法。
【請求項９】ファモチジン、酸性物質、ニコチン酸ア
ミドおよび必要に応じて塩基を注射用水に溶解し、得ら
れる溶液に窒素ガスを通気したのち、アンプルに充填
し、アンプル内の空間を窒素置換することを特徴とする
ファモチジン含有水性注射剤の製造法。