JP2003252869A - ３−アミノ−６−ニトロクマリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ３−アミノ−６−ニトロクマリンを工業的に
安価に、かつ容易に製造する方法を提供すること。 【解決手段】 下記一般式（１）； （式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基
またはトシル基を表す。）で表される２−（４−ニトロ
フェノキシイミノ）プロパン酸エステルを酸の存在下で
環化することを特徴とする下記式（２）； で表される３−アミノ−６−ニトロクマリンの製造方
法、および該製造方法に用いられる２−（４−ニトロフ
ェノキシイミノ）プロパン酸エステル。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、新規化合物である
２−（４−ニトロフェノキシイミノ）プロパン酸エステ
ルおよびそれの製造方法、ならびに前記２−（４−ニト
ロフェノキシイミノ）プロパン酸エステルを用いた３−
アミノ−６−ニトロクマリンの製造方法に関する。３−
アミノ−６−ニトロクマリンは、反応性が高く、種々の
医薬、農薬および機能材料等の中間体として有用な化合
物である。

【０００２】

【従来の技術】３−アミノ−６−ニトロクマリンを製造
する方法としては、以下のような方法が知られている
（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．２９６（６），３６５−９９
（１９６３））。この方法では、まず、サリチルアルデ
ヒドをニトロ化し、５−ニトロサリチルアルデヒドを製
造する。次いで、５−ニトロサリチルアルデヒドとグリ
シンを、酢酸ナトリウムと無水酢酸の存在下で反応させ
て、３−アセチルアミノ−６−ニトロクマリンを製造す
る。その後、硫酸と酢酸を用いて加水分解して３−アミ
ノ−６−ニトロクマリンが得られる。しかしながら、上
記方法は、まず、サリチルアルデヒドをニトロ化する工
程で、３位と５位がニトロ化されたサリチルアルデヒド
の混合物が得られるため、５−ニトロサリチルアルデヒ
ドの収率が低い。また、これら位置異性体は分離が困難
であるという問題がある。さらに、５−ニトロサリチル
アルデヒドとグリシンを、酢酸ナトリウムと無水酢酸の
存在下で反応させて、３−アセチルアミノ−６−ニトロ
クマリンを製造する工程の収率が低いという問題があ
る。このように、上記方法は、工業的に有利な方法とは
言い難い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、３−アミノ
−６−ニトロクマリンを工業的に安価に、かつ容易に製
造する方法を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、３−アミノ−
６−ニトロクマリンを製造するための出発原料として、
新規化合物である２−（４−ニトロフェノキシイミノ）
プロパン酸エステルが有用であることを見出した。そし
てこのものを酸の存在下で環化することにより、３−ア
ミノ−６−ニトロクマリンを工業的に安価に、かつ容易
に製造することを見出した。さらに、前記２−（４−ニ
トロフェノキシイミノ）プロパン酸エステルは、２−
（ヒドロキシイミノ）プロパン酸エステルと４−ハロゲ
ノニトロベンゼンとを、極性溶媒中、アルカリ金属化合
物の存在下に反応させることにより製造できることを見
出した。

【０００５】すなわち、本発明は、下記一般式（１）；

【０００６】

【化９】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基
またはトシル基を表す。）

【０００７】で表される２−（４−ニトロフェノキシイ
ミノ）プロパン酸エステルを酸の存在下で環化すること
を特徴とする、下記式（２）；

【０００８】

【化１０】

【０００９】で表される３−アミノ−６−ニトロクマリ
ンの製造方法に関する。

【００１０】本発明は、また、下記一般式（３）；

【００１１】

【化１１】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基
またはトシル基を表す。）

【００１２】で表される２−（ヒドロキシイミノ）プロ
パン酸エステルと下記一般式（４）；

【００１３】

【化１２】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）

【００１４】で表される４−ハロゲノニトロベンゼンと
を、極性溶媒中、アルカリ金属化合物の存在下に反応さ
せることを特徴とする下記一般式（１）；

【００１５】

【化１３】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基
またはトシル基を表す。）

【００１６】で表される２−（４−ニトロフェノキシイ
ミノ）プロパン酸エステルの製造方法に関する。

【００１７】本発明は、さらに、下記一般式（１）；

【００１８】

【化１４】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基
またはトシル基を表す。）

【００１９】で表される２−（４−ニトロフェノキシイ
ミノ）プロパン酸エステルに関する。

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明の３−アミノ−６−ニトロ
クマリンの製造方法は、下記一般式（１）；

【００２１】

【化１５】

【００２２】で表される２−（４−ニトロフェノキシイ
ミノ）プロパン酸エステルを酸の存在下で環化すること
を特徴とする。

【００２３】式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、
フェニル基またはトシル基を表す。

【００２４】上記炭素数１〜４のアルキル基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ
る。

【００２５】本発明に用いられる酸としては、硫酸、塩
酸等の鉱酸；トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホ
ン酸；トリフルオロ酢酸等のフルオロ酢酸等が挙げられ
る。これらの中でも、鉱酸が好適に用いられ、とりわけ
硫酸がさらに好適に用いられる。

【００２６】酸の使用量は、２−（４−ニトロフェノキ
シイミノ）プロパン酸エステルに対して、０．５〜５０
倍モル、好ましくは１〜２０倍モルであることが望まし
い。酸の使用量が０．５倍モル未満の場合、充分に反応
が進行せず、収率が低下するおそれがある。また、酸の
使用量が５０倍モルを超える場合、使用量に見合う効果
がなく経済的でないおそれがある。

【００２７】２−（４−ニトロフェノキシイミノ）プロ
パン酸エステルを酸の存在下で環化する際の反応温度
は、０〜１５０℃、好ましくは２５〜１００℃であるこ
とが望ましい。反応温度が０℃未満の場合、反応速度が
遅く、反応に長時間を要するおそれがある。また、反応
温度が１５０℃を超える場合、不純物が生成するおそれ
がある。反応時間は、反応温度により異なるが、通常、
１〜３０時間であることが望ましい。

【００２８】反応終了後、３−アミノ−６−ニトロクマ
リンを含む反応溶液を水に添加して、析出した固体を濾
過し、水で洗浄し乾燥することにより、３−アミノ−６
−ニトロクマリンを単離することができる。

【００２９】かくして得られる３−アミノ−６−ニトロ
クマリンは、下記式（２）；

【００３０】

【化１６】

【００３１】で表される化合物である。３−アミノ−６
−ニトロクマリンは、反応性が高く、種々の医薬、農薬
および機能材料等の中間体として有用な化合物である。

【００３２】本発明の３−アミノ−６−ニトロクマリン
の製造方法において用いられる下記一般式（１）；

【００３３】

【化１７】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基
またはトシル基を表す。）

【００３４】で表される２−（４−ニトロフェノキシイ
ミノ）プロパン酸エステルについては、特に限定されな
いが、例えば、下記一般式（３）;

【００３５】

【化１８】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基
またはトシル基を表す。）

【００３６】で表される２−（ヒドロキシイミノ）プロ
パン酸エステルと下記一般式（４）；

【００３７】

【化１９】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）

【００３８】で表される４−ハロゲノニトロベンゼンと
を、極性溶媒中、アルカリ金属化合物の存在下に反応さ
せることにより得られるものが好ましく用いられる。

【００３９】本発明は、また、下記一般式（３）；

【００４０】

【化２０】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基
またはトシル基を表す。）

【００４１】で表される２−（ヒドロキシイミノ）プロ
パン酸エステルと下記一般式（４）；

【００４２】

【化２１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）

【００４３】で表される４−ハロゲノニトロベンゼンと
を、極性溶媒中、アルカリ金属化合物の存在下に反応さ
せることを特徴とする下記一般式（１）；

【００４４】

【化２２】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基
またはトシル基を表す。）

【００４５】で表される２−（４−ニトロフェノキシイ
ミノ）プロパン酸エステルの製造方法に関する。

【００４６】本発明に用いられる２−（ヒドロキシイミ
ノ）プロパン酸エステルは、下記一般式（３）；

【００４７】

【化２３】

【００４８】で表される化合物である。

【００４９】式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、
フェニル基またはトシル基を表す。

【００５０】上記炭素数１〜４のアルキル基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ
る。

【００５１】上記２−（ヒドロキシイミノ）プロパン酸
エステルの具体例としては、２−（ヒドロキシイミノ）
プロパン酸メチル、２−（ヒドロキシイミノ）プロパン
酸エチル、２−（ヒドロキシイミノ）プロパン酸−ｎ−
プロピル、２−（ヒドロキシイミノ）プロパン酸イソプ
ロピル、２−（ヒドロキシイミノ）プロパン酸−ｎ−ブ
チル、２−（ヒドロキシイミノ）プロパン酸−ｔｅｒｔ
−ブチル、２−（ヒドロキシイミノ）プロパン酸フェニ
ル、２−（ヒドロキシイミノ）プロパン酸トシル等が挙
げられる。これらの中でも、安価な原料から製造するこ
とができる観点から、２−（ヒドロキシイミノ）プロパ
ン酸メチル、２−（ヒドロキシイミノ）プロパン酸エチ
ルが好適に用いられる。

【００５２】本発明に用いられる４−ハロゲノニトロベ
ンゼンは下記一般式（４）；

【００５３】

【化２４】

【００５４】で表される化合物である。

【００５５】式中、Ｘはハロゲン原子を表す。

【００５６】上記ハロゲン原子としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

【００５７】上記４−ハロゲノニトロベンゼンの具体例
としては、４−フルオロニトロベンゼン、４−クロロニ
トロベンゼン、４−ブロモニトロベンゼン、４−ニトロ
ヨードベンゼン等が挙げられる。これらの中でも、安価
で容易に入手できる観点より、４−クロロニトロベンゼ
ンが好適に用いられる。

【００５８】４−ハロゲノニトロベンゼンの使用量は、
２−（ヒドロキシイミノ）プロパン酸エステルに対し
て、０．９〜２倍モル、好ましくは１〜１．２倍モルで
あることが望ましい。４−ハロゲノニトロベンゼンの使
用量が０．９倍モル未満の場合、充分に反応が進行せ
ず、収率が低下するおそれがある。また、４−ハロゲノ
ニトロベンゼンの使用量が２倍モルを超える場合、使用
量に見合う効果がなく経済的でないおそれがある。

【００５９】アルカリ金属化合物としては、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナト
リウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコ
キシド等が挙げられる。これらの中でもアルカリ金属炭
酸塩、とりわけ炭酸カリウムが好適に用いられる。

【００６０】アルカリ金属化合物の使用量は、２−（ヒ
ドロキシイミノ）プロパン酸エステルに対して、０．５
〜５倍モル、好ましくは０．８〜１．５倍モルであるこ
とが望ましい。アルカリ金属化合物の使用量が０．５倍
モル未満の場合、充分に反応が進行せず、収率が低下す
るおそれがある。また、アルカリ金属化合物の使用量が
５倍モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済
的でないおそれがある。

【００６１】極性溶媒としては、例えば、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ア
セトン、スルホラン、トリエチルアミン等が挙げられ
る。

【００６２】極性溶媒の使用量は、２−（ヒドロキシイ
ミノ）プロパン酸エステルに対して、０．１〜３０倍重
量、好ましくは１〜１０倍重量であることが望ましい。
極性溶媒の使用量が０．１倍重量未満の場合、攪拌が困
難になるおそれがある。また、極性溶媒の使用量が３０
倍重量を超える場合、容積効率が悪化するおそれがあ
る。

【００６３】反応温度は、使用する極性溶媒により異な
るが、−１０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃である
ことが望ましい。反応温度が−１０℃未満の場合、反応
速度が遅く、反応に長時間を要するおそれがある。ま
た、反応温度が１５０℃を超える場合、不純物が生成す
るおそれがある。反応時間は、反応温度により異なる
が、通常、１〜１５０時間であることが望ましい。

【００６４】反応終了後、反応液に水およびトルエン等
の水不溶性有機溶媒を添加して分液し、有機層を得る。
得られた有機層から蒸留などの方法により容易に２−
（４−ニトロフェノキシイミノ）プロパン酸エステルを
単離することができる。

【００６５】なお、上記一般式（３）で表される２−
（ヒドロキシイミノ）プロパン酸エステルの製造方法と
しては、特に限定されず、例えば、ピルビン酸エステル
と硫酸ヒドロキシルアンモニウムを反応させることによ
り製造することができる。

【００６６】上記のようにして得られる一般式（１）；

【００６７】

【化２５】

【００６８】で表される２−（４−ニトロフェノキシイ
ミノ）プロパン酸エステルは、新規化合物である。

【００６９】式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、
フェニル基またはトシル基を表す。

【００７０】上記炭素数１〜４のアルキル基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ
る。

【００７１】上記２−（４−ニトロフェノキシイミノ）
プロパン酸エステルの具体例としては、２−（４−ニト
ロフェノキシイミノ）プロパン酸メチル、２−（４−ニ
トロフェノキシイミノ）プロパン酸エチル、２−（４−
ニトロフェノキシイミノ）プロパン酸−ｎ−プロピル、
２−（４−ニトロフェノキシイミノ）プロパン酸イソプ
ロピル、２−（４−ニトロフェノキシイミノ）プロパン
酸−ｎ−ブチル、２−（４−ニトロフェノキシイミノ）
プロパン酸−ｔｅｒｔ−ブチル、２−（４−ニトロフェ
ノキシイミノ）プロパン酸フェニル、２−（４−ニトロ
フェノキシイミノ）プロパン酸トシル等が挙げられる。
これらの中でも、安価な原料から製造することができる
観点から、２−（４−ニトロフェノキシイミノ）プロパ
ン酸メチル、２−（４−ニトロフェノキシイミノ）プロ
パン酸エチルが好ましい。

【００７２】

【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によ
り何ら限定されるものではない。

【００７３】参考例 攪拌機、温度計、滴下漏斗および冷却管を備え付けた２
００ｍＬ容の４つ口フラスコに、硫酸ヒドロキシルアン
モニウム１８．１ｇ（０．１１モル）と水３０ｇを仕込
み、２０℃で３０重量％水酸化ナトリウム水溶液２９．
３ｇを滴下した。その後、ピルビン酸メチル２０．４ｇ
（０．２０モル）を２４℃で１．５時間かけて滴下し、
４０℃で４時間反応させた。

【００７４】反応終了後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエー
テル５０ｇと水２０ｇを添加し、分液して有機層を得
た。有機層を濃縮し、２−（ヒドロキシイミノ）プロパ
ン酸メチル２２．１ｇ（０．１９モル）を得た。ピルビ
ン酸メチルに対する収率は９５％であった。

【００７５】実施例１ 攪拌機、温度計および冷却管を備え付けた５００ｍＬ容
の４つ口フラスコに、参考例と同様の方法で得られた２
−（ヒドロキシイミノ）プロパン酸メチル５．９ｇ
（０．０５モル）、炭酸カリウム６．９ｇ（０．０５モ
ル）、ジメチルスルホキシド３０ｇを仕込み、３０℃で
３０分間攪拌した。次いで、ｐ−クロロニトロベンゼン
７．９ｇ（０．０５モル）を添加し同温度でさらに７２
時間反応させた。

【００７６】反応終了後、トルエン４０ｇ、水６０ｇを
添加し、分液してトルエン層を得た。得られたトルエン
層を濃縮して、２−（４−ニトロフェノキシイミノ）プ
ロパン酸メチルの粗結晶を得た。カラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、２−（４−ニトロフェノキシイミ
ノ）プロパン酸メチル９．２ｇ（０．０３９モル）を得
た。２−（ヒドロキシイミノ）プロパン酸メチルに対す
る収率は７８％であった。

【００７７】得られた２−（４−ニトロフェノキシイミ
ノ）プロパン酸メチルは、以下の物性を有することか
ら、同定することができた。

【００７８】^１Ｈ−ＮＭＲ：δ＝2.3（3H, s），δ＝3.
9（3H, s），δ＝7.4（2H, d），δ＝8.3（2H, d） 元素分析値：C 50.21%, H 4.33%, N 11.78%（計算値 C
50.42%, H 4.23%, N11.76%） 融点：１１８〜１２０℃

【００７９】実施例２ 実施例１において２−（ヒドロキシイミノ）プロパン酸
メチルの代わりに、２−（ヒドロキシイミノ）プロパン
酸エチル６．６ｇ（０．０５モル）を用いた以外は実施
例１と同様にして２−（４−ニトロフェノキシイミノ）
プロパン酸エチル９．０ｇ（０．０３６モル）を得た。
２−（ヒドロキシイミノ）プロパン酸エチルに対する収
率は７２％であった。

【００８０】得られた２−（４−ニトロフェノキシイミ
ノ）プロパン酸エチルは、以下の物性を有することか
ら、同定することができた。

【００８１】^１Ｈ−ＮＭＲ：δ＝1.4（3H, t），δ＝2.
3（3H, s），δ＝4.4（2H, q），δ＝7.4（2H, d），δ
＝8.2（2H, d） 元素分析値：C 52.43%, H 4.91%, N 11.25%（計算値 C
52.38%, H 4.80%, N11.11%） 融点：７９〜８１℃

【００８２】実施例３ 攪拌機、温度計および冷却管を備え付けた１００ｍＬ容
の４つ口フラスコに、濃硫酸４６．０ｇ（０．４５モ
ル）を仕込み、５０℃に昇温した。次いで、実施例１と
同様の方法で得られた２−（４−ニトロフェノキシイミ
ノ）プロパン酸メチル１０．２ｇ（０．０４３モル）を
２０分間かけて添加し、同温度で６時間反応させた。

【００８３】反応終了後、反応液を２０℃に冷却し、別
のフラスコに用意した氷水１００ｇへ添加した。析出し
た固体を濾別し、水３０ｇで洗浄、乾燥し、３−アミノ
−６−ニトロクマリンの粗結晶を得た。カラムクロマト
グラフィーにて精製し、３−アミノ−６−ニトロクマリ
ン６．６ｇ（０．０３２モル）得た。２−（４−ニトロ
フェノキシイミノ）プロパン酸メチルに対する収率は７
４％であった。

【００８４】実施例４ 攪拌機、温度計および冷却管を備え付けた１００ｍＬ容
の４つ口フラスコに、濃硫酸４６．０ｇ（０．４５モ
ル）を仕込み、５０℃に昇温した。次いで、実施例２と
同様の方法で得られた２−（４−ニトロフェノキシイミ
ノ）プロパン酸エチル５．６ｇ（０．０４３モル）を２
０分間かけて添加し、同温度で６時間反応させた。

【００８５】反応終了後、反応液を２０℃に冷却し、別
のフラスコに用意した氷水１００ｇへ添加した。析出し
た固体を濾別し、水３０ｇで洗浄、乾燥し３−アミノ−
６−ニトロクマリンの粗結晶を得た。カラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、３−アミノ−６−ニトロクマリン
５．８ｇ（０．０２８モル）得た。２−（４−ニトロフ
ェノキシイミノ）プロパン酸エチルに対する収率は６５
％であった。

【００８６】

【発明の効果】本発明によれば、反応性が高く、種々の
医薬、農薬および機能材料等の中間体として有用な３−
アミノ−６−ニトロクマリンを工業的に安価に、かつ容
易に製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C062 EE18 4H006 AA01 AA02 AB84 AC59 BA92 BB42 BE10 BE12

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（１）； 【化１】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基
   またはトシル基を表す。）で表される２−（４−ニトロ
   フェノキシイミノ）プロパン酸エステルを酸の存在下で
   環化することを特徴とする下記式（２）； 【化２】 で表される３−アミノ−６−ニトロクマリンの製造方
   法。
2. 【請求項２】酸が、鉱酸である請求項１記載の３−アミ
   ノ−６−ニトロクマリンの製造方法。
3. 【請求項３】２−（４−ニトロフェノキシイミノ）プロ
   パン酸エステルが、下記一般式（３）; 【化３】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基
   またはトシル基を表す。）で表される２−（ヒドロキシ
   イミノ）プロパン酸エステルと下記一般式（４）； 【化４】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される４−ハ
   ロゲノニトロベンゼンとを、極性溶媒中、アルカリ金属
   化合物の存在下に反応させることにより得られたもので
   ある請求項１または２に記載の３−アミノ−６−ニトロ
   クマリンの製造方法。
4. 【請求項４】下記一般式（３）； 【化５】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基
   またはトシル基を表す。）で表される２−（ヒドロキシ
   イミノ）プロパン酸エステルと下記一般式（４）； 【化６】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される４−ハ
   ロゲノニトロベンゼンとを、極性溶媒中、アルカリ金属
   化合物の存在下に反応させることを特徴とする下記一般
   式（１）； 【化７】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基
   またはトシル基を表す。）で表される２−（４−ニトロ
   フェノキシイミノ）プロパン酸エステルの製造方法。
5. 【請求項５】下記一般式（１）； 【化８】 （式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基
   またはトシル基を表す。）で表される２−（４−ニトロ
   フェノキシイミノ）プロパン酸エステル。
6. 【請求項６】一般式（１）で表される２−（４−ニトロ
   フェノキシイミノ）プロパン酸エステルが、２−（４−
   ニトロフェノキシイミノ）プロパン酸メチルまたは２−
   （４−ニトロフェノキシイミノ）プロパン酸エチルであ
   る請求項５記載の化合物。