JP2003155232A - 不快な臭いが低減されたｌ−システイン配合固形製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 製造時間を短縮し、小型化した、かつ不快な
臭いの低減されたＬ−システイン配合固形製剤およびそ
の製造方法を提供すること。 【解決手段】 Ｌ−システインを乾式で配合してなる不
快な臭いが低減されたＬ−システイン配合固形製剤およ
びその製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、不快な臭いが低減
されたＬ−システイン配合固形製剤およびその製造方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、Ｌ−システイン配合の固形製剤
は、Ｌ−システインを、水溶性高分子（ヒドロキシプロ
ピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）等）やコーンスターチ糊等の結合剤を水または有機
溶媒に溶解させた結合液を用い、湿式造粒を行うことに
より、製造されてきた。湿式造粒後、湿式造粒末の粒度
を調整して顆粒剤、細粒剤が得られ、湿式造粒末を整粒
後、崩壊剤、滑沢剤と混合、製錠し、素錠等の固形製剤
が得られる。得られたこれら固形製剤（顆粒剤、細粒
剤、素錠等）は、システイン由来の不快な臭いがあり、
このままでは服用することができなかった。このため、
従来、この臭いをマスキングするため、ショ糖を用いた
糖衣を施すことが必須であった。しかしながら、糖衣
は、製造時間の増大、糖衣を施すことによる製剤の大型
化が問題であった。一方、製造時間が短く、製剤の小型
化ができる、従来のフィルムコーティングでは、その基
剤である、水溶性高分子（ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン等）や不溶性高分子（エチルセルロース、ア
ミノアルキルメタアクリレート コポリマー−Ｅ等）で
は臭いの透過性が高いため、システイン由来の不快な臭
いをマスキングすることができなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、製造
時間が短く、製剤の小型化が可能な、不快な臭いが低減
されたＬ−システイン配合固形製剤およびその製造方法
を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記目的を
達成するために鋭意検討の結果、驚くべきことに、Ｌ−
システインを水または有機溶媒を用いて湿式造粒せず
に、乾式で配合すれば、不快な臭いが低減されたＬ−シ
ステイン配合固形製剤が製造できることを見出した。ま
た、発明者らは、Ｌ−システインの粒子径１００μｍ以
下のものの割合が５０％以下のものを用いるとより不快
な臭いが低減できることも見出した。

【０００５】本発明は、これらの知見に基づいて完成さ
れたものであって、（１）Ｌ−システインを乾式で配合
してなる不快な臭いが低減されたＬ−システイン配合固
形製剤、（２）粒子径が、１００μｍ以下のものの割合
が５０％以下であるＬ−システインを配合してなる前記
（１）記載の固形製剤、（３）Ｌ−システインの配合量
が、製剤全重量に対して０．１〜９０重量％である前記
（１）記載の固形製剤、（４）Ｌ−システインの配合量
が、製剤全重量に対して１〜７０重量％である前記
（１）記載の固形製剤、（５）固形製剤が、顆粒剤、細
粒剤、素剤、フィルム錠、薄層糖衣錠またはチュアブル
錠である前記（１）記載の固形製剤、（６）Ｌ−システ
インを乾式で配合することを特徴とする不快な臭いが低
減されたＬ−システイン配合固形製剤の製造方法、
（７）粒子径が、１００μｍ以下のものの割合が５０％
以下であるＬ−システインを配合してなる前記（６）記
載の固形製剤の製造方法等を提供するものである。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明に従って、Ｌ−システイン
を乾式で配合するには、Ｌ−システインを乾式で混合す
る方法、Ｌ−システインを他の賦形剤、結合剤等と乾式
造粒する方法等の自体公知の方法が採用できる。用いる
Ｌ−システインの粒子径は、特に限定するものではない
が、Ｌ−システインの不快臭低減のため、１００μｍ以
下のものの割合が５０％以下、好ましくは４０％以下で
あることが望ましい。本発明におけるＬ−システインの
配合量の重合割合は、特に限定するものではないが、通
常、固形製剤の全重量に基づいて、０．１〜９０重量
％、好ましくは１〜７０重量％とすることが望ましい。

【０００７】本発明の固形製剤は、自体公知の方法に従
って製造できる。また、必要であれば、自体公知の方法
に従ってフィルムコーティング、薄層糖衣を施してもよ
く、本発明の固形製剤は、顆粒剤、細粒剤、素剤、フィ
ルム錠、薄層糖衣錠、チュアブル錠等のような形態とす
ることができる。例えば、本発明における固形製剤にお
いて、素錠を製造するために、必要とあれば、圧縮成形
性の優れる賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を配合
することができる。本発明で使用することができる圧縮
成形性の優れる賦形剤、結合剤としては、セルロースと
その誘導体、デンプンとその誘導体、合成高分子化合
物、糖質等が挙げられる。本発明で使用することができ
るセルロースとその誘導体としては、結晶セルロース、
粉末セルロース、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。
本発明で使用することができるデンプンとその誘導体と
しては、トウモロコシデンプン、デキストリン、アルフ
ァー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキ
シプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリ
ウム、シクロデキストリン等が挙げられる。本発明で使
用することができる合成高分子化合物としては、ポリビ
ニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレート、
コポリマーＥ、メタアクリル酸コポリマーＬ、アミノア
ルキルメタアクリレート コポリマーＲＳ、メタアクリ
ル酸コポリマーＳ、カルボキシビニルポリマー、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミン
アセテート等が挙げられる。本発明で使用することがで
きる糖質としては、ショ糖、トレハロース、乳糖、マン
ニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトー
ル、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水アメ等が挙げら
れる。本発明に使用することができる崩壊剤としては、
トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、ヒ
ドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチ
ナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナ
トリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等が挙げ
られる。本発明に使用することができる滑沢剤として
は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。

【０００８】本発明における素錠にフィルムコーティン
グを施す場合のフィルムコーティング基剤としては、メ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレー
ト コポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＬ、アミノアルキルメタアクリレート コポリ
マーＲＳ、アミノアルキルメタアクリレート コポリマ
ーＳ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルアセタールジエチルアセテート等が挙げ
られる。薄層糖衣を施す場合の薄層糖衣基剤としては、
ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビト
ール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、
粉末還元麦芽糖水アメ等が挙げられる。本発明におい
て、フィルムコーティング、薄層糖衣を行う場合、必要
とあれば、賦形剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤等
を配合することができる。

【０００９】本発明の固形製剤においては、必要によ
り、ビタミン類を配合できる。本発明で使用できるビタ
ミン類としては、例えば、ビタミンＢ_１誘導体（例、塩
酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミ
ン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミ
ン、ベンフォチアミン等）、ビタミンＢ_１（例、塩酸チ
アミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジ
スルフィド、チアミンジアセチル硫酸エステル等）、ビ
タミンＢ_２（例、リボフラビン、リン酸リボフラビンナ
トリウム、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＢ_６（例、
塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等）、ビタミ
ンＣ（例、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウ
ム、アスコルビン酸カルシウム等）、ビタミンＢ
_１２（例、シアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミ
ン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン等）、ビ
タミンＥ（コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸
ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−ト
コフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール等）、ニ
コチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウ
ム、パントテン酸カルシウムタイプ Ｓ、ビオチン、ガ
ンマーオリザノール、オロチン酸、グルクロノラクト
ン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン等が挙げられる。
本発明における固形製剤に、服用性向上のために、必要
とあれば、香りおよび味を付与することもできる。例え
ば、着香剤または香料、矯味剤を配合することにより、
香りおよび味を付与することができる。本発明で使用す
ることができる着香剤または香料としては、例えば、ハ
ッカ油、ユーカリ油、ケイヒ油、ウイキョウ油、チョウ
ジ油、オレンジ油、レモン油、ローズ油、フルーツフレ
ーバー、バナナフレーバー、ストロベリーフレバー、ミ
ントフレバー、ペパーミントフレバー、ｄｌ−メントー
ル、ｌ−メントール等が挙げられる。矯味剤としては、
糖、糖アルコール、高甘味度甘味剤、酸味剤を配合する
ことができる。矯味剤として本発明に用いられる糖、糖
アルコールは、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニト
ール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エ
リスリトール、粉末還元麦芽糖水アメ等が挙げられる。
矯味剤として本発明に用いられる高甘味度甘味剤は、人
工的に合成された甘味剤のうち、その甘味度が砂糖の数
倍以上のもの、好ましくは約１００倍以上のものをい
い、具体的には、例えば、アスパルテーム、ステビア、
サッカリン、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、
スクラロース、アセスルファームＫ等が挙げられる。矯
味剤として本発明で用いられる酸味剤は、クエン酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸等が挙げられる。

【００１０】

【実施例】以下に実施例および比較例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらの限定される
ものではない。 実施例１ アスコルビン酸２７００ｇ、リボフラビン５４ｇ、コハ
ク酸ｄ−α−トコフェロール（レギュラー粒度品）２２
５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ３５１ｇ、結晶セルロース
２４０．８ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレッ
ク）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ
−Ｌ）水溶液２７００ｇを噴霧することにより、流動層
造粒する。その後、整粒機（パワーミル、昭和化学機
械）にて整粒し、整粒末を得る。得られた整粒末３３１
８ｇ、Ｌ−システイン（粒径：１００μｍ以下１０％）
６４０ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ１８４．８
ｇ、結晶セルロース３４５．２ｇ、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース２４０ｇ、特殊ケイ酸カルシウム
（フローライトＲＥ）２４ｇ、ステアリン酸マグネシウ
ム４８ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）
にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で直
径８．８ｍｍの臼、曲率半径７．０ｍｍのＲ面杵にて、
１錠当たりの重量３００ｍｇ、厚み５．２ｍｍとなるよ
うに製錠し、素錠を得た。

【００１１】実施例２ 実施例１の素錠３００ｇにハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩ
ＮＩ、フロイント産業）を用い、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＭＷ）７５ｇ、マク
ロゴール６０００ １５ｇ、酸化チタン１０ｇを精製水
９００ｇに溶解させた水溶液を素錠に対して、４％量コ
ーティングしたフィルム錠を得た。

【００１２】実施例３ 実施例１の素錠３２４０ｇに、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ）１２０ｇを精製水１０８
０ｇに溶解したコーティング液を用い、コーティング機
（ドリアコーター ＤＲＣ−５００、パウレック）に
て、素錠重量に対して２％量コーティングし、さらに、
その上に、エリスリトール９１８．５ｇ、タルク４８
５．３ｇ、酸化チタン３４．７ｇ、結晶セルロース（ア
ビセルＰＨ−Ｆ２０）８６．６ｇ、アラビアゴム末２０
７．９ｇを精製水２８２７ｇに溶解、懸濁したコーティ
ング液を用い、コーティング機（ドリアコーター ＤＲ
Ｃ−５００、パウレック）にて素錠重量に対して３８％
量コーティングした。さらに、その上に、エリスリトー
ル５４０ｇ、マクロゴール６０００ ６０ｇを精製水９
８０ｇに溶解したコーティング液を用い、コーティング
機（ドリアコーター ＤＲＣ−５００、パウレック）に
て素錠重量に対して５％コーティングし、コーティング
錠を得た。なお、該コーティング錠に艶出液（カルナウ
バロウ、白ロウを溶解させたエタノール−ｎ−ヘキサン
溶液）を微量、コーティングし、艶出しを行なった。

【００１３】比較例１ Ｌ−システイン（粒径：１００μｍ以下６０％）７２０
ｇ、アスコルビン酸２７００ｇ、リボフラビン５４ｇ、
コハク酸ｄ−α−トコフェロール（レギュラー粒度品）
２２５ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ３５１ｇ、結晶セルロ
ース２４０．８ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレ
ック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ
Ｃ−Ｌ）水溶液２７００ｇを噴霧することにより、流動
層造粒する。その後、整粒機（パワーミル、昭和化学機
械）にて整粒し、整粒末を得る。得られた整粒末３９５
８ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ１８４．８ｇ、
結晶セルロース３４５．２ｇ、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース２４０ｇ、特殊ケイ酸カルシウム（フロ
ーライトＲＥ）２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム４８
ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混
合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で直径８．
８ｍｍの臼、曲率半径７．０ｍｍのＲ面杵にて、１錠当
たりの重量３００ｍｇ、厚み５．２ｍｍとなるように製
錠し、素錠を得た。

【００１４】比較例２ 比較例１の素錠３００ｇにハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩ
ＮＩ、フロイント産業）を用い、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＭＷ）７５ｇ、マク
ロゴール６０００ １５ｇ、酸化チタン１０ｇを精製水
９００ｇに溶解させた水溶液を素錠に対して、４％量コ
ーティングしたフィルム錠を得た。

【００１５】Ｌ−システイン由来の不快臭の評価 実施例１、実施例２、実施例３、比較例１および比較例
２の錠剤について、Ｌ−システイン由来の不快臭を５名
のパネラーによる官能試験によって評価した。結果を表
１に示す。

【表１】 −：Ｌ−システイン由来の不快臭が全くない ±：Ｌ−システイン由来の不快臭がほとんどない ＋：Ｌ−システイン由来の不快臭がある ＋＋：Ｌ−システイン由来の不快臭が強くある ＋＋＋：Ｌ−システイン由来の不快臭が著しく強くある 実施例１および実施例２のＬ−システイン由来の不快臭
は、Ｌ−システイン由来の不快臭が著しく強くある比較
例１および比較例２に比べ、本発明により、臭いが低減
されたＬ−システイン配合固形製剤（錠剤）を製造する
ことができた。

【００１６】

【発明の効果】本発明によれば、製造時間を短縮し、小
型化した、かつ不快な臭いの低減されたＬ−システイン
配合固形製剤を製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA30 AA31 AA37 AA43 BB01 CC21 FF52 GG01 4C206 AA01 AA02 JA58 MA01 MA04 MA55 MA61 MA63 MA72 NA09 ZC21

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｌ−システインを乾式で配合してなる不
   快な臭いが低減されたＬ−システイン配合固形製剤。
2. 【請求項２】 粒子径が、１００μｍ以下のものの割合
   が５０％以下であるＬ−システインを配合してなる請求
   項１記載の固形製剤。
3. 【請求項３】 Ｌ−システインの配合量が、製剤全重量
   に対して０．１〜９０重量％である請求項１記載の固形
   製剤。
4. 【請求項４】 Ｌ−システインの配合量が、製剤全重量
   に対して１〜７０重量％である請求項１記載の固形製
   剤。
5. 【請求項５】 固形製剤が、顆粒剤、細粒剤、素剤、フ
   ィルム錠、薄層糖衣錠またはチュアブル錠である請求項
   １記載の固形製剤。
6. 【請求項６】 Ｌ−システインを乾式で配合することを
   特徴とする不快な臭いが低減されたＬ−システイン配合
   固形製剤の製造方法。
7. 【請求項７】 粒子径が、１００μｍ以下のものの割合
   が５０％以下であるＬ−システインを配合してなる請求
   項６記載の固形製剤の製造方法。