JP2002527376A - 活性物質非経口投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、担体材料および少なくとも一つの活性成分を含む活性成分の非経口投与用組成物に関する。担体材料は、１ｎｍから１００μｍの平均直径をもった球状微粒子を含み、該微粒子は少なくとも一つの水不溶性多糖、特に線状ポリグルカンを含む。本発明は、また、この組成物を含む懸濁液に関し、該組成物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は粒状多糖系担体材料およびその安定な懸濁液を含む活性物質非経口投
与用の組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】

各投与方式の要件を最適に満し、無害な形で投与することができ、活性物質の
体内分布、生物学的利用能または吸収に特異的に影響を及ぼしうる活性物質担体
は、薬学的または医学的応用にとって特に重要である。

【０００３】 さらに体内において、活性物質担体は、一方では活性物質が制御された形で、
また必要であれば比較的長期間にわたって放出されうるように、そして他方では
担体が生体に適合する形で分解することを保証するために、制御された形で分解
されるべきである。

【０００４】 例えば注射などによる非経口投与には、特に針径が極めて小さい場合には、安
定した懸濁液を形成することができ、優れた針通過性を有する活性物質担体を選
択する必要がある。生体適合性の観点から、懸濁液の安定性は分散助剤を添加し
なくても保証されるべきである。

【０００５】 米国特許第４，４５１，４５２号において、本来は水溶性であるが部分エステ
ル化によって水不溶性にしたヒドロキシル基含有ポリマーが生分解性担体材料と
して使用される非経口投与用組成物が記載されている。これには、ポリビニルア
ルコールまたはアミロースなどの様々な化合物が水溶性ポリマーの例として挙げ
られている。懸濁液としての注射には、その担体材料を粒子の形で低分子量ポリ
ビニルアルコールなどの乳化助剤と一緒に使用することが提案されている。

【０００６】 ＷＯ９６／３９４６４には、２０ゲージという比較的小さい直径（直径０．９
ｍｍ、長さ４０ｍｍに相当）を持つ針でも通過できる架橋水溶性ポリマーから構
成される粒子の注射に適した懸濁液が記載されている。

【０００７】 水溶性ポリマーの例として特に、アミロースなどの天然多糖が挙げられている
。しかしこの場合は、架橋剤と乳化助剤を使用する必要があり、それらが生体適
合性と分解性に悪い影響を及ぼしうること、さらにまたそれらが製造工程をより
複雑にしうることが短所である。

【０００８】 米国特許第１，１４３，２１９号には、高アミロースデンプンから単離される
アミロース材料から構成される安定な懸濁液の製造方法が記載されている。この
製造方法では、高アミロースデンプンをまず最初に酸加水分解によって分解した
後、結果として生じた水不溶性分解生成物をその材料が安定な懸濁液を形成でき
るような微粒子になるまで機械的に粉砕する。しかしこの場合に得られる粒子は
粒径と形状が極めて不均質であり、したがって選別処理を別途行なう必要がある
。さらにこの特許は非経口投与への潜在的適性については何も示していない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】

本発明の目的は、適切な補助剤を添加しなくても安定な懸濁液を形成すること
ができ、高度の針通過性を示し、優れた生体適合性を有する担体材料を含む非経
口投与用組成物を利用できるようにすることであった。さらに、本担体材料は遅
延効果を有し、活性物質の制御放出に適するべきである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】

この目的は、１ｎｍから１００μｍの平均直径を持ち全部または一部が少なく
とも１つの水不溶性線状多糖から構成される球状微粒子を含む担体材料と、少な
くとも１つの活性物質とを含む活性物質非経口投与用の組成物によって達成され
る。

【００１１】 全部または一部が水不溶性線状多糖から構成される球状微粒子の本発明による
使用は、上記の目的を達成するために根本的に重要である。

【００１２】 これらの微粒子は粒径と外形が高度に均一であることを特徴とし、したがって
針径が極めて小さい場合でも優れた針通過性を有する。さらにこれらの微粒子は
分散助剤を添加しなくても安定な懸濁液を容易に形成する。

【００１３】 本発明に従って使用される微粒子は、また、高度の生体適合性を特徴とする。
さらにこれらの微粒子は、完全に生分解され、従って動物の体内、特に人体にお
いては濃縮されない。これに関連して生分解とは、インビボで起こり当該化合物
、特に多糖の分解または破壊につながる任意の過程であると理解される。これら
の過程には、例えば加水分解過程または酵素過程が含まれる。製造に使用される
水不溶性線状多糖およびその分解生成物が対応する天然生成物と同一であるとい
う事実は、本発明に従って使用される微粒子の生体適合性にとって特に極めて重
要である。

【００１４】 担体材料として使用される球状微粒子は１ｎｍから１００μｍ、好ましくは１
００ｎｍから１０μｍ、特に好ましくは１μｍから５μｍの平均直径ｄｎ（数平
均値）を持つ。

【００１５】 球状微粒子は、ほぼ球状の外形を有する微粒子であると理解される。共通する
起点から出発し、空間に向かい、全ての空間的方位でその球の半径を規定する同
じ長さの軸によって球を描くとすると、球状粒子の場合は、軸の長さが理想的な
球状態から１％から４０％逸脱していてもよい。該逸脱は２５％以下であること
が好ましく、１５％以下であることが特に好ましい。

【００１６】 球状粒子の表面は巨視的にはラズベリーに例えることができ、粒子表面のくぼ
みや割れ目などの凹凸の深さはその球状微粒子の平均直径の最大で２０％、好ま
しくは１０％である。本微粒子の比表面積は一般には１ｍ²／ｇから１００ｍ²／
ｇ、好ましくは１．５ｍ²／ｇから２０ｍ²／ｇ、特に好ましくは３ｍ²／ｇから
１０ｍ²／ｇである。

【００１７】 また本発明の粒子は１．０から１０．０、好ましくは１．５から５．０、特に
２．０から３．０の分散度Ｄ＝直径の重量平均値（ｄ_w）／直径の数平均値（ｄ_n ）を示すことが好ましい。本明細書で使用する平均値は次のように定義される。 ｄ_n＝Σｎ_j×ｄ_j／Σｎ_j＝数平均値 ｄ_w＝Σｎ_j×ｄ_j ²／Σｎ_j×ｄ_j＝重量平均値 ｎ_j＝ある直径ｄ_jを持つ粒子の数 ｄ_j＝与えられた直径 ｊ＝連続パラメーター。 この場合「重量」という用語は、結果として直径が大きいほど高い相対重要度が
与えられる重みつき平均を表す。

【００１８】

【発明の実施の形態】

球状微粒子は、水不溶性線状多糖またはそのいくつかの混合物およびしかるべ
き場合は他の生体適合性ポリマーを溶媒、例えばＤＭＳＯに溶解し、その溶液を
沈殿剤、例えば水に、好ましくは２０から６０℃の温度で投入し、必要であれば
、その溶液を−１０℃から＋１０℃の温度に冷却し、そのようにして形成される
粒子を分離することによって製造される。

【００１９】 この場合、出発物質として使用する多糖を溶解する工程は常温またはより高温
で行なうことができる。適切な添加物を同時に使用することにより、粒径、表面
構造、多孔性などの微粒子特性に影響を与えることができ、またプロセス制御に
も影響を与えることができる。

【００２０】 適切な添加物の例は、ドデシル硫酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルコンアミド、
ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標））、アルキルポリグリコールエ
ーテル、エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックポリマー（例えばＰｌ
ｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、アルキルポリグリコールエーテルサルフェート、
一般的に言って硫酸アルキルおよび脂肪酸グリコールエステルなどの界面活性物
質、果糖、ショ糖、ブドウ糖などの糖類、水溶性セルロースまたは天然もしくは
化学改変デンプンなどの熱水可溶性ポリ−α−Ｄ−グルカンまたはデンプンから
得られるポリ−α−Ｄ−グルカンおよびデンプン様化合物である。通常、これら
の添加物は沈殿剤に加えられる。使用量は個々の応用例および所望する粒子特性
に依存し、各応用例に有利な量を決定する方法は当業者には知られている。

【００２１】 しかし、例えば冒頭で引用したＷＯ９６／３９４６４と対比すると、粒子を製
造する際に架橋剤を使用する必要はない。

【００２２】 本発明の意味においては、線状水不溶性多糖とは、個々の構成単位が常に同じ
方法で互いに連結されるように単糖、二糖または他の単量体構成単位から構成さ
れている多糖である。このように定義される各基本単位または各構成単位はちょ
うど２つの結合を持ち、それら２つの結合のそれぞれが別の一単量体への結合に
なっている。これに関する唯一の例外は多糖の開始点と終了点を形成する２つの
基本単位である。これらの基本単位は別の一単量体への結合を１つしか持たず、
その線状多糖の末端基を形成する。

【００２３】 基本単位が３つ以上の結合を持つ場合、それは分岐と呼ばれる。これに関連し
て、分岐度は、線状ポリマー主鎖の構築に関与せず分岐を形成している１００基
本単位あたりのヒドロキシル基の数から得られる。

【００２４】 本発明によると、線状水不溶性多糖は８％以下の分岐度を示す。すなわち、そ
れらは１００基本単位につき８個以下の分枝を持つ。分岐度は４％未満であるこ
と、特に２．５％以下であることが好ましい。

【００２５】 水不溶性線状多糖がポリグルカン、例えばポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）
である場合、６位での分岐度は４％未満であって、２％以下であること、特に０
．５％以下であることが好ましく、他の位置、例えば２位または３位での分岐度
は２％以下であること、特に１％以下であることが好ましい。

【００２６】 分岐を全く示さないか、分岐度が小さすぎて通常の方法ではもはや検出不可能
である多糖、特にポリ−α−Ｄ−グルカンなどのポリグルカンは、とりわけ好ま
しい。

【００２７】 好ましい水不溶性線状多糖の例は線状ポリ−Ｄ−グルカンであり、本発明にい
う線状性がある限り、その結合の性質は重要でない。ポリ（１，４−α−Ｄ−グ
ルカン）およびポリ（１，３−β−Ｄ−グルカン）がその例であり、ポリ（１，
４−α−Ｄ−グルカン）は特に好ましい。

【００２８】 本発明によると、「α」「β」または「Ｄ」という接頭記号はポリマー主鎖を
形成する結合だけに向けられ、分岐には向けられない。

【００２９】 本発明に関して「水不溶性多糖」という用語は、ドイツ薬局方（ＤＡＢ＝Ｄｅ
ｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｂｕｃｈ、Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆ
ｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ、Ｓｔｕｔｔ
ｇａｒｔ、Ｇｏｖｉ−Ｖｅｒｌａｇ、フランクフルト、１９８７年版）による定
義に従って、それぞれ「やや溶けにくい」「溶けにくい」「極めて溶けにくい」
および「ほとんど溶けない」（クラス４から７に相当）に分類される化合物を意
味すると理解される。

【００３０】 本発明に従って使用される多糖の場合、これは、標準条件（Ｔ＝２５℃±２０
％、ｐ＝１０１３２５パスカル±２０％）で、使用する量の少なくとも９８％、
特に少なくとも９９．５％が水に不溶（それぞれクラス４および５に相当）であ
ることを意味する。

【００３１】 本発明の場合、溶けにくいからほとんど溶けないに分類される化合物が好まし
く、極めて溶けにくいからほとんど溶けないに分類される化合物は特に好ましい
。

【００３２】 クラス６に相当する「極めて溶けにくい」は以下の実験的説明によって例示す
ることができる。試験対象であるポリグルカン／多糖１ｇを１リットルの脱イオ
ン水に、１バールの圧力下、１３０℃で加熱する。結果として生じる溶液は数分
間という短い時間しか安定でない。標準条件で冷却すると、上記の物質は再び沈
殿する。常温への冷却と遠心分離による分離後に、実験上の損失を考慮して、使
用した量の少なくとも６６％が回収される。

【００３３】 本発明に従って使用される多糖は、「線状」および「水不溶性」という用語に
関する上記の条件を満たす限り、どのような起源を持っていてもよい。それらの
多糖は自然界からまたは生物工学を使って得ることができる。

【００３４】 例えばそれらの多糖は天然の植物性または動物性供給源から単離および／また
は精製によって得ることができる。

【００３５】 非分岐多糖または比較的わずかな程度にしか分岐していない多糖の含有率が、
組換え操作されていない供給源と比較して高くなるように組換え操作された供給
源を使用することもできる。

【００３６】 本発明に従って使用される多糖は、非線状多糖から酵素または化学的脱分枝に
よって製造されていてもよい。

【００３７】 生物工学的方法は、生体内変換法（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を
含む生体触媒法または発酵法を含む。

【００３８】 例えばＷＯ９５／３１５５３には、それら多糖を生物工学的に得るための有利
な方法が記載されている。

【００３９】 改変された水不溶性線状多糖も使用でき、例えばその多糖としては、線状結合
に関与しない１つまたはそれ以上の位置でのエステル化および／またはエーテル
化などによって化学改変されたものなどが考えられる。好ましい１，４−結合ポ
リグルカンの場合は、２位、３位および／または６位に改変を施すことができる
。そのような改変を行なう手段は当業者には周知である。

【００４０】 かように、それ自体は水溶性であるプルラン、ペクチン、マンナンまたはポリ
フルクタンなどの線状多糖を、改変によって水不溶性にすることができる。

【００４１】 また、例えばドイツ特許出願第１９８ ３０ ６１８．０号などに記載されて
いるような、いわゆるα−アミラーゼ耐性多糖を使用することもできる。

【００４２】 本発明の場合、生物工学的方法、特に生体触媒法または発酵法で製造された水
不溶性線状多糖を使用することが好ましい。植物などの天然の供給源から単離さ
れる多糖とは異なり、このような方法で得られる多糖は、例えば分子量分布など
に関して、とりわけ性質の均質な特徴を示す。さらにまた、このような方法で得
られる多糖は、複雑な方法で分離する必要がある望ましくない副生成物を含有し
ないか、そのような生成物をせいぜい極めて少量しか含有せず、正確に特定され
た方法で再現することができる。特に、生物工学的方法を使用して、分岐を全く
含まないか分岐度が通常の分析方法の検出限界未満であるようなポリ−１，４−
α−Ｄ−グルカンなどの水不溶性線状多糖を得ることができる。

【００４３】 本発明に従って使用される線状多糖の分子量Ｍ_w（重量平均、ゲル浸透クロマ
トグラフィーを使用し、プルラン標品との比較によって決定）は、０．７５×１
０²ｇ／ｍｏｌから１０⁷ｇ／ｍｏｌの広い範囲で様々な値をとりうる。分子量Ｍ _w は１０³ｇ／ｍｏｌから１０⁶ｇ／ｍｏｌの範囲にあることが好ましく、１０³ｇ
／ｍｏｌから１０⁵ｇ／ｍｏｌの範囲にあることが特に好ましい。もう一つの有
利な範囲は２×１０³ｇ／ｍｏｌから８×１０³ｇ／ｍｏｌである。相当する範囲
が好適に使用されるポリ（１，４−Ｄ−グルカン）に適用される。

【００４４】 分子量分布または多分散度Ｍ_w／Ｍ_nも多糖の製造に使用する方法に依存して広
範な値をとりうる。好ましい値は１．０１から５０、特に１．５から１５である
。ちなみに多分散度は分子量の双峰分布に伴なって増加する。

【００４５】 単一の線状多糖物質、特に線状ポリ（１，４−Ｄ−グルカン）、または２種類
以上の代表物質から構成される混合物を使用できる。

【００４６】 もう一つの実施形態として、水不溶性分岐多糖、好ましくはポリグルカン、特
にポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）またはポリ（１，３−β−Ｄ−グルカン）
を加えることができる。

【００４７】 また２種類以上の分岐多糖から構成される混合物を加えることもできる。

【００４８】 分岐多糖はどのような起源を持ってもよい。これについては、線状多糖に関し
て記載したこの件についての説明を参照されたい。好ましい供給源はデンプンお
よびグリコーゲンなどのデンプン類似物である。必要であれば、適切な濃縮法を
用いて分岐多糖中の線状構造の割合を増加させることができる。

【００４９】 水不溶性については線状多糖に関する仕様と同じ仕様が適用される。分岐多糖
の場合、分子量はより高くてもよく、例えば好ましくは１０⁹ｇ／ｍｏｌまで、
およびそれ以上の値を持ちうる。

【００５０】 また、他の生体適合性または生分解性ポリマーを混合することもできる。この
点に関して、製造される微粒子の球状の外形および／または他の性質を変化させ
ずに混合される他のポリマーの量は、添加されるポリマーに常に依存する。

【００５１】 微粒子が所望の性質を持つことを保証するために、線状多糖の割合は多糖およ
びしかるべき場合は他のポリマーの総含有量に対して少なくとも７０質量％、特
に８０質量％、好ましくは９０質量％であるべきである。

【００５２】 特に好ましい実施形態によると、微粒子の１００質量％が線状多糖からなる。

【００５３】 本件で使用される微粒子およびそれらの製造法ならびにその製造に使用できる
水不溶性線状多糖の詳細な説明は、本願より早い優先日を持つが先行刊行物では
ない本願出願人のドイツ特許出願第１９７ ３７ ４８１．６号、第１９８ ０
３ ４１５．６号、第１９８ １６ ０７０．４号、第１９８ ３０ ６１８．
０号および第１９８ ２７ ９７８．７号に見出すことができ、これらの出願は
参照により本願明細書に援用される。

【００５４】 非経口的使用に担体材料として使用される微粒子は、さらに、この用途にとっ
て通例である他の補助剤を通常の量で含有することができる。

【００５５】 本発明組成物の活性物質または活性成分は、生体あるいは無生物体に非経口的
に、特に注射によって投与されるべき任意の固体、液体または気体物質である。
特に生体に投与する場合は、活性物質または活性成分とは、可能な限り広い意味
での生物活性物質または生物活性成分の組み合わせを意味するとも理解される。

【００５６】 非経口投与の広い応用範囲の一例として、ヒトおよび獣医分野での薬学または
医学、例えば治療、診断または予防での応用を挙げることができる。

【００５７】 本発明に従って使用される微粒子を用いて投与することができる活性物質の例
は、前立腺癌、子宮内膜症および他の生殖器官の腫瘍性疾患に対して使用される
ブセレリン（Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｍａｒｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌの登録商標）な
どのいわゆるＬＨＲＨ類似体、赤血球の成長を刺激するためのエリスロポエチン
（ＥＰＯ）、痛み軽減活性物質、抗アレルギー剤、成長ホルモン、ホルモン治療
用および産児制限用のステロイド、ビホスホネート、骨粗鬆症治療用のカルシト
ニン（例えばＣｉｂａ−ＧｅｉｇｙのＣｉｂａｃａｌｃｉｎ）、向精神薬、およ
び極めて一般的に言って、胃腸路で分解されるので経口投与できないタンパク質
もしくはペプチドなどの活性物質または非経口投与する必要がある活性物質など
である。

【００５８】 使用できる活性物質または活性物質の組み合わせは、所望する応用分野に合わ
せて自由に選択することができ、それらが非経口投与可能である限り、活性物質
の性質、活性物質を調製する方法または応用分野に関する制限を受けない。いわ
ゆる巨大分子、特に例えば生物工学的方法または現代の生物工学に依存する方法
などを使って製造または合成することができるペプチド、タンパク質またはヌク
レオチドは、とりわけ好適である。

【００５９】 使用すべき活性物質の量が応用分野と目的に応じて変化し、個々のケースに合
わせて決定されるべきであることは言うまでもない。かように、ブセレリン、Ｅ
ＰＯおよび他の多くの活性物質については、マイクログラムの範囲の量で一般に
十分である。

【００６０】 本発明の組成物を製造するには、必要量において活性物質または活性物質の組
み合わせを担体材料と接触させる。

【００６１】 そのために、微粒子が出発物質および活性物質から構成される混合物からなる
ように、微粒子の製造に使用する水不溶性線状多糖などの出発化合物に活性物質
を加えることができる。

【００６２】 活性物質は微粒子中に封入することができ、その場合、一般的な封入技術を使
用することができる。好適な例は、エマルジョン法または噴霧乾燥法である。こ
れに関して、噴霧法という用語には、流動層法または類似の方法で粒子を活性物
質の溶液と共に噴霧する噴霧法も含まれる。

【００６３】 さらに、活性物質と微粒子とを、例えば好適な媒体に懸濁し、平衡に達するま
で放置した後、その活性物質装填粒子を分離することによって、活性物質を微粒
子表面に吸収および／または吸着させることもできる。

【００６４】 本発明の組成物は活性物質の制御放出に特に適しているが、これに限定される
ものではない。

【００６５】 活性物質の制御放出とは、活性物質が直ちにかつ一度に放出されるのではなく
、放出が所定の期間にわたって、かつ／または、所定の期間が経過した後に起こ
ることを意味すると理解される。放出速度は所望する目的に応じて自由に変化さ
せることができる。放出速度は上記所定の期間にわたって一定にすることもでき
るし、最初は高くして後に放出速度を低下させることもできる。

【００６６】 ある生物における放出速度と微粒子の分解速度が出発物質の性質、使用する活
性物質の性質、粒径および使用する製造方法に大きく依存することは言うまでも
ない。当業者は必要に応じて、それ自体はよく知られている簡単な方法でこれら
のパラメーターを変更することにより、その特別な目的にかなったシステムを作
ることができる。

【００６７】 非経口投与とは注射または注入による任意の活性物質の投与を意味すると理解
され、そのためには投与される組成物が容易に分散できて良好な針通過性を示す
と、とりわけ有利である。

【００６８】 本発明に従って使用される微粒子は優れた針通過性を有するので、本発明の組
成物は注射による投与に特に適している。注射は任意の方法で行なうことができ
、静脈内、筋肉内、動脈内、皮下または腰椎内投与を行なうことができる。

【００６９】 高度の針通過性とは、本発明の組成物が針径の小さい皮下注射針などの注射針
も容易に通過できることを意味する。

【００７０】 投与を行なうには組成物を適切な媒体に懸濁する。本発明の組成物は、分散剤
などの補助剤をさらに加えなくても、比較的長期間にわたって変化しない安定な
懸濁液を形成することがわかった。

【００７１】 分散剤などの異物を使用しなくてもよいことは、生体適合性に関する限り、と
りわけ有利である。

【００７２】 例えば貯蔵中などに懸濁液を放置しておくと微粒子が沈降する場合は、短時間
、通常は数秒で十分であるが、振盪することにより、再び安定な懸濁液を簡単に
作ることができる。

【００７３】 また、好適な媒体の選択は意図する特定の目的によって決まる。生理塩化ナト
リウム液などの滅菌塩溶液は例えば医学的用途に適している。

【００７４】 良好ないし極めて良好な懸濁性は広い濃度範囲で実現される。かように、懸濁
液には約２５％までの固形分が存在しうる。これは溶媒、例えば生理食塩液１ｍ
ｌに対して２５０ｍｇの粒子の割合に相当する。好ましい濃度範囲は１％から１
８％である。固形分５％から１０％の範囲が特に好ましい。これは活性物質装填
微粒子５０ｍｇから１００ｍｇの量に相当し、代替製剤の場合は懸濁助剤を使用
しても多くの実験を行なわなければ達成できない値である。 極めて良好な懸濁性および針通過性は、特に、５００ｍｇの粒状担体をわずか
３ｍｌの水に懸濁し、それを直径０．６ｍｍの針を通して容易に投与できるとい
う観察によって裏付けることができる。 懸濁液中の微粒子の濃度をさらに高くしたい場合またはさらに高くする必要が
ある場合は、もちろん例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（ＢＡＳＦ ＡＧの登録商標）、
Ｈａｅｍａｃｃｅｌ（Ｂｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅの登録商標）、ドデシル硫酸ナ
トリウムなどの補助剤、すなわち一般に知られている、そのような医薬投与形式
に使用されている補助剤を使用することもできる。

【００７５】 ある場合には、微粒子そのものが活性物質として作用できる。かように、本発
明に従って使用される微粒子は超音波診断用などの造影剤として使用できる。こ
の場合、本発明の組成物は追加の活性物質を伴なうか、または追加の活性物質を
伴なわずに投与できる。

【００７６】 気体は考えうる追加活性物質の一例であり、その気体の性質は多種多様である
（例えば窒素、空気、アルゴン、ヘリウム、フッ化塩化炭化水素およびフッ化炭
化水素）。心臓循環系の疾患に特に重要なアスピリンまたはＮＯ放出化合物を使
用することもできる。

【００７７】 上記のように、本発明に従って使用される微粒子は、優れた分散性と高度の針
通過性を持つので、非経口投与に特に適している。

【００７８】 以下に、いくつかの選択された実施例を使って本発明を説明する。

【００７９】 実施例１ ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）からの微粒子の製造 ポリ（１，４−２−Ｄ−グルカン）５００ｍｇを約７０℃のジメチルスルホシ
ド（ＤＭＳＯ、第一級、Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎから入手）２．５ｍｌに
溶解する。そのＤＭＳＯ溶液を再蒸留水１００ｍｌに撹拌しながら滴下し、その
溶液を５℃で一晩保存する。微細な乳状懸濁液を３５００ｒｐｍで１５分間遠心
分離し、上澄み液を傾瀉する。沈降物を再蒸留水を使って再懸濁し、再び遠心分
離する。この操作をさらに２回繰り返す。次にその懸濁液を凍結乾燥すると、白
色のポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）粒子３１１ｍｇが得られる。これは無色
の微粒子の６２％の収率に相当する。

【００８０】 実施例２ ポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）から構成される微粒子を含有する懸濁液の
針通過性に関する実験 一般に認められている微粒子薬物送達システムの試験および製造方法を使って
、微粒子懸濁液の品質を評価する。実施例１に記載したようにして得た微粒子１
００ｍｇを再蒸留水１ｍｌに懸濁する。個々の粒子は、密封した容器を手で振盪
するだけで互いに分離させることができる。その懸濁液を直径０．５ｍｍ（また
はそれ以上）の針と注射器とを使ってセプタム越しに吸い上げる。次に試験すべ
き針を通して、粒子を排出する。個々の針の評価を下記の表にもとめる。×の記
号は懸濁液の針通過性を表す。使用する針はＦａ．Ｂｒａｕｎ Ｐｅｔｚｏｌｄ
ＧｍｂＨ（メルスンゲン）から入手する。市販の製剤とは対照的に、ポリ（１
，４−α−Ｄ−グルカン）から構成される微粒子の場合、懸濁助剤の添加は結果
に影響しなかった。市販のシステムおよび同様の技術に基づくが他の材料を使用
しているシステムでは、懸濁助剤（添加物）の量を増加させるにつれて、再懸濁
の段階的改善が限界値に至るまで観察される。

【００８１】

【表１】

【００８２】

【表２】

【００８３】 実施例３ 比較材料から構成される微粒子を含有する懸濁液の針通過性に関する実験（比
較例） 徐放系の製造に商業的にまたは研究上使用されているような比較物質を用いた
実験を実施例１と同様に行なった。使用した系は乳酸およびグリコール酸または
酒石酸またはアスパラギン酸から構成される既知の生分解性ポリマーである（表
３参照）。

【００８４】 実施例４ 懸濁法による粒子への活性物質の装填 ポリ（−α−Ｄ−グルカン）から構成される微粒子または凝集塊に懸濁法によ
って活性物質を装填する。ブセレリン^*２５０ｍｇを蒸留水１０ｍｌに溶解する
。粒子１００ｍｇを加える。その懸濁液を３時間撹拌する。その懸濁液を遠心分
離する。遠心分離物を水で洗浄する。粒子状固体を遠心分離（３０００ｒｐｍ）
によって分離し、その遠心分離物を凍結乾燥する。正確な量の粒子を水とジメチ
ルスルホキシドの混合液に溶解し、ＵＶ−Ｖｉｓ分光計で分光学的に測定するこ
とにより、ブセレリンの装填量は、検量線を使って、粒子の全質量に対して３．
２８％であると計算できる。溶媒（例えばアルコール）を改変することにより、
溶解度および結果として粒子への活性物質の装填量に影響を与えることができる
。 （^*５−オキソプロリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−チロシル
−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｎ−エ
チル−Ｌ−プロリンアミド）。

【００８５】 実施例５ 噴霧乾燥による粒子への活性物質の装填 微粒子を蒸留水または水とアセトンまたはエタノールなどの易揮発性成分とか
らなる混合物に懸濁する。この場合、固体１０ｇを溶媒１０００ｍｌに加える。
この溶媒には前もってテオフィリン０．５ｇを溶解してあった。噴霧乾燥器（Ｆ
ａ．Ｂｕｅｃｈｉ製ミニスプレイドライヤー１９１）を次のように運転する。 噴霧気流毎時７００リットル、注入口温度２００℃、ノズル冷却稼動、ノズル
径０．５ｍｍ、アスピレーター７０％、ポンプ１０％。分光法によって装填量を
調べると（説明については実施例４参照）、装填の程度は４．８％であることが
わかる。この値は理論的に達成可能な５．０％という値と実験誤差の範囲内で一
致する。

【００８６】

【表３】 ^*1 ＥＰ ５３５ ３８７に準じる^*2 ＥＰ ５１４ ７９０に準じる^*3 ＥＰ ５１４ ７９０に準じる^*4 Ｆａ．Ｆｌｕｋａ製^*5 Ｆａ．Ｂｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ製^*6 括弧内の結果は、個々の粒子を分離するために特殊なフィルターを追加して
使用するか、直径が比較的大きい針を使って工程を数回繰返した場合にのみ達成
される。^*7 Ｆａ．Ｍｅｄｉｓｏｒｂ製（ＰＬＧＡ＝ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ｐ
ｏｌｙｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ） ６５：３５、ｄｌ
）。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１０月１８日（２０００．１０．１８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００７１】 本発明の好ましい実施形態によると、本発明の組成物は分散剤が添加される安
定な懸濁液を形成する。この分散剤の特に好ましいものは滅菌塩溶液である。 分散剤などの異物を使用しなくてもよいことは、生体適合性に関する限り、と
りわけ有利である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 49/00 Ａ６１Ｋ 49/00 Ｃ (72)発明者 ヴェーム、 ギッテ ドイツ国 デー−60439 フランクフルト イム ブルクフェルト 243 (72)発明者 ベングス、 ホルゲル ドイツ国 デー−60598 フランクフルト ビンディング シュトラーセ ３ Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA29 AA65 AA67 BB11 BB13 BB14 BB15 BB16 CC15 CC30 EE30 FF02 FF16 FF31 4C085 AA19 AA32 GG01 HH01 JJ03

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １ｎｍから１００μｍの平均直径を持ち全部または一部が少
   なくとも１つの水不溶性線状多糖から構成される球状微粒子を含む担体材料と、
   少なくとも１つの活性物質とを含む活性物質非経口投与用組成物。
2. 【請求項２】 水不溶性線状多糖が生物工学的に製造される水不溶性線状多
   糖である請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 水不溶性線状多糖が線状ポリグルカンである請求項１または
   ２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 ポリグルカンがポリ（１，４−α−Ｄ−グルカン）である前
   記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
5. 【請求項５】 ポリグルカンがポリ（１，３−β−Ｄ−グルカン）である前
   記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
6. 【請求項６】 水不溶性線状多糖が化学改変多糖である前記請求項のいずれ
   か一項に記載の組成物。
7. 【請求項７】 多糖が２位、３位および６位の少なくとも１つでエステル化
   および／またはエーテル化されている請求項６に記載の組成物。
8. 【請求項８】 微粒子表面の凹凸の深さが平均粒子径の最大で２０％である
   前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
9. 【請求項９】 粒子表面の凹凸の深さが平均粒子径の最大で１０％である請
   求項８に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 微粒子が１．０から１０．０の範囲の分散度Ｄを示す前記
    請求項のいずれか一項に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 活性物質が担体材料と混合される前記請求項のいずれか一
    項に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 活性物質が担体材料に封入される請求項１から１０のいず
    れか一項に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 活性物質が担体材料の表面に吸収される請求項１から１０
    のいずれか一項に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 前記組成物が活性物質の制御放出と共に遅延効果を有する
    前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 ヒト医学または獣医学的用途での請求項１から１４のいず
    れか一項に記載の組成物の使用。
16. 【請求項１６】 請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物と分散剤
    とを含む懸濁液。
17. 【請求項１７】 分散剤が滅菌塩溶液である請求項１６に記載の懸濁液。
18. 【請求項１８】 ヒト医学または獣医学的用途での請求項１６または１７に
    記載の懸濁液の使用。
19. 【請求項１９】 請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物の使用ま
    たは当該組成物を含む懸濁液の注射への使用。
20. 【請求項２０】 請求項１から１４のいずれか一項に記載の球状微粒子の非
    経口投与の使用。
21. 【請求項２１】 微粒子が造影剤として使用される請求項２０に記載の球状
    微粒子の使用。