JP2002525305A - スルホンアミドを用いた脱毛治療の方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本開示は、脱毛を止めること及び／又は覆すこと及び発毛を促進することを含む哺乳類の脱毛を治療するための方法を記載する。該方法は、式（Ｉ）の構造をを有する化合物及び薬事上許容可能な担体を投与することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、脱毛を止めること及び／又は覆すこと及び発毛を促進することを含
む、哺乳類の脱毛を治療するための方法に関する。

【０００２】 （クロスリファレンス） 本出願は、米国特許法１１９（ｅ）条に基づき、１９９８年９月３０日に出願
された仮出願番号６０／１０２，４３７号を優先権主張している。

【０００３】 （発明の背景） 脱毛は、例えば、自然現象として起きる、又は癌のような状態を緩和するため
に設計された特定の治療薬剤を使用することによって亢進することが多い一般的
な問題である。そのような脱毛は、部分的な又は完全な脱毛症の原因となる毛髪
の再生の欠如を伴うことが多い。そのような脱毛症は、表面的に魅力がなく、脱
毛を体験している人を特に悩ませている。 当該技術で周知のように、発毛は、成長と休止の期間を交互に含む活性のサイ
クルによって生じる。このサイクルは、成長期、退行期及び休止期として知られ
ている３つの段主な段階に分けられることが多い。成長期は、サイクルの成長相
であり、毛髪を形成するために分化している細胞の急速な増殖を伴った毛嚢が真
皮深くに貫通することを特徴としてもよい。次の相は退行期であり、それは細胞
分割の休止を特徴とする一過性の段階であり、その間に毛嚢は真皮を介して退行
し、発毛は停止する。次の相である、休止期は、その間に退行した毛嚢が真皮乳
頭細胞をぎっしり詰めた胚を含有する休止段階として特徴付けられることが多い
。休止期では、急速な細胞増殖、真皮乳頭の増殖及び基底膜成分の合成によって
新しい成長期の開始が生じる。発毛している間中このサイクルが繰り返される。
発毛が止まると、休止期及び成長期にある毛嚢のほとんどは関わらなくなるので
、完全な又は部分的な脱毛症の発症を引き起こす。

【０００４】 文献によると、例えば成長期の促進や延長によって毛髪の再生を発動するため
の多くの試みが行われてきた。現在、男性型脱毛症の治療に対して米国食品医薬
品局に承認された２つの薬剤がある：塗布用ミノキシジル（ファルマシア＆アッ
プジョンによりロガイン（登録商標）として上市された）及び経口フィナステリ
ド（メルク社によりプロペシア（登録商標）として上市された）である。

【０００５】 しかしながら、発毛させるミノキシジルの能力に関しては矛盾する報告がある
。事実、ミノキシジルの使用を介した血圧を低下させる以前の臨床試験では、副
作用としての多毛症（発毛）には言及さえされなかった。ドーモイスら（Dormoi
s）の「重度高血圧におけるミノキシジル：習慣薬物としてうまくいかなかった
場合の値」、（American Heart Journal、第９０巻、３６０〜３６８ページ（１
９７５年））を参照されたい。実際、ミノキシジルの製造元は、発毛はミノキシ
ジルを用いた患者の一部に限定されていると報告した。内科医のデスク・リファ
レンス（登録商標）第４９版、（１９９５年）２５８０ページを参照されたい。
更に、ミノキシジルの重篤な副作用が起こる可能性があり、それには血管拡張（
心臓周囲の体液停留及び心拍数の増加）、呼吸困難及び体重増加が含まれる。内
科医のデスク・リファレンス（登録商標）第４９版、（１９９５年）２５８１ペ
ージ。

【０００６】 更に以前の指針ではプロペシア（登録商標）がロガイン（登録商標）よりも効
果的であるという可能性があるが、プロペシア（登録商標）を使用している患者
が限定的な発毛を体験している。The New England Journal of Medicine、３３
８巻、９号（１９９８年２月２６日）を参照されたい。更にプロペシア（登録商
標）の副作用の可能性は深刻である。プロペシア（登録商標）はインポテンス、
精力減退、射精量の減少、胸部圧痛及び肥厚、口唇腫脹及び皮疹を含む過敏反応
を起こす可能性がある。その上、プロペシア（登録商標）は女性や小児を適応と
していない。事実、妊娠している、又は妊娠する可能性のある女性は、その薬剤
を含有する、粉砕された又は壊れた錠剤を扱うことすらすべきではない。内科医
のデスク・リファレンス（登録商標）５２版、（１９９８年）１３７３ページ、
及びThe New England Journal of Medicine（３３８巻、９号、１９９８年２月
２６）を参照されたい。

【０００７】 興味深いことに、免疫抑制剤であるシクロスポリンＡ及びＦＫ５０６は顕著な
多毛症の副作用を起こすことが知られている。以下を参照されたい：イワブチら
「マウスの被毛成長開始における免疫抑制性ペプチジル−プロリル シス−トラ
ンスイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）阻害剤、シクロスポリンＡ、ＦＲ５０６、ア
スコマイシン及びラパマイシンの効果：新しい被毛成長は免疫抑制を必要としな
い」Journal of Dermatological Science、９巻、６４〜６９ページ（１９９５
年）；ヤマモトら「強力な免疫抑制剤、シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６の発毛
刺激効果」、Journal of Dermatological Science、第７巻Ｓ４７〜Ｓ５４ペー
ジ（１９９４年）；ヤマモトら「強力な免疫抑制剤、ＦＫ５０６の局所適用によ
る発毛刺激」、Journal of Investigational Dermatology、第１０２巻、１６０
〜１６４ページ（１９９４年）；ジアンら（Jiang）「強力な免疫抑制剤、ＦＫ
５０６の局所塗布によるマウス皮膚の発育期及び休止期の誘導」、Journal of I
nvestigational Dermatology、第１０４巻、５２３〜５２５ページ（１９９５年
）；マッケルイーら（McElwee）「局所ＦＫ５０６：円形脱毛症の強力な免疫療
法？ ダンディ実験用禿ラットモデルを用いた試験」、British Journal of Der
matology、第１３７巻、４９１〜４９７ページ（１９９７年）；マーラーら（Ma
urer）「局所イムノフィリン・リガンドによる発毛の調節」、American Journal
of Pathology、第１５０巻４号１４３３〜１４４１ページ（１９９７年）；及
びポーズら（Paus）、「免疫抑制による発毛のコントロール」、Arch. Dermatol
. Res.、第２８８巻、４０８〜４１０ページ（１９９６年）。しかしながら、こ
のような化合物の使用は、免疫抑制剤としてのそれらの強い能力のために好まし
くない可能性がある。 ＦＫ５０６は以下の構造を有する大環状分子の錯体である：

【０００８】

【化３】

【０００９】 ストックスら（Stocks）「ＦＫ５０６の切り取った結合ドメインにおけるピラ
ノシド置換基の結合に対する寄与」、（Bioorganic & Medicinal Chemistry Let
ters、第４巻、１２号１４５７〜１４６０ページ、１９９４年）この錯体マクロ
環に極めて似ている類縁体は、例えば、円形脱毛症及び／又は男性型脱毛症の形
における発毛特性を有するとして開示されている。以下を参照されたい。アボッ
ト・ラボラトリーズに譲渡され、１９９６年７月３０日に発行された米国特許第
５，５４１，１９３号（クワイら）；藤沢製薬に譲渡され、１９９６年５月５日
発行の米国特許第５，４９６，５６４号（アサクラら）；サンド薬品に譲渡され
、１９９４年１０月４日に発行された米国特許第５，３５２，６７１号（ボーマ
ンら（Baumann））；及び、メルク社に譲渡され、１９９６年８月２７日に発行
された米国特許第５，５５０，２３３号（ルプレヒトら（Rupprecht））。

【００１０】 しかしながら、シクロスポリンＡとＦＫ５０６の多毛活性に関連した興奮は、
ＦＫ５０６より構造上複雑でないさまざまな、より小さな非大環状の免疫抑制剤
及び非免疫抑制的化合物による多毛に関する報告を欠いていることによって幾分
鎮められている。以下を参照されたい。ギルフォード製薬に譲渡され、１９９６
年１２月１９日に公開されたＷＯ９６／４０１４０号（ステイナーら（Steineｒ
））；ギルフォード製薬に譲渡され、１９９６年１２月１９日に公開されたＷＯ
９６／４０６３３号（ハミルトンら（Hamilton））；ＧＰＩ ＮＩＬホルディン
グに譲渡され、１９９７年１２月９日に発行された米国特許第５，６９６，１３
５号（ステイナーら）；１９９７ギルフォード製薬に譲渡され、１９９７年３月
２５日に発行された米国特許第５，６１４，５４７号（ハミルトンら）；ギルフ
ォード製薬に譲渡され、１９９７年３月９日に公開されたＷＯ９７／１６１９０
号（ステイナーら）；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９６年１１月２１日に
公開されたＷＯ９６／３６６３０号（ゼレら（Zelle））；ベルテックス製薬に
譲渡され、１９９７年１０月９日に公開されたＷＯ９７／３６８６９号（アーミ
ステッドら（Armistead））；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９６年３月２
３日に公開されたＷＯ９６／１５１０１号（ゼレら）；ベルテックス製薬に譲渡
され、１９９２年１１月１２日に公開されたＷＯ９２／１９５９３号（アーミス
テッドら）；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９４年４月１４日に公開された
ＷＯ９４／０７８５８号（アーミステッドら）；ベルテックス製薬に譲渡され、
１９９５年１０月５日に公開されたＷＯ９５／２６３３７号（ゼレら）；ベルテ
ックス製薬に譲渡され、１９９２年１２月１０日に公開されたＷＯ９２／２１３
１３号；ダフィら；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９３年３月９日に発行さ
れた米国特許第５，１９２，７７３号）アーミステッドら）；ベルテックス製薬
に譲渡され、１９９４年７月１９日に発行された米国特許第５，３３０，９９３
号（アーミステッドら）；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９７年４月２２日
に発行された米国特許第５，６２２，９７０号（アーミステッドら）；ベルテッ
クス製薬に譲渡され、１９９７年８月５日に発行された米国特許第５，６５４，
３３２号（アーミステッドら）；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９７年４月
１５日に発行された米国特許第５，６２０，９７１号（アーミステッドら）；ベ
ルテックス製薬に譲渡され、１９９６年８月６日に発行された米国特許第５，５
４３，４２３号（ゼレら）；ベルテックス製薬に譲渡され、１９９６年３月１４
日に発行された米国特許第５，５１６，７９７号（アーミステッドら）；ベルテ
ックス製薬に譲渡され、１９９７年９月９日に発行された米国特許第５，６６５
，７７４号（アーミステッドら）；アンドレスら（Andres）「構造的に限定され
たプロリルアミドの類縁体。トランス−プロリルペプチドミメティク」Journal
of Organic Chemistry、第５８巻６６０９〜４４１３ページ（１９９３年）；及
びアーミステッドら、「免疫抑制剤ＦＫ５０６の主要結合タンパク質であるＦＫ
ＢＰ１２の非大環状阻害剤の設計、合成及び構造」Acta Crystallographica、第
Ｄ５１巻、５２２〜５２８ページ（１９９５年）。

【００１１】 驚くべきことに本発明者達は、脱毛を止める及び／又は覆す又は発毛を促進す
るが、ＦＫ５０６の複雑な大環状構造を共有しない部類の化合物を発見した。本
発明者達は更に、その新規部類の中で、発毛を起こす化合物が驚くべきことに免
疫抑制的ではないか、又はわずかにしか免疫抑制的でないことを発見した。免疫
抑制化合物、シクロスポリンＡ及びFK５０６に比べて、このような多毛効果のあ
る化合物の免疫抑制活性が出来るだけ少ない及び／又は無いということは際立っ
た利点である。したがって本発明者達は、本明細書に記載される化合物を含む組
成物を投与することによって脱毛を治療する方法を提供する。

【００１２】 （発明の概要） 本発明は、脱毛を止めること及び／又は覆すこと及び発毛を促進することを含
む哺乳類の脱毛を治療するのに特に有用であることが本発明者達によって見い出
された化合物を投与することを含む、脱毛を治療する方法に関する。本方法で利
用される化合物は以下の構造を有する化合物：

【００１３】

【化４】

【００１４】 及び製薬上許容可能なその塩、水和物、及び生加水分解可能なアミド、エステル
、及びイミドであり、式中のＧ、Ｊ、Ｋ、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びｍは本明細書で定義
する。

【００１５】 （発明の詳細な説明） 本発明は、脱毛を止めること及び／又は覆すこと及び発毛を促進することを含
む哺乳類の脱毛を治療するために特に有用な化合物及び組成物を使用する方法に
関する。

【００１６】 本化合物が脱毛を治療するのに有用であることを発見するのに加えて、本発明
者達は驚くべきことに、発毛刺激には免疫抑制は必要ではないことを発見した。
本発明者達は、脱毛の治療に有用で、しかし驚くべきことに免疫抑制的ではない
化合物を更に発見した。本発明の方法において有用な好ましい化合物は、したが
って本明細書で定義するように、非免疫抑制的である。

【００１７】 出版物及び特許はこの開示を通して引用される。本明細書で引用された参考文
献はすべて参考として本明細書に組み入れる。

【００１８】 本明細書で使用されるすべてのパーセンテージ、比率および部分は特に指定の
ない限り重量による。

【００１９】用語の定義と用法 以下は本明細書で使用される用語に対する定義のリストである： 本明細書で使用される時「塩」は、いかなる酸性基（例えば、カルボキシル基
）で形成されたカチオン系塩、又はいかなる塩基性基（例えば、アミノ基）で形
成されたアニオン系塩である。そのような塩の多くは当該技術で周知である。好
ましいカチオン系の塩には、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム）
、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム及びカルシウム）、及び有機塩が
挙げられる。好ましいアニオン系塩には、ハロゲン化合物（例えば、塩化物の基
）が挙げられる。そのような許容可能な塩は投与する際、哺乳類での使用に適し
ていなければならない。

【００２０】 本明細書で使用される時、「アルケニル」とは不飽和炭化水素鎖ラジカルであ
る。アルケニル類は少なくとも１つのオレフィン二重結合を有する。特に指定さ
れない限り、アルケニルは、２〜約１５の炭素原子（Ｃ₂〜Ｃ₁₅）を有し；好ま
しくは２〜約１０の炭素原子（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）；更に好ましくは２〜約８の炭素原
子（Ｃ₂〜Ｃ₈）、そして最も好ましくは約２〜約６の炭素原子（Ｃ₂〜Ｃ₆）を有
する。アルケニル類の非限定例にはビニル、アリル及びブテニルが挙げられる。

【００２１】 本明細書で使用される時、「アルコキシ」は、アルキル、アルケニル、又はア
ルキニル、好ましくはアルキル又はアルケニル、最も好ましくはアルキル置換基
を有する酸素ラジカルである。アルコキシ基の例には、−Ｏ−アルキル及び−Ｏ
−アルケニルが挙げられる。

【００２２】 本明細書で使用される時、「アルキル」は、飽和炭化水素鎖ラジカルである。
特に指定されない限り、アルキルは、１〜約１５の炭素原子（Ｃ₁〜Ｃ₁₅）；好
ましくは１〜約１０の炭素原子（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）；更に好ましくは１〜約６の炭素
原子（Ｃ₁〜Ｃ₆）；及び最も好ましくは１〜約４の炭素原子（Ｃ₁〜Ｃ₄）を有す
る。好ましいアルキル類としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、及びブチルが挙げられる。

【００２３】 本明細書で使用される時、「アルキレン」とはニ価の基であるアルキル、アル
ケニル、又はアルキニルを意味する。例えば、「メチレン」は、−ＣＨ₂−であ
る。

【００２４】 本明細書で使用される時、「アルキニル」とは不飽和炭化水素鎖ラジカルであ
る。アルキニルは少なくとも１つの三重結合を有する。特に指定されない限り、
アルキニルは、２〜約１５の炭素原子（Ｃ₂〜Ｃ₁₅）を有し；好ましくは２〜約
１０の炭素原子（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）；更に好ましくは２〜約８の炭素原子（Ｃ₂〜Ｃ₈
）、最も好ましくは約２〜約６の炭素原子（Ｃ₂〜Ｃ₆）を有する。

【００２５】 本明細書で使用される時、「生加水分解性アミド」とは、化合物の活性を妨害
しない、又は、被験哺乳類によってｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換されて活性のあ
る化合物を生じる本発明の化合物のアミドである。

【００２６】 本明細書で使用される時、「生加水分解性エステル」とは、化合物の活性を妨
害しない、又は、被験哺乳類によってｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換されて活性の
ある化合物を生じる本発明の化合物のエステルである。

【００２７】 本明細書で使用される時、「生加水分解性イミド」とは、化合物の活性を妨害
しない、又は、被験哺乳類によってｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換されて活性のあ
る化合物を生じる本発明の化合物のイミドである。

【００２８】 本明細書で使用される時、「炭素環式環」、「炭素環」、あるいは類似のもの
は炭化水素環ラジカルである。炭素環状環は、単環状、又は融合したもの、又は
架橋したもの、またはスピロ多環状環である。特に指定されない限り、単環状環
は、３〜約９の原子、好ましくは、約４〜約７の原子、及び最も好ましくは５又
は６の原子を含有する。多環状環は約７〜約１７の原子、好ましくは約７〜約１
４の原子、最も好ましくは９又は１０の原子を含有する。

【００２９】 本明細書で使用される時、「シクロアルキル」は、飽和炭素環式又は複素環式
環ラジカルである。好ましいシクロアルキル基には、例えば、シクロブチル、シ
クロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。

【００３０】 本明細書で使用される時、「ヘテロアルケニル」は、炭素原子及び１又はそれ
より多いヘテロ原子から成るアルケニルラジカルであって、ヘテロ原子は、酸素
、イオウ、窒素、及びリン、更に好ましくは、酸素、イオウ、及び窒素から成る
群から選択される。

【００３１】 本明細書で使用される時、「ヘテロアルキル」は、炭素原子及び１又はそれよ
り多いヘテロ原子から成るアルキルラジカルであって、ヘテロ原子は、酸素、イ
オウ、窒素、及びリン、更に好ましくは、酸素、イオウ、及び窒素から成る群か
ら選択される。

【００３２】 本明細書で使用される時、「複素環式環」、「複素環」又は同等物は炭素原子
及び環における１又はそれより多いヘテロ原子から成る環状ラジカルであり、こ
こでヘテロ原子は酸素、イオウ、窒素、及びリン、更に好ましくは酸素、イオウ
、及び窒素から成る群から選択される。複素環は、単環状、又は融合したもの、
又は架橋したもの、またはスピロ多環状環である。特に指定されていない限り、
単環化合物は、約３〜約９の原子、好ましくは約４〜約７原子、及び最も好まし
くは５又は６の原子を含有する。多環化合物は約７〜約１７の原子、好ましくは
約７〜約１４の原子、最も好ましくは９又は１０の原子を含有する。複素環状環
（複素環）は置換されていても置換されていなくてもよい。

【００３３】 本明細書で使用される時、「低級」部分（例えば、「低級」アルキル）は、１
〜約６、好ましくは１〜約４の炭素原子を有する部分である。

【００３４】 本明細書で使用される時、「薬事上許容可能な」は、ヒト又はその他の動物で
の使用に好適であることを意味する。

【００３５】 本明細書で使用される時、「化合物（又は組成物、又は類似物）の安全且つ有
効量」は、生物活性を示すのに有効な量を意味し、好ましくは生物活性とは、本
発明の方法で使用する時、被験哺乳類の活性部位において、理に適った効果／リ
スク比が釣り合っており、（毒性、刺激あるいはアレルギー反応といった）過度
の有害な副作用がなく、脱毛を止めること及び／又は覆すこと、又は発毛を促進
することである。 本明細書で使用される時、変数、部分、基又は類似物が変数や構造において１
回以上生じるような場合、それぞれにおける定義は、ほかのすべてにおける定義
とは独立である。

【００３６】本発明の方法 本発明は、以下を含む組成物を投与することを含む脱毛を治療する方法に関す
る： （ａ）以下の構造を有する化合物：

【００３７】

【化５】

【００３８】 及び薬事上許容可能なその塩、水和物、及び生加水分解可能なアミド、エステル
、及びイミドであって、式中：

【００３９】 （ｉ）Ｑは１位のヘテロ原子であって、１位のヘテロ原子は窒素である； （ｉｉ）Ｇは、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇のシ
クロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルで置換したＣ₅〜Ｃ₇のシクロアルケニル、Ｃ₂
〜Ｃ₄のアルケニルで置換したＣ₅〜Ｃ₇のシクロアルケニル、アルキルで置換し
たＡｒ、アルケニルで置換したＡｒ、及びＡｒから選択され； （ｉｉｉ）Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、
３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、及び
４−ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、単環状複素環、及び二環状複素環
から選択され、その場合Ａｒは任意に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆ア
ルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジロキシ、フェノキシ、１，２−メチレン
ジオキシ、アミノ、カルボキシ、及びフェニルから成る群からそれぞれ独立に選
択された１又はそれより多くの置換基で置換される； （ｉｖ）Ｊは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₂のアルキル、及びベンジルから選択され；Ｋ
は、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、ベンジル、及びシクロヘキシルメチルから成る群から
選択され；又はＪ及びＫは、共に結合して５−、６−、７−員環の複素環式環を
形成してもよく、その環は任意にＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）₂から成る群か
ら選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい； （ｖ）Ａは、ＣＨ₂、Ｏ、及びＮＲ₁から選択され、その場合Ｒ₁は水素及び
Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルから選択される； （ｖｉ）Ｂ及びＤは、それぞれ独立に、水素、Ａｒ、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、
Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇のシクロアルキルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆のアル
キル、Ｃ₅〜Ｃ₇のシクロアルキルで置換されたＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇ のシクロアルケニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₇のシクロアルケ
ニルで置換されたＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルで置換されたＡｒ
、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルケニルで置換されたＡｒ、Ｃ₁〜Ｃ₆のヘテロアルキル、Ｃ₂〜
Ｃ₆のヘテロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇のシクロアルキルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆のヘ
テロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₇のシクロアルキルで置換されたＣ₂〜Ｃ₆のヘテロアルケ
ニル、Ｃ₅〜Ｃ₇のシクロアルケニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆のヘテロアルキル、Ｃ ₅ 〜Ｃ₇のシクロアルケニルで置換されたＣ₂〜Ｃ₆のヘテロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ のヘテロアルキルで置換されたＡｒ、Ｃ₂〜Ｃ₆のヘテロアルケニルで置換された
Ａｒ、及び次式から選択され、

【００４０】

【化６】

【００４１】 式中、Ｚは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、及びＣ₂〜Ｃ₆のアルケニルから選択
され、ここでＴは、Ａｒ及び、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、及び
オキソから選択された少なくとも１つの置換基で置換された５−、６−、または
７−員環のシクロアルキルから選択され；Ｂ及びＤのうち少なくとも１つは水素
ではない； （ｖｉｉ）ｍは０〜３の整数である；及び （b）薬事上許容可能な担体。

【００４２】Ｇ部分 Ｇ部分は、本明細書で示されるようにスルホンアミド部分に直接連結する。好
ましいＧ部分は、飽和又は不飽和のフェニル、４−メチルフェニル、２−チエニ
ル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メト
キシフェニル、２−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，
５−トリメトキシフェニル、メチル、１−ナフチル、８−キノリル、１−（５−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフチル、４−メトキシフェニル、４−ヨードフェニ
ル、２，４，６−トリメチルフェニル、ベンジル、２−ナフチル、４−ニトロフ
ェニル、３−ニトロフェニル、４−クロロフェニル、及びＥ−スチレニルが挙げ
られる。最も好ましいＧ部分は３，４，５−トリメトキシフェニルである。

【００４３】Ｊ及びＫ部分 Ｊ及びＫ部分は、上述の構造を有して互いに独立であってもよく、上述のよう
に、共に結合して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）₂から選択される追加のヘ
テロ原子を任意で含有する５−、６−、又は７−員環の複素環式環を形成しても
よい。好ましいＪ及びＫは、共に結合して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）₂
から選択される追加のヘテロ原子を任意で含有する５−、６−、又は７−員環の
複素環式環である。Ｊ及びＫが複素環式環を形成する場合、環は好ましくは５員
環又は６員環である。Ｊ及びＫが複素環式環を形成する場合、環は好ましくは、
本明細書で示されるような環の１位で必要とされるＱ窒素以外のいかなる追加の
ヘテロ原子も含有しない。

【００４４】Ａ部分 Ａは、ＣＨ₂、Ｏ、及びＮＲ₁から選択され、この場合Ｒ₁は水素及びＣ₁〜Ｃ₄
のアルキルから選択される；好ましくはＡは、Ｏ及びＮＲ₁から選択される。最
も好ましいＡはＮＲ₁である。Ｒ₁は最も好ましくは水素である。

【００４５】Ｂ及びＤ側鎖 Ｂ及びＤは、本明細書の上文で説明したようなさまざまな部分から選択される
側鎖である。 好ましいＢ部分は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルケニル、３−
（２−ピリジル）プロピル、３−フェニルプロピル、２−フェノキシフェニル、
３−フェノキシフェニル、フェニル、ベンジル、２−（３−ピリジル）エチル、
Ｅ−３−[トランス−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）]−２−メチル−プロッ
プ−２−エニル、Ｅ−３−[トランス−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）]−２
−メチル−エス−２−エニル、３−（３−ピリジル）プロピル、２−フェニルエ
チル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、３−（Ｎ−ベンジミダゾリル）プ
ロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−[Ｎ−（７−アザインド
リル）プロピル、３−（Ｎ−プリニル）プロピル、３−（３−ピリジル）−Ｎ−
オキシド、３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）プロピル、３−（２−チエニ
ル）プロピル、３−（４−カルボキシフェニル）プロピル、４−フェニルブチル
、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−アリルオキシフェニル、３−（３−ヒド
ロキシメチルフェニル）プロピル、３−（３−カルボキシフェニル）プロピル、
３−ヒドロキシメチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ピリジル、５−
フェニルペンチル、４−（４−メトキシフェニル）ブチル、４−シクロヘキシル
ブチル、３−シクロヘキシルプロピル、３−シクロペンチルプロピル、３−フェ
ノキシベンジル、及び３−（３−インドリル）プロピルから選択される。 好ましいＤ部分は、ｎｉｌ、水素、３−フェニルプロピル、２−フェノキシフ
ェニル、３−（３−インドリル）−プロピル、２−フェニルエチル、４−フェニ
ルブチル、３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ₆のアルケニル、フェニル、及び３−（４−メトキシフェニル）プロピルか
ら選択される。

【００４６】整数ｍ 整数ｍは０〜３であり、好ましくは、０〜１である。 本発明の方法で使用するのに有用な、好ましい化合物を以下の表にて下に示す
：

【００４７】

【表１】

【００４８】

【表２】

【００４９】

【表３】

【００５０】

【表４】

【００５１】分析方法 本発明は、本明細書に記載されるような構造を有する化合物を投与することに
よって脱毛を治療する方法に関する。そのような化合物の中で好ましい化合物は
非免疫抑制的である。化合物（試験化合物）は、以下の方法を用いて成長期を誘
導する能力及びその免疫抑制活性（その欠如）を調べることができる。別の方法
として、当該技術で周知のほかの方法を用いてもよい（しかし本明細書の以下で
開示された方法に従って定義されている「非免疫抑制的」という用語を用いて）
。

【００５２】休止期変換アッセイ ： 休止期変換アッセイは、発毛サイクルの休止した段階（「休止期」）にいるマ
ウスを、発毛サイクルの成長する段階（「成長期」）に変換する試験化合物の能
力を測定する。 理論によって限定することを意図しなければ、発毛サイクルには３つの基本的
な相がある：成長期、退行期、及び休止期である。Ｃ３Ｈマウス（米国インディ
アナ州インディアナポリス、ハーラン・スプレーグ・ドーリー社）では、被毛増
殖を同期化すると、およそ４０日令から約７５日令に至る長い休止期があると考
えられている。７５日令以降、被毛増殖はもはや同期化しないと考えられている
。黒っぽい被毛（茶色又は黒色）を持つ約４０日令のマウスを発毛実験に用いた
場合、毛（被毛）の増殖と共にメラニン形成が生じ、これにより発毛促進剤の局
所適用を評価する。本明細書の以下にある休止期変換アッセイは、メラニン形成
を測定することにより被毛増殖について化合物をスクリーニングするために用い
られた。 ３群の４４日令のＣ３Ｈマウスを利用した：溶媒対照群、陽性対象群、及び試
験化合物群であり、試験化合物群には本発明の方法で使用する化合物を投与する
。アッセイの期間は少なくとも１９日間であり、１５日間処置する（処置日は月
曜日から金曜日とする）。第一日目は処置の最初の日とする。ほとんどの試験は
第１９日目で終了するが、メラニン形成が陽性であるがゆっくり生成する場合は
第２４日目まで行ってもよい。典型的な試験の立案を下の表５に示す：

【００５３】

【表５】

【００５４】^** 溶媒は６０％のエタノール、２０％のプロピレングリコール、及び２０％のジ
メチルイソソルバイド（米国ミズーリ州セントルイス、シグマ・ケミカル社から
市販）である。

【００５５】 月曜日から金曜日までマウスの下部背部（尾の基部から肋骨下部）に局所的に
処置する。ピッペット及びチップを用いて４００μＬを各マウスの背部に排出す
る。マウスの被毛を動かしながら、４００μＬの塗布をゆっくり適用し、皮膚に
届くようにする。

【００５６】 各処置をマウスに適用しながら、各動物の適用部位における皮膚の色に対して
０〜４の視覚的等級を与える。マウスが休止期から成長期に変換するにつれて、
その皮膚色は更に青みがかった黒になる。表６に示すように、０〜４の等級は、
視覚観察による以下の白色から青みがかった黒色までの皮膚の変化を表わす。

【００５７】

【表６】

【００５８】免疫抑制アッセイ ： 本明細書における免疫抑制アッセイは、本発明の方法で使用される化合物にお
ける免疫抑制活性を予測する。アッセイは以下のように行われる： ７〜１６週令の成熟雄Ｃ３Ｈマウスを安楽死（ＣＯ₂窒息）させて脾臓を摘出
する（生きているマウスはインディアナ州インディアナポリス、ハーラン・スプ
レーグ・ドーリー社より市販されている）。脾臓は直ちに冷却したハンクス平衡
塩溶液（ＨＢＳＳ、米国メリーランド州ゲーサーズバーグ、ギブコＢＲＬより市
販）に入れる。次いで艶消しスライドグラスの間で脾臓を砕き、無菌のふるいで
濾過して組織屑を除く。脾細胞を回収するために、出来上がった細胞懸濁液を等
量のフィコール−パックプラス（ニュージャージー州ピスカタウエー、ファルマ
シア・バイオテックから市販されている）に重層し、２０°Ｃにて４００ｘｇで
約４０分間遠心する。使い捨てのピペットを用いて界面から脾細胞を回収し、Ｈ
ＢＳＳにて２回洗浄して、２０°Ｃにて１００ｘｇで１０分間遠心する。１０％
熱非働化ウシ胎児血清（ギブコＢＲＬ）、ペニシリン（５０Ｕ／ｍＬ）、ストレ
プトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、２−メルカプ
トエタノール（１０^-5Ｍ）、及びＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−
２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０ｍＭ）を含有する、フェノールレッ
ドを含まないＲＰＭＩ１６４０（ギブコＢＲＬより市販されている培養培地）か
ら成る５〜１０ｍＬの細胞培養培地に脾細胞を再浮遊する。例えば、トリパンブ
ルーを用いて細胞を数え、生存率を確認する。１０⁶個／ｍＬで培地に脾細胞を
再浮遊し、１０⁵個／ウエルにて９６穴丸底プレートにピペットで入れる。試験
化合物の存在下又は非存在下で５０μＬ／ウエルのコンカナバリンＡ（最終濃度
＝５μｇ／ｍＬ）を加えることにより脾細胞を活性化する。 試験化合物は、メ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）でストック溶液を作成し、次いで培地で希釈して
５０μＬ／ウエルで加えて、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度が０．０５％
未満となるようにする。３７°Ｃにて５％ＣＯ₂と共に４８時間プレートをイン
キュベートする。４８時間後、１μＣｉ／ウエルのメチル−³Ｈ−チミジン（イ
ングランド、バッキンガムシャーのアマシャムより市販）で細胞をパルスし、更
に２４時間インキュベートする。

【００５９】 ２４時間後ＧＦ／Ｃフィルタープレート（イリノイ州ドーナーズグローブ、パ
ッカードより市販）上に細胞を回収し、マイクロシンチ２０（パッカード）に可
溶化し、トップカウント・マイクロプレートシンチレーション及び化学発光プレ
ートカウンタ（パッカード）でカウントする。試験化合物非存在下における対照
活性の比率として活性を測定し、試験化合物濃度に対してプロットする。４−パ
ラメータ曲線適合（シグマプロット）に対してデータを当てはめ、ＩＣ₅₀値を算
出する。本明細書で使用される時、この方法を用いて、（シクロスポリンＡのＩ
Ｃ₅₀／試験化合物のＩＣ₅₀）ｘ１００の比率が、０．０２未満又は同等である場
合、即ち、非免疫抑制的試験化合物がシクロスポリンＡの免疫抑制活性の ２％
を有する場合、試験化合物は非免疫抑制的であると見なす。

【００６０】 細胞の生存率は、ＭＴＴ（３−[４，５−ジメチル−チアゾイル−２−イル]２
，５−ジフェニル−臭化テトラゾリウム）色素アッセイを用いて評価する。これ
は、アッセイは血清を含まない、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０
で行い、色素は１００μＬ／ウエルのＤＭＳＯに可溶化し、スペクトラマックス
・プラス・プレート・リーダー（カリフォルニア州メンロパーク、モレキュラー
デバイス）により６５０ｎｍにてバックグランド補正を行って５４０ｎｍにてＯ
Ｄを読むということ以外は、ネルソンら（Nelson）がJournal of Immunology、
１５０巻６号、２１３９〜２１４７ページ（１９９３年）に記載している。

【００６１】製造方法 本発明の方法で使用される化合物は当業者に周知の方法に従って調製される。
化合物を調製するのに使用される出発物質は、既知であり、既知の方法で製造さ
れ、又は出発物質として市販されている。 有機化学分野の熟練した技術者は、更なる指示なしで有機化合物の標準操作を
容易に行うことができることを認識している。そのような操作の例は、Ｊ．マー
チ（March）による高等有機化学（ジョンウイリー＆サンズ、１９９２年）のよ
うな標準教科書で考察されている。 熟練した技術者は、ほかの機能性が化合物の中で覆われて、又は保護されて、
反応の収率が増加する及び／又は副反応を回避する時、特定の反応が最も良く行
われることを容易に熟知するであろう。熟練した技術者は、そのように収率を高
めること又は望ましくない反応を回避することを達成するために保護基を利用す
ることが多い。このような反応は文献の中に見い出され、また熟練した技術者の
範囲内である。そのような操作の例は、例えば、Ｔ．グリーン（Greene）の有機
合成における保護基（ジョンウイリー＆サンズ、１９８１年）の中に見い出され
る。

【００６２】 本発明の化合物は１又はそれより多いキラル中心を有する。その結果、ジアス
テレオマーや鏡像体を含む光学異性体の１つを、例えば、キラル出発物質、触媒
又は溶媒により選択的に調製してもよく、あるいはジアステレオマー及び鏡像体
を同時に含む（ラセミ混合物）、両方の立体異性体又は両方の光学異性体を調製
してもよい。本発明の化合物は、ラセミ混合物として存在してもよいので、ジア
ステレオマーや鏡像体を含む光学異性体の混合物、あるいは立体異性体は、例え
ば、キラル塩やキラルクロマトグラフィーを用いるような既知の方法で分離して
もよい。

【００６３】 更に、ジアステレオマー及び鏡像体、又は立体異性体を含む１つの光学異性体
は、他を越えた好ましい特性を有してもよい。したがって発明を開示し、請求す
る時、ラセミ混合物が開示される場合、ジアステレオマー及び鏡像体を含む両方
の光学異性体、又は実質的に他を含まない立体異性体は同様に開示され、請求さ
れることが明らかに企図される。 以下は、本発明のさまざまな化合物を製造する方法を更に具体的に説明するが
、これらの例に限定されない。 本明細書で使用される時、以下の略記を使用する：

【００６４】

【表７】

【００６５】実施例１

【００６６】

【化７】

【００６７】 １ａ．（Ｓ）−３−フェニルブチルピペコレート：（Ｓ）−ピペコリン酸の酒石
酸塩（５.０ｇ、１７.９ｍｍｏＬ）の５０ｍＬ無水ベンゼン懸濁液に、４−フェ
ニル−１−ブタノール（１３.８ｇ、８９.５ｍｍｏＬ）及びｐ−トルエンスルホ
ン酸１水和物（３.８g、１９.８ｍｍｏＬ）を加え、得られた混合物をディーン
・スタークのトラップの下で一晩還流して加熱する。得られた溶液を濃縮し、１
００ｍＬの４：１エーテル：酢酸エチルに溶解し、０.５ＮのＨＣｌで抽出する
。酸性水性層を１００ｍＬの４：１エーテル：酢酸エチルで洗浄し、８ｍＬの３
０％ＮＨ₄ＯＨを加えることによって塩基性化し、酢酸エチル中で抽出する。合
わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して遊離の
アミンを得る。

【００６８】 １ｂ．（Ｓ）−３−フェニルブチルＮ−（４−メチルスルホニル）ピペコレート
：アミン１ａ（３０ｍｇ、０.１２ｍｍｏＬ）の０.５ｍＬのジクロロメタン溶液
にｉ−Ｐｒ₂ＥｔＮ（２２ｍＬ、０.１３ｍｍｏＬ）及びｐ−塩化トルエンスルホ
ニル（２４ｍｇ、０.１３ｍｍｏＬ）を加える。得られた混合物を室温にて１時
間撹拌する。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィを行い、所望のスルホンア
ミドを得る。

【００６９】実施例２

【００７０】

【化８】

【００７１】 ２ａ．４−フェニル−１−ブチルアルデヒド：４−フェニル−１−ブタノール（
３.２ｍＬ、２０.８ｍｍｏＬ）の２０ｍLジクロロメタン溶液に、０℃にて粉末
３Ａ分子篩（３.２ｇ）、続いてピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）（５.
３７ｇ、２４.９ｍｍｏＬ）を加える。得られた懸濁液を０℃にて１時間撹拌し
、その間に追加のＰＣＣ（２.１６ｇ、１０ｍｍｏＬ）を加える。反応混合物を
室温まで温める。０．５時間撹拌した後、エーテルにて反応混合物を希釈し、セ
ライトで濾過して粗生成物を得る。

【００７２】 ２ｂ．３−フェニル−１−臭化プロピルマグネシウム：マグネシウムターニング
（７３６ｍｇ、３０.３ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に室温にて１，
２−ジブロモエタン（５０ｍＬ）を加え、続いて１−ブロモ−３−フェニルプロ
パン（５.５ｇ、２５.１ｍｍｏＬ）を滴下する。室温にて０.５時間撹拌した後
、カニューレによって懸濁液を保存容器（１００ｍＬ）に移し、続いてグリニュ
ール試薬の０.５Ｍ ＴＨＦ溶液として使用する。

【００７３】 ２Ｃ．１，７−ジフェニル−４−ヘプタノール：４−フェニル−１−ブタナール
（７００ｍｇ、４.７ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（５.０ｍＬ）溶液に、０℃にて３−フ
ェニル−０−臭化プロピルマグネシウム（１０ｍＬ、５ｍｍｏＬ）を加え、得ら
れた混合物を０℃にて０.５時間撹拌する。飽和ＮＨ₄Ｃｌを滴下することにより
混合物の反応を止め、エーテルで希釈する。相を分離し、水とブラインにて有機
層を洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させる。濃縮により所望のアルコールが得られ
る。

【００７４】 ２ｄ．（Ｓ）−ＢＯＣ−ピペコリル−１，７−ジフェニル−４−ヘプタニルエス
テル：（Ｓ）−ＢＯＣ−Ｌ−ピペコリン酸（１６４ｍｇ、０.７２ｍｍｏＬ）の
５ｍＬジクロロメタン溶液に、室温にてアルコール２ｃ（１７４ｍｇ、０.６５
ｍｍｏＬ）、ＥＤＡＣ（１４０ｍｇ、０.７２ｍｍｏＬ）、及び触媒量のＮ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジンを加える。反応混合物を室温にて０．５時間撹拌し、
次いでシリカゲルカラムに直接かける。溶出によって所望のエステルが得られる
。

【００７５】 ２ｅ．（Ｓ）−１，７−ジフェニル−４−ヘプタニルピペコレート：エステル２
ｃ（４７ｍｇ、０.１０ｍｍｏＬ）の１ｍＬジクロロメタン溶液に、室温にてＴ
ＦＡ（１ｍＬ）を加える。室温にて０.５時間撹拌した後、飽和Ｋ₂ＣＯ₃を滴下
することにより得られた溶液を中和する。相を分離し、有機相を水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄上で乾燥させて、濃縮して所望の生成物を得る。

【００７６】 ２ｆ．（Ｓ）−１，７−ジフェニル−４−ヘプタニルＮ−（４−メトキシスルホ
ニル）ピペコレート：アミン２ｅ（１２.１ｍｇ、０.０３１ｍｍｏＬ）のジクロ
ロメタン（１ｍＬ）溶液に、ｉ−Ｐｒ₂ＥｔＮ（６ｍＬ、０.０３５ｍｍｏＬ）、
及び４−塩化メトキシベンゼンスルホニル（７.１ｍｇ、０.０３４ｍｍｏＬ）を
加える。得られた混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、クロ
マトグラフィを行い、所望のスルホンアミドを得る。

【００７７】実施例３

【００７８】

【化９】

【００７９】 ３ａ．（Ｓ）−（Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル）−ピペコレート１，７−ジ
フェニル−４−ヘプチルアミド：（Ｓ）−（Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル）
−ピペコリン酸（４.０ｇ、１７.７ｍｍｏＬ）を１６０ｍＬのＤＭＦに溶解する
。１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン（４.３０ｇ、１６.１ｍｍｏＬ）及
びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４.１６ｇ、３２.２ｍｍｏＬ）を加え
、次いでＰｙＢＯＰ（８.８０ｇ、１６.９ｍｍｏＬ）を加える。室温にて１８．
５時間反応物を撹拌し、次いで、氷冷した０．１ＮのＨＣｌ（６００ｍＬ）に注
ぎ、酢酸エチル（６００ｍＬ）にて抽出する。有機層をブライン（１００ｍＬ）
、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３００ｍＬ）、及びブライン（２ｘ２００ｍＬ）の順
にて洗浄する。有機溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥、濾過して、減圧下で濃縮する。
シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して所望のアミド３ａを得る。

【００８０】 ３ｂ．（Ｓ）−ピペコリン酸１，７−ジフェニル−４−ヘプチルアミド：アミド
３ａ（７.３ｇ、１５.３ｍｍｏＬ）を１５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解す
る。５分間かけてトリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）を滴下する。２時間後、氷水
槽にて混合物を冷却し、ｐＨが約８になるまで飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液を加える。ジク
ロロメタン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を含有する分液漏斗に混合物を
移し、振る。ＭｇＳＯ₄で乾燥する前に、水（２００ｍＬ）で有機層を洗浄する
。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、所望のアミン３ｂを得る。

【００８１】 ３Ｃ．（Ｓ）−Ｎ−（３'，４'−ジメトキシフェニルスルホニル）−ピペコリン
酸１，７−ジフェニル−４−ヘプチルアミド：室温にてアミド３ｂ（４.４ｇ、
１１.７ｍｍｏＬ）を無水塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解する。Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（２.５５ｍＬ、１４.７ｍｍＯＬ）を加え、溶液を５
℃に冷却する。３'，４'−塩化ジメトキシフェニルスルホニル（３.４７ｇ、１
４.７ｍｍｏＬ）を一気に加える。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、半量
に濃縮する。濃縮物を酢酸エチル（３００ｍＬ）上に注ぎ、０．１ＭのＨＣｌ（
１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、及びブライン（５０
ｍＬ）にて順に洗浄する。有機溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥、濾過して、減圧下で
濃縮する。シリカゲル上の調製用クロマトグラフィーによって粗生成物を精製し
、所望のスルホンアミド３ｃを得る。

【００８２】実施例４

【００８３】

【化１０】

【００８４】 ４ａ．（Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン
酸１，７−ジフェニル−４−ヘプチルアミド：（Ｎ−第３級−ブトキシカルボニ
ル）−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸（３.８ｇ、１７.７ｍｍｏＬ）を１６
０ｍＬのＤＭＦに溶解する。１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン（４.３
０ｇ、１６.１ｍｍｏＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４.１６ｇ
、３２.２ｍｍｏＬ）を加え、更にＰｙＢＯＰ（９.２０ｇ、１７.１ｍｍｏＬ）
を加える。反応物を室温にて２０．５時間撹拌し、次いで氷冷した０．１ＮのＨ
Ｃｌ（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６００ｍＬ）により抽出する。層を分
離して、有機層をブライン（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３００ｍＬ
）、及びブライン（２ｘ２００ｍＬ）の順にて洗浄する。有機溶液をＭｇＳＯ₄
上で乾燥、濾過して、減圧下で濃縮する。シリカゲル上の精製により所望のアミ
ド４ａを得る。

【００８５】 ４ｂ．ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸１，７−ジフェニル−４−ヘプチルア
ミド：アミド４ａ（７．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬの無水ジクロロ
メタンに溶解する。５分間かけてトリフルオロ酢酸（１３０ｍＬ）を滴下する。
４５分間後、氷水槽にて混合物を冷却し、ｐＨが約８になるまで飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶
液を加える。ジクロロメタン（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を含有する分
液漏斗に混合物を移し、振る。ＭｇＳＯ₄で乾燥する前に、水（１００ｍＬ）で
有機層を洗浄する。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、所望のアミン４ｂを得
る。

【００８６】 ４Ｃ．Ｎ−（３'，４'−ジメトキシフェニルスルホニル）−ピロリジン−２（Ｓ
）−カルボン酸１，７−ジフェニル−４−ヘプチルアミド：室温にてアミン４ｂ
（４.３８ｇ、１２.０ｍｍｏＬ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解す
る。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｇ、１５ｍｍｏＬ）を加え、
溶液を５℃に冷却する。３'，４'−塩化ジメトキシフェニルスルホニル（３．５
ｇ、１５ｍｍｏＬ）を一気に加える。室温にて、反応混合物を１８時間撹拌し、
次いで半量に濃縮する。濃縮物を酢酸エチル（３００ｍＬ）上に注ぎ、０．１Ｍ
のＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、及びブラ
イン（５０ｍＬ）にて順に洗浄する。有機溶液を乾燥し、濾過して減圧下にて濃
縮する。調製用クロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって所望のスルホ
ンアミド４ｃを得る。

【００８７】実施例５

【００８８】

【化１１】

【００８９】 ５ａ．マグネシウム（４０.２ｇ、１.６５ｍｏＬ）及び無水エーテル（３.２L）
を撹拌しながら反応容器内で混合する。１−ブロモ−３−フェニルプロパンの１
．６Ｌ無水エーテル溶液を添加漏斗に加える。１時間かけて撹拌しながら臭化物
溶液を反応容器に滴下する。加え終わるまで、混合物を１〜２時間撹拌する。４
−フェニルブチロニトリル（１６０ｇ、１．１ｍｍｏＬ）の無水エーテル（２．
４Ｌ）溶液を添加漏斗に入れる。１時間かけて溶液を反応容器に加える。添加が
完了したら、溶液を温めて１０時間還流し、６時間室温にて撹拌する。

【００９０】 ５ｂ．１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン：添加漏斗を用いて５ａの反応
混合物をメタノール（３．２Ｌ）で希釈する。ホウ化水素ナトリウム（８３．４
ｇ、２．２ｍｏｌ）を一気に加える。添加が完了したら、反応物を室温にて６時
間撹拌する。反応混合物には水を（３．２Ｌ）ゆっくり加えることにより反応を
止める。エーテル（３．２Ｌ）及び水（１．６Ｌ）により混合物を希釈する。エ
ーテル層を分離し、水性層をエーテル（３．２Ｌｘ２）で２回抽出する。エーテ
ル抽出物を合わせて塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥、濾過して減圧下で
濃縮して粗生成物を得る。この生成物をエーテル（１．２Ｌ）にて希釈し、１Ｍ
のＨＣｌ（１．２Ｌ）をゆっくり加えることにより酸性化する。混合物を１時間
撹拌し減圧下で濃縮する。得られた沈殿物をアセトニトリルで希釈し、１６時間
撹拌する。濾過により、所望の１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン５ｂを
回収する。

【００９１】本化合物の用途 本発明の方法は、本明細書における構造を有する化合物及び薬事上許容可能な
担体を投与することによって実行される。 本発明の化合物は、脱毛を止めること及び／又は覆すこと含む哺乳類の脱毛を
治療すること及び発毛を促進することのような状態の処置に用いてもよい。その
ような状態は、例えば、男性型脱毛症及び女性型脱毛症を含む脱毛に現れる。

【００９２】 本化合物の一部が免疫抑制活性を示す可能性がある一方で、本発明の好ましい
化合物は、本明細書で定義するように非免疫抑制的である。 好ましくは本発明の方法において本発明の化合物は、前述したような状態の治
療又は予防に使用するために医薬組成物に調剤される。レミングトンの製剤科学
（ペンシルベニア州イーストン、マック出版社（Mack Publishing Company）、
１９９０年）に開示されているような、標準的な処方技術を使用する。

【００９３】 本明細書に記載したような構造を有する化合物を典型的には約５ｍｇ〜約３０
００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、更に好ましくは約１０ｍｇ〜
約１００ｍｇ１日当り全身性投与に対して投与する。このような投与量範囲は単
に例示する目的であり、毎日の投与はさまざまな要因に基づいて調整できること
が理解される。投与すべき化合物の具体的な投与量は、治療期間及び治療が局所
的なものか全身性のものかということと同様に、相互に依存する。投与量及び治
療方式もまた、使用される具体的な化合物、治療の適応、化合物の有効性、対象
者の個人的な特性（例えば、対象者の体重、年齢、性別及び医学的状態）、治療
方式へのコンプライアンス及び治療の副作用の存在とその重症度のような要因に
も依存する。

【００９４】 本発明に基づいて、主題の化合物は、薬事上許容可能な担体（「担体」）と共
投与される。用語、薬事上許容可能な担体は、本明細書で使用される時、哺乳類
への投与に好適な１種又はそれより多い適合可能な、固体又は液体の充填希釈剤
あるいはカプセル化物質を意味する。用語「適合可能な」は、本明細書で使用さ
れる時、組成物の成分が通常の使用状況の下で組成物の有効性を実質的に低下さ
せるような相互作用がないように、本発明の化合物と、更に互いに混ざり合うこ
とができることを意味する。担体は、治療される動物への、好ましくは哺乳類へ
の投与に好適であるように、当然、十分に純度が高く、十分に毒性が低くなけれ
ばならない。担体はそれ自体不活性であってもよく、それ自体の薬事上の利点を
有してもよい。

【００９５】 本発明の組成物は（例えば）経口、直腸内、局所、経鼻、眼内又は非経口的投
与に好適なさまざまな形態のいずれでもよい。これらの中で局所投与又は経口投
与が特に好ましい。所望する特定の投与経路に依存して当該技術で周知のさまざ
まな薬事上許容可能な担体を使用してもよい。このようなものには、固体又は液
体の充填剤、希釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤、及びカプセル化物質が挙げ
られる。本発明の化合物の活性を実質的に妨害しない、任意の薬事上活性のある
物質が包含されてもよい。本発明化合物と併せて用いる担体の量は、化合物の単
位用量当りの投与に対して物質の実用的な量を提供するのに十分である。本発明
の方法において有用な投薬形態を作成するための技術と組成は以下の参考文献に
記載されている：「現代調剤」、第９及び１０章（バンカー＆ロード編（Banker
& Rhodes）（１９７９年）；リーバーマンら（Lieberman）の「製薬剤形：錠剤
」（１９８１年）；及びアンセル（Ansel）の「製薬剤形入門I」、第２版（１９
７６年）。

【００９６】 薬事上許容可能な担体又はその成分として作用することができる物質の例示の
一部には、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；コーンスターチ
及びポテトスターチのようなスターチ；カルボキシメチルセルロースナトリウム
、エチルセルロース、及びメチルセルロースのようなセルロース及びその誘導体
；粉末状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリ
ン酸マグネシウムのような固形潤滑油；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油
、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びカカオ油のような植物油；プロピレングリ
コール、グリセリン、ソルビトール、マニトール、及びポリエチレングリコール
のようなポリオール；アルギン酸；ツイーン（TWEENS）のような乳化剤；ラウリ
ル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色剤；風味剤；錠剤形成剤、安定剤；酸化
防止剤；防腐剤、保存剤；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；及びリン酸
緩衝液がある。

【００９７】 主題の化合物と併せて使用すべき薬事上許容可能な担体の選択は、投与される
べき化合物の目的によって基本的に決定される。

【００９８】 特に、全身性投与のための薬事上許容可能な担体には、糖、スターチ、セルロ
ース及びその誘導体、モルト、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合
成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張生理食塩水、及び
発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与のために好ましい担体には、プ
ロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油
が挙げられる。好ましくは薬事上許容可能な担体は、非経口投与に対する組成物
では、全組成物重量の少なくとも約９０％含まれる。

【００９９】 錠剤、カプセル、顆粒及び粉末のような固形形状を含むさまざまな経口剤形を
使用することができる。このような経口剤形は、通常少なくとも約５％、好まし
くは約２５％〜約５０％の安全且つ有効量の本発明の化合物を含む。錠剤は、好
適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、風味剤、流動励起剤、及び融解
剤を含有する圧縮したもの、錠剤粉薬、腸溶性、糖衣、フィルムコート、又は複
合圧縮したものであってもよい。液状経口剤形には、好適な溶媒、保存剤、乳化
剤、懸濁剤、希釈液、甘味剤、融解剤、着色剤及び風味剤を含有する水溶液、エ
マルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構築した溶液及び／又は懸濁液、及び
発泡性顆粒から再構築した発泡性調製物が挙げられる。

【０１００】 経口投与に関する単位剤形の調製に好適な薬事上許容可能な担体は、当業者に
周知である。錠剤は典型的には炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マニトール、
ラクトース及びセルロースのような不活性希釈剤；スターチ、ゼラチン及びスク
ロースのような結合剤；スターチ、アルギン酸及びクロスカルメロースのような
崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクのような潤滑剤の
ような従来の薬事上適合可能な補助剤が含まれる。粉末混合物の流動特性を改善
するために二酸化珪素のような滑り剤を使用することができる。ＦＤ＆Ｃ染料の
ような着色剤は外観のために加えることができる。アスパルテーム、サッカリン
、メンソール、ペパーミント、及び果実風味のような甘味剤及び風味剤は噛むこ
とができる錠剤のために有用な補助剤である。カプセル（時間放出及び持続放出
剤形を含む）は、典型的には１種又はそれより多くの上記で開示した固形希釈剤
を含む。担体成分の選択は、味、価格及び保存上の安定性のような二次的な検討
に依存しており、本発明の目的にとって重要ではなく、当業者によって容易に行
われる。

【０１０１】 経口で投与される組成物には、液状溶液、エマルション、懸濁液、粉末、顆粒
、エリキシル剤、チンキ、シロップなども包含される。そのような組成物の調製
に好適な薬事上許容可能な担体は、当業者に周知である。シロップ、エリキシル
剤、エマルション及び懸濁液に好適な担体の典型的な成分には、エタノール、グ
リセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース
、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液に関しては、典型的な懸濁剤には、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセル（Avicel
）ＲＣ−５９１、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な
湿潤剤には、レシチン及びポリソルビン酸８０が挙げられ；典型的な保存剤には
メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液状組成物はまた、
上記で開示された甘味剤、風味剤及び着色剤の１種又はそれより多く含有しても
よい。

【０１０２】 本発明の化合物が所望の局所適用の近傍の消化管で放出されるように、あるい
は所望の作用を延長するためにさまざまな時間で放出されるように、組成物は従
来の方法によって、典型的にはｐＨ又は時間依存性のコーティングによってコー
トされてもよい。そのような剤形には、典型的には１種又はそれより多くのセル
ロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、エウドラギット・コー
ティング、ワックス及びセラックが挙げれらるが、これらに限定されない。

【０１０３】 本発明の化合物の全身性投与を達成するのに有用なその他の組成物には、舌下
剤形、口腔剤形及び鼻内剤形が挙げられる。そのような組成物は典型的には１種
又はそれより多くのスクロース、ソルビトール及びマニトールのような可溶性充
填物質；及びアカシア、微晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を含む。上で開示されている
滑り剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤及び風味剤も包含されてもよい。 本発明の化合物は局所的に投与されてもよい。局所組成物の担体は、好ましく
は毛嚢の周辺に到達するように本発明の化合物が皮膚に浸透することを目的とす
る。本発明の局所組成物は、例えば、溶液、クリーム、軟膏、ジェル、ローショ
ン、シャンプー、付けたままにしておく及びすすぎ落すヘアコンディショナー、
ミルク、洗浄剤、保湿剤、スプレー、皮膚パッチなどを含むいかなる形態であっ
てもよい。

【０１０４】 活性成分を含有する局所組成物は、例えば、水、アルコール、アロエベラジェ
ル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥオイル、鉱油、プロピレング
リコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネートなどのような当該技術で周知の
さまざまな担体物質と混合してもよい。

【０１０５】 局所の担体で使用するのに好適なそのほかの物質には、例えば、皮膚軟化剤、
溶媒、湿潤剤、増粘剤及び粉末が挙げることができる。このような型の物質の各
例は、単一で使用することができるもの、あるいは１又はそれより多くの物質の
混合物として使用することができるものもあり、以下のとおりである： ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレート、モノステアリン酸グリセ
リル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セ
チルアルコール、イソプロピルイソステアレート、ステアリン酸、イソブチルパ
ルミテート、イソセチルステアレート、オレイルアルコール、イソプロピルラウ
レート、ヘキシルラウレート、デシルオレエート、オクタデカン−２−オール、
イソセチルアルコール、セチルパルミテート、ジメチルポリシロキサン、ジ−ｎ
−ブチルセバケート、ミリスチン酸イソプロピル、イソプロピルパルミテート、
イソプロピルステアレート、ブチルステアレート、ポリエチレングリコール、ト
リエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセ
チル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ブチルミリステート、イソステアリン
酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレート、ラウリル乳酸、ミリスチル乳酸、
デシルオレエート、及びミリスチルミリステートのような皮膚軟化剤；プロパン
、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、及び笑気のような高圧
ガス；エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレ
ングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフランのような溶媒；グリセリン、ソルビトール、２
−ピロリドン−５−カルボキシレートナトリウム、可溶性コラーゲン、ジブチル
フタレート、及びゼラチンのような湿潤剤；及び石灰粉末、タルク、フラー土、
カオリン、スターチ、ゴム、コロイド状二酸化珪素、ポリアクリル酸ナトリウム
、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウ
ムスメクタイト、化学修飾した珪酸アルミン酸マグネシウム、有機修飾したモン
トモリロナイト粘土、水酸化珪酸アルミン酸、燻蒸シリカ、カルボキシビニルポ
リマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びエチレングリコールモノ
ステアレートのような粉末。

【０１０６】 本発明で使用される化合物は、小さな単層膜胞、大きな単層膜胞及び多層膜胞
のようなリポソーム送達システムの形状で投与されてもよい。リポソームは、コ
レステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのようなさまざまな
リン脂質から形成することができる。本発明の化合物の局所送達に対する好まし
い製剤には、ドートン（Dowton）らの「カプセルに包み込んだシクロスポリンＡ
の局所送達におけるリポソーム組成物の影響：Ｉ．ヘアレスマウスを用いたｉｎ
ｖｉｔｒｏ試験」、（Ｓ．Ｔ．Ｐファーマ・サイエンス）第３巻、４０４〜４
０７ページ（１９９３年）、ウォラック＆フィリポット（Wallach and Philippo
t）の「新しい型の脂質膜胞：ノバサム（登録商標）」、リポソーム技術第１巻
１４１〜１５６ページ（１９９３年）、及びウォラックのマイクロパックに譲渡
され、１９９０年３月２７日に発光された米国特許第４，９１１，９２８号に記
載されているようなリポソームを利用する。

【０１０７】 本発明の化合物はイオン浸透療法で投与されてもよい。以下を参照されたい。
www.unipr.it／arpa／dipfarm／erasmus／erasm14.html；バンガら（Banga）の
「ペプチド／タンパク質薬剤の経皮送達に関するヒドロゲルに基づいたイオン療
法送達装置」、（Pharm. Res.,第１０巻（５）６９７〜７０２ページ（１９９３
年））；Ｌ．Ｌ．フェリー（Ferry）の「経皮薬剤送達で利用されるイオン浸透
療法の理論的モデル」、（Pharmaceutical Acta Helvetiae、第７０巻、２７９
〜２８７ページ（１９９５年））；ガンガローサら（Gangarosa）「局所薬剤送
達に関する最新イオン浸透療法」、（Int. J. Pharm、第１２３巻、１５９〜１
７１ページ（１９９５年））；グリーンら（Green）の「ｉｎ ｖｉｔｒｏにお
ける一連のトリペプチドの皮膚を横切ったイオン浸透療法送達」、（Pharma. Re
s.、第８巻、１１２１〜１１２７ページ（１９９１年））；ジャドウルら（Jado
ul）の「皮膚においてイオン浸透療法により送達されたフェンタニールとＴＲＨ
の定量と局在」、（Int. J. Pham.、第１２０巻、２２１〜２２８ページ（１９
９５年））；オブライアンら（O'Brien）の「抗ウイルス活性、薬物動態特性及
び治療効果の最新概説」、（Drugs、第３７巻、２３３〜３０９ページ（１９８
９年））；パリーら（Parry）の「ヒト皮膚におけるアシクロビルの生物利用性
」、（J. Invest. Dermatl.、第９８巻（６）、８５６〜６３ページ（１９９２
年））；サンティら（Santi）「経皮イオン浸透療法における薬剤容器組成物と
サーモンカルシトニンの輸送」、（Pharm. Res.、第１４巻（１）、６３〜６６
ページ（１９９７年））；サンティら（Santi）「逆相イオン浸透療法−電気浸
透流量を測定するパラメータ：Ｉ．ｐＨ及びイオン強度」、（J.Control.Releas
e、第３８巻、１５９〜１６５ページ（１９９６年）；サンティら（Santi）「逆
相イオン浸透療法−電気浸透流量を測定するパラメータ：ＩＩ．電極チャンバー
の定式化」、（J. Control. Release、第４２巻、２９〜３６ページ（１９９６
年））；ラオら（Ｒao）「逆相イオン浸透療法：ヒトのｉｎ ｖｉｖｏにおける
非侵襲性グルコースのモニタリング」、（Pharm.Res.、第１２巻（１２）、１８
６９〜１８７３ページ（１９９５年））； チスマンら（Thysman）「イオン浸透
療法によるラットにおけるヒトカルシトニンの送達」、（J. Pharm. Pharmacol.
、第４６巻、７２５〜７３０ページ（１９９４年））；ボルパトら（Volpato）
「イオン浸透療法は、電気相反と電気浸透によってヌードマウスの皮膚を介した
アシクロビルの輸送を高める」、（Pharm. Res.、（第１２巻（１１）、１６２
３〜１６２７ページ（１９９５年））。

【０１０８】 本発明の組成物はまた、任意選択で活性増強剤を含んでもよい。活性増強剤は
、本発明の化合物の発毛効果を高めるために、異なった方法で機能することがで
きる多種多様な分子から選択することができる。活性増強剤の特定の部類にはそ
の他の発毛刺激剤及び浸透増強剤が挙げられる。

【０１０９】 追加の発毛刺激剤は、本発明の化合物の発毛効果を高めるために、異なった方
法で機能することができる多種多様な分子から選択することができる。このよう
な任意のほかの発毛刺激剤は、それが存在する場合、本明細書の組成物において
組成物重量の約０．０１％〜約１５％、好ましくは約０．１％〜約１０％、更に
好ましくは約０．５％〜約５％の範囲の濃度で使用する。

【０１１０】 例えば、アミネキシルのような及び米国特許第３，３８２，２４７号、米国特
許第５，７５６，０９２号（１９９８年５月２６日発行）、米国特許第５，７２
２，９９０号（１９９８年６月３０日発行）、米国特許第５，７６０，０４３号
（１９９８年６月２日発行）、米国特許第３２８，９１４号（１９９４年７月１
２日発行）、米国特許第５，４６６，６９４号（１９９５年１１月１４日発行）
、５，４３８，０５８号（１９９５年８月１日発行）、及び米国特許第４，９７
３，４７４号（１９９０年１１月２７日発行）（すべて参考として本明細書に組
み入れる）で開示されているもののようなミノキシジル及びミノキシジル誘導体
、及びクロマカリン及びジアゾキシドを含むカリウムチャンネル作動薬のような
血管拡張剤は、本明細書の組成物において追加の発毛刺激剤として使用すること
ができる。

【０１１１】 本明細書で使用するための追加の発毛刺激剤の好適な１つの部類は、抗アンド
ロゲンである。好適な抗アンドロゲンの例には、フィナステリドのような５−
−レダクターゼ阻害剤及び米国特許第５，５１６，７７９号（１９９６年５月１
４日発行）（本明細書に参考として組み入れる）及びナネら（Nane）のCancer r
esearch５８、「Ｃ１７、２０−リアーゼ及び５α−レダクターゼの新規阻害剤
のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏにおける効果及び前立腺癌の治療におけ
るその役割の可能性」に記載されているようなもの、同様に酢酸シプロテロン、
アゼライン酸及びその誘導体及び米国特許第５，４８０，９１３号（１９９６年
１月２日発行）に記載されているような化合物、フルタミド、及びすべて参考と
して本明細書に組み入れられる米国特許第５．４１１，９８１号（１９９５年５
月２日発行）、米国特許第５，５６５，４６７号（１９９６年１０月１５日発行
）及び米国特許第４，９１０，２２６号（１９９０年３月２０日発行）に記載さ
れているものを包含してもよいが、これに限定されない。

【０１１２】 もうひとつの好適な部類の任意の発毛刺激剤は、１）参考として本明細書に組
み入れられる米国仮特許出願番号第６０／１２２，９２５号（フルマーら（Fulm
er）１９９９年３月５日出願）に記載されているものを含めたシクロスポリンお
よびシクロスポリン類縁体、及び２）すべて参考として本明細書に組み入れられ
る米国仮特許出願番号第６０／１４７，２７９号（デジャンハードら（Degenhar
dt）、１９９９年８月５日出願）；米国仮特許出願番号第６０／１４７，３１３
号（デジャンハードら、１９９９年８月５日出願）；米国仮特許出願番号第６０
／１４７，２８０号（デジャンハードら、１９９９年８月５日出願）；米国仮特
許出願番号第６０／１４７，２７８号（デジャンハードら、１９９９年８月５日
出願）；及び米国仮特許出願番号第６０／１４７，２７６号（エイコフら（Eick
hoff）、１９９９年８月５日出願）に記載されているもののようなＦＫ５０６類
縁体のような免疫抑制剤または非免疫抑制剤である。

【０１１３】 もうひとつの好適な部類の任意の発毛刺激剤は、硫化セレン、ケトコナゾール
、トリクロカルバン、トリクロサン、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、ア
ジア酸、ヒノキチオール、ミピロシン及びＥＰＯ０，６８０，７４５号（参考と
して本明細書に組み入れる）に記載されているもの、塩酸クリナシシン、過酸化
ベンゾイル、過酸化ベンジル及びミノサイクリンのような抗菌剤である。

【０１１４】 抗炎症剤も、任意の発毛刺激剤として本明細書の組成物に組み入れることがで
きる。好適な抗炎症剤の例には、ハイドロコルチゾン、モメタソンフロエート及
びプレドニゾロンのようなグルココルチコイド、又は、米国特許第５，７５６，
０９２号に記載されているようなシクロオキシゲナーゼ又はリポキシゲナーゼ阻
害剤及びベンジダミン、サリチル酸、及びすべて参考として本明細書に組み入れ
られるＥＰＡ０，７７０，３９９号（１９９７年５月２日公開）、ＷＯ９４／０
６４３４、ＷＯ９４／０６４３４号（１９９４年３月３１日公開）、及びＦＲ２
，２６８，５２３号（１９７５年、１１月２１日公開）に記載されているそのよ
うな化合物を含む非ステロイド系抗炎症剤を包含してもよい。

【０１１５】 もうひとつの好適な部類の任意の発毛刺激剤は、甲状腺ホルモン及びその誘導
体及びその類縁体である。本明細書で使用するのに好適な甲状腺ホルモンの例に
はトリヨードチロニンを包含してもよい。本明細書で使用するのに好適な可能性
がある甲状腺ホルモン類縁体の例には、米国仮特許出願番号第６０／１３６，９
９６号（チャンら（Zhang）１９９９年６月１日出願）、米国仮特許出願番号第
６０／１３７，０２４号（チャンら、１９９９年６月１日出願）、米国仮特許出
願番号第６０／１３７，０２２号（チャンら、１９９９年６月１日出願）、米国
仮特許出願番号６０／１３７，０２３号（チャンら、１９９９年６月１日出願）
、米国仮特許出願番号第６０／１３７．０５２号（ヤングクイストら（Youngqui
st）１９９９年６月１日出願）、米国仮特許出願番号第６０／１３７，０６３号
（ヤングクイストら、１９９９年６月１日出願）、及び米国仮特許出願番号第６
０／１３６，９５８号（ヤングクイストら、１９９９年６月１日出願）に記載さ
れているようなものを包含する。

【０１１６】 本明細書の組成物において任意の発毛刺激剤としてプロスタグランジン作動薬
又は拮抗薬を使用することができる。好適なプロスタグランジン作動薬又は拮抗
薬の例には、ラタノプロスト及びＷＯ９８／３３４９７（ジョンストーン（John
stone）、１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９５／１１００３（ステルンシャン
ツ（Stjernschantz）、１９９５年４月２７日公開、特公平９−１０００９１（
ウエノ）及び特公平８−１３４２４２（ナカムラ）に記載されたようなものが挙
げられる。

【０１１７】 本明細書で使用するためのもうひとつの部類の任意の発毛刺激剤はレチノイド
である。好適なレチノイドには、イソトレチノイン、アシトレチン及びタザロテ
ンを挙げてもよい。 本明細書で使用するためのもうひとつの部類の任意の発毛刺激剤は、例えば、
米国特許出願出願番号第０９／３５３，４０８号「発毛調節の方法」（ブラッド
ベリーら（Bradbury）、１９９９年７月１５日出願）及び米国特許出願出願番号
第０９／３５３，４０９号「発毛調節のためにトリテルペンを含有する組成物」
（ブラッドベリーら、１９９９年７月１５日出願）でそれぞれ全体を参考として
組み入れるが、これらで開示されているもののようなトリテルペンである。

【０１１８】 本明細書で使用するためのもうひとつの部類の任意の発毛刺激剤には、フラビ
ノイド、アスコマイシン誘導体及び類縁体、塩酸ジフェニルヒドラミンのような
ヒスタミン拮抗剤、オレイン酸及びウルソール酸のような他のトリテルペン及び
米国特許第５，５２９，７６９号、ＪＰ１００１７４３１号、ＷＯ９５／３５１
０３号、米国特許第５，４６８，８８８号、ＪＰ０９０６７２５３号、Ｏ９２／
０９２６２号、ＪＰ６２０９３２１５号、米国特許第５，６３１，２８２号、米
国特許第５，６７９，７０５号、ＪＰ０８１９３０９４号に記載されているもの
、ＥＰＯ０，５５８，５０９号（ボンテら（Bonte）１９９３年９月８日公開）
及びＷＯ９７／０１３４６（ボンテら、１９９７年１月１６日公開）（双方共に
参考としてすべて本明細書に組み入れる）に記載されているもののようなサポニ
ン、米国特許第５，０１５，４７０号（１９９１年５月１４日発行）、米国特許
第５，３００，２８４号（１９９４年４月５日発行）及び米国特許第５，１８５
，３２５号（１９９３年２月９日発行）（すべて参考としてその全体を本明細書
に組み入れる）に記載されているもののようなプロテオグリカナーゼ又はグリコ
サミノグリカナーゼ阻害剤、エストロゲン作動薬と拮抗薬、プソイドテリン、サ
イトカイン及び成長因子プロモータ、インターロイキン１阻害剤、インターロイ
キン６阻害剤、インターロイキン１０プロモータ及び腫瘍壊死因子阻害剤のよう
な類縁体又は阻害剤、ビタミンＤ類縁体及び副甲状腺ホルモン拮抗剤、ビタミン
Ｂ１２類縁体及びパンテノールのようなビタミン、インターフロン作動薬及び拮
抗薬、米国特許第５，５５０，１５８号に記載されているもののようなヒドロキ
シ酸、ベンゾフェノン、及びフェニトインのようなヒダントイン抗痙攣薬が挙げ
られる。

【０１１９】 その他の追加の発毛刺激剤は、例えば、すべて参考として本明細書に組み入れ
られるＪＰ０９−１５７，１３９号（ツジら（Tsuji）１９９７年６月１７日公
開）；ＥＰ第０２７７４５５Ａ１号（ミラビュー（Mirabeau）、１９８８年８月
１０日公開）；ＷＯ９７／０５８８７（カボ ソレーら（Cabo Soler）、１９９
７年２月２０日公開；ＷＯ９２／１６１８６（ボンテら、１９９２年３月１３日
公開）；ＪＰ６２−９３２１５号（オカザキら（Okazaki）、１９８７年４月２
８日公開）；米国特許第４，９８７，１５０号（クロノら（Kurono）１９９１年
１月２２日発行）；ＪＰ２９０８１１号（オオバら（Ohba）１９９２年１０月１
５日）；ＪＰ０５−２８６−８３５号（タナカら（Tanaka）、１９９３年１１月
2日公開、ＦＲ第２，７２３，３１３号（グレフ（Greff）、１９９４年８月２日
公開）、米国特許第５，０１５，４７０号（ギブソン（Gibson）、１９９１年５
月１４日発行）米国特許第５，５５９，０９２号（１９９６年９月２４日発行）
、米国特許第５，５３６，７５１号（１９９６年７月１６日発行）、米国特許第
５，７１４，５１５号（１９９８年２月３日発行）、ＥＰＡ０，３１９，９９１
号（１９８９年６月１４日公開）ＥＰＡ０，３１９，９９１号（１９８９年６月
１４日）、ＥＰＡ０，３５７，６３０号（１９８８年１０月６日公開）、ＥＰＡ
０，５７３，２５３号（１９９３年１２月８日公開）、ＪＰ６１−２６００１０
号（１９８６年１１月１８日公開）、米国特許第５，７７２，９９０号（１９９
８年６月３０日発行）、米国特許第５，０５３，４１０号（１９９１年１０月1
日発行）、及び米国特許第４，７６１，４０１号（１９８８年８月２日発行）の
中に詳しく記載されている。

【０１２０】 本明細書の組成物において使用される可能性のある浸透増強剤の限定されない
例としては、例えば、２−メチルプロパン−２−オル、プロパン−２−オル、エ
チル−２−ヒドロキシプロパノエート、ヘキサン−２，５−ジオール、ＰＯＥ（
２）エチルエーテル、ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテル、ペンタン−２，
４−ジオール、アセトン、ＰＯＥ（２）メチルエーテル、２−ヒドロキシプロピ
オン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、プロパン−１−オル、１，４−ジオキサン
、テトラヒドロフラン、ブタン−１，４−ジオール、プロピレングリコールジペ
ラルゴネート、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、オクチルアルコ
ール、オレイルアルコールのＰＯＥエステル、オレイルアルコール、ラウリルア
ルコール、ジオクチルアジペート、ジカプリルアジペート、アジピン酸ジイソプ
ロピル、ジイソプロピルセバケート、ジブチルセバケート、ジエチルセバケート
、ジメチルセバケート、ジオクチルセバケート、ジブチルスベレート、ジオクチ
ルアゼレート、ジベンジルセバケート、フタル酸ジブチル、ジブチルアゼレート
、エチルミリステート、ジメチルアゼレート、ブチルミリステート、ジブチルコ
ハク酸、ジデシルフタル酸、デシルオレエート、エチルカプロエート、エチルサ
リシレート、イソプロピルパルミテート、エチルラウレート、２−エチル−ヘキ
シルペラルゴネート、イソプロピルイソステアレート、ブチルラウレート、ベン
ジルベンゾエート、ブチルベンゾエート、ヘキシルラウレート、エチルカプレー
ト、エチルカプリレート、ブチルステアレート、ベンジルサリシレート、２−ヒ
ドロキシプロパン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、
1−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル
−２−ピロリドン、1−エチル−２−ピロリドン、ホスフィンオキシド、糖エス
テル、テトラヒドロファーフラルアルコール、尿素、ジエチル−ｍ−トルアミド
、及び１−ドデシルアザシロヘプタン−２−オンが挙げられる。

【０１２１】 前述のすべてにおいて当然、本発明の方法で使用される化合物は、単独で又は
混合物として投与することができ、組成物は更に適当な追加の薬剤又は賦活剤を
包含してもよい。

【０１２２】組成物投与の実施例 以下の実施例は発明を限定するものではないが、本発明の方法を実行するため
に熟練した技術者に指針を提供するものである。各実施例では、言及されている
１つ以外の「化合物」は、類似の結果を伴う本明細書で記載されたような構造を
有する１つによって置き換えられてもよい。実施例Ａ 局所投与のために組成物を作成し、それは以下を含む：

【０１２３】

【表８】

【０１２４】 本発明の方法によって男性型脱毛症で悩まされている男性被験者を治療する。
具体的には、上の組成物を６週間毎日被験者に局所的に投与する。

【０１２５】実施例Ｂ 局所投与のための組成物は、ドートンら（Dowton）の「カプセルに包み込んだ
シクロスポリンＡの局所送達におけるリポソーム組成物の影響：Ｉ．ヘアレスマ
ウスの皮膚を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験」、（S．T．P．Pharma Sciences、第
３巻、）の４０４〜４０７ページの方法に従って、シクロスポリンＡの代わりに
実施例２の化合物を用い、非イオン性リポソーム製剤のためにノバサム１を用い
て作成される。 上記の組成物によって男性型脱毛症で悩まされている男性被験者を毎日治療す
る。具体的には、上の組成物を６週間被験者に局所的に投与する。

【０１２６】実施例Ｃ 以下を含むシャンプーを調製する：

【０１２７】

【表９】

【０１２８】 本発明の方法によって男性型脱毛症で悩まされている男性被験者を治療する。
具体的には１２週間、上記のシャンプーが毎日被験者によって使用される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 ４Ｈ０３９ // Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/60 211/60 401/12 401/12 409/12 409/12 (71)出願人 ＯＮＥ ＰＲＯＣＴＥＲ ＆ ＧＡＮＢＬ Ｅ ＰＬＡＺＡ，ＣＩＮＣＩＮＮＡＴＩ， ＯＨＩＯ，ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ (72)発明者 フルマー，アンドリュー ウェイン アメリカ合衆国オハイオ州、ウエスト、チ ェスター、ウィルダーネス、トレイル 6452 (72)発明者 マクアイヴァー，ジョン マクミラン アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、 インディアン、スプリングス、ドライブ 9999 (72)発明者 デーゲンハート，チャールズ レイモンド アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、 ウェリングウッド、コート 10555 (72)発明者 アイコフ，デイヴィッド ジョセフ アメリカ合衆国ケンタッキー州、エッジウ ッド、ガーデン、ウェイ 505 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC08 DD33 DD38 EE01 FF01 4C063 AA01 BB08 CC14 CC92 DD10 EE01 4C069 AA23 BC18 4C083 AB332 AC072 AC102 AC122 AC172 AC352 AC392 AC562 AC642 AC712 AC782 AC851 AC852 AD092 AD132 AD152 AD212 CC37 CC38 DD27 EE22 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC21 GA04 GA07 MA01 MA04 MA52 MA70 ZA92 4H039 CA66 CL25

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の成分を含む組成物を投与することを含む脱毛を治療す
   る方法： （a）以下の構造を有する化合物： 【化１】 及び薬事上許容可能なその塩、水和物、及び生加水分解可能なアミド、エステ
   ル及びイミドであって、式中： （ｉ）Ｑは１位のヘテロ原子であって、１位のヘテロ原子は窒素である； （ｉｉ）Ｇは、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇のシ
   クロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルで置換されたＣ₅〜Ｃ₇のシクロアルケニル、
   Ｃ₂〜Ｃ₄のアルケニルで置換されたＣ₅〜Ｃ₇のシクロアルケニル、アルキルで置
   換されたＡｒ、アルケニルで置換されたＡｒ、及びＡｒから成る群から選択され
   る； （ｉｉｉ）Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、
   ３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、及び
   ４−ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、単環状複素環化合物、及び二環状
   複素環化合物から選択され、その場合Ａｒは任意に、水素、ハロゲン、ヒドロキ
   シル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
   、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジロキシ、フェノキシ、１，
   ２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシ、及びフェニルから成る群からそれ
   ぞれ独立に選択された１つ又はそれより多くの置換基で置換される； （ｉｖ）Ｊは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₂のアルキル、及びベンジルから成る群から選
   択され；Ｋは、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、ベンジル、及びシクロヘキシルメチルから
   成る群から選択され；又はＪ及びＫは、互いに結合して５−、６−、７−員環の
   複素環式環を形成してもよく、該環は任意にＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）₂か
   ら成る群から選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい； （ｖ）Ａは、ＣＨ₂、Ｏ及びＮＲ₁から成る群から選択され、この場合Ｒ₁は
   、水素及びＣ₁〜Ｃ₄のアルキルから成る群から選択される； （ｖｉ）Ｂ及びＤは、それぞれ独立に、水素、Ａｒ、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、
   Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇のシクロアルキルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆のアル
   キル、Ｃ₅〜Ｃ₇のシクロアルキルで置換されたＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇ のシクロアルケニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₇のシクロアルケ
   ニルで置換されたＣ₂〜Ｃ₆のアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルで置換されたＡｒ
   、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルケニルで置換されたＡｒ、Ｃ₁〜Ｃ₆のヘテロアルキル、Ｃ₂〜
   Ｃ₆のヘテロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₇のシクロアルキルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆のヘ
   テロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₇のシクロアルキルで置換されたＣ₂〜Ｃ₆のヘテロアルケ
   ニル、Ｃ₅〜Ｃ₇のシクロアルケニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₆のヘテロアルキル、Ｃ ₅ 〜Ｃ₇のシクロアルケニルで置換されたＣ₂〜Ｃ₆のヘテロアルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ のヘテロアルキルで置換されたＡｒ、Ｃ₂〜Ｃ₆のヘテロアルケニルで置換された
   Ａｒ、及び次式から成る群から選択される： 【化２】 式中、Ｚは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、及びＣ₂〜Ｃ₆のアルケニルからなる
   群から選択され、Ｔは、Ａｒ及び、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ
   、及びオキソから成る群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換さ
   れた、５−、６−、又は７−員環のシクロアルキルから成る群から選択され；Ｂ
   及びＤの少なくとも１つは水素ではない； （ｖｉｉ）ｍは０〜３の整数である；及び （b）薬事上許容可能な担体。
2. 【請求項２】 Ｊ及びＫが互いに結合して５−、６−又は７−員環を形成す
   る請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 Ｊ及びＫが互いに結合して５員環を形成する請求項１または
   ２に記載の方法。
4. 【請求項４】 Ｊ及びＫが互いに結合して６員環を形成する請求項１または
   ２に記載の方法。
5. 【請求項５】 Ａが−Ｏ−である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
   方法。
6. 【請求項６】 Ａが−ＮＨ−である請求項１ないし４のいずれか１項に記載
   の方法。
7. 【請求項７】 投与が局所である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の
   方法。
8. 【請求項８】 投与が経口である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の
   方法。