JP2002523365A - 基質の活性の調節 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 インビボでの基質の活性を調節するための方法は、炎症、動脈硬化および新脈管新生のような医学的障害の処置のために有用である。この方法は、有効量のＤＰＰ−ＩＶインヒビターをそのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は、基質活性を制御するために使用される、ジペプチジルペプチダーゼ
ＩＶのインヒビターに関する。本明細書中で使用される場合、「基質」という用
語は、ＤＰＰ−ＩＶの基質であるケモカイン、サイトカイン、および生物学的ペ
プチドを示す。本発明はまた、医学的障害に関係している基質の不活性化から生
じ得る医学的障害の治療における、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの使用にも関連す
る。本明細書中で使用される場合、ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、代替的に
「ＤＰＰ−ＩＶ」、「ＤＰ−ＩＶ」および「ＣＤ２６」と記載される。ＣＤ２６
は、ＤＰＰ−ＩＶと同一の活性を有するエクトエンザイムである。

【０００２】 ＤＰＰ−ＩＶは、高い基質特異性を有するセリン型エキソペプチダーゼであり
、最後から２番目のアミノ酸がプロリン、またはある場合にはアラニンである場
合、タンパク質からＮ末端のジペプチドを切断する（Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒ，Ｂ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １５：１８０（１９９４））。

【０００３】 ＣＤ２６に高い親和性を有する低分子量の合成単量体分子のクラスが、以前に
開発されそして特徴付けられた（Ｇ．Ｒ．Ｆｌｅｎｔｋｅら、Ｘａａ−ｂｏｒｏ
ＰｒｏジペプチドによるジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）の
阻害およびＴ細胞機能におけるＤＰ−ＩＶの役割を試験するためのこれらのイン
ヒビターの使用、ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８８、１５５６−１５５９（１９９１）；
Ｗ．Ｇ．ＧｕｔｈｅｉｌおよびＷ．Ｗ．Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ、Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ
Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏのその成分のジアステレオマーへの分離およびそのジペプチ
ジルペプチダーゼＩＶ阻害の速度論分析：遅い、固く結合した阻害の新規分析方
法、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２、８７２３−８７３１（１９９３））。こ
れらの分子は、ＣＤ２６に関連するＤＰ−ＩＶプロテアーゼ活性の強力かつ特異
的な合成インヒビターであることが示された。

【０００４】 これら遷移状態のアナログに基づいたインヒビターの代表的な単量体構造、Ｘ
ａａ−ｂｏｒｏＰｒｏ（ここでＸａａはアミノ酸残基である）は、Ｐｒｏ−ｂｏ
ｒｏＰｒｏ、Ａｌａ−ｂｏｒｏＰｒｏ、Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ、およびＬｙｓ
−ｂｏｒｏＰｒｏを含む。ＢｏｒｏＰｒｏとは、カルボン酸基（ＣＯＯＨ）がボ
ロニル基［Ｂ（ＯＨ）₂］で置換されたプロリンのアナログをいう。これらのイ
ンヒビターの中で最も徹底的に特徴付けられたＰｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏは、１６
ピコモル濃度（ｐＭ）のＫｉを有する（Ｗ．Ｇ．ＧｕｔｈｅｉｌおよびＷ．Ｗ．
Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ、前出）。Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏは、さらに高い親和性
、１．６ｐＭのＫｉを有する（Ｗ．Ｇ．ＧｕｔｈｅｉｌおよびＷ．Ｗ．Ｂａｃｈ
ｏｖｃｈｉｎ、前出；Ｒ．Ｊ．Ｓｎｏｗら、ジペプチジルペプチダーゼＩＶのプ
ロリンボロン酸ジペプチドインヒビターについての研究：Ｂ−Ｎ結合を含む環状
種の同定、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６、１０８６０−１０８６９（１
９９４））。従って、これらのＸａａ−ｂｏｒｏＰｒｏインヒビターは、二番目
に最もよく知られたインヒビターの約１０⁺⁶倍以上強力である。

【０００５】 どちらも本明細書中で参考として援用される米国特許第４，９３５，４９３号
（Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ’４９３）および第５，４６２，９２８号（Ｂａｃｈｏ
ｖｃｈｉｎ’９２８）は、プロテアーゼインヒビターおよび遷移状態アナログ（
’４９３の特許）および患者における移植の拒絶反応、関節炎、または全身性エ
リテマトーデス（ＳＬＥ）を、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ型の可溶性アミノ
ペプチダーゼ活性の触媒活性の強力なインヒビターを投与することによって治療
する方法を開示する（Ｇ．Ｒ．Ｆｌｅｎｔｋｅら、前出）。

【０００６】 ケモカイン、すなわち化学誘引物質サイトカインは、保存されたシステインモ
チーフを有する小さなタンパク質のファミリーである。これらの小さなタンパク
質は、急性および慢性炎症過程、血管新生、白血球の浸潤、細胞増殖および成熟
の調節、造血、ウイルス複製、および他の免疫調節機能のような、広い範囲の疾
患状態に関係している。ケモカインは、多くの異なる細胞によって発現され、そ
して区別できるが重複する細胞標的を有する。

【０００７】 その構造的な特徴によって定義される２つのケモカインのグループ：ＣＸＣグ
ループおよびＣＣグループが存在する。さらに、Ｃ−ケモカインおよびＣＸ３Ｃ
−ケモカインが同定された。ＳＤＦ−１およびＩＬ−８を含むＣＸＣグループの
メンバーは、主に好中球を誘引するが、ＣＣグループは単球および顆粒球に作用
する。ＣＣグループは、ヒト単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）およびＲＡ
ＮＴＥＳのような分子を含む。ＭＣＰ−１およびＲＡＮＴＥＳは、ヒト好塩基球
によるヒスタミン放出の強力な直接メディエーターである。ケモカインのどちら
のグループも、炎症部位へのリンパ球移動に関与している。

【０００８】 ケモカインレセプターの大部分は、Ｇタンパク質共役型レセプターファミリー
に属する膜貫通型分子である。これらのレセプターの多くは、グアニンヌクレオ
チド結合タンパク質に結合し、細胞シグナルを伝達する。ケモカインおよびレセ
プターの発現は、炎症性応答および細胞活性化の間にアップレギュレートされる
。ケモカインは、それぞれのレセプターとの結合を介して、多くの生理的状態に
関与していることが示されてきた。例えば、インターロイキン−８のようなＣＸ
Ｃグループのケモカインは、血管新生を刺激し得る。一方、血小板因子−４、成
長関連ガン遺伝子−β（ＧＲＯ−β）およびインターフェロン−γ誘導タンパク
質−１０（ＩＰ−１０）は、内皮細胞の増殖および血管新生を阻害する。インタ
ーロイキン−８は、内皮細胞の増殖および走化性をインビトロで刺激し、そして
マクロファージによって誘導される血管新生の主な誘導物質であるようである。
これらのケモカインの活性は、ＮＨ₂末端のアミノ酸配列に依存することが示さ
れた（Ｓｔｒｅｉｔｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０；２７３４８−２
７３５７頁）。別のＣＸＣケモカインであるＳＤＦ−１は、骨髄からの造血細胞
の補充および動員、および単球およびリンパ球の誘引において活性である。さら
に、それはＨＩＶ−１とＣＸＣＲ−４との相互作用を阻害することによって、Ｈ
ＩＶ−１の細胞感染を阻害する。このグループの他のケモカインと同様に、アミ
ノ末端配列がその活性を調節する（Ｓｈｉｏｄａ，Ｔ．ら、ＰＮＡＳ、９５；６
３３１−６３３６頁）。

【０００９】 ケモカインレセプターは、ケモカインのレセプターとして作用することが示さ
れただけではなく、最近では種々の微生物およびＨＩＶ−１ウイルスのレセプタ
ーとしても同定された。例えば、ダッフィ血液型抗原、赤血球上のケモカインレ
セプターは、マラリア寄生虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘのレセプターで
あり、そして血小板活性化レセプターはＳｔｅｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａのレセプターである。

【００１０】 ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１、およびＳＤＦ−１のような多くのケモカイン、ま
たはＩＬ−２のようなサイトカイン、またはＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、およびサ
ブスタンスＰのようなペプチドがＤＰＰ−ＩＶの基質である。ＤＰＰ−ＩＶは、
最後から２番目のアミノ酸がプロリンである場合、ＮＨ₂末端でペプチドを切断
する。いくつかのサイトカインおよびケモカインは、保存配列ＮＨ₂Ｘ−Ｐｒｏ
−Ｘを有し、そしてＤＰＰ−ＩＶの基質であることが示された。ＤＰＰ−ＩＶは
、Ｔ細胞およびマクロファージの表面に発現される。ＣＤ２６プロテアーゼ活性
のその免疫機能に対する関係は明らかでないが、しかし、いくつかのサイトカイ
ンのＮＨ₂−ジペプチドのＣＤ２６による切断は、そのレセプター特異性および
／またはその機能的活性を変化させることが示されている。

【００１１】 ＤＰＰ−ＩＶの潜在的な基質であることが知られているサイトカインは、Ｇ−
ＣＳＦ、エリスロポエチン、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ
−１１、ＴＮＦ−β、およびＧＭ−ＣＳＦを含む。

【００１２】 サイトカインおよびケモカインに加えて、多くの生物学的に活性のペプチドが
、そのアミノ末端に、ＤＰＰ−ＩＶの基質として機能するアミノ酸配列Ｘａａ−
Ｐｒｏ−Ｘａａを有する。これらの中にグルカゴン様ペプチド、ＧＬＰ−１およ
びＧＬＰ−２がある。ＧＬＰ−１は、インスリンの放出およびグルコースの取り
込みに関与しており、そしてＤＰＰ−ＩＶによる切断は、その活性の不活性化を
引き起こす。ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、このペプチドの活性化状態を延長させ、そ
してＤＰＰ−ＩＶインヒビターの治療的指標を表す。ＧＬＰ−２ペプチドは、腸
の成長および栄養分の取り込みに関与しており、そしてＧＬＰ−２の増加した活
性は、腸の疾患を有する患者で栄養分の取り込みを増加させる。

【００１３】 前述に加えて、ＣＤ２６は、肝脾Ｔ細胞リンパ腫において高度に発現している
ことが知られており、そしてＤＰＰ−ＩＶ活性、すなわちＣＤ２６が細胞外マト
リックスのコラーゲンフィブロネクチンに結合する能力が、新生物細胞によって
利用される病原性メカニズムの一部であり得る（Ｒｕｉｚら、Ｃｙｔｏｍｅｔｒ
ｙ １９９８、３４：３０−３５頁）。

【００１４】 ＤＰＰ−ＩＶおよびＤＰＰ−ＩＩレベルは、歯周炎患者の歯肉滲出液で有意に
増加していることが知られている。これら２つのプロテアーゼレベルの増加は、
接着の喪失の増加と関連しているようである。コラーゲン−ＣＤ２６相互作用が
、病理学的観察の一部であると考えられる。

【００１５】 ＰＣＴ公開出願ＷＯ９５／１１６８９は、ＣＤ２６を阻害するためのＤＰＰ−
ＩＶインヒビターの使用、それによるＣＤ２６を有する細胞へのＨＩＶの侵入の
阻害を開示する。これらのインヒビターは、一般式Ｘ−Ｐｒｏ−Ｙ−ｂｏｒｏＰ
ｒｏを有するテトラペプチドである。ここでＸおよびＹはあらゆるアミノ酸から
選択される。ジペプチドも開示されているが、参考文献は、ジペプチドは不安定
であり、そしてテトラペプチドが好ましいと述べている。インヒビターは、ウイ
ルスを中和することによってではなく、ウイルスの細胞への侵入を阻害すること
によって、症状前のＨＩＶ感染患者を治療するために使用される。参考文献は、
ケモカイン活性に対するＤＰＰ−ＩＶ阻害の影響は開示していない。

【００１６】 （発明の要旨） 本発明によって、基質の活性によって媒介される患者の医学的障害の治療のた
めの方法が提供される。本方法に従って、薬学的組成物が患者にＤＰＰ−ＩＶ活
性を阻害するのに有効な量で投与される。この薬学的組成物は、活性成分として
、一般式ＰＲで表される化合物を含む。ここでＰはＤＰＰ−ＩＶに結合する標的
化分子、そしてＲはＤＰＰ−ＩＶの官能基、好ましくはＤＰＰ−ＩＶの反応中心
と反応する反応基である。好ましくは、活性成分は、プロリンのアルファアミノ
ボロン酸アナログと共有結合したアミノ基を含む化合物である（「ｂｏｒｏＰｒ
ｏ」という用語は本明細書中で、プロリンのカルボキシル基がＢ（ＯＨ）₂基で
置換されたアナログを指して使用される。ここで、（ＯＨ）₂は２つの水酸基を
表し、そしてＢはホウ素を表す）。そのために活性成分はＸａａ−ｂｏｒｏＰｒ
ｏと示され得る。ここでＸａａはアミノ酸残基である。最も好ましくは、活性成
分はＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏである。ここでカルボキシル末端のｂｏｒｏＰｒｏ
ｌｉｎｅは、標準的なペプチド化学によって、ペプチド結合を介してバリンアミ
ノ酸残基と結合する。

【００１７】 この活性成分は、ＤＰＰ−ＩＶ基質であるそれらの基質に対するＤＰＰ−ＩＶ
活性を抑制するように作用し、インビボで活性なケモカインのバイオアベイラビ
リティーを増加させる。最終的な効果は、特に、炎症、血管新生、細動脈硬化、
腸疾患、糖尿病、食欲不振、および抗腫瘍活性のような、特定の疾患状態に関す
る、患者に対する明確な治療的利益である。それはＤＰＰ−ＩＶ活性または阻害
に関する現在の知識に基づいて予期され得なかった。

【００１８】 本発明の方法に適用可能な基質は、保存性のＮＨ₂−Ｘ−Ｐｒｏ配列（ここで
Ｘはあらゆるアミノ酸または短いペプチド）を共有するものを含む。これらのＤ
ＰＰ−ＩＶの基質、およびその活性は、Ｎ末端配列の切断時に変化する。変化し
た基質は、理論的には増強または減弱した活性のいずれかを有し得る。しかしそ
れらは最も典型的にはある程度不活性化される。ＤＰＰ−ＩＶによって不活性化
されるケモカインの特定の例は、ＳＤＦ−１、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−３を含む
がこれらに限定されない。ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害は、ケモカイン、サイトカイ
ンおよび成長因子の消化を阻害する。本発明の基質は、炎症、動脈硬化、血管新
生、および抗腫瘍活性を含む種々の疾患状態に関与している。本発明の活性化合
物によるＤＰＰ−ＩＶの阻害は、医学的外傷に対する応答を増強するために、基
質のバイオアベイラビリティー（の増加）を引き起こすと考えられる。

【００１９】 薬学的組成物は、代表的には活性化合物（好ましくはＸａａ−ｂｏｒｏＰｒｏ
、および最も好ましくはＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ）、および薬学的に許容できる
担体を含む。薬学的組成物はまた、当業者に公知のように、種々のアジュバント
、エンハンサー、サイトカイン等を含み得る。患者投与量は一般的に０．００１
ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。

【００２０】 （発明の詳細な説明） 本発明は、適切に被験者に投与した場合に、ＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害するため
の特定の化合物の使用に関する。本明細書中で使用される場合、「被験者」とい
う用語は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウシ、ブタ
、およびげっ歯類を意味することを意図する。好ましくは、被験者は医学的治療
を受けているヒト患者である。

【００２１】 現在ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害は、種々の医学的障害に関与する特定の基質の変
化を生じることが発見されている。本発明の基質はＤＰＰ−ＩＶの基質であるの
で、ＤＰＰ−ＩＶはインビボで基質に作用して、最後から２番目のアミノ酸がプ
ロリンである２つの配列のＮ末端を切断すると考えられる。あるいは、ペプチド
ＡまたはＮのような他のペプチダーゼが末端配列を切断してＸａａ−Ｐｒｏ−Ｘ
ａａ部分を露出し得る。この切断は、基質のレセプター特異性または機能性の変
化を生じ得、そして代表的には基質の活性の変化を生じる。これは特定の医学的
障害または外傷に対する患者の応答を直接もたらし得る。例えば、ＳＤＦ−１、
ＭＩＰ−１、およびＲＡＮＴＥＳのような特定のケモカインは、リンパ球、単球
等の誘引物質として作用することが知られている。ＤＰＰ−ＩＶによるこれらケ
モカインの切断は、その活性を変化させ、そしてリンパ球の炎症部位への移動、
造血、または免疫機能に影響する。ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＤＰＰ−ＩＶ
に対する競合的相互作用または活性部位への結合のいずれかによって、ＤＰＰ−
ＩＶがケモカインを切断するのを阻害するよう作用する。

【００２２】 （活性化合物） 本発明において有用な化合物は、ＤＰＰ−ＩＶを阻害し、そして式ＰＲによっ
て含まれる化合物を含むがこれに限定されない。ここでＰはＤＰＰ−ＩＶに結合
する標的化分子を表し、そしてＲはＤＰＰ−ＩＶの官能基、好ましくはＤＰＰ−
ＩＶの反応中心と反応する反応基を表す。Ｐは、式：Ｄ〜Ａ₁−Ａ₂−Ａ₃−Ａ₄に
よって含まれるＤＰＰ−ＩＶ結合分子を含む、ＤＰＰ−ＩＶに結合するあらゆる
分子であり得る。ここでＤはＮＨおよびＮＨ₂からなる群から独立に選択され、
ここでＮは窒素のあらゆる同位体を表し、ここでＨは水素のあらゆる同位体を表
し；「〜」は単結合および二重結合からなる群から独立に選択され；Ａ₁はＣ、
ＣＸ、およびＮからなる群から選択され、ここでＣは炭素のあらゆる同位体を表
し、Ｘは炭素と単結合を形成するあらゆる原子を表し；Ａ₂、Ａ₃、およびＡ₄は
それぞれ、ＣＸ部分、ＣＸＺ部分、ＣＺ部分、ＮＸ部分、およびＯからなる群か
ら独立に選択され、ここでＸおよびＺは、ＣまたはＮと単結合を形成するあらゆ
る原子、および二重結合を形成するあらゆる分子からなる群から独立に選択され
、そしてここでＯは酸素のあらゆる同位体を表す。

【００２３】 本発明に従って有用な化合物は、グループＩまたはグループＩＩと呼ばれる以
下の代替的な構造を含む。

【００２４】 グループＩは以下の構造を有する：

【００２５】

【化２５】 ここで、Ｈは水素を表し；Ｃは炭素を表し；Ｏは酸素を表し；Ｎは窒素を表し；
Ｒは各々独立して、プロリンを含むアミノ酸のＲ基からなる群より選択され；Ｘ
は、炭素を有する単結合を形成する任意の原子（水素およびハロゲンを含む）を
表し；Ｙは、以下：

【００２６】

【化２６】 であり、そしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、およびＲ₈は各々別個に、
ＤＰＰ−ＩＶによる阻害化合物の部位特異的認識を有意に妨害せず、そしてＤＰ
Ｐ−ＩＶとともに複合体が形成されることを可能にする基である。好ましくは、
Ｒ₁〜Ｒ₈はＨであり、Ｈは各々、水素原子を表し；そしてｑおよびｐは、両端を
含む０と４との間で独立して変動する整数である。

【００２７】 あるいは、グループＩは以下の構造を有する：

【００２８】

【化２７】 を有し、ここで、ｎは、両端を含む０と３との間であり、Ｇ₂およびＧ₃は各々独
立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃（１〜３炭素原子）アルキルであり、Ｇ₁は、ＮＨ₃（
Ｈ₃は３つの水素を表す）もしくは

【００２９】

【化２８】 （Ｈ₂は２つの水素を表す）、 であるか、またはＧ₁は、ＮＧ₄であって、ここでＧ₄は、

【００３０】

【化２９】 であり、ここで、Ｇ₅およびＧ₆は、ＮＨ、Ｈまたは１つ以上の炭素が窒素で置換
されたＣ₁−Ｃ₃アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₃アルケニルであり得る。Ｇ₁は、電荷
を有し、そしてＧ₁およびＧ₂は、ｐＨ７．０で共有結合環構造を形成しない。

【００３１】 グループＩは以下の構造も有し得る：

【００３２】

【化３０】 ここで、ａ基、ｂ基、ｃ基、ｄ基、ｅ基およびｆ基の１つまたは２つがＮであり
、そして残りがＣであり、そしてＳ₁〜Ｓ₆は各々独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃ア
ルキルである。グループＩは２つの窒素原子を有する不飽和５員環、例えばイミ
ダゾール環も含み得る。

【００３３】 グループＩＩは以下の構造を有する：

【００３４】

【化３１】 ここでＴは以下の式の基である：

【００３５】

【化３２】 ここで、Ｄ₁およびＤ₂は各々、独立して、ヒドロキシル基または生理学的ｐＨで
の水溶液中でヒドロキシル基へと加水分解され得る基であるか； またはＴは以下の式の基である：

【００３６】

【化３３】 ここで、ＧはＨ、Ｆまたは１〜２０炭素原子および任意にＮ、ＳまたはＯであり
得るヘテロ原子を含むアルキル基のいずれかであるか； またはＴは以下の式のホスホネート基である：

【００３７】

【化３４】 ここで、Ｊは各々、独立して任意数のＣ、Ｈ、ＯもしくはＮの原子の任意の組合
せであるか、またはＯ−アルキル、Ｎ−アルキルもしくはアルキルであり、ここ
でＯ−アルキル、Ｎ−アルキルまたはアルキルは各々、１〜２０炭素原子を含み
、そして任意にＮ、ＳもしくはＯであり得るヘテロ原子を含む； またはＴは

【００３８】

【化３５】 ここで、Ｒはアルキルまたはアリール基であり、そして置換されていても置換さ
れていなくてもよく、アルファケトエステルである； または

【００３９】

【化３６】 Ｔは一般的にＤＰＰ−ＩＶの触媒部位と複合体を形成し得る。

【００４０】 Ｙは：

【００４１】

【化３７】 であり、そしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、およびＲ₈はそれぞれ別々
に、ＤＰＰ−ＩＶによる阻害化合物の部位特異的認識に有意に干渉せず、そして
ＤＰＰ−ＩＶと複合体を形成するのを可能にする基である。好ましくは、Ｒ₁−
Ｒ₈はＨである。Ｘは、あらゆるアミノ酸または有機分子を含む、あらゆる組み
合わせであらゆる数のＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子であり、そしてｍは０から
２０まで変化し得る。

【００４２】 好ましい実施態様では、Ｔはボロン酸基、ホスホネート基、シアノ基、または
トリフルオロアルキルケトン基である；Ｒ₁−Ｒ₈は各々Ｈである；Ｒ₁およびＲ₂ は各々Ｈであり、そしてＹは各々ＣＨ₂−ＣＨ₂である；Ｒは各々独立にプロリン
およびアラニンのＲグループから選択される；阻害化合物は少なくとも１０^-9Ｍ
、１０^-8Ｍまたはさらに１０^-7ＭのＤＰＰ−ＩＶに対する結合定数または解離定
数を有する；そしてＤ１およびＤ２は各々独立にＦであるか、またはＤ１および
Ｄ２は共に１−２０の炭素原子、および任意にＮ、Ｓ、またはＯであり得るヘテ
ロ原子を含む環である。これらの化合物は米国特許第５，４６２，９２８号に記
載され、これによって参考として援用される。

【００４３】 より好ましい化合物は、以下の式の化合物である：

【００４４】

【化３８】 ここでＤ₁およびＤ₂は各々独立に水酸基または生理的ｐＨにおいて水溶液中で水
酸基に加水分解され得る基であり；そしてここでＸはＤＰＰ−ＩＶによって認識
および切断される基質の部位を模倣した標的化分子であり、そして好ましくはそ
れはアミノ酸、イミノ酸、またはポストプロリン分解酵素によって認識される基
質の部位を模倣したペプチドである；ＣはＬ型配置でＢに結合しており；そして
ＢとＣとの間、およびＹとＮとの間の結合はペプチド結合である。「ＣはＬ型配
置でＢに結合している」という表現は、Ｃの絶対配置がＬアミノ酸のものと同様
であることを意味する。

【００４５】 本発明の活性Ｘａａ−ｂｏｒｏＰｒｏ化合物は、開裂した鎖（直鎖）型または
環式型を有し得る。直鎖型は、プロリンのトランスからシスへの異性化および新
規のＮ−Ｂ結合の形成によって環式型に変換され得る。従って、「環式型」は、
ジケトピペラジンのホウ素アナログである前述の式で記載された化合物の環状化
構造をいう。

【００４６】 本発明の特に好ましい実施態様では、活性化合物はＸａａ−ｂｏｒｏＰｒｏ化
合物であり、そしてさらにより好ましくはＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ化合物である
。「Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ化合物」とは、カルボキシ末端のｂｏｒｏＰｒｏが
標準的なペプチド化学によってペプチド結合を介してバリンアミノ酸残基に共有
結合している、上記の式で定義されたような化合物をいう。最も好ましい実施態
様では、本発明の化合物はＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ（製造会社の命名によって「
ＰＴ−１００」とも呼ばれる）である。

【００４７】 好ましい活性化合物は、ＤＰＰ−ＩＶの基質結合部位を模倣したペプチドであ
る標的化部分を有する。ペプチドアナログおよび非ペプチドまたはペプチド模倣
物もまた、標的化部分として使用され得る。そのような分子は、ＤＰＰ−ＩＶ基
質の公知の配列に基づいて合理的に設計され得、そして下記で記載されるものの
ようなコンビナトリアルケミストリーおよびスクリーニングアッセイを用いて同
定され得る。

【００４８】 ファージディスプレイライブラリーおよび化学的コンビナトリアルライブラリ
ーの開発が、ＤＰＰ−ＩＶのようなプロテアーゼの基質結合部位を模倣する合成
化合物の選択を可能にする。そのようなライブラリーは、推定ファージディスプ
レイライブラリー分子またはコンビナトリアルライブラリー分子の存在下または
非存在下でプロテアーゼ切断活性をアッセイすることによって、およびその分子
がプロテアーゼによるその天然基質または基質アナログ（例えば、分光測光法に
よるアッセイによって容易に検出できる発色団基質アナログ）の切断を阻害する
か否かを決定することによって、非天然の推定標的化分子を同定するためにスク
リーニングされ得る。プロテアーゼの阻害を示すそれらのファージライブラリー
および／またはコンビナトリアルライブラリー分子は、次いで本明細書中で開示
された反応基Ｒと共有結合され得、そして再びこれらの新規分子がプロテアーゼ
に選択的に結合するか否かを決定するために試験される（例えば、上記で述べた
スクリーニングアッセイを繰り返すことによって）。この様式で、単純な、ハイ
スループットスクリーニングアッセイが、本発明の非天然標的化部分を同定する
ために提供される。

【００４９】 （基質） 本発明の基質は、分子のＮＨ₂末端で保存されたＮＨ₂−Ｘ−Ｐｒｏ配列（ここ
でＸはあらゆるアミノ酸または短いペプチド）を共有する基質である。この構造
的配置を有する基質は、ＤＰＰ−ＩＶの基質として作用する。ＤＰＰ−ＩＶに対
する本化合物の阻害効果は、被験者における基質のバイオアベイラビリティーを
増加させるように作用し、それは次いでポジティブな生物学的効果を生じる。例
えば、選択された基質の増加したバイオアベイラビリティーは、被験者において
免疫および抗炎症機能の増加を産生し得る。適切な基質が当該分野で公知である
が、現在までだれもＤＰＰ−ＩＶインヒビターの使用と、基質の存在および活性
によって媒介されるそれらの状態に対するポジティブな医学的効果を関連付けな
かった。

【００５０】 本発明の対象である代表的な基質は、下記により充分に記載される。しかし当
然のこととして、保存されたＮＨ₂−Ｘ−Ｐｒｏ配列を有する他の特定されない
基質もまた、特に記載はされないが、本発明の範囲内にあることが認められる。

【００５１】 ＳＤＦ−１、すなわちストローマ細胞由来因子１は、分子のＮ末端から２番目
の位置にプロリン残基を含むＣＸＣケモカインである。ＳＤＦ−１はインビトロ
でリンパ球および単球に作用するが好中球には作用しない。およびインビボで有
効なかつ強力な単核細胞誘引物質である。ＳＤＦ−１は広い範囲の組織で発現さ
れ、それは動脈硬化の治療を補助し得、そして抗ＨＩＶ活性も有し得る。

【００５２】 ＭＩＰ−１（マクロファージ炎症性タンパク質−１）は、免疫および炎症性応
答に必要なリンパ球の誘引物質である。

【００５３】 ＲＡＮＴＥＳ（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ｎｏｒ
ｍａｌ Ｔ−ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄ）は、
インテグリン接着を調節し、そして炎症性疾患にもまた関与している。

【００５４】 ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）は、インスリン分泌を刺激すること
が知られている。ＤＰＰ−ＩＶによるＧＬＰ−１の迅速な分解のために、この効
果はインビボでは限られている。本発明の活性化合物を用いたＤＰＰ−ＩＶの阻
害は、そのインスリン分泌性効果を強化し、そして糖尿病の治療において補助を
提供し得る。

【００５５】 ＧＬＰ−２（グルカゴン様ペプチド−２）は、腸上皮の増殖の誘導を通して小
腸の成長を刺激することが知られている。ＧＬＰ−２もまたインビボでＤＰＰ−
ＩＶによって不活性化される。ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、インビボで栄養物の消化
および吸収のための能力を増加させ得、そしてＡＩＤＳ、貧血、および食欲不振
の治療を提供し得る。ＧＬＰ−２は腸の疾患を有する患者で粘膜の再生を増強す
るために、治療的に有用であり得る。ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、ラット空腸におけ
るｅｎｔｅｒｏｓｔａｔｉｎおよびｄｅｓａｎｇｉｎｉｎｅ−ｅｎｔｅｒｏｓｔ
ａｔｉｎの吸収を促進する。

【００５６】 Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球−コロニー刺激因子）は、好中球のような造血細胞の成長
因子である。

【００５７】 ＥＰＯ（エリスロポエチン）は赤血球成長因子である。

【００５８】 ＩＬ−６（インターロイキン−６）は造血およびリンパ球成長因子である。

【００５９】 ＩＬ−１１（インターロイキン−１１）は、リンホカインである。

【００６０】 ＩＬ−８（インターロイキン−８）は、造血成長因子、血管新生サイトカイン
である。

【００６１】 サブスタンスＰは神経ペプチドおよび造血成長因子である。

【００６２】 他の適切なケモカインは、血管に作用する性質を有するサブスタンスＰ、血液
の凝固をもたらす単量体フィブリン、肝細胞の結合を促進し、そして肝の再生を
増強し得るフィブロネクチン、Ｂ細胞の化学誘引物質であるＭＩＰ−３、および
Ｔ細胞を含む多くのエフェクター細胞が内皮のバリアーを通って移動するのを部
分的に調節するＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、およびＩＶ型のコラーゲンを含む。

【００６３】 同様に、本発明の方法によって治療され得る他の医学的障害は、アレルギー、
血管新生、心臓発生、抗腫瘍応答、肝臓疾患、および臓器の血管新生を含む。

【００６４】 ＤＰＰ−ＩＶの基質として作用し得る、公知のおよび公知でない、本明細書中
で具体的に開示されない基質は、完全に本発明の範囲内にあるとみなされる。

【００６５】 （薬学的組成物の処方） 本発明の化合物またはその組成物は、単独で、または互いに組み合わせて、ま
たは他の治療薬と組み合わせて投与され得る。例えば、１つ以上の本発明の化合
物を用いる治療は、医学的障害を治療するためのより伝統的な治療と組み合わせ
得、または治療の成功を増強するために他のサイトカインと組み合わせ得る。

【００６６】 投与される場合、本発明の薬学的調製物は、薬学的に受容可能な量で、そして
薬学的に受容可能な組成物中で適用される。そのような調製物は、塩、緩衝剤、
保存剤、適合性のキャリア、および任意で他の治療薬を慣例的に含み得る。薬剤
中で使用される場合、その塩は薬学的に受容可能なものであるが、薬学的に受容
可能でない塩は、簡便に使用されてその薬学的に受容可能な塩を調製する。そし
て本発明の範囲から排除されない。そのような薬理学的および薬学的に受容可能
な塩は、以下の酸から調製されるものを含むがこれに限らない。塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、蟻酸、マ
ロン酸、コハク酸等。また、薬学的に受容可能な塩は、ナトリウム塩、カリウム
塩、またはカルシウム塩のような、アルカリ金属またはアルカリ土類塩として調
製され得る。薬学的組成物はまた、任意で塩化ベンザルコニウム；クロロブタノ
ール；パラベン；およびチメロサールのような適切な保存剤を含み得る。経口、
皮下、静脈内、筋肉内等の投与に適切な担体の処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出され得る。 （投与経路） 種々の投与経路が被験体の処置のために利用可能である。選択される送達特定
の様式は、当然、選択されたその特定の化合物、処置される状態の重篤度および
治療効力のために必要な投与量に依存する。本発明の方法は、一般的にいえば、
医学的に受容可能である任意の投与様式を用いて実施され得る。このことは、臨
床的に受容されない有害な効果を生じることなく活性化合物の有効なレベルを生
成する任意の様式を意味する。このような投与の様式としては、経口、直腸、局
所、経鼻、皮膚間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）または非経口的経路が挙げられる
。

【００６７】 経口投与に適切な組成物は、各々が所定量の本発明を含有するカプセル、錠剤
、ロゼンジのような個々の単位として提示され得る。他の組成物としては、水性
液体または非水性液体（例えば、シロップ、エリキシルまたはエマルション）中
の懸濁物が挙げられる。経口調製物としては、腸内コーティングが挙げられ得る
。

【００６８】 本明細書において使用される用語「非経口的」としては、皮下、静脈内、筋肉
内または注入が挙げられる。非経口的な投与に適切な組成物としては、簡便には
、その化合物の滅菌水性調製物を含み、これは、好ましくは、そのレシピエント
の血液と等張性である。この水性調製物を適切な分散剤または湿潤剤および懸濁
剤を用いて公知の方法に従って処方し得る。この滅菌注射可能な調製物はまた、
滅菌注射可能な溶液または非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤中もしくは溶媒
中の懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であり得る。使
用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のなかには、水、リンゲル溶液および
等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁
媒体として簡便に使用される。この目的のために、任意の穏やかな不揮発性油を
用いる。これには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。さらに
、オレイン酸のような脂肪酸を、注射可能物の調製物中で用い得る。静脈内経路
または筋肉内経路は、長期治療および予防のために特に適切ではない。しかし、
これらは、緊急の状況において好ましい。経口投与は、患者および投与計画の容
易さがために、予防および他の処置のために好ましい。

【００６９】 薬学的組成物は、単位投薬形態において簡便に投与され得、そして薬学分野に
おいて周知の方法のいずれかによって調製され得る。この方法は、本発明の化合
物を１つ以上の補助成分を構成するキャリアとの会合へともたらす工程を包含す
る。一般に、この組成物は、均一にかつ緊密にその化合物を液体キャリア、細か
く分割された固体キャリアまたはその両方との会合へともたらすこと、次いで必
要な場合その生成物を成型することによって調製される。

【００７０】 他の送達系としては、時限放出、遅延放出または徐放性の送達系が挙げられ得
る。このような系は、上記の化合物の反復される投与を回避し得、被験体および
内科医に対する簡便性を増加させる。多くの型の放出送達系が利用可能であり、
そして当業者に公知である。これらとしては、重合体ベースの系（例えば、ポリ
（ラクチド−グリコリド））コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエ
ステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ無水物な
どが挙げられる。薬物を含む上記の重合体の微小カプセルは、例えば、米国特許
第５，０７５，１０９号に記載されている。送達系としてはまた、非重合体系の
ものが挙げられ、これには：ステロール含有脂質（例えば、コレステロール、コ
レステロールエステルおよび脂肪酸もしくは中性脂質（例えば、モノグリセリド
、ジグリセリドおよびトリグリセリド）；ヒドロゲル放出系；シラスティック（
ｓｙｌａｓｔｉｃ）系；ペプチドベースの系；蝋コーティング；従来の結合剤お
よび賦形剤を用いた圧縮錠剤；部分的に融解させたインプラントなど。特定の例
としては以下が挙げられるがそれらに限定されない：（ａ）腐敗性系（ここで、
この化合物は、米国特許第４，４５２，７７５号、同第４，６６７，０１４号、
同第４，７４８，０３４号および同第５，２３９，６６０号に記載されるような
マトリクス内の形態中に含まれる）、および（ｂ）拡散系（ここで、活性化合物
は、制御された速度で米国特許第３，８３２，２５３号および同第３，８５４，
４８０号に記載されるような重合体から透過する）。さらに、ポンプベースのハ
ードウェア送達系が使用され得、これらのうちのいくつかは、移植に対して適合
されている。

【００７１】 長期徐放インプラントの使用は、慢性的な状態の処置に対して特に適切である
。本明細書において使用される「長期の放出」とは、そのインプラントがその活
性成分を少なくとも１０日間、より好ましくは６０日間にわたって治療レベルで
送達するように構築および配置されていることを意味する。長期徐放インプラン
トは、当業者に周知であり、そして上記の徐放系のいくつかが含まれる。

【００７２】 本明細書に記載される化合物は、有効量で投与される。有効量とは、医学的に
所望される結果を提供するに充分な化合物の投薬量である。この有効量は、処置
される被験体の処置される特定の状況、年齢および身体的状態、その状態の重篤
度、治療の期間、同時治療の性質（あれば）、特定の投与経路などの因子（これ
らは、保健産業の従事者の知識および経験の範囲内である）に従って変動する。
所望の免疫応答を刺激するための有効量もまた測定され得、これは、例えば、被
験体における免疫機能の変化（例えば、Ｂ細胞応答の増加、細胞傷害性Ｔ細胞応
答の増加または感染を遅延、停止または予防する能力）を決定することによって
測定され得る。自己免疫疾患またはアレルギー性障害を処置するための有効量は
、その障害の発生または進行を遅延もしくは停止するためにその障害に関連する
免疫応答もしくはアレルギー性応答を減弱もしくは阻害するに充分な量である。
特許請求の範囲において使用される場合、「阻害」とは、上記の全てを包含する
。同様に、免疫系障害を処置するための有効量は、その障害を予防、その進行を
遅延または免疫系障害の進行を停止するために、その免疫系障害に関連する症状
をすべて遅延または停止し得る量である。一般に、最大用量、すなわち、穏やか
な医療的判断に従った最高の安全用量が使用されることが好ましい。

【００７３】 一般に、活性化合物の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０００ｍｇ／
ｋｇ／日である。０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲が適切であり、好
ましくは経口でおよび１日あたり１回から数回の投与であることが予測される。
より少ない用量は、他の形態の投与（例えば、静脈内投与）からもたらされる。
被験体における応答が適用される初期用量で不十分であり、より高用量（または
、異なりより局在化した送達経路による効率よい、より高い用量）を、患者の寛
容性が許容する程度にまで使用し得る。１日あたりの多数回用量は、化合物の適
切な全身レベルを達成するために意図される。

【００７４】 本特許出願において示されるすべての特許、参考文献および他の文献は、本明
細書においてその全体が参考として援用される。

【００７５】 以下の実施例は、例示の目的のみであって、そして本発明を如何なる方法にお
いても限定することを意図しない。本発明の特に好ましい化合物であるＶａｌ−
ｂｏｒｏＰｒｏ（「ＰＴ−１００」）を実施例において使用する。

【００７６】 本願を通じて、そして、特に各々の実施例において、特定の実施態様が記載さ
れ、そして例示されている。本明細書において開示した反応基はいずれも、実施
例において記載される特定の反応基（例えば、ボロン基）と置換され得ることが
理解されるべきである。 （実施例１：活性化合物の一般的合成） 本発明のｂｏｒｏＰｒｏ化合物の合成は、Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ ’４９３に
記載される。一般に、この調製技術は、直鎖のペプチドカップリング化学を包含
する。本発明において使用される標準的なペプチドカップリング化学方法および
手順は、容易に利用可能である。これらの方法を用いた書籍の例としては、以下
の引用文献（本明細書において参考として援用される）が挙げられるがそれらに
限定されない：Ｐ．Ｄ．Ｂａｉｌｅｙ、Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ
Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、出版：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓ
ｏｎｓ、１９９０；Ｍｉｋｌｏｓ Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ、出版：Ｓｐｒｉｎ
ｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９８８；Ｍｉｋｌｏｓ Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｐｒｉｎ
ｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、「Ｒｅａｃｔｉｖ
ｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，」、第１６巻、出版：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａ
ｇ、１９８４；ａｎｄ Ｍｉｋｌｏｓ Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ
ｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、「Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ａ
ｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，」第２１巻、出版：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９８４
。

【００７７】 本発明の化合物は、ＷＯ ９８／００４３９に教示されるようなＨ−ｂｏｒｏ
Ｐｒｏの合成で開始し得る。Ｈ−ｂｏｒｏＰｒｏの使用は、例示の目的のみであ
り、そして本発明の範囲を限定することを意図しない。

【００７８】 ＷＯ ９８／００４３９に従って、Ｈ−ｂｏｒｏＰｒｏを、以前に開発され、
そして記載された合成経路（Ｇ．Ｒ．Ｆｌｅｎｔｋｅ、ら，「Ｉｎｈｉｂｉｔｉ
ｏｎ ｏｆ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ（Ｄ
Ｐ−ＩＶ）ｂｙ Ｘａａ−ｂｏｒｏＰｒｏ ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｕ
ｓｅ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｔｏ ｅｘａｍｉｎｅ ｔｈ
ｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＤＰ−ＩＶ ｉｎ Ｔ−ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ、」
ＰＮＡＳ（Ｕ．Ｓ．Ａ．）８８，１５５６−１５５９（１９９１）；米国特許第
５，４６２、９２８号にもまた記載されている）によって調製した。あるいは、
Ｈ−ｂｏｒｏＰｒｏを、新たな手順によって生成し得る（Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ａ．
ら、「Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｉｍｐｌ
ｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｏｌｉｎｅ ｂｏｒｏｎａｔｅ ｅ
ｓｔｅｒ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
ｓｔｕｄｉｅｓ，」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４９，１００９−１０１６（１９
９３））。これらの両方の合成経路は、ラセミ体のＨ−ｂｏｒｏＰｒｏピナンジ
オールを生成することが報告されている。

【００７９】 ＷＯ ９８／００４３９に従って、立体化学的に純粋なＺ−Ｌｙｓ−ｂｏｒｏ
ＰｒｏのＬ，ＬおよびＬ，Ｄのジアステレオマーを、まず、ラセミ体のＨ−ｂｏ
ｒｏＰｒｏを光学的に活性なブロック保護基（（ＩＳ、２Ｓ、３Ｒ、５Ｓ）−＋
−ピナンジオール異性体）を用いた結晶化を通じて分離し、続いて同位体的に純
粋なＬ−ｂｏｒｏＰｒｏおよびＤ−ｂｏｒｏＰｒｏを立体化学的に純粋なリジン
のＬ異性体をカップリングすること（米国特許第５，４６２、９２８号を参照の
こと）によって調製した。あるいは、ラセミ体Ｈ−ｂｏｒｏＰｒｏをＬ−Ｌｙｓ
によってカップリングし、そして得られたジアステレオマーのＺ−Ｌｙｓ−ｂｏ
ｒｏＰｒｏ−ジエステルをその成分であるＬ，ＤおよびＬ，Ｌのジアステレオマ
ーへと、逆相ＨＰＬＣをジアステレオマーのＰｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏについて以
前に記載（Ｗ．Ｇ．ＧｕｔｈｅｉｌおよびＷ．Ｗ．Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ，「Ｓ
ｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌ−Ｐｒｏ−ＤＬ−ｂｏｒｏＰｒｏ ｉｎｔｏ Ｉ
ｔｓ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ
ｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｄ
ｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ．Ａ Ｎｅｗ Ｍｅｔｈｏｄ
ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｌｏｗ， Ｔｉｇｈｔ−Ｂｉｎｄ
ｉｎｇ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，」 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２，８７２
３−８７３１（１９９３））のように用いて分離することによって、Ｌｙｓ−ｂ
ｏｒｏＰｒｏのＬ，ＬおよびＬ，Ｄのジアステレオマーを調製した。． （実施例２：活性環式化合物の合成） すべてのｐＨ値における水溶液において、そのインヒビターは、ゆっくりと平
衡化する２つのコンフォメーション（開口鎖構造（直鎖状のボロプロリン化合物
。これは、阻害性（活性種）である）および環式構造（環式のボロプロリン化合
物。これは、不活性である））の混合物として存在する。開口の活性の阻害性の
鎖種は、低いｐＨにおいて優先するのに対して、この環式構造は、中性のｐＨに
おいて優先する。この反応は、完全に可逆性である：この開口の鎖は、低いｐＨ
において優性になる。この開口の鎖から環式種への反応は、プロリンのトランス
からシスへの異性化およびあらたなＮ−Ｂ結合の形成を包含する。この環式化さ
れた構造は、ジケトピペラジンのボロンアナログ（これは、ペプチド化学におい
てしばしば見られる生成物である）である。環式化によって、１当量のＨ＋が放
出され、それによって、環式反応における塩基および開口反応における酸の必要
性が説明される。環式構造は、高いｐＨの水溶液において非常に安定である。

【００８０】 高いｐＨでの長期のインキュベーションは、試験したＸａａ−ｂｏｒｏＰｒｏ
化合物のいずれに対してもＤＰＰ ＩＶ阻害活性の完全な消失をもたらさない。
この観察は、この活性インヒビターが不可逆な不活化を受けるのではなく非阻害
性種とコンフォメーション的な平衡にあるという最初の証拠であった。環式構造
から開口鎖種への再形成についての半減期は驚くほど低い。従って、水溶液にお
ける阻害活性の喪失は、分解反応ではなくｐＨ依存性のコンフォメーション平衡
に起因すると結論付けられた。

【００８１】 阻害活性が、長期間のインキュベーションの後もＸａａ−ｂｏｒｏＰｒｏイン
ヒビターのいずれについてもゼロへと向わないという事実は、逆反応（すなわち
、環式から開口の鎖）が遅いという事実と合わせて、平衡時の見かけ上のＫｉを
測定することおよびそれを真のＫｉと比較することによってコンフォメーション
平衡についての平衡定数を測定することが可能であるはずであることを示唆した
。［環式］形態：［開口］形態の比率は、中性ｐＨにおいて、Ｐｒｏ−ｂｏｒｏ
Ｐｒｏについて１５６：１であり、そしてＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏについては１
１３０：１であると報告されている（Ｗ．Ｇ．ＧｕｔｈｅｉｌおよびＷ．Ｗ．Ｂ
ａｃｈｏｖｃｈｉｎ、Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌ−Ｐｒｏ−ＤＬ−ｂｏｒ
ｏＰｒｏ ｉｎｔｏ Ｉｔｓ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ
ｓ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ．Ａ
Ｎｅｗ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｌｏｗ、
Ｔｉｇｈｔ−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ３２，８７２３−８７３１（１９９３））。これは、ｐＨ７．０での平衡時
に１％未満のＰｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏおよび０．１％未満のＶａｌ−ｂｏｒｏＰ
ｒｏが開口鎖の阻害性種として存在することを意味する。それにもかかわらず、
これらの条件下で、これらのインヒビターは、それぞれ２．５ｎＭおよび１．８
ｎＭのＫｉを有するかのように挙動する。「完全に不活化された」種のこの見か
け上のＫｉは、これまで報告されたＤＰＰ−ＩＶの他のインヒビターのものより
もなお実質的に（約１０００倍）より良好である。

【００８２】 本発明者らは、本発明の環式化合物が、ＣＤ２６に特異的に結合する能力を有
すると考える。従って、本発明者らは、本発明の化合物の生物学的機能は、本発
明の環式化合物の経口投与およびコンフォメーション変化（例えば、直鎖化）が
インビボで起こることを許容すること（例えば、胃の酸性条件下）によって有意
に（約１００〜１０００倍）上昇し得ると予測する。

【００８３】 従って、直鎖化が必要である場合、直鎖化は、インビボで達成され得、従って
、全身循環における治療的濃度はインサイチュで生成され得、従って、本発明の
化合物の生体活性が約１００〜１０００倍上昇し得ると考えられる。さらに、本
発明の環式ボロプロリン化合物は、凍結乾燥形態または固形形態において、改善
された保存期間特性を有し、それによって、本発明の化合物のさらなる有用性に
寄与すると考えられる。

【００８４】 上記のように調製された化合物の各々は、ＨＰＬＣを用いて均質にまで精製さ
れ得、そしてその同一性は、必要と認める場合にＮＭＲ分光測定法、アミノ酸組
成または質量測定法によって確認され得る。

【００８５】 本発明の環式化合物は、ｐＨを酸性ｐＨ（例えばｐＨ範囲が１〜３）に調整す
ることによって直鎖形態へと変換され得、そしてこの直鎖のボロプロリン化合物
によるＣＤ２６プロテイナーゼ活性の阻害能力を、従来の酵素分析（例は、以下
に提供される）を用いて決定し得る。さらに、本発明の化合物の免疫調節効果を
、動物モデルを用いたインビボ実験および細胞培養方法を用いたインビトロ実験
（これらの方法は、当業者によって、インビボ活性の予測指標であると考えられ
ている。）によって評価する。

【００８６】 （実施例３：機能的活性の評価） 本発明の化合物は、少なくとも以下の特性を有する：（Ｉ）結合部位はＤＰＰ
-ＩＶ活性部位である；および（ｉｉ）種交叉特異性を示す。

【００８７】 機能的活性を評価するために使用されるアッセイとしては、以下が挙げられる
：ＤＰＰ−ＩＶ活性、経口および皮下でのバイオアベイラビリティーアッセイ、
そしてこれらを以下に記載する。

【００８８】 （実施例４：標準的なＤＰＰ−ＩＶ活性の測定） ＤＰＰ−ＩＶ活性を測定するためのアッセイを本発明の化合物に対して実施し
得る。小さなペプチド模倣インヒビターとＤＰＰ−ＩＶとの相互作用およびＣＤ
２６とより大きなリガンド（例えば、ＨＩＶ Ｔａｔタンパク質）との相互作用
を定量的に測定するための方法が開発されている（Ｗ．Ｇ．Ｇｕｔｈｅｉｌおよ
びＷ．Ｗ．Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ．Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌ−Ｐｒｏ−
ＤＬ−ｂｏｒｏＰｒｏ ｉｎｔｏ Ｉｔｓ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｄｉａｓｔｅ
ｒｅｏｍｅｒｓ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｉ
ｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ
ＩＶ．Ａ Ｎｅｗ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ
Ｓｌｏｗ、Ｔｉｇｈｔ−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ ３２，８７２３−８７３１（１９９３）；Ｇｕｔｈｅｉｌ、Ｗ
．Ｇ．、およびＷ．、Ｂ．Ｗ．Ｋｉｎｌｓｑ、Ａ Ｍａｔｌａｂ Ｐｒｏｇｒａ
ｍ ｆｏｒ Ｆｉｔｔｉｎｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｄａｔａ ｗｉｔｈ Ｎｕｍ
ｅｒｉｃａｌｌｙ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｒａｔｅ Ｅｑｕａｔｉｏｎｓ ａ
ｎｄ Ｉｔｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏ
ｆ Ｓｌｏｗ、Ｔｉｇｈｔ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｄａｔａ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２２３、１３−２０（１９９４）；Ｇｕｔｈｅｉｌ
、Ｗ．Ｇ．、ら、ＨＩＶ−１ Ｔａｔ Ｂｉｎｄｓ ｔｏ ＤＰ ＩＶ（ＣＤ２
６）：Ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｔａｔ’ｓ Ｉｍ
ｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１，６５９４−６５９８（１９９４））。これ
らの方法は、色素原基質Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド（ＡｐｐＮＡ）お
よび蛍光基質Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン（
ＡＰ−ＡＦＣ）を使用する。ＡｐｐＮＡおよびＡＰ−ＡＦＣは、市販されている
（例えば、Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｄｕｂｌｉｎ、
ＣＡ）。

【００８９】 （実施例５：経口バイオアベイラビリティーの測定） 血清ＤＰＰ−ＩＶ活性のインビトロアッセイを開発した。これは、マウスにお
ける皮下投与または経口投与の後の血清におけるＰＴ−１００のバイオアベイラ
ビリティーを決定するための代理のマーカーとして使用され得る。このアッセイ
は、ＰＴ−１００が血清ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼ活性を用量依存性様式で阻害
する能力に基づく。

【００９０】 図１に示すように、マウスにＰＴ−１００を指示された用量で胃管瘻栄養によ
って与えた。血液サンプルを投与後二時間で採り、そして血清合成基質ＤＰＰ−
ＩＶ活性を決定する。ＤＰＰ−ＩＶ活性を蛍光測定アッセイにおいて、７−アミ
ノ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＡＦＣ）ＡｌａＰｒｏを用いて測定する
（１５）。血清ＤＰＰ−ＩＶ活性のすべての阻害を２μｇ〜５μｇのＰＴ−１０
０の用量で達成する。２μｇ未満の用量は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害の用量依存性の減
少を生じる。

【００９１】 本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、多くの改変および変更が
当業者によって、本発明の趣旨を逸脱することなくなされ得ることが理解される
べきである。このような改変、変更および等価物は、添付の特許請求の範囲の範
囲内に入ることが意図される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ＰＴ−１００（Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ）およびＰＴ−１００のＨＣ
Ｌおよびメタンスルホン酸塩のバイオアベイラビリティーを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 31/00 31/00 31/12 31/12 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 BA01 BA08 BA14 BA15 BA16 BA17 BA23 BA31 CA59 DA58 DA59 MA52 NA14 ZA36 ZA45 ZA66 ZA75 ZB11 ZB13 ZB21 ZB26 ZB32 ZB33

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 被験体において、基質の活性の変化によって媒介される医学
   的障害を処置するための方法であって、以下の工程： 式ＰＲを有する化合物の有効量を該被験体に投与する工程であって、ここで、
   Ｐは、ＤＰＰ−ＩＶに結合する標的部分を表し、そしてＲは、ＤＰＰ−ＩＶの反
   応中心と反応する反応基を表し、該量が、ＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害することによ
   ってケモカインの変化を妨害するに充分である、工程、 を包含する、方法。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、前記化合物が以下の式： 【化１】 を有し、ここで、Ｈは水素を表し；Ｃは炭素を表し；Ｏは酸素を表し；Ｎは窒素
   を表し；Ｒは各々独立して、プロリンを含むアミノ酸のＲ基からなる群より選択
   され；Ｘは、炭素を有する単結合を形成する任意の原子を表し；Ｙは、以下： 【化２】 であり、そしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、およびＲ₈は各々別個に、
   ＤＰＰ−ＩＶによる阻害化合物の部位特異的認識を有意に妨害せず、そしてＤＰ
   Ｐ−ＩＶとともに複合体が形成されることを可能にする基であり、Ｈは各々、結
   合または水素を表し；そしてｑおよびｐは、両端を含む０と４との間で独立して
   変動する整数である、 方法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の方法であって、前記化合物が以下の式： 【化３】 を有し、ここで、ｎは、両端を含む０と３との間であり、Ｇ₂およびＧ₃は各々独
   立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、Ｇ₁は、ＮＨ₃もしくは 【化４】 であるか、またはＧ₁は、ＮＧ₄であって、ここでＧ₄は、 【化５】 であり、ここで、Ｇ₅およびＧ₆は、ＮＨ、Ｈまたは１つ以上の炭素が窒素で置換
   されたＣ₁−Ｃ₃アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₃アルケニルであり得；Ｇ₁は、電荷を
   有し、そしてＧ₁およびＧ₂は、ｐＨ７．０で共有結合環構造を形成しない、 方法。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の方法であって、前記化合物が以下の式： 【化６】 を有し、ここで、ａ基、ｂ基、ｃ基、ｄ基、ｅ基およびｆ基の１つまたは２つが
   Ｎであり、そして残りがＣであり、そしてＳ₁〜Ｓ₆は各々独立して、ＨまたはＣ ₁ −Ｃ₃アルキルである、 方法。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の方法であって、前記化合物が窒素原子を２
   つ有する不飽和５員環である、方法。
6. 【請求項６】 請求項５に記載の方法であって、前記化合物がイミダゾール
   環である、方法。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の方法であって、前記化合物が以下の式： 【化７】 を有し、ここでＴは、 以下の式の基： 【化８】 ここで、Ｄ₁およびＤ₂は各々、独立して、ヒドロキシル基または生理学的ｐＨ
   での水溶液中でヒドロキシル基へと加水分解され得る基である； 以下の式の基： 【化９】 ここで、ＧはＨ、Ｆまたは１〜２０炭素原子および任意にＮ、ＳまたはＯであ
   り得るヘテロ原子を含むアルキル基のいずれかである； 以下の式のホスホネート基： 【化１０】 ここで、Ｊは各々、独立して任意数のＣ、Ｈ、ＯまたはＮの原子の任意の組合
   せであるか、もしくはＯ−アルキル、Ｎ−アルキルまたはアルキルであり、ここ
   でＯ−アルキル、Ｎ−アルキルまたはアルキルは各々、１〜２０炭素原子を含み
   、そして任意にＮ、ＳもしくはＯであり得るヘテロ原子を含む； 以下の式の基： 【化１１】 ； 以下の式の基： 【化１２】 ここで、Ｒはアルキルまたはアリール基であり、そして置換されていても置換
   されていなくてもよく、アルファケトエステルである； あるいは以下の式の基： 【化１３】 から選択され、 Ｙは、以下の式の基： 【化１４】 であり、ここで、各Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈はＨであり； Ｘは、任意数のＣ、Ｈ、Ｏ、ＳまたはＮの原子であり；そして ｍは、０〜２０の間で変動し得る、 方法。
8. 【請求項８】 請求項７に記載の方法であって、Ｔがボロン酸基、ホスホネ
   ート基、シアノ基、またはトリフルオロアルキルケトン基であり；Ｒ₁およびＲ₂ が各々Ｈであり、そしてＹが各々ＣＨ₂−ＣＨ₂であり；Ｒは各々、独立して、プ
   ロリンおよびアラニンのＲ基から選択され；前記阻害化合物は、少なくとも１０ ^-9 ＭのＤＰＰ−ＩＶの結合定数または解離定数を有し；そしてＤ１およびＤ２は
   各々、独立して、Ｆであるか、またはＤ１とＤ２とが一緒になって１〜２０炭素
   原子および任意にＮ、ＳまたはＯであり得るヘテロ原子を含む環である、 方法。
9. 【請求項９】 請求項７に記載の方法であって、前記化合物が以下の式： 【化１５】 ここで、Ｄ１およびＤ２が各々ヒドロキシル基であり；ここで、Ｘがアミノ酸で
   あり；そしてＣがＬ配置においてＢに結合する、 方法。
10. 【請求項１０】 前記化合物が、Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏである、請求項９
    に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記化合物が環式Ｘａａ−ｂｏｒｏＰｒｏである、請求項
    ９に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記基質が、ＳＤＦ−１、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１、Ｍ
    ＩＰ−３、ＧＬＰ−２、Ｇ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＩＬ−８
    、 サブスタンスＰ、フィブロネクチンおよびモノマー性フィブリンからなる群より
    選択される、請求項１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記医学的状態が、動脈硬化、アレルギー、炎症、新脈管
    形成、心臓発生、新生物、腫瘍、癌、肝疾患、腸疾患、器官脈管化、微生物感染
    およびウイルス感染からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記化合物が経口投与によって被験体に与えられる、請求
    項１に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記化合物が非経口投与によって被験体に与えられる、請
    求項１に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記有効量が１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇから１日あた
    り１００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
17. 【請求項１７】 ケモカイン不活化によって媒介される、被験体における医
    学的障害を処置するための薬学的組成物であって、以下： 薬学的に受容可能なキャリア；および 有効量の以下の式を有する化合物を含み： 【化１６】 ここでＴは、 以下の式の基： 【化１７】 ここで、Ｄ₁およびＤ₂は各々、独立して、ヒドロキシル基または生理学的ｐＨ
    での水溶液中でヒドロキシル基へと加水分解され得る基である； 以下の式の基： 【化１８】 ここで、ＧはＨ、Ｆまたは１〜２０炭素原子および任意にＮ、ＳまたはＯであ
    り得るヘテロ原子を含むアルキル基のいずれかである； 以下の式のホスホネート基： 【化１９】 ここで、Ｊは各々、独立して任意数のＣ、Ｈ、ＯもしくはＮの原子の任意の組
    合せであるか、またはＯ−アルキル、Ｎ−アルキルもしくはアルキルであり、こ
    こでＯ−アルキル、Ｎ−アルキルもしくはアルキルは各々、１〜２０の炭素原子
    を含み、そして任意にＮ、ＳもしくはＯであり得るヘテロ原子を含む； 以下の式の基： 【化２０】 ； 以下の式の基： 【化２１】 ここで、Ｒはアルキルまたはアリール基であり、そして置換されていても置換
    されていなくてもよく、アルファケトエステルである； あるいは以下の式の基： 【化２２】 から選択され、 Ｙは、以下の式の基： 【化２３】 であり、ここで、各Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈はＨであり； Ｂはホウ素であり； Ｘは、任意数のＣ、Ｈ、Ｏ、ＳまたはＮの原子であり；そして ｍは、０〜２０の間で変動し得る、薬学的組成物。
18. 【請求項１８】 請求項１７に記載の薬学的組成物であって、Ｔがボロン酸
    基、ホスホネート基、シアノ基、またはトリフルオロアルキルケトン基であり；
    Ｒ₁およびＲ₂が各々Ｈであり、そしてＹが各々ＣＨ₂−ＣＨ₂であり；Ｒは各々、
    独立して、プロリンおよびアラニンのＲ基から選択され；前記阻害化合物は、少
    なくとも１０^-9ＭのＤＰＰ−ＩＶの結合定数または解離定数を有し；そしてＤ１
    およびＤ２は各々、独立して、Ｆであるか、またはＤ１とＤ２とが一緒になって
    １〜２０炭素原子および任意にＮ、ＳまたはＯであり得るヘテロ原子を含む環で
    ある、 薬学的組成物。
19. 【請求項１９】 ケモカイン不活化によって媒介される、被験体における医
    学的障害を処置するための薬学的組成物であって、以下： 薬学的に受容可能なキャリア；および 有効量の以下の式： 【化２４】 を有する化合物であって、ここで、Ｄ１およびＤ２が各々ヒドロキシル基であり
    ；ここで、Ｘがアミノ酸であり；そしてＣがＬ配置においてＢに結合する、化合
    物の有効量を含有する、薬学的組成物。
20. 【請求項２０】 前記化合物が、Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏである、請求項１
    ９に記載の薬学的組成物。
21. 【請求項２１】 前記化合物が環式Ｘａａ−ｂｏｒｏＰｒｏである、請求項
    １９に記載の薬学的組成物。