JP2002515053A - ヒト非膵分泌性ホスホリパーゼａ▲下２▼阻害剤としてのピラゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一群の新規ピラゾール類を、敗血症ショックのような病状の処置に用いられるｓＰＬＡ₂が媒介する脂肪酸の放出を阻害する、それら化合物の使用法とともに開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒト非膵分泌性ホスホリパーゼＡ₂阻害剤としてのピラゾール化合物 本発明は、たとえば菌血症ショックのような病状で、ｓＰＬＡ₂が媒介する脂 肪酸放出を阻害するために有用な新規置換ピラゾールに関する。 ヒトの非膵臓分泌性ホスホリパーゼＡ₂（以後「ｓＰＬＡ₂」と記載する）の構 造および物理的性質は２論文に詳記されている。すなわちSeilhamer，Jeffrey J .；Pruzanski，Waldemar；Vadas Peter；Plant，Shelley；Miller，Judy A.；Kl oss，Jean；とJohnson，Lorin K.著、「Cloning and Recombinant Expression o f Phospholipase A₂ Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid(リュー マチ性関節炎の関節液に存在するホスホリパーゼＡ₂(のクローニングおよび組換 え発現)」、The Journal of Biological Chemistry、２６４巻１０号：５３３５ 〜５３３８頁、１９８９年４月５日刊および「Structure and Properties of a H uman Non-pancreatic Phospholipase A₂（(ヒト非膵臓ホスホリパーゼＡ₂の構造 と性質)」、Kramer,Ruth M.；Hession,Catherine；Johansen,Berit；Hayes,Gretc hen;McGray,Paula;Chow,E.Pingchang;Tizard,Richard;およびPepinsky,R.Blake 著、The Journal of Biological Chemistry、２６４巻１０号：５７６８〜５７ ７５頁、１９８９年４月５日刊であって、これらの開示は参考のために引用する 。 ｓＰＬＡ₂は膜ホスホリピドを加水分解するアラキドン酸カスケードにおける 律速酵素であると信じられている。そこで、ｓＰＬＡ₂（によって媒介される脂 肪酸（たとえば、アラキドン酸）の放出を阻害する化合物を開発することは重要 である。そのような化合物は、たとえば敗血症ショック、成人呼吸困難症候群、 膵炎、外傷誘導性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節 炎などのようにｓＰＬＡ₂（の過剰産生によって誘導され、および／または維持 される病状の一般的な処置に際して価値があろう。 ｓＰＬＡ₂が媒介する疾病に対する新規化合物および処置法を開発することは 望ましい。 本発明は式Ｉ：［式中、 Ｒ¹はフェニル、イソキノリン−３−イル、ピラジニル、ピリジン−２−イル または４位が(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシル、−ＣＮまたは−( ＣＨ₂)_nＣＯＮＨ₂で置換されたピリジン−２−イルである。 ｎは０〜２である。 Ｒ²は−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−ＣＮ、ハロ、ＮＯ₂、ＣＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキ ルおよび−ＣＦ₃からなる群から選択された置換基１個から３個で置換されたフ ェニルまたはフェニル；ナフチル；ハロ基１個から３個で置換されたチオフェン またはチオフェンである。 Ｒ³は水素；フェニル；フェニル(Ｃ₂〜Ｃ₆)アルケニル；ピリジル；ナフチル ；キノリニル；(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルチアゾリルであるか； −(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ハロ、(Ｃ₁ 〜Ｃ₄)アルコキシ、ＣＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、フェノキシ、およびＳＲ⁴から なる群から選択された置換基１個から２個で置換されたフェニルであるか、 ここにＲ⁴は−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたはハロフェニルである； −Ｏ(ＣＨ₂)_pＲ⁵、フェニル、および−ＯＲ⁶からなる群から選択された置換基 １個で置換されたフェニルであるか、または ここにｐは１から３までである； ここにＲ⁵は−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨ₂、またはテトラゾリルである； ここにＲ⁶はシクロペンチル、シクロヘキセニルであるか、またはハロまたは( Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシで置換されたフェニルである； 結合しているフェニル環とともにメチレンジオキシ環を形成する置換基２個で 置換されたフェニルである。 ｍは１から５までである］ で示されるピラゾールまたはその医薬的に許容される塩を提供する。 これらのピラゾールはヒトでｓＰＬＡ₂（が媒介する脂肪酸の放出を有効に阻 害する。 本発明はまた式Ｉで示される化合物を医薬的に許容される希釈剤、担体および 添加剤１種またはそれ以上とともに含有する医薬的製剤でもある。 本発明はまたこの処置を必要とする哺乳類に式Ｉで示される化合物の治療的有 効量を投与することを包含するｓＰＬＡ₂（の阻害方法でもある。 本発明の別の側面に従えば、式Ｉで示される化合物の治療的有効量をこの処置 を必要とする哺乳類に投与することを包含するｓＰＬＡ₂（を選択的に阻害する 方法が提供される。 本発明はまた式Ｉで示される化合物の治療的有効量をこの処置を必要とする哺 乳類にｓＰＬＡ₂（が媒介する脂肪酸の放出を阻止してアラキドン酸カスケード とその有害な産物とを阻害または防止するために十分な量で投与することを包含 する敗血症ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘導性ショック、気管支 喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎および関連する疾患の病理学的影 響を緩和する方法も提供する。 本発明のこれ以外の目的、特性および利点は以下の記載および付記する請求項 から明らかになろう。定義 本明細書で使用する用語「アルキル」は、それ自体でまたは他の置換基の一部 として、別段の記載がない限り、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、その 他のような直線状または分枝状の鎖状１価炭化水素残基を意味する。 用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。 用語「アルケニル」は単独でまたは他の用語と組合せて使用して、記載した範 囲の炭素原子および二重結合１個を有する、典型的にはビニル、プロペニル、ク ロトニル、イソペンテニルおよび種々のブテニル異性体のような基である直線状 鎖または分枝状鎖の１価炭化水素基を意味する。 用語「フェニル(Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル)」はフェニル環に結合し、炭素原子２ 個から６個を有する直線状または分枝状鎖のアルケニル基を示し、その他端は分 子の残りの部分に結合する。典型的なフェニルアルケニル基にはフェニルエテニ ル、フェニル−２−プロペニル、フェニル−２−ブテニル、フェニル−３−ブテ ニル、およびフェニル−３−ペンテニルを包含する。 用語「(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルチアゾリル」は炭素原子１個から４個までを有する 直線状または分枝状のアルキル鎖で置換されたチアゾールを定義し、そのチアゾ ール環で分子の残りの部分に結合する。典型的な(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルチアゾリル 基にはメチルチアゾリル、エチルチアゾリル、プロピルチアゾリル、イソプロピ ルチアゾリル、およびブチルチアゾリルを包含する。 用語「ハロフェニル」はハロ置換フェニル環を示し、その環は分子の残りの部 分に結合する。典型的なフェニルハロ基にはフルオロフェニル、クロロフェニル およびブロモフェニルを包含する。 用語「脱離基」は求核置換反応で基質から脱離して行く非共有電子対を有する 置換基を意味する。好適な脱離基には塩素、臭素、トシレートおよびメシレート を包含する。 前記ピラゾール類の塩は本発明の追加的な側面である。これらの塩は分子の酸 性または塩基性部分に関連して存在でき、また酸付加塩、１級、２級、３級また は４級のアンモニウム塩またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩としても 存在できる。このような塩を形成するために通常に採用する酸には、たとえば塩 酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸および燐酸のような無機酸ならびに、たと えばパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニ ルスルホン酸、炭酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸 のような有機酸、および関連する無機および有機酸を包含する。そこで、このよ うな医薬的に許容される塩には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜 硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化 物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、 アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオー ル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、 フマリン酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−酸塩、ヘキシン−１，６−酸塩 、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒ ドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレ ンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、 クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタ ンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフ タレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、その他の塩を包含する。 本発明の化合物が酸性の官能基を有する時には種々の塩基付加塩を形成するこ ともあり、これらは水溶性が高く、元の化合物よりも生理学的に適する。代表的 な医薬的に許容される塩はこれらに限定されるものではないが、たとえばリチウ ム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、その他 のようなアルカリおよびアルカリ土類塩を包含する。塩類は遊離酸を溶液中で塩 基で処理するか、またはその酸をイオン交換樹脂と接触させることによって容易 に製造される。 医薬的に許容される塩基付加塩の定義内には本発明化合物の相対的に非毒性な 無機および有機の塩基付加塩、例えばアンモニウム塩、４級アンモニウム塩、お よび本発明の化合物と塩を形成するのに十分な塩基性を有する窒素塩基から誘導 されるアミンカチオンなどが包含される(例えば、S．M．Berge、ほか著、「Pharm aceutical Salts(医薬的塩類)」、J.Phar.Sci.、６６巻：１〜１９頁（１９７７ 年）参照)。 当技術分野で知られているように、ピラゾールはタウトマー型２種として存在 し、その第一はＮ１に二重結合、およびＮ２原子にプロトンを有しており、２− Ｈ−ピラゾールと呼ばれる。第二のタウトマーはＮ１にプロトン、およびＮ２に 二重結合を有しており、１Ｈ−ピラゾールと呼ばれる。テトラゾールタウトマー は定常的な平衡関係にあるので、本発明のピラゾール構造はしばしば１(２)Ｈ− ピラゾールと記載され、タウトマー２種の各々としてまたは組合せとして存在し てもよい。 本発明の好適な化合物 式Ｉで示される化合物の好適な一群では： Ｒ¹がピリジン−２−イルであるか、または４位が−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁ 〜Ｃ₄)アルコキシ、−ＣＮ、または−(ＣＨ₂)_nＣＯＮＨ₂で置換されたピリジン −２−イルである； ここにｎは０〜２である。 Ｒ²が−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ₂、ＣＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄)アル キルおよび−ＣＦ₃から構成される群から選択された置換基１個から３個で置換 されたフェニルである。および Ｒ³がフェニルまたはフェニル(Ｃ₂〜Ｃ₆)アルケニルであるか、またはＲ³が− (Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ハロ、(Ｃ₁〜 Ｃ₄)アルコキシ、ＣＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、フェノキシおよびＳＲ₄から構成さ れる群から選択された置換基１個または２個で置換されたフェニルであるか、 ここにＲ⁴は−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたはハロフェニルである； フェニルであって、−Ｏ(ＣＨ₂)_pＲ⁵、フェニル、および−ＯＲ⁶から構成され る群から選択された置換基１個で置換されたものであるか、 ここにｐは１から３である； ここにＲ⁵は−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨ₂、またはテトラゾリルである； ここにＲ⁶はシクロペンチル、シクロヘキセニルであるか、またはハロまたは( Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシで置換されたフェニルである； またはフェニルであって、結合するフェニル環とともにメチレンジオキシ環を 形成する置換基２個で置換されたものである。 この好適な群の化合物の中で、式Ｉで示される幾分好適な化合物では： Ｒ¹は４−位が(ＣＨ₂)_nＣＯＮＨ₂で置換されたピリジン−２−イルであり、 ここにｎは１である。 Ｒ²は−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびハロから構成される群から選択された置換 基１個または２個で置換されたフェニルである。 本発明の最も好適な化合物は３−(２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニ ルアミノ)−４−(２−(４−アセトアミド)ピリジル)−５−(３−(４−フルオロ フェノキシ)ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾールおよび３−(２,６−ジクロロ フェニルスルホニルアミノ)−４−(２−(４−アセトアミド)ピリジル)−５−(３ −(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾールである。 式Ｉで示される化合物の好適な群は次の置換基を有する化合物を包含する： （ａ）Ｒ¹がフェニル、イソキノリン−３−イル、またはピラジニルである。 （ｂ）Ｒ¹がピリジン−２−イルであるか、または４位が−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキ ル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシ、−ＣＮ、または−(ＣＨ₂)_nＣＯＮＨ₂で置換された ピリジン−２−イルである； ここにｎは１または２である。 （ｃ）Ｒ²がフェニルであるか、またはハロ、−ＮＯ₂、−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル 、ＣＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−ＣＦ₃または−ＣＮから構成される群から選択さ れた置換基１個から３個で置換されたフェニルである。 （ｄ）Ｒ²がナフチル、チオフェンであるか、またはハロ基１個から３個で置 換されたチオフェンである。 （ｅ）Ｒ³が水素である。 （ｆ）Ｒ³がピリジル、ナフチル、キノリニルまたはチアゾール(Ｃ₁〜Ｃ₄)ア ルキルである。 （ｇ）Ｒ³がフェニルまたはフェニル(Ｃ₂〜Ｃ₆)アルケニルであるか、または( Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ハロ、(Ｃ₁〜Ｃ₄ )アルコキシ、ＣＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、フェノキシまたはＳＲ⁴から構成され る群から選択された置換基１個または２個で置換されたフェニルであって、 ここにＲ⁴は−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたはハロフェニルである。 （ｈ）Ｒ³が−Ｏ(ＣＨ₂)_pＲ⁵で置換されたフェニルであって、 ここにｐは１から３であり、 ここにＲ⁵は水素、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨ₂、またはテトラゾリルで ある。 （ｉ）Ｒ³が−ＯＲ⁶で置換されたフェニルであって、 ここにＲ⁶はシクロペンチル、シクロヘキセニルであるか、またはハロまたは( Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシで置換されたフェニルである。 （ｊ）Ｒ³がフェニルで置換されたフェニルである。 （ｋ）Ｒ³が結合するフェニル環とともにメチレンジオキシ環を形成する置換 基２個で置換されたフェニルである。 （ｌ）ｍが１から３である。 式Ｉで示され、本発明で有用な典型的な別の実例には次のものを包含する： ３−(１−ナフチル−４−スルホニルアミノ)−４−(ピリジン−２−イル)−５ −(２−ピリジン−２−イル)エチルチオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(２−ナフチルスルホニルアミノ)−４−(４−シアノピリジン−２−イル) −５−((４−キノリン−２−イル)ブタン−１−イル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール 。 ３−(ナフタレン−１−イルスルホニルアミノ)−４−((４−アセトアミド)ピ リジン−２−イル)−５−((５−カルボキシアミドフェニル)ペンタン−１−イル )チオ−(２Ｈ)−ピラゾール。 ３−(２−ナフチルスルホニルアミノ)−４−(４−メチルピリジン−２−イル) −５−(３,５−ジニトロベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(ナフタレン−１−イルスルホニルアミノ)−４−(ピリジン−２−イル)− ５−(４−メトキシベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ)−４−(ピリジン−２−イル)− ５−(３−(３−テトラゾール−２−イルフェニル)プロパン−１−イル)チオ−( １Ｈ)−ピラゾール。 ３−(ナフタレン−１−イルスルホニルアミノ)−４−(４−ｔ−ブチル)ピリジ ン−２−イル)−５−(２−(３−シクロペンチルオキシフェニル)エチル)チオ−( ２Ｈ)−ピラゾール。 ３−(ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ)−４−(ピラジン−２−イル)− ５−(２−メチルチオベンジル)チオ−(２Ｈ)−ピラゾール。 ３−(ナフタレン−１−イルスルホニルアミノ)−４−(ピリジン−２−イル)− ５−((３−(４−フェノキシ)フェニル)プロパン−１−イル)チオ−(２Ｈ)−ピラ ゾール。 ３−(ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ)−４−フェニル−５−(２− (３−(４−フルオロフェニル)フェニル)エチル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(３−ニトロ−５−エチルフェニル)スルホニルアミノ)−４−(フェニル) −５−((３−シアノプロパン−１−イルオキシ)ベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾ ール。 ３−(２−メチルフェニル)スルホニルアミノ−４−(イソキノリン−３−イル) −５−(４−エトキシベンジル)チオ−(２Ｈ)−ピラゾール。 ３−(２,６−ジ(２−フルオロエチル)フェニル)スルホニルアミノ−４−(ピラ ジン−３−イル)−５−(シクロヘキセニルオキシベンジル)チオ−(２Ｈ)−ピラ ゾール。 ３−(４−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノ−４−(イソキノリ ン−３−イル)−５−(３−フェニル−２−プロペン−１−イル)チオ−(２Ｈ)− ピラゾール。 ３−(３,５−ジ(ｔ−ブチル)フェニル)スルホニルアミノ−４−(ピラジン−２ −イル)−５−((５−(ナフタレン−１−イル)ペンタン−１−イル)チオ−(１Ｈ) −ピラゾール。 ３−(２−シアノ−５−メトキシカルボニルフェニル)スルホニルアミノ−４− (ピリジン−２−イル)−５−(キノリン−２−イル)メチルチオ−(１Ｈ)−ピラゾ ール。 ３−(６−プロポキシカルボニルフェニル)スルホニルアミノ−４−(４−イソ プロピルピリジン−２−イル)−５−(２−(３−メチルチアゾール−４−イル)エ チル)チオ−(２Ｈ)−ピラゾール。 ３−(５−ブロモフェニル)スルホニルアミノ−４−(４−エトキシピリジン− ２−イル)−５−(５−フェニル−２−ヘプテン−１−イル)チオ−(１Ｈ)−ピラ ゾール。 ３−フェニルスルホニルアミノ−４−(４−シアノピリジン−２−イル)−５− (４−フェニルベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(３−メチル−５−メトキシフェニル)スルホニルアミノ−４−(４−アセ トアミドピリジン−２−イル)−５−(２−(２−プロピル−６−シアノフェニル) エチル)チオ−(２Ｈ)−ピラゾール。 ３−(２,６−ジニトロフェニル)スルホニルアミノ−４−フェニル−５−(４− カルボキシアミドベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(４−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノ−４−(イソキノリ ン−３−イル)−５−(４−(３−ニトロ−５−フルオロフェニル)ブタン−１−イ ル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(２−シアノフェニル)スルホニルアミノ−４−(ピラジン−２−イル)−５ −(３,５−ジエトキシベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(４−ブトキシフェニル)スルホニルアミノ−４−(ピリジン−２−イル)− ５−(３−メトキシカルボニルベンジル)チオ−(２Ｈ)−ピラゾール。 ３−(２−プロポキシカルボニルフェニル)スルホニルアミノ−４−(４−エチ ルピリジン−２−イル)−５−(３−(３−フェノキシ−５−メトキシカルボニル フェニル)プロパン−１−イル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(３−ニトロフェニル)スルホニルアミノ−４−(４−シアノピリジン−２ −イル)−５−(３−メチルチオベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(３−メトキシカルボニルフェニル)スルホニルアミノ−４−(４−カルボ キシアミドエチルピリジン−２−イル)−５−(４−(２−フルオロフェニルチオ) ベンジル)チオ−(２Ｈ)−ピラゾール。 ３−(４−クロロフェニル)スルホニルアミノ−４−(４−エチルピリジン−２ −イル)−５−(２−シアノ−５−エチルチオベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾー ル。 ３−フェニルスルホニルアミノ−４−(４−メトキシピリジン−２−イル)−５ −(３−(３−カルボキシアミドフェニルチオ)ベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾー ル。 ３−(４−メトキシカルボニルフェニル)スルホニルアミノ−４−(４−シアノ ピリジン−２−イル)−５−(４−シアノメトキシベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラ ゾール。 ３−(５−クロロフェニル)スルホニルアミノ−４−(４−カルボキシアミドエ チルピリジン−２−イル)−５−(３−カルボキシエトキシベンジル)チオ−(２Ｈ )−ピラゾール。 ３−(６−ニトロフェニル)スルホニルアミノ−４−(フェニル)−５−(４−シ アノメトキシベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(２,６−ジメトキシフェニル)スルホニルアミノ−４−(イソキノリン−３ −イル)−５−(４−(３−カルボキシアミドプロパン−１−イルオキシ)ベンジル )チオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(３−メチル−５−メトキシフェニル)スルホニルアミノ−４−(ピラジン −２−イル)−５−(５−フェニルエトキシベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール 。 ３−(４−トリフルオロメチルフェニル)スルホニルアミノ−４−(ピリジン− ２−イル)−５−(３−(３−メトキシフェニルメトキシ)ベンジル)チオ−(１Ｈ) −ピラゾール。 ３−(３−シアノフェニル)スルホニルアミノ−４−(４−ｔ−ブチルピリジン −２−イル)−５−(３−(４−フルオロフェニルエトキシ)ベンジル)チオ−(１Ｈ )−ピラゾール。 ３−(２−ニトロ−４−メチルフェニル)スルホニルアミノ−４−(４−シアノ ピリジン−２−イル)−５−(２−キノリン−２−イル)エチルチオ−(１Ｈ)−ピ ラゾール。 ３−(３,５−ジクロロチオフェン−２−イル)スルホニルアミノ−４−(４−メ トキシピリジン−２−イル)−５−(ベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(チオフェン−２−イル)スルホニルアミノ−４−(４−カルボキシアミド メチルピリジン−２−イル)−５−(４−フェニル−３−ブテン−１−イル)チオ −(２Ｈ)−ピラゾール。 ３−(４−ブロモチオフェン−２−イル)スルホニルアミノ−４−(４−シアノ ピリジン−２−イル)−５−(ピリジン−２−イル)メチルチオ−(２Ｈ)−ピラゾ ール。 ３−(５−フルオロチオフェン−２−イル)スルホニルアミノ−４−(４−カル ボキシアミドエチルピリジン−２−イル)−５−(２−ナフタレン−１−イル)エ チルチオ−(２Ｈ)−ピラゾール。 ３−(２,６−ジフルオロチオフェン−２−イル)スルホニルアミノ−４−(イソ キノリン−３−イル)−５−(２−エチルチアゾール−４−イル)メチルチオー (１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(５−ブロモチオフェン−２−イル)スルホニルアミノ−４−(ピラジン− ３−イル)−５−(４−フェニルブタン−１−イル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 ３−(３,５−ジフルオロチオフェン−２−イル)スルホニルアミノ−４−(４− エチルピリジン−２−イル)−５−(３,５−ジメチルベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピ ラゾール。 ３−(３,５−ジクロロチオフェン−２−イル)スルホニルアミノ−４−(４−シ アノピリジン−２−イル)−５−(４−テトラゾリルベンジル)チオ−(２Ｈ)−ピ ラゾール。 ３−(４−フルオロ−３,５−ジクロロチオフェン−２−イル)スルホニルアミ ノ−４−(４−カルボキシアミドエチルピリジン−２−イル)−５−(３−シクロ ヘキセン−３−イルオキシベンジル)チオ−(２Ｈ)−ピラゾール。 ３−(３−ブロモチオフェン−２−イル)スルホニルアミノ−４−フェニル−５ −(２−シアノメトキシベンジル)チオ−(２Ｈ)−ピラゾール。 ３−(フェニル)スルホニルアミノ−４−(ピリジン−２−イル)−５−(３−(２ −テトラゾリルエトキシ)ベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール。 合成法 式Ｉで示される化合物は次の反応式Ｉに記載するようにして製造できる。 Ｌは脱離基である。 アセトニトリル化合物（１）を、たとえばテトラヒドロフランのような非極性 溶媒中、好ましくは、たとえば窒素のような不活性気体下に、たとえば水素化ナ トリウムのような強塩基の過剰量で処理することによって脱プロトン化する。脱 プロトン化した中間体を二硫化炭素で処理し、次に式：Ｒ³(ＣＨ₂)_mＬで示され る適当に置換されたアルキルハライド（２）で２回アルキル化すると中間体化合 物（３）が得られる。ここに、Ｌは好ましくは臭素である脱離基であり；Ｒ³お よびｍは前記定義の通りである。この反応は常温で行われ、１時間から２４時間 で実質的に終了する。 アミノ置換ピラゾール（４）を形成する環化反応は中間体（３）をヒドラジン と室温で約１時間から２４時間反応させることによって達成される。 中間体（４）のアミノ基の選択的スルホニル化は式：Ｒ²ＳＯ₂Ｃｌで示される 塩化スルホニル（５）で処理して生成物（６）を製造することによって達成でき る。ここにＲ²は前記と同意義である。この反応は好ましくは、たとえばピリジ ンのような溶媒中、室温で１時間から２４時間行う。２,６−ジメチルフェニル スルホニルクロリドの製造は、J．Org．Chem.、２５巻：１９９６頁（１９６０ 年）に記載の通りに実行できる。その他の塩化スルホニル類は購入できる。 出発物質の製法 Ｒ１がイソキノリニル、ピラジニル、またはピリジニルであって４位が置換さ れている時には、式：Ｒ１ＣＨ２ＣＮで示される出発物質（１）は次の反応式Ｉ Ｉ（ａ）に記載の通りに製造できる。 Ｌは脱離基である。 Ｒはメチルまたはエチルである。 適当に置換されたエステル（１０）を、たとえばＯＰＰＩ、２３巻：２０４頁 （１９９１年）に記載の水素化ホウ素ナトリウムと塩化カルシウムのような適当 な還元剤を使用して還元して中間体アルコール（１１）を形成させ、これを、た とえばトシレート、メシレートまたはハロゲンのような適当な脱離基に変換する ことによって、置換反応をするために活性化できる。 活性中間体（１２）は次にシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと、た とえばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような極性非プロト ン溶媒中で反応させて脱離基を置換して出発物質（１）を形成させ、これを前記 反応式Ｉに示す通りに所望の生成物を製造するために使用できる。 Ｒ¹が４位がシアノまたはアルキルで置換されているピリジルである出発物質 （１）は次の反応式ＩＩ（ｂ）に従って製造できる。 Ｒ⁷は−ＣＮまたは−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルである。 Ｒはメチルまたはエチルである。 Minisci反応（Angew．Chem．Int．Ed.、２４巻：６９２頁(１９８５年)）条件 下に４−置換ピリジン（１３）をエステル（１４）に変換する。これは、たとえ ば前記反応式ＩＩ（ａ）の工程（ａ）に記載した水素化ホウ素ナトリウムと塩化 カルシウムのような適当な還元剤を採用することによって容易に還元されて 中間体（１５）を与える。 Ｒ¹が(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシで置換されたピリジルである化合物の製造は次の 反応式ＩＩ（ｃ）に示す通り、修正Minisci反応条件（Syn．Commun.、１９巻： ３１７頁(１９８９年)）下に４−アルコキシピリジン−Ｎ−オキシド（１６）を 中間体（１７）に変換して達成できる。次に、出発物質(1)への変換は反応式Ｉ Ｉ（ａ）の工程（ｂ〜ｃ）で略述した工法を使用すれば容易に達成できる。 Ｒ¹が(ＣＨ₂)_nＣＯＮＨ₂置換ピリジルである化合物（１）は次の反応式ＩＩ（ ｄ）に記載のようにして製造される。 Ｒはメチルまたはエチルである。 反応式ＩＩ(ａ)、工程ａ、工程ｂおよび工程ｃに略述した操作法に従って、エ ステル（１８）をシアノ／エステル中間体（１９）に変換し、次にこれを濃水酸 化アンモニウムで処理することによってアミド（１）に変換してもよい。 ｎが２である時には、化合物（１８）は次のＩＩ（ｅ）に示す通りに４−ピリ ジンカルボキシアルデヒト（２０）とマロン酸を、たとえばピペリジンのような 塩基で縮合させて桂皮酸（２１）を形成して製造する。標準的な酸性条件下で（ ２１）のエステル化するとエステル（２２）を形成する。次に水素化は、たとえ ば水素とパラジウム炭のような還元剤を使用して水素化すると容易に（１８）を 形成できる。 Ｒはメチルまたはエチルである。 式：Ｒ³(ＣＨ₂)_mＬで示され、Ｒ³がハロゲン化フェノキシまたはチオフェノキ シ基で置換したフェニルである出発物質（２）は、次の反応式ＩＩＩ（ａ）に記 載の通りにして製造できる。 Ｚはハロである。 ＹはＯまたはＳである。 Ｒはメチルまたはエチルである。 Ｌは脱離基である。 J．Qrg．Chem.，５８巻、３２２９頁（１９９３年）に記載の通りにフッ化カ リウムおよびアルミナを使用して、出発物質（２３）および（２４）を縮合させ て中間体（２５）とする。エステルからアルコールへの還元は水素化アルミニウ ムリチウムを使用して達成され、これに続いてこのアルコールを、たとえばトシ レート基またはメシレート基のような脱離基に変換し、または、例えば三臭化燐 などでの処理でハロゲンに変換して出発物質（２）を形成する。 ｍが１であり、Ｒ³が−Ｏ(ＣＨ₂)_pＲ⁵で置換されたフェニルであり、Ｒ⁵が− ＣＮである化合物（２）は次の反応式ＩＩＩ（ｂ）に略述する通りにして製造で きる。 Ｌは脱離基である。 （２６）の選択的アルキル化は、たとえば炭酸カリウムのような穏和な塩基と 式：ＮＣ(ＣＨ₂)ｐＺで示されるアルキル化剤とで処理して（２７）を形成する ことによって達成される。ここにＺはハロゲンである。アルコール（２７）の脱 離基への変換は、例えば三臭化燐での処理によって化合物（２）を形成すること によって達成される。ここにＬは臭素である。 アセトニトリル出発物質（１）への変換は反応式ＩＩ(ａ)、工程ｂ〜工程ｃに 記載の通りにして実行できる。 Ｒ³がシアノ基で置換したフェニルである時には、酸への変換はシアノ生成物 （６）を、たとえば水酸化カリウムのような塩基と反応させれば達成できる。 アミドへの変換はシアノ置換生成物（６）を過酸化水素の存在下で炭酸カリウ ムで処理することによって達成される。 テトラゾールはシアノ置換生成物（６）を過剰のトリブチル錫アジドで１〜２ ４時間還流し、続いて、たとえば塩酸のような酸で処理することによって達成で きる。 Ｒ³がＣＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルで置換されたフェニルである出発物質（２）は 次の反応式ＩＩＩ（ｃ）に例示する通りにして製造できる。 Ｒ⁸は(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルである。 Ｌは脱離基である。 たとえばエタノールのような極性溶媒中で、たとえば硫酸のような酸を使用す る（２８）のエステル化でジエステル（２９）を製造する。ジエステルの選択的 還元は触媒硫酸銅の存在下に、たとえば水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤 （Synlett、４１９頁(１９９０年)）を使用してアルコール（３０）を形成する ことによって達成でき、これを、好ましくはカルボニルジイミダゾールとアリル ブロミドとで処理（Chem．Pharm．Bull．Japan、３１巻：４２８９頁(１９８３ 年)）することによって臭素である脱離基に変換して出発物質（２）を形成する 。 式：Ｒ³(ＣＨ₂)_mＬで示される化合物（２）である別の化合物は購入可能であ るか、または購入可能なアルコールの、たとえば三臭素化燐、四臭化炭素／トリ フェニルホスフィンのような標準的な臭素化反応によって、または対応する購入 可能なアルデヒドまたはカルボン酸の、たとえば水素化ホウ素ナトリウムまたは 水素化リチウムアルミニウムのような標準的な還元条件によりアルコールまで還 元し、これを前記の通りに変換することによって合成してもよい。 ｍが１であって、Ｒ³がｍ−フェニル置換フェニル基である場合には、Ｎ−ブ ロモサクシンアミドを使用する標準的ラジカル反応条件下にメチル基を臭素化し てもよい。 ｍが１より大きい構造（２）で示される出発物質は購入可能であるか、または この型の化合物は鎖伸長反応法によって容易に製造してもよい。例えば、Friedm anとShani著、（L．FriedmanとShani、J．Am．Chem．Soc.、１９７４年、９６巻 ：７１０２頁）は有力なアルキルおよびアリールハライドの鎖伸長法を証明し、 他の方法とともに解説している。 中間体および最終生成物は、例えば溶媒の濃縮とそれに続く残渣の水洗、次に 例えばクロマトグラフィーまたは再結晶のような通常技術による精製など、通常 の技術によって単離および精製してもよい。 熟練した専門家は残りの出発物質は購入できるか、または購入できる出発物質 から知られている技術によって容易に製造できることを認識することになろう。 本発明の化合物を製造するために使用する他の反応剤は購入可能である。 下記の実施例はさらに本発明の化合物の製法を例示する。本実施例は単なる例 示用であって、本発明の範囲をいかなる側面でも限定することを意図するもので はない。 実施例１から実施例１３まででは次の略号を使用する。 Ｎａ₂ＳＯ₄は硫酸ナトリウムである。 ＭｇＳＯ₄は硫酸マグネシウムである。 Ｋ₂ＣＯ₃は炭酸カリウムである。 ＣＨ₂Ｃｌ₂は塩化メチレンである。 ＮａＯＨは水酸化ナトリウムである。 ＮＨ₄Ｃｌは塩化アンモニウムである。 ＴＨＦはテトラヒドロフランである。 ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。 実施例 実施例１ ３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−ピリジ ル)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾール Ａ．３,３−ビス(３−(４−フルオロフェノキシ)べンジルチオ)−２−ピリジル アクリロニトリルの製造 ２−ピリジルアセトニトリル（０．４１ｇ、３．５０ミリモル）を乾燥テトラ ヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬに溶解し、乾燥ＴＨＦ４０ｍＬ中の水素化ナト リウム２．１当量（０．２９ｇ、６０％鉱油分散液）の氷冷スラリーに窒素下に 滴加した。得られた緑色のスラリーを室温で３０分間撹拌し、次にニートの二硫 化炭素（０．２２ｍｌ、３．６８ミリモル）を滴加して直ちに沈殿が生じて溶液 が固まった。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を追加して撹拌し易くした。１５分後、購 入した３−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルブロミド（２．０ｇ、７．１１ミ リモル）を乾燥ＴＨＦ１０ｍＬとともに添加した。室温で一夜撹拌後、反応混合 物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液１００ｍＬに注入し、次にジエチルエーテル２００ｍＬ で２回抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、次に集めてＭｇＳＯ₄上で乾燥 し、次に濃縮して油状物とした。この油状物をペンタンで洗い、次に濃縮して標 記化合物２．０５ｇを得たが、これは次工程に使用するには十分な純度であった 。 Ｂ．３−アミノ−４−(２−ピリジル)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)ベ ンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾールの製造 前記の通りに製造した３,３−ビス(３−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチ オ)−２−ピリジルアクリロニトリル（２．０３ｇ、３．４１ミリモル）を抱水 ヒドラジン８ｍＬ中に加え、室温で一夜撹拌した。反応物を水１００ｍＬに注入 し、酢酸エチル（各１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を水と食塩水で洗 い、集めてＫ₂ＣＯ₃上で乾燥し、濃縮した。最初にクロロホルム、次にクロロホ ルム／酢酸エチル３：１混合物で溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラ フィーで標記化合物１．１１ｇ（収率８３％）を得た。 Ｃ．３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−ピリジル)− ５−(３−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾール ３−アミノ−４−(２−ピリジル)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)ベン ジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾール（０．３９ｇ、０．９９ミリモル）をピリジン ５ｍＬに溶解した。購入した２,６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０ ．２６ｇ、１．０４ミリモル）を添加し、赤色の溶液を室温で一夜撹拌した。反 応 混合物を水５０ｍＬ中に注入し、酢酸エチル１００ｍＬづつで２回抽出した。有 機層を水および食塩水で洗い、集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。粗製の生 成物を冷酢酸エチル中にスラリー化し、固体を濾過し、少量の冷酢酸エチルおよ び冷ジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して最終目的化合物０．３２ｇ（収率５ ３％）を得た。 ＦＤ−ＭＳ：(Ｍ+)６００。 ｍｐ．１６４〜５℃。 元素分析：計算値：Ｃ ５３．９１％；Ｈ ３．１８％；Ｎ ９．３１％；Ｓ１ ０．６６％；Ｃｌ １１．７９％。 実験値：Ｃ ５４．１９％；Ｈ ３．２０％；Ｎ ９．３７％；Ｓ９ ．８０％；Ｃｌ １１．７９％。実施例２ ３−(２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニルアミノ)−４−(２ −(４−アセトアミド)ピリジル)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)ベンジル チオ)−(１Ｈ)−ピラゾール Ａ．４−(２−カルボエトキシ)ピリジル酢酸エチルの製造 ピルビン酸エチル（８４．４ｇ、０．７２６モル）を氷／食塩浴で冷却して、 温度を１０℃以下としつつ、３０％過酸化水素溶液（５５ｇ、０．４８４モル） を滴加処理した。この溶液を次に水３９ｍＬとジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）７ ００ｍＬとの混合物に溶解した４−ピリジン酢酸エチル(８．００ｇ、０．４８ ４ミリモル)、硫酸第一鉄・七水和物（１３４．６ｇ、０．０４８４ミリモル） および濃硫酸（１４．３ｇ、０．１４５モル）の混合物を氷冷しつつ、２時間に わたって激しく撹拌ながらこれに滴加した。さらに１５分間撹拌後、混合物を冷 水５００ｍＬに注入した。両層を分離して、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂４００ｍＬで抽出 した。分離した有機層を５％亜硫酸ナトリウム溶液４００ｍＬ、次に食塩水２５ ０ｍＬで洗浄した。有機層を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。ヘキサン および次にヘキサン／酢酸エチル３：１混合物を使用するシリカ上のフラッシュ クロマトグラフィーは標記化合物７．１２ｇ（収率６２％）を与えた。 Ｂ．４−(２−ヒドロキシメチル)ピリジル酢酸エチルの製造。 ４−(２−カルボエトキシ)ピリジル酢酸エチル（７．１２ｇ、３０．０ミリモ ル）を純エタノール１００ｍＬに溶解し、窒素下に氷浴中で冷却した。粉末無水 塩化カルシウム（１．８２ｇ、１６．５モル）を一度に加えた。水素化ホウ素ナ トリウム（０．６３ｇ、１６．５ミリモル）を１時間にわたって少量づつ添加し た。反応物をＯ℃で４時間撹拌し、次にさらに水素化ホウ素ナトリウム０．２ｇ を追加した。反応物を約−２０℃の冷凍庫に一夜放置すると、その間に固体が沈 殿した。この固体を濾取し、エタノールで洗浄して廃棄した。濾液と洗浄液とを 集めて蒸発乾固した。残渣を食塩水５０ｍＬにスラリー化し、クロロホルム１２ ５ｍＬで２回抽出した。有機抽出物を食塩水４０ｍＬで１回洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄上 で乾燥し、濃縮して標記化合物５．３４ｇ（収率９１％）を得た。 Ｃ．４−(２−メタンスルホノオキシメチル)ピリジル酢酸エチルの製造 窒素下に４−(２−ヒドロキシメチル)ピリジル酢酸エチル（３．３４ｇ、１７ ．１ミリモル）およびトリエチルアミン（２．８６ｍＬ、２０．５ミリモル）を 乾燥ジクロロメタン(ＣＨ₂Ｃｌ₂)５０ｍＬに溶解し、−４０℃に冷却した。これ に塩化メタンスルホニル（１．４６ｍＬ、１８．８ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂１０ ｍＬ溶液を滴加し、反応物を１時間撹拌し、次に０℃まで温めた。反応混合物を 次に氷冷水に注入し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。抽出物を食塩水で洗い、Ｍｇ ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して標記化合物４．４２ｇを得たが、これはそのまま使用 した。 Ｄ．４−(２−シアノメチル)ピリジル酢酸エチルの製造 ４−(２−メタンスルホノオキシメチル)ピリジル酢酸エチル（４．４２ｇ、１ ６．２ミリモル）の乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍＬ溶液を乾燥 ＤＭＳＯ１５ｍＬ中にスラリー化したシアン化ナトリウム粉末（２．５０ｇ、５ １．３ミリモル）に滴加した。反応物は遮光して室温で一夜撹拌した。反応混合 物をＫ₂ＣＯ₃７０ｇの水２１０ｍＬ冷溶液中に注入し、次にジエチルエーテル３ ００ｍＬで２回抽出した。抽出物を食塩水で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮し て標記化合物２．６８ｇ（収率７７％）を得た。 Ｅ．４−(２−シアノメチル)ピリジルアセトアミドの製造 ４−(２−シアノメチル)ピリジル酢酸エチル（２．７０ｇ、１３．２ミリモル ）を氷浴中で冷却し、これに氷冷濃水酸化アンモニウム１２ｍＬを滴加した。反 応 物を室温で５時間撹拌し、次に蒸発乾固した。最初にクロロホルム、次にクロロ ホルム／メタノール２０：１混合物で溶離するシリカ上でのフラッシュクロマト グラフィーは標記化合物１．９６ｇ（収率８４％）を与えた。 Ｆ．３，３−ビス(３−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチオ)−２−(４−ア セトアミド)ピリジルアクリロニトリルの製造 ４−(２−シアノメチル)ピリジルアセトアミド（０．３６ｇ、２．０６ミリモ ル）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬと乾燥ジメチルスルホキシド０ ．５ｍＬとに溶解し、これを乾燥ＴＨＦ１２ｍＬで希釈した水素化ナトリウム２ ．１当量（０．１７ｇ、６０％鉱油分散液）の氷冷スラリーに窒素下に滴加した 。得られたスラリーを室温で２時間撹拌し、これにニートの二硫化炭素（０．１ ４ｍＬ、２．２６ミリモル）を滴加した。４５分後に、乾燥ＴＨＦ５ｍＬととも に購入した３−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルブロミド（１．１８ｇ、４． ２１ミリモル）を添加した。室温で一夜撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶 液５０ｍＬ中に注入し、次にジエチルエーテル１００ｍＬで２回抽出した。有機 抽出物を食塩水で洗浄し、集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、次に濃縮して固体とした 。この固体をペンタンで洗い、次に乾燥して標記化合物１．２４ｇを得たが、こ れは次の使用には十分な純度であった。 Ｇ．３−アミノ−４−(２−(４−アセトアミド)ピリジル)−５−(３−(４−フル オロフェノキシ)ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾールの製造 ３,３−ビス(３−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチオ)−２−(４−アセト アミド)ピリジルアクリロニトリル（１．２４ｇ、１．９０ミリモル）を純エタ ノール３０ｍＬに溶解し、氷浴中で冷却した。氷冷抱水ヒドラジン(７ｍＬ)を徐 々に添加した。反応物を０℃で８時間撹拌し、次に−２０℃に６０時間維持した 。反応物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、次に濃縮乾固した。残渣を食塩水中 にスラリー化し、次に酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した。有機層を水および 次に食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。クロロホルム、次にクロ ロホルム／メタノール２０：１混合物で溶離するシリカ上でのフラッシュクロマ トグラフィーは標記化合物０．５５ｇ（収率６４％）を与えた。 Ｈ．３−(２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−(４− アセトアミドル)ピリジル)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチオ) −(１Ｈ)−ピラゾールの製造 実質的に実施例１のＣ工程に記載した操作法に従って、３−(２−クロロ−６ −メチルフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−(４−アセトアミドル)ピリジル )−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾール化 合物を得た。 ｍｐ．２１６〜８℃。 元素分析：計算値：Ｃ ５６．４７；Ｈ ３．９５；Ｎ １０．９７。 実験値：Ｃ ５６．１７；Ｈ ４．００；Ｎ １０．８１。実施例３ ３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−(４−( ３−プロピオンアミド))ピリジル)−５−(２−フェノキシベンジルチオ)−(１Ｈ )−ピラゾール Ａ．３−(４−ピリジル)アクリル酸の製造 ４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１８．９６ｇ、０．１７７モル）および マロン酸（５５．３ｇ、０．５３モル）をピリジン２００ｍＬに入れた。ピペリ ジン（５．２５ｍＬ、０．０５３モル）を添加して、反応物を６時間還流した。 反応混合物を氷浴中で冷却し、次に白色固体を濾取し、エーテルで洗い、乾燥し て標記化合物２０．１ｇを得た。濾液を濃縮して濾過し、エーテルで洗浄すると 別に生成物２．２ｇを回収した(全収率８４％)。 Ｂ．３−(４−ピリジル)アクリル酸エチルの製造 ３−(４−ピリジル)アクリル酸（１６．１８ｇ、０．１０８５モル）を純エタ ノール２００ｍＬ中にスラリー化した。濃硫酸（８ｍＬ）を添加して、反応物を ３時間還流した。冷後、溶媒を蒸発し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で注意 深く中和した。得られた混合物を次にジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽 出物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して標記化合物１７ ．８８ｇ（収率９３％）を得た。 ｍｐ．６４〜５℃。 Ｃ．３−(４−ピリジル)プロピオン酸エチルの製造 ３−(４−ピリジル)アクリル酸エチル（１６．６２ｇ、９３．８ミリモル）を 室温のエタノール８０ｍＬ中、５％Ｐｄ炭（２ｇ）上、６０ｐｓｉで１６時間水 素添加した。蒸発後、残渣をジエチルエーテル２００ｍＬ中に溶解し、硅藻土を 通して濾過し、濃縮して標記化合物１５．９７ｇ（収率９５％）を得た。 Ｄ．３−(４−(２−ヒドロキシメチル)ピリジル)プロピオン酸エチルの製造 実質的に実施例２の工程Ａおよび工程Ｂに記載の操作法に従って、標記化合物 を得た。 Ｅ．３−(４−(２−クロロメチル)ピリジル)プロピオン酸エチル塩酸塩の製造 ３−(４−(２−ヒドロキシメチル)ピリジル)プロピオン酸エチル（２．７６ｇ 、１３．２ミリモル）を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、窒素下に氷浴で冷 却した。塩化チオニル（５ｍＬ）を徐々に添加し、反応物を室温で数日間撹拌し た。濃縮後、残渣をベンゼンで２回希釈し、次に蒸発乾固して粗製の生成物（３ ．５３ｇ）を得たが、これは次の工程に適するものであった。 Ｆ．３−(４−(２−シアノメチル)ピリジル)プロピオン酸エチルの製造 ３−(４−(２−クロロメチル)ピリジル)プロピオン酸エチル塩酸塩（２．０５ ｇ、７．７６ミリモル）の乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５ｍＬ溶液を 粉末シアン化ナトリウム（１．５２ｇ、３１．０ミリモル）の乾燥ＤＭＳＯ６ｍ Ｌスラリー中に滴加した。反応物は遮光して、室温で一夜撹拌した。反応混合物 をＫ₂ＣＯ₃２０ｇの水６０ｍＬ溶液中に注入し、次にジエチルエーテル１５０ｍ Ｌで２回抽出した。有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥 し、濃縮して標記化合物１．４２ｇ（収率８４％）を得た。 Ｇ．３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−(４−(３−プ ロピオンアミドル))ピリジル)−５−(２−フェノキシベンジルチオ)−(１Ｈ)− ピラゾールの製造 実質的に実施例２のＥ工程、Ｆ工程およびＧ工程、および実施例１のＣ工程に 記載した操作法に従って、３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)− ４−(２−(４−(３−プロピオンアミド))ピリジル)−５−(２−フェノキシベン ジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾール化合物を得た。 ｍｐ．１７８〜８０℃。 元素分析：計算値：Ｃ ５５．０５；Ｈ ３．８５；Ｎ １０．７０。 実験値：Ｃ ５５．３４；Ｈ ３．９４；Ｎ １０．６７。実施例４ ３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−ピリジ ル)−５−(３−(４−カルボエトキシフェニル)プロピルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾ ール Ａ．３−(４−カルボエトキシフェニル)プロピオン酸エチルの製造 純エタノール２００ｍＬに３−(４−カルボキシフェニル)プロピオン酸(２１ ．０ｇ、０．１０８モル)をスラリー化させた。濃硫酸（８ｇ）を添加して、反 応物を一夜還流した。冷後、溶媒を蒸発し、残渣を水５０ｍＬ中にスラリー化し た。得られた混合物を次にジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を飽和 重炭酸ナトリウム溶液で２回および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃 縮して標記化合物２４．８ｇ（収率９２％）を得た。 Ｂ．エチル・３−(４−カルボエトキシフェニル)プロパノールの製造 ３−(４−カルボエトキシフェニル)プロピオン酸エチル（１．２３ｇ、４．９ １ミリモル）を純エタノール１１ｍＬに溶解し、氷浴で冷却し、２Ｎ−硫酸銅水 溶液０．２５ｍＬで処理した。水素化ホウ素ナトリウム（０．９３ｇ、２４．６ ミリモル）を１時間に少量づつ加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、次に蒸発し た。残渣を食塩水中にスラリー化し、クロロホルムで２回抽出した。抽出物をセ ライトで濾過し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して標記化合物１．０ｇ（収率９ ８％）を得た。 Ｃ．エチル・３−(４−カルボエトキシフェニル)プロピルブロミドの製造 エチル・３−(４−カルボエトキシフェニル)プロパノール（１．００ｇ、４． ８０ミリモル）を乾燥アセトニトリル８ｍＬに窒素中で溶解し、カルボニルジイ ミダゾール（１．０１ｇ、６．２４ミリモル）で処理した。１０分後、臭化アリ ル（１．６６ｍＬ、１９．２ミリモル）を添加し、反応物を５時間還流した。冷 後、混合物を蒸発し、水中にスラリー化し、ペンタン／ジエチルエーテル５：１ 混合液溶液で２回抽出した。有機抽出物を水および次に食塩水で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥し、濃縮して標記化合物１．１５ｇ（収率８８％）を得た。 Ｄ．３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−ピリジル)− ５−(３−(４−カルボエトキシフェニル)プロピルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾール の製造 実質的に実施例１の工程Ａ、工程Ｂ、および工程Ｃに記載の操作法に従って、 ３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−ピリジル)−５−( ３−(４−カルボエトキシフェニル)プロピルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾール化合物 を得た。 ｍｐ．１４７〜８℃。 元素分析：計算値：Ｃ ５２．７９；Ｈ ４．０９；Ｎ ９．４７。 実験値：Ｃ ５２．６１；Ｈ ４．０７；Ｎ ９．４２。実施例５ ３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−ピリジ ル)−５−(４−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾール Ａ．４−(４−フルオロフェノキシ)安息香酸エチルの製造 ｐ−フルオロフェノール(１．６６ｇ、１４．８１ミリモル)とｐ−フルオロ安 息香酸エチル(２．５０ｇ、１４．８７ミリモル)とを乾燥ＤＭＳＯ３０ｍＬに溶 解し、ＫＦ／アルミナ１．７ｇとクラウンエーテル（１８−Ｃ−６）０．３９ｇ とで処理した。反応混合物を６０時間１００℃に加熱し、冷却し、水１００ｍＬ に注入した。この混合物をジエチルエーテル２５０ｍＬで２回抽出した。抽出物 を水および次に食塩水で洗浄し、集め、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。ヘキ サン／酢酸エチル３０：１混合物で溶離するシリカ上での中圧液体クロマトグラ フィーで標記化合物２．３２ｇ（収率６０％）を得た。 Ｂ．４−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルアルコールの製造 水素化アルミニウムリチウム（０．２５ｇ、６．６９ミリモル）を乾燥ジエチ ルエーテル２０ｍＬ中にスラリー化し、氷浴中で冷却した。４−(４−フルオロ フェノキシ)安息香酸エチル（２．３２ｇ、８．９１ミリモル）の乾燥ジエチル エーテル５ｍＬ溶液を滴加し、反応物を室温で一夜撹拌した。水素化アルミニウ ムリチウム（０．２５ｇ）を追加して反応物を４時間撹拌した。水０．５ｍＬ、 １５％ＮａＯＨ水溶液０．５ｍＬおよび水１．５ｍＬを順次注意深く添加して、 反応を停止させた。得られた白色沈殿をセライトを使用して濾過し、ジエチルエ ーテルで洗浄して廃棄した。濾液および洗浄液を集め、濃縮して標記化合物１． ９２ｇ（収率９９％）を得た。 Ｃ．４−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルブロミドの製造 ４−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルアルコール（１．９２ｇ、８．８０ミ リモル）とピリジン０．２ｍＬとをベンゼン２５ｍＬに溶解し、冷水で冷却した 。三臭化燐（１．１９ｇ、４．４０ミリモル）のベンゼン１０ｍＬ溶液を滴加し 、反応物を３０分間撹拌し、室温まで温めた。溶媒を蒸発し、残渣に飽和重炭酸 ナトリウム溶液を注意深く加えた。水で希釈後、この混合物をジエチルエーテル で２回抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および次に食塩水で洗 浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して標記化合物２．３８ｇ（収率９６％）を 得た。 Ｄ．３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−ピリジル)− ５−(４−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾールの製造 実質的に実施例１の工程Ａ、工程Ｂ、および工程Ｃに記載の操作法に従って、 ３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−ピリジル)−５−( ４−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾール化合物を得 た。 ｍｐ．１８５〜６℃。 元素分析：計算値：Ｃ ５３．９１；Ｈ ３．１８；Ｎ ９．３１。 実験値：Ｃ ５３．８５；Ｈ ３．２０；Ｎ ９．１２。実施例６ ３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−(４− メトキシ)ピリジル)−５−(４−フルオロベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾールの 製造 Ａ．２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジン ４−メトキシピリジン−Ｎ−オキシド（６．３ｇ、０．０５モル）をジクロロ メタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）１５０ｍＬに懸濁した。トリメチルオキソニウムテトラフ ルオロボレート（７．５ｇ、０．０５モル）を一度に加えて反応物を室温で２時 間撹拌した。溶媒を蒸発後、残渣をメタノール(１５０ｍＬ)に溶解し、加熱還流 した。この溶液に過硫酸アンモニウム（２．３ｇ）の水２０ｍＬ溶液を添加し た。３０分後、過硫酸塩１．２ｇの水５ｍＬ溶液を追加した。１時間還流後、溶 液を冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカ上でクロロホルム／メタノール９：１ 混合物で溶離するクロマトグラフィーを行って標記化合物３．５２ｇ（収率５１ ％）を得た。 Ｂ．４−メトキシ−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルピリジン ２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジン（３．４８ｇ、０．０２４モル ）をＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルク ロリド（５．７ｇ、０．０３モル）を添加し、続いてトリエチルアミン（５ｇ） のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を添加した。１５分後、反応物を室温で１時間撹拌した。この 反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）で希釈し、水洗した。有機層を分離し、Ｍｇ ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の標記化合物７．３ｇを得てそのまま次 工程に使用した。 Ｃ．２−シアノメチル−４−メトキシピリジン ４−メトキシ−２−ｐ−トルエンスルホニスオキシメチルピリジン（７．３ｇ 、０．０２４モル）を粉末シアン化ナトリウム（４．６８ｇ、０．０９６モル） のジメチルホルムアミド１００ｍＬ懸濁液に添加した。溶液は赤色になり、これ を２４時間撹拌し、次に真空濃縮した。水で希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出 し、水と食塩水とで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮乾固 した。残渣をシリカ上でヘキサン／酢酸エチル２：１混合物で溶離するクロマト グラフィーに付して標記化合物０．８ｇを得た。 Ｄ．実質的に実施例１の工程Ａ、工程Ｂおよび工程Ｃに記載した操作法に従って ３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−(４−メトキシ)ピ リジル)−５−(４−フルオロベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾール化合物を得た 。 ｍｐ．２１９〜２１℃。 元素分析：計算値：Ｃ ４８．９８；Ｈ ３．１８；Ｎ １０．３９。 実験値：Ｃ ４９．０４；Ｈ ３．１８；Ｎ １０．５９。実施例７ ３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−ピリジ ル)−５−(４−(３−シアノプロポキシ)ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾール の製造 Ａ．４−(３−シアノプロピルオキシ)ベンジルアルコール ４−ヒドロキシベンジルアルコール（２４．８ｇ、０．２モル）および３−ブ ロモプロピオニトリル（２９．６ｇ、０．２モル）を２−ブタノン２５０ｍＬに 溶解した。炭酸カリウム（３０ｇ）およびヨウ化カリウム触媒（０．２ｇ）を添 加し、反応物を４８時間還流した。冷後、水を添加し、両層を分離した。有機層 を水、１Ｎ−水酸化ナトリウムおよび再度水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、 濾過し、濃縮乾固した。得られた油状物をヘキサンにスラリー化し、沈殿を濾過 して標記化合物４０．５ｇを得た。 Ｂ．実質的に実施例５の工程Ｃおよび実施例１の工程Ａ、工程Ｂおよび工程Ｃに 記載した操作法に従って、３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)− ４−(２−ピリジル)−５−(４−(３−シアノプロポキシ)ベンジルチオ)−(１Ｈ) −ピラゾール化合物を得た。 ｍｐ．１９８〜２００℃。 元素分析：計算値：Ｃ ５２．２７；Ｈ ３．６８；Ｎ １２．１９。 実験値：Ｃ ５２．５０；Ｈ ３．８１；Ｎ １２．２３。実施例８ ３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−ピリジ ル)−５−(４−(３−カルボキシプロポキシ)ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾー ルの製造 前記実施例７に記載の通りに製造した３−(２,６−ジクロロフェニル)スルホ ニルアミノ−４−(２−ピリジル)−５−(４−(３−シアノプロポキシ)ベンジル チオ)−(１Ｈ)−ピラゾール（０．１９ｇ）をジエチレングリコール２ｍＬおよ び水０．２ｍＬ中で水酸化カリウム０．１ｇと共に１００℃で一夜加熱した。冷 却後、反応物を塩化アンモニウム飽和溶液に注入し、テトラヒドロフラン／酢酸 エチル１：１混合物で抽出し、水および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄上で有機 相を乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をエタノール／エーテル２：１混合物 で処理し、黄色固体（０．１３０ｇ、収率６６％）を沈殿させ、これを濾過して 分離した。 ｍｐ．１８３〜５℃。 元素分析：計算値：Ｃ ５０．５９；Ｈ ３．７４；Ｎ ９．４４。 実験値：Ｃ ５１．０４；Ｈ ３．７６；Ｎ １０．０９。実施例９ ３−(２−メチル−５−フルオロフェニルスルホニルアミノ)−４−( ２−ピリジル)−５−(４−(３−カルボキシアミドプロポキシ)ベンジルチオ)−( １Ｈ)−ピラゾールの製造 前記実施例７に記載の通りに製造した３−(２−メチル−５−フルオロフェニ ル)スルホニルアミノ−４−(２−ピリジル)−５−(４−(３−シアノプロポキシ) ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾール（０．５３７ｇ）をジメチルスルホキシド １０ｍＬに溶解し、これを炭酸カリウム０．５ｇおよび３０％過酸化水素２ｍＬ で処理し、室温で一夜撹拌した。この混合物を水および食塩水で希釈し、酢酸エ チル／テトラヒドロフラン（２：１）混合物で抽出し、食塩水で洗浄した。有機 層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空下に濃縮乾固した。この残渣に１０％メタノー ルのクロロホルム溶液を加え、濾過で固体を分離した。母液をシリカ上１０％メ タノール／クロロホルム溶液で溶離するクロマトグラフィーに付し、緑色の油状 物を得、これは少量のメタノールから結晶化させて所望の生成物０．１６０ｇ（ 収率２８％）を得た。 ｍｐ．１０５〜７℃。 元素分析：計算値：Ｃ ５６．２０；Ｈ ４．７２；Ｎ １２．６０。 実験値：Ｃ ５５．９３；Ｈ ４．７３；Ｎ １２．５１。実施例１０ ３−(２−メチル−５−フルオロフェニルスルホニルアミノ)−４− (２−ピリジル)−５−(４−(３−テトラゾリルプロポキシ)ベンジルチオ)−(１ Ｈ)−ピラゾールの製造 前記実施例７に記載した通りに製造した３−(２−メチル−５−フルオロフェ ニル)スルホニルアミノ−４−(２−ピリジル)−５−(４−(３−シアノプロポキ シ)ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾール（０．５３７ｇ）をジエチレングリコー ルに溶解し、トリブチル錫アジド１．５当量で処理し、還流温度に一夜加熱した 。冷却後、２Ｎ−塩酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。テ トラヒドロフランで抽出後、有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空 下に濃縮した。シリカ上クロロホルム／酢酸エチル３：１混合物１Ｌ、続いて同 一 混合物プラス５％メタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して 純生成物０．２５６ｇ（収率４４％）を得たが、これはクロロホルムから結晶化 した。 ｍｐ．１０３℃。 元素分析：計算値：Ｃ ５３．７８；Ｈ ４．３４；Ｎ １９．３０。 実験値：Ｃ ５３．５５；Ｈ ４．３１；Ｎ １９．４６。実施例１１ ３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−ピリ ジル)−５−(４−カルバミドベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾールの製造 ３−(２,６−ジクロロフェニル)スルホニルアミノ−４−(２−ピリジル)−５ −(４−シアノベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾール（０．５１６ｇ、実質的に前 記実施例１、Ａ〜Ｃ工程に記載した通り、４−シアノベンジルブロミド１９．６ ｇをジメチルスルホキシド１０ｍＬ中で用いて製造したもの）を３０％過酸化水 素２ｍＬおよび炭酸カリウム０．５ｇで処理し、室温で一夜撹拌した。反応物を 食塩水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。この生成物を冷酢酸エチルから結晶化させて ０．２６８ｇ（収率５０％）を得た。 ｍｐ．２３８〜４０℃。 元素分析：計算値：Ｃ ４９．４４；Ｈ ３．２１；Ｎ １３．１０。 実験値：Ｃ ４９．６８；Ｈ ３．２６；Ｎ １３．０８。 下記の表は式Ｉで示される化合物の他の実施例を例示する。これらの化合物は 前記反応式Ｉ〜ＩＩＩに記載した操作法に従って製造した。 Ｒ₁₀は実施例３６以外は水素である。実施例３６ではＲ¹⁰は塩素である。 Ｒ¹¹は実施例５４以外は水素である。実施例５４ではＲ¹¹は塩素である。 Ｒ¹²は実施例４０および４１以外は水素である。実施例４０および４１ではＲ¹² はフッ素である。 Ｒ¹⁰は実施例１０５以外では水素である。実施例１０５ではＲ¹⁰は塩素である。 ピラゾール類の治療的使用 本明細書に記載するピラゾール化合物はアラキドン酸またはアラキドン酸カス ケード内のアラキドン酸の下流にある他の活性物質、たとえば５−リポキシゲネ ース、サイクロオキシゲネース、その他のようなものに対する拮抗剤として作用 するのではなく、ヒトのｓＰＬＡ₂（を直接的に阻害することによって、その有 益な治療的作用を発揮するものと信じられる。 ｓＰＬＡ₂（が媒介する脂肪酸の放出を阻害する本発明の方法は、ｓＰＬＡ₂（ と式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはプロドラッグ誘導体の治療的有効量 とを接触させることを含む。 本発明の化合物は哺乳類（たとえばヒト）の敗血症、成人呼吸困難症候群、膵 炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎およびリューマチ性関節炎の病理学的 影響を緩和するために治療する方法に使用してもよく、その方法では哺乳類に式 （Ｉ）で示される化合物を治療的有効量投与することを含む。「治療的有効量」 はｓＰＬＡ₂（が媒介する脂肪酸の放出を阻害してアラキドン酸カスケードおよ びその有害な産物を阻害または防止するために十分な量である。ｓＰＬＡ₂（を 阻害するために必要な本発明化合物の治療的量は体液の試料を採取して通常の方 法でｓＰＬＡ₂（含有量を検定することによって容易に決定してもよい。 本発明の医薬的製剤 前記の通り、本発明の化合物はｓＰＬＡ₂（が媒介するたとえばアラキドン酸 のような脂肪酸の放出を阻害するために有用である。用語「阻害」は本発明の化 合物による防止または治療的に有意義なｓＰＬＡ₂（が開始する脂肪酸放出の低 下を意味する。「医薬的に許容される」は担体、希釈剤または添加剤がその製剤 にある他の成分と適合し、受容者に対して有害でないことを意味する。 一般に、本発明の化合物は最も好ましくは重大な副作用なしに一般的に有益な 結果を示す濃度で投与され、また、単回の単位用量としてまたは所望ならばその 用量は便利な副単位に分割して１日に適当な回数で投与してもよい。 治療的または予防的効果を得るために本発明に従って投与される化合物の特定 用量は勿論、例えば投与経路、その患者の年齢、体重および応答、処置すべき病 状およびその患者の症状の重症度などを包含するその症例をめぐる特定的状 況によって決定するものである。典型的な日用量は本発明の活性化合物の非毒性 用量範囲約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重を含有することと なろう。 この医薬的製剤は単位用量剤型であるのが好ましい。単位用量剤型はカプセル 剤または錠剤自体であるかまたはこれらの適当な数であることができる。組成物 の単位用量剤中の活性成分の量は関連する特定の処置に従って、約０．１から約 １０００ミリグラムまたはそれ以上に変化させ、または調整してもよい。患者の 年齢および病状に依存して用量を常用的に変化させることが必要なこともあるこ とは認識される。用量はまた投与経路にも依存する。 「慢性」の病状は進行が遅く、長期に継続する悪化を意味する。それ自体とし て、この病状は診断されたときに処置し、その疾患の経過を通して継続される。 「急性」の病状は短期間の増悪とそれに続く回復期である。急性の場合には、症 状の初期に化合物を投与し、症状が消失した時に投与を中止する。 膵炎、外傷誘導性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎およびリューマチ 性関節炎には急性または慢性の症例がある。そこでこれらの病状の処置では急性 および慢性の両型を予期する。一方では、敗血症ショックと成人呼吸困難症候群 とは急性病状であって、診断された時に処置する。 本化合物は経口エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻内 投与を含む種々の経路で投与される。 本発明の医薬的製剤は本発明のピラゾール化合物の治療的有効量と医薬的に許 容される担体または希釈剤との混和（たとえば混合）によって製造される。本医 薬的製剤はよく知られており、容易に入手できる成分を使用して知られている操 作法によって製造される。 本発明の組成物を製造するには、この活性成分を通常担体と混合するか、担体 で希釈するか、または担体内に封入するが、この担体はカプセル、分袋、紙また はその他の容器の型であってもよい。担体が希釈剤の役目をする時には、それは 固体、半固体または液体物質でもよく、それは基剤の役目をするか、または錠剤 、ピル剤、粉末剤、ロゼンジ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳化剤、液剤、シロッ プ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒体中で)、または軟膏剤の形であっ てもよく、例えば重量比１０％までの活性化合物を含有する。好ましくは本発明 の化合物は投与の前に製剤化する。 医薬的製剤のためにはこの分野で知られている適当な担体はいずれも使用でき る。そのような製剤においては、担体は固体、液体、または固体および液体の混 合物であってもよい。固体剤型製剤には粉末剤、錠剤およびカプセル剤を包含す る。固体担体は矯味剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、および カプセル化材料としても作用する物質１種またはそれ以上であることができる。 経口投与用の錠剤は、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸 カルシウムのような適当な添加剤を、たとえばトウモロコシ澱粉またはアルギン 酸などの崩壊剤および／または例えばゼラチンまたはアラビアゴムのような結合 剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクのような滑 沢剤とともに含有してもよい。 粉末剤では担体は粉砕した活性成分と混合する粉砕した固体である。錠剤では 活性成分を必要な結合性能を持つ担体と適当な比率で混合し、所望の形とサイズ に打錠する。粉末剤および錠剤は本発明の新規化合物である活性成分を、好まし くは約１〜約９９重量％含有する。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステア リン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、 ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト リウム、低融点ワックス、およびカカオ脂である。 無菌液体製剤には懸濁剤、乳化剤、シラップおよびエリキシル剤を包含する。 活性成分は、たとえば無菌水、無菌有機溶媒または両者の混合物のような医薬的 に許容される担体中に分散または懸濁できる。活性成分は、例えば水性プロピレ ングリコールなどの適当な有機溶媒に溶解できることが多い。その他に組成物は 粉砕した活性成分を水性の澱粉またはカルボキシメチルセルロース溶液または適 当な油状物中に分散させて製造できる。 以下の医薬製剤例１から８は例示目的であって、いかなる意味でも本発明の範 囲の限定を意味するものではない。「活性成分」は式（Ｉ）で示される化合物ま たはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを示す。製剤例１ 硬ゼラチンカプセルを次の成分を使用して製造する。量（ｍｇ／カプセル） ３−(ナフチルスルホニルアミノ)−４−(４− プロポキシピリジン−２−イル)−５−(５−((２− メチル−５−シアノフェニル)ペンタン−１−イル) チオ−(１Ｈ)−ピラゾール ２５０ 乾燥澱粉 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ４６０ｍｇ製剤例２ 錠剤を次の成分を使用して製造する。 量（ｍｇ／錠剤） ３−(３−ニトロ−５−エチルフェニル)スルホニル− アミノ−４−(フェニル)−５−((３−シアノプロパン− １−イルオキシ)ベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール ２５０ 微結晶セルロース ４００ 二酸化ケイ素 １０ ステアリン酸 ５ 合計 ６６５ｍｇ 各成分を混和して打錠して各６６５ｍｇ重の錠剤を形成する。製剤例３ 次の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する。 重量 ３−(２−メチルフェニル)スルホニルアミノ−４− (イソキノリン−３−イル)−５−(４−エトキシ−ベンジル) チオ−(２Ｈ)−ピラゾール ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２(クロロジフルオロメタン) ７４．００ 合計 １００．００ 活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に添加し て−３０℃に冷却し、充填装置に移す。必要量を不銹鋼容器に加えて残りのプロ ペラントで希釈する。バルブ装置を容器に装着する。製剤例４ 活性成分各６０ｍｇを含有する錠剤を次の通りに製造する。 ３−(５−ブロモフェニル)スルホニルアミノ−４− (４−エトキシピリジン−２−イル)−５−(５−フェニル− ヘプテン−１−イル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール ６０ｍｇ 澱粉 ４５ｍｇ 微結晶セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ｍｇ カルボキシメチル澱粉ナトリウム ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性成分、澱粉およびセルロースを米局方４５メッシュの篩を通して完全に混 合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、この混合 物を次に米局方１４メッシュの篩を通す。こうして製造した顆粒を５０℃で乾燥 し、米局方１８メッシュの篩を通す。カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステア リン酸マグネシウムおよびタルクを予め米局方６０メッシュの篩を通しておき、 これを顆粒に添加し、混合後に打錠機で打錠して各１５０ｍｇ重の錠剤を得る。製剤例５ 活性成分各８０ｍｇを含有するカプセル剤を次の通りに製造する。 ３−(３−メトキシカルボニルフェニル)スルホニルアミノ− ４−(４−エチルカルボキシアミドピリジン−２−イル)−５− (２−フルオロフェニルチオベンジル)チオ− (２Ｈ)−ピラゾール ８０ｍｇ 澱粉 ５９ｍｇ 微結晶セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを混和し、米 局方４５メッシュの篩を通し、硬ゼラチンカプセルに２００ｍｇ量を充填する。製剤例６ 活性成分各２２５ｍｇを含有する坐剤を次の通りに製造する。 ３−(５−クロロフェニル)スルホニルアミノ−４− (４−エチルカルボキシアミドピリジン−２−イル)−５− (３−カルボキシエトキシベンジル)チオ− (２Ｈ)−ピラゾール ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分を米局方６０メッシュの篩を通し、予め必要最小限の熱で溶融してお いた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。混合物を次に公称２ｇ容の坐剤金型に 注入して放冷する。製剤例７ ５ｍＬ用量当り活性成分各５０ｍｇを含有する懸濁剤を次の通りに製 造する。 ３−(５−ブロモフェニル)スルホニルアミノ−４− (４−メトキシピリジン−２−イル)−５−(２−(３− シアノ−プロパン−１−イルオキシ)べンジル)チオ− (１Ｈ)−ピラゾール ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 矯味剤 適量 着色剤 適量 精製水を加えて全量 ５ｍＬ 活性成分を米局方４５メッシュの篩に通し、カルボキシメチルセルロースナト リウムおよびシロップと混合して流動性のペーストとする。安息香酸溶液、矯味 剤および着色剤を一部の水に溶解し、撹拌しながら添加する。次に十分量の水を 添加して必要な容積とする。製剤例８ 静脈注射用製剤を次の通りに製造する。 ３−(４−クロロフェニル)スルホニルアミノ−４−(４− エチルピリジン−２−イル)−５−(２−シアノ−５− エチルチオベンジル)チオ−(１Ｈ)−ピラゾール １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍＬ 前記成分を含む溶液は一般に分当り１ｍＬの速度で対象の静脈内に投与する。検定実験 検定実験例１ 以下の発色検定操作法を使用して組換えヒト分泌ホスホリパーゼＡ₂（の阻害 剤を確認し、評価した。ここに記載する検定法は９６ウェルマイクロタイタープ レートを使用して多数のスクリーニングを行えるように調整したものである。こ の検定法の一般的記載は文献Laure J．Reynolds、Lori L．HughesとEdward A．D ennis著、「Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A₂(on Short Cha in Phosphatidylcholine-Mixed Micelles:Development of a Spectrophotometri c Assay Suitable for a Microtiterplate Reader（短鎖ホスファチジルコリン 混合ミセル上ヒト関節液ホスホリパーゼＡ₂(の分析：マイクロタイタープレート リーダーに適する分光学的検定法の開発)」、Analytical Biochemistry、２０４ 巻：１９０〜１９７頁、１９９２年、に見出され、この開示を参考のために引用 する。 試薬： 反応緩衝液− ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ （１．４７ｇ／Ｌ） ＫＣｌ （７．４５５ｇ／Ｌ） ウシ血清アルブミン（脂肪酸不含） （１ｇ／Ｌ） （シグマＡ−７０３０、Sigma Chemical社、セントルイス、ＭＯ、ＵＳＡの製品 ） トリスＨＣｌ （３．９４ｇ／Ｌ） ｐＨ７．５ （ＮａＯＨで調整） 酵素緩衝液− ０．０５ ＮａＯＡｃ・３Ｈ₂Ｏ、ｐＨ４．５ ０．２ ＮａＣｌ ＤＴＮＢ−５,５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸 ラセミ体ジヘプタノイルチオ−ＰＣ ラセミ体の１,２−ビス(ヘプタノイルチオ)−１,２−ジデオキシ−ｓｎ −グリセロ−３−ホスホリルコリン トリトンＸ−１００（商品名）反応緩衝液で、６．２４９ｍｇ／ｍＬに 調製したもので、１０μＭに等しい。 トリトンＸ−１００（商品名）はポリオキシエチレン非イオン性界面活性剤であ る（３７４７、メリディアンロード、ロックフォード、イリノイ州６１１０１の Pierce Chemicaｌ社製品） 反応混合物− クロロホルム溶液として１００ｍｇ／ｍＬ濃度で供給されるラセミ体ジヘプタ ノイルチオＰＣの一定容を取って乾固し、１０ミリモルのトリトンＸ−１００（ 商品名）非イオン性界面活性剤の水溶液に再溶解する。この溶液に反応緩衝液を 添加し、次にＤＴＮＢを添加して反応混合物を得る。 得られた反応混合物はジヘプタノイルチオ−ＰＣ基質１ｍｍ、トリトンＸ−１ ００（商品名）０．２９ｍｍ、および０．１２ｍｍ−ＤＴＮＢをｐＨ７．５の緩 衝水溶液中に含有する。検定操作法 １．全ウェルに反応混合物０．２ｍＬを添加する。 ２．被験化合物１０μＬ（空試験は溶媒）を適当なウェルに添加して２０秒間 混合する。 ３．ｓＰＬＡ₂（１０マイクロリットル）５０ナノグラムを適当なウェルに添 加する。 ４．プレートを４０℃で３０分間インキュベーションする。 ５．自動プレートリーダーを用いてウェルの吸光度を４０５ナノメートルで測 定する。 全ての化合物を３回測定した。典型的には最終濃度５μｇ／ｍＬで測定した。 ４０５ナノメートルでの測定値が非阻害対照の反応と比較して４０％またはそれ 以上の阻害を示した時に各化合物は活性であると考えた。４０５ナノメートルで の発色がないことが阻害を証明した。最初に活性を見出された化合物は再検定 してその活性を確認し、十分な活性があればＩＣ₅₀値を測定した。典型的にはこ のＩＣ₅₀値（下記表Ｉ参照）は被験化合物を順次に２倍希釈して反応物中の最終 濃度が４５μｇ／ｍＬから０．３５μｇ／ｍＬの範囲になるようにして決定した 。さらに強力な阻害剤ではさらに強度の希釈を要した。全ての場合に非阻害対照 の反応に対する阻害剤を含有する酵素反応によって発生した阻害％は４０５ナノ メートルで測定した。各試料は３回測定し、得られた値を平均してプロットし、 ＩＣ₅₀値を算出した。ＩＣ₅₀値は対数濃度対阻害値を１０％から９０％阻害の範 囲でプロットして決定した。 本発明の化合物を検定実験例１で試験したところ、１００μＭまたはそれ以下 の濃度で有効であることが見出された。 検定実験例２ 方法： 雄性ハートレー株モルモット（５００〜７００ｇ）を頚部脱臼で屠殺し、心臓 と肺臓とを無傷のまま摘出し、通気（９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂）クレブス緩衝液に 入れた。背側実質組織細片（４×１×２５ｍｍ）を無傷の実質組織セグメント（ ８×４×２５ｍｍ）から切除し、下肺葉の外側と平行に切断した。１個の肺葉か ら得られた隣接する２個の胸膜細片は単一組織試料を代表するが、これを両端で 独立に金属支持棒に結んだ。棒の１本はGrass社ＦＴＯ３Ｃ型力−変位変換装置( キンシー、ＭＡ、米国のGrass Medical Instruments社製)に結合した。等長張力 の変化はモニターに表示させ、熱記録紙（マルバーン、ＰＡのModular Instrume nts社製）に記録した。組織は全てジャケット付組織浴１０ｍＬに入れて３７℃ に維持した。組織浴は連続的に通気し、次の組成の修正クレブス溶液を入れた( ミリモル)：ＮａＣｌ、１１８．２；ＫＣｌ、４．６；ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ、２ ．５；ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ、１．２；ＮａＨＣＯ₃、２４．８；ＫＨ₂ＰＯ₄、１ ．０；およびデキストロース、１０．０。反対側の肺葉から得た胸膜細片を用い て対実験を行った。張力／応答曲線から作製した初期データは休止期張力は８０ ０ｍｇが最適であることを示した。浴液を定期的に交換しながら、この組織を４ ５分間平衡させた。濃度−応答蓄積曲線 最初に組織にＫＣｌ（４０ｍＭ）を３回作用させて組織の性能を試験して十分 な応答を得た。ＫＣｌに対する最大反応を得た後、組織を洗浄し、次の試験の前 にベースラインに戻させた。濃度−応答蓄積曲線は胸膜細片から組織浴の作動剤 濃度（ｓＰＬＡ₂）は半対数ｌｏｇ₁₀増分で増加させ、一方では組織と接触させ たのは以前の濃度のままに維持することによって得られた(前記文献１参照)。前 の濃度が示す収縮がプラトーに達した後、作動剤濃度を増加させた。各組織から 濃度−作用曲線１本が得られた。異なる動物から得られる組織間の変動を減少さ せるために、収縮反応を最終ＫＣｌ作用で得た最大反応に対する百分率で表した 。ｓＰＬＡ₂の収縮作用に及ぼす種々の薬剤の効果を研究する時には、化合物と その各基剤を組織に加えて３０分後にｓＰＬＡ₂濃度−応答曲線を測定した。統計的分析： 種々の実験から得たデータを集積して最大ＫＣｌ応答に対する百分率（平均± 標準誤差）として表示した。濃度−応答曲線における薬剤に起因する右向きのシ フトを評価するために、Waud(１９７６年)、等式２６、１６３頁（参考文献２） に記載されたものと同様な統計学的非線型モデル法を使用して各曲線を同時に分 析した。このモデルには次のパラメータ４種を含む：すなわち各曲線について同 じものと仮定された最大組織応答値、曲線の傾斜、対照曲線でのＥＤ₅₀、および 等価な応答に達するためには作動剤を２倍必要とする拮抗剤の濃度ｐＡ₂である 。Waud(１９７６年)、等式２７、１６４頁（参考文献２）に記載されたものと同 様な統計学的非線形モデル法を使用して測定したスキルド（Schild）傾斜は１で あった。このスキルド傾斜が１であったことは、このモデルが競合的拮抗の仮定 を満足することを示すので、ｐＡ₂（は阻害剤の解離定数である見掛けのＫＢと 解釈してもよい。 最大応答値の薬剤に誘導される抑制を評価するために、ｓＰＬＡ₂（の応答（ １０μｇ／ｍＬ)を薬剤の存在または不在下に測定し、抑制百分率を組織対につ いて算出した。阻害作用の代表例を次の表２に示す。 本発明の化合物を検定実験例２で試験して、２０μＭ以下の濃度で有効である ことが見出された。 以上に本発明を特定の態様によって例示したがこれらの特定的実例で付記する 請求項に記載する範囲を限定することは意図していない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 7/06 7/06 9/02 9/02 11/06 11/06 11/16 11/16 19/02 19/02 27/16 27/16 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 403/04 403/04 405/14 405/14 409/14 409/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ミヘリッチ，エドワード・ディ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、スプリング・ミル・レイン10998番 (72)発明者 スアレス，トゥリオ アメリカ合衆国46213インディアナ州グリ ーンウッド、オールド・ステイト・ロード 37、1750番 (72)発明者 ウィレッツ，スチュアート・イー イギリス、ピーエル34・０ビーエイチ、コ ーンワル、ティンタジェル、ボシニー、ウ エストグラウンド・ウェイ15番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ¹はフェニル、イソキノリン−３−イル、ピラジニル、ピリジン−２−イル であるか、または４位が−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシル、−Ｃ Ｎまたは−(ＣＨ₂)_nＣＯＮＨ₂で置換されたピリジン−２−イルであり、 ここにｎは０〜２である。 Ｒ²はフェニルであるか、または−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−ＣＮ、ハロ、ＮＯ₂ 、ＣＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよび−ＣＦ₃からなる群から選択された置換基１個 から３個で置換されたフェニルあるか；ナフチル；チオフェンまたはハロ基１個 から３個で置換されたチオフェンである。 Ｒ³は水素；フェニル；フェニル(Ｃ₂〜Ｃ₆)アルケニル；ピリジル；ナフチル ；キノリニル；(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルチアゾリルであるか； −(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ハロ、(Ｃ₁ 〜Ｃ₄)アルコキシ、ＣＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、フェノキシおよびＳＲ⁴からな る群から選択された置換基１個から２個で置換されたフェニルであるか、 ここにＲ⁴は−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたはハロフェニルである； −Ｏ(ＣＨ₂)_pＲ⁵、フェニルおよび−ＯＲ⁶からなる群から選択された置換基１ 個で置換されたフェニルであるか、 ここにｐは１から３である； ここにＲ⁵は−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨ₂、またはテトラゾリルである； ここにＲ⁶はシクロペンチル、シクロヘキセニル、またはハロまたは(Ｃ₁〜Ｃ₄ )アルコキシで置換されたフェニルである； または、結合しているフェニル環とともにメチレンジオキシ環を形成する置換 基２個で置換されたフェニルである。 ｍは１から５までである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２．Ｒ¹がピリジン−２−イルであるか、または４位が−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル 、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシ、−ＣＮ、または−(ＣＨ₂)_nＣＯＮＨ₂で置換されたピ リジン−２−イルであり、 ここにｎは０〜２である； Ｒ²が−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ₂、ＣＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄)アル キルおよび−ＣＦ₃から構成される群から選択された置換基１個から３個で置換 されたフェニルであり、 Ｒ³がフェニル；フェニル(Ｃ₂〜Ｃ₆)アルケニルであるか、または−(Ｃ₁〜Ｃ₄ )アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ハロ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコ キシ、ＣＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、フェノキシおよびＳＲ⁴から構成される群から 選択された置換基１個または２個で置換されたフェニルであるか、 ここにＲ⁴は−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたはハロフェニルである； −Ｏ(ＣＨ₂)_pＲ⁵、フェニル、および−ＯＲ⁶から構成される群から選択された 置換基１個で置換されたフェニルであるか、 ここにｐは１から３である； ここにＲ⁵は−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨ₂、またはテトラゾリルである； ここにＲ⁶はシクロペンチル、シクロヘキセニルであるか、またはハロまたは( Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシで置換されたフェニルである； または結合するフェニル環とともにメチレンジオキシ環を形成する置換基２個 で置換されたフェニルである、請求項１の化合物。 ３．Ｒ¹が４−位が(ＣＨ₂)_nＣＯＮＨ₂で置換されたピリジン−２−イルであり 、 ここにｎは１である； Ｒ²が−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルおよびハロから構成される群から選択された置換 基１個または２個で置換されたフェニルである、請求項２の化合物。 ４．３−(２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−(４ −アセトアミド)ピリジル)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチオ) −(１Ｈ)−ピラゾールおよび３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ) −４−(２−(４−アセトアミド)ピリジル)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ )ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾールから構成される群から選択される請求項１ の化合物。 ５．医薬的に許容される担体または希釈剤とともに請求項１〜４のいずれかの 化合物を含有する医薬的製剤。 ６．請求項１の式Ｉで示される化合物の医薬的有効量をこの処置を必要とする 哺乳類に投与することを包含するｓＰＬＡ₂を選択的に阻害する方法。 ７．請求項２の式Ｉで示される化合物の医薬的有効量をこの処置を必要とする 哺乳類に投与することを包含するｓＰＬＡ₂を選択的に阻害する方法。 ８．請求項３の式Ｉで示される化合物の医薬的有効量をこの処置を必要とする 哺乳類に投与することを包含するｓＰＬＡ₂を選択的に阻害する方法。 ９．請求項４の式Ｉで示される化合物の医薬的有効量をこの処置を必要とする 哺乳類に投与することを包含するｓＰＬＡ₂を選択的に阻害する方法。 １０．その哺乳類がヒトである請求項６〜９のいずれかの方法。 １１．式Ｉで示される化合物をｓＰＬＡ₂が媒介する脂肪酸の放出を阻止して アラキドン酸カスケードおよびその有害な産物を阻害または防止するために十分 な量でこの処置を必要とする哺乳類に投与することを包含する敗血症ショック、 成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘導性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻 炎、およびリューマチ性関節炎の病理学的影響を緩和する請求項６〜９のいずれ かの方法。 １２．実質的に実施例のいずれかを参照して前記され、請求項１から請求項４ のいずれか一つに請求されている式Ｉで示される化合物。 １３．実質的に実施例のいずれかを参照して前記され、請求項１から請求項４ のいずれか一つに請求されている式Ｉで示される化合物の製造法。 １４．敗血症ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘導性ショック、気 管支喘息、アレルギー性鼻炎およびリューマチ性関節炎を処置するための請求項 １から請求項４のいずれか一つに請求されている式Ｉで示される化合物。 １５．敗血症ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘導性ショック、気 管支喘息、アレルギー性鼻炎およびリューマチ性関節炎を処置する薬剤を製造す るための、請求項１から請求項４のいずれか一つに請求されている式Ｉで示され る化合物の使用。 １６．請求項１から請求項４のいずれか一つに請求されている式Ｉで示される 化合物を含有する敗血症ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘導性ショ ック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎およびリューマチ性関節炎の処置に適合す る医薬的製剤。 １７．膵嚢胞性繊維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎 、慢性急性細気管支炎、変形性骨関節炎、痛風、脊椎関節症、強直性脊椎炎、ラ イター症候群、乾癬性関節症、腸病原性脊椎炎、若年性関節症または若年性強直 性脊椎炎、反応性関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関 節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管炎症 候群」に関連する関節炎、結節性多発動脈炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉 芽腫症、リューマチ性多発性筋痛、関節細胞性動脈炎、カルシウム結晶沈着性関 節症、偽性痛風、非関節性リューマチ、滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎(テ ニス肘)、手根管圧迫、反復使用性損傷(タイプ)、種々の型の関節炎、神経障害 性間接疾患(チャルコおよび関節)、出血性関節症、ヘノッホ−シェーンライン紫 斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網組織球症、ある種の疾患に関連する関節炎、 サーコイローシス、血色素症、鎌状赤血球病その他の異常血色素症、リポ蛋白過 剰血症、低ガンマーグロブリン血症、副甲状腺機能亢進症、先端巨大症、家族性 地中海熱、ベハット病、紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症の病理学的影響を 緩和する請求項６から請求項９のいずれか一つの方法。 １８．式ＩＩＩ： ［ここに、Ｒ³、Ｒ¹およびｍは前記と同意義］ で示される化合物を式：Ｒ²ＳＯ₂Ｃｌ（ＩＩ）［ここに、Ｒ²は前記と同意義］ で示される化合物と反応させることを含む式Ｉ： で示される化合物の製法。 １９．Ｒ¹がピリジン−２−イルであるか、または４位が−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキ ル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシ、−ＣＮ、または−(ＣＨ₂)_nＣＯＮＨ₂で置換された ピリジン−２−イルであり、 ここにｎは０〜２である； Ｒ²が−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ₂、ＣＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄)アル キルおよび−ＣＦ₃から構成される群から選択された置換基１個から３個で置換 されたフェニルであり、および Ｒ³がフェニル；フェニル(Ｃ₂〜Ｃ₆)アルケニルであるか、または−(Ｃ₁〜Ｃ₄ )アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、ハロ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコ キシ、ＣＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、フェノキシおよびＳＲ⁴から構成される群から 選択された置換基１個または２個で置換されたフェニルであるか、 ここにＲ⁴は−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたはハロフェニルである； −Ｏ(ＣＨ₂)_pＲ⁵、フェニルおよび−ＯＲ⁶から構成される群から選択される置 換基１個で置換されたフェニルであるか、 ここにｐは１から３である； ここにＲ⁵は−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮＨ₂、またはテトラゾリルである； ここにＲ⁶はシクロペンチル、シクロヘキセニルであるか、またはハロまたは( Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシで置換されたフェニルである； またはフェニルであって、結合するフェニル環とともにメチレンジオキシ環を 形成する置換基２個で置換されたものである、 請求項１の製法。 ２０．Ｒ¹が４位が−(ＣＨ₂)_nＣＯＮＨ₂で置換されたピリジン−２−イル、こ こにｎは１であり、 Ｒ²が−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルまたはハロから構成される群から選択された置換 基１個から２個で置換されたフェニルである、請求項２の製法。 ２１．３−(２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−( ４−アセトアミド)ピリジル)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチ オ)−(１Ｈ)−ピラゾールおよび３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミ ノ)−４−(２−(４−アセトアミド)ピリジル)−５−(３−(４−フルオロフェノ キシ)ベンジルチオ)−(１Ｈ)−ピラゾールから構成される群から選択された請求 項１の化合物を製造する請求項３の製法。