JP2002503695A - エストロゲン及び抗エストロゲンから成る組合せ製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 エストロゲン及び抗エストロゲンから成る組合せ製剤 【解決の手段】 本発明は、エストロゲン及び抗エストロゲンから成る組合せ製剤に関し、これはエストロゲンが、１７−β−エストラジオール、１７−α−エチニルエストラジオール、エストリオール、エストロン、エストロンスルフェート、エストロゲンスルファメート、１７−α−エストラジオール、メストラノール、スチルベストロール及び天然の複合エストロゲンから成る群から選択したものであり、抗エストロゲンが、一般式Ｉ 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、エストロゲン及び抗エストロゲンから成る組合せ製剤に関する。

【０００２】 エストロゲン産出の減少によって、更年期の間及び閉経後に多くの女性で治療
を必要とする急性徴候、例えばのぼせ、突発性の発汗、心臓動悸及びその他の血
管運動性徴候群が起こる。内因性エストロゲンの減少により長期間の間に骨量が
著しく失われ（骨粗鬆症）、心臓循環疾患が増加する恐れがある。最新の疫学研
究から、中枢神経系の生理学的及び病理学的老人性疾患は、一部はエストロゲン
損失に起因するものであると判明した。この例として下記のものが挙げられる：
短時間記憶力の記憶力減少（Ｓ．Ｍ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓ、Ｂ．Ｂ．Ｓｈｅｒｗｉ
ｎ、１９９２、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１７、４８
５）及びアルツハイマー病（Ａ．Ｐａｇａｎｉｎｉ−Ｈｉｌｌ、Ｖ．Ｗ．Ｈｅｎ
ｄｅｒｓｏｎ、１９９４、Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１４０、２５６）。

【０００３】 ホルモン補充療法の目的は、閉経と共に始まる内因性エストロゲンの減少を補
充し、それによって急性及び長期の症状を防止することである。今日、この治療
はエストロゲン単独療法として又はゲスタゲンとの併用療法として行われる。単
独療法の欠点は、子宮内膜過形成及び腺癌を誘発する恐れがあるエストロゲンの
子宮内膜に対する増殖作用である。併用療法では、間断出血又は中間出血が起こ
り、これにより治療の許容性が著しく制限され、屡々治療中止となる。更にエス
トロゲンの心臓保護及びプラスの中枢作用に対する黄体ホルモンのマイナスの作
用が論議される。

【０００４】 ホルモン補充のもう一つの方法は、エストロゲンと抗エストロゲンの併用であ
る。その際、子宮内膜に対する不所望な作用には拮抗するが、骨でエストロゲン
の保護作用は保たれるべきである（ＥＰ０３４６０１４）。抗エストロゲンが中
枢神経系に達し、そこでエストロゲンのプラスの特性に拮抗する場合はもちろん
欠点である。例えばタモキシフェンに関して、典型的な急性の更年期障害、例え
ばのぼせを誘発することが報告されている（Ｓ．Ｌｉｔｈｅｒｌａｎｄ、Ｍ．Ｊ
ａｃｋｓｏｎ、１９８７、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖｓ．１５、１８３
）。物質が中枢神経系に達し、そこでエストロゲン拮抗物質として作用すること
が実証された（Ａ．Ｂｉｅｇｏｎその他、１９９６、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ５６、４３２８）。抗エストロゲンがアルツハイマー病でエストロゲンの
保護作用に拮抗的に作用する場合も望ましくないであろう。

【０００５】 さて技術的課題は、抗エストロゲン成分が中枢神経系に達せず、同時に子宮内
膜に対して抗増殖性作用を有する、エストロゲン及び抗エストロゲンから成る組
合せ製剤を見出すことである。

【０００６】 この課題は、組合せ製剤を見出したことによって解決され、この組合せ製剤で
は、エストロゲンが、１７−β−エストラジオール、１７−α−エチニルエスト
ラジオール、エストリオール、エストロン、エストロンスルフェート、エストロ
ゲンスルファメート、１７−α−エストラジオール、メストラノール、スチルベ
ストロール、１７−β−エストラジオールのエステル、例えばエストラジオール
バレレート及び天然の複合エストロゲン（konjugierte Oestrogen）から成る群 から選択されており、抗エストロゲンが、一般式Ｉ：

【０００７】

【化４】

【０００８】 ［式中、側鎖ＳＫは部分式：

【０００９】

【化５】

【００１０】 の基であり、 その際、ｍは４、５又は６であり、 ｎは０、１又は２であり、 ｘは０、１又は２であり、 Ａは水素原子又はＣ₁〜Ｃ₅−アルキル基であり、 Ｂ及びＤは各々水素原子であるか又は ＡとＢが一緒になって、ｐ＝２、３、４又は５であるアルキレン基−（ＣＨ₂）_p −であり、Ｄが水素原子であるか又は ＡとＤが一緒になって、ｑ＝２、３又は４であるアルキレン基−（ＣＨ₂）_q−で
あり、Ｂは水素原子であり、及び Ｅは非置換又は１〜５個弗素化されたエチル基であるか又は側鎖中の末端置換基
−（ＣＨ₂）₃−Ｅが、直接又はモノ−、ジ−又はトリメチレン基を介して硫黄原
子と結合している、場合により置換されたアリール−又はヘテロアリール基によ
り置換されており、 Ｒ³は、水素原子、炭素原子８個までを有する炭化水素基又は部分式Ｒ^{3 ′}−Ｃ（
Ｏ）−（ここで、Ｒ^{3 ′}は水素原子又は炭素原子８個までを有する炭化水素基又 はフェニル基である）の基であり、 Ｒ¹¹は、水素原子、ハロゲン原子又はニトロオキシ基−Ｏ−ＮＯ₂であり、 Ｒ¹⁴、Ｒ^{15 α}、Ｒ^{15 β}、Ｒ^{16 α}及びＲ^{16 β}は、各々水素原子であるか又は Ｒ¹⁴及びＲ^{15 α}は付加的な結合又はメチレン橋であるか又は Ｒ^{15 β}がメチル基であり、Ｒ^{15 α}が水素原子であるか又は Ｒ^{15 α}及びＲ^{15 β}は各々メチル基であるか又は Ｒ^{15 β}及びＲ^{16 β}は一緒にメチレン橋であるか又は Ｒ^{16 α}又はＲ^{16 β}はハロゲン原子であるか又は Ｒ^{16 α}又はＲ^{16 β}は一緒にメチリデン基であり、及び 置換基Ｒ¹⁴、Ｒ^{15 α}、Ｒ^{15 β}、Ｒ^{16 α}及びＲ^{16 β}の残りは各々水素原子であり、
α−又はβ−位のＲ^{17 ′}は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル−、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケ
ニル−又はＣ₂〜Ｃ₅−アルキニル基又はトリフルオルメチル基であり、及び Ｒ^{17 ″}は水素原子又は部分式Ｒ^{17 ″′}−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^{17 ″′}は水素原
子又は炭素原子８個までを有する炭化水素基である）の基であるか又は Ｒ^{17 ′}がα位である場合には、Ｒ^{17 ′}はＲ¹⁴と一緒になってエタノ橋を表わし、
その際、ＡとＢが一緒になって−（ＣＨ₂）_p−を表わさないか又はＡとＤが一緒
になって−（ＣＨ₂）_q−を表わさない場合には、置換基Ｒ¹¹、Ｒ¹⁴、Ｒ^{15 α}、Ｒ ^{15 β} 、Ｒ^{16 α}及びＲ^{16 β}の少なくとも１個は水素原子ではないという条件を有す
る］の置換された７α−（ξ−アミノアルキル）−エストラトリエン並びに有機
及び無機酸とのその生理学的に認容性の付加塩であることよりなる。

【００１１】 更に、エストロゲンが、１７−β−エストラジオール、１７−α−エチニルエ
ストラジオール、エストリオール、エストロン、エストロンスルフェート、エス
トロゲンスルファメート、１７−α−エストラジオール、メストラノール、スチ
ルベストロール、１７−β−エストラジオールのエステル、例えばエストラジオ
ールバレレート及び天然の複合エストロゲンから成る群から選択されており、抗
エストロゲンが、一般式ＩＩ：

【００１２】

【化６】

【００１３】 ［式中、Ｒ³は、水素原子、炭素原子８個までを有する炭化水素基又は部分式Ｒ^{3 ′} −Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^{3 ′}は水素原子又は炭素原子８個までを有する炭化 水素基又はフェニル基である）の基を表わし、 Ｒ⁷は、式−Ａ−Ｂ−Ｚ−Ｒ²⁰を表わし、 ここで、Ａは直接結合又はベンジリデン基（ここで、メチレン基はステロイド
の７−炭素原子と結合している）又はフェニレン基であり、 Ｂは、炭素原子３〜１４個を有する直鎖又は分枝鎖状アルキレン−、アルケニ
レン−又はアルキニレン基を表わし、 Ｚは−ＮＲ²¹−であり、及びＲ²¹はＣ₁〜Ｃ₃−アルキル基を表わし、 その際、Ｒ²⁰はその場合には、水素原子、炭素原子１０個までを有する直鎖又
は分枝鎖状アルキル−、アルケニル−又はアルキニル基又は基： −Ｄ−Ｃ_nＦ_2n+1（ここで、Ｄは、炭素原子８個までを有する直鎖又は分枝鎖状 アルキレン−、アルケニレン−又はアルキニレン基を表わし、ｎは１〜８の整数
である）、 −Ｌ−ＣＨ＝ＣＦ−Ｃ_pＦ_2p+1（ここで、Ｌは、炭素原子２〜７個を有する直鎖 又は分枝鎖状アルキレン−、アルケニレン−又はアルキニレン基を表わし、ｐは
２〜７の整数である）、 −Ｄ−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−アリール（ここで、Ｄは、前記したものを表わし、ｑは
０、１、２又は３であり、アリールは場合により１個又は２個置換されたフェニ
ル−、１−又は２−ナフチル−又はヘテロアリール基を表わす） −Ｄ−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_nＦ_2n+1（ここで、Ｄ及びｎは前記したものを表わし 、ｒは１〜５の整数を表わす）の一つを表わすか、又は Ｒ²⁰とＲ²¹はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、
酸素及び硫黄から選択したその他のヘテロ原子１又は２個を含有し、場合により
置換されている鎖員５又は６個を有する飽和又は不飽和複素環を形成するか、又
は Ｚは−ＳＯ_x−であり、ｘは０、１又は２を表わし、 その際、Ｒ²⁰はその場合には、 炭素原子１０個までを有する直鎖又は分枝鎖状アルキル−、アルケニル−又はア
ルキニル基又は基： −Ｄ−Ｃ_nＦ_2n+1（ここで、Ｄは、炭素原子８個までを有する直鎖又は分枝鎖状 アルキレン−、アルケニレン−又はアルキニレン基を表わし、ｎは１〜８の整数
である）、 −Ｌ−ＣＨ＝ＣＦ−Ｃ_pＦ_2p+1（ここで、Ｌは、炭素原子２〜７個を有する直鎖 又は分枝鎖状アルキレン−、アルケニレン−又はアルキニレン基を表わし、ｐは
２〜７の整数である）、 −Ｄ−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_nＦ_2n+1（ここで、Ｄ及びｎは前記したものを表わし 、ｒは１〜５の整数を表わす）の一つを表わすか、又は Ｚは−ＮＲ³¹−を表わし、 その際、Ｒ²⁰はその場合には、ヘテロ原子−Ｏ−及び−Ｓ−及び基−ＮＲ³²−
（ここで、Ｒ³²は、水素原子又はＣ₁〜Ｃ₃−アルキル基である）１〜３個により
中断され及び／又は部分的に弗素化されていてよい、炭素原子１４個までを有す
る直鎖又は分枝鎖状アルキル−、アルケニル−又はアルキニル基、場合により１
個又は２個置換されたアリール−又はヘテロアリール基、場合により１個又は２
個置換されたＣ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル基、場合により１個又は２個置換され たＣ₄〜Ｃ₁₅−シクロアルキルアルキル基、場合により１個又は２個置換された Ｃ₇〜Ｃ₂₀−アラルキル基、場合により１個又は２個置換されたヘテロアリール −Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基又は場合により置換されたアミノアルキル基であり、 Ｒ³¹は式−Ｃ（Ｏ）Ｒ³³又は−ＣＨ₂−Ｒ³³の基であり、 ここで、Ｒ³³はヘテロ原子−Ｏ−及び−Ｓ−及び基−ＮＲ³²−（式中、Ｒ³²は、
水素原子又はＣ₁〜Ｃ₃−アルキル基である）により中断され及び／又は部分的に
弗素化されていてよい、炭素原子１４個までを有する直鎖又は分枝鎖状アルキル
−、アルケニル−又はアルキニル基、場合により１個又は２個置換されたアリー
ル−又はヘテロアリール基、場合により１個又は２個置換されたＣ₃〜Ｃ₁₀−シ クロアルキル基、場合により１個又は２個置換されたＣ₄〜Ｃ₁₅−シクロアルキ ルアルキル基、場合により１個又は２個置換されたＣ₇〜Ｃ₂₀−アラルキル基、 場合により１個又は２個置換されたヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、場
合により置換されたアミノアルキル基又はビフェニレン基であり、 その際、下記化合物： １１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５
−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ７α−｛５−［（２Ｓ）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル
チオメチル）−ピロリジン−１−イル］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ７α−｛５−［（２Ｒ）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル
チオメチル）−ピロリジン−１−イル］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオル
ペンチルチオメチル）−ピロリジン−１−イル］−ペンチル｝−エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５
−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−３−ヒドロ
キシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 １１β−フルオル−７α−｛６−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５
−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ヘキシル｝−エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［（２Ｓ）−２−（４−トリフルオルメチルフ
ェニルチオメチル）−ピロリジン−１−イル］−ペンチル｝−エストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［（２Ｓ）−２−（４，４，５，５，５−ペン
タフルオルペンチルチオメチル）−ピロリジン−１−イル］−ペンチル｝−エス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［（２Ｓ）−２−（４，４，５，５，５−ペン
タフルオルペンタンスルフィニルメチル）−ピロリジン−１−イル］−ペンチル
｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［（２Ｓ）−２−（４，４，５，５，５−ペン
タフルオルペンタンスルホニルメチル）−ピロリジン−１−イル］−ペンチル｝
−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールは除く、 Ｒ¹¹は弗素又は塩素原子であり、 Ｒ¹⁷は水素原子又は部分式Ｒ^{17 ′}−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^{17 ′}は水素原子又は
炭素原子８個までを有する炭化水素基である）の基である］の１１β−ハロゲン
−７α−置換エストラトリエンである組合せ製剤を製造する。

【００１４】 組合せ製剤とは、エストロゲン及び抗エストロゲンを同一適用形でか又は異な
る適用形で一つの医薬セットで提供し、同時にか又は連続して使用することを意
味する。抗エストロゲンとは、エストロゲン活性を全く又はごく僅かしか有さず
、エストロゲン受容体と結合して、エストロゲンの作用を阻止する物質を意味す
る。抗エストロゲンは、エストラジオールベンゾエートを補充した去勢雌ラット
又はマウスで、子宮重量の増加及び／又は子宮上皮高さの増加に対して拮抗的に
作用する。去勢ラットの抗エストロゲンを用いる単独療法により、治療してない
動物に比べ子宮重量又は上皮高さの刺激（増加）を生じない。

【００１５】 一般式Ｉ及びＩＩの化合物は、非常に強い抗エストロゲン作用を有し、中枢神
経系には達しない。従ってこれらは、脳におけるエストロゲンの有利な特性を阻
害しないので、エストロゲンと併用するのに特に好適である。

【００１６】 エストロゲンの用量対抗エストロゲンの用量の比は、１：５〜１：１００、有
利には１：２０〜１：２００、最も有利には１：５０〜１：１００である。

【００１７】 エストロゲンと抗エストロゲン１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル
−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルチオ）−プロピルアミノ］−
ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
との組合せが有利である。

【００１８】 抗エストロゲンが、 １１β−フルオル−７α−｛５−［メチル−（８，８，９，９，９−ペンタフル
オル−ノニル）−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛６−［メチル−（８，８，９，９，９−ペンタフル
オル−ノニル）−アミノ］−ヘキシル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［メチル−（７，７，８，８，９，９，１０，
１０，１０−ノンフルオル−デシル）−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［メチル−ノニル−アミノ］−ペンチル｝−エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［３，４，４，５，５，５−ヘキサフルオル−
ペンテ−２−エニル）−メチル−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５
−ペンタフルオルペンチルオキシ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エストラ
−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−ビフェニル−Ｎ−［６−（１１β−フルオル−３，１７β−ジヒドロキシ−
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−イル）−ヘキシル］−Ｎ−（
３−フェニル−プロピル）−アセトアミド から成る群から選択したものである、エストロゲンと抗エストロゲンの組合せが
特に有利である。

【００１９】 抗エストロゲンは、経口、経皮、埋込剤として又は静脈内適用することができ
る。エストロゲンは、経口、経皮、静脈内又は埋込剤として適用することができ
る。その際、エストロゲン及び抗エストロゲン用の適用形の全ての可能な組み合
わせが可能である。

【００２０】 更に本発明は、男性及び女性のホルモン補充療法用の医薬を製造するための本
発明による組合せ製剤の使用に関する。これは閉経後の骨粗鬆症の予防及び治療
、更年期障害及びアルツハイマー病で使用することができる。その他の適応症は
、のぼせ、更年期による抑鬱性不調、認識改善、心臓血管保護及び治療、免疫保
護、月経困難症による不調の治療、不正子宮出血、ニキビ、再狭窄、高コレステ
ロール血症及び高脂血症の治療、動脈硬化症の予防及び治療、子宮摘出女性又は
ＬＨＲＨ−作用物質及び拮抗物質で治療中の女性における骨量減少の予防、ＬＨ
ＲＨ類似物と組合せての子宮内膜症及び子宮筋腫の治療及び動脈血平滑筋細胞の
増殖の抑制である。

【００２１】 本発明は更に、本発明による組合せ製剤を場合により薬学で常用の賦形剤及び
添加物と一緒に含有する製薬的薬剤又は組成物にも関する。

【００２２】 図面 図１ 図１は、エストラジオールと１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−
Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミ
ノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ
オール（＝試験物質）との種々の組み合わせの卵巣摘出ラットの近位胚骨の小柱
状小骨に対する作用効果を示している。１：対照（溶剤のみ）２：エストラジオ
ール０．３μｇ、３：試験物質７５μｇ、４：試験物質７５μｇ＋エストラジオ
ール０．０３μｇ、５：試験物質７５μｇ＋エストラジオール０．１μｇ、６：
試験物質７５μｇ＋エストラジオール０．３μｇ、７：試験物質７５μｇ＋エス
トラジオール１．０μｇ、８：試験物質７５μｇ＋エストラジオール３．０μｇ
。

【００２３】 図２ 図２は、エストラジオールと１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−
Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミ
ノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ
オール（＝試験物質）との種々の組み合わせの卵巣摘出雌ラットの子宮重量に対
する作用効果を示している。図中、１：対照（溶剤のみ）２：エストラジオール
０．３μｇ、３：試験物質７５μｇ、４：試験物質７５μｇ＋エストラジオール
０．０３μｇ、５：試験物質７５μｇ＋エストラジオール０．１μｇ、６：試験
物質７５μｇ＋エストラジオール０．３μｇ、７：試験物質７５μｇ＋エストラ
ジオール１．０μｇ、８：試験物質７５μｇ＋エストラジオール３．０μｇ。

【００２４】 図３ 図３は、エストラジオールと１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−
Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミ
ノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ
オール（＝試験物質）との種々の組み合わせの腔子宮上皮高さに対する作用効果
を示している。図中、１：対照（溶剤のみ）２：エストラジオール０．３μｇ、
３：試験物質７５μｇ、４：試験物質７５μｇ＋エストラジオール０．０３μｇ
、５：試験物質７５μｇ＋エストラジオール０．１μｇ、６：試験物質７５μｇ
＋エストラジオール０．３μｇ、７：試験物質７５μｇ＋エストラジオール１．
０μｇ、８：試験物質７５μｇ＋エストラジオール３．０μｇ。

【００２５】 図４ 図４は、１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールが中枢神経系
に達しないことを示している。静脈内適用の３０分後（ａ）及び１８０分後（ｂ
）の¹⁴Ｃ−標識付けられた１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−
３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］
−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオー
ルの組織内分布を表わす。比較のために、静脈内適用の３０分後（ｃ）及び１８
０分後（ｄ）の１７−β−エストラジオールの組織内分布を示している。

【００２６】 次に実施例につき本発明を詳説する。

【００２７】 例１：１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５
，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールの合成 ａ）１１β−フルオル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン トルエン１００ｍｌ中の１１α−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３，１７
−ジオン５．０ｇ及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エ
ン７．３ｍｌに０℃でペルフルオルブタン−１−スルホン酸フルオリド４．６ｍ
ｌを滴加する。３０分後、溶液を酢酸エステルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成物をシリカゲルでヘキサン
／酢酸エステル傾斜濃度液を用いてクロマトグラフィーにかけた後に、融点１７
３〜１７４℃の１１β−フルオル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン３．
８ｇが得られる。

【００２８】 ｂ）１１β−フルオル−３−メトキシ−エストラ−３，５−ジエン−１７−オ
ン １１β−フルオル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン７．８ｇを２，２
−ジメトキシプロパン４０ｍｌ中でピリジニウム−トルエン−４−スルホネート
７８０ｍｇと８０℃で５時間攪拌する。引き続きトリエチルアミン１．５ｍｌを
加え、酢酸エステルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。メタノール
から晶出させた後、融点１７３℃の１１β−フルオル−３−メトキシ−エストラ
−３，５−ジエン−１７−オン５．３ｇが得られる。

【００２９】 ｃ）１１β−フルオル−エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン ＤＭＦ５０ｍｌ中の１１β−フルオル−３−メトキシ−エストラ−３，５−ジ
エン−１７−オン５．０ｇに０℃で順次１０％酢酸ナトリウム溶液５ｍｌ及び少
量づつ１，３−ジブロムー５，５−ジメチルヒダントイン２．５ｇを添加する。
３０分後に亜硫酸ナトリウム２．３ｇ及び引き続き臭化リチウム２．５ｇ及び炭
酸リチウム２．０ｇを加え、１００℃で２時間攪拌する。反応混合物を氷水中に
攪拌導入する。沈殿した生成物を吸引濾過し、酢酸エステル中に溶解させ、水で
洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮させる。酢酸エステルから再結晶させた後、融
点１９８℃の１１β−フルオル−エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン
３．６ｇが得られる。

【００３０】 ｄ）１１β−フルオル−７α−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペン
チル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオン ＴＨＦ４０ｍｌ中のマグネシウム７．９ｇを窒素下でＴＨＦ２６０ｍｌ中の１
−ブロム−５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンタン［Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８２、４１４７〜４１５０］９５．３ｇの溶液と
反応させて、グリニヤール試薬にする。−３０℃で沃化銅（Ｉ）３２ｇを加え、
引き続きＴＨＦ２９０ｍｌ中の１１β−フルオル−エストラ−４，６−ジエン−
３，１７−ジオン２９ｇを滴加する。反応終了後に、氷酢酸２０．４ｍｌを加え
、反応混合物を氷水中に攪拌導入する。沈殿した生成物を吸引濾過し、酢酸エス
テル中に溶解させ、水で洗浄して中性にし、乾燥させる。粗生成物をシリカゲル
でヘキサン／酢酸エステル傾斜濃度液を用いてクロマトグラフィーにかけた後に
、１１β−フルオル−７α−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンチル
）−エストル−４−エン−３，１７−ジオン２３．９ｇが泡状物として得られる
。

【００３１】 ｅ）１１β−フルオル−７α−（５−ヒドロキシペンチル）−エストル−４−
エン−３，１７−ジオン ＴＨＦ１１５ｍｌ及び水６４ｍｌ中の１１β−フルオル−７α−（５−ｔ−ブ
チル−ジメチルシリルオキシペンチル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオ
ン２３．１ｇの溶液を氷酢酸１２８ｍｌと５０℃で２．５時間攪拌する。反応混
合物を真空中で濃縮させ、酢酸エステル中に入れ、水で洗浄し、乾燥させる。１
１β−フルオル−７α−（５−ヒドロキシペンチル）−エストル−４−エン−３
，１７−ジオン２０．４ｇが泡状物として得られる。

【００３２】 ｆ）７α−（５−アセトキシペンチル）−１１β−フルオル−エストル−４−
エン−３，１７−ジオン ピリジン１００ｍｌ中の１１β−フルオル−７α−（５−ヒドロキシペンチル
）−エストル−４−エン−３，１７−ジオン２０ｇを無水酢酸５０ｍｌと２５℃
で２時間反応させる。引き続き０℃で水５ｍｌを加え、４５分間攪拌する。ジエ
チルエーテルで抽出し、２Ｎ硫酸で洗浄してピリジン不含にし、溶液を順次飽和
炭酸水素ナトリウム溶液及び水を用いて中和する。乾燥させ、真空中で濃縮した
後に、シリカゲルでヘキサン／酢酸エステル傾斜濃度液を用いてクロマトグラフ
ィーにかける。融点７８．４℃の７α−（５−アセトキシペンチル）−１１β−
フルオル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン１７ｇが得られる。

【００３３】 ｇ）７α−（５−アセトキシペンチル）−１１β−フルオル−３−ヒドロキシ
−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン アセトニトリル１９０ｍｌ中の７α−（５−アセトキシペンチル）−１１β−
フルオル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン１６．５ｇに、８０℃で臭化
銅（ＩＩ）１８．６ｇ及び臭化リチウム３．６ｇを添加する。１５分後に、反応
混合物を炭酸水素ナトリウム含有の氷水中に攪拌導入する。沈殿した生成物を吸
引濾過し、酢酸エステル中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮さ
せる。粗生成物をシリカゲルでヘキサン／酢酸エステル傾斜濃度液を用いてクロ
マトグラフィーにかけた後に、７α−（５−アセトキシペンチル）−１１β−フ
ルオル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ
ン８．５ｇが泡状物として得られる。

【００３４】 ｈ）７α−（５−アセトキシペンチル）−１１β−フルオル−３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１
７−オン ＴＨＦ８６ｍｌ中の７α−（５−アセトキシペンチル）−１１β−フルオル−
３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン８．２
ｇを３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン８．６ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸水
和物８２０ｍｇと室温で２．５時間攪拌する。引き続きトリエチルアミン０．５
ｍｌを加え、酢酸エステルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥さ
せ、真空中で濃縮させる。粗生成物をシリカゲルでヘキサン／酢酸エステル傾斜
濃度液を用いてクロマトグラフィーにかけた後に、７α−（５−アセトキシペン
チル）−１１β−フルオル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン７．８ｇが泡状物として得
られる。

【００３５】 ｉ）１１β−フルオル−７α−（５−ヒドロキシペンチル）−３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１
７−オン メタノール３７０ｍｌ及び水３７ｍｌ中の７α−（５−アセトキシペンチル）
−１１β−フルオル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ
−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン７．４ｇを室温で炭酸カリウム１
．８ｇと攪拌する。３時間後、反応混合物を氷水中に入れる。沈殿した生成物を
吸引濾過し、酢酸エステル中に溶解させ、水で洗浄して中性にし、乾燥させ、真
空中で濃縮させる。１１β−フルオル−７α−（５−ヒドロキシペンチル）−３
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７−オン７．０ｇが泡状物として得られる。

【００３６】 ｊ）１１β−フルオル−３−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）−７α
−（５−ｐ−トルエンスルホニルオキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１７−オン ピリジン７０ｍｌ中の１１β−フルオル−７α−（５−ヒドロキシペンチル）
−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７−オン６．７ｇを室温で無水ｐ−トルエンスルホン酸６．０
ｇと３時間攪拌する。溶液を酢酸エステルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成物をシリカゲルでヘキサン／酢
酸エステル傾斜濃度液を用いてクロマトグラフィーにかける。１１β−フルオル
−３−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）−７α−（５−ｐ−トルエンス
ルホニルオキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
オン５．７ｇが泡状物として得られる。

【００３７】 ｋ）１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−３−
（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１７−オン ＤＭＦ４４ｍｌ中の１１β−フルオル−３−（テトラヒドロピランー２−イル
オキシ）−７α−（５−ｐ−トルエンスルホニルオキシペンチル）−エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン２．０ｇを８０℃でメチル−［３−
（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル−チオ）−プロピル］−アミン
１．２ｇと攪拌する。６．５時間後、反応混合物に水を加える。酢酸エステルで
抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、真空中で濃縮させる。粗生成物をシ
リカゲルで塩化メチレン／メタノール傾斜濃度液を用いてクロマトグラフィーに
かけた後、１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−
３−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−１７−オン１．３ｇが油状物として得られる。

【００３８】 ｌ）１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−３−
（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１７β−オール ＴＨＦ１７ｍｌ、エタノール１０ｍｌ及び水４．２ｍｌ中の１１β−フルオル
−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオル
−ペンチルチオ）−プロピルアミノ］ペンチル｝−３−（テトラヒドロピランー
２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン２．
０ｇに、０℃で水素化硼素ナトリウム３５０ｍｇを少量づつ加える。３０後に反
応混合物を氷水中に混入し、酢酸エステルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、真空中で濃縮させる。１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−
Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミ
ノ］−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）−エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール１．７ｇが泡状物として得られ
る。

【００３９】 ｍ）１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール メタノール２０ｍｌ及び水２ｍｌ中の１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−
メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロ
ピルアミノ］−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）−エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール１．６ｇの溶液を蓚酸
１．０ｇと混合する。３時間後に、反応混合物を氷水中に入れる。塩化メチレン
で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮させる。
粗生成物をシリカゲルで塩化メチレン／メタノール傾斜濃度液を用いてクロマト
グラフィーにかけた後に、融点９５℃を有する１１β−フルオル−７α−｛５−
［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）
−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
３、１７β−ジオール１．１ｇが得られる。

【００４０】 例２：組合せ製剤の子宮及び骨に対する作用 選択的骨作用に対する試験用に使用すべきエストロゲン及び抗エストロゲンの
用量を前以って予備試験で確認すべきである。抗エストロゲンの使用すべき用量
は、エストラジオール補充治療した卵巣摘出ラットにおける抗子宮増殖試験によ
り決める。選択すべき用量は、子宮重量を処置してない卵巣摘出雌ラットの水準
まで下げるべきである。

【００４１】 このエストロゲン用量は、卵巣摘出雌ラット中の子宮増殖試験により確認され
る。このモデルで無傷の対照動物で前以って見出した子宮重量の刺激に作用する
用量を選択する。

【００４２】 試験すべき組合せ製剤中で抗エストロゲンを前記規定用量で適用する。エスト
ロゲンは、抗エストロゲンとの種々の組合せで、子宮増殖試験で各々のエストロ
ゲンに関して確認したように、１０倍小から１００倍大までの用量で適用される
。

【００４３】 選択的骨作用の試験では、３ヶ月齢の雌卵巣摘出ラットを２８日間前記の作用
物質組合せで治療し、その際、処置は経口、皮下又は両方の適用方法を組み合わ
せて行うことができる。

【００４４】 ２８日後に動物を殺し、子宮重量並びに近位脛骨の小柱状骨密度を測定する。
子宮重量は器官を取り出した直後の子宮含水重量を測定することによって測定さ
れる。小柱状骨密度は、生体外で近位脛骨の第２海綿体中でＱＣＴ（Ｓｔｒａｔ
ｅｃ ＸＣＴ ９６０Ａ）を用いる骨密度測定により測定される。エストロゲン
と抗エストロゲンの選択的作用を有する組合せの代表的例が、図１〜３で作用物
質１７β−エストラジオール及び１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル
−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルア
ミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−
ジオール（例１からの物質）に関して示されている。

【００４５】 例３：抗エストロゲンが中枢神経系に達しないという実証 雌ラット（約１８０ｇ）を１４Ｃ標識付けされた試験物質１ｍｇ／ｋｇ（２Ｍ
Ｂｑ／ｋｇ）で１回処理する。試験物質をプロピレングリコール／水中に溶解さ
せ、静脈内に投与する。投与の０．５及び３．０時間後に各々被験動物１匹を殺
し、矢状全切片を作る。組織内分布測定は、全体オートラジオグラフィーにより
行う。代表例が図４で、１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３
−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−
ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
（例１からの物質）に関して示されている。

【００４６】 例４ １１β−フルオル−７α−｛５−［メチル−（８，８，９，９，９−ペンタフ
ルオル−ノニル）−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３，１７β−ジオール ａ）１１β−フルオル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン トルエン１００ｍｌ及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７
−エン７．３ｍｌ中の１１α−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３，１７−ジ
オン５．０ｇに０℃でペルフルオルブタン−１−スルホン酸フルオリド４．６ｍ
ｌを滴加する。３０分後に溶液を酢酸エステルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成物をシリカゲルでヘキサン
／酢酸エステル傾斜濃度液を用いてクロマトグラフィーにかけた後に、融点１７
３〜１７４℃の１１β−フルオル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン３．
８ｇが得られる。

【００４７】 ｂ）１１β−フルオル−３−メトキシ−エストラ−３，５−ジエン−１７−オ
ン １１β−フルオル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン７．８ｇを２，２
−ジメトキシプロパン４０ｍｌ中でピリジニウム−トルエン−４−スルホネート
７８０ｍｇと８０℃で５時間攪拌する。引き続き、トリエチルアミン１．５ｍｌ
を添加し、酢酸エステルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。メタノ
ールから晶出させた後、融点１７３℃の１１β−フルオル−３−メトキシ−エス
トラ−３，５−ジエン−１７−オン５．３ｇが得られる。

【００４８】 ｃ）１１β−フルオル−エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン ＤＭＦ５０ｍｌ中の１１β−フルオル−３−メトキシ−エストラ−３，５−ジ
エン−１７−オン５．０ｇに、０℃で順次に１０％酢酸ナトリウム溶液５ｍｌ及
び少量づつ１，３−ジブロム−５，５−ジメチルヒダントイン２．５ｇを添加す
る。３０分後に亜硫酸ナトリウム２．３ｇ、引き続き臭化リチウム２．５ｇ及び
炭酸リチウム２．０ｇを添加し、１００℃で２時間攪拌する。反応混合物を氷水
中に攪拌導入する。沈殿した生成物を吸引濾過し、酢酸エステル中に溶解させ、
水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮させる。酢酸エステルから再結晶させた後
、融点１９８℃の１１β−フルオル−エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジ
オン３．６ｇが得られる。

【００４９】 ｄ）１１β−フルオル−７α−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペン
チル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオン ＴＨＦ４０ｍｌ中のマグネシウム７．９ｇを窒素下でＴＨＦ２６０ｍｌ中の１
−ブロム−５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンタン［Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８２、４１４７〜４１５０］９５．３ｇの溶液と
反応させて、グリニヤール試薬にする。−３０℃で沃化銅（Ｉ）３２ｇを加え、
引き続きＴＨＦ２９０ｍｌ中の１１β−フルオル−エストラ−４，６−ジエン−
３，１７−ジオン２９ｇを滴加する。反応終了後に、氷酢酸２０．４ｍｌを加え
、反応混合物を氷水中に攪拌導入する。沈殿した生成物を吸引濾過し、酢酸エス
テル中に溶解させ、水で洗浄して中性にし、乾燥させる。粗生成物をシリカゲル
でヘキサン／酢酸エステル傾斜濃度液を用いてクロマトグラフィーにかけた後に
、１１β−フルオル−７α−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンチル
）−エストル−４−エン−３，１７−ジオン２３．９ｇが泡状物として得られる
。

【００５０】 ｅ）１１β−フルオル−７α−（５−ヒドロキシペンチル）−エストル−４−
エン−３，１７−ジオン ＴＨＦ１１５ｍｌ及び水６４ｍｌ中の１１β−フルオル−７α−（５−ｔ−ブ
チル−ジメチルシリルオキシペンチル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオ
ン２３．１ｇの溶液を氷酢酸１２８ｍｌと５０℃で２．５時間攪拌する。反応混
合物を真空中で濃縮し、酢酸エステル中に入れ、水で洗浄し、乾燥させる。１１
β−フルオル−７α−（５−ヒドロキシペンチル）−エストル−４−エン−３，
１７−ジオン２０．４ｇが泡状物として得られる。

【００５１】 ｆ）７α−（５−ブロムペンチル）−１１β−フルオル−エストル−４−エン
−３，１７−ジオン ジクロルメタン３３０ｍｌ中の１１β−フルオル−７α−（５−ヒドロキシペ
ンチル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオン３３ｇの溶液に−５℃でトリ
フェニルホスフィン２８．９ｇ及び四臭化炭素３６．７ｇを加え、０．５時間攪
拌する。引き続きジクロルメタンを添加し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及
び食塩溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮さ
せる。次いで粗生成物をシリカゲルでヘキサン／酢酸エステル傾斜濃度液を用い
てクロマトグラフィーにかける。融点７５〜７６℃の７α−（５−ブロムペンチ
ル）−１１β−フルオル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン２８．５ｇが
得られる。

【００５２】 ｇ）７α−（５−ブロムペンチル）−１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン アセトニトリル１９０ｍｌ中の７α−（５−ブロムペンチル）−１１β−フル
オル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン２７．８ｇに、８０℃で臭化銅（
ＩＩ）１７．０ｇを添加する。８時間後に、反応混合物を水中に攪拌導入し、酢
酸エステルで３回抽出し、塩化アンモニウムで２回、炭酸水素ナトリウム及び食
塩で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成物をシリカゲルでヘキサン
／酢酸エステル傾斜濃度液を用いてクロマトグラフィーにかけた後に、７α−（
５−ブロムペンチル）−１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−１７−オン２０．４ｇが融点１７８℃の無色結晶とし
て得られる。

【００５３】 ｈ）７α−（５−ブロムペンチル）−１１β−フルオル−エストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール テトラヒドロフラン１６２ｍｌ並びにエタノール９０ｍｌ及び水３６ｍｌ中の
７α−（５−ブロムペンチル）−１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−エストラ
−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン１６．２ｇの溶液に０℃で水素化
硼素ナトリウム４．７ｇを加え、０℃で２時間攪拌する。次いで水に入れ、酢酸
エステルで４回抽出し、水及び食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、真空中で濃縮する。粗生成物１７．１ｇが得られる。シリカゲルでヘキサン／
酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにかけた後に、７α−（５−ブロムペ
ンチル）−１１β−フルオル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，
１７β−ジオール１５．６ｇが得られる。

【００５４】 ｉ）１１β−フルオル−７α−［５−（メチル−アミノ）−ペンチル］−エス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の７α−（５−ブロムペンチル）−１１β−
フルオル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール２
ｇの溶液を４０％メチルアミン水溶液８ｍｌと８０℃で３時間攪拌する。次いで
水に入れ、酢酸エステルで３回抽出し、水及び食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。１１β−フルオル−７α−［５−（メチ
ル−アミノ）−ペンチル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１
７β−ジオール１．７７ｇが得られる。

【００５５】 ｊ）１１β−フルオル−７α−｛５−［メチル−（８，８，９，９，９−ペン
タフルオル−ノニル）−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−３，１７β−ジオール ジメチルホルムアミド１８ｍｌ中の１１β−フルオル−７α−［５−（メチル
−アミノ）−ペンチル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７
β−ジオール１．７７ｇの溶液を８，８，９，９，９−ペンタフルオルノニルト
シレート１．４ｇと浴温８０℃で１時間攪拌する。次いで水に入れ、酢酸エステ
ルで３回抽出し、水及び食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮させ、シリカゲルでジクロルメタン／メタノールを用いてクロマトグラ
フィーにかける。１１β−フルオル−７α−｛５−［メチル−（８，８，９，９
，９−ペンタフルオル−ノニル）−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールが融点１１０℃の結晶として得ら
れる。

【００５６】 出発化合物の製造： ８，８，９，９，９−ペンタフルオル−ノニルトシレート ａ）４−ベンジルオキシ−ブタン−１−オール 水素化ナトリウム（６０％）４２ｇを室温で無水ＤＭＦ９００ｍｌ中に少量づ
つ入れる。−２０℃に冷却した懸濁液に無水ＤＭＦ４５０ｍｌ中の１，４−ブタ
ンジオール８８．６ｍｌを内部温度が−１５℃を超えないように滴加する。添加
終了後、無水ＤＭＦ８７０ｍｌ中の臭化ベンジル１２１ｍｌから成る溶液を素早
く滴加し、引き続き反応混合物を室温で３０分間攪拌する。反応を水３１５ｍｌ
の注意深い添加により終了させる。後処理のために反応混合物を水１．５ｌ中に
混入し、エーテル各１ｌで３回抽出する。エーテル相を合わせ、水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。シリカゲルでヘキサン／酢
酸エステル傾斜濃度液を用いてクロマトグラフィーにかけることによって、４−
ベンジルオキシ−ブタン−１−オール１０５ｇが油状物として得られる。

【００５７】 ｂ）４−ベンジルオキシ−１−ブロム−ブタン 塩化メチレン１ｌ中の４−ベンジルオキシ−ブタン−１−オール１０５ｇ及び
トリフェニルホスフィン１９１ｇの−１５℃に冷却した溶液に、テトラブロムメ
タン２３９ｇを少量づつ添加し、添加終了後０℃で１時間攪拌する。反応混合物
を真空中で濃縮した後に、精製をシリカゲルでヘキサン／酢酸エステル傾斜濃度
液を用いてクロマトグラフィーにかけることによって行う。４−ベンジルオキシ
−１−ブロム−ブタン１３３ｇが油状物として得られる。

【００５８】 ｃ）１−ベンジルオキシー８，８，９，９，９−ペンタフルオル−ノナン 無水ＴＨＦ５８ｍｌ中のマグネシウム片２．２３ｇの懸濁液に先ず室温で無水
ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−ベンジルオキシ−１−ブロムーブタン２０ｇから成る溶
液の１０％を添加する。反応開始（これは沃素の添加により達成することができ
る）後、残りの溶液を内部温度を４０℃に保つようにして滴加する。添加終了後
、過剰のマグネシウムを傾斜除去し、溶液を滴下漏斗に移す前に、なお１時間室
温で攪拌する。そこでこの溶液を無水ＴＨＦ９７ｍｌ中の１，１，１，２，２−
ペンタフルオル−５−ヨード−ペンタン２１ｇから成る溶液と一緒に、無水ＴＨ
Ｆ５８ｍｌ中の塩化銅（ＩＩ）５５５ｍｇ及び塩化リチウム３５０ｍｇから成る
溶液に０℃で滴加する。なお１時間室温で攪拌し、次いで反応混合物を飽和塩化
アンモニウム溶液中に攪拌導入し、エーテルで３回抽出し、有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。シリカゲルでヘキサン／酢酸エステ
ル傾斜濃度液を用いて調製カラムクロマトグラフィーにかけることによって、充
分に精製された１−ベンジルオキシ−８，８，９，９，９−ペンタフルオル−ノ
ナン２２ｇが油状物として得られる。

【００５９】 ｄ）８，８，９，９，９−ペンタフルオル−ノナン−１−オール １−ベンジルオキシ−８，８，９，９，９−ペンタフルオル−ノナン１６ｇを
無水塩化メチレン７００ｍｌ中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１８．４
ｍｌを０℃で加え、５分間攪拌する。次いで三塩化アルミニウム２６．４ｇを少
量づつ添加し、反応混合物を５０℃で４５分間加温する。後処理のためにバッチ
を室温にし、２Ｎ塩酸中に攪拌導入し、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成物をシリカゲルでヘキサン／
酢酸エステル傾斜濃度液を用いてクロマトグラフィーにかける。８，８，９，９
，９−ペンタフルオル−ノナン−１−オール８．６ｇが油状物として得られる。

【００６０】 ｅ）８，８，９，９，９−ペンタフルオル−ノニルトシレート 無水ピリジン２６ｍｌ中に８，８，９，９，９−ペンタフルオル−ノナン−１
−オール３．０ｇを溶解させ、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド３．１ｇ
を添加し、冷時に１．５時間攪拌する。引き続き反応混合物を水中に入れ、エー
テルで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。シリ
カゲルでヘキサン／酢酸エステル傾斜濃度液を用いて調製カラムクロマトグラフ
ィーにかけることによって、８，８，９，９，９−ペンタフルオル−ノニルトシ
レート４．１ｇが透明な油状物として得られる。

【００６１】 ９，９，１０，１０，１０−ペンタフルオル−デシルトシレート ａ）５−ベンジルオキシ−ペンタン−１−オール 水素化ナトリウム（６０％）３１．５ｇを室温で無水ＤＭＦ９００ｍｌ中に少
量づつ入れる。−２０℃に冷却した懸濁液に無水ＤＭＦ４５０ｍｌ中の１，５−
ペンタンジオール１０４．８ｍｌを内部温度が−１５℃を超えないように滴加す
る。添加終了後、無水ＤＭＦ８７０ｍｌ中の臭化ベンジル１２１ｍｌから成る溶
液を滴加し、引き続き反応混合物を室温で３０分間攪拌する。反応を水３１５ｍ
ｌの注意深い添加により終了させる。後処理のために反応混合物を水１．５ｌ中
に攪拌導入し、エーテル各１ｌで３回抽出する。エーテル相を合わせ、水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。シリカゲルでヘキサ
ン／酢酸エステル傾斜濃度液を用いてクロマトグラフィーにかけることによって
、５−ベンジルオキシ−ペンタン−１−オール８５ｇが油状物として得られる。

【００６２】 ｂ）５−ベンジルオキシ−１−ブロム−ペンタン 塩化メチレン７２０ｍｌ中の５−ベンジルオキシ−ペンタン−１−オール８５
ｇ及びトリフェニルホスフィン１４３ｇの−１５℃に冷却した溶液に、テトラブ
ロムメタン１７９ｇを少量づつ添加し、添加終了後０℃で３時間攪拌する。反応
混合物を真空中で濃縮した後に、精製をシリカゲルでヘキサン／塩化メチレン傾
斜濃度液を用いてクロマトグラフィーにかけることによって行う。５−ベンジル
オキシ−１−ブロム−ペンタン７１ｇが油状物として得られる。

【００６３】 ｃ）１−ベンジルオキシー９，９，１０，１０，１０−ペンタフルオル−デカ
ン 無水ＴＨＦ５８ｍｌ中のマグネシウム片２．２３ｇの懸濁液に先ず室温で無水
ＴＨＦ２０ｍｌ中の５−ベンジルオキシ−１−ブロムーペンタン２１．１ｇから
成る溶液の１０％を添加する。反応開始（これは沃素の添加により達成すること
ができる）後、残りの溶液を内部温度を４０℃に保つようにして滴加する。添加
終了後、過剰のマグネシウムを傾斜除去し、溶液を滴下漏斗に移す前に、なお１
時間室温で攪拌する。そこでこの溶液を無水ＴＨＦ９７ｍｌ中の１，１，１，２
，２−ペンタフルオル−５−ヨード−ペンタン２１ｇから成る溶液と一緒に、無
水ＴＨＦ５８ｍｌ中の塩化銅（ＩＩ）５５５ｍｇ及び塩化リチウム３５０ｍｇか
ら成る溶液に０℃で滴加する。なお室温で１時間攪拌し、次いで反応混合物を飽
和塩化アンモニウム溶液中に混入し、エーテルで３回抽出し、有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成物２６．８ｇが得られ、こ
れを更に精製せずに次の工程に使用する。

【００６４】 ｄ）９，９，１０，１０，１０−ペンタフルオル−デカン−１−オール １−ベンジルオキシ−９，９，１０，１０，１０−ペンタフルオル−デカン２
６ｇを無水塩化メチレン１０００ｍｌ中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
２８．９ｍｌを０℃で加え、５分間攪拌する。次いで三塩化アルミニウム４１．
１ｇを少量づつ添加し、反応混合物を５０℃に４５分間加温する。後処理のため
にバッチを室温にし、２Ｎ塩酸中に混入し、塩化メチレンで３回攪拌し、有機相
を食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗
生成物をシリカゲルでヘキサン／酢酸エステル傾斜濃度液を用いてクロマトグラ
フィーにかける。９，９，１０，１０，１０−ペンタフルオル−デカン−１−オ
ール７．８ｇが油状物として得られる。

【００６５】 ｅ）９，９，１０，１０，１０−ペンタフルオル−デシルトシレート 無水ピリジン８ｍｌ中に９，９，１０，１０，１０−ペンタフルオル−デカン
−１−オール１．０ｇを溶解させ、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド９８
５ｍｇを添加し、冷時に２時間攪拌する。引き続き反応混合物を水中に入れ、エ
ーテルで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。シ
リカゲルでヘキサン／酢酸エステル傾斜濃度液を用いて調製カラムクロマトグラ
フィーにかけることによって、９，９，１０，１０，１０−ペンタフルオル−デ
シルトシレート１．５ｇが油状物として得られる。

【００６６】 Ｎ−メチル−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオル−ペンチルチオ）
−プロピル］−アミン ａ）３−ヨードプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオル−ペンチルス
ルフィド エチルメチルケトン５００ｍｌ中の３−クロルプロピル−４，４，５，５，５
−ペンタフルオル−ペンチルスルフィド２２．８ｇの溶液を沃化ナトリウム４０
ｇと窒素下で浴温１００℃で５時間攪拌する。次いで真空中で濃縮乾固させ、水
に入れ、酢酸エステルで３回抽出し、洗浄して中性にし、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空中で濃縮させる。３−ヨードプロピル−４，４，５，５，５−ペン
タフルオル−ペンチルスルフィド３０．６ｇが得られる。

【００６７】 ｂ）Ｎ−メチル−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオル−ペンチルチ
オ）−プロピル］−アミン 無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の３−ヨードプロピル−４，４，５，５
，５−ペンタフルオル−ペンチルスルフィド３０．６ｇの溶液中に浴温−７８℃
でメチルアミン４５ｇを縮合させ、室温で１．５時間並びに６０℃で４時間圧力
反応器中で攪拌する。反応器を開けるために、一晩かかって室温にし、次いで−
７８℃に冷却する。次いで室温にし、過剰のメチルアミンを蒸発除去し、酢酸エ
ステルで希釈し、洗浄して中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮させ、シリカゲルでジクロルメタン／メタノールを用いてクロマトグラフィー
にかける。Ｎ−メチル−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオル−ペンチ
ルチオ）−プロピル］−アミン１５．７ｇが油状物として得られる。

【００６８】 Ｎ−メチル−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオル−ペンタンスルホ
ニル）−プロピル］−アミン ａ）３−クロルプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオル−ペンタンス
ルホン クロロホルム２３０ｍｌ中の３−クロルプロピル−４，４，５，５，５−ペン
タフルオル−ペンチルスルフィド２３ｇの溶液に、０℃で７０％のｍ−クロロ過
安息香酸４１．８ｇを少量つづ加え、室温で１．５時間攪拌する。次いでジクロ
ルメタンで希釈し、重亜硫酸ナトリウム−、炭酸水素ナトリウム−及び食塩溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。３−クロルプロ
ピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオル−ペンタンスルホン２３．８ｇが融
点７４〜７６℃の結晶として得られる。

【００６９】 ｂ）３−ヨードプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオル−ペンタンス
ルホン エチルメチルケトン５００ｍｌ中の３−クロルプロピル−４，４，５，５，５
−ペンタフルオル−ペンタンスルホン２３．５ｇの溶液を沃化ナトリウム４０ｇ
と窒素下に浴温１００℃で５時間攪拌する。次いで真空中で濃縮乾個させ、水に
入れ、酢酸エステルで３回抽出し、洗浄して中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮させる。３−ヨードプロピル−４，４，５，５，５−ペンタ
フルオル−ペンタンスルホン３０．６ｇが融点８８〜８９℃の結晶として得られ
る。

【００７０】 ｃ）Ｎ−メチル−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオル−ペンタンス
ルホニル）−プロピル］−アミン 無水テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の３−ヨードプロピル−４，４，５，５
，５−ペンタフルオル−ペンタンスルホン２３．５ｇの溶液を浴温−７８℃でメ
チルアミン４４ｇと縮合させ、室温で１．５時間並びに６０℃で４時間圧力反応
器中で攪拌する。反応器を開けるために、一晩かかって室温にし、次いで−７８
℃に冷却する。次いで室温にし、過剰のメチルアミンを蒸発除去し、酢酸エステ
ルで希釈し、洗浄して中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮さ
せ、シリカゲルでジクロルメタン／メタノールを用いてクロマトグラフィーにか
ける。Ｎ−メチル−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオル−ペンタンス
ルホニル）−プロピル］−アミン１４．８ｇが融点５５〜５７℃の結晶として得
られる。

【００７１】 １−ブロム−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシペンタン ａ）５−ブロム−１−ペンタノール メタノール１．６ｌ中の５−ブロムペンチルアセテート５０ｇの溶液に濃硫酸
５０ｍｌを滴加し、混合物を室温で３０分間攪拌する。メタノールを真空中で蒸
留除去し、残分をジエチルエーテル中に入れ、飽和食塩溶液で洗浄して中性にし
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させる。５−ブロム−１−ペンタノール２
８ｇが粗生成物として得られる。

【００７２】 ｂ）１−ブロム−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシペンタン テトラヒドロフラン１４４ｍｌ中の粗製５−ブロム−１−ペンタノール２８ｇ
の溶液にイミダゾール２４ｇを加える。引き続きテトラヒドロフラン４６ｍｌ中
のｔ−ブチルジメチルクロルシラン３０．３ｇの溶液を滴加し、室温で４時間攪
拌する。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで振出し、有機相を水で４
回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させる。粗生成物をシリカゲルで
ヘキサン／ジエチルエーテルを用いてクロマトグラフィーにかける。標題化合物
４２ｇが無色液体として得られる。

【００７３】 例５ １１β−フルオル−７α−｛５−［メチル−ノニル−アミノ］−ペンチル｝−
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ａ）７α−（５−クロルペンチル）−１１β−フルオル−エストル−４−エン
−３，１７−ジオン ＴＨＦ１００ｍｌ中のマグネシウム片７．２ｇの懸濁液に窒素下で先ずＴＨＦ
３００ｍｌ中の１−ブロム−５−クロルペンタン３９ｍｌから成る溶液の２０％
を添加する。反応開始（これは沃素及びジブロムメタンの添加により達成するこ
とができる）後、残りの溶液を内部温度が３５℃を超えないようにして滴加する
。２番目のフラスコ中でＴＨＦ１３０ｍｌ中の沃化銅（Ｉ）２８．１ｇの懸濁液
に０℃で臭化リチウム５１．２ｇを滴加するが、その際、内部温度は４０℃に上
昇する。ここで冷却せずに、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン４９．４ｍｌを添加し、４０℃で１５分間攪
拌する。透明な溶液が得られ、これを−５０℃に冷却したグリニヤール溶液上に
滴加する。引き続き−３０℃で１５分間後攪拌し、−７０℃でＴＨＦ２６０ｍｌ
、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロー（１Ｈ）−ピリミジン−
２−オン２６ｍｌ及びトリメチルクロルシラン５９ｍｌ中の１１β−フルオルー
エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン２５ｇの溶液を、内部温度が６５
℃を超えないようにして加える。冷時３０分間攪拌し、次いで氷酢酸３４．７ｍ
ｌを滴加し、冷却浴を除去し、室温で１時間後攪拌する。後処理のために、反応
混合物を水１．５ｌに入れ、同量の酢酸エステルで希釈し、沈殿をセライトを用
いて分離し、酢酸エステルで後洗浄し、水相を酢酸エステルで３回抽出し、炭酸
水素ナトリウム−及び食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮させる。粗生成物をシリカゲルでヘキサン／酢酸エステル傾斜濃度液を
用いてクロマトグラフィーにかけた後、７α−（５−クロルペンチル）−１１β
−フルオル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン２２．１ｇが得られる。

【００７４】 ｂ）７α−（５−クロルペンチル）−１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 無水アセトニトリル１６０ｍｌ中の７α−（５−クロルペンチル）−１１β−
フルオル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン２２．１ｇに、８０℃で無水
アセトニトリル９５ｍｌ中の臭化銅（ＩＩ）２５．４ｇ及び臭化リチウム４．９
ｇを添加する。２０分後に、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液２００ｍｌを滴加する。引き続き溶液を水７５０ｍｌ中に攪拌導入し、
２Ｎ塩酸でｐＨ＝６にし、酢酸エステルで３回抽出し、食塩溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成物をシリカゲルでヘキ
サン／酢酸エステル傾斜濃度液を用いてクロマトグラフィーにかけた後に、７α
−（５−クロルペンチル）−１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−エストラ−１
，３，５（１０）−トリエン−１７−オン１４．７ｇが得られる。

【００７５】 ｃ）１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−（５−ヨードペンチル）−エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン ７α−（５−クロルペンチル）−１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン５．０ｇをエチルメチルケトン
８０ｍｌ中に溶解させ、沃化ナトリウム５．７ｇを加え、浴温９０℃で一晩攪拌
する。後処理のために反応混合物を室温まで冷却し、水中に攪拌導入し、酢酸エ
ステルで３回抽出し、食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮させる。１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−（５−ヨードペン
チル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン６．８ｇが粗生
成物として得られ、これは更に精製せずに次の工程に使用される。

【００７６】 ｃ）１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−［５−（メチル−アミノ）−
ペンチル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 無水テトラヒドロフラン３５ｍｌ中の１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７
α−（５−ヨードペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オン６・８ｇの溶液中に−７８℃でメチルアミン５．１ｇを縮合させ、室温で
圧力反応器中で一晩攪拌する。圧力反応器を−２０℃で開けた後に、室温にし、
過剰のメチルアミンを蒸発除去する。引き続き反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液中に入れ、酢酸エステルで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空中で濃縮させる。１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−［５−（メチ
ル−アミノ）−ペンチル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
オン６．７ｇが粗生成物として得られる。

【００７７】 ｄ）１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−｛５−［メチル−ノニル−ア
ミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン １１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−［５−（メチル−アミノ）−ペン
チル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン５２６ｍｇ及び
ヨードノナン１２７ｍｇを無水ＤＭＦ５ｍｌ中に溶解させ、浴温１００℃で４時
間攪拌する。後処理のためにバッチを半飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に入れ、
塩化メチレンで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させ
る。調製カラムクロマトグラフィーにより、１１β−フルオル−３−ヒドロキシ
−７α−｛５−［メチル−ノニル−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−１７−オン８５ｍｇが泡状物として得られる。

【００７８】 ｅ）１１β−フルオル−７α−｛５−［メチル−ノニル−アミノ］−ペンチル
｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール １１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−｛５−［メチル−ノニル−アミノ
］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン８５ｍ
ｇをメタノール３ｍｌ中に溶解させ、水素化硼素ナトリウム２５ｍｇを加える。
室温で３０分間攪拌した後、溶剤を大部分真空中で蒸留除去し、残分に食塩溶液
を加え、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で
濃縮させる。塩化メチレン／メタノール＝９／１＋０．５％トリエチルアミンを
溶離剤として用いて調製薄層クロマトグラフィーにより、１１β−フルオル−７
α−｛５−［メチル−ノニル−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−３，１７β−ジオール３３ｍｇが泡状物として得られる。

【００７９】 例６ １１β−フルオル−７α−｛６−［メチル−（８，８，９，９，９−ペンタフ
ルオル−ノニル）−アミノ］−ヘキシル｝−エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３，１７β−ジオール ａ）７α−（６−クロルヘキシル）−１１β−フルオル−エストル−４−エン
−３，１７−ジオン ＴＨＦ１００ｍｌ中のマグネシウム片６．８ｇの懸濁液に窒素下で先ずＴＨＦ
２７０ｍｌ中の１−ブロム−６−クロル−ヘキサン４１ｍｌから成る溶液３０ｍ
ｌを添加する。反応開始後、残りの溶液を内部温度が３５℃を超えないように滴
加する。２番目のフラスコ中でＴＨＦ１２０ｍｌ中の沃化銅（Ｉ）２６．４ｇの
懸濁液に０℃で臭化リチウム４８．１ｇを添加し、その際、内部温度は４０℃に
上昇する。ここで冷却せずに、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン４６．４ｍｌを添加し、４０℃で３０分間
攪拌する。透明な溶液が得られるから、これを−４０℃に冷却したグリニヤール
溶液上に滴加する。引き続き−３０℃で３０分間後攪拌し、−５０℃でＴＨＦ２
３０ｍｌ、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロー（１Ｈ）−ピリ
ミジン−２−オン２４．６ｍｌ及びトリメチルクロルシラン５５ｍｌ中の１１β
−フルオルーエストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン２３．５ｇの溶液を
、内部温度が−４０℃を超えないように加える。冷時に１時間攪拌し、次いで氷
酢酸３２ｍｌを滴加し、冷却浴を除去し、室温で１時間後攪拌する。後処理のた
めに、反応混合物を水１．５ｌに入れ、同量の酢酸エステルで希釈し、沈殿をセ
ライトを用いて分離し、酢酸エステルで後洗浄し、水相を酢酸エステルで３回抽
出し、炭酸水素ナトリウム−及び食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮させる。粗生成物をシリカゲルでヘキサン／酢酸エステル傾
斜濃度液を用いてクロマトグラフィーにかけた後、７α−（６−クロルヘキシル
）−１１β−フルオル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン２５．２ｇが得
られる。

【００８０】 ｂ）７α−（６−クロルヘキシル）−１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 無水アセトニトリル１７５ｍｌ中の７α−（６−クロルヘキシル）−１１β−
フルオル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン２５．２ｇに８０℃で無水ア
セトニトリル１０５ｍｌ中の臭化銅（ＩＩ）２８．１ｇ及び臭化リチウム５．４
ｇを添加する。１５分後に、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液２５０ｍｌを滴加する。引き続き溶液を水１ｌ中に攪拌導入し、２Ｎ塩
酸でｐＨ＝６にし、酢酸エステルで３回抽出し、食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成物をシリカゲルでヘキサン／
酢酸エステル傾斜濃度液を用いてクロマトグラフィーにかけることにより、７α
−（６−クロルヘキシル）−１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−エストラ−１
，３，５（１０）−トリエン−１７−オン５．７ｇが泡状物として得られる。

【００８１】 ｃ）１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−（６−ヨードヘキシル）−エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン ７α−（６−クロルヘキシル）−１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン２．７ｇをエチルメチルケトン
４０ｍｌ中に溶解させ、沃化ナトリウム３．０ｇを加え、浴温９０℃で一晩攪拌
する。後処理のために反応混合物を室温まで冷却し、水中に攪拌導入し、酢酸エ
ステルで３回抽出し、食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮させる。１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−（６−ヨードヘキ
シル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン３．４ｇが粗生
成物として得られるから、これを更に精製せずに次の工程に使用する。

【００８２】 ｄ）１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−［６−（メチル−アミノ）−
ヘキシル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 無水テトラヒドロフラン９ｍｌ中の１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α
−（６−ヨードへキシル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−
オン９６０ｍｇの溶液中に−７８℃でメチルアミン７１８ｍｇを縮合させ、室温
で圧力反応器中で一晩攪拌する。圧力反応器を−２０℃で開けた後に、室温にし
、過剰のメチルアミンを蒸発除去する。引き続き反応溶液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液中に入れ、酢酸エステルで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、真空中で濃縮させる。１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−［５−（メ
チル−アミノ）−ヘキシル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オン７６３ｍｇが粗生成物として得られる。

【００８３】 ｅ）１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−｛６−［メチル−（８，８，
９，９，９−ペンタフルオル−ノニル）−アミノ］−ヘキシル｝−エストラ−１
，３，５（１０）−トリエン−１７−オン ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−
［６−（メチル−アミノ）−ヘキシル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１７−オン３８１ｍｇの溶液を８，８，９，９，９−ペンタフルオルノニ
ルトシレート２００ｍｇと浴温１００℃で２時間攪拌する。次いで半飽和炭酸水
素ナトリウム溶液に入れ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、真空中で濃縮させ、シリカゲルでジクロルメタン／メタノールを用いて
クロマトグラフィーにかける。１１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−｛６
−［メチル−（８，８，９，９，９−ペンタフルオル−ノニル）−アミノ］−ヘ
キシル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン９０ｍｇが泡
状物として得られる。

【００８４】 ｆ）１１β−フルオル−７α−｛６−［メチル−（８，８，９，９，９−ペン
タフルオル−ノニル）−アミノ］−ヘキシル｝−エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−３，１７β−ジオール １１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−｛６−［メチル−（８，８，９，
９，９−ペンタフルオル−ノニル）−アミノ］−ヘキシル｝−エストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−１７−オン８９ｍｇをメタノール２ｍｌ中に溶解させ
、水素化硼素ナトリウム２２ｍｇを加える。室温で１時間攪拌した後、溶剤を大
部分真空中で蒸留除去し、残分に食塩溶液を加え、塩化メチレンで３回抽出し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。塩化メチレン／メタノー
ル＝９／１を溶離剤として用いて調製薄層クロマトグラフィーにより、１１β−
フルオル−７α−｛５−［メチル−（８，８，９，９，９−ペンタフルオル−ノ
ニル）−アミノ］−ヘキシル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３
，１７β−ジオール５３ｍｇが泡状物として得られる。［α］_D＝＋３２°（ｃ ＝１．０、クロロホルム中）。

【００８５】 例７ １１β−フルオル−７α−｛５−［メチル−（７，７、８，８，９，９，１０
，１０，１０−ノナフルオル−デシル）−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１
，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール １−メチル−２−ピロリジノン１０ｍｌ中の７α−（５−ブロムペンチル）−
１１β−フルオル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオ
ール４６６ｍｇの溶液をメチル−（７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０
−ノナフルオル−デシル）−アミン１．０ｇと浴温８０℃で３時間攪拌する。後
処理のためにバッチを飽和塩化ナトリウム溶液上に入れ、エーテルで抽出し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させ、シリカゲルで酢酸エステル／メ
タノールを用いてクロマトグラフィーにかける。１１β−フルオル−７α−｛５
−［メチル−（７，７、８，８，９，９，１０，１０，１０−ノナフルオル−デ
シル）−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３
，１７β−ジオール５４６ｍｇが泡状物として得られる。［α］_D＝＋３９°（ ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ₃中）。

【００８６】 例８ １１β−フルオル−７α−｛５−［（３，４，４，５，５，５−ヘキサフルオ
ル−ペント−２−エニル）−メチル−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ａ）１１β−フルオル−７α−｛５−［（３，４，４，５，５，５−ヘキサ
フルオル−ペント−２−エニル）−メチル−アミノ］−ペンチル｝−３−ヒドロ
キシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン １１β−フルオル−３−ヒドロキシ−７α−（５−ヨードペンチル）−エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン８８０ｍｇ及び（３，４，４，
５，５，５−ヘキサフルオル−ペント−２−エニル）−メチル−アミン１．２６
ｇをＮ−メチルピロリドン２０ｍｌ中に溶解させ、浴温８０℃で３時間攪拌する
。反応溶液が室温まで冷却された後、バッチを飽和食塩溶液に入れ、ジエチルエ
ーテルで抽出し、乾燥させ、真空中で濃縮させる。１１β−フルオル−７α−｛
５−［（３，４，４，５，５，５−ヘキサフルオル−ペント−２−エニル）−メ
チル−アミノ］−ペンチル｝−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−１７−オン１．８６ｇが粗生成物として得られ、これは精製せずに
次の工程に使用される。

【００８７】 ｂ）１１β−フルオル−７α−｛５−［（３，４，４，５，５，５−ヘキサフ
ルオル−ペント−２−エニル）−メチル−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１
，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール １１β−フルオル−７α−｛５−［（３，４，４，５，５，５−ヘキサフルオ
ル−ペント−２−エニル）−メチル−アミノ］−ペンチル｝−３−ヒドロキシ−
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン１．８６ｇをメタノール
１５ｍｌ中に溶解させ、水素化硼素ナトリウム２２２ｍｇを慎重に加える。室温
で１５分間攪拌した後、バッチを飽和食塩溶液中に入れ、塩化メチレンで抽出し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成物をシリカゲル
でヘキサン／酢酸エステル及び酢酸エステル／アセトン傾斜濃度液を用いてクロ
マトグラフィーにかけた後に、融点１２２℃の１１β−フルオル−７α−｛５−
［（３，４，４，５，５，５−ヘキサフルオル−ペント−２−エニル）−メチル
−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７
β−ジオール２４１ｍｇが得られる。［α］_D＝＋４７°（ｃ＝０．５、ＣＨＣ ｌ₃中）。

【００８８】 例９ １１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，
５−ペンタフルオルペンチルオキシ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ａ）１１β−フルオル−７α−（５−ブロムペンチル）−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オン テトラヒドロフラン９０ｍｌ中の１１β−フルオル−７α−（５−ブロムペン
チル）−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ
ン８．４ｇを３，４−ジヒドロピラン９．０ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸水
和物８０５ｍｇと室温で反応させる。７時間後にトリエチルアミン１ｍｌを添加
し、酢酸エステルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して中性にし、硫酸
ナトリウム上で乾燥させる。シリカゲルでヘキサン／酢酸エステル傾斜濃度液を
用いてクロマトグラフィーにかけることによって、１１β−フルオル−７α−（
５−ブロムペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン７．６ｇが泡状物として得られ
る。

【００８９】 ｂ）１１β−フルオル−７α−｛５−［（３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオ
キシプロピル）−メチルアミノ］−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン ジメチルホルムアミド１３０ｍｌ中の１１β−フルオル−７α−（５−ブロム
ペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−１７−オン６．０ｇを１００℃で１−Ｎ−メチルアミ
ノ−３−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシプロパン（１−ブロム−３−ヒドロ
キシプロパンからｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドとの反応により１−ブロ
ム−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロパンにし、引き続きメチルアミン
と反応させることにより製造）５．７ｇと反応させる。７時間後に酢酸エステル
で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、真空中で濃縮させる。粗生成物を
シリカゲルで塩化メチレン／メタノール傾斜濃度液を用いてクロマトグラフィー
にかけた後に、１１β−フルオル−７α−｛５−［（３−ｔ−ブチル−ジメチル
シリルオキシプロピル）−メチルアミノ］−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ
ン４．５ｇが油状物として得られる。

【００９０】 ｃ）１１β−フルオル−７α−｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）−メチル
アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン テトラヒドロフラン２３ｍｌ中の１１β−フルオル−７α−｛５−［（３−ｔ
−ブチル−ジメチルシリルオキシプロピル）−メチルアミノ］−ペンチル｝−３
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７−オン２．３ｇを室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド溶
液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）６ｍｌと反応させる。２時間後酢酸エステルで
希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗
生成物をシリカゲルで塩化メチレン／メタノール傾斜濃度液を用いてクロマトグ
ラフィーにかけることにより、１１β−フルオル−７α−｛５−［（３−ヒドロ
キシプロピル）−メチルアミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−１７−オン１．５ｇが泡状物として得られる。

【００９１】 ｄ）１１β−フルオル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７α
−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチ
ル−オキシ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−１７−オン トルエン１０ｍｌ中の１１β−フルオル−７α−｛５−［（３−ヒドロキシプ
ロピル）−メチルアミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１７−オン７１０ｍｇに室温でペンタフルオルペンチルヨージド１．８ｇ
、４０％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌ及びテトラブチルアンモニウムヒドロゲ
ンスルフェート４６５ｍｇを加える。６日後、反応混合物を氷／水中に入れ、酢
酸エステルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃
縮させる。粗生成物をシリカゲルで塩化メチレン／メタノール傾斜濃度液を用い
てクロマトグラフィーにかけた後に、１１β−フルオル−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオルペンチル−オキシ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン１２３ｍｇが油状物とし
て得られる。

【００９２】 ｅ）１１β−フルオル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７α
−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチ
ル−オキシ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−１７β−オール １１β−フルオル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７α−｛
５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオル−ペンチル
オキシ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１７−オン１２０ｍｇを室温でテトラヒドロフラン１ｍｌ、エタノール
０．６ｍｌ及び水０．３ｍｌから成る混合物中で水素化硼素ナトリウム２０ｍｇ
で還元する。１時間後に、酢酸エステルで希釈し、水で洗浄して中性にし、真空
中で濃縮させ、乾燥させる。１１β−フルオル−３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−
ペンタフルオルペンチル−オキシ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エストラ
−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール７６ｍｇが粗生成物として得
られる。

【００９３】 ｆ）１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオルペンチルオキシ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール １１β−フルオル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７α−｛
５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルオ
キシ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１７β−オール７５ｍｇをメタノール１ｍｌ及び水０．１ｍｌ中で室温で
蓚酸５０ｍｇと反応させる。２時間後塩化メチレンで希釈し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄して中性にし、乾燥させ、真空中で濃縮させる。粗生成物からシリ
カゲルで塩化メチレン／メタノール傾斜濃度液を用いてクロマトグラフィーにか
けた後に、１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，
５，５，５−ペンタフルオルペンチルオキシ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝
−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール２５ｍｇが
泡状物として得られる。

【００９４】 例１０ １１β−フルオル−７α−｛５−［メチル−（２−ｐ−トリル−エチル）−ア
ミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３、１７β−
ジオール ７α−（５−ブロムペンチル）−１１β−フルオル−エストラ−１，３，５（
１０）−トリエン−３，１７β−ジオール６６０ｍｇをＮ−メチルピロリドン１
０ｍｌ中に溶解させ、メチル−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミン１．２ｇを
加え、浴温８０℃で３時間攪拌する。後処理のために、バッチを飽和塩化ナトリ
ウム溶液に入れ、酢酸エステルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中
で濃縮させる。シリカゲルで酢酸エステル／メタノール／アンモニア傾斜濃度液
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、引き続き酢酸エステル／塩化
メチレン／ヘキサンから晶出させた後、融点１４２〜１４３℃の１１β−フルオ
ル−７α−｛５−［メチル−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミノ］−ペンチル
｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール２７７ｍ
ｇが得られる。

【００９５】 出発化合物の製造： ａ）２−ｐ−トリル−エチルトシレート ２−ｐ−トリル−エタノール２．８ｍｌを氷浴冷却時にピリジン４０ｍｌ中に
前装入し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド４．９６ｇを加え、０℃で３０分間
及び室温で２時間攪拌する。引き続き、反応混合物を氷／水約１５０ｇ中に徐々
に攪拌導入する。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で数回後洗浄し、塩化メチレ
ン中に溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。２−ｐ
−トリル−エチルトシレート５．８ｇが得られ、これは更に精製せずに次の工程
に使用される。

【００９６】 ｂ）メチル−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミン 無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ中の２−ｐ−トリル−エチルトシレート５．
８ｇの溶液中で−２０℃でメチルアミン９．２ｇを縮合させ、圧力容器中で室温
で一晩攪拌する。圧力容器を−２０℃で開けた後、室温にし、過剰のメチルアミ
ンを蒸発除去する。反応溶液をエーテル中に入れ、水及び飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させる。メチル
−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミン５．３９ｇが得られ、これは更に精製せ
ずに次の工程に使用される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 エストラジオールと１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−
（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ペ
ンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（
＝試験物質）との種々の組み合わせの卵巣摘出ラットの近位胚骨の小柱状小骨に
対する作用効果を示すグラフ。１：対照（溶剤のみ）２：エストラジオール０．
３μｇ、３：試験物質７５μｇ、４：試験物質７５μｇ＋エストラジオール０．
０３μｇ、５：試験物質７５μｇ＋エストラジオール０．１μｇ、６：試験物質
７５μｇ＋エストラジオール０．３μｇ、７：試験物質７５μｇ＋エストラジオ
ール１．０μｇ、８：試験物質７５μｇ＋エストラジオール３．０μｇ。

【図２】 エストラジオールと１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−
（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ペ
ンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（
＝試験物質）との種々の組み合わせの卵巣摘出ラットの子宮重量に対する作用効
果を示すグラフ。１：対照（溶剤のみ）２：エストラジオール０．３μｇ、３：
試験物質７５μｇ、４：試験物質７５μｇ＋エストラジオール０．０３μｇ、５
：試験物質７５μｇ＋エストラジオール０．１μｇ、６：試験物質７５μｇ＋エ
ストラジオール０．３μｇ、７：試験物質７５μｇ＋エストラジオール１．０μ
ｇ、８：試験物質７５μｇ＋エストラジオール３．０μｇ。

【図３】 エストラジオールと１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−
（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ペ
ンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（
＝試験物質）との種々の組み合わせの腔子宮上皮高さに対する作用効果を示すグ
ラフ。１：対照（溶剤のみ）２：エストラジオール０．３μｇ、３：試験物質７
５μｇ、４：試験物質７５μｇ＋エストラジオール０．０３μｇ、５：試験物質
７５μｇ＋エストラジオール０．１μｇ、６：試験物質７５μｇ＋エストラジオ
ール０．３μｇ、７：試験物質７５μｇ＋エストラジオール１．０μｇ、８：試
験物質７５μｇ＋エストラジオール３．０μｇ。

【図４】 １１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，
５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エストラ
−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールが中枢神経に達しない
ことを示す写真。 ¹⁴Ｃ−標識付けられた１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３
−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−
ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
の静脈内適用の３０分後（４ａ）及び１８０分後（４ｂ）の組織内分布、１７−
β−エストラジオールの静脈内適用の３０分後（４ｃ）及び１８０分後（４ｄ）
の組織内分布。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA08 DA09 MA02 MA04 NA05 NA06 NA14 ZA81 ZA97 ZC11

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 エストロゲン及び抗エストロゲンから成る組合せ製剤におい
   て、エストロゲンが、１７−β−エストラジオール、１７−α−エチニルエスト
   ラジオール、エストリオール、エストロン、エストロンスルフェート、エストロ
   ゲンスルファメート、１７−α−エストラジオール、メストラノール、スチルベ
   ストロール、１７−β−エストラジオールのエステル、例えばエストラジオール
   バレレート及び天然の複合エストロゲンから成る群から選択したものであり、抗
   エストロゲンが、一般式Ｉ 【化１】 ［式中、側鎖ＳＫは部分式 【化２】 の基であり、 その際、ｍは４、５又は６であり、ｎは０、１又は２であり、 ｘは０、１又は２であり、 Ａは水素原子又はＣ₁〜Ｃ₅−アルキル基であり、 Ｂ及びＤは各々水素原子であるか又は ＡとＢは一緒になって、ｐ＝２、３、４又は５であるアルキレン基−（ＣＨ₂）_p −であり、Ｄが水素原子であるか又は ＡとＤは一緒になって、ｑ＝２、３又は４であるアルキレン基−（ＣＨ₂）_q−で
   あり、Ｂが水素原子であり、及び Ｅは非置換又は１〜５個弗素化されたエチル基であるか又は側鎖中の末端置換基
   −（ＣＨ₂）₃−Ｅが、直接又はモノ−、ジ−又はトリメチレン基を介して硫黄原
   子と結合している、場合により置換されたアリール−又はヘテロアリール基によ
   り置換されており、 Ｒ³は、水素原子、炭素原子８個までを有する炭化水素基又は部分式Ｒ^{3 ′}−Ｃ（
   Ｏ）−（式中、Ｒ^{3 ′}は水素原子又は炭素原子８個までを有する炭化水素基又は フェニル基である）の基であり、 Ｒ¹¹は、水素原子、ハロゲン原子又はニトロオキシ基−Ｏ−ＮＯ₂であり、 Ｒ¹⁴、Ｒ^{15 α}、Ｒ^{15 β}、Ｒ^{16 α}及びＲ^{16 β}は、各々水素原子であるか又は Ｒ¹⁴及びＲ^{15 α}は付加的な結合又はメチレン橋であるか又は Ｒ^{15 β}がメチル基であり、Ｒ^{15 α}が水素原子であるか又は Ｒ^{15 α}及びＲ^{15 β}は各々メチル基であるか又は Ｒ^{15 β}及びＲ^{16 β}は一緒になってメチレン橋であるか又は Ｒ^{16 α}又はＲ^{16 β}はハロゲン原子であるか又は Ｒ^{16 α}又はＲ^{16 β}は一緒になってメチリデン基であり、及び 置換基Ｒ¹⁴、Ｒ^{15 α}、Ｒ^{15 β}、Ｒ^{16 α}及びＲ^{16 β}の残りは各々水素原子であり、
   α−又はβ−位のＲ^{17 ′}は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル−、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケ
   ニル−又はＣ₂〜Ｃ₅−アルキニル基又はトリフルオルメチル基であり、及び Ｒ^{17 ″}は水素原子又は部分式Ｒ^{17 ″′}−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ^{17 ″′}は水素原子
   又は炭素原子８個までを有する炭化水素基である）の基であるか又は Ｒ^{17 ′}がα位にある場合には、Ｒ^{17 ′}はＲ¹⁴と一緒になってエタノ橋を表わし、
   その際、Ａ及びＢが一緒になって−（ＣＨ₂）_p−を表わさないか又はＡ及びＤが
   一緒になって−（ＣＨ₂）_q−を表わさない場合には、置換基Ｒ¹¹、Ｒ¹⁴、Ｒ^{15 α} 、Ｒ^{15 β}、Ｒ^{16 α}及びＲ^{16 β}の少なくとも１個は水素原子ではないという条件を
   有する］の置換７α−（ξ−アミノアルキル）−エストラトリエン並びに有機及
   び無機酸とのその生理学的に認容性の付加塩であることを特徴とする、エストロ
   ゲン及び抗エストロゲンから成る組合せ製剤。
2. 【請求項２】 エストロゲンが、１７−β−エストラジオール、１７−α−
   エチニルエストラジオール、エストリオール、エストロン、エストロンスルフェ
   ート、エストロゲンスルファメート、１７−α−エストラジオール、メストラノ
   ール、スチルベストロール、１７−β−エストラジオールのエステル、例えばエ
   ストラジオールバレレート及び天然の複合エストロゲンから成る群から選択した
   ものであり、抗エステトゲンが、一般式ＩＩ 【化３】 ［式中、Ｒ³は、水素原子、炭素原子８個までを有する炭化水素基又は部分式Ｒ^{3 ′} −Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ^{3 ′}は水素原子又は炭素原子８個までを有する炭化水 素基又はフェニル基である）の基を表わし、 Ｒ⁷は、式−Ａ−Ｂ−Ｚ−Ｒ²⁰の基を表わし、 その際、Ａは直接結合又はベンジリデン基（ここで、メチレン基がステロイド
   の７−炭素原子と結合している）又はフェニレン基であり、 Ｂは、炭素原子３〜１４個を有する直鎖又は分枝鎖状アルキレン−、アルケニ
   レン−又はアルキニレン基を表わし、 Ｚは−ＮＲ²¹−であり、Ｒ²¹はＣ₁〜Ｃ₃−アルキル基を表わし、 その際、Ｒ²⁰はその場合には、水素原子、炭素原子１０個までを有する直鎖又
   は分枝鎖状アルキル−、アルケニル−又はアルキニル基又は基： −Ｄ−Ｃ_nＦ_2n+1（ここで、Ｄは、炭素原子８個までを有する直鎖又は分枝鎖状 アルキレン−、アルケニレン−又はアルキニレン基を表わし、ｎは１〜８の整数
   である）、 −Ｌ−ＣＨ＝ＣＦ−Ｃ_pＦ_2p+1（ここで、Ｌは、炭素原子２〜７個を有する直鎖 又は分枝鎖状アルキレン−、アルケニレン−又はアルキニレン基を表わし、ｐは
   ２〜７の整数である）、 −Ｄ−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−アリール（ここで、Ｄは、前記したものを表わし、ｑは
   ０、１、２又は３であり、アリールは場合により１個又は２個置換されたフェニ
   ル−、１−又は２−ナフチル−又はヘテロアリール基を表わす） −Ｄ−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_nＦ_2n+1（ここで、Ｄ及びｎは前記したものを表わし 、ｒは１〜５の整数を表わす）の一つを表わすか、又は Ｒ²⁰とＲ²¹はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、
   酸素及び硫黄から選択したヘテロ原子１又は２個を含有し、場合により置換され
   ている鎖員５又は６個を有する飽和又は不飽和複素環を形成するか又は Ｚは−ＳＯ_x−であり、ｘは０、１又は２を表わし、 その際、Ｒ²⁰はその場合には、 炭素原子１０個までを有する直鎖又は分枝鎖状アルキル−、アルケニル−又はア
   ルキニル基又は基： −Ｄ−Ｃ_nＦ_2n+1（ここで、Ｄは、炭素原子８個までを有する直鎖又は分枝鎖状 アルキレン−、アルケニレン−又はアルキニレン基を表わし、ｎは１〜８の整数
   である）、 −Ｌ−ＣＨ＝ＣＦ−Ｃ_pＦ_2p+1（ここで、Ｌは、炭素原子２〜７個を有する直鎖 又は分枝鎖状アルキレン−、アルケニレン−又はアルキニレン基を表わし、ｐは
   ２〜７の整数である）、 −Ｄ−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−アリール（ここで、Ｄは、前記したものを表わし、ｑは
   ０、１、２又は３であり、アリールは場合により１個又は２個置換されたフェニ
   ル−、１−又は２−ナフチル−又はヘテロアリール基を表わす） −Ｄ−Ｏ−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_nＦ_2n+1（ここで、Ｄ及びｎは前記したものを表わし 、ｒは１〜５の整数を表わす）の一つを表わすか、又は Ｚは−ＮＲ³¹−を表わし、 その際、Ｒ²⁰はその場合には、ヘテロ原子−Ｏ−及び−Ｓ−及び基−ＮＲ³²−
   （ここで、Ｒ³²は、水素原子又はＣ₁〜Ｃ₃−アルキル基である）１〜３個により
   中断され及び／又は部分的に弗素化されていてよい、炭素原子１４個までを有す
   る直鎖又は分枝鎖状アルキル−、アルケニル−又はアルキニル基、場合により１
   個又は２個置換されたアリール−又はヘテロアリール基、場合により１個又は２
   個置換されたＣ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル基、場合により１個又は２個置換され たＣ₄〜Ｃ₁₅−シクロアルキルアルキル基、場合により１個又は２個置換された Ｃ₇〜Ｃ₂₀−アラルキル基、場合により１個又は２個置換されたヘテロアリール −Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基又は場合により置換されたアミノアルキル基であり、 Ｒ³¹は式−Ｃ（Ｏ）Ｒ³³又は−ＣＨ₂−Ｒ³³の基であり、 ここで、Ｒ³³はヘテロ原子−Ｏ−及び−Ｓ−及び基−ＮＲ³²−（式中、Ｒ³²は、
   水素原子又はＣ₁〜Ｃ₃−アルキル基である）により中断され及び／又は部分的に
   弗素化されていてよい、炭素原子１４個までを有する直鎖又は分枝鎖状アルキル
   −、アルケニル−又はアルキニル基、場合により１個又は２個置換されたアリー
   ル−又はヘテロアリール基、場合により１個又は２個置換されたＣ₃〜Ｃ₁₀−シ クロアルキル基、場合により１個又は２個置換されたＣ₄〜Ｃ₁₅−シクロアルキ ルアルキル基、場合により１個又は２個置換されたＣ₇〜Ｃ₂₀−アラルキル基、 場合により１個又は２個置換されたヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、場
   合により置換されたアミノアルキル基又はビフェニレン基であり、 その際、下記化合物： １１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５
   −ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エストラ−
   １，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ７α−｛５−［（２Ｓ）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル
   チオメチル）−ピロリジン−１−イル］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（
   １０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ７α−｛５−［（２Ｒ）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル
   チオメチル）−ピロリジン−１−イル］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（
   １０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオル
   ペンチルチオメチル）−ピロリジン−１−イル］−ペンチル｝−エストラ−１，
   ３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５
   −ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−３−ヒドロ
   キシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、 １１β−フルオル−７α−｛６−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５
   −ペンタフルオルペンチルチオ）−プロピルアミノ］−ヘキシル｝−エストラ−
   １，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［（２Ｓ）−２−（４−トリフルオルメチルフ
   ェニルチオメチル）−ピロリジン−１−イル］−ペンチル｝−エストラ−１，３
   ，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［（２Ｓ）−２−（４，４，５，５，５−ペン
   タフルオルペンチルチオメチル）−ピロリジン−１−イル］−ペンチル｝−エス
   トラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［（２Ｓ）−２−（４，４，５，５，５−ペン
   タフルオルペンタンスルフィニルメチル）−ピロリジン−１−イル］−ペンチル
   ｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［（２Ｓ）−２−（４，４，５，５，５−ペン
   タフルオルペンタンスルホニルメチル）−ピロリジン−１−イル］−ペンチル｝
   −エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールは除く、 Ｒ¹¹は弗素又は塩素原子であり、 Ｒ¹⁷は水素原子又は部分式Ｒ^{17 ′}−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ^{17 ′}は水素原子又は
   炭素原子８個までを有する炭化水素基である）の基である］の１１β−ハロゲン
   −７α−置換エストラトリエンであることを特徴とする、エストロゲン及び抗エ
   ストロゲンから成る組合せ製剤。
3. 【請求項３】 エストロゲンの用量対抗エストロゲンの用量の比が、１：５
   〜１：５００、有利には１：２０〜１：２００、最も有利には１：５０〜１：１
   ００であることを特徴とする、請求項１及び２に記載の組合せ製剤。
4. 【請求項４】 抗エストロゲンが、１１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−
   メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチルチオ）−プロ
   ピルアミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１
   ７β−ジオールであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載
   の組合せ製剤。
5. 【請求項５】 抗エストロゲンが、 １１β−フルオル−７α−｛５−［メチル−（８，８，９，９，９−ペンタフル
   オル−ノニル）−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリ
   エン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛６−［メチル−（８，８，９，９，９−ペンタフル
   オル−ノニル）−アミノ］−ヘキシル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリ
   エン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［メチル−（７，７，８，８，９，９，１０，
   １０，１０−ノンフルオル−デシル）−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，
   ３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［メチル−ノニル−アミノ］−ペンチル｝−エ
   ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［３，４，４，５，５，５−ヘキサフルオル−
   ペンテ−２−エニル）−メチル−アミノ］−ペンチル｝−エストラ−１，３，５
   （１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 １１β−フルオル−７α−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５
   −ペンタフルオルペンチルオキシ）−プロピルアミノ］−ペンチル｝−エストラ
   −１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ４−ビフェニル−Ｎ−［６−（１１β−フルオル−３，１７β−ジヒドロキシ−
   エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−イル）−ヘキシル］−Ｎ−（
   ３−フェニル−プロピル）−アセトアミド から成る群から選択したものであることを特徴とする、請求項２及び３のいずれ
   か１項に記載の組合せ製剤。
6. 【請求項６】 請求項１から５のいずれか１項に記載の組合せ製剤のホルモ
   ン補充療法用の医薬の製造用の使用。