JP2002544227A - 新規ジフェニルエチレン化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
経口投与によってラットの血糖値を下げる新規ジフェニルエチレンおよびスチレンが提供される。血清インスリン抵抗性で、高血糖かつ高トリグリセリド血症ラットのトリグリセリドレベルを低下させるとともに、インスリン抵抗性ラットにおけるグルコース耐性効果もまた示される。この化合物は、糖尿病におけるグルコースおよび脂質代謝の異常を低減できる経口的に有効な抗糖尿病薬である。
Description
【０００１】
本発明の分野は、新規ジフェニルエチレン化合物、および糖尿病の治療のため
のその使用である。
のその使用である。
【０００２】
インディアン・キノの木としても知られているPteropcarpus marsupium、Roxb
(マメ科)の葉、花、樹脂の抽出物は、下痢、歯痛、発熱、尿路および皮膚感染
の治療に古来から使われてきた。この木の樹皮の抽出物は、長い間糖尿病の治療
に有効であるとみなされてきた。自然界に存在するPteropcarpus marsupium の
木髄から単離されたプテロスチルベン、trans-１-(３,５-ジメトキシフェニル）
-２-(ヒドロキシフェニル）−エチレンの血糖値低下活性が、Manickamらによっ
て報告された（J. Nat. Prod., 1997, 60:609-610)。
(マメ科)の葉、花、樹脂の抽出物は、下痢、歯痛、発熱、尿路および皮膚感染
の治療に古来から使われてきた。この木の樹皮の抽出物は、長い間糖尿病の治療
に有効であるとみなされてきた。自然界に存在するPteropcarpus marsupium の
木髄から単離されたプテロスチルベン、trans-１-(３,５-ジメトキシフェニル）
-２-(ヒドロキシフェニル）−エチレンの血糖値低下活性が、Manickamらによっ
て報告された（J. Nat. Prod., 1997, 60:609-610)。
【０００３】 しかしながら、このプテロスチルベンは水不溶性であり、特に、インスリンは
充分量存在するが不活性であるような例では、糖尿病の治療効果は示されていな
い。糖尿病の原因は、遺伝要因および環境要因が存在すると見られているが、未
だ不明のままである。インスリン依存性（I型）とインスリン非依存性（II型）
の二つのクラスがある。I型は自己免疫病の一つで、その原因となる自己抗原は
まだ不明である。I型糖尿病の患者は、生存のためにインスリンの静脈注射が必
要である。より一般的なタイプであるII型糖尿病は、体内で充分量のインスリン
が合成できなかったり、体内で作られたインスリンを適正に利用できないことに
よって生じる代謝不全である。インスリン分泌およびインスリン耐性が主な欠陥
とみなされるが、その発症に関係する詳細な遺伝的因子は未定である。
充分量存在するが不活性であるような例では、糖尿病の治療効果は示されていな
い。糖尿病の原因は、遺伝要因および環境要因が存在すると見られているが、未
だ不明のままである。インスリン依存性（I型）とインスリン非依存性（II型）
の二つのクラスがある。I型は自己免疫病の一つで、その原因となる自己抗原は
まだ不明である。I型糖尿病の患者は、生存のためにインスリンの静脈注射が必
要である。より一般的なタイプであるII型糖尿病は、体内で充分量のインスリン
が合成できなかったり、体内で作られたインスリンを適正に利用できないことに
よって生じる代謝不全である。インスリン分泌およびインスリン耐性が主な欠陥
とみなされるが、その発症に関係する詳細な遺伝的因子は未定である。
【０００４】 糖尿病患者は、通常一以上の次のような欠陥を有している。即ち、膵臓でのイ
ンスリン合成の低下；肝臓からのグルコースの過剰放出；骨格筋によるグルコー
ス吸収の障害；グルコース輸送における欠陥；インスリン受容体の脱感作および
多糖類の代謝分解における欠陥、などである。
ンスリン合成の低下；肝臓からのグルコースの過剰放出；骨格筋によるグルコー
ス吸収の障害；グルコース輸送における欠陥；インスリン受容体の脱感作および
多糖類の代謝分解における欠陥、などである。
【０００５】 インスリンの静脈注射以外に、４クラスに分類される経口血糖低下薬が使われ
ている。
ている。
【表１】
【０００６】 上記の表より明らかなように、糖尿病の治療に現在使われている薬剤は一定の
不都合な点を持っている。従って、糖尿病治療に使用される新規の薬剤の同定お
よび開発、とりわけ水溶性で容易に投与できるようなものについては、ひき続き
関心が持たれている。
不都合な点を持っている。従って、糖尿病治療に使用される新規の薬剤の同定お
よび開発、とりわけ水溶性で容易に投与できるようなものについては、ひき続き
関心が持たれている。
【０００７】 これまで議論されたプテロスチルベン以外では、（−）−エピカテキンがPter
opcarpus marsupiumからSheehanらによって単離され（J. Nat. Prod. ,1983, 46
:232）、血糖値低下作用のあることが報告された（Chakaravarthy et al., Life
Sciences, 1981, 29: 2043-2047も参照されたい）。他のフェノール型化合物が
、Mauryaら(J.Nat. Prod., 1984, 47: 179-181)、Jahromiら（J. Nat. Prod., 1
993, 55: 989-994）、Mauryaら（Heterocycles,1982, 19: 2103-2107）によって
Pteropcarpus marsupiumから単離された。
opcarpus marsupiumからSheehanらによって単離され（J. Nat. Prod. ,1983, 46
:232）、血糖値低下作用のあることが報告された（Chakaravarthy et al., Life
Sciences, 1981, 29: 2043-2047も参照されたい）。他のフェノール型化合物が
、Mauryaら(J.Nat. Prod., 1984, 47: 179-181)、Jahromiら（J. Nat. Prod., 1
993, 55: 989-994）、Mauryaら（Heterocycles,1982, 19: 2103-2107）によって
Pteropcarpus marsupiumから単離された。
【０００８】
以下のような式Iを持つ新規クラスのジフェニルエチレンが提供される。
【化７】
【０００９】 ここで、Rは水素または-CO2Zで、Zは水素またはカチオンであり； R１、R２、R３はそれぞれ独立して、H、-OH、または-OR４で、R４は炭素数１
〜１２の直鎖または分岐鎖のアルキルである。ただし、Rが水素で、R２＝R３＝-
OMeの時には、Rは-OHではない。
〜１２の直鎖または分岐鎖のアルキルである。ただし、Rが水素で、R２＝R３＝-
OMeの時には、Rは-OHではない。
【００１０】 また、次式IIの新規のクラスのスチレンが提供される。
【化８】
【００１１】 ここで、R５は水素またはメチルであり；R６およびR７は独立に水素またはOMe
であり；R８は水素またはヒドロキシである。
であり；R８は水素またはヒドロキシである。
【００１２】 また、生理学的に許容可能な担体中に治療に有効な量の式Iおよび式IIの化合
物を含有する、糖尿病を治療するための薬学的組成物が提供される。
物を含有する、糖尿病を治療するための薬学的組成物が提供される。
【００１３】 糖尿病を患っている患者に対して、治療に有効な量の式Iまたは式IIの化合物
を経口投与するステップを含む、糖尿病の治療の方法もまた提供される。
を経口投与するステップを含む、糖尿病の治療の方法もまた提供される。
【００１４】
式Iのジフェニルエチレンおよび式IIのスチレンは、この分野で一般的に知ら
れている合成方法によって提供される。式Iにおいて、R２およびR３がメトキシ
である化合物が特に好ましい。特に好ましい種は、R２およびR３がメトキシで、
RがCO2Z、R１がOHの化合物である。Zのカチオンは、典型的には、ナトリウム、
リチウム、カリウムであり、または患者に生理的に経口投与可能な如何なるカチ
オンであってもよい。
れている合成方法によって提供される。式Iにおいて、R２およびR３がメトキシ
である化合物が特に好ましい。特に好ましい種は、R２およびR３がメトキシで、
RがCO2Z、R１がOHの化合物である。Zのカチオンは、典型的には、ナトリウム、
リチウム、カリウムであり、または患者に生理的に経口投与可能な如何なるカチ
オンであってもよい。
【００１５】 特に好ましい式IIのスチレンは、R６およびR７がメトキシで、R８が水素のも
のである。式IIのもう一つの好ましいクラスには、R６およびR７が水素で、R８
がヒドロキシである化合物が含まれる。
のである。式IIのもう一つの好ましいクラスには、R６およびR７が水素で、R８
がヒドロキシである化合物が含まれる。
【００１６】 式Iおよび式IIの化合物は、この分野で知られている方法で合成される。一般
に、式Iの化合物については、出発物質である適切なベンズアルデヒドとフェニ
ル酢酸が縮合され、次いで必要に応じて脱炭酸される。
に、式Iの化合物については、出発物質である適切なベンズアルデヒドとフェニ
ル酢酸が縮合され、次いで必要に応じて脱炭酸される。
【化９】
【００１７】 式IIの化合物は、一般に、出発原料としてのベンズアルデヒドとアルキリデン
トリフェニルホスフォランから、ウィティッヒ（Wittig）反応によって調製され
る。
トリフェニルホスフォランから、ウィティッヒ（Wittig）反応によって調製され
る。
【化１０】
【００１８】 式Iおよび式IIの例示化合物は以下の通りである。
【化１１】
【００１９】 本発明による化合物は、生理学的に許容される溶剤（担体）と組み合わせて、
薬学的組成物とすることができる。特に望ましい組成物の形態は、経口投与カプ
セル、または当該化合物が水、生理食塩水、リン酸緩衝液中に与えられる溶液、
あるいは種々の充填剤およびバインダを含有する錠剤またはカプセルの形態をし
た凍結乾燥粉末である。組成物中における当該化合物の有効投与量は当業者によ
って選択され、経験的に決定され得るであろう。
薬学的組成物とすることができる。特に望ましい組成物の形態は、経口投与カプ
セル、または当該化合物が水、生理食塩水、リン酸緩衝液中に与えられる溶液、
あるいは種々の充填剤およびバインダを含有する錠剤またはカプセルの形態をし
た凍結乾燥粉末である。組成物中における当該化合物の有効投与量は当業者によ
って選択され、経験的に決定され得るであろう。
【００２０】 本発明の化合物は、高血糖値によって特徴づけられる糖尿病のような疾患、す
なわち、I型およびII型の糖尿病を含む真性糖尿病（diabetes melitus）、並び
に肥満や高コレステロール症、腎臓関連病などのような高血糖関連障害の治療に
有用である。
なわち、I型およびII型の糖尿病を含む真性糖尿病（diabetes melitus）、並び
に肥満や高コレステロール症、腎臓関連病などのような高血糖関連障害の治療に
有用である。
【００２１】 ここで「治療」とは、高血糖症を患っている患者の血糖値レベルを少なくとも
低下させるために、当該化合物を投与することを意味している。この化合物は、
血糖値レベルを許容範囲に下げるのに充分な量で投与される。ここで許容範囲と
は、患者にとって正常な平均血糖値の±１０％、通常は±８％または±５％を意
味している。多種類の治療対象が、血糖値を下げるためにこの化合物による治療
を受けられることができる。例えば、人間の患者とともに家畜、稀少価値のある
動物、ペットなどである。この化合物は、高血糖症を患っている治療対象に対し
て、静脈注射、皮下注射、筋肉注射、口腔内投与などを含む通常の投与技術を用
いて投与される。しかしながら、経口ルートによる投与がとりわけ望ましい。ホ
ストへの投与量は、化合物がの投与ルートに当然依存しているが、一般的な投与
量範囲は、５〜５００mg／７０kg人体重であり、典型的には５０〜２００mg／７
０kg／人体重である。
低下させるために、当該化合物を投与することを意味している。この化合物は、
血糖値レベルを許容範囲に下げるのに充分な量で投与される。ここで許容範囲と
は、患者にとって正常な平均血糖値の±１０％、通常は±８％または±５％を意
味している。多種類の治療対象が、血糖値を下げるためにこの化合物による治療
を受けられることができる。例えば、人間の患者とともに家畜、稀少価値のある
動物、ペットなどである。この化合物は、高血糖症を患っている治療対象に対し
て、静脈注射、皮下注射、筋肉注射、口腔内投与などを含む通常の投与技術を用
いて投与される。しかしながら、経口ルートによる投与がとりわけ望ましい。ホ
ストへの投与量は、化合物がの投与ルートに当然依存しているが、一般的な投与
量範囲は、５〜５００mg／７０kg人体重であり、典型的には５０〜２００mg／７
０kg／人体重である。
【００２２】 I型、II型の糖尿病を含む高血糖症の人を治療する方法が特に関心を持たれよ
う。そこでは、少なくとも人にとって正常な血糖値レベルにまで患者の血糖値を
下げるために、当該化合物が投与される。
う。そこでは、少なくとも人にとって正常な血糖値レベルにまで患者の血糖値を
下げるために、当該化合物が投与される。
【００２３】 以下の実験例は例証のためにここに提供されるものであり、いかなる意味でも
本発明を限定する意図を持つものではない。
本発明を限定する意図を持つものではない。
【００２４】 実験例１ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−(３,５−ジメトキシフェニル)−プ
ロペン酸ナトリウムの調製 ３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（３０mM）およびp−ヒドロキシメチ
ル酢酸（３０mM）の混合物に、５mlの無水酢酸および２.５mlのトリエチルアミ
ン（TEA）を加えた。１３０〜１４０℃で２４時間撹拌した後、混合液は室温に
冷却され、２５mlの濃塩酸を加えて反応を止め、ジクロロエタン（CH２Cl２）で
抽出した。有機層をさらに１N NaOHで抽出し、NaOH 抽出物を水で洗浄し、水層
を濃塩酸で酸性化し、水で洗浄して粗生成物を得た。粗生成物をエタノール／水
中で再結晶させて、酸Ｉを生成させた。
ロペン酸ナトリウムの調製 ３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（３０mM）およびp−ヒドロキシメチ
ル酢酸（３０mM）の混合物に、５mlの無水酢酸および２.５mlのトリエチルアミ
ン（TEA）を加えた。１３０〜１４０℃で２４時間撹拌した後、混合液は室温に
冷却され、２５mlの濃塩酸を加えて反応を止め、ジクロロエタン（CH２Cl２）で
抽出した。有機層をさらに１N NaOHで抽出し、NaOH 抽出物を水で洗浄し、水層
を濃塩酸で酸性化し、水で洗浄して粗生成物を得た。粗生成物をエタノール／水
中で再結晶させて、酸Ｉを生成させた。
【００２５】 １gの酸Ｉを窒素気流下で脱炭酸するために、3gのCuおよび３０mlのキノリン
を環流させ、４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水で希釈し、ジクロロエタ
ンで抽出した。有機層を乾燥および濃縮し、脱炭酸された生成物をフラッシュク
ロマトグラフィで精製した。
を環流させ、４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水で希釈し、ジクロロエタ
ンで抽出した。有機層を乾燥および濃縮し、脱炭酸された生成物をフラッシュク
ロマトグラフィで精製した。
【００２６】 酸Ｉを表題化合物に変換するために、１gのIにNaOH溶液を室温で添加した。こ
の混合物を震盪させ、凍結乾燥して表題生成物１の酸塩を得た。
の混合物を震盪させ、凍結乾燥して表題生成物１の酸塩を得た。
【００２７】 実験例２ スチレン誘導体の調製の一般的実験方法 一般的実験方法： −７８℃で撹拌した乾燥THF中のウィティッヒ塩（１mM
）溶液に、カリウム（ビストリメチルシリル）アミド（１mM）を加えた。−７８
℃で２時間、窒素気流下で撹拌した後、HMPA(２mM) およびTHF中のアルデヒド（
1mM）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応を水で停止させて、ジエチルエー
テルで抽出した。生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製した。
）溶液に、カリウム（ビストリメチルシリル）アミド（１mM）を加えた。−７８
℃で２時間、窒素気流下で撹拌した後、HMPA(２mM) およびTHF中のアルデヒド（
1mM）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応を水で停止させて、ジエチルエー
テルで抽出した。生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製した。
【００２８】 実験例３ 図１を参照すると、ストレプトゾトシン（STZ）で誘発された糖尿病モデルラ
ットがSTZ(40mg/kg/BW)の静注により作製された。血糖値レベルは注射の７２時
間後に測定した。実験は、２００mg／dｌ以上の空腹時血糖値を示すラットを使
って実行された。例１の化合物が、２０mg／kg／BWの投与量で試験ラットに経口
投与された。同時に、対照グループにはPBS（リン酸塩緩衝液）が投与された。
投与後ただちに、グルコース（２g／kg／BW）を投与することによってグルコー
ス耐性試験が実行され、異なった測定時点で血糖レベルがモニターされた。その
結果は図１に示されている。試験化合物を投与されたラットでは、投与後３０〜
６０分で血糖値レベルが低下し始めた。
ットがSTZ(40mg/kg/BW)の静注により作製された。血糖値レベルは注射の７２時
間後に測定した。実験は、２００mg／dｌ以上の空腹時血糖値を示すラットを使
って実行された。例１の化合物が、２０mg／kg／BWの投与量で試験ラットに経口
投与された。同時に、対照グループにはPBS（リン酸塩緩衝液）が投与された。
投与後ただちに、グルコース（２g／kg／BW）を投与することによってグルコー
ス耐性試験が実行され、異なった測定時点で血糖レベルがモニターされた。その
結果は図１に示されている。試験化合物を投与されたラットでは、投与後３０〜
６０分で血糖値レベルが低下し始めた。
【００２９】 実験例４ 図２を参照すると、グルコース耐性（トレランス）がズッカーマウス(Zucker
mouse)(fa/fa)において測定された。グルコース耐性およびインスリンレベルに
対する実験例１の化合物の影響を調べるために、インスリン過剰で且つインスリ
ン抵抗性のズッカーラット（fa/fa）をランダマイズして、試験グループおよび
対照グループに分けた。試験グループの６匹には、実験例１の化合物（２０mg／
kg／BW）を一日一回、3日間にわたって投与した。対照グループには、胃管栄養
法により同量のPBSを投与した。経口グルコース（２g／kg／BW）耐性実験は、実
験開始3日目の試験物質投与の直後に一晩絶食させたラットに対して実施された
。図２を参照すると、この図は、実験例１の化合物が肥満のインスリン抵抗性ズ
ッカーラットにおけるグルコース耐性を改善することを示している。
mouse)(fa/fa)において測定された。グルコース耐性およびインスリンレベルに
対する実験例１の化合物の影響を調べるために、インスリン過剰で且つインスリ
ン抵抗性のズッカーラット（fa/fa）をランダマイズして、試験グループおよび
対照グループに分けた。試験グループの６匹には、実験例１の化合物（２０mg／
kg／BW）を一日一回、3日間にわたって投与した。対照グループには、胃管栄養
法により同量のPBSを投与した。経口グルコース（２g／kg／BW）耐性実験は、実
験開始3日目の試験物質投与の直後に一晩絶食させたラットに対して実施された
。図２を参照すると、この図は、実験例１の化合物が肥満のインスリン抵抗性ズ
ッカーラットにおけるグルコース耐性を改善することを示している。
【００３０】 実験例５ 図３を参照すると、１２匹の肥満のインスリン過剰で且つインスリン抵抗性の
Zuckerラット（fa/fa）をランダマイズして、試験グループと対照グループとに
分けた。試験グループの６匹には、実験例１の化合物（２０mg／kg／BW）を実験
開始時に投与した。対照グループには同量のPBSを投与した。血漿トリグリセリ
ドレベルを、食餌下で２４時間モニターした。その結果が図3に示されている。
実験例１の化合物は、インスリン抵抗性で且つインスリンおよびトルグリセリド
過剰の肥満ズッカーラットにおけるトリグリセリドレベルを低下させた。
Zuckerラット（fa/fa）をランダマイズして、試験グループと対照グループとに
分けた。試験グループの６匹には、実験例１の化合物（２０mg／kg／BW）を実験
開始時に投与した。対照グループには同量のPBSを投与した。血漿トリグリセリ
ドレベルを、食餌下で２４時間モニターした。その結果が図3に示されている。
実験例１の化合物は、インスリン抵抗性で且つインスリンおよびトルグリセリド
過剰の肥満ズッカーラットにおけるトリグリセリドレベルを低下させた。
【００３１】 実験例６ 図４を参照すると、１２匹の肥満のインスリン過剰で且つインスリン抵抗性の
ズッカーラット（fa/fa）をランダマイズして、試験グループと対照グループと
に分けた。試験グループの６匹には、実験例１の化合物（２０mg／kg／BW／経口
）を一日一回、１３日間投与した。対照グループには同量のPBSを口から投与し
た。血漿インスリンの基礎レベルを、１３日の実験期間を通して3、４日おきに
間歇的にモニターした。図４の結果は、当該化合物が、この動物モデルにおいて
血漿インスリンレベルを低下させる効果を持つことを示している。
ズッカーラット（fa/fa）をランダマイズして、試験グループと対照グループと
に分けた。試験グループの６匹には、実験例１の化合物（２０mg／kg／BW／経口
）を一日一回、１３日間投与した。対照グループには同量のPBSを口から投与し
た。血漿インスリンの基礎レベルを、１３日の実験期間を通して3、４日おきに
間歇的にモニターした。図４の結果は、当該化合物が、この動物モデルにおいて
血漿インスリンレベルを低下させる効果を持つことを示している。
【００３２】 実験例７ ９匹の健康なスイスウェブスターマウスを、3匹ずつ3つの試験グループに分け
た。実験例１の化合物を、最初のグループ（図5A）には１６．７mg／kg／BWの投
与量で、第２のグループ（図5B）には167mg/kg/BWの投与量で、第3のグループ（
図５C）には３3mg／kg／BWの投与量で、実験開始時にそれぞれ投与した。マウス
は全実験時間を通して通常の食餌および水の供給下で飼育された。実験を通して
、マウスは注意深く観察され、マウスの行動、おおまかな生理現象、死亡／生存
がモニターされた。図5A、5B、5Cは、これらのマウスの実験期間中の生存率が１
００％であったことを示している。
た。実験例１の化合物を、最初のグループ（図5A）には１６．７mg／kg／BWの投
与量で、第２のグループ（図5B）には167mg/kg/BWの投与量で、第3のグループ（
図５C）には３3mg／kg／BWの投与量で、実験開始時にそれぞれ投与した。マウス
は全実験時間を通して通常の食餌および水の供給下で飼育された。実験を通して
、マウスは注意深く観察され、マウスの行動、おおまかな生理現象、死亡／生存
がモニターされた。図5A、5B、5Cは、これらのマウスの実験期間中の生存率が１
００％であったことを示している。
【図１】 図１は、実験例１において、STZで誘導された糖尿病モデルラットの血糖レベ
ルに対する化合物投与の影響を示している。
ルに対する化合物投与の影響を示している。
【図２】 図２は、実験例１において、血中インスリン過剰で且つインスリン抵抗性を示
すズッカーラットのグルコース耐性に対する化合物投与の影響を示している。
すズッカーラットのグルコース耐性に対する化合物投与の影響を示している。
【図３】 図３は、実験例１において、ズッカーラットの血漿トリグリセリドレベルに対
する化合物投与の影響を示している。
する化合物投与の影響を示している。
【図４】 図４は、実験例１において、ズッカーラットのグルコース耐性（トレランス）
に対する化合物投与の影響を示している。
に対する化合物投与の影響を示している。
【図５】 図５A、５B、5Cは、実験開始時に、それぞれ１６.７、１６７、３３３mg／Kg
／BWの投与量でスイス・ウェブスターマウスに投与された時の致死量実験の結果
を示している。
／BWの投与量でスイス・ウェブスターマウスに投与された時の致死量実験の結果
を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 Ｃ０７Ｃ 39/205 Ｃ０７Ｃ 39/205 43/215 43/215 43/23 43/23 Ｃ // Ｃ０７Ｃ 59/68 59/68 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 メディチャーラ、サティアナラヤナ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 95014 クパーティノ、タンタウ・アベニ ュー 10134 (72)発明者 デイ、デベンドラナス アメリカ合衆国、カリフォルニア州 94587 ユニオン・シティー、アルバラー ド・ブールバード 31770、アパートメン ト 126 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 CA17 CA19 CA27 CA34 DA23 MA01 MA04 NA14 ZC35 4H006 AA01 AB27 AB84 BJ50 BN30 BP30 BS10 BS70 GP03
Claims (30)
- 【請求項１】 次式Iの化合物： 【化１】 ここで、 Rは水素であり； R１、R２、R３はそれぞれ独立して、H、-OH、または-OR４で、R４は炭素数が
１〜１２の直鎖または分岐鎖のアルキルである。 ただし、RがHで、R２＝R３＝-OMeの時には、Rは-OHではない。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、R２およびR３がOMeであ
る化合物。 - 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、R２がOMeである化合物。
- 【請求項４】 請求項２に記載の化合物であって、R１がHである化合物
- 【請求項５】 請求項１に記載の化合物であって、R２およびR３が水素で、
R１がOHである化合物。 - 【請求項６】 請求項１に記載の化合物であって、R２がOMeで、R３が水素
でR１がOHである化合物。 - 【請求項７】 請求項１に記載の化合物であって、R２およびR３がOHで、R
１がOMeである化合物。 - 【請求項８】 次式IIの化合物： 【化２】 ここで、R５は水素またはメチルであり；R６およびR７は独立に水素または-OM
eであり；R８はHまたはOHである。 - 【請求項９】 請求項８に記載の化合物であって、R５およびR６は水素であ
り、R４およびR７がOMeである化合物。 - 【請求項１０】 請求項８に記載の化合物であって、R５がメチルで、R６お
よびR７がOMeで、R８が水素である化合物。 - 【請求項１１】 請求項８に記載の化合物であって、R５がメチルで、R６お
よびR７が水素で、R８がOHである化合物。 - 【請求項１２】 請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の化合物であって
、経口投与に適しているところの組成物。 - 【請求項１３】 糖尿病を治療する方法であって、生理的に許容される担体
中の、治療的に有効な量の請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の組成物また
はその混合物を、糖尿病を煩っている患者に投与するステップを含む方法。 - 【請求項１４】 請求項１３に記載の方法であって、上記の組成物を上記の
患者に経口投与する方法。 - 【請求項１５】 糖尿病の治療のための薬学的組成物であって、生理的に許
容可能な担体中に、治療的有効量の次式の化合物を含有する製剤組成物： 【化３】 - 【請求項１６】 請求項１５に記載の組成物であって、前記組成物が経口投
与に適している組成物。 - 【請求項１７】 糖尿病を治療するための方法であって、糖尿病を患ってい
る患者に対して、生理学的に許容される担体中の治療に有効な量の次式の化合物
を投与するステップを含む方法。 【化４】 - 【請求項１８】 請求項１７に記載の方法であって、前記化合物を前記患者
に経口投与する方法。 - 【請求項１９】 糖尿病の治療のための薬学的組成物であって、生理的に許
容される担体中に、治療に有効な量の次式の化合物またはその混合物を含有する
組成物： 【化５】 ここで、Rは水素または-CO2Zで、ZはHまたはカチオンであり； R１、R２、R３はそれぞれ独立して、H、-OH、または-OR４で、R４は炭素数１
〜１２の直鎖または分岐鎖のアルキルである。 ただし、RがHで、R２＝R３＝-OMeの時には、Rは-OHではない。 - 【請求項２０】 請求項１９に記載の組成物であって、R２およびR３がOMe
である組成物。 - 【請求項２１】 請求項２０に記載の組成物であって、Rが-CO2Zで、R１がO
Hである組成物。 - 【請求項２２】 請求項２０に記載の組成物であって、RがHで、R１がOMeで
ある組成物。 - 【請求項２３】 請求項２０に記載の組成物であって、RがHで、R１がHであ
る組成物。 - 【請求項２４】 請求項１９に記載の組成物であって、R２およびR３が水素
で、R１がOHである組成物。 - 【請求項２５】 請求項１９に記載の組成物であって、R２がOMeで、R３お
よびRが水素で、R１がOHである組成物。 - 【請求項２６】 請求項１９に記載の組成物であって、R２およびR３がOHで
、RがHで、R１がOMeである組成物。 - 【請求項２７】 糖尿病の治療のための薬学的組成物であって、治療に有効
な量の次式の化合物またはその混合物と、生理学的に許容可能な担体とを含む組
成物： 【化６】 ここで、R５は水素またはメチルであり；R６およびR７は独立に水素または-OMe
であり；R８はHまたはOHである。 - 【請求項２８】 請求項２７に記載の組成物であって、R５およびR８が水素
であり、R６およびR７がOMeである化合物。 - 【請求項２９】 請求項２７に記載の組成物であって、R５がメチルで、R６ およびR７がOMeで、R８が水素である化合物。
- 【請求項３０】 請求項２７に記載の組成物であって、R５がメチルで、R６ およびR７が水素で、R８がOHである化合物。
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|---|---|---|---|
| PCT/US1999/011001 WO2000069430A1 (en) | 1999-05-18 | 1999-05-18 | Novel diphenylethylene compounds |
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|---|---|
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Cited By (1)
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