JP2002540098A - 三環性インドール−２−カルボン酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（１）で表される三環性インドール−２−カルボン酸もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩、またはそのようなカルボン酸、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物を提供する。これらの化合物は強力なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗剤である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】

【発明の属する技術分野】

本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤として
有用な三環性インドール−２−カルボン酸化合物に関する。

【0002】

【従来の技術】

特開平７−１８８１６６（EP 657427; US 5,496,843）号公報に、ＮＭＤＡ拮
抗剤として有用な三環性インドール−２−カルボン酸誘導体が開示されている。
また、ＷＯ９７／３８６８１（EP 903144）号公報に、いくつかの三環性含窒素
化合物が網膜神経障害の治療に有用であることが開示されている。しかし、これ
らの文献には本発明の三環性インドール−２−カルボン酸化合物の具体的記載は
ない。

【0003】

【発明が解決しようとする課題】

本発明は、強力なＮＭＤＡ拮抗剤を提供することにある。

【0004】

【課題を解決するための手段】

本発明者らは、本発明の三環性インドール−２−カルボン酸化合物が強力なＮ
ＭＤＡ拮抗剤であり、優れた抗痙攣作用を示すことを見いだして、本発明を完成
した。

【0005】 すなわち、本発明は式（１）：

【化3】 で表される三環性インドール−２−カルボン酸もしくはそのプロドラッグまたは
それらの薬学上許容される塩、またはそのようなカルボン酸、プロドラッグもし
くは塩の溶媒和物を提供する。 本発明化合物の一つの例は式（２）：

【化4】 で表される塩酸塩・一水和物である。 上記式（２）で表される一水和物は、好ましくは、粉末Ｘ線回折図において表
：

【表２】 ――――――――――――――――――――――― 回折角２θ（ ^o） 相対強度（％） (平均値) (平均値) ――――――――――――――――――――――― ９．９ １００ １８．８ ６６ ２３．０ ６９ ２３．３ ６０ ――――――――――――――――――――――― で示される平均回折角（２θ）および相対強度を有する。

【0006】 さらに、本発明は、ヒトまたは動物を治療するための前記化合物を提供する。 さらにまた、本発明は、前記本発明化合物と薬学上許容される担体もしくは賦
形剤を含有する医薬組成物を提供する。 一つの態様として、前記の本発明化合物は虚血または低酸素状態により惹起さ
れる中枢神経系の損傷を治療するために使われる。 第二の態様として、前記の本発明化合物は脳卒中により引き起こされる中枢神
経系の損傷を治療するために使われる。 第三の態様として、前記の本発明化合物は痙攣を治療するために使われる。 本発明は、さらに、虚血または低酸素状態により惹起される中枢神経系損傷の
治療薬を製造するための、前記の本発明化合物の使用を提供する。 本発明はまた、前記の本発明化合物をそれを必要とする患者に投与して、虚血
または低酸素状態により惹起される中枢神経系の損傷を治療する方法を提供する
。

【0007】 式（１）で表される三環性インドール−２−カルボン酸のプロドラッグには、
生体内で化学的あるいは酵素的に加水分解されて親化合物である三環性インドー
ル−２−カルボン酸を生成しうるようなプロドラッグが含まれる。プロドラッグ
の例としては、"Chemistry and Industry, 1980, 435"または"Advanced Drug Di
scovery Reviews, 3, 39 (1989)"に記載されているようなものが挙げられる。典
型的な例は、本発明の三環性インドール−２−カルボン酸に存在する二つのカル
ボキシル基のうちの一方または両方が生物的に加水分解されうるエステルとなっ
た化合物である。生物的に加水分解されうるエステルの好ましい例には、メチル
エステル、エチルエステル等のＣ_１〜Ｃ_６アルキルエステル；アセトキシメチル
エステル、１−アセトキシエチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル等
のＣ_３〜Ｃ_９アシルオキシアルキルエステル；イソプロポキシカルボニルオキシ
メチルエステル等のＣ_３〜Ｃ_９アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル；
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルエステル等の２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステル；およびモル
ホリノエチルエステル等が含まれる。

【0008】 式（１）で表される三環性インドール−２−カルボン酸またはそのプロドラッ
グの薬学上許容される塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩
、リン酸塩などの無機酸との塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピ
オン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン
酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩；アルカリ金属塩（
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシ
ウム塩、カルシウム塩、バリウム塩など）、アルミニウム塩、アンモニウム塩な
どの無機金属との塩；塩基性アミノ酸との塩（アルギニン塩、リジン塩など）、
トリエチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ピ
ロリジニウム塩、ピペリジニウム塩などの有機塩基との塩が含まれる。好ましい
例は無機酸との塩、および、有機酸との塩であり、より好ましくは塩酸塩である
。

【0009】 式（１）で表される三環性インドール−２−カルボン酸またはそのプロドラッ
グもしくは薬学上許容される塩の溶媒和物には、例えば、水和物、エタノール和
物などのアルコール和物が含まれる。好ましい例は水和物であり、特に好ましく
は式（２）で表される塩酸塩・一水和物である。この一水和物は優れた吸湿特性
と保存安定性を有しており、それ故、製造時の取り扱いが容易である。

【0010】 前記三環性インドール−２−カルボン酸は、例えば、後述する実施例の項に記
載の方法に従って製造することができる。 プロドラッグは、通常の方法に従って製造することができる。薬学上許容され
る塩は、例えば、式（１）の化合物またはそのプロドラッグと塩酸、シュウ酸、
メタンスルホン酸、水酸化ナトリウムなどの薬学上許容される酸または塩基とを
、水、メタノール、エタノール、アセトンなどの溶媒中で混合することにより製
造することができる。 溶媒和物は、例えば、式（１）の酸もしくはそのプロドラッグ、またはそのよ
うな酸もしくはプロドラッグの薬学上許容される塩を相当する溶媒中で加熱する
ことにより製造することができる。水和物は、例えば、該当化合物を含水親水性
有機溶媒中、０℃〜１００℃で保温することにより製造することができる。適当
な親水性有機溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコ
ール類；アセトン等のケトン類、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
等のアミド類などが含まれる。好ましい親水性溶媒はアルコール類、特にイソプ
ロパノールである。親水性有機溶媒は５％（ｖ/ｖ）から５０％（ｖ/ｖ）の水を
含むことができ、より好ましくは６％（ｖ/ｖ）から２０％（ｖ/ｖ）、特に好ま
しくは約９％（ｖ/ｖ）の水を含むことができる。

【0011】 本発明化合物は、ＮＭＤＡ受容体グリシン結合部位の選択的で強力な拮抗剤で
あり、神経細胞およびグリア細胞からのグルタミン酸および／またはグリシンの
過剰遊離により引き起こされる疾病を治療するのに有用である。これは、本発明
のＮＭＤＡ−グリシン拮抗剤がＮＭＤＡ受容体の機能を調節することにより神経
細胞の正常な活性を維持して神経細胞を保護するからである。 そのような、グルタミン酸および／またはグリシンの過剰遊離により引き起こ
される疾病には、例えば以下のようなものがある。 ・例えば脳卒中、低血糖症、心臓停止、頭部への物理的外傷などの際の、虚血状
態あるいは低酸素状態により引き起こされる中枢神経系の損傷 ・例えば癲癇、ハンチントン舞踏病、パーキンソン氏病、アルツハイマー病及び
痴呆症などの神経細胞変性疾患 ・鬱、不安、精神分裂 ・痛み ・薬物依存症、薬物耐性、アルコール依存症、など 本発明の化合物は、後述する実施例の項に記載されるように抗痙攣活性を有し
ており、痙攣の治療薬として有用である。

【0012】 本発明化合物はヒトに投与できるだけでなく、ヒト以外の種々の哺乳類動物、
例えばマウス、ラット、イヌ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ブタ等にも
また投与することができる。 本発明化合物は、通常の投与経路、例えば、経口的または非経口的（筋肉内、
静脈内、皮下、経皮、鼻腔内、経腸的（rectally）、点眼または脳内）に投与す
ることができる。経口投与用医薬製剤としては、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤
、散剤、顆粒剤、細粒剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などがある。非経口投与用
医薬製剤としては、例えば溶液剤、懸濁剤等の注射剤、直腸投与のための坐剤、
および、例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤などの経皮剤などがある。好
ましい製剤としては例えば、静脈内投与のための注射剤、点眼剤および経皮剤が
挙げられる。 これらの製剤は通常の担体または賦形剤を用い、常法により製造することがで
きる。錠剤のような固体製剤は有効成分を、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉な
どの通常の薬理的に許容しうる担体または賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤
；カルボキシメチルセルロースナトリウムや澱粉、グリコール酸ナトリウムなど
の崩壊剤；ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；あるいは保
存剤などと混合して調製することができる。溶液剤や懸濁剤のような非経口投与
製剤は、有効成分を水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などのような生理的に
許容しうる担体もしくは希釈剤に溶解または懸濁して調製する。これは補助剤と
して、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、乳化剤、または浸透圧調整用
塩などを必要に応じて含有してもよい。 投与量及び投与回数は、動物種、症状の程度、患者の年齢、体重、性別、投与
経路等によって異なる。本発明有効成分をヒトに投与する場合、成人（体重６０
ｋｇ）に対して１日当たり、通常、経口投与の場合は約１ｍｇ〜約２ｇ、好まし
くは約１０ｍｇ〜約１ｇを、非経口投与、例えば静脈注射の場合は約０．１ｍｇ
〜約１ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明有効成分を、１回もしく
は数回に分けて、または持続的に投与される。投与回数は、２日に１回ないし１
週間に１回の頻度であってもよく、この場合、投与量を適宜調節することができ
る。また、静脈内投与は、例えば、約１０ｍｇ／ｈｒ〜約２００ｍｇ／ｈｒ、好
ましくは約２０ｍｇ／ｈｒ〜約１５０ｍｇ／ｈｒ、より好ましくは約４０ｍｇ／
ｈｒ〜約１００ｍｇ／ｈｒの投与速度で持続的に行うことができる。

【0013】

【実施例】

以下に、実施例および試験例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれ
らに限られるものではない。反応工程Ａ

【化5】

【0014】 ［Ａ−１］：３−ヨード−４−クロロ−６−ニトロトルエン 窒素気流下、４−クロロ−２−ニトロトルエン（343 g, 2.00 mol）、ヨウ素
（204 g, 0.800 mol, 0.4 eq.）および濃硫酸（1960 g, 20.0 mol, 10 eq.）の
混合物を氷冷し、これにヨウ素酸ナトリウム（158 g, 0.800 mol, 0.4eq.）を少
しずつ加えた後、５℃〜１０℃で６時間攪拌した。氷冷攪拌下、水（2 L）を滴
下し、この混合物をトルエン（2.5 L）で抽出した。有機層を合わせて１０％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、水（１L×２）、飽和重曹水（１L×２）で順
次洗浄し、芒硝で乾燥し、濃縮することで粗Ａ−１（548 g, 純度62%）を黄色油
状物として得た。このものはこれ以上精製することなしに次の反応に用いた。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ: 2.56 (3H, s), 7.74 (1H, d, J=2.0Hz), 8.06 (1H,
d, J=2.0Hz).

【0015】 ［Ａ−２］：（２−ヨード−４−クロロ−６−ニトロフェニル）ピルビン酸メチ ル 窒素雰囲気下、メタノール（560 mL）中で調製したカリウムメトキサイド（18
8 g, 2.69 mol, 4 eq.）の溶液に、トルエン（280 mL）およびシュウ酸ジメチル
（318 g, 2.69 mol, 4 eq.）を加え、室温で２０分間撹拌した。ここに上で得た
粗Ａ−１（200 g）とトルエン（280 mL）の溶液を滴下し、室温で４時間撹拌し
た。反応混合物をメタノール（約300 mL）で希釈しながら、氷冷下、攪拌した５
Ｎ塩酸（600 mL）中にゆっくり注入した。酢酸エチル（1 L）と水（600 mL）を
加えて、有機層を分離し、水層は酢酸エチル（200 mL）とトルエン（100 mL）の
混合液で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、残渣にトルエン（500 mL）を加え
て再度留去することで、粗Ａ−２（374 g）を褐色油状物として得た。このもの
はこれ以上精製することなしにＡ−３の製造に用いた。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ: 3.95 (3H, s), 4.70 (2H, s), 8.01 (1H, d, J=2.0H
z), 8.15 (1H, d, J=2.0Hz).

【0016】 ［Ａ−２］：（２−ヨード−４−クロロ−６−ニトロフェニル）ピルビン酸メチ ル （別法） 窒素雰囲気下、２８％ナトリウムメトキサイド／メタノール溶液（324 g, 1.6
8 mol）にシュウ酸ジメチル（199 g, 1.68 mol）を加えた。この混合物を室温で
３０分間撹し、上で得た粗Ａ−１（100 g）のメタノール（340 mL）溶液を室温
で滴下した。室温で１６時間撹拌した後、この反応混合物を、メタノール（100
〜200 mL）で適宜希釈しながら、氷冷攪拌した５Ｎ塩酸（300 mL）中にゆっくり
注入した。酢酸エチル（500 mL）とトルエン（250 mL）との混合液、および水（
600 mL）を加えて、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（100 mL）とトルエン（
50 mL）との混合液で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、残渣にトルエン（300
mL）を加えて再度濃縮することで、粗Ａ−２（165 g）を褐色油状物として得た
。このものはこれ以上精製することなしに次の反応に用いた。

【0017】 ［Ａ−３］：４−ヨード−６−クロロインドール−２−カルボン酸メチル 窒素雰囲気下、SnCl₂・2H₂O（299 g, 1.33 mol）とジメトキシエタン（410 mL
）との溶液に、上で得た粗Ａ−２（220 g）とジメトキシエタン（410 mL）との
溶液を室温で滴下し、１時間攪拌した。氷冷下、２０％TiCl₃水溶液（682 g, 0.
884 mol）を滴下し、さらに１時間攪拌した。酢酸エチル（1.6 L）とトルエン（
0.8 L）との混合液および６Ｎ塩酸（1.4 L）を加えた。この混合物を室温まで温
めた後、有機層を分離し、１Ｎ塩酸（1.4 L）で洗浄し、濃縮することにより粗
Ａ−３（158 g）を得た。 こうして得た粗Ａ−３とアセトニトリル（1.55 L)との懸濁液を３０分間加熱
還流した後、約３０℃で１時間攪拌した。析出物をろ取し、ろ上物を氷冷アセト
ニトリル（150 mL, 60 mL×２）で洗浄し、減圧乾燥することでＡ−３（75.9 g,
４−クロロ−２−ニトロトルエンから収率５３％)を白色固体として得た。¹ H-NMR(270MHz, DMSO-d₆)δ: 3.89 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.48 (1H, m), 7.5
6 (1H, d, J=2.0Hz), 12.5 (1H, br.s).

【0018】 ［Ａ−４］：４−（２−ホルミルエチル）−６−クロロインドール−２−カルボ ン酸メチル 窒素雰囲気下、Ａ−３（87.5 g, 261 mmol）とＤＭＦ（440 mL）の溶液に、炭
酸水素ナトリウム（43.9 g, 522 mmol, 2.0 eq.）、塩化ベンジルトリエチルア
ンモニウム（59.5 g, 261 mmol, 1.0 eq.）、パラジウム（II）アセテート（1.1
7 g, 5.22 mmol, 0.02 eq.）およびアリルアルコール（30.3 g, 522 mmol, 2.0
eq.）を加えた。この混合物を４０〜５０℃で２時間撹拌した後、室温まで放冷
し、チオ硫酸ナトリウム・五水和物（2.6 g, 10.4 mmol）と水（18 mL）との溶
液を加え、室温で２０分間激しく攪拌した。活性炭（4.4 g）を加え、１５分間
攪拌した後、ろ過し、ろ上物をＤＭＦ（60 mL）で洗浄した。ろ液を合わせて氷
冷攪拌しながら、水（1.5 L）をゆっくり滴下した後、室温で３０分間攪拌した
。析出物をろ取し、水（300 mL×2）で洗浄し、減圧乾燥することによりＡ−４
（62.5 g, 90%）を白色固体として得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ: 2.90 (2H, t, J=7.4Hz), 3.20 (2H, t, J=7.4Hz), 3
.96 (3H, s), 6.96 (1H, d, J=1.7Hz), 7.22 (1H, d, J=1.7Hz), 7.29 (1H, d,
J=1.3Hz), 9.06 (1H, br.s), 9.86 (1H, t, J=1.0Hz).

【0019】 ［Ａ−５］：４−（４−エトキシカルボニル−３−ブテニル）−６−クロロイン ドール−２−カルボン酸メチル 窒素雰囲気下、室温で、カリウムｔ−ブトキシド（39.9 g, 356 mmol, 1.1 eq
.）とテロラヒドロフラン（ＴＨＦ；516 mL）との懸濁液にトリエチルホスホノ
アセテート（79.8 g, 356 mmol, 1.1 eq.）をゆっくり滴下し、３０分間攪拌し
た。室温で、Ａ−４（86.0 g, 324 mmol）とＴＨＦ（860 mL）との溶液を滴下し
た後、１．５時間攪拌した。水（1.2 L）を加え、酢酸エチル（0.9 L）とトルエ
ン（0.9 L）の混合液で抽出した。有機層を水（1.2Ｌ ×2）で洗浄し、濃縮する
ことにより粗Ａ−５（111 g）を白色固体として得た。このものはこれ以上精製
することなく次の反応に用いた。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ: 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 2.63 (2H, m), 3.02 (2H,
m), 3.96 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.2Hz), 5.87 (1H, d, J=15.8Hz), 6.95 (1
H, d, J=1.65Hz), 7.02 (1H, dt, J=15.8, 6.9Hz), 7.21 (1H, t, J=1.0Hz), 7.
29 (1H, s), 9.02 (1H, br.s).

【0020】 ［Ａ−６］：３−ヨード−４−（４−エトキシカルボニル−３−ブテニル）−６ −クロロインドール−２−カルボン酸メチル 窒素気流下、水冷攪拌下、ヨウ化ナトリウム（53.6 g, 357 mmol）をＤＭＦ（
400 mL）に少しずつ加え、次にＮ−クロロこはく酸イミド（47.7g, 357 mmol）
とＤＭＦ（400 mL）との溶液をゆっくり加えて、室温で１時間攪拌した。上で得
た粗Ａ−５（100 g）とＤＭＦ（400 mL）との溶液をゆっくり加えた後、室温で
２時間攪拌した。この反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（600 mL）
と水（2200 mL）を滴下し、室温で２時間攪拌した。生成した沈殿物をろ取し、
水（500 mL×3）で洗浄し、減圧乾燥することによりＡ−６（128 g, Ａ−４から
９５％）を白色固体として得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ: 1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 2.61 (2H, m), 3.44 (2H,
m), 3.99 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.2Hz), 5.94 (1H, d, J=15.8Hz), 6.94 (1
H, d, J=1.7Hz), 7.10 (1H, dt, J=15.8, 6.9Hz), 7.32 (1H, d, J=1.7Hz), 9.3
5 (1H, br.s).

【0021】 ［Ａ−７］：７−クロロ−３−エトキシカルボニルメチリデン−１，３，４，５ −テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボン酸メチル 窒素雰囲気下、Ａ−６（6.00 g, 13.0 mmol）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（300 mg, 0.26 mmol, 0.02 eq.）およびＤＭＦ（6
0 mL）の溶液に室温でリン酸銀（4.35 g, 10.4 mmol）と水（12 mL）を加え、約
９０℃で３．５時間撹拌した後放冷した。この反応混合物を室温で１５分間活性
炭（300 mg）処理して、ろ過した。ろ上物を酢酸エチル（25 mL）とトルエン（2
5 mL）の混合液で洗浄した。ろ液と洗液を合わせて、酢酸エチル（25 mL）とト
ルエン（25 mL）の混合液および水（50 mL）を加えた。有機層を分離し、水（30
mL ×2）で洗浄し、活性炭（300 mL）と硫酸マグネシウムで処理し、減圧濃縮
することで粗Ａ−７（4.67 g）を茶褐色固体として得た。このものはこれ以上精
製することなく次の反応に用いた。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ: 1.34 (3H, t, J=7.2Hz), 3.06 (1H, t, J=6.5Hz), 3
.48 (1H, t, J=6.5Hz), 3.99 (1H, s), 4.24 (1H, q, J=7.2Hz), 6.96 (1H, d,
J=1.3Hz), 7.21 (1H, d, J=1.3Hz), 7.26 (1H, s), 8.99 (1H, br.s).

【0022】 ［Ａ−８］：７−クロロ−３−エトキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テ トラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボン酸メチル 窒素雰囲気下、Ａ−６（45.0 g, 97.5 mmol）とモノクロロベンゼン（1.8 L）
との溶液を加熱還流しながら、これに水素化トリブチルスズ（34.0 g, 117 mmol
, 1.2 eq.）、アゾビスイソブチロニトリル（4.00 g, 24.4 mmol, 0.25 eq.）お
よびモノクロロベンゼン（200 mL）の溶液を滴下し、更に１時間、加熱還流した
。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣にアセトニトリル（
300 mL）、ヘキサン（300 mL）および活性炭（4.5 g）を加え、室温で３０分間
激しく攪拌してから、ろ過した。アセトニトリル層を分離し、ヘキサン層をアセ
トニトリル（100 mL）で抽出した。合わせたアセトニトリル層をヘキサン（300
mL ×３）で洗浄し、減圧濃縮することで粗Ａ−８（31.3 g）を得た。このもの
はこれ以上精製することなしに次の反応に用いた。

【0023】 ［Ａ−８］：７−クロロ−３−エトキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テ トラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボン酸メチル 窒素雰囲気下、上で得た粗Ａ−７（1.72 g）、ＴＨＦ（12 mL）、メタノール
（0.640 mL, 15.8 mmol）およびサマリウム（1.58 g, 10.5 mmol）の混合物に、
０〜３℃で、ヨウ素（1.21 g, 4.78 mmol）とＴＨＦ（5 mL）との溶液をゆっく
り加え、２時間撹拌した。トリエチルアミン（1.33 mL, 9.56 mmol）を加え、こ
の混合物を室温まで暖めて３時間撹拌した。反応混合物を０〜５℃に保ちながら
、１Ｎ塩酸（30 mL）をゆっくり加えた後、酢酸エチル（30 mL）を加え、室温で
１５分間激しく攪拌した。有機層を分離し、１Ｎ塩酸（15 mL ×２）、１０％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液（15 mL ×２）、飽和食塩水（10 mL）で順次洗浄し、
室温で１０分間活性炭（85 mg）と硫酸マグネシウム（260 mg）で処理した。ろ
過して減圧濃縮することで粗Ａ−８（1.67 g）を得た。このものはこれ以上精製
することなく次の反応に用いた。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ: 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 2.01 (1H, m), 2.17 (1H,
m), 2.48 (1H, dd, J=14.9, 10.5Hz), 2.73 (1H, dd, J=14.9, 4.0Hz), 2.82 (1
H, m), 3.00 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.3Hz),
6.88 (1H, s), 7.17 (1H, s), 8.70 (1H, br.s).

【0024】 ［Ａ−９］：７−クロロ−３−カルボキシルメチル−１，３，４，５−テトラヒ ドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボン酸メチル 窒素雰囲気下、上で得た粗Ａ−８（113 g）を酢酸（620 mL）に８０℃で溶解
した。濃塩酸（245 mL）を加えて８０℃で３．５時間撹拌してから、室温まで冷
却した。水（1250 mL）を加え、ＴＨＦ（1225 mL）と酢酸エチル （3765 mL）の
混合液で抽出した。有機層を水（1250 mL x 2）で洗浄し、室温で１０分間活性
炭（6.5 g）処理した後ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗Ａ−９（111.3 g）を得た
。粗Ａ−９（111.3 g）とアセトニトリル（490 mL）との混合物を１時間還流下
に攪拌し、その後室温まで放冷した。析出した結晶をろ取しアセトニトリル（60
mL×3）で洗浄し、減圧乾燥することでＡ−９（57.8 g, Ａから56%）を白色結
晶として得た。¹ H-NMR(270MHz, DMSO-d₆)δ: 1.88 (1H, m), 2.11 (1H, br.d, J=12.5Hz), 2.37
(1H, dd, J=15.2, 10.6Hz), 2.56 (1H, dd, J=15.2, 4.3Hz), 2.80 (1H, br.d,
J=17.2Hz), 2.94 (1H, br.t, J=13.9Hz), 3.77 (1H, m), 3.88 (3H, s), 6.84
(1H, s), 7.17 (1H, s), 11.60 (1H, s), 12.17 (1H, br.s).

【0025】 ［Ａ−１０］：（３Ｓ）−７−クロロ−３−カルボキシルメチル−１，３，４， ５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボン酸メチル 窒素雰囲気下、Ａ−９(21.0 g, 68.2 mmol)をイソプロピルアルコール(1050 m
L)に還流下溶解させた。Ｌ−（−）−ノルエフェドリン(10.3 g, 68.2 mmol)と
イソプロピルアルコール (210 mL)との溶液を滴下し、１０分間還流下に攪拌し
、ゆっくり冷却してから室温で攪拌した。析出した結晶をろ取し、氷冷イソプロ
ピルアルコール(50 mL×2)で洗浄し、減圧乾燥することで、粗Ａ−１０のＬ−（
−）−ノルエフェドリン塩 (14.8 g, 79.7%ee)を得た。 窒素雰囲気下、粗Ａ−１０のＬ−（−）−ノルエフェドリン塩 (29.4 g, 78.6
%ee)とイソプロピルアルコール(590 mL)との混合物を、攪拌下、4時間加熱還流
させた後、室温までゆっくり冷却した。析出した結晶をろ取し、氷冷イソプロピ
ルアルコール(60 mL×2)で洗浄し、減圧乾燥することでＡ−１０のＬ−（−）−
ノルエフェドリン塩 (25.1 g, 98.5 %ee)を得た。 Ａ−１０のＬ−（−）−ノルエフェドリン塩（６４．２g）を１Ｎ塩酸５００m
L、酢酸エチル（1.5 L）およびＴＨＦ（0.5 L）の混合液に溶解した。有機層を
分離し、水(500 mL×２)で洗浄し、活性炭３．０gおよび硫酸マグネシウムで処
理し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、固形残査をアセトニトリルに懸濁してろ取
し、アセトニトリルで洗浄して減圧乾燥することで、Ａ−１０ (41.9 g, 98.1 %
ee）を得た。¹ H-NMR(270MHz, DMSO-d₆)δ: 1.88 (1H, m), 2.11 (1H, br.d, J=12.5Hz), 2.37
(1H, dd, J=15.2, 10.6Hz), 2.56 (1H, dd, J=15.2, 4.3Hz), 2.80 (1H, br.d,
J=17.2Hz), 2.94 (1H, br.t, J=13.9Hz), 3.77 (1H, m), 3.88 (3H, s), 6.84
(1H, s), 7.17 (1H, s), 11.60 (1H, s), 12.17 (1H, br.s).

【0026】反応工程Ｂ

【化6】

【0027】 ［Ｂ−１］：Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）モルホリン 窒素雰囲気下、Ｌ−乳酸メチル (50.0 g, 0.48 mol)とモルホリン (46 mL, 0.
528 mol)の混合物中に、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム(1.92 g, 0.048 m
ol)を少量ずつ加え、５０℃で３時間攪拌した。そこへトルエンを加えて減圧留
去した。この操作をさらに２回繰り返すことでＢ−１を得た。

【0028】 ［Ｂ−２］：Ｎ−（（２Ｓ）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパノイル ）モルホリン 窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム(20.2 g, 0.504 mol)とＴＨＦ(400 mL
)との懸濁液へ、氷冷攪拌下、上で得たＢ−１とＴＨＦ(400 mL)との溶液を滴下
し、徐々に昇温し５０℃で３０分間攪拌した。この混合物を氷冷し、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド(110 g, 0.576 mol)とＴＨＦ(400 mL)の溶液を滴下した後
、２時間攪拌した。この反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にしてpHを１とし、酢酸エ
チル（約５００mL）で抽出した。抽出液を合わせ、水と飽和食塩水で順次洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル（約１００
ml）とヘキサン（約３０mL）を加えた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥することによりＢ−２(110 g、Ｌ−乳酸メチルから７３％）を
得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 7.81 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.3Hz),
5.27 (q, 1H, J=6.6Hz), 3.63 (m, 4H), 3.57 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 2.46 (
s, 3H), 1.47 (d, 3H, J=6.6Hz).

【0029】 ［Ｂ−３］：５−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェノール 窒素雰囲気下、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸 (50.0 g, 0.273 mol)と
ジクロロエタン(1000 mL)の溶液へ、トリメトキシボラン (45.4 g, 0.437 mol)
と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (62.0 g, 0.437 mol)を加え、さらにボ
ランピリジン錯体 (38.1 g, 0.410 mol)を滴下した。室温で４時間攪拌した後、
氷冷下、メタノール(100 mL)を滴下した。この混合物を減圧濃縮し、残渣にトル
エン(400 mL)を加えた。得られた混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(300 mL
×３)で抽出し、水層を合わせ、濃塩酸で酸性にしてpHを1とし、酢酸エチル(500
mLと300 mL)で抽出した。有機層を合わせて水(300 mL×2)と飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することでＢ−３(43.3 g,
94 %）を得た。¹ H-NMR(270 MHz, CDCl₃)δ: 10.65 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.17 (d,
1H, J=1.7Hz), 6.96 (dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 4.77 (s, 2H), 1.94 (br.s, 1H
).

【0030】 ［Ｂ−４］：２−（（１Ｒ）−１−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−ヒド ロキシメチルニトロベンゼン 窒素雰囲気下、Ｂ−３(43.0 g, 0.254 mol)、Ｂ−２(83.6 g, 0.267 mol)およ
びＤＭＦ(150 mL)の溶液に炭酸カリウム (52.7 g, 0.381 mol)を加え、５０℃で
６時間攪拌した。これに水（約４００mL）を加え、得られる混合物をジクロロメ
タン（３００mL×２）で抽出した。有機層を合わせて５％炭酸カリウム水溶液、
１Ｎ塩酸および水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す
ることで粗Ｂ−４(93.2 g, 99 %ee）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 7.80 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.11 (d, 1H, J=1.6Hz),
7.02 (dd, 1H, J=8.3, 1.6Hz), 5.09 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.72 (d, 2H, J=5.6H
z), 4.15 (t, 1H, J=5.6Hz), 3.87 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.51 (m, 3H), 1.6
7 (d, 3H, J=6.9Hz).

【0031】 ［Ｂ−５］：２−（（１Ｒ）−１−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−メタ ンスルホニルオキシメチルニトロベンゼン 窒素雰囲気下、粗Ｂ−４(93.0 g)、トリエチルアミン (50.1 mL, 0.360 mol)
およびジクロロメタン (500 mL)の溶液に、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロ
ライド(36.1 g, 0.315 mol)をゆっくり滴下した。１Ｎ塩酸（約３００mL）を加
え、有機層を分離して水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
することで、Ｂ−５(97.0 g、Ｂ−３から９９％）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 7.85 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.11 (d, 1H, J=1.7Hz),
7.09 (dd, 1H, J=8.2, 1.7Hz), 5.24 (s, 2H), 5.08 (q, 1H, J=6.9Hz), 3.92
(m, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.48 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.70 (d, 3H, J=6.9Hz)
.

【0032】 ［Ｂ−６］：２−（（１Ｒ）−１−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−フタ ルイミドメチルニトロベンゼン 窒素雰囲気下、Ｂ−５(96.7 g, 0.249 mol)とＤＭＦ (800 mL)の溶液に、フタ
ルイミドカリウム(50.8 g, 0.274 mol)を加えた。この混合物を室温で１．５時
間攪拌し、水（１０００mL）を加えてから酢酸エチル／トルエン(2:1 v/v)７０
０mLで２回抽出した。有機層を合わせて、水(400 mL×3回)と飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去して残査（108 g）を得た。こう
して得られた残査にジエチルエーテル（約４００mL）とトルエン（約５０mL）を
加えた。析出した結晶をろ取しジエチルーテルで洗浄し、減圧乾燥させることで
Ｂ−６(73.6 g, 67%）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 7.87 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J=7.3Hz), 7.75 (m,
2H), 7.10 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.08 (dd, 1H, J=7.3, 1.7Hz), 5.02 (q, 1H, J
=6.9Hz), 4.88 (d, 1H, J=15.2Hz), 4.81 (d, 1H, J=15.2Hz), 3.88 (m, 1H), 3
.71-3.51 (m, 4H), 3.49-3.31 (m, 3H), 1.65 (d, 3H, J=6.9Hz).

【0033】 ［Ｂ−７］：２−（（１Ｒ）−１−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−アミ ノメチルニトロベンゼン 窒素雰囲気下、Ｂ−６(73.4 g, 0.167 mol)とＴＨＦ(800 mL)の溶液に、ヒド
ラジン・一水和物(32.4 mL, 0.668 mol)とｐ−トルエンスルホン酸・一水和物(3
.18 g, 0.0167 mol)を加えた。この混合物を攪拌しながら約６時間加熱還流し、
室温まで冷却し、５％炭酸カリウム水溶液（１０００mL）で塩基性にしてpHを１
０とし、ジクロロメタン(500 mL×2, 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、
水（１L）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、
Ｂ−７(47.3 g, 92 %）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 7.83 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d,
1H, J=8.3Hz), 5.09 (q, 1H, J=6.9Hz), 3.96 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.69 (
m, 4H), 3.56-3.38 (m, 3H), 1.69 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.50 (br.s, 2H).

【0034】 ［Ｂ−８］：２−（（１Ｒ）−１−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−ｔ− ブトキシカルボニルアミノメチルニトロベンゼン 窒素雰囲気下、Ｂ−７(47.1g, 0.152 mol)と酢酸エチル(800 mL)の溶液に、ジ
−ｔ−ブチルジカーボネート（36.6 g, 0.167 mol）を加えて室温で約1時間攪拌
した。溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン（約４００mL）に加熱下溶解させ、得
られた溶液を室温、次いで氷冷下で２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、ト
ルエンで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥することで、Ｂ−８(58.1 g, 93 %, 99.7
%ee）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 7.82 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.00 (m, 2H), 5.07 (m,
1H), 5.06 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.32 (d, 2H, J=6.4Hz), 3.91 (m, 1H), 3.69 (
m, 4H), 3.55-3.37 (m, 3H), 1.68 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.46 (s, 9H).

【0035】 ［Ｂ−９］：２−（（１Ｒ）−１−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−ｔ− ブトキシカルボニルアミノメチルアニリン Ｂ−８(20.0 g, 48.9 mmol)、酢酸エチル (500 mL)および１０％Ｐｄ／活性炭
（5.0g, Pd 10%:乾燥重量換算, 水分含量５０％）の混合物を、水素雰囲気下、
室温で３時間攪拌した。窒素雰囲気下、反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し
、セライト^ＴＭを用いてろ過し、溶媒を減圧留去することでＢ−９(19.4 g, 定
量的）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 6.73 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.70 (s, 1H), 6.66 (d,
1H, J=7.6Hz), 4.98 (q, 1H, J=6.6Hz), 4.80 (br.s, 1H), 4.14 (d, 2H, J=7.
3Hz), 3.89 (br.s, 2H), 3.63-3.52 (m, 8H), 1.60 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.45 (s
, 9H).

【0036】 ［Ｂ−１０］：２−（（１Ｒ）−１−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−フ タルイミドメチルアニリン Ｂ−６(11.0 g, 25 mmol)、ＤＭＦ(77 mL)および１０％Ｐｄ／活性炭(2.0g, P
d 10%:乾燥重量換算, 水分含量５０％)の混合物を、水素気流下、４０℃で３．
５時間攪拌した。反応液をセライト^ＴＭを通してろ過し、ろ上物をＤＭＦ(10 mL
×2)で洗浄した。ろ液を合わせて水(75 mL)で希釈し、室温まで冷却した。析出
した結晶をろ取し、水(10 mL×2)およびＴＨＦ(10 mL×2)で順次洗浄後、減圧乾
燥することでＢ−１０(8.71 g, 85％）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 7.71-7.78 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 2H), 6.85 (d
d, 1H, J=1.8, 7.9Hz), 6.79 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.57 (d, 1H, J=7.9Hz), 4.95
(q, 1H, J=6.7Hz), 4.62 (s, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.41-3.68 (m, 8H), 1.52
(d, 3H, J=6.7Hz).

【0037】反応工程Ｃ

【化7】

【0038】 ［Ｃ−１］：（３Ｓ）−７−クロロ−３−（２−（（１Ｒ）−１−モルホリノカ ルボニルエトキシ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）アミ ノカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドー ル−２−カルボン酸メチル 窒素雰囲気下、Ａ−１０(39.0 g, 127 mmol)、酢酸エチル(390 mL)およびＤＭ
Ｆ(0.196 mL)の混合物中へ、氷冷攪拌下、オキサリルクロライド(16.9 g, 133 m
mol)をゆっくり滴下し、室温で２時間攪拌した。溶媒と過剰のオキサリルクロラ
イドを留去し、残渣を酢酸エチル（２６０mL）に溶解させることにより、Ａ−１
０の酸塩化物の酢酸エチル溶液を得た。 Ｂ−９(57.7 g, 152 mmol)と酢酸エチル(約880 mL)との溶液にトリエチルアミ
ン(26.5 mL, 190 mmol)を加え、氷冷攪拌下、上で調製したＡ−１０の酸塩化物
の酢酸エチル溶液を滴下した。１時間、氷冷攪拌し、更に室温で１時間攪拌した
。反応混合物を５％硫酸水素カリウム水溶液 (500 mL)で酸性にしてpHを２とし
、酢酸エチル８００mLで抽出した。抽出液を水５００mL、飽和重曹水４００mL、
水５００mLおよび飽和食塩水２００mLで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒留去することで、粗Ｃ−１(88.5 g)を得た。 こうして得た粗Ｃ−１をトルエン４５０mLに加熱して溶解させ、ゆっくり冷却
し、更に室温で攪拌した。析出した結晶をろ取し、トルエン（８０mL×２）で洗
浄し、４０℃で減圧乾燥することによりＣ−１(83.0 g, 98 %）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 9.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J=8.
3Hz), 7.18 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.86 (m, 1H), 4.95 (q, 1H, J=
6.6Hz), 4.88 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (m,
6H), 3.43 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H, J=14.0, 10
.1Hz), 2.29 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.57 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.46 (s, 9H).

【0039】 ［Ｃ−２］：（３Ｓ）−７−クロロ−３−（２−（（１Ｒ）−１−モルホリノカ ルボニルエトキシ）−４−フタルイミドメチルフェニル）アミノカルボニルメチ ル−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボン 酸メチル クロロ蟻酸エチル(1.20 mL, 12.6 mmol)とＴＨＦ(6 mL)との溶液を−１３℃に
冷却し、そこへＡ−１０(3.69 g, 12.0 mmol）、トリエチルアミン(1.86 mL, 13
.3 mmol)およびＴＨＦ(9 mL)の溶液を滴下し、同温度で３０分間攪拌した。ここ
にＢ−１０(5.40 g, 13.2 mmol)とＤＭＦ(65 mL)との溶液を滴下し、０℃〜５℃
で１時間、さらに室温で一夜攪拌した。反応混合物に水(45 mL)と飽和食塩水(5
mL)を加え酢酸エチル(60 mL, 35 mL)で抽出した。抽出液を合せて２．５％ 硫酸
水素カリウム水溶液(30 mL)、飽和食塩水(15 mL)、飽和重曹水(15 mL)および飽
和食塩水(15 mL)で順次洗浄し、芒硝で乾燥し、減圧下で濃縮した。結晶性残渣
をヘキサンで攪拌下に洗浄、ろ取して減圧下で乾燥することでＣ−２(8.03 g, 9
6％)を得た。¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃)δ: 8.81 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.
4Hz), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J
=8.4Hz), 6.94 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.79 (bs, 1H), 4.93 (q, 1H, J=6.6Hz), 4.
64 (d, 1H, J=14.5 Hz), 4.62 (d, 1H, J=14.5Hz), 3.80-3.99 (m, 1H), 3.78 (
s, 3H), 3.35-3.60 (m, 8H), 2.95-3.08 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.49 (d
d, 1H, J=14.1, 10.1Hz), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.88-2.02 (m, 1H), 1.49 (d, 3
H, J=6.6Hz).

【0040】 ［Ｃ−１］：（３Ｓ）−７−クロロ−３−（２−（（１Ｒ）−１−モルホリノカ ルボニルエトキシ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）アミ ノカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドー ル−２−カルボン酸メチル Ｃ−２(1.60 g, 2.29 mmol)、ＴＨＦ(4 mL)およびメタノール(8 mL)の混合物
に、ヒドラジン・一水和物 (0.56 mL, 11.5 mmol)を加えて５０℃で５時間攪拌
した。反応液に水(6 mL)、飽和重曹水(5 mL)を加えて酢酸エチル(20 mL, 10 mL)
で抽出した。抽出液を合せて飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝で乾燥
し、溶媒を留去して残査(1.365 g)を得た。この残査(678 mg)と酢酸エチル(7 mL
)の溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート(286 mg, 1.31 mmol)と酢酸エチル(0.5
mL)の溶液を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をトルエン(4 mL
)で結晶化させた。結晶をろ取することによりＣ−１(740 mg, 97%)を得た。

【0041】 ［Ｃ−３］：（３Ｓ）−７−クロロ−３−（２−（（１Ｒ）−１−カルボキシル エトキシ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）アミノカルボ ニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２− カルボン酸メチル 窒素雰囲気下、Ｃ−１（86.4 g, 129 mmol）、ＴＨＦ（440 mL）およびメタノ
ール（440 mL）の混合物に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（440 mL, 880 mmol）を
加えて、室温で１６時間攪拌した。有機溶媒を減圧留去して得られた水層をトル
エン（３００mL×３）で洗浄し、硫酸水素カリウム（145 g）と水（1 L）との溶
液で酸性にしてpHを２とし、酢酸エチル／ＴＨＦ (3:1, 1000 mL, 500 mL×2）
で抽出した。有機層を合わせて、水７００mLと飽和食塩水３００mLで順次洗浄し
、活性炭４．０gと硫酸マグネシウム１．０gを加えて、攪拌し、ろ過した。溶媒
留去することにより粗Ｃ−３（73.1 g）を得た。 粗Ｃ−３（72.0 g）およびアセトニトリル（３６０mL）の混合物を加熱還流し
、徐々に冷却して室温で１時間攪拌した。生じた結晶をろ取し、氷冷したアセト
ニトリル（30ml×3）で洗浄し、減圧乾燥することによりＣ−３(70.3 g, 94 %）
を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃)δ: 12.99 (br.s, 2H), 11.42 (s, 1H), 9.07 (s, 1H)
, 7.89 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.31 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.84 (m, 3H), 4.75
(q, 1H, J=6.6Hz), 4.04 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.81-2.62 (m
, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.56 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.40 (s, 9H).

【0042】 ［Ｃ−４］：（３Ｓ）−７−クロロ−３−（２−（（１Ｒ）−１−カルボキシル エトキシ）−４−アミノメチルフェニル）アミノカルボニルメチル−１，３，４ ，５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボン酸・塩酸塩 窒素雰囲気下、室温で、Ｃ−３(70.0 g, 119 mmol)と酢酸（２８０mL）の溶液
に１Ｎ塩化水素／酢酸(240 mL, 240 mmol)を加え、同温度で２時間攪拌した。ト
ルエン(1040 mL)を加えて３０分間攪拌後、析出した固形物をろ取し、トルエン
（50 mL×3）で洗浄し、減圧下乾燥することで、Ｃ−４(61.2 g, 99 %）を得た
。¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ: 12.83 (br.s, 2H), 11.42 (s, 1H), 9.16 (s, 1
H), 8.39 (br.s, 3H), 8.05 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.21 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.15
(s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J=8.2, 1.7Hz), 6.82 (s, 1H), 4.84 (q, 1H, J=6.9Hz
), 3.93 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.81-2.59 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m,
1H), 1.58 (d, 3H, J=6.9Hz).

【0043】 ［Ｃ−５］：（３Ｓ）−７−クロロ−３−（２−（（１Ｒ）−１−カルボキシル エトキシ）−４−アミノメチルフェニル）アミノカルボニルメチル−１，３，４ ，５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボン酸・塩酸塩・一 水和物 Ｃ−４（400 mg, 0.766 mmol）、イソプロパノール（4 mL）および水（0.4 mL
）の混合物を攪拌し、８０℃で１時間加熱してから室温まで冷却し、さらに３０
分間攪拌した。生じた結晶をろ取することによりＣ−５（261 mg, 63%）を得た
。 融点：232〜237℃（分解） 元素分析（C₂₄H₂₇Cl₂N₃O₇） 計算値（％）： C:53.34, H:5.04, Cl:13.12, N:7.78 実測値（％）： C:53.25, H:4.97, Cl:13.10, N:7.66

【0044】 ＜参考例＞エピマーの生成

【化8】

【0045】 ［Ｄ−１］：２−（（１Ｓ）−１−モルホリノカルボニルエトキシ）−４−ｔ− ブトキシカルボニルアミノメチルアニリン 前記の［Ｂ−１］から［Ｂ−９］の製造と同様にして、Ｄ−乳酸メチルから標
記化合物を得た。標記化合物のＮＭＲスペクトルは［Ｂ−９］のそれと同じであ
った。 ［Ｄ−２］：（３Ｓ）−７−クロロ−３−（２−（（１Ｓ）−１−カルボキシエ トキシ）−４−アミノメチルフェニル）アミノカルボニルメチル−１，３，４， ５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２−カルボン酸・塩酸塩 前記の［Ｃ−１］から［Ｃ−４］の製造と同様にして、［Ａ−１０］と［Ｄ−
１］から標記化合物を得た。¹ H-NMR(270MHz, DMSO-d₆)δ： 13.0 (br.s, 2H), 11.44 (s, 1H), 9.29 (s, 1H)
, 8.20 (br.s, 3H), 8.01 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.16 (ｍ, 2H), 7.06 (d, 1H, J=
8.2Hz), 6.85 (s, 1H), 4.81 (q, 1H, J=6.9Hz), 3.95 (s, 2H), 3.87 (m, 1H),
1.80-3.30 (m, 6H), 1.59 (d, 3H, J=6.9Hz).

【0046】 ＜試験例１＞塩酸塩・一水和物の粉末Ｘ線回折図 粉末Ｘ線回折図はリカガク電気（株）のＸ線回折装置ＲＩＮＴ２５００Ｖによ
りＣｕ・Ｋαの１．５４１Åを用いて測定した。塩酸塩・一水和物［Ｃ−５］の
粉末Ｘ線回折図における回折角（２θ）及び相対強度の平均値は前記表２に示す
とおりである。粉末Ｘ線回折図は図１に示すとおりである。 なお、回折角の平均値は標準的な精度を有しており、例えば±０．１程度の精
度である。相対強度の値も標準的な精度を有している。

【0047】 ＜試験例２＞塩酸塩・一水和物の保存安定性 塩酸塩・一水和物［Ｃ−５］を、封管中または７５％Ｒ．Ｈ．（相対湿度）の
条件で、温度６０℃で４週間保存した。その後、化合物の残量を高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量分析した。結果は表３に示すとおりであ
った。

【0048】

【表３】 ―――――――――――――――――――――――――――――― ＨＰＬＣ面百値 （％） 保存期間 封管中 ７５％Ｒ．Ｈ． ―――――――――――――――――――――――――――――― 初期値 ９９．３ ９９．３ ２週間 ９９．３ ９９．２ ４週間 ９９．６ ９９．５ ―――――――――――――――――――――――――――――― いずれの保存期間においても、ＨＰＬＣの分析チャートには不純物の増加、分
解物とも認められなかった。化合物の性状にも変化は観察されなかった。

【0049】 ＜試験例３＞吸湿特性試験 結晶性塩酸塩・一水和物［Ｃ−５］と塩酸塩不定形粉体［Ｃ−４］の吸湿特性
を、吸湿平衡測定装置ＭＢ３００Ｇ−３（ＶＴＩ社製）を用いて測定した。 まず、秤量したサンプルを測定装置内に置き、６０℃で減圧乾燥した。測定装
置内の湿度を、温度２５℃で、０％Ｒ．Ｈ．から連続的に９５％Ｒ．Ｈ．まで加
湿し、さらに９５％Ｒ．Ｈ．から１０％Ｒ．Ｈ．まで乾燥していく過程での、サ
ンプルの重量変化を測定した。相対湿度を変化させた際の、乾燥サンプルの重量
に対するサンプルの重量変化を図２に示す。 乾燥した結晶性化合物［Ｃ−５］は、湿った雰囲気中で１当量（理論量３．４
５％重量％）の水を速やかに吸収して、その後はほとんど変化しない。一方、不
定形化合物［Ｃ−４］は加湿に伴って際限なく水（i.e. ２．５等量以上の水）
を吸収した。

【0050】 ＜試験例４＞抗痙攣試験 試験化合物（１〜１０ｍｇ／ｋｇ）を１群１０匹の各供試マウスに静脈内投与
した２０分後、ＮＭＤＡ（５ｎｍｏｌ）を脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）投与した。試
験化合物で前処理しない条件下ではマウスは強直性痙攣を起こす。ＮＭＤＡのｉ
．ｃ．ｖ．投与後に強直性痙攣を起こさなかったマウスの数を、抗痙攣作用の有
効性の指標として計数した。 塩酸塩［Ｃ−４］は１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で９０％のマウスにおいて強
直性痙攣を阻止した。この化合物は優れた濃度依存性を示し、ＥＤ５０値は２．
３ｍｇ／ｋｇであった。

【0051】 ＜試験例５＞［^３Ｈ］−ＤＣＫＡ結合試験 粗ラット脳シナプス膜標本を５０ｍＭトリス酢酸緩衝液（ｐＨ７．４）と共に
５０，０００×ｇで３０分間遠心分離することにより洗浄した。得られた沈殿物
は０．３２Ｍ蔗糖溶液に懸濁し、−８０℃で保存した。結合実験に用いるために
は、凍結した懸濁液を融解し、０．０８〜０．１０％トリトンＸ−１００で２℃
で１０分間処理した。この膜懸濁液を２回、５０，０００×ｇで３０分間遠心分
離して洗浄した。こうして得られたシナプス膜（約１００μｇの蛋白）を５０ｎ
Ｍトリス酢酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で、１０ｎＭ［^３Ｈ］−５，７−ジクロロ
キヌレン酸（ＤＣＫＡ）および試験化合物（１０〜０．１ｎｇ／ｍＬ）と共に２
℃で１０分間インキュベートした。インキュベーションをワットマンＧＦ／Ｂガ
ラスフィルターを用いて吸引ろ過して終了させた。フィルター上の膜に結合した
放射活性をシンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合を０．１ｍＭ
グリシン存在下でのインキュベーション時に測定した放射活性から計算して求め
た。塩酸塩［Ｃ−４］とそのエピマー［Ｄ−５］は［^３Ｈ］−ＤＣＫＡの結合を
阻害した。そのＩＣ_５０値は、各々１．４ｎＭと１６ｎＭであった。

【0052】

【産業上の利用性】

本発明は強力なＮＭＤＡ受容体拮抗剤を提供する。

【0053】

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の三環性インドール−２−カルボン酸化合物・塩酸塩・一
水和物［Ｃ−５］の粉末Ｘ線回折図である。

【図２】 塩酸塩・一水和物［Ｃ−５］および塩酸塩不定形粉末［Ｃ−４］
の吸湿特性を表すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA36 ZC02 ZC39 4C204 BB01 CB21 DB25 EB02 FB01 GB11 GB18

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化1】 で表される三環性インドール−２−カルボン酸もしくはそのプロドラッグまたは
   それらの薬学上許容される塩、またはそのようなカルボン酸、プロドラッグもし
   くは塩の溶媒和物。
2. 【請求項２】 式： 【化2】 で表される塩酸塩・一水和物である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 粉末Ｘ線回折図において表： 【表１】 ――――――――――――――――――――――― 回折角２θ（ ^o） 相対強度（％） (平均値) (平均値) ――――――――――――――――――――――― ９．９ １００ １８．８ ６６ ２３．０ ６９ ２３．３ ６０ ――――――――――――――――――――――― で示される平均回折角（２θ）および相対強度を有する請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 ヒトまたは動物の治療に用いるための請求項１、２または３
   記載の化合物。
5. 【請求項５】 請求項１、２または３記載の化合物と薬学上許容される担体
   または賦形剤を含有する医薬組成物。
6. 【請求項６】 虚血または低酸素状態により惹起される中枢神経系損傷を治
   療するための請求項４記載の化合物。
7. 【請求項７】 脳卒中により引き起こされる中枢神経系損傷を治療するため
   の請求項４記載の化合物。
8. 【請求項８】 痙攣を治療するための請求項４記載の化合物。
9. 【請求項９】 虚血または低酸素状態により惹起される中枢神経系損傷を治
   療するための医薬の製造における請求項１、２または３記載の化合物の使用。
10. 【請求項１０】 請求項１、２もしくは３記載の化合物を、それを必要とす
    る患者へ投与することを特徴とする、虚血または低酸素状態により惹起される中
    枢神経系損傷を治療する方法。