JP2002212179A - 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 下記の一般式(１) 【化１】 〔式中、Ｒ¹：アルコキシ基、アルキルチオ基等、Ｒ²：
アルコキシ基、アルキルチオ基等、或いはＲ⁶と一緒に
なって隣接環と共に２又は３環式の縮合炭化水素若しく
は縮合複素環を形成、Ｒ³：水素原子等、Ｒ⁴：アルキル
基、シクロアルキル基等、Ａ：窒素原子又はＣＲ
⁶（Ｒ⁶：水素原子、或いはＲ²と一緒になって上記の縮
合環を形成）、Ｂ：窒素原子又はＣＨ等、Ｗ：アリール
基等、Ｄ：酸素原子等、Ｃ環：芳香族炭化水素等、Ｇ：
式（ａ）等、Ｘ：酸素原子、単結合等、Ｙ：アルキレン
基、アリール基、ヘテロアリール基等、Ｚ：単結合、ア
ルキレン基等、Ｒ⁵：水素原子、アルキル基等）。〕で
表されるアニリド誘導体又はその塩、これを有効成分と
する医薬。 【効果】 本発明化合物（１）又はその塩は、優れたＭ
ＴＰ阻害作用等を有し、高脂血症及び／又は動脈硬化症
等の予防・治療用医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたミクロソー
ムトリグリセリド転送蛋白阻害作用を有する新規なアニ
リド誘導体又はその塩及び該物質を有効成分とする医薬
に関する。

【０００２】

【従来の技術】高脂血症は、糖尿病、高血圧、喫煙など
とともに虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患等の危険因
子の一つであり、その改善は、当該疾患の治療において
極めて重要な課題である。高脂血症には、リポ蛋白の代
謝に関与する酵素や、蛋白若しくはリポ蛋白受容体など
の遺伝的異常によって生じる原発性高脂血症と、種々の
疾患や薬物等に起因して生じる二次性高脂血症とがある
が、とりわけ肝臓におけるリポ蛋白合成の亢進に起因す
る高脂血症は、今日のような栄養過多の状況における病
態として重要である。

【０００３】従来、高脂血症治療薬としては、動脈硬化
性疾患の予防及び治療として有用な抗コレステロール血
症薬や、虚血性心疾患薬の予防及び治療として有用なト
リグリセリド低下剤が知られている。しかし、トリグリ
セリド低下剤（フィブラート系薬剤）の脂質低下作用の
メカニズムは複雑で、投与量も多いという欠点がある。
また、高トリグリセリドと高コレステロール血症を有す
る患者（IIｂ型）には、スタチン系のコレステロール合
成阻害剤と、フィブラート系のトリグリセリド低下剤が
併用されることが多いが、この場合、コレステロール合
成抑制作用が相加又は相乗的に増強されることに起因す
る重篤な副作用が出現する場合があることが報告されて
いる。

【０００４】一方、小腸で吸収されたトリグリセリド
は、小腸上皮細胞の粗面小包体でアポ蛋白質Ｂ（アポ
Ｂ）、リン脂質及びコレステロールと共にカイロミクロ
ン複合体を形成し、リンパ管を経由して血液に入り、脂
肪組織をはじめ他の組織に移送される。ミクロソームト
リグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）は、肝臓と小腸でミク
ロソーム分画の可溶性蛋白として精製された分子量約１
５万の蛋白であるが（Wetterau JR,Aggerbeck LP,Lapla
nd PM,McLean LR, Biochemistry 30, 4406-4412, 199
1）、中性脂質特にトリグリセリドのアポＢへの転送活
性を有し、カイロミクロン及びＶＬＤＬの産生に深く関
与しているといわれている（Sharp D,BlindermanL,Comb
s KA,Kienzel B,Ricci B,Wager SK,Gill CM,Turck CW,B
ouma ME,RaderDJ,Aggerbeck LP,Gregg RE.Gordon DA,We
tterau JR, Nature 365, 65-69, 1993:Wetterau JR,Zil
versmit DB, J Biol Chem 259, 10863-10866, 1984）。
また、低脂質性を呈する遺伝性疾患である無βリポ蛋白
血症においては、ＭＴＰが欠損していることが最近明ら
かにされており（Wetterau JR, Zilversmit DB,Biochem
Biophys Acta 875, 610-617, 1986）、ＭＴＰの欠損に
よってリポ蛋白の分泌が起こらず低脂血症を来すこと、
逆にＭＴＰ活性の上昇に伴なって高脂血症を生じると推
察されている。従って、ＭＴＰ活性の阻害物質は、カイ
ロミクロン及びＶＬＤＬ等のリポ蛋白質の産生を抑制す
る優れた高脂血症治療薬になり得ると考えられる。ま
た、腸管のＭＴＰを抑制することによりカイロミクロン
の産生が抑制され、高脂血症の原因である過剰のトリグ
リセリド吸収を抑制することも予想され、これまでにな
い新たな高脂血症治療薬となり得る。

【０００５】このようにＭＴＰ阻害剤は、メカニズムが
明確で従来のトリグリセリド低下剤よりも強力に血清中
トリグリセリド量を下げることができ、更に、トリグリ
セリドとともにコレステロールも同時に下げることが予
測されるため、コレステロールとトリグリセリドの両方
が高値を示すIIｂ型高脂血症患者を含めた幅広い臨床適
用が期待されているが、これまでに僅かな報告があるだ
けで（特開平６−３８７６１号公報、特開平７−１６５
７１２号公報、ＷＯ９６／２６２０５号公報、ＷＯ９６
／４０６４０号公報、ＷＯ９７／４３２５７号公報、Ｗ
Ｏ９８／２７９７９号公報、ＷＯ９８／５４１３５号公
報、SCIENCE, vol. 282,p751,1998）、未だ臨床に応用
されている薬剤は存在しない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＭＴ
Ｐ阻害作用を有し高脂血症予防治療用の医薬として用い
ることのできる新規な化合物を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者らは、種々の化合物を合成し検討した結果、特定
のアニリド誘導体及びその塩が優れたＭＴＰ阻害活性を
有し、且つアポＢリポ蛋白質の分泌を阻害し、高脂血症
及び／又は動脈硬化症の予防・治療薬として有用である
ことを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、下
記の一般式(１)

【０００８】

【化３】

【０００９】〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアル
ケニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置
換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有し
ていてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい飽和
環状アミノ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ²は水素原
子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有
していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよ
いアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチ
オ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有
していてもよい飽和環状アミノ基又はハロゲン原子を示
すか、或いはＡがＣＲ⁶で示される場合におけるＲ⁶と一
緒になって隣接環と共に２又は３環式の縮合炭化水素若
しくは縮合複素環を形成し、Ｒ³は水素原子、アルキル
基又はハロゲン原子を示し、Ｒ⁴は置換基を有していて
もよいアルキル基又は置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基を示し、Ａは窒素原子又はＣＲ⁶を示し（こ
こで、Ｒ⁶は水素原子又はＲ²と一緒になって上記の縮合
環を形成する）、Ｂは窒素原子又はＣＨを示し、Ｗは水
素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリ
ール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基
を示し、Ｄは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｅ環は芳香
族炭化水素、芳香族複素環又は不飽和環状炭化水素を示
し、Ｇは次式（a）〜（d）

【００１０】

【化４】

【００１１】（ここで、ｅは３〜７の整数を示し、ｆは
１又は２の整数を示し、ｇは２又は３の整数を示し、ｈ
は０又は１の整数を示し、ｉは１〜３の整数を示し、ｊ
は０〜５の整数を示し、ｎは０又は１の整数を示し、Ｊ
はＮＨ、酸素原子又は硫黄原子を示す（但し、ｈが０の
場合ｉは２又は３の整数を示す）。）を示し、Ｘは酸素
原子、硫黄原子又は単結合を示し、Ｙは、単結合、アル
キレン基、アルケニレン基、アミノ基、置換基を有して
いてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘ
テロアリール基を示し、Ｚは、単結合、アルキレン基、
アルケニレン基、置換基を有していてもよいアリール基
又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し
（ただし、ＹとＺは、同時に単結合を示さず、一方が置
換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有して
いてもよいヘテロアリール基を示す場合には、他方は単
結合、アルキレン基又はアルケニレン基を示し、Ｙがア
ミノ基の場合には、Ｚはアルキレン基、アルケニレン
基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を
有していてもよいヘテロアリール基を示す）、Ｒ⁵は、
水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す）。〕で
表されるアニリド誘導体又はその塩を提供するものであ
る。

【００１２】また、本発明は当該アニリド誘導体又はそ
の薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬を提供す
るものである。

【００１３】また、本発明は当該アニリド誘導体又はそ
の薬学的に許容される塩を有効成分とする高脂血症及び
／又は動脈硬化症の予防・治療剤を提供するものであ
る。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明化合物を示す一般式（１）
中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴で示される置換基を有していても
よいアルキル基におけるアルキル基としては、炭素数１
〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられるが、
このうち炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が
好ましく、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましい。

【００１５】Ｒ¹及びＲ²で示される置換基を有していて
もよいアルケニル基におけるアルケニル基としては、炭
素数４〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が挙げら
れ、このうち炭素数１〜８の直鎖のアルケニル基が好ま
しく、特にアリル基、ビニル基、１−プロペニル基、２
−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３
−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセニル
基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセ
ニル基等の炭素数１〜６の直鎖のアルケニル基が好まし
い。

【００１６】Ｒ¹及びＲ²で示される置換基を有していて
もよいアルコキシ基としては、炭素数１〜１２の直鎖又
は分岐鎖のアルコキシ基が挙げられるが、このうち炭素
数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が好ましく、
特にメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシ
ルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコ
キシ基が好ましい。

【００１７】Ｒ¹及びＲ²で示される置換基を有していて
もよいアルキルチオ基としては、炭素数１〜１２の直鎖
又は分岐鎖のアルキルチオ基が挙げられるが、このうち
炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキルチオ基が好ま
しく、特にメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピル
チオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソ
ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチル
チオ基、ｎ−ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分岐鎖のアルキルチオ基が好ましい。

【００１８】斯かるアルキル基、アルケニル基、アルコ
キシ基及びチオアルコキシ基に置換し得る基としては、
Ｃ_3-6シクロアルキル基、塩素原子、フッ素原子等のハ
ロゲン原子、アミノ基、アルキル基（例えばメチル、エ
チル、プロピル等）又はアミノ保護基（例えばベンジ
ル、２−フェニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリル等）等
で１〜２置換されたアミノ基、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ等のアルコキシ基、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、ピバロイル等のアルカノイル基、ニトロ基、ヒ
ドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ベンゾイル基、
フェニル基、ナフチル基等のアリール基、ピリジル基、
フリル基、チエニル基等のヘテロアリール基等が挙げら
れる。

【００１９】Ｒ¹及びＲ²で示される置換基を有していて
もよいアミノ基としては、アミノ基の他、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、tert-ブチル基等のアルキル基、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコ
キシ基；ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェ
ニルプロピル基、４−フェニルブチル基等のアラルキル
基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、ベンズヒドリル基等のアミノ保護基及び
ヒドロキシ基等で１〜２置換されたアミノ基が挙げられ
る。

【００２０】Ｒ¹及びＲ²で示される置換基を有していて
もよい飽和環状アミノ基における飽和環状アミノ基とし
ては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ
基、ピペラジニル基等の４〜８員の環状アミノ基等が挙
げられ、該環上に置換し得る基としては上記の置換基を
有していてもよいアミノ基における置換基と同様のもの
が挙げられる。

【００２１】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＷで示されるハロゲン
原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子が挙げられ、このうちＲ¹、Ｒ²及びＲ³としては
フッ素原子又は塩素原子が好ましく、Ｗとしてはヨウ素
原子又は臭素原子が好ましい。

【００２２】Ｒ³及びＲ⁵で示されるアルキル基として
は、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴で示したものと同様のものが挙げ
られる。

【００２３】Ｒ⁴で示される置換基を有していてもよい
シクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、
炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられるが、例え
ばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基が挙げられ、これらは１〜３個の
置換基で置換されていてもよく、斯かる置換基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基、
ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、シアノ基、アミノ基等が挙げられる。

【００２４】Ｒ⁵で示されるアラルキル基としては、炭
素数１〜６のアルキレン鎖を有し総炭素数６〜１４のア
ラルキルが挙げられ、このうちフェニル−Ｃ_１−６アル
キルが好ましく、特にベンジル基、２−フェニルエチル
基等が好ましい。

【００２５】Ｙ及びＺで示されるアルキレン基として
は、炭素数１〜６のアルキレンが挙げられ、例えばメチ
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。

【００２６】Ｙ及びＺで示されるアルケニレン基として
は、炭素数３〜６のアルケニレン基が好ましく、例えば
プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレ
ン等が挙げられる。

【００２７】Ｗ、Ｙ及びＺで示される置換基を有してい
てもよいアリール基としては、炭素数６〜１４の芳香族
炭化水素基が挙げられ、例えばフェニル、ナフチル等が
挙げられる。これらは１〜５個の置換基で置換されてい
てもよく、斯かる置換基としては、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルケニル基、ホルミル基、フルオロメチル基、
ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲ
ノアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ
基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリ
フルオロメトキシ基等のハロゲノアルコキシ基、メチル
チオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチ
オ基及びアセチル基、プロピオニル基等のアルカノイル
基又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子等が好ましい。

【００２８】Ｗ、Ｙ及びＺで示される置換基を有してい
てもよいヘテロアリール基としては、窒素原子、酸素原
子又は硫黄原子を１〜３個有する５〜１４員の単環又は
２環式のヘテロアリール基が挙げられ、例えばピリジ
ル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミ
ダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チ
アジアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピラジニ
ル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾピラニル、キノリル、フタラジニル、ナフチ
リジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニ
ル、インドリル、イソインドリル等が挙げられ、中でも
Ｗはピリジル等の６員環のヘテロアリール基及び１，３
−ベンゾジオキソール基等が好ましく、Ｙはフリル、チ
エニル、ピリジル基等の５〜６員のヘテロアリール基が
好ましい。これらは１〜５個の置換基で置換されていて
もよく、斯かる置換基としては、Ｃ_1-6アルキル基、フ
ルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメ
チル基等のハロゲノアルキル基、メトキシ基、エトキシ
基等のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
等のハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基等が好ましい。

【００２９】Ｅ環で示される芳香族炭化水素としては、
ベンゼン、ナフタレン等の６〜１４員の芳香族炭化水素
が挙げられるが、特にベンゼン環が好ましい。

【００３０】また、Ｅ環で示される芳香族複素環として
は、フラン、チオール、ピロール、ピリジン、ピリミジ
ン、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、イソチ
アゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサゾー
ル、チアジアゾール、ピリダジン、ピラジン、ベンゾフ
ラン、ベンゾチオール、ベンゾピラン、キノリン、フタ
ラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン等の
５〜１０員の芳香族複素環が挙げられるが、特にフラ
ン、チオール、ピロール、ピリジン等の５〜６員の単環
式芳香族複素環が好ましい。

【００３１】また、Ｅ環で示される不飽和環状炭化水素
としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキ
セン、シクロヘプテン等４〜１２員の不飽和環状炭化水
素が挙げられるが、特に１−シクロペンテン、１−シク
ロヘキセン等の５〜６員の不飽和環状炭化水素が好まし
い。

【００３２】更に、Ｗ−Ｘ−Ｅ環の具体的態様を以下に
示す。

【００３３】

【化５】

【００３４】Ｇが式（ａ）〜（ｄ）であるものを具体的
に示せば、例えば（ａ）としてアゼチジン、ピロリジ
ン、アゼチジン−３−イルメチル、ピロリジン−３−イ
ルメチル、ピペリジン、ピペリジン−３−イルメチル、
ピペリジン−４−イルメチル、（ｂ）としてピペラジン
−３−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、チオ
モルホリン−３−イルメチル、（ｃ）として３−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン、（ｄ）としてインドリン、イソインドリ
ン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。

【００３５】更に、Ｚ−Ｇ−Ｎの具体的態様を以下に示
す。

【００３６】

【化６】

【００３７】Ｒ²とＲ⁶が隣接する環と一緒になって環を
形成する場合における２又は３環式の縮合炭化水素、及
び２又は３環式の縮合複素環とは、具体的には以下の通
りである。

【００３８】

【化７】

【００３９】更に、本発明の一般式（１）で示される化
合物のうち好ましい態様としては、Ｒ¹がアルコキシ基
又はアルキルチオ基であり、Ｒ²がアルコキシ基又はア
ルキルチオ基であり、Ｒ³が水素原子であり、Ｒ⁴がアル
キル基であり、ＡがＣＨ又は窒素原子であり、ＢがＣＨ
又は窒素原子であり、Ｗがフェニル基であり、Ｄが酸素
原子であり、Ｅ環がベンゼン環、ピリジン環、シクロヘ
キセニル環であり、Ｇが式（ａ）であり、Ｘが単結合で
あり、Ｙがアルキレン基であり、Ｚが単結合である場合
が挙げられる。

【００４０】本発明化合物（１）の塩としては、薬学的
に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば、
（イ）塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、クエ
ン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール
酸、マレイン酸などの有機カルボン酸との塩、（ハ）メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸との塩等の酸付加塩、、（イ’）ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、
（ロ’）カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類
金属との塩、（ハ’）アンモニウム塩、（ニ’）トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロ
ヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−
ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有
機塩基との塩等の塩基付加塩を挙げることができる。

【００４１】また、本発明化合物（１）又はその塩に
は、水和物に代表される溶媒和物も含まれる。

【００４２】更に、本発明化合物（１）には置換基の種
類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何
異性体、ｄ体−、ｌ体−等の光学異性体及び回転異性体
等の各種異性体が存在し得るが、本発明はそれら何れの
異性体も包含するものである。

【００４３】また、本発明化合物（１）又はその塩は、
例えば次の製造例１〜２の何れかの方法によって製造さ
れる。

【００４４】［製造例１］

【００４５】

【化８】

【００４６】〔式中、Ｐはアミノ保護基を示し、Ｇ'＝
ＮはＧで示される式（ａ）〜（ｄ）を示し、Ｌはハロゲ
ン原子、メタンスルホニル基又はｐ−トルエンスルホニ
ル基等の脱離基を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＥ環は前記と同じものを示
す〕

【００４７】すなわち、化合物（Ａ）を原料とし、これ
にアミノ保護基を導入することにより化合物（Ｂ）と
し、Ｎ−アルキル化して化合物（Ｃ）とし、アミノ保護
基を脱離することにより化合物（Ｄ）とするか、又は化
合物（Ａ）を原料とし、アシル化した後、還元すること
により化合物（Ｄ）とし、化合物（Ｅ）又は化合物
（Ｆ）と反応させることにより化合物（Ｇ）とし、更に
化合物（Ｈ）と反応させることにより本発明の化合物
（Ｉ）が製造される。

【００４８】Ｐで示されるアミノ保護基としては、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニ
ル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、アントリルメ
トキシカルボニル基等又はベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基、トリフェ
ニルメチル基等のアラルキル基等の水素添加あるいは加
水分解により脱離し得る基が好ましい。

【００４９】当該アミノ基保護反応は、例えば化合物
（Ａ）に、ベンジルオキシカルボニルクロリド等を、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基あるいはピリジ
ン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
モルホリン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）等の有機塩基の存在下あるいは非存在下、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類又はアセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン
性極性溶媒中、０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜１
００℃、３０分〜１０時間、好ましくは１時間〜１０時
間反応させることにより行なうことができる。

【００５０】化合物（Ｂ）のアルキル化は、例えば化合
物（Ｂ）と臭化アルキル又はヨウ化アルキル等のハロゲ
ン化アルキル又はメタンスルホニル、ｐ−トルエンスル
ホニル等のスルホニル基で活性化されたアルコール等を
水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド等の無機塩基又はピリジン、ピコ
リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）等の有
機塩基の存在下あるいは非存在下、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類又はアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、０℃〜１
００℃、好ましくは０℃〜室温で、３０分〜１０時間、
好ましくは３０分〜１時間反応させることにより行うこ
とができる。

【００５１】化合物（Ｃ）のアミノ保護基の脱離は、一
般公知の脱保護反応により行われ、通常、接触還元、例
えば，パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等の
存在下、水素源として水素又はギ酸アンモニウムを用
い、メタノール、エタノール等のアルコール又は酢酸等
の溶媒中、室温〜１００℃、好ましくは７０℃〜１２０
℃、３０分〜１０時間、好ましくは１時間〜５時間反応
させることにより、あるいは、塩酸、硫酸等の鉱酸又は
トリフルオロ酢酸等の有機酸による加水分解反応により
行なうことができる。

【００５２】化合物（Ａ）のアシル化反応及びその後に
行われる還元反応は、一般公知の方法により行われ、例
えばアシル化反応は、化合物（Ａ）を対応する酸ハライ
ドのような活性化された酸と、水素化リチウム、水素化
ナトリウム、水素化カルシウムなどのような金属水素化
物;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのような無機塩
類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのようなアルコキシ
ド類金属ナトリウムなどの塩基あるいはピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）
等の有機塩基の存在下又は非存在下、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等の非プロトン性極性溶媒又は酢酸エチル等の溶媒
中、−５０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃
で、１０分〜７２時間、好ましくは１時間〜１２時間反
応させることにより行なうことができ、また、還元反応
は一般公知の反応により行われ、通常、アシル化反応生
成物に、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナ
トリウム、ボラン等の還元剤の存在下、塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパ
ノール等のアルコール類等の溶媒中、−２０℃〜１５０
℃、好ましくは０℃〜１００℃、１時間〜５０時間、好
ましくは１時間〜１２時間反応させることにより行なう
ことができる。

【００５３】尚、アミノ化合物（Ｈ）のうち、Ｘが単結
合である化合物（ｊ）は以下の方法により合成すること
ができる。

【００５４】

【化９】

【００５５】〔式中、Ｚ¹はハロゲン原子又はトリフル
オロメタンスルホニル基を示し、Ｒ⁷はカルボキシ保護
基を示し、Ｍは水素原子、銅原子、リチウム原子、ハロ
ゲン化金属又は基−Ｂ(ＯＲ⁹)₂（ここで、Ｒ⁹は水素原
子又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ⁵、Ｗ、Ｇ'＝
Ｎ及びＥ環は前記と同じものを示す〕

【００５６】化合物（ｅ）と化合物（ｆ）をクロスカッ
プリング反応させることにより化合物（ｇ）とし、次い
で脱保護してカルボン酸体（ｈ）とし、環状アミン
（ｉ）と反応させることにより化合物（ｊ）が製造され
る。

【００５７】クロスカップリング反応は、遷移金属触媒
を用いて反応させることが好ましく、具体的には上記反
応式の化合物（ｆ）のＭが銅、リチウム、ハロゲン化金
属の場合には、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン，アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、
ニッケル錯体、白金錯体、好ましくはパラジウム錯体の
存在下に行なうのが好ましい。また、Ｚ¹が−Ｂ(ＯＲ⁹)
₂である場合には、ベンゼン、トルエン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン，アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ジメトキシエタン、水等の適切
な溶媒中、ニッケル錯体、白金錯体、好ましくはパラジ
ウム錯体の存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン等の非求核性三級アミン類、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、
炭酸タリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化タリウム等の無機塩基、あるいは、これらアルカリ
金属類のアルコキシド等の添加による塩基性条件下に反
応を行なうのが好ましい。有機溶媒に不溶の無機塩基を
用いる場合には、水溶液として用いる必要があり、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、クラウンエーテ
ル等の相間移動触の存在下に行なうのが好ましい。

【００５８】上記反応式において、Ｚ¹で示されるハロ
ゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられ、好ましくは臭素原子、ヨウ素原子である。

【００５９】上記反応式において、Ｍで示されるハロゲ
ン化金属としては、例えば−ＺｎＣｌ基、−ＭｇＣｌ
基、−ＣｕＣｌ基、−ＢＣｌ₂基、−ＺｎＢｒ基、−Ｍ
ｇＢｒ基、−ＣｕＢｒ基、−ＢＢｒ₂基が挙げられ、−
Ｂ(ＯＲ⁹)₂としては、例えば−Ｂ(ＯＨ)₂基、−Ｂ(ＯＣ
Ｈ₃)₂基、−Ｂ[ＯＣＨ(ＣＨ₃)₂]₂基等が挙げられる。

【００６０】上記反応式において用いられるパラジウム
触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウ
ム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、或
いは二価のパラジウムホスフィン錯体が挙げられる。

【００６１】本反応において、反応混合物中で触媒を活
性化して行なうこともできる。例えば、トリフェニルホ
スフィンを加えた反応混合物中に、トリス（ジベンジリ
デンアセトン）パラジウムを添加し、生成する活性化さ
れたトリフェニルホスフィンパラジウム錯体を用いる。
触媒の活性化は，パラジウムクロリド、パラジウムブロ
ミド、パラジウムアセテート等の二価のパラジウム塩と
トリアリールホスフィン、一般的にはジアルキル亜鉛、
アルキル亜鉛ハライド、ジアルキルマグネシウム、アル
キルマグネシウムハライド、トリアルキルアルミニウ
ム、ジアルキルアルミニウムハライド、水素化ホウ素ナ
トリウム、ヒドラジン、アリールボロン酸、好ましくは
ジエチル亜鉛等の還元剤の存在下、トリフェニルホスフ
ィンを反応させて行なうこともできる。

【００６２】化合物（ｇ）の脱保護反応は通常の加水分
解等により行われ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性
化合物；塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸；あるいは
ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸等の存在下、水；
メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなア
ルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのよ
うなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンなどの
ようなケトン類；酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中
で行われる。本反応は、通常室温〜１８０℃、好ましく
は室温〜１４０℃で行われ、反応時間は通常１時間〜２
４時間である。

【００６３】化合物（ｈ）と化合物（ｉ）の反応は、上
記方法と同様にして行うことができる。

【００６４】また、アミノ化合物（Ｈ）のうちＸが酸素
原子又は硫黄原子である化合物（ｏ）は、以下の方法に
より合成することができる。

【００６５】

【化１０】

【００６６】〔式中、Ｒ⁸はシアノ基又はアルコキシカ
ルボニル基を示し、Ｘ'は酸素原子又は硫黄原子を示
し、Ｒ⁵、Ｗ、Ｇ'＝Ｎ、Ｚ¹及びＥ環は前記と同じもの
を示す〕

【００６７】化合物（ｋ）と化合物（ｌ）をカップリン
グ反応させて化合物（ｍ）とし、次いで加水分解するこ
とによりカルボン酸体（ｎ）とし、これに環状アミン
（ｉ）を反応させて化合物（ｏ）を得ることができる。

【００６８】カップリング反応は、銅触媒の存在下ある
いは非存在下、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン，アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメト
キシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン、エーテル、ジオキサンなどの適切な溶媒中、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基等の添加に
よる塩基性条件下、０℃〜２００℃、好ましくは１００
℃〜１８０℃、反応時間は３０分〜１０時間、好ましく
は５時間〜１０時間反応させることにより行なうことが
できる。

【００６９】上記反応に用いられる銅触媒としては、銅
粉、臭化第一銅、ヨウ化第一銅等のハロゲン化第一銅、
酸化第二銅等が用いられる。

【００７０】化合物（ｍ）の加水分解反応は一般公知の
反応により行われ、例えばＲ⁸がアルコキシカルボニル
基の場合、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の
存在下、水；メタノール、エタノール、プロパノール等
のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類；アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類；酢酸等の溶媒中、０℃〜１００
℃で、１時間〜２４時間反応させることにより行なうこ
とができる。また、Ｒ⁸がシアノ基の場合は、塩酸、硫
酸等の鉱酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化バリウム等の塩基の存在下、エタノール、エチレング
リコール、水等の溶媒中、室温〜２００℃、好ましくは
室温〜６０℃、１時間〜２４時間反応させることにより
行なうことができる。

【００７１】化合物（ｎ）と化合物（ｉ）の反応は、上
記方法と同様にして行うことができる。

【００７２】［製造例２］

【００７３】

【化１１】

【００７４】〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ
¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、
Ｚ、Ｅ環、Ｇ'＝Ｎ及びＰは前記と同じものを示す〕

【００７５】すなわち、化合物（Ｇ）を原料とし、化合
物（Ｊ）と反応させ化合物（Ｌ）とするか、又は化合物
（Ｋ）と反応させることにより化合物（Ｍ）とし、化合
物（Ｌ）を脱保護、又は化合物（Ｍ）を還元することに
より化合物（Ｎ）とし、これに化合物（Ｏ）を反応させ
ることにより本発明の化合物（Ｉ）が製造される。

【００７６】化合物（Ｍ）の還元反応は、一般公知に反
応により行われ、通常、接触還元、例えば，パラジウム
−炭素、水酸化パラジウム−炭素等の存在下、水素源と
して水素またはギ酸アンモニウムを用い、メタノール、
エタノール等の溶媒中、室温〜１００℃、好ましくは７
０℃〜１２０℃、３０分〜１０時間、好ましくは１時間
〜５時間反応させることにより、あるいは鉄、スズ等の
金属を、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒
中、塩酸等の酸の存在下反応させることにより行なうこ
とができる。

【００７７】化合物（Ｇ）と化合物（Ｊ）又は化合物
（Ｋ）の反応、化合物（Ｌ）の脱保護反応、化合物
（Ｎ）と化合物（Ｏ）の反応は、何れも製造例１で用い
た方法と同様にして行うことができる。

【００７８】かくして得られた本発明の化合物は、常法
に従って単離、精製することができる。単離、精製条件
によって、塩の形、遊離カルボン酸や遊離のアミンの形
で得られるが、これらは所望により相互に変換され、目
的とする形の本発明の化合物が製造される。

【００７９】得られた本発明化合物（１）又はその塩
は、優れたＭＴＰ阻害作用及びアポＢリポ蛋白質の分泌
抑制作用を有し、高脂血症及び動脈硬化症の予防・治療
剤等の医薬として有用である。

【００８０】本発明化合物（１）又はその塩を医薬とし
て使用する場合、注射、経直腸等の非経口投与、固形若
しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得
る担体と共に組成物として処方することができる。

【００８１】注射剤のための本発明による組成物の形態
としては、製薬上許容し得る無菌水、非水溶液、懸濁液
又は乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶
媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレ
イン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられ
る。このような組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤等の補助剤をも含有することができる。これらの組
成物は、例えば細菌保持フィルターによる濾過により、
又は使用直前に滅菌水あるいは若干の他の滅菌注射可能
な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混
入することにより滅菌することができる。経口投与のた
めの固形製剤としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散
剤、顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製に際し
ては、一般に本発明化合物を少なくとも１種の不活性希
釈剤、例えばスクロース、乳糖、でんぷん等と混和す
る。この製剤は、また通常の製剤化において不活性希釈
剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例えばステアリン酸
マグネシウム等）を包含させることができる。カプセル
剤、錠剤及び丸剤の場合には、緩衝剤をも包含し得る。
錠剤及び丸剤には更に腸溶性被膜を施すこともできる。

【００８２】経口投与のための液体製剤としては、当業
者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む
製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、エ
リキシール剤等が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加
えて、組成物には湿潤剤、乳化、懸濁剤、甘味剤、調味
剤、香味剤等の補助剤をも配合することができる。経直
腸投与のための製剤の場合、本発明化合物に加えてカカ
オ脂、坐剤ワックス等の賦形剤を含有するのが好まし
い。

【００８３】本発明化合物（１）又はその塩の投与量
は、投与される化合物の性状、投与経路、所望の処置期
間及びその他の要因によって左右されるが、一般に一日
当り約０．１〜１００mg／kg、特に約０．５〜５０mg／
kgが好ましい。また、所望によりこの一日量を２〜４回
に分割して投与することもできる。

【００８４】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
る。

【００８５】参考例１ ５−アミノ−４，６−ジエトキシピリミジン（１） ４，６−ジエトキシ−５−ニトロピリミジン（８ｇ）を
エタノール（１００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム
炭素（１２０ｍｇ）を加え、水素気流下室温で一晩攪拌
した。触媒を濾去後、濾液を留去した。得られた残渣を
クロロホルムに溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後留去
して標題化合物を７．２ｇ得た。 性状：無色プリズム晶 融点：６２−６３℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.41(6H,t,J=7Hz),2.02(2H,brs),4.43
(4H,q,J=7Hz),7.94(1H,s)

【００８６】参考例２ ベンジル （４，６−ジエトキシピリミジン−５−イ
ル）カルバメート（２） 参考例１で得られた化合物（１）（１．８ｇ）を８％水
酸化ナトリウム（１０ｍｌ）及び、１，４−ジオキサン
（２０ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸ベンジル（４．０
ｇ）を滴下し、５０℃で３時間攪拌した後に、反応液に
クロロホルムを加え、水洗した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、留去し得られた残渣をジイソプロピ
ルエーテルに分散して濾取、乾燥して標題化合物を２．
５ｇ得た。 性状：無色針状晶 融点：１１０−１１１℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.36(6H,t,J=7Hz),4.44(4H,q,J=7Hz),
5.19(2H,s),5.86(1H,brs),7.31-7.38(5H,m),8.29(1H,s)

【００８７】参考例３ ５−ブチルアミノ−４，６−ジエトキシピリミジン
（３） 参考例２で得られた化合物（２）（２５4ｍｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に６０％油性
水素化ナトリウム（４２ｍｇ）を室温で加え、続けて１
−ブロモブタン（１０４μｌ）を加え、室温で１時間攪
拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、エーテル
（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をエタノール（４
ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（２０２ｍｇ）とパ
ラジウム黒の水懸濁液（３ｍｌ）を加え、２６時間加熱
還流した。触媒を濾去後、濾液を留去した。得られた残
渣を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下、濃縮した。標題化合物を１９０ｍｇ得た。 性状：無色油状物¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.91(3H,t,J=7Hz),1.33-1.47(4H,m),
1.39(6H,t,J=7Hz),3.25(2H,t,J=7Hz),4.42(4H,q,J=7H
z),7.96(1H,s)

【００８８】実施例１ Ｎ−ブチル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−５
−イル）−５−［４−（４’−トリフルオロメチルビフ
ェニル−２−カルボキサミド）ピペリジノ］ペンタンア
ミド（４） 参考例３で得られた化合物（３）（１８０ｍｇ）及び、
トリエチルアミン（２５０μｌ）を塩化メチレン（２ｍ
ｌ）に加えた混合物に、５−ブロモバレリルクロリド
（１２０μｌ）を室温で加え、その反応混合物を室温で
３０分間攪拌した。反応混合物を飽和リン酸二水素カリ
ウム水溶液で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下、濃縮した。得られた固体残渣にヘキサンを
加え、固体を濾取し、Ｎ−ブチル−Ｎ−（４，６−ジエ
トキシピリミジン−５−イル）−５−ブロモペンタンア
ミドを３２７ｍｇ得た。得られたＮ−ブチル−Ｎ−
（４，６−ジエトキシピリミジン−５−イル）−５−ブ
ロモペンタンアミド（２０２ｍｇ）のアセトニトリル
（５ｍｌ）溶液に、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−
４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボキサ
ミド（１７５ｍｇ）、炭酸カリウム（８３ｍｇ）、及び
ヨウ化カリウム（８３ｍｇ）を加え、２２時間加熱還流
した。溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレンで抽出
した。抽出液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝４０／１）で精製し、標題化合物を１３０ｍｇ得
た。 性状：無色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.84(3H,t,J=7Hz),1.24-1.38(9H,m),
1.32(6H,t,J=7Hz),1.49(2H,t,J=7Hz),1.62-1.64(2H,m),
1.91(2H,t,J=7Hz),3.51(2H,s),1.99-2.14(2H,m),2.20(2
H,t,J=7Hz),2.57(1H,brs),3.49(2H,t,J=7Hz),3.89(1H,b
rs),4.39-4.44(4H,m),5.19(1H,brs),7.32-7.34(1H,m),
7.42-7.52(4H,m)7.60-7.65(3H,m),8.31(1H,s)

【００８９】参考例４ ５−エチルアミノ−４，６−ジエトキシピリミジン
（５） 参考例２で得られた化合物（２）（２５4ｍｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に６０％油性
水素化ナトリウム（４２ｍｇ）を室温で加え、続けて１
−ブロモエタン（７２μｌ）を加え、室温で１時間攪拌
した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、エーテル
（１０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をエタノール（４
ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（２０２ｍｇ）とパ
ラジウム黒の水懸濁液（３ｍｌ）を加え、１４時間加熱
還流した。触媒を濾去後、濾液を留去した。得られた残
渣を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下、濃縮した。標題化合物を１５７ｍｇ得た。 性状：無色油状物¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.13(3H,t,J=7Hz),1.40(6H,t,J=7Hz),
3.29(2H,q,J=7Hz),4.41(4H,q,J=7Hz),7.97(1H,s)

【００９０】実施例２ Ｎ−エチル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−５
−イル）−５−［４−（４’−トリフルオロメチルビフ
ェニル−２−カルボキサミド）ピペリジノ］ペンタンア
ミド（６） 参考例４で得られた化合物（５）（７４ｍｇ）及び、ト
リエチルアミン（１１７μｌ）を塩化メチレン（１ｍ
ｌ）に加えた混合物に、５−ブロモバレリルクロリド
（５７μｌ）を室温で加え、その反応混合物を室温で６
０分間攪拌した。反応混合物を飽和リン酸二水素カリウ
ム水溶液で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下、濃縮した。得られた残渣に、アセトニトリ
ル（３ｍｌ）、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４’−
トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボキサミド
（１１５ｍｇ）、炭酸カリウム（５８ｍｇ）、及びヨウ
化カリウム（５８ｍｇ）を加え、２４時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノー
ル＝４０／１）で精製し、標題化合物を８８ｍｇ得た。 性状：無色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.01(3H,t,J=7Hz),1.21(2H,brs),1.33
(6H,t,J=7Hz),1.38(2H,brs),1.48-1.52(2H,m),1.64-1.6
6(2H,m),1.93(2H,t,J=7Hz),2.06(2H,brs),2.24(2H,br
s),2.61(2H,brs),3.57(2H,q,J=7Hz),3.81(1H,brs),4.40
-4.47(4H,m),5.21(1H,brs),7.35(1H,d,J=8Hz),7.44-7.5
3(4H,m),7.62-7.66(3H,m),8.33(1H,s)

【００９１】実施例３ Ｎ−エチル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−５
−イル）−４−［４−（４’−トリフルオロメチルビフ
ェニル−２−カルボキサミド）ピペリジノ］ブタンアミ
ド（７） 参考例４で得られた化合物（５）（５３ｍｇ）及び、ト
リエチルアミン（７０μｌ）を塩化メチレン（４ｍｌ）
に加えた混合物に、４−ブロモブチリルクロリド（３５
μｌ）を室温で加えし、その反応混合物を室温で一晩攪
拌した。反応混合物を水（４ｍｌ）で洗った。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られ
た残渣に、アセトニトリル（４ｍｌ）、Ｎ−（ピペリジ
ン−４−イル）−４’−トリフルオロメチルビフェニル
−２−カルボキサミド（８７ｍｇ）、炭酸カリウム（４
１ｍｇ）、及びヨウ化カリウム（４２ｍｇ）を加え、２
３時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホ
ルム／メタノール＝４０／１）で精製し、標題化合物を
６４ｍｇ得た。 性状：無色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.01(3H,t,J=7Hz),1.33(6H,t,J=7Hz),
1.60-1.69(4H,m),1.90-1.99(6H,m),2.17(2H,t,J=7Hz),
2.55(2H,brs),3.57(2H,q,J=7Hz),3.76(1H,brs),4.37-4.
46(4H,m),5.12(1H,brs),7.35(1H,d,J=8Hz),7.43-7.53(4
H,m),7.62-7.66(3H,m),8.32(1H,s)

【００９２】実施例４ Ｎ−エチル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−５
−イル）−３−［４−（４’−トリフルオロメチルビフ
ェニル−２−カルボキサミド）ピペリジノ］プロパンア
ミド（８） 参考例４で得られた化合物（５）（５３ｍｇ）及び、ト
リエチルアミン（７０μｌ）を塩化メチレン（４ｍｌ）
に加えた混合物に、３−ブロモプロピオニルクロリド
（３０μｌ）を室温で加え、その反応混合物を室温で一
晩攪拌した。反応混合物を水（４ｍｌ）で洗った。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得
られた残渣に、アセトニトリル（４ｍｌ）、Ｎ−（ピペ
リジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチルビフェ
ニル−２−カルボキサミド（８７ｍｇ）、炭酸カリウム
（４１ｍｇ）、及びヨウ化カリウム（４２ｍｇ）を加
え、２３時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、標題化
合物を１０ｍｇ得た。 性状：無色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.02(3H,t,J=7Hz),1.34(6H,t,J=7Hz),
1.60-2.62(12H,m),3.57(2H,q,J=7Hz),3.78(1H,brs),4.4
1-4.48(4H,m),5.13(1H,brs),7.35(1H,d,J=7Hz),7.45-7.
55(4H,m),7.63-7.66(3H,m),8.34(1H,s)

【００９３】実施例５ Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジ
ン−５−イル）−４−［４−（４’−トリフルオロメチ
ルビフェニル−２−カルボキサミド）ピペリジノ］ブタ
ンアミド（９） 参考例２で得られた化合物（２）（２５4ｍｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に６０％油性
水素化ナトリウム（４２ｍｇ）を室温で加え、続けて２
−ブロモプロパン（９１μｌ）を加え、室温で１時間半
攪拌した後、７０℃で１時間加熱した。反応混合物に水
（１０ｍｌ）を加え、エーテル（１０ｍｌ）で抽出し
た。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、
濃縮した。残渣をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、ギ酸
アンモニウム（２０２ｍｇ）とパラジウム黒の水懸濁液
（３ｍｌ）を加え、１４時間加熱還流した。触媒を濾去
後、濾液を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮し、無色
油状の５−イソプロピルアミノ−４，６−ジエトキシピ
リミジンを１６５ｍｇ得た。そのうち８１ｍｇをトリエ
チルアミン（１２２μｌ）とともに塩化メチレン（１ｍ
ｌ）に加えた。その混合物に、４−ブロモブチリルクロ
リド（５１μｌ）を室温で加え、その反応混合物を室温
で２時間攪拌した。反応混合物を飽和リン酸二水素カリ
ウム水溶液で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下、濃縮した。得られた残渣に、アセトニトリ
ル（４ｍｌ）、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４’−
トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボキサミド
（１１９ｍｇ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ）、及びヨウ
化カリウム（６０ｍｇ）を加え、２７時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノー
ル＝４０／１）で精製し、標題化合物を６５ｍｇ得た。 性状：無色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.06,1.07(each 3H,each s),1.14-1.0
9(2H,m),1.34(6H,t,J=7Hz),1.62-1.70(4H,m),1.84(2H,
t,J=7Hz),2.00(2H,t,J=11Hz),2.18(2H,t,J=7Hz),2.54(2
H,brs),3.78(1H,brs),4.46-4.37(4H,m),4.68-4.70(1H,
m),5.17(1H,brs),7.36(1H,d,J=7Hz),7.44-7.54(4H,m),
7.63-7.67(3H,m),8.34(1H,s)

【００９４】実施例６ Ｎ−［１−（２−（３−エチル−３−（４，６−ジエト
キシピリミジン−５−イル）ウレイド）エチル）ピペリ
ジン−４−イル］−４’−トリフルオロメチルビフェニ
ル−２−カルボキサミド（１０） 参考例４で得られた化合物（５）（５３ｍｇ）をアセト
ニトリル（４ｍｌ）に溶解し、２−クロロエチルイソシ
アネート（４３μｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応
液に２−クロロエチルイソシアネート（８６μｌ）を加
え、７０℃で１時間加熱し、３時間加熱還流した。溶媒
を留去し、得られた残渣に、アセトニトリル（５ｍ
ｌ）、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４’−トリフル
オロメチルビフェニル−２−カルボキサミド（８７ｍ
ｇ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ）、及びヨウ化カリウム
（４２ｍｇ）を加え、１９時間加熱還流した。溶媒を減
圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減
圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）
で精製し、標題化合物を１５ｍｇ得た。 性状：無色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.02(3H,t,J=7Hz),1.33(6H,t,J=7Hz),
1.53-1.55(2H,m),2.00-2.04(4H,m),2.29(2H,t,J=5Hz),
2.38(2H,brs),3.19(2H,d,J=5Hz),3.55(2H,q,J=7Hz),3.8
1-3.84(1H,m),4.35-4.45(4H,m),4.67(1H,brs),5.12(1H,
brs),7.37(1H,d,J=8Hz),7.45-7.56(4H,m),7.63-7.69(3
H,m),8.28(1H,s)

【００９５】参考例５ ５−プロピルアミノ−４，６−ジエトキシピリミジン
（１１） 参考例１で得られた化合物（１）（３．６６ｇ）及び、
トリエチルアミン（３．３４ｍｌ）を塩化メチレン（２
０ｍｌ）に加えた混合物に、プロピオニルクロリド
（１．９１ｍｌ）を氷冷下で滴下し、その反応混合物を
室温で４５分間攪拌した。反応混合物を水で洗い、有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得
られた固体残渣にエーテルを加え、固体を濾取し、無色
粉末のＮ−（４，６−ジエトキシピリミジン−５−イ
ル）プロパンアミドを４．８２ｇ得た。そのうち２．３
９ｇをのテトラヒドロフラン(４０ｍｌ）に溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｇ）を加え、引き続き
トリフルオロボラン−エーテル錯体（２．７ｍｌ）を室
温で１５分かけて滴下した。室温で２日間攪拌した。反
応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）を加
え、トリフルオロボラン−エーテル錯体（１．４ｍｌ）
を滴下し、室温で１日攪拌した。反応混合物に水（１０
０ｍｌ）をゆっくり加え、１時間攪拌した。反応混合物
を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出し、減圧下、濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製
し、標題化合物を０．９２ｇ得た。 性状：淡黄色油状物¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.42(6H,t,J=7Hz),
1.47-1.54(2H,m),3.24(2H,t,J=7Hz),4.44(4H,q,J=7Hz),
7.98(1H,s)

【００９６】実施例７ Ｎ−プロピル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−
５−イル）−５−［４−（４’−トリフルオロメチルビ
フェニル−２−カルボキサミド）ピペリジノ］ペンタン
アミド（１２） 参考例５で得られた化合物（１１）（５６ｍｇ）及び、
トリエチルアミン（７０μｌ）を塩化メチレン（５ｍ
ｌ）に加えた混合物に、５−ブロモバレリルクロリド
（４０μｌ）を室温で加えし、その反応混合物を室温で
３０分攪拌した。反応混合物を水で洗った。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。得られた
残渣に、アセトニトリル（５ｍｌ）、Ｎ−（ピペリジン
−４−イル）−４’−トリフルオロメチルビフェニル−
２−カルボキサミド（８７ｍｇ）、炭酸カリウム（４１
ｍｇ）、及びヨウ化カリウム（４２ｍｇ）を加え、２１
時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝３０／１）で精製し、標題化合物を６
５ｍｇ得た。 性状：無色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.87(3H,t,J=7Hz),1.10-1.12(2H,m),
1.34(6H,t,J=7Hz),1.40-1.53(6H,m),1.63-1.65(2H,m),
1.92-2.01(4H,m),2.18(2H,t,J=7Hz),2.54(2H,brs),3.48
(2H,t,J=7Hz),3.79(1H,brs),4.41-4.46(4H,m),5.14(1H,
d,J=8Hz),7.36(1H,d,J=8Hz),7.44-7.55(4H,m),7.64-7.6
7(3H,m),8.33(1H,s)

【００９７】実施例８ Ｎ−プロピル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−
５−イル）−５−［４−（４’−トリフルオロメチルビ
フェニル−２−カルボキサミド）ピペリジノ］ペンタン
アミド１／２フマル酸塩（１３） 実施例７で得られた化合物（１２）（９６ｍｇ）、及び
フマル酸（８ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した
後、溶媒を減圧下留去した。エーテルを加え固体化し、
析出した固体を濾取し、標題化合物を６４ｍｇ得た。 性状：淡黄色粉末 融点：１１０−１１２℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.85(3H,t,J=7Hz),1.32(6H,t,J=7Hz),
1.36-1.43(2H,m),1.53(4H,s),1.71(5H,s),1.95(2H,t,J=
6Hz),2.42(2H,brs),2.67(2H,brs),3.16(1H,brs),3.45(2
H,t,J=7Hz),3.91(1H,brs),4.39-4.46(4H,m),6.06(1H,br
s),6.56(1H,s),7.32(1H,d,J=7Hz),7.40-7.51(4H,m),7.5
6-7.63(3H,m),8.31(1H,s)

【００９８】実施例９ Ｎ−プロピル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−
５−イル）−６−［４−（４’−トリフルオロメチルビ
フェニル−２−カルボキサミド）ピペリジノ］ニコチン
アミド（１４） 参考例５で得られた化合物（１１）（１１３ｍｇ）及
び、トリエチルアミン（８４μｌ）を塩化メチレン（５
ｍｌ）に加えた混合物に、６−クロロニコチノイルクロ
リド（９７ｍｇ）を室温で加え、その反応混合物を室温
で２時間２０分間攪拌した。反応混合物を水で洗った。
減圧下、濃縮し、Ｎ−プロピル−Ｎ−（４，６−ジエト
キシピリミジン−５−イル）−６−クロロニコチンアミ
ドを１５３ｍｇ得た。そのうち７３ｍｇを、Ｎ−（ピペ
リジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチルビフェ
ニル−２−カルボキサミド（７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（７０μｌ）、及びジメチルス
ルホキシド（１ｍｌ）の混合物に加え、１４０℃で１８
時間加熱した。水を加え、酢酸エチルで洗った。水相を
炭酸水素ナトリウムで中和後、クロロホルムで抽出し、
減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／
１）で精製し、標題化合物を３１ｍｇ得た。 性状：淡褐色油状物¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.90(3H,t,J=7Hz),0.99-1.05(2H,m),
1.32(6H,t,J=7Hz),1.53(2H,q,J=8Hz),1.67-1.70(4H,m),
2.91(2H,t,J=11Hz),3.58(2H,t,J=8Hz),3.93-3.95(2H,
m),4.29-4.41(4H,m),5.15(1H,d,J=8Hz),6.34(1H,d,J=9H
z),7.35(1H,d,J=7Hz),7.41-7.53(4H,m),7.63-7.66(3H,
m),8.04(1H,d,J=2Hz),8.19(1H,s)

【００９９】参考例６ ５−シクロプロピルメチルアミノ−４，６−ジエトキシ
ピリミジン（１５） 参考例２で得られた化合物（２）（６３５ｍｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）に６０％油性
水素化ナトリウム（１０４ｍｇ）を室温で加え、続けて
ブロモメチルシクロプロパン（０．２３ｍｌ）を加え、
室温で４時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を
加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣
をエタノール（７ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム
（５０５ｍｇ）とパラジウム黒の水懸濁液（７ｍｌ）を
加え、１６時間加熱還流した。触媒を濾去後、濾液を留
去した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／
ヘキサン＝１／１０）で精製し、標題化合物を２１７ｍ
ｇ得た。 性状：無色油状物¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.16-0.18(1H,m),0.45-0.48(1H,m),0.
90-0.97(2H,m),1.41(6H,t,J=7Hz),1.61-1.69(1H,m),3.0
8(2H,t,J=5Hz),4.41-4.45(4H,m),7.98(1H,s)

【０１００】実施例１０ Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４，６−ジエトキシ
ピリミジン−５−イル）−５−［４−（４’−トリフル
オロメチルビフェニル−２−カルボキサミド）ピペリジ
ノ］ペンタンアミド（１６）１／２フマル酸塩 参考例６で得られた化合物（１５）（２１０ｍｇ）及
び、トリエチルアミン（０．２４ｍｌ）を塩化メチレン
（５ｍｌ）に加えた混合物に、５−ブロモバレリルクロ
リド（０．１４ｍｌ）を室温で加えし、その反応混合物
を室温で１５分攪拌した。反応混合物を水で洗った。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。
得られた残渣に、アセトニトリル（１０ｍｌ）、Ｎ−
（ピペリジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチル
ビフェニル−２−カルボキサミド（３０７ｍｇ）、炭酸
カリウム（１４６ｍｇ）、及びヨウ化カリウム（１４７
ｍｇ）を加え、１９時間加熱還流した。溶媒を減圧下留
去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し
た。フマル酸（２１ｍｇ）を加え、メタノール（２ｍ
ｌ）−酢酸エチル（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解した後、
溶媒を減圧下留去した。エーテルを加え固体化し、析出
した固体を濾取し、標題化合物を９０ｍｇ得た。 性状：無色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.30-0.32(2H,m),1.19-1.22(2H,m),1.
34(6H,t,J=7Hz),1.55-1.71(7H,m),2.37-2.59(9H,m),3.0
6(1H,brs),3.42(2H,t,J=7Hz),3.92(1H,brs),4.44(4H,q,
J=7Hz),5.82(1H,brs),6.59(1H,s),7.34-7.66(8H,m),8.3
4(1H,s)

【０１０１】実施例１１ Ｎ−プロピル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−
５−イル）−３−ニトロ−４−［４−（４’−トリフル
オロメチルビフェニル−２−カルボキサミド）ピペリジ
ノ］ベンズアミド（１７） ４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１１１ｍｇ）及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１μｌ）を塩化メチレ
ン（５ｍｌ）に加え、オキザリルクロリド（６１μｌ）
を室温で加えた。反応混合物を２時間攪拌後、溶媒を留
去し、塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解した。得られた４
−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリドの塩化メチ
レン溶液を、参考例５で得られた化合物（１１）（１１
３ｍｇ）及び、トリエチルアミン（１０４μｌ）の塩化
メチレン（５ｍｌ）混合物に、室温で加え、その反応混
合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水、１０
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。溶媒を減圧下濃
縮し、得られた残渣にヘキサンを加え、固体を濾取し、
Ｎ−プロピル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−
５−イル）−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミドを
１３３ｍｇ得た。そのうち１２０ｍｇを、Ｎ−（ピペリ
ジン−４−イル）−４’−トリフルオロメチルビフェニ
ル−２−カルボキサミド（１０７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（６７μｌ）、及びジメチルス
ルホキシド（１ｍｌ）の混合物に加え、１４０℃で２時
間加熱した。反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、析出
した固体を濾取した。得られた固体を酢酸エチル（２０
ｍｌ）に溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残渣にエーテルを加え、固体を濾取
し、標題化合物を１５３ｍｇ得た。 性状：黄色粉末 融点：１５５−１５６℃（分解）¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.92(3H,t,J=7Hz),1.26(2H,d,J=8Hz),
1.35(6H,t,J=7Hz),1.57(2H,s),1.71(2H,s),2.78(2H,t,J
=11Hz),2.97(2H,s),3.59(2H,t,J=7Hz),3.90(1H,brs),4.
36-4.40(4H,m),5.17(1H,d,J=9Hz),6.78(1H,d,J=9Hz),7.
35-7.68(9H,m),7.82(1H,s),8.19(1H,s)

【０１０２】実施例１２ Ｎ−プロピル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−
５−イル）−３−アミノ−４−［４−（４’−トリフル
オロメチルビフェニル−２−カルボキサミド）ピペリジ
ノ］ベンズアミド（１８） 実施例１１で得られた化合物（１７）（１４０ｍｇ）
に、１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）及びエタノール
（１５ｍｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌し
た。不溶物をろ別し、溶媒を留去し、残渣にイソプロピ
ルエーテルを加え、固体を濾取し、標題化合物を１３１
ｍｇ得た。 性状：橙色粉末 融点：１９４−１９８℃（分解）¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.15(2H,d,J=6Hz),
1.35(6H,t,J=7Hz),1.64-1.77(4H,m),2.55(2H,brs),2.72
-2.78(2H,m),3.64(2H,brs),3.90(1H,brs),4.34-4.39(4
H,m),5.18(1H,brs),6.68(1H,d,J=9Hz),7.40-7.70(10H,
m),8.18(1H,s)

【０１０３】実施例１３ Ｎ−プロピル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−
５−イル）−３−ブロモ−４−［４−（４’−トリフル
オロメチルビフェニル−２−カルボキサミド）ピペリジ
ノ］ベンズアミド（１９） 亜硝酸アミル（１０μｌ）、臭化銅（ＩＩ）（１３ｍ
ｇ）及びアセトニトリル（１ｍｌ）の混合物に、実施例
１２で得られた化合物（１８）（３５ｍｇ）のアセトニ
トリル（４ｍｌ）懸濁液を加え、窒素雰囲気下、２時間
加熱還流した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１／１）で精製した。標題化合物を１１ｍｇ得た。 性状：淡黄色油状物¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.92(3H,t,J=7Hz),1.26(2H,brs),1.36
(6H,t,J=7Hz),1.52-1.64(2H,m),1.76(2H,d,J=10Hz),2.6
1(2H,t,J=11Hz),3.00(2H,m),3.60(2H,t,J=8Hz),3.92(1
H,brs),4.37(4H,q,J=7Hz),5.16(1H,d,J=8Hz),6.67(1H,
d,J=8Hz),7.13(1H,d,J=6Hz),7.37(1H,d,J=7Hz),7.45-7.
69(8H,m),8.18(1H,s)

【０１０４】実施例１４ Ｎ−プロピル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−
５−イル）−４−［４−（４’−トリフルオロメチルビ
フェニル−２−カルボキサミド）ピペリジノ］ベンズア
ミド（２０） 実施例１２で得られた化合物（１８）（８０ｍｇ）の２
０％塩酸（１ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウ
ム（９ｍｇ）を加え、５分攪拌した。反応混合物に酸化
銅（Ｉ）（６７ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）の懸濁液
を加え、氷冷下、１０分、室温で１時間攪拌した。水
（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。不溶物を
濾別し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１
／１）で精製した。標題化合物を４ｍｇ得た。 性状：無色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.92(3H,t,J=8Hz),1.35(8H,t,J=7Hz),
1.52-1.76(4H,m),2.62(2H,t,J=11Hz),3.02-3.04(2H,m),
3.60(2H,t,J=8Hz),3.90-3.92(1H,m),4.37(4H,q,J=7Hz),
5.22(1H,d,J=8Hz),6.67(1H,d,J=8Hz),7.08(1H,dd,J=6H
z,2Hz),7.35-7.69(10H,m),8.18(1H,s)

【０１０５】実施例１５ Ｎ−プロピル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−
５−イル）−３−［４−（４’−トリフルオロメチルビ
フェニル−２−カルボキサミド）ピペリジノ］メチルベ
ンズアミド（２１） ｍ−トルイル酸（８２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１μｌ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に加え、
オキザリルクロリド（６１μｌ）を室温で加えた。反応
混合物を３時間攪拌後、溶媒を留去し、塩化メチレン
（５ｍｌ）に溶解した。得られたｍ−トルオイルクロリ
ドの塩化メチレン溶液を、参考例５で得られた化合物
（１１）（１１３ｍｇ）及び、トリエチルアミン（１０
４μｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）混合物に、室温で加
え、その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混
合物を水、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。
溶媒を減圧下濃縮し、無色油状のＮ−プロピル−Ｎ−
（４，６−ジエトキシピリミジン−５−イル）−３−メ
チルベンズアミドを１７１ｍｇ得た。そのうち１６０ｍ
ｇ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（８３ｍｇ）及び、２，
２‘−アゾビス（イソブチロニトリル）（１ｍｇ）を四
塩化炭素（５ｍｌ）に加え、５時間加熱還流した。反応
混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。溶
媒を留去し、残渣にＮ−（ピペリジン−４−イル）−
４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボキサ
ミド（１６４ｍｇ）、無水炭酸カリウム（７８ｍｇ）、
及びアセトニトリル（１０ｍｌ）を加え、１時間半加熱
還流した。溶媒を留去し、水（１０ｍｌ）を加え、残渣
を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製した。標題
化合物を６１ｍｇ得た。 性状：無色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.93(3H,t,J=7Hz),1.05(2H,d,J=10H
z),1.34(6H,t,J=7Hz),1.53-1.62(4H,m),1.88(2H,t,J=10
Hz),2.35(2H,s),3.22(2H,s),3.63(2H,t,J=8Hz),3.75(1
H,brs),4.11-4.37(4H,m),5.12(1H,d,J=8Hz),7.08-7.68
(12H,m),8.09(1H,s)

【０１０６】実施例１６ Ｎ−プロピル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−
５−イル）−３−［４−（４’−トリフルオロメチルビ
フェニル−２−カルボキサミド）ピペリジノ］メチルベ
ンズアミド（２２） ｐ−トルイル酸（５６９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１０μｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に
加え、オキザリルクロリド（０．４３ｍｌ）を室温で加
えた。反応混合物を１時間半攪拌後、溶媒を留去し、塩
化メチレン（５ｍｌ）に溶解した。得られたｐ−トルオ
イルクロリドの塩化メチレン溶液を、参考例５で得られ
た化合物（１１）（７８４ｍｇ）及び、トリエチルアミ
ン（０．７０ｍｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）混合物
に、室温で加え、その反応混合物を室温で１時間攪拌し
た。反応混合物を水、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗った。溶媒を減圧下濃縮し、得られた橙色油状のＮ
−プロピル−Ｎ−（４，６−ジエトキシピリミジン−５
−イル）−４−メチルベンズアミド１．２８ｇに、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド（７１２ｍｇ）、２，２‘−アゾ
ビス（イソブチロニトリル）（１０ｍｇ）及び四塩化炭
素（２０ｍｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応混合
物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。溶媒を
留去し、残渣にＮ−（ピペリジン−４−イル）−４’−
トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボキサミド
（１．３９ｇ）、無水炭酸カリウム（０．６６ｇ）、及
びアセトニトリル（２０ｍｌ）を加え、２時間加熱還流
した。溶媒を留去し、水（２０ｍｌ）を加え、残渣を酢
酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢
酸エチル／ヘキサン＝１０／１）で精製した。標題化合
物を５９７ｍｇ得た。 性状：淡黄色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.92(3H,t,J=8Hz),1.05(2H,d,J=10H
z),1.32(6H,t,J=7Hz),1.53-1.62(4H,m),1.96(2H,t,J=10
Hz),2.40(2H,brs),3.28(2H,s),3.63(2H,t,J=8Hz),3.76
(1H,brs),4.25-4.38(4H,m),5.08(1H,d,J=8Hz),7.02(2H,
d,J=8Hz),7.21(2H,d,J=8Hz),7.34-7.66(8H,m),8.13(1H,
s)

【０１０７】試験例１ 培養細胞のアポＢリポ蛋白質の
分泌抑制試験 １０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地
で４８時間前培養を行なったヒト肝癌由来ＨｅｐＧ２細
胞を被検化合物を含む培地で１６時間処理した後に、培
養上清中に分泌されたアポＢリポ蛋白質を定量した。定
量は抗ヒトアポＢ蛋白マウスモノクローナル抗体を固相
化したＥＬＩＳＡプレートに結合した培養上清中のアポ
Ｂリポ蛋白質をペルオキシダーゼ標識抗ヒトアポＢ蛋白
マウスモノクローナル抗体により検出するサンドイッチ
ＥＬＩＳＡ法を用いた。溶媒コントロールを対照として
分泌阻害率を算出した。結果を表１に示す。

【０１０８】

【表１】

【０１０９】

【発明の効果】本発明化合物（１）又はその塩は、優れ
たＭＴＰ阻害作用及びアポＢリポ蛋白質の分泌抑制作用
を有し、強力に血清中トリグリセリド量を下げるととも
にコレステロールも同時に下げ、高脂血症及び／又は動
脈硬化症などの予防・治療用医薬として、IIｂ型高脂血
症患者を含めた幅広い臨床適応が期待できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 猪熊 健一 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内 (72)発明者 赤松 久 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC29 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC33

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式（１) 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよいア
   ルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置
   換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有して
   いてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよい
   アミノ基、置換基を有していてもよい飽和環状アミノ基
   又はハロゲン原子を示し、Ｒ²は水素原子、置換基を有
   していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい
   アルケニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ
   基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基
   を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよ
   い飽和環状アミノ基又はハロゲン原子を示すか、或いは
   ＡがＣＲ⁶で示される場合におけるＲ⁶と一緒になって隣
   接環と共に２又は３環式の縮合炭化水素若しくは縮合複
   素環を形成し、Ｒ³は水素原子、アルキル基又はハロゲ
   ン原子を示し、Ｒ⁴は置換基を有していてもよいアルキ
   ル基又は置換基を有していてもよいシクロアルキル基を
   示し、Ａは窒素原子又はＣＲ⁶を示し（ここで、Ｒ⁶は水
   素原子又はＲ²と一緒になって上記の縮合環を形成す
   る）、Ｂは窒素原子又はＣＨを示し、Ｗは水素原子、ハ
   ロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基又は
   置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｄ
   は酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｅ環は芳香族炭化水
   素、芳香族複素環又は不飽和環状炭化水素を示し、Ｇは
   次式（a）〜（d） 【化２】 （ここで、ｅは３〜７の整数を示し、ｆは１又は２の整
   数を示し、ｇは２又は３の整数を示し、ｈは０又は１の
   整数を示し、ｉは１〜３の整数を示し、ｊは０〜５の整
   数を示し、ｎは０又は１の整数を示し、ＪはＮＨ、酸素
   原子又は硫黄原子を示す（但し、ｈが０の場合ｉは２又
   は３の整数を示す）。）を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原
   子又は単結合を示し、Ｙは、アミノ基、単結合又はアル
   キレン基、アルケニレン基、置換基を有していてもよい
   アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリー
   ル基を示し、Ｚは、単結合又はアルキレン基、アルケニ
   レン基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換
   基を有していてもよいヘテロアリール基を示し（ただ
   し、ＹとＺは、同時に単結合を示さず、一方が置換基を
   有していてもよいアリール基又は置換基を有していても
   よいヘテロアリール基を示す場合には、他方は単結合、
   アルキレン基又はアルケニレン基を示し、Ｙがアミノ基
   の場合には、Ｚはアルキレン基、アルケニレン基、置換
   基を有していてもよいアリール基又は置換基を有してい
   てもよいヘテロアリール基を示す）、Ｒ⁵は、水素原
   子、アルキル基又はアラルキル基を示す）。〕で表され
   るアニリド誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載のアニリド誘導体又はその
   薬学的に許容し得る塩を有効成分とする医薬。
3. 【請求項３】 請求項１記載のアニリド誘導体又はその
   薬学的に許容し得る塩を有効成分とする高脂血症及び／
   又は動脈硬化症の予防・治療剤。