JP2002114749A - 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法Info
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- JP2002114749A JP2002114749A JP2000303538A JP2000303538A JP2002114749A JP 2002114749 A JP2002114749 A JP 2002114749A JP 2000303538 A JP2000303538 A JP 2000303538A JP 2000303538 A JP2000303538 A JP 2000303538A JP 2002114749 A JP2002114749 A JP 2002114749A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】不斉点を有さない化合物を出発原料として、触
媒的に、光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オニトリル誘導体を合成する方法を見出すこと。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 （R1＝Ｈ、水酸基の保護基）の化合物を、光学活性触媒
の存在下、シアノ化剤と反応させることを特徴とする、
式（ＩＩ） 【化２】 （＊はＲまたはＳ配置を示す）の光学活性２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造方法。
媒的に、光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オニトリル誘導体を合成する方法を見出すこと。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 （R1＝Ｈ、水酸基の保護基）の化合物を、光学活性触媒
の存在下、シアノ化剤と反応させることを特徴とする、
式（ＩＩ） 【化２】 （＊はＲまたはＳ配置を示す）の光学活性２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
化合物の重要中間体である、光学活性２−ヒドロキシ−
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリルの製
造法に関するものである。本発明の方法により製造され
る光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）プロピオニトリルのシアノ基を酸性条件でカルボ
キシル基又はそのカルボキシル基を保護した化合物に変
換した後、所望によりフェニル基４位の水酸基の保護基
及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することによ
り、光学活性３−（４−ヒドロキシフェニル）乳酸を製
造することができる。当該光学活性３−（４−ヒドロキ
シフェニル）乳酸は、例えば、特開平11-193272号公報
に記載された強い血糖降下作用を有する光学活性化合物
へと変換することができる。
化合物の重要中間体である、光学活性２−ヒドロキシ−
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリルの製
造法に関するものである。本発明の方法により製造され
る光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）プロピオニトリルのシアノ基を酸性条件でカルボ
キシル基又はそのカルボキシル基を保護した化合物に変
換した後、所望によりフェニル基４位の水酸基の保護基
及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することによ
り、光学活性３−（４−ヒドロキシフェニル）乳酸を製
造することができる。当該光学活性３−（４−ヒドロキ
シフェニル）乳酸は、例えば、特開平11-193272号公報
に記載された強い血糖降下作用を有する光学活性化合物
へと変換することができる。
【０００２】
【従来の技術】光学活性３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）乳酸の製造法としてはアミノ酸等の天然物から導く
方法（Tetrahedron Letters. 1971, 25, 2283- 2286な
ど）、ラセミ体に対し光学活性アミンを加えジアステレ
オマー塩とし晶析法により光学分割を行う方法（WO2000
/026200）、酵素を用いる方法（Bioorg.Med.Chem. 199
9,7, 821- 830など）、α-ケト酸に対し化学量論量の不
斉試薬を用いて不斉還元を行う方法（Tetrahedron Lett
ers. 1998, 39, 5501- 5504）などが知られている。
ル）乳酸の製造法としてはアミノ酸等の天然物から導く
方法（Tetrahedron Letters. 1971, 25, 2283- 2286な
ど）、ラセミ体に対し光学活性アミンを加えジアステレ
オマー塩とし晶析法により光学分割を行う方法（WO2000
/026200）、酵素を用いる方法（Bioorg.Med.Chem. 199
9,7, 821- 830など）、α-ケト酸に対し化学量論量の不
斉試薬を用いて不斉還元を行う方法（Tetrahedron Lett
ers. 1998, 39, 5501- 5504）などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし不斉点を有さな
い化合物を出発原料として触媒的に合成する方法は未だ
知られていない。
い化合物を出発原料として触媒的に合成する方法は未だ
知られていない。
【０００４】光学活性３−（４−ヒドロキシフェニル）
乳酸をアミノ酸誘導体より合成する場合、非天然型の原
料の入手は困難であり、またラセミ体を分割する方法は
不必要な鏡像体も同時に得られてしまうという問題点が
生じる。本発明は、不斉点を有さない入手容易な出発原
料を用い、必要な鏡像体のみを得る優れた光学活性３−
（４−ヒドロキシフェニル）乳酸の製造法に関する。本
発明は触媒反応であるので、使用する不斉試薬も少量で
済み、α-ケト酸に対し化学量論量の不斉試薬を用いて
不斉還元を行う方法と比べても、効率的である。
乳酸をアミノ酸誘導体より合成する場合、非天然型の原
料の入手は困難であり、またラセミ体を分割する方法は
不必要な鏡像体も同時に得られてしまうという問題点が
生じる。本発明は、不斉点を有さない入手容易な出発原
料を用い、必要な鏡像体のみを得る優れた光学活性３−
（４−ヒドロキシフェニル）乳酸の製造法に関する。本
発明は触媒反応であるので、使用する不斉試薬も少量で
済み、α-ケト酸に対し化学量論量の不斉試薬を用いて
不斉還元を行う方法と比べても、効率的である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００６】
【化３】 （式中、R1は水素原子又は水酸基の保護基を示す。）で
表わされる化合物を、光学活性触媒の存在下、シアノ化
剤と反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）
表わされる化合物を、光学活性触媒の存在下、シアノ化
剤と反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化４】 （式中、R1は前述したものと同意義を示し、＊はＲまた
はＳ配置を示す。）で表わされる光学活性２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造方法で
ある。
はＳ配置を示す。）で表わされる光学活性２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造方法で
ある。
【０００８】本発明において、「水酸基の保護基」と
は、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような
化学的方法により開裂し得る「反応における保護基」で
ある。このような「水酸基の保護基」としては、例え
ば、メチル、t−ブチル、メトキシメチル、２−メトキ
シエトキシメチル、メチルチオメチル、アリル、シクロ
へキシル、ベンジル、o-ニトロベンジル、４−ピコリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、アセチル及びピバロイ
ル基を挙げることができ、好適にはベンジル基である。
は、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような
化学的方法により開裂し得る「反応における保護基」で
ある。このような「水酸基の保護基」としては、例え
ば、メチル、t−ブチル、メトキシメチル、２−メトキ
シエトキシメチル、メチルチオメチル、アリル、シクロ
へキシル、ベンジル、o-ニトロベンジル、４−ピコリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、アセチル及びピバロイ
ル基を挙げることができ、好適にはベンジル基である。
【０００９】本発明において、「光学活性触媒」とは、
下記一般式（Ｖ）
下記一般式（Ｖ）
【００１０】
【化５】 （式中、＊はＲまたはＳ配置を示し、ｎは0ないし5の整
数を示し、R3は、同一又は異なって、水素原子、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ニトロ基又は
ハロゲン原子を示す。）で表わされる、軸不斉を有する
1,1'−ビ−2−ナフトール（BINOL）誘導体の配位したア
ルミニウム化合物である。
数を示し、R3は、同一又は異なって、水素原子、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ニトロ基又は
ハロゲン原子を示す。）で表わされる、軸不斉を有する
1,1'−ビ−2−ナフトール（BINOL）誘導体の配位したア
ルミニウム化合物である。
【００１１】一般式（Ｖ）で表わされる化合物におい
て、好適には、ｎが０ないし２である化合物である。R3
は、最も好適には水素原子である。なお、R3のベンゼン
環上の置換位置は、特に限定されるものではない。
て、好適には、ｎが０ないし２である化合物である。R3
は、最も好適には水素原子である。なお、R3のベンゼン
環上の置換位置は、特に限定されるものではない。
【００１２】ここで、「アルキル基」とは、炭素数１個
ないし６個の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペン
チル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メ
チルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチル
ブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブ
チル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチ
ル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルを挙げ
ることができる。
ないし６個の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペン
チル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メ
チルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチル
ブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブ
チル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチ
ル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルを挙げ
ることができる。
【００１３】「アルコキシ基」とは、前記「アルキル
基」が酸素原子に結合した基である。
基」が酸素原子に結合した基である。
【００１４】「アルキルアミノ基」とは、前記「アルキ
ル基」が、１個ないし２個アミノ基に結合した基であ
る。
ル基」が、１個ないし２個アミノ基に結合した基であ
る。
【００１５】「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原
子、臭素原子又は沃素原子である。
子、臭素原子又は沃素原子である。
【００１６】一般式（Ｖ）で表わされる化合物は、J.A
m.Chem.Soc. 1999, 121, 2641- 2642に記載の方法によ
り調製することができる。
m.Chem.Soc. 1999, 121, 2641- 2642に記載の方法によ
り調製することができる。
【００１７】本発明において、「シアノ化剤」とは、炭
素−炭素結合を形成することによりシアノ基を導入する
際に用いられる試薬である。このような「シアノ化剤」
としては、例えば、トリメチルシリルシアニド、トリエ
チルシリルシアニド、t−ブチルジメチルシリルシアニ
ドを挙げることができ、最も好適にはトリメチルシリル
シアニドである。
素−炭素結合を形成することによりシアノ基を導入する
際に用いられる試薬である。このような「シアノ化剤」
としては、例えば、トリメチルシリルシアニド、トリエ
チルシリルシアニド、t−ブチルジメチルシリルシアニ
ドを挙げることができ、最も好適にはトリメチルシリル
シアニドである。
【００１８】
【発明の実施の形態】本発明の方法（下記式中の工程
Ａ）及び、本発明の方法により製造される一般式（Ｉ
Ｉ）で表わされる化合物から光学活性３−（４−ヒドロ
キシフェニル）乳酸を製造する方法（下記式中の工程Ｂ
及び工程Ｃ）は、下記の通りである。
Ａ）及び、本発明の方法により製造される一般式（Ｉ
Ｉ）で表わされる化合物から光学活性３−（４−ヒドロ
キシフェニル）乳酸を製造する方法（下記式中の工程Ｂ
及び工程Ｃ）は、下記の通りである。
【００１９】
【化６】 （式中、R1及び＊は前述したものと同意義を示し、R2は
水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。） 工程Ａは、本発明の反応である。
水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。） 工程Ａは、本発明の反応である。
【００２０】本反応における溶剤としては、本反応を阻
害しない溶剤であれば特に制限はなく、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサンのような炭化水素類、ジクロロ
メタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類を
挙げることができる。
害しない溶剤であれば特に制限はなく、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサンのような炭化水素類、ジクロロ
メタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類を
挙げることができる。
【００２１】本反応は、反応温度-80℃及至0℃で行わ
れ、反応時間は30分から１週間である。
れ、反応時間は30分から１週間である。
【００２２】本反応は、トリアルキルフォスフィンオキ
シド、ジアリールアルキルフォスフィンオキシド、ジア
ルキルアリールフォスフィンオキシド、トリアリールフ
ォスフィンオキシドなどのフォスフィンオキシド存在下
に行うことにより、光学収率が向上する。そのようなフ
ォスフィンオキシドとして、最も好適にはトリブチルフ
ォスフィンオキシドである。加えるフォスフィンオキシ
ドの量は、触媒（Ｖ）に対しモル比で１倍ないし１０倍
であり、好適には４倍ないし８倍である。
シド、ジアリールアルキルフォスフィンオキシド、ジア
ルキルアリールフォスフィンオキシド、トリアリールフ
ォスフィンオキシドなどのフォスフィンオキシド存在下
に行うことにより、光学収率が向上する。そのようなフ
ォスフィンオキシドとして、最も好適にはトリブチルフ
ォスフィンオキシドである。加えるフォスフィンオキシ
ドの量は、触媒（Ｖ）に対しモル比で１倍ないし１０倍
であり、好適には４倍ないし８倍である。
【００２３】本反応の目的化合物は、常法にしたがって
反応終了後、反応混合物に塩酸を加え攪拌した後、酢酸
エチルまたはジクロロメタンのような有機溶媒を加え、
有機溶媒層を水洗後、乾燥し、溶媒を留去することによ
り得ることができ、所望により再結晶、カラムクロマト
グラフィー等で精製できる。
反応終了後、反応混合物に塩酸を加え攪拌した後、酢酸
エチルまたはジクロロメタンのような有機溶媒を加え、
有機溶媒層を水洗後、乾燥し、溶媒を留去することによ
り得ることができ、所望により再結晶、カラムクロマト
グラフィー等で精製できる。
【００２４】工程Ｂは、本発明の方法により製造される
光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオニトリル又はそれの水酸基が保護された化
合物のシアノ基を酸性条件でカルボキシル基又はそのカ
ルボキシル基を保護した化合物に変換する工程である。
光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオニトリル又はそれの水酸基が保護された化
合物のシアノ基を酸性条件でカルボキシル基又はそのカ
ルボキシル基を保護した化合物に変換する工程である。
【００２５】R2において、「カルボキシル基の保護基」
とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のよう
な化学的方法により開裂し得る「反応における保護基」
である。そのような「カルボキシル基の保護基」として
は、例えば、アルキル基（当該アルキル基は、トリアル
キルシリル基、アルコキシ基で置換されていても良
い。）、ベンジル基、アリル基を挙げることができる。
とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のよう
な化学的方法により開裂し得る「反応における保護基」
である。そのような「カルボキシル基の保護基」として
は、例えば、アルキル基（当該アルキル基は、トリアル
キルシリル基、アルコキシ基で置換されていても良
い。）、ベンジル基、アリル基を挙げることができる。
【００２６】ここで、「アルキル基」、「アルコキシ
基」は、前記と同意義を示す。
基」は、前記と同意義を示す。
【００２７】「カルボキシル基の保護基」としてのアル
キル基としては、具体的には、メチル、エチル、ｔ−ブ
チル2,2,2-トリメチルシリルエチル、メトキシメチル、
エトキシメチルを挙げることができる。
キル基としては、具体的には、メチル、エチル、ｔ−ブ
チル2,2,2-トリメチルシリルエチル、メトキシメチル、
エトキシメチルを挙げることができる。
【００２８】本反応は、溶媒中、無機酸を加えて行う。
このような無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化
水素酸、硝酸、リン酸を挙げることができる。
このような無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化
水素酸、硝酸、リン酸を挙げることができる。
【００２９】本反応の溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサンのような炭化水素類、ジクロロ
メタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテルのようなエ
ーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、n−ブタノール、ｔ−ブタノール、ベ
ンジルアルコール、アリルアルコールのようなアルコー
ル類、水、好適にはアルコール類、エーテル類、水また
はそれらの混合物を挙げることができるが、本反応を阻
害しない溶剤であれば特に制限はない。
ン、トルエン、ヘキサンのような炭化水素類、ジクロロ
メタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテルのようなエ
ーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、n−ブタノール、ｔ−ブタノール、ベ
ンジルアルコール、アリルアルコールのようなアルコー
ル類、水、好適にはアルコール類、エーテル類、水また
はそれらの混合物を挙げることができるが、本反応を阻
害しない溶剤であれば特に制限はない。
【００３０】本反応は、室温又は必要に応じて加熱還流
下で行う。
下で行う。
【００３１】反応時間は１時間乃至１週間である。
【００３２】反応終了後、本反応の目的化合物は溶媒を
留去した後、酢酸エチルまたはジクロロメタンのような
有機溶媒を加え、有機溶媒層を水洗後、乾燥し、溶媒を
留去することにより得ることができ、必要ならば再結
晶、カラムクロマトグラフィー等で精製できる。
留去した後、酢酸エチルまたはジクロロメタンのような
有機溶媒を加え、有機溶媒層を水洗後、乾燥し、溶媒を
留去することにより得ることができ、必要ならば再結
晶、カラムクロマトグラフィー等で精製できる。
【００３３】工程Ｃは、前記工程Ｂにより製造された一
般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物中、フェニル基４位
の水酸基の保護基及び／又はカルボキシル基の保護基を
除去する工程である。
般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物中、フェニル基４位
の水酸基の保護基及び／又はカルボキシル基の保護基を
除去する工程である。
【００３４】工程Ｃにおいて、水酸基の保護基であるR1
の脱離反応としては、例えば、酸による脱離反応（例え
ば臭化水素によるメチル基、ベンジル基の除去）、パラ
ジウム（０）を触媒とする反応（例えばパラジウムテト
ラキストリフェニルフォスフィンによるアリル基の除
去）、水素化還元触媒を用いる水素添加反応（例えばパ
ラジウム炭素触媒を用いるベンジル基の除去）、アルコ
ール溶媒中塩基を用いる加水分解反応（例えば炭酸カリ
ウムを用いたアセチル基の除去）を挙げることができ
る。
の脱離反応としては、例えば、酸による脱離反応（例え
ば臭化水素によるメチル基、ベンジル基の除去）、パラ
ジウム（０）を触媒とする反応（例えばパラジウムテト
ラキストリフェニルフォスフィンによるアリル基の除
去）、水素化還元触媒を用いる水素添加反応（例えばパ
ラジウム炭素触媒を用いるベンジル基の除去）、アルコ
ール溶媒中塩基を用いる加水分解反応（例えば炭酸カリ
ウムを用いたアセチル基の除去）を挙げることができ
る。
【００３５】カルボキシル基の保護基であるR2の脱離反
応も、同様に、例えば、アルカリ金属による加水分解反
応（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムによるメチル、エチル基の除去）、酸による脱
離反応（例えば臭化水素によるベンジル基の除去、塩化
水素によるｔ−ブチル、メトキシメチル基の除去）、パ
ラジウム（０）を触媒とする反応（例えばパラジウムテ
トラキストリフェニルフォスフィンによるアリル基の除
去）、パラジウム触媒を用いた水添反応（例えばパラジ
ウム炭素触媒を用いるベンジル基の除去）、アルコール
溶媒中塩基を用いる加水分解反応（例えば炭酸カリウム
を用いたアセチル基の除去）、弗素イオンによる除去
（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライドによ
るトリメチルシリルエチル基の除去）を挙げることがで
きる。
応も、同様に、例えば、アルカリ金属による加水分解反
応（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムによるメチル、エチル基の除去）、酸による脱
離反応（例えば臭化水素によるベンジル基の除去、塩化
水素によるｔ−ブチル、メトキシメチル基の除去）、パ
ラジウム（０）を触媒とする反応（例えばパラジウムテ
トラキストリフェニルフォスフィンによるアリル基の除
去）、パラジウム触媒を用いた水添反応（例えばパラジ
ウム炭素触媒を用いるベンジル基の除去）、アルコール
溶媒中塩基を用いる加水分解反応（例えば炭酸カリウム
を用いたアセチル基の除去）、弗素イオンによる除去
（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライドによ
るトリメチルシリルエチル基の除去）を挙げることがで
きる。
【００３６】
【実施例】以下に実施例及び参考例を示して本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定さ
れるものではない。
らに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定さ
れるものではない。
【００３７】
【実施例１】（R）-3-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-
ヒドロキシプロピオニトリル トリブチルフォスフィンオキシド41mgを無水ジクロロメ
タン0.25mlに溶解し、塩化ジエチルアルミニウム0.95mo
l/lヘキサン溶液を49μl加え、室温で１時間攪拌した。
反応溶液に（S）-3,3'-ビス(ジフェニルフォスフィノイ
ル)-1,1'-ビナフトール35mgの1.0mlジクロロメタン溶液
を加え１時間攪拌し、-40℃で4-ベンジルオキシフェニ
ルアセトアルデヒド117mgの0.50mlジクロロメタン溶液
を加えた。さらに30分、-40℃で攪拌した後トリメチル
シリルシアニド124μlを6.5時間かけて滴下し、同温で5
3.5時間攪拌した。反応終了後、1規定塩酸2.0ml、テト
ラヒドロフラン2.0mlを加え、室温にて30分攪拌した
後、酢酸エチルを用いて水層から3回抽出操作を行い、
合わせた有機層を水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残留
物をヘキサン：酢酸エチル＝4：1のシリカゲル・カラム
クロマトグラフィーにより精製し無色結晶の目的化合物
116mgを得た。光学異性体過剰率は、得られた目的化合
物のジクロロメタン溶液を2,6-ルチジンとt-ブチルジメ
チルシリルトリフラートで処理し、水酸基をt-ブチルジ
メチルシリルエーテルへと変換した後、HPLCを用いて決
定した。融点：127〜128℃ [α] 25 D +3.1°(c 1.12, CHCl3)1 H-NMR（CDCl3、δppm）：2.43(1H, d, J=7.0Hz), 3.07
(2H, d, J=6.0Hz), 4.60-4.65(1H, m), 5.06(2H, s),
6.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.30-
7.44(5H, m) HPLC(ダイセル キラルパックOD、ヘキサン：イソプロ
パノール＝99：1、1ml/min、λ=254nm)：tR=20.2分およ
び24.0分（光学異性体過剰率97%ee）
ヒドロキシプロピオニトリル トリブチルフォスフィンオキシド41mgを無水ジクロロメ
タン0.25mlに溶解し、塩化ジエチルアルミニウム0.95mo
l/lヘキサン溶液を49μl加え、室温で１時間攪拌した。
反応溶液に（S）-3,3'-ビス(ジフェニルフォスフィノイ
ル)-1,1'-ビナフトール35mgの1.0mlジクロロメタン溶液
を加え１時間攪拌し、-40℃で4-ベンジルオキシフェニ
ルアセトアルデヒド117mgの0.50mlジクロロメタン溶液
を加えた。さらに30分、-40℃で攪拌した後トリメチル
シリルシアニド124μlを6.5時間かけて滴下し、同温で5
3.5時間攪拌した。反応終了後、1規定塩酸2.0ml、テト
ラヒドロフラン2.0mlを加え、室温にて30分攪拌した
後、酢酸エチルを用いて水層から3回抽出操作を行い、
合わせた有機層を水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残留
物をヘキサン：酢酸エチル＝4：1のシリカゲル・カラム
クロマトグラフィーにより精製し無色結晶の目的化合物
116mgを得た。光学異性体過剰率は、得られた目的化合
物のジクロロメタン溶液を2,6-ルチジンとt-ブチルジメ
チルシリルトリフラートで処理し、水酸基をt-ブチルジ
メチルシリルエーテルへと変換した後、HPLCを用いて決
定した。融点：127〜128℃ [α] 25 D +3.1°(c 1.12, CHCl3)1 H-NMR（CDCl3、δppm）：2.43(1H, d, J=7.0Hz), 3.07
(2H, d, J=6.0Hz), 4.60-4.65(1H, m), 5.06(2H, s),
6.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.30-
7.44(5H, m) HPLC(ダイセル キラルパックOD、ヘキサン：イソプロ
パノール＝99：1、1ml/min、λ=254nm)：tR=20.2分およ
び24.0分（光学異性体過剰率97%ee）
【００３８】
【００３９】
【参考例１】（R）-3-（4-ヒドロキシフェニル）乳酸 実施例1で得られた（R）-3-(4-ベンジルオキシフェニ
ル)-2-ヒドロキシプロピオニトリル507mgを脱気したエ
タノール8.0mlに溶解し、12規定塩酸4.0mlを加え、64時
間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を濃縮し酢酸エ
チルを加え有機層を水で洗浄した。水層からさらに２回
酢酸エチルにより抽出操作を行い、有機層を合わせ水で
２回洗浄、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた粗（R）-
3-（4-ヒドロキシフェニル）乳酸エチル432mgを、エタ
ノール8.0mlに溶解し、氷冷下1規定水酸化ナトリウム水
溶液4.0mlを加え、室温で４時間攪拌した。反応終了
後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルを加え水で洗浄し
た。水層からさらに２回酢酸エチルで抽出操作を行い、
有機層を合わせさらに水で２回洗浄し、飽和食塩水で１
回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去後、得られた結晶をイソプロピルエーテルとヘキ
サンを用いて濾取し、無色結晶の目的化合物176mgを得
た。 融点：169〜170℃ [α] 25 D +17.5°(c 1.04, H2O)1 H-NMR（DMSOd6、δppm）：2.66(1H, dd, J=4.0, 8.0H
z), 2.82(1H, dd, J=4.5,13.5Hz), 4.04-4.07(1H, m),
6.64(2H, d, J=8.5Hz), 7.00(2H, d, J=8.5Hz)。
ル)-2-ヒドロキシプロピオニトリル507mgを脱気したエ
タノール8.0mlに溶解し、12規定塩酸4.0mlを加え、64時
間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を濃縮し酢酸エ
チルを加え有機層を水で洗浄した。水層からさらに２回
酢酸エチルにより抽出操作を行い、有機層を合わせ水で
２回洗浄、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた粗（R）-
3-（4-ヒドロキシフェニル）乳酸エチル432mgを、エタ
ノール8.0mlに溶解し、氷冷下1規定水酸化ナトリウム水
溶液4.0mlを加え、室温で４時間攪拌した。反応終了
後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルを加え水で洗浄し
た。水層からさらに２回酢酸エチルで抽出操作を行い、
有機層を合わせさらに水で２回洗浄し、飽和食塩水で１
回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去後、得られた結晶をイソプロピルエーテルとヘキ
サンを用いて濾取し、無色結晶の目的化合物176mgを得
た。 融点：169〜170℃ [α] 25 D +17.5°(c 1.04, H2O)1 H-NMR（DMSOd6、δppm）：2.66(1H, dd, J=4.0, 8.0H
z), 2.82(1H, dd, J=4.5,13.5Hz), 4.04-4.07(1H, m),
6.64(2H, d, J=8.5Hz), 7.00(2H, d, J=8.5Hz)。
【００４０】
【発明の効果】本発明の製造方法により、医薬として有
用な化合物の重要中間体である、光学活性２−ヒドロキ
シ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリ
ル、及び光学活性３−（４−ヒドロキシフェニル）乳酸
を、不斉点を有さない入手容易な化合物を出発原料とし
て、触媒的に、光学純度良く、製造することができる。
用な化合物の重要中間体である、光学活性２−ヒドロキ
シ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリ
ル、及び光学活性３−（４−ヒドロキシフェニル）乳酸
を、不斉点を有さない入手容易な化合物を出発原料とし
て、触媒的に、光学純度良く、製造することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、R1は水素原子又は水酸基の保護基を示す。）で
表わされる化合物を、光学活性触媒の存在下、シアノ化
剤と反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、R1は前述したものと同意義を示し、＊はＲまた
はＳ配置を示す。）で表わされる光学活性２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000303538A JP2002114749A (ja) | 2000-10-03 | 2000-10-03 | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000303538A JP2002114749A (ja) | 2000-10-03 | 2000-10-03 | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002114749A true JP2002114749A (ja) | 2002-04-16 |
Family
ID=18784724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000303538A Pending JP2002114749A (ja) | 2000-10-03 | 2000-10-03 | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002114749A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006035125A (ja) * | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Japan Science & Technology Agency | 不斉触媒、光学活性アルコールの製造方法及びビナフトール誘導体 |
-
2000
- 2000-10-03 JP JP2000303538A patent/JP2002114749A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006035125A (ja) * | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Japan Science & Technology Agency | 不斉触媒、光学活性アルコールの製造方法及びビナフトール誘導体 |
| JP4570920B2 (ja) * | 2004-07-28 | 2010-10-27 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 不斉触媒、光学活性アルコールの製造方法及びビナフトール誘導体 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20040827 |