JP2001521495A - 飲料用液体の単一製剤形のミネラルおよびビタミンの治療用組合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、組合わせた活性主成分として、金属カルシウムおよび少なくとも１種のビタミンＤからなる、歳とった患者の骨粗しょう症の予防および治療用の組合わせに関する。本発明は、液体水性媒体に分散した実質上当該液体水性媒体に不溶なカルシウム塩；少なくとも１種のビタミンＤ；水性媒体にビタミンＤを溶解するための試薬；および水性媒体の粘度を増し、かつ不溶カルシウム塩をこの水性媒体に均一懸濁液で保持するためのゲル化剤からなることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 飲料用液体の単一製剤形のミネラル およびビタミンの治療用組合わせ 本発明は、組合わせた活性成分として、元素カルシウムおよび少なくとも１種 のビタミンＤからなる、ミネラルおよびビタミンの治療用組合わせに関する。 初老の患者において、カルシウムおよびビタミンＤの一緒の投与に関連した治 療効果は良く知られており、例えば、Marie C.Chapuyらの”初老婦人の股関節部 骨折に対する、３年間のカルシウムおよびコレカルシフェロール治療の効果”、 British Medical Journal，308，1081-1082（1994年4月23日）、Marie C．Chapu yら、“初老婦人の股関節部骨折予防のためのビタミンＤ３およびカルシウム” 、New England Journal of Medicine，327，1637-1642（1992年12月3日）、およ び“ビタミンＤ３およびカルシウムの補充は、初老婦人の股関節部骨折を防ぐ” の題目の論文、Nutrition Reviews，Vol．51，6，pp 183-185に述べられている 。これらの論文はまた、カルシウムおよびビタミンＤの投薬量の関数としての組 合わせの治療効果の変化も示しており、骨粗しょう症の予防および治療の指標に 対し、カルシウムの至適日用量は元素カルシウム１０００乃至１２００ｍｇ付近 であり、ビタミンＤ３は８００ＵＩである。 カルシウムおよびビタミンＤを組合わせる非常に多くのガレノス形（galenic form）が知られている。 従って、WO-A-96/09036（ラボラトワール イノテラ）は、上記文献に示された カルシウムおよびビタミンＤの絶対的および相対的投 薬量に関し、ガレノス単一錠剤形、特に粉末錠剤の上記組合わせを記載している 。記載の粉末錠剤は、１日２錠を摂取することにより、カルシウムおよびビタミ ンＤの所望の日用量を可能にする方式で投与される。 カルシウム／ビタミンＤの組合わせの乾燥形（積層錠剤、砂糖被覆錠剤、飲む または噛む錠剤、発泡性顆粒、粉末袋）の他に、例えば可溶性カルシウム塩（グ ルコン酸塩または乳酸塩のような）の飲料用溶液を含んだアンプル形に包装した 、液体形が提案されている。上記溶液は、カルシウム塩の溶解度の結果として、 主成分の吸収を阻害できるある酸性度を有し、また患者にとって非常に耐え難い ものである。 とりわけ、カルシウムおよび１種のビタミンＤからなるビタミン／カルシウム 食物補充物も、例えばWO-A-96/31130（アボット ラボラトリー）により提案され ており、水または果物ジュースで薄めることが意図されている固体形の濃縮物を 記載している。しかし、この場合もまた、カルシウム塩は常に可溶または可溶化 形であり、低いｐＨの結果、上記した不便さを導く。 本発明の１つの目的は、良好な許容性と活性成分の良好な吸収を与えるために 、強い酸性度を有しない飲料用液体の単一製剤形で提供される、カルシウムおよ びビタミンＤを組合わせたミネラルおよびビタミンの組合わせを提案することで ある。 “飲料用液体の単一製剤”は、例えば発泡性顆粒または可溶性粉末の場合のよ うに、患者がいずれの取扱を行う必要なしに、例えば袋、びんまたはアンプル中 の飲料用液体製剤形の、直ぐ飲める液体製剤を意図していることに留意すべきで ある。 本発明の別の目的は、単一投薬量が、上記の値の範囲内の１回の日用量（１日 当たりカルシウム元素約１０００乃至１２００ｍｇ、およびビタミンＤ８００Ｕ Ｉ）に相当する、上記製剤を提案することであり、これは１日１回の投薬量で十 分であるから、治療の遵守を容易にする。上記のWO-A-96/09036に記載のような 乾燥形では、１日２錠以下の投薬にすることは困難と言われてきた。１回投薬量 用の縮小した錠剤は、口内で濃すぎるコンシステンシー、および殆ど非爽快な特 性を呈し、患者を不快にしがちであり、各成分のより多くの量を困難なしに投与 できる飲料用液体製剤の場合と相違する。 本発明の更なる目的は、始めに説明したように、特に骨粗しょう症の予防およ び治療用の、カルシウムおよびビタミンＤの間の至適相対投薬量を有する飲料用 液体形のカルシウム／ビタミンＤの組合わせを提案することである。 既に提案されている飲料用液体の単一製剤形のカルシウム／ビタミンＤ組合わ せは、骨粗しょう症の予防および治療における指標のため、特に上記文献に示さ れた所望の至適割合を考慮していないものと、述べることができる。これは、こ れらの組合わせは、一般に他の指標（例えば、くる病の予防、骨軟化症、ビタミ ンＤを多く投薬された特定製品）に処方される事実から来ており、または、治療 目的（ビタミンＤ含量は、投薬過剰の場合この活性成分固有の毒性に関連したい ずれの危険を避けるために、比較的低い）での真の製薬特製品よりもビタミン／ カルシウム補充（食物補充または医療処方箋なしで売られる“ＯＴＣ”特定製品 ）として作用する事実から来ている。 このため、本発明は、特に初老の患者の骨粗しょう症の予防およ び治療用の、飲料用液体の単一製剤形のミネラルおよびビタミンの治療用組合わ せを提案し、上記組合わせは、活性成分として元素カルシウムおよび少なくとも １種のビタミンＤからなり、水性液媒体に分散した本質的に水性液媒体に不溶の カルシウム塩；少なくとも１種のビタミンＤ；水性媒体中のビタミンＤの可溶化 剤；および水性媒体の粘度を増すことを意図し、不溶カルシウム塩をこの媒体中 で均一懸濁液に保つためのゲル化剤からなる。 種々の有利な特性によれば、 ・Ｃａ元素をｍｇ、ビタミンＤをＵＩで表し、元素カルシウム対ビタミンＤの比 は、１．０乃至１．５、好ましくは１．２乃至１．３であり； ・組合わせは、単一の１日の投薬量形で包装され、各投薬量はビタミンＤ６００ 乃至１０００ＵＩに対しＣａ元素８００乃至１２００ｍｇからなり； ・不溶カルシウム塩は炭酸カルシウムであり； ・ビタミンＤは、ビタミンＤ２すなわちエルゴカルシフェロール、ビタミンＤ３ すなわちコレカルシフェロール、またはこれらの混合物から選ばれ； ・ビタミンＤの可溶化剤は、ポリオキシエチレングリコールおよびそのエステル 、プロピレングリコール、エタノール、ジエチレングリコールのエーテル、グリ セリンおよび飽和および不飽和ポリグリコールグリセリド、液体フルクトース型 の糖類、液体マルチトール、ポリヒドロキシエチルソルビタンのエステル、水素 化および非水素化ポリオキシエチルひまし油、およびマルトデキストリンから選 ばれ、好ましくはポリヒドロキシエチルソルビタンのエステルであり； ・ゲル化剤は、グアルガム、キサンタンガム、トラガカントガム、アラビアガム 、寒天、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、コロイド状無水シリカ、セルロ ース誘導体、典型的にはヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムヒドロキシ エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アクリル酸重合体 、ケイ酸アルミニウム、およびケイ酸マグネシウムから選ばれ、好ましくはキサ ンタンガムであり； ・組合わせは、更にｐ−ヒドロキシ安息香酸、そのメチルおよびプロピルエステ ル、これらエステルのナトリウム誘導体、安息香酸およびその塩、ソルビン酸お よびその塩、重亜硫酸塩、およびメタ重亜硫酸塩から選ばれる防腐剤からなり； ・組合わせは、更にアスパルテーム、サッカロース、アセサルフェームカリウム 、サッカリン酸ナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、およびフルクトースから 選ばれる甘味剤からなり；および ・組合わせは、以下の百分率処方を有する： 炭酸カルシウム １６．６７ｇ （元素カルシウム６．６７ｇに相当する） コレカルシフェロール ５３３３．３３ＵＩに相当する量 ポリヒドロキシエチルソルビタンエステル ０．０５ｇ ポリソルベート８０（polysorbate 80） キサンタンガム ０．７５ｇ フルクトース ８．６７ｇ 防腐剤 十分量 香味 十分量 純水 １００ｍｌに十分量 最終ｐＨは７乃至９である。 本発明を効果的にする好ましい、しかし限定的ではない例を説明する。 先ず、処方の各成分、すなわちビタミンＤ、不溶カルシウム塩、ビタミンＤの 可溶化剤、ゲル化剤、甘味剤、防腐剤、および香味を、詳細に説明する。１．ビタミンＤ このビタミンは、１００万ＵＩ／ｇである油状溶液（植物油）形、または１０ ０，０００ＵＩ／ｇであるロシュ社の１００ＣＷＳ（商標）の顆粒形の、コレカ ルシフェロール（ビタミンＤ３、ロシュ）である。両者の場合、ｄ１−α−トコ フェロールの存在は、ビタミンに大きな安定性を与え、その酸化を防ぐ。２．不溶カルシウム塩 示してきたように、この塩は、液体媒体中では常に分散状態で存在し、塩の平 衡が乱されることはなく、そこで塩は性質（従って良好な吸収）を変えることは なく、溶液は酸性化しないような方式で、この処方中では本質的に不溶（また可 溶化しない）塩でなければならない。最終ｐＨは７乃至９である。 このカルシウムの不溶塩は、Scoraからの型Scoralite（商標）１Ｂの炭酸カル シウムが好ましく、これは平均直径約１２μｍの極細かい粒度分析の、高密度（ 約ｄ＝１．３ｇ／ｍ³）の白色粉末である。３．ビタミンＤの可溶化剤 これは、親油性ビタミン（ビタミンＤ３）を親水性環境と相容性にするように 働く、すなわち、言い換えれば、溶剤と相容性であり （すなわちビタミンがこの溶剤に溶けて安定で留まり）、水と相容性であるビタ ミンＤ３の溶剤または共溶剤となるように働く。 可溶化剤はまた、許容される味を有し、選んだゲル化剤を不安定にしてはなら ず（下記参照）、製剤液体の製剤成分を攻撃してはならない。 この種々の規準を満たす種々の可溶化剤のなかで、特に以下のものが挙げられ る： ・ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ）、典型的にはＰＥＧ４００およびそ のエステル、典型的にはＰＥＧ２００のラウリン酸エステルおよびＰＥＧ４０の ステアリン酸エステル； ・プロピレングリコールおよびジエチレングリコールのエーテル、典型的にはジ エチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol（商標））； ・エタノール； ・共に飽和〔典型的にはＰＥＧ−８グリセリルカプリラート／カプラート（Labr asol（商標））〕および不飽和〔典型的にはＰＥＧ−６グリセリルモノオレアー ト（Labrafil（商標）M1944CS）〕のグリセリンおよびポリグリコールグリセリ ド； ・糖類、典型的には液体フルクトースおよび液体マルチトール（Lycasin（商標 ）80/55）； ・ポリヒドロキシエチルソルビタンのエステル、典型的にはポリソルベート８０ （polysorbate 80）、これは現在好ましい可溶化剤であり、ポリソルベート８０ は最終製剤の０．０３乃至０．０５重量％、好ましくは０．０５重量％で使用で きる； ・水素化ポリオキシエチルひまし油（典型的にはCroduret（商標） 50スペシャル、Cremophor（商標）RH 40）および非水素化ポリオキシエチルひま し油（典型的にはEtocas（商標）35HV）；および ・マルトデキストリン（典型的にはGlucidex（商標））。４．ゲル化剤 このゲル化剤の役目は、可溶化剤が塩を追い出すことなく、カルシウム塩を水 性媒体中で均一懸濁液に保つことである。こうするために、水性媒体の粘度を、 重合体により増加させる。この重合体は、炭酸カルシウムを分散し、これを分散 して保つための良好な構造を持つ必要があり、また口内で良好な味および気持ち 良い構造を持つ必要がある。 適当なゲル化剤のなかで、以下のものを挙げることができる： ガム、典型的にはグアル、キサンタン、トラガカント、アラビアガムで、現在好 ましいゲル化剤は、０．１乃至１．０重量％、好ましくは約０．７５重量％のキ サンタンガムである； ・寒天； ・ナトリウムカルボキシメチルデンプン（典型的にはExplotab（商標））； ・コロイド状無水シリカ（典型的にはAerosil（商標）200）； ・セルロース誘導体、典型的にはヒドロキシプロピルセルロース（Klucel（商標 ））、ナトリウムヒドロキシエチルセルロース（Natrosol（商標））、ナトリウ ムカルボキシメチルセルロース（Blanose（商標））； ・アクリル酸重合体（典型的にはCarbopol（商標）974P）；および ・ケイ酸アルミニウム、およびケイ酸マグネシウム（典型的にはVeegum（商標） HV）。５．甘味剤 種々の型の甘味剤を選ぶことができ、この選択は本発明の作用に対し重要では ない。 特に挙げられるものは、アスパルテーム、サッカロース、カリウムアセサルフ ェーム（Sunet（商標））、サッカリン酸ナトリウム、シクラミン酸ナトリウム 、およびフルクトース（Fructofin（商標）C型A121）である。有利には、フルク トースが選ばれ、これはサッカロースを含まず、非インスリン依存糖尿病患者に 禁忌でない利点を有する天然甘味剤である。６．防腐剤 種々の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸、そのメチル、プロピルエステ ル、これらエステルのナトリウム誘導体、安息香酸およびその塩、ソルビン酸お よびその塩（特にソルビン酸カリウム）、重亜硫酸塩、およびメタ重亜硫酸塩を 選択できるが、本発明の作用に対し重要ではない。７．香味 これは、製剤に所望の味（レモン、オレンジなど）を与える機能を有するもの として、従来の添加剤から選ばれる。 製造のためには、操作プロトコールは以下の通りである： ビタミンＤ３を可溶化剤中で可溶化し、この溶液を水にあけ、攪拌混合し、防腐 剤を攪拌して溶かし、甘味剤を攪拌して溶かし、香味（液体）を攪拌して添加し 、炭酸カルシウムを攪拌して分散し、ゲル化剤を攪拌して分散し、包装する。 一般的な好ましい処方は以下（百分率処方）の通りである： 炭酸カルシウム １６．６７ｇ （元素カルシウム６．６７ｇに相当） コレカルシフェロール ５３３３．３３ＵＩ に相当する量 ポリヒドロキシエチルソルビタンのエステル ０．０５ｇ （ポリソルベート 80） キサンタンガム ０．７５ｇ フルクトース ８．６７ｇ 防腐剤 十分量 香味 十分量 純水 １００ｍｌまで十分量 得られた製剤は、ｐＨ７乃至９（従って酸性では無い）および粘度η＝２００ ０ｍＰａ±２０％を有する。 変形として、０．０５ｇのポリソルベート８０を、ＰＥＧ４００（１ｇ）、プ ロピレングリコール（１ｇ）、Transcutol（商標）（０．５ｇ）、エタノール（ １０ｇ）、グリセリン（３ｇ）、液体マルチトール（１ｇ）または水素化ポリオ キシエチルひまし油（１ｇ）で置き換えることができる。 同様に、０．７５ｇのキサンタンガムを、グアルガム（１ｇ）、ヒドロキシプ ロピルセルロース（１ｇ）、ヒドロキシエチルセルロース（１ｇ）、Veegum（商 標）HV（５ｇ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（１ｇ）、Carbopol（ 商標）974P（０．３ｇ）または寒天（０．５ｇ）で置き換えることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1．組合わせた活性成分として、元素カルシウムおよび少なくとも１種のビタミ ンＤからなり、 水性液媒体に分散した当該水性液媒体に本質的に不溶なカルシウム塩；少なく とも１種のビタミンＤ；水性媒体中のビタミンＤの可溶化剤；および当該水性媒 体の粘度を増すことを意図し、前記不溶カルシウム塩を均一懸濁液でこの媒体中 に保持するためのゲル化剤からなることを特徴とする、特に初老患者の骨粗しょ う症の予防および治療用の、経口投与用の液体製剤単位中のミネラルおよびビタ ミンの治療用組合わせ。 2．Ｃａ元素をｍｇ、ビタミンＤをＵＩで表し、元素カルシウム対ビタミンＤの 比が１．０乃至１．５である、請求項１の組合わせ。 3．Ｃａ元素をｍｇ、ビタミンＤをＵＩで表し、元素カルシウム対ビタミンＤの 比が１．２乃至１．３である、請求項２の組合わせ。 4．各々Ｃａ元素８００乃至１２００ｍｇ、ビタミンＤ６００乃至１０００ＵＩ からなる、単一の１日投薬量形で包装された、請求項１の組合わせ。 5．不溶カルシウム塩が炭酸カルシウムである、請求項１の組合わせ。 6．ビタミンＤがビタミンＤ２すなわちエルゴカルシフェロール、ビタミンＤ３ すなわちコレカルシフェロールまたはこれらの混合物から選ばれる、請求項１の 組合わせ。 7．ビタミンＤの可溶化剤が、ポリオキシエチレングリコールおよびそのエステ ル、プロピレングリコール、エタノール、ジエチレングリコールのエーテル、グ リセリンおよび飽和および不飽和ポ リグリコールグリセリド、液体フルクトース型の糖類、液体マルチトール、ポリ ヒドロキシエチルソルビタンのエステル、水素化および非水素化ポリオキシエチ ルひまし油、およびマルトデキストリンから選ばれ、好ましくはポリヒドロキシ エチルソルビタンのエステルである、請求項１の組合わせ。 8．ゲル化剤が、グアルガム、キサンタンガム、トラガカントガム、アラビアガ ム、寒天、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、コロイド状無水シリカ、セル ロース誘導体、典型的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセ ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アクリル酸重合体、ケイ酸 アルミニウム、およびケイ酸マグネシウムから選ばれ、好ましくはキサンタンガ ムである、請求項１の組合わせ。 9．更に、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、そのメチルおよびプロピルエステル、これ らエステルのナトリウム誘導体、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその 塩、重亜硫酸塩、およびメタ重亜硫酸塩から選ばれる防腐剤からなる、請求項１ の組合わせ。 10．更に、アスパルテーム、サッカロース、カリウムアセサルフェーム、サッカ リン酸ナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、およびフルクトースから選ばれる 甘味剤からなる、請求項１の組合わせ。 11．以下の百分率処方； 炭酸カルシウム １６．６７ｇ （元素カルシウム６．６７ｇに相当する） コレカルシフェロール ５３３３．３３ＵＩ に相当する量 ポリヒドロキシエチルソルビタンのエステル ０．０５ｇ （ポリソルベート80） キサンタンガム ０．７５ｇ フルクトース ８．６７ｇ 防腐剤 十分量 香味 十分量 純水 １００ｍｌに十分量 からなり、最終ｐＨが７乃至９である、請求項１の組合わせ。