JP2001517623A - トロンビン阻害薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトトロンビンを阻害する新規な融合ラクタム系化合物を提供する。本発明には、血液中のトロンビンの阻害方法が含まれる。本発明には、血栓性疾患の治療または予防のための組成物および方法も含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） （背景技術） トロンビンは、前駆体であるプロトロンビンの形で血漿に存在するセリンプロ
テアーゼである。トロンビンは、溶液血漿蛋白であるフィブリノゲンを不溶性の
フィブリンに変換することで、血液凝固の機序において中心的役割を果たす。

【０００２】 エドワーズら（Edwards et al., J.Amer.Chem.Soc. (1992) vol.114, pp.1854
-63）は、セリンプロテアーゼ類であるヒト白血球エラスターゼおよびブタ膵臓 エラスターゼの可逆的阻害薬であるピペリジルａ−ケトベンゾオキサゾール類に
ついて記載している。

【０００３】 欧州特許公開３６３２８４号には、基質ペプチドの切れやすいアミド基の窒素
原子が水素または置換カルボニル部分によって置き換わったペプチダーゼ基質の
類縁体について記載されている。

【０００４】 オーストラリア特許公開８６２４５６７７号にも、フルオロメチレンケトンま
たはａ−ケトカルボニル誘導体などの活性化親電子ケトン部分を有するペプチダ
ーゼ阻害薬について記載されている。

【０００５】 前記の刊行物に記載のトロンビン阻害薬は、アルギニンおよびリジンの側鎖を
有する。これらの構造は、他のトリプシン様酵素と比較してトロンビンに対して
示す選択性が低い。その中には、血圧降下の毒性および肝臓毒性を示すものもあ
る。

【０００６】 欧州特許公開６０１４５９号には、Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミ
ノ］ブチル］−１−［Ｎ−（２−ナフタレニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−Ｌ−プロリンアミドなどのスルホンアミド複素環系トロンビン阻害薬が
記載されている。

【０００７】 ＷＯ ９４／２９３３６には、トロンビン阻害薬として有用な化合物が記載さ れている。

【０００８】 （発明の開示） ヒトトロンビンを阻害し、下記の一般構造を有する化合物が開示される。

【０００９】

【化１４】

【００１０】 例として下記の化合物がある。

【００１１】

【化１５】

【００１２】 本発明には、医薬的に許容される担体中での本発明の化合物を含む、哺乳動物
における不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、
血栓性卒中、塞栓性卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブリンの眼
球堆積および再疎通化血管の再閉塞もしくは再狭窄を予防もしくは治療する組成
物が含まれる。その組成物には、抗凝血剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含有
させることもできる。

【００１３】 本発明は、医薬的に許容される担体中での本発明の化合物を含有する、哺乳動
物において血小板の損失を阻害し；血小板凝集物形成を阻害し；フィブリンの形
成を阻害し；血栓形成を阻害し；塞栓形成を阻害する組成物を含むものである。
その組成物には適宜に、抗凝血剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含有させるこ
とができる。該組成物は、血液、血液製剤または哺乳動物臓器に添加／投与する
ことで、所望の阻害を行うことができる。

【００１４】 本発明にはさらに、哺乳動物における不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞
、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、深部静脈血栓症、播種
性血管内凝固、フィブリンの眼球堆積および再疎通化血管の再閉塞もしくは再狭
窄を予防もしくは治療するための医薬品製造における本発明の化合物の使用も含
まれる。

【００１５】 本発明はさらに、本発明の化合物を共有結合的または非共有結合的に表面に結
合させることで、哺乳動物における表面の血栓形成性を低下させる方法をも含む
ものである。

【００１６】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の化合物は、下記の構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容
される塩である。

【００１７】

【化１６】

【００１８】 式中、 ＸはＯまたはＨ_２であり； Ｒ^１およびＲ^２は独立に、 水素、 Ｃ_１−６アルキル−、 Ｃ_２−６アルケニル、 Ｃ_２−６アルキニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル−、 Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−、 ジ（Ｃ_３−８シクロアルキル）Ｃ_１−６アルキル−、 アリール、 アリールＣ_１−６アルキル−、 ジ（アリール）Ｃ_１−６アルキル− からなる群から選択され；上記においてアリールは、未置換であるか−ＯＨ、
−ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルもしくはハロゲンで置換
された不飽和の６員炭素環であり； Ｂは

【００１９】

【化１７】 であり；

【００２０】 上記式において、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、 水素、 Ｃ_１−４アルキル、 Ｃ_２−４アルケニル、 Ｃ_２−４アルキニル、 Ｃ_１−４アルコキシ、 ハロゲン、 −ＣＯＯＨ、 −ＯＨ、 −ＣＯＯＲ^７（Ｒ^７はＣ_１−４アルキルである）、 −ＣＯＮＲ^８Ｒ^９（Ｒ^８およびＲ^９は独立に、水素またはＣ_１−４アルキル
である）、 −ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 −ＯＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、 −ＯＣＨ_２ＣＯ_２（ＣＨ_２）_１−３ＣＨ_３、 −Ｏ（ＣＨ_２）_１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１（Ｒ^１０およびＲ^１１は独立
に、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは−ＣＨ_２ＣＦ_３で
ある）、 −（ＣＨ_２）_１−４ＯＨ、 −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、 −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、 −ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、 −ＳＯ_２ＮＨ_２ からなる群から選択されるか；あるいは Ｂは

【００２１】

【化１８】 であり；

【００２２】 上記式中、Ｒ^６およびＲ^１２は同一でも異なっていても良く、 水素、 Ｃ_１−６アルキル−、 Ｃ_２−６アルケニル−、 Ｃ_２−６アルキニル−、 Ｃ_３−８シクロアルキル−、 アリール、 アリールＣ_１−６アルキル− であり；上記においてアリールは、未置換であるか−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_{１− ６} アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルもしくはハロゲンで置換された不飽和の６
員炭素環である。

【００２３】 これらの化合物のある種類は下記の化合物および該化合物の医薬的に許容され
る塩である。

【００２４】

【化１９】

【００２５】 式中、 Ｒ^１およびＲ^２は独立に、 水素、 Ｃ_１−６アルキル−、 Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−、 ジ（Ｃ_３−８シクロアルキル）Ｃ_１−６アルキル−、 アリールＣ_１−６アルキル−、 ジ（アリール）Ｃ_１−６アルキル− からなる群から選択され；上記においてアリールは、未置換であるかハロゲン
によってモノ置換もしくはジ置換されており； Ｂは

【００２６】

【化２０】 であり；

【００２７】 上記式において、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、 水素、 ハロゲンもしくは −ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１１（Ｒ^１１はＣ_１−４アルキルである） からなる群から選択されるか；あるいは Ｂは

【００２８】

【化２１】 であり；

【００２９】 上記式中、Ｒ^６およびＲ^１２は同一でも異なっていても良く、水素もしくは−
ＣＨ_３である。

【００３０】 この種類の化合物の１群は、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容さ
れる塩である。

【００３１】

【化２２】

【００３２】 式中、 Ｒ^１は水素、

【００３３】

【化２３】 であり；

【００３４】 Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールＣ_１−６アルキルで
あり； Ｂは、

【００３５】

【化２４】 である。

【００３６】 この化合物群の１小群は、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容され
る塩である。

【００３７】

【化２５】

【００３８】 式中、 Ｒ^１は、水素、

【００３９】

【化２６】 である。

【００４０】 この種類の化合物の具体例を、以下の表に示す。

【００４１】

【表１】

【００４２】

【表２】

【００４３】 上記で示した化合物の医薬的に許容される塩も例として含まれる。

【００４４】

【表３】

【００４５】 本発明の化合物はキラル中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物お
よび個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる場合があるが
、それらの異性体はいずれも本発明に含まれる。本発明の化合物はまた、多形結
晶形を有する場合があるが、いずれの多形結晶形も本発明に含まれる。

【００４６】 いずれかの構成要素または式Ｉにおいて何らかの変数が複数回存在する場合、
各個についてのそれの定義は、他の全てのものでの定義と独立である。さらに、
置換基および／または変数の組み合わせは、その組み合わせによって安定な化合
物が得られる場合にのみ許容されるものである。

【００４７】 指定がない限り、本明細書で使用する場合の「アルキル」という用語は、別段
の断りがない限り炭素数１〜８の分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基
を含むものである（Ｍｅはメチルであり；Ｅｔはエチルであり；Ｐｒはプロピル
であり；Ｂｕはブチルである）。「アルケニル」とは、別段の断りがない限り、
炭素原子数１〜８の分岐および直鎖の両方の不飽和脂肪族炭化水素基を含むもの
であり、例えばエテニル、プロペニルなどがある。「シクロアルキル」という用
語は、炭素原子数３〜８の環状飽和脂肪族炭化水素基を含む（例えば、「Ｃ_{３− ８} シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルおよびシクロヘプチルなどを含むものとする）。「Ｃ_７−１２二環
式アルキル」という用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）
、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチル−ビシクロ［２．
２．１］ヘプチル（ボルニル）などを含むものとする。本明細書で使用する場合
の「アリール」という用語は、指定のない限り、フェニルまたはナフチルなどの
安定な６〜１０員の単環系または二環系を表す。該アリール環は未置換であって
も、１以上のＣ_１−４低級アルキル；水酸基；アルコキシ；ハロゲン；アミノに
よって置換されていても良い。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した炭
素原子数１〜８のアルキル基を表す。本明細書で使用される「ハロ」という用語
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。「対イオン」とは、塩素イオ
ン、臭素イオン、水酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、過塩素酸
イオン、硝酸イオン、安息香酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イオン、ヘミ
酒石酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオンなどの小型で１価の負電荷を有する化
学種を表すのに用いられる。

【００４８】 別段の断りがない限り、本開示を通して使用される標準的命名法では、指定さ
れた側鎖の末端部分を最初に記載し、次に結合箇所に向かって隣接する官能基部
分を記載する。例えば、「メチルカルボニルアミノ」で置換されたエチル置換基
は、下記のものである。

【００４９】

【化２７】

【００５０】 式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩（水溶性もしくは油溶性もしくは分散性
の薬剤の形で）には、例えば無機もしくは有機の酸もしくは塩基から形成される
従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の
例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カン
ファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシ
ル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリ
ン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、
パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸
塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、
トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。塩基塩には、アンモニウム塩；ナ
トリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基
との塩；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのアミ
ノ酸との塩などがある。さらに、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化
物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハライド；ジメチル硫酸、ジエチ
ル硫酸、ジブチル硫酸およびジアミル硫酸などのジアルキル硫酸；デシル、ラウ
リル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖
ハライド；ベンジルおよびフェネチルの臭化物などのアラルキルハライドその他
のような薬剤によって、含塩基性窒素基を４級化することができる。

【００５１】トロンビン阻害薬−治療的使用 抗凝血療法は、各種血栓状態、特に冠動脈および脳血管の疾患の治療および予
防が適応である。当業者であれば、抗凝血療法が必要な状況は容易に理解できる
。本明細書で使用する「患者」という用語は、ヒトを含めた霊長類、ヒツジ、ウ
マ、畜牛、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物を意味するも
のとする。

【００５２】 トロンビン阻害は、血栓状態の患者の抗凝血療法においてだけでなく、保存全
血の凝集防止ならびに検査用もしくは保存用の他の生物検体での凝血防止などの
ために凝血阻害が必要ないかなる場合においても有用である。従って、トロンビ
ンを含有するまたはトロンビンを含有すると予想される媒体であって、例えば人
工血管、ステント、整形外科的補綴具、心臓補綴具および体外循環系からなる群
から選択される材料と哺乳動物血液との接触の場合のように、凝血を阻害するこ
とが望ましい媒体に、トロンビン阻害薬を加えるかまたは該媒体とトロンビン阻
害薬とを接触させることができる。

【００５３】 本発明の化合物は、哺乳動物における静脈血栓塞栓症（例えば、剥離血栓によ
る静脈の血流障害もしくは閉塞；剥離血栓による肺動脈の血流障害もしくは閉塞
）、心原性血栓塞栓症（例えば、剥離血栓による心臓の血流障害もしくは閉塞）
、動脈血栓症（例えば、動脈によって血液供給される組織の梗塞を引き起こし得
る該動脈内での血栓形成）、アテローム性動脈硬化（例えば、不規則に分布した
脂質沈着物を特徴とするアテローム性動脈硬化）の治療または予防において、さ
らには血液と接触して血液を凝固させる医療機器の性向を低下させる上で有用で
ある。

【００５４】 本発明の化合物によって治療もしくは予防することができる静脈血栓塞栓症の
例としては、静脈の血流障害；肺動脈の血流障害（肺塞栓症）；深在静脈血栓症
；癌および癌の化学療法に関連する血栓症；蛋白Ｃ欠乏症、蛋白Ｓ欠乏症、抗ト
ロンビンＩＩＩ欠乏症および因子Ｖライデン（Leiden）などの血栓形成性疾患に
固有の血栓症；全身エリテマトーデス（紅斑性狼瘡：炎症性結合組織疾患）など
の後天性血栓形成性障害によって生じる血栓症などがある。静脈血栓塞栓症に関
しても、本発明の化合物は留置カテーテルの開通性維持に有用である。

【００５５】 本発明の化合物によって治療もしくは予防することができる心原性血栓塞栓症
の例としては、血栓塞栓性卒中（脳への血液供給障害に関連する神経障害を起こ
す剥離血栓）、心房細動に関連する心原性血栓塞栓症（心腔上部筋原線維の急速
な不規則攣縮）、人工心臓弁などの補綴心臓弁に関連する心原性血栓塞栓症なら
びに心疾患に関連する心原性血栓塞栓症などがある。

【００５６】 動脈血栓症の例としては、不安定狭心症（冠動脈起源の胸部における重度の収
斂性疼痛）、心筋梗塞（血液供給不足によって生じる心筋細胞の死）、虚血性心
疾患（血液供給の障害（動脈狭窄など）が原因の局所貧血）、経皮経管冠動脈血
管形成術時またはその後の再閉塞、経皮経管冠動脈血管形成術後の再狭窄、冠動
脈バイパス人工血管の閉塞および閉塞性脳血管疾患などがある。動脈血栓症に関
しても、本発明の化合物は、動静脈カニューレにおける開通性維持に有用である
。

【００５７】 アテローム性動脈硬化の例としては、動脈硬化症などがある。

【００５８】 血液と接触する医療機器の例としては、人工血管、ステント類、整形外科補綴
具、心臓補綴具および体外循環システムなどがある。例えば、本発明の化合物を
用いてステントのコーティングを行い、ステント埋め込みで多発する局所凝血を
防止することができる。

【００５９】 本発明のトロンビン阻害薬は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放製剤または持
続性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロ
ップおよび乳濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に該化合物は、
静脈投与剤（ボラスまたは注入）、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉投与剤
の形で投与することができ、それら使用形態はいずれも医薬業界の当業者には公
知である。抗凝血剤としては、有効であるが無毒性の量の所望の化合物を用いる
ことができる。フィブリンの眼球堆積治療のためには、該化合物を眼内投与もし
くは局所投与しても、経口投与もしくは非経口投与しても良い。

【００６０】 これらトロンビン阻害薬は、有効成分の徐放が行えるような形で製剤できる蓄
積注射または植込物製剤の形で投与することができる。有効成分は、圧縮してペ
レットまたは小円筒とし、蓄積注射または植込物として皮下または筋肉内に植え
込むことができる。植込物には、例えばダウ・コーニング社（Dow-Corning Corp
oration）製造のシラスティック（Silastic）、シリコーンゴムその他のポリマ ーなどの生物分解性ポリマーまたは合成シリコーンのような不活性材料を用いる
ことができる。

【００６１】 当該トロンビン阻害薬はさらに、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラ
メラ小胞などのリポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは、
コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リ
ン脂質から形成することができる。

【００６２】 当該トロンビン阻害薬はさらに、該化合物分子が結合した個々の担体としてモ
ノクローナル抗体を利用して投与することもできる。当該トロンビン阻害薬は、
標的捕捉性（targetable）医薬担体としての可溶性ポリマーと結合させることも
できる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポ
リヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチ
ル−アスパルトアミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエ
チレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、当該トロンビン阻害薬
は、例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸との共重
合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、
ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒ
ドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体のような薬剤の徐放を行う上
で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。

【００６３】 当該トロンビン阻害薬を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、
性別および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎機能および
肝機能；ならびに使用する特定の化合物または該化合物の塩などの各種要素に応
じて選択される。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行を予
防、処置または停止させる上で必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方すること
ができる。

【００６４】 上記の効果を得るべく使用する場合の当該トロンビン阻害薬の経口用量は、約
０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２５〜７．
５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好まし
くは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である（別段の断りがない限り、有効
成分の量は遊離塩基基準である）。例えば、体重８０ｋｇの患者には、約０．８
ｍｇ／日〜２．４ｇ／日、好ましくは２〜６００ｍｇ／日、より好ましくは８〜
２００ｍｇ／日、最も好ましくは８〜４０ｍｇ／日を投与することになろう。そ
こで、１日１回投与用に好適に調製された医薬品には、０．８ｍｇ〜２．４ｇ、
好ましくは２ｍｇ〜６００ｍｇ、より好ましくは８ｍｇ〜２００ｍｇ、最も好ま
しくは８ｍｇ〜４０ｍｇが含まれることになると考えられ、例えば８ｍｇ、１０
ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇを含有させる。有利には、該トロンビン阻害薬は
、１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。１日２回投与
の場合、好適に調製された医薬品には、０．４ｍｇ〜４ｇ、好ましくは１ｍｇ〜
３００ｍｇ、より好ましくは４ｍｇ〜１００ｍｇ、最も好ましくは４ｍｇ〜２０
ｍｇが含まれることになると考えられ、例えば４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび
２０ｍｇを含有させる。

【００６５】 静脈投与では、患者には０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．
１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日を投
与できるだけの量で有効成分を投与することになると考えられる。そのような量
は、多くの好適な方法、例えば１回の長時間または１日数回で低濃度の有効成分
を大量に投与したり、例えば１日１回で短時間に高濃度の有効成分を低量にて投
与する等で投与することができる。代表的には、約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬ
（例：０．１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬおよび０．６ｍｇ／ｍＬ）の濃度を
有効成分を含む従来の静脈投与製剤を調製し、それを０．０１ｍＬ／ｋｇ〜１０
．０ｍＬ／ｋｇ（例：０．１ｍＬ／ｍｇ、０．２ｍＬ／ｍｇおよび０．５ｍＬ／
ｍｇ）の１日量で投与することができる。１例を挙げると、有効成分濃度０．５
ｍｇ／ｍＬの静脈投与製剤８ｍＬを１日２回投与される体重８０ｋｇの患者は、
有効成分を１日当たり８ｍｇ投与されることになる。静脈投与で許容されるｐＨ
範囲で妥当な緩衝能力を有するグルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸または
医薬的に許容される酸／共役塩基を緩衝剤として用いることができる。選択にお
いては、薬剤の溶解度を考慮する必要がある。当業者であれば、投与する薬剤の
溶解度に応じて、製剤の適切な緩衝液およびｐＨを選択することは容易である。

【００６６】 当該化合物はさらに、好適な経鼻媒体の局所使用により、あるいは当業者には
公知の経皮貼付剤の形を用いる経皮経路によって、経鼻製剤で投与することがで
きる。経皮投与系の形で投与するには当然のことながら、投与は、投与法を通じ
て間歇的ではなく連続的に行う。

【００６７】 当該トロンビン阻害薬は代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カ
プセル、エリキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の医薬実務
に適合する好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では総称して「
担体」材料と称する）との混合で、有効成分として投与される。

【００６８】 例えば、錠剤もしくはカプセルの形での経口投与の場合、活性薬剤成分を、ラ
クトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトール
などの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性の担体と組み合わせることが
でき；液体製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分を、エタノール、グリセリン
、水などの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせること
ができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、その混合物に、好適な結合剤、
潤滑剤、崩壊剤および着色剤を組み込むこともできる。好適な結合剤には、デン
プン；ゼラチン；グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖類；コーン甘
味剤；アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および
合成のガム；カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ロウなど
がある。これら製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプンメチルセルロース、寒
天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものでは
ない。

【００６９】 当該トロンビン阻害薬の投与に好適な代表的な錠剤核は、以下の標準成分量で
構成されるが、これらに限定されるものではない。

【００７０】未コーティング錠核における賦形剤についての組成範囲案

【００７１】

【表４】 マニトール、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムは、別の医薬
的に許容される賦形剤に代えることができる。

【００７２】 当該トロンビン阻害薬は、フィブリノーゲン受容体拮抗薬（例えば、不安定狭
心症の治療もしくは予防のため、あるいは血管形成術および再狭窄後の再閉塞を
予防するため）、アスピリン、ヘパリンもしくはワーファリンなどの抗凝血剤、
プラスミノーゲン活性化剤またはストレプトキナーゼなどの血栓溶解剤等（これ
らに限定されるものではない）の好適な抗血小板薬との併用で投与して、各種血
管病の治療において相乗効果を得るようにすることができるか、あるいは抗高コ
レステロール血症薬などの脂質低下剤（例えば、ロバスタチンもしくはシンバス
タチン（simvastatin）などのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＭＧ Ｃｏ Ａシンターゼ阻害薬等）と併用してアテローム性動脈硬化を治療もしくは予防す
ることができる。例えば、冠動脈疾患を患う患者および血管形成術を受けた患者
には、フィブリノーゲン受容体拮抗薬とトロンビン阻害薬との併用が有効である
と考えられる。さらに当該トロンビン阻害薬は、組織プラスミノーゲン活性化因
子介在の血栓溶解性再潅流の有効性を高める。最初に、血栓形成後に当該トロン
ビン阻害薬を投与することができ、後に、組織プラスミノーゲン活性化因子その
他のプラスミノーゲン活性化因子を投与する。

【００７３】 他の好適な抗血小板薬、抗凝血薬または血栓溶解剤と併用する本発明のトロン
ビン阻害薬の代表的な用量は、別の抗血小板薬、抗凝血薬および血栓溶解剤との
併用を行わない場合に投与されるトロンビン阻害薬の用量と同じとすることがで
きるか、あるいは別の抗血小板薬、抗凝血薬および血栓溶解剤との併用を行わな
い場合に投与されるトロンビン阻害薬の用量より実質的に少なくすることができ
、それは患者の治療上のニーズによって決まる。

【００７４】 以下の実施例は、本発明者が意図する本発明をするためのものであり、本発明
の範囲または精神を限定するものと解釈すべきではない。

【００７５】 本発明の化合物の形成に使用されるアミンカップリングは代表的には、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミドなどの試薬を用いるカルボジイミド法によって行われる。アミド
またはペプチド結合を形成する他の方法には、酸塩化物、アジド、混成無水物ま
たは活性化エステルを介した合成経路などがあるが、これらに限定されるもので
はない。代表的には、液相アミドカップリングを行うが、古典的なメリフィール
ド法による固相合成を代わりに用いることができる。１以上の保護基の付加およ
び脱離も代表的な方法である。

【００７６】 本発明の化合物は、例えば以下に記載の原料、中間体および一般的手順を用い
て製造することができる。

【００７７】 原料の製造 ４−ホルミル−２−メトキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン

【００７８】

【化２８】

【００７９】 段階Ａ：６−メチル−３−ニトロピリドン−４−カルボン酸エチル

【００８０】

【化２９】

【００８１】 ニトロアセトアミドアンモニア塩（７０．３ｇ、５８１ｍｍｏｌ）の脱イオン
水（４００ｍＬ）中スラリーに、２，４−ジオキソ吉草酸エチル１００ｇ（６３
３ｍｍｏｌ、１．０９当量）と次に酢酸ピペリジニウム溶液（酢酸（２１ｍＬ）
水溶液（水１００ｍＬ）にピペリジン３６ｍＬを加えることで調製したもの）を
加えた。得られた溶液を４０℃で１６時間攪拌し、次に氷浴で冷却した。沈殿生
成物を濾過し、冷水５０ｍＬで洗浄して、標題のピリドンを黄色固体として得た
。

【００８２】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。 段階Ｂ：２−メトキシ−６−メチル−３−ニトロピリドン−４−カルボン酸エチ
ル

【００８３】

【化３０】

【００８４】 段階Ａからのピリドン（６．２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）
溶液に固体のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム４．４７ｇ（３０．
２ｍｍｏｌ）を加え、ＨＰＬＣによって反応が完了したと判断されるまで（代表
的には２４〜７２時間）、混合物を４０℃で攪拌した。反応混合物を１／３の容
量まで濃縮し、シリカゲルカラムに負荷し、２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶 出して、標題のメトキシピリジンを黄色液体として得た。

【００８５】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：７．２（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ、３Ｈ）。 段階Ｃ：４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−６−メチル−３−ニトロピリジ
ン

【００８６】

【化３１】

【００８７】 段階Ｂからのエステル（５．４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ
）溶液を−７０℃とし、それにＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍヘキサン溶液）５６．２ｍ
Ｌ（５６．２ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって加えた。得られた溶液を１時間攪拌
し、さらに１時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物に飽和酒石酸ＮａＫを
注意深く加えることで反応停止した。攪拌を３０分間続け、次に固体を濾過し、
ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和酒石酸ＮａＫ ５０ｍＬで２回抽 出し、次にブライン（２５ｍＬ）で抽出した。黄色溶液を濃縮し、クロマトグラ
フィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、所望のアルコールを黄色固体
として得た。

【００８８】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：７．００（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）
、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｂｓ、１Ｈ）。 段階Ｄ：４−ホルミル−２−メトキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン

【００８９】

【化３２】

【００９０】 オキサリルクロライド（２．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶
液を−７０℃とし、それにＤＭＳＯ（３．４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１
０ｍＬ）溶液を滴下漏斗によって加えた。２分後、反応混合物に段階Ｃからのア
ルコール３．９９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加えた。溶液
を−７０℃でさらに１５分間攪拌し、Ｅｔ_３Ｎ １４ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を加 え、９０分間かけて昇温させて室温とした。水１００ｍＬを加えて反応停止し、
２相を分液した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を
ブライン５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。黄色溶液を濃縮し、クロマ
トグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、標題のアルデヒドを黄
色固体として得た。

【００９１】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：１０．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。

【００９２】 中間体リン酸エステル合成の一般的手順

【００９３】

【化３３】

【００９４】中間体１（Ｉ−１） ：２−ベンジル−２−ホスホノ酢酸トリメチル（Ｒ＝ＰｈＣ
Ｈ_２−） ＮａＨ４００ｍｇ（１６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中スラリーに
、無希釈のホスホノ酢酸トリメチル（２．４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を２０分間攪拌し、臭化ベンジル１．４ｍＬ（１１．９ｍｍｏｌ）
を加え、攪拌を１６時間続けた。均一溶液をエーテル２５ｍＬで希釈し、水１０
ｍＬで６回そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮
し、クロマトグラフィー（４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、標題化合物
を無色液体として得た。

【００９５】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：７．２５（ｍ、５Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）
、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、３Ｈ）。中間体２（Ｉ−２） ：２−シクロブチル−２−ホスホノプロピオン酸トリメチル
（Ｒ＝ｃ−ＢｕＣＨ_２−） ＮａＨ２．０ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中スラリーに、
無希釈のホスホノ酢酸トリメチル（１２．６ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を２０分間攪拌し、（ブロモメチル）シクロブタン７．９ｍＬ（５
３．３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間続けた。均一溶液をエーテル１００ｍ
Ｌで希釈し、０．２５Ｎ ＨＣｌで反応停止してｐＨ＝７とし、水１０ｍＬで６ 回そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロ
マトグラフィー（４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、標題化合物を無色液
体として得た。

【００９６】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）
、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４〜１．６（ｍ、９Ｈ）
。中間体３（Ｉ−３） ：２−シクロプロピル−２−ホスホノプロピオン酸トリメチ
ル（Ｒ＝ｃ−ＰｒＣＨ_２−） ＮａＨ４００ｍｇ（１６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中スラリーに
、無希釈のホスホノ酢酸トリメチル（２．４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を２０分間攪拌し、（ブロモメチル）シクロプロパン１．２ｍＬ（
１１．９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間続けた。均一溶液をエーテル１００
ｍＬで希釈し、０．２５Ｎ ＨＣｌで反応停止してｐＨ＝７とし、水１０ｍＬで ６回そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、ク
ロマトグラフィー（４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、標題化合物を無色
液体として得た。

【００９７】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）
、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７
０（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．４（ｍ、２Ｈ）、０．１０（ｍ、
２Ｈ）。中間体４（Ｉ−４） ：２−（２−フルオロベンジル）−２−ホスホノ酢酸トリメ
チル（Ｒ＝２−Ｆ−Ｂｎ−） ＮａＨ４００ｍｇ（１６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中スラリーに
、無希釈のホスホノ酢酸トリメチル（２．４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を３０分間攪拌し、２−フルオロベンジルブロマイド１．４４ｍＬ
（１１．９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間続けた。均一溶液をエーテル１０
０ｍＬで希釈し、０．２５Ｎ ＨＣｌで反応停止してｐＨ＝７とし、水１０ｍＬ で６回そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、
クロマトグラフィー（４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、標題化合物を無
色液体として得た。

【００９８】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：７．４〜７．０（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、
３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４〜３．２（ｍ、
３Ｈ）。中間体５（Ｉ−５） ：２−（３−フルオロベンジル）−２−ホスホノ酢酸トリメ
チル（Ｒ＝３−Ｆ−Ｂｎ−） ＮａＨ４００ｍｇ（１６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中スラリーに
、無希釈のホスホノ酢酸トリメチル（２．４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を３０分間攪拌し、３−フルオロベンジルブロマイド１．４４ｍＬ
（１１．９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間続けた。均一溶液をエーテル１０
０ｍＬで希釈し、０．２５Ｎ ＨＣｌで反応停止してｐＨ＝７とし、水１０ｍＬ で６回そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、
クロマトグラフィー（４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、標題化合物を無
色液体として得た。

【００９９】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：７．２（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、３Ｈ）、
３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４
〜３．２（ｍ、３Ｈ）。中間体６（Ｉ−６） ：４−（Ｓ）−メチル−２−ホスホノヘキサン酸トリメチル
［Ｒ＝−ＣＨ_２ＣＨ（Ｓ）−（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３］ ＮａＨ２００ｍｇ（８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中スラリーに、無
希釈のホスホノ酢酸トリメチル（１．１ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を２０分間攪拌し、１−ヨード−２−（Ｓ）−メチルブタン０．６６ｍＬ
（５．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間続けた。均一溶液をエーテル２０ｍ
Ｌで希釈し、０．２５Ｎ ＨＣｌで反応停止してｐＨ＝７とし、水５ｍＬで６回 そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロマ
トグラフィー（４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、標題化合物を無色液体
として得た。

【０１００】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：３．８５〜３．７０（６個の１重線、９Ｈ）、
３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２〜１．２（ｍ、５Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）。
中間体７（Ｉ−７）：２−（２，５−ジフルオロベンジル）−２−ホスホノ酢酸
トリメチル（Ｒ＝２，５−ジ−Ｆ−Ｂｎ−） ＮａＨ３３９ｍｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中スラリーに
、無希釈のホスホノ酢酸トリメチル（１．９５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を２０分間攪拌し、２，５−ジフルオロベンジルブロマイド１．２
４ｍＬ（９．６７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間続けた。均一溶液をエーテ
ル５０ｍＬで希釈し、０．２５Ｎ ＨＣｌで反応停止してｐＨ＝７とし、水５ｍ Ｌで６回そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し
、クロマトグラフィー（４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、標題化合物を
無色液体として得た。

【０１０１】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：６．９５（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）
、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４〜３．２（ｍ、３Ｈ）
。中間体８（Ｉ−８） ：２−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ホスホノ酢酸
トリメチル（Ｒ＝３，５−ジ−Ｆ−Ｂｎ−） ＮａＨ１６９ｍｇ（７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中スラリーに、無
希釈のホスホノ酢酸トリメチル（０．９７ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を２０分間攪拌し、３，５−ジフルオロベンジルブロマイド１．０ｇ
（４．８３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間続けた。均一溶液をエーテル３０
ｍＬで希釈し、０．２５Ｎ ＨＣｌで反応停止してｐＨ＝７とし、水５ｍＬで６ 回そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）を行って、標題化合物を無色液体として得た。

【０１０２】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：６．８５（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）
、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．３〜３．１（ｍ、３Ｈ）
。

【０１０３】 融合ラクタム系トロンビン阻害薬製造の一般的手順

【０１０４】

【化３４】

【０１０５】

【化３５】

【０１０６】 実施例１ 下記化合物の製造

【０１０７】

【化３６】

【０１０８】 段階１−Ａ：

【０１０９】

【化３７】

【０１１０】 中間体リン酸エステルＩ−１（１．３６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５
ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＮａＨ１４５ｍｇ（４．７５ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を３０分間攪拌してから、４−ホルミル−２−メトキシ−３−ニトロピ
リジン９３０ｍｇ（４．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。
次に、溶液を５０℃で３時間攪拌し、冷却し、溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡ
ｃ（１００ｍＬ）に再度溶かし、飽和ＮＨ_４ＣｌでｐＨ＝７として反応停止した
。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。カラムクロマトグラフィ
ー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、所望のオレフィンをＥ−およびＺ
−異性体の混合物として得た。

【０１１１】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．００（
ｍ、６Ｈ）、６．６０（２個の１重線、２Ｈ）、４．００（２個の１重線、６Ｈ
）、３．７５（２個の１重線、８Ｈ）、２．４０（２個の１重線、６Ｈ）。 段階１−Ｂ：

【０１１２】

【化３８】

【０１１３】 ニトロオレフィン１−１（１．６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０
ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ（Ｃ）４００ｍｇを加えた。水素ガスを加え、溶液を
５０℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライト濾過し、濾液の溶媒留去を行
った。カラムクロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、上記
の二環系ラクタムを白色固体として得た。

【０１１４】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：７．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２０
（ｍ、５Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｄｄ
、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ
）。 段階１−Ｃ：

【０１１５】

【化３９】

【０１１６】 ２３℃のメトキシピリジン１−２（７００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のジクロ
ロエタン（２５ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（１Ｍ ＤＣＭ溶液）８．０ｍＬ（８． ０ｍｍｏｌ）を加えた。５分以内に不溶性ガム状物が沈殿し、反応液をさらに９
０分間攪拌してから、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝８とすることで反応停止した。
混合物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬおよびＴＨＦ １０ｍＬで希釈した。水相を廃棄
し、有機溶液を水１０ｍＬと次にブライン１０ｍＬで洗浄した。溶媒を留去して
、黄褐色固体を得て、それをそれ以上精製せずに使用した。

【０１１７】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：８．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．１０
（ｍ、５Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０〜２
．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。 段階１−Ｄ：

【０１１８】

【化４０】

【０１１９】 ２３℃のピリドン１−３（６３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ
）溶液にＣｓＣＯ_３８１２ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−
ブチル０．３７ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌し
てから、溶媒を減圧下に除去した。混合物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬと水２５ｍ Ｌで希釈した。水相を廃棄し、有機溶液をブライン２０ｍＬで洗浄した。溶媒を
留去し、得られた油状物についてクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）を行って、アルキル化ピリドンを白色固体として得た。

【０１２０】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：７．８４（ｂｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．１７
（ｍ、５Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｑ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２Ｈ
）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝４．１，１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ
）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１
．４８（ｓ、９Ｈ）。 段階１−Ｅ：

【０１２１】

【化４１】

【０１２２】 エステル１−４（３１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液
を０℃とし、それにトリフルオロ酢酸８ｍＬを加えた。反応混合物を攪拌しなが
ら５時間かけて室温とし、減圧下に溶媒を除去した。得られた固体をベンゼン、
ＥｔＯＡｃ、次にエーテルと共沸させた。この方法により、所望のカルボン酸を
白色固体として得た。

【０１２３】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：８．９２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．
１０（ｍ、５Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、
２Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．２，１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、
１Ｈ）、２．６５〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）。 段階１−Ｆ：

【０１２４】

【化４２】

【０１２５】 酸１−５（２４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および５−アミノメチル−２−ｂ
ｏｃ−アミノ−６−メチルピリジン２３７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５
ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３５ｍ
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン０．２２ｍＬを加えた。反応
混合物を１６時間攪拌してから、溶媒を減圧下に除去した。混合物をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬと水５ｍＬで希釈した。水相を廃棄し、有機溶液を水５ｍＬで３回、 次にブライン１０ｍＬで洗浄した。溶媒を留去し、クロマトグラフィー（９：１
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を行って、所望の生成物を白色固体として得た。

【０１２６】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：８．４７（ｂｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝
９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．１９（ｍ、７Ｈ）、７．０５（ｂｓ、１Ｈ
）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３
．３２（ｄｄ、Ｊ＝４．１，１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９〜２．０（ｍ、４
Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）。
段階１−Ｇ：

【０１２７】

【化４３】

【０１２８】 二環式化合物１−６（４１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭおよび
ＴＦＡの１：１混合液１２ｍＬに溶かした。反応混合物を３時間攪拌してから、
溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をベンゼン、ＥｔＯＡｃおよびエーテル
と共沸した。この方法により、所望の化合物を白色固体として得た。この化合物
の遊離塩基３ｍｇのサンプルをいくつか、それぞれＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし
、キラルセル（Chiralcel）ＯＤカラム（２５０×４．６ｍｍ；Ａ＝０．１％ジ エチルアミン含有ヘキサン、Ｂ＝ＥｔＯＨ、Ａ：Ｂ＝１５／８５；流量＝７ｍＬ
／分）で分離した。

【０１２９】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）ｄ：７．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
４０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１
８（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｄ
ｄ、Ｊ＝４．１，１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５〜２．４４（ｍ、４Ｈ）、２
．０（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。

【０１３０】 実施例２

【０１３１】

【化４４】

【０１３２】 段階１−Ａでのエモン（Emmon's）試薬として代わりに２−シクロブチル−２ −ホスホノプロピオン酸トリメチル（Ｉ−２）を用いた以外、実施例１に記載の
手順を用いて化合物２−１を製造した。

【０１３３】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）ｄ：７．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．
８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２
Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．１，１３．５Ｈｚ、１
Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、
２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜１．６０（ｍ、８Ｈ）。

【０１３４】 実施例３

【０１３５】

【化４５】

【０１３６】 段階１−Ａでのエモン試薬として代わりに２−（３−フルオロベンジル）−２
−ホスホノ酢酸トリメチル（Ｉ−５）を用いた以外、実施例１に記載の手順を用
いて化合物３−１を製造した。アンモニアのクロロホルム溶液の作用により、こ
の化合物の遊離塩基を遊離させ、該化合物についてクロマトグラフィー（９：１
ＮＨ_３飽和ＣＨＣｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ）を行って最終生成物を得た。

【０１３７】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）ｄ：７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１
Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、
３．２５（ｄｄ、Ｊ＝４．１，１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、
２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。

【０１３８】 実施例４

【０１３９】

【化４６】

【０１４０】 段階１−Ａでのエモン試薬として代わりに２−（３，５−ジフルオロベンジル
）−２−ホスホノ酢酸トリメチル（Ｉ−８）を用いた以外、実施例１に記載の手
順を用いて化合物（４−１）を製造した。アンモニアのクロロホルム溶液の作用
により、この化合物の遊離塩基を遊離させ、該化合物についてクロマトグラフィ
ー（９：１ＮＨ_３飽和ＣＨＣｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ）を行って最終生成物を得た。

【０１４１】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）ｄ：７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１
Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、
３．２５（ｄｄ、Ｊ＝４．１，１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、
２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。

【０１４２】 実施例５

【０１４３】

【化４７】

【０１４４】 段階１−Ａでのエモン試薬として代わりに２−（２，５−ジフルオロベンジル
）−２−ホスホノ酢酸トリメチル（Ｉ−７）を用いた以外、実施例１に記載の手
順を用いて化合物（５−１）を製造した。

【０１４５】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）ｄ：７．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
２〜６．９（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、J=９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ
、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ
＝４．１，１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８〜２．６（ｍ、４Ｈ）、２．５２（ｓ
、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。

【０１４６】 実施例６

【０１４７】

【化４８】

【０１４８】 段階１−Ａでのエモン試薬として代わりに４−（Ｓ）−メチル−２−ホスホノ
ヘキサン酸トリメチル（Ｉ−６）を用いた以外、実施例１に記載の手順を用いて
化合物（６−１）を製造した。

【０１４９】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）ｄ：７．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．
８２（ｄ、J=９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ
）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２
．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５５
（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、
６Ｈ）。

【０１５０】 実施例７

【０１５１】

【化４９】

【０１５２】 段階１−Ａでのエモン試薬として代わりに市販のホスホノ酢酸トリメチルを用
いた以外、実施例１に記載の手順を用いて化合物７−１を製造した。アンモニア
のクロロホルム溶液の作用により、この化合物の遊離塩基を遊離させ、該化合物
についてクロマトグラフィー（１：１ＮＨ_３飽和ＣＨＣｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ）を行
って最終生成物を得た。

【０１５３】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）ｄ：７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．
４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２
Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。

【０１５４】 プロテイナーゼ阻害測定のためのin vitroアッセイ ヒトα−トロンビンおよびヒトトリプシンのアッセイを、０．０５Ｍ ＴＲＩ Ｓ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ中２５℃で行 った。トリプシンアッセイでは、１ｍＭ ＣａＣｌ_２も含有させた。

【０１５５】 ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解速度測定では、サーモマックス
（Thermomax）９６ウェルプレート読取装置を用いて、ｐ−ニトロアニリンの時 間依存的出現を測定した（４０５ｎｍで）。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａ（サルコシン
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド）を用いて、ヒトα−トロンビン（Ｋ_ｍ ＝１２５μＭ）およびヒトトリプシン（Ｋ_ｍ＝５９μＭ）のアッセイを行った。
ｐ−ニトロアニリド基質濃度は、８２７０ｃｍ^−１Ｍ^−１の吸光係数を用いて、
３４２ｎｍでの吸光度測定値から求めた。

【０１５６】 トロンビンの阻害度が高い強力な阻害薬（Ｋ_ｉ＜１０ｎＭ）を用いたある種の
試験では、さらに感受性の高い活性アッセイを用いた。そのアッセイでは、蛍光
発生基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−７−アミノ−
４−トリフルオロメチルクマリン）（Ｋ_ｍ＝２７μＭ）のトロンビン触媒加水分
解速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン産生に関連する５００
ｎｍ（４００ｎｍで励起）での蛍光増加から求めた。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃのスト
ック液の濃度は、ストック液小分けサンプルのトロンビンによる完全な加水分解
で産生された７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍでの吸
光度の測定値から求めた。

【０１５７】 活性のアッセイは、基質のストック液を１０倍以上に希釈して、最終濃度≦０
．５Ｋ_ｍとし、酵素または阻害薬と平衡となった酵素を含む溶液とすることで行
った。酵素と阻害薬との間で平衡を得るのに必要な時間は、対照実験で決定した
。阻害薬非存在下での生成物形成の初期速度（Ｖ_０）または阻害薬存在下での生
成物形成の初期速度（Ｖ_ｉ）を測定した。競争的阻害があり、Ｋ_ｍ／［Ｓ］、［
Ｉ］／ｅおよび［Ｉ］／ｅ（［Ｓ］、［Ｉ］およびｅはそれぞれ、基質、阻害薬
および酵素の総濃度を表す）と比較して１が無視できるものと仮定すると、阻害
薬の酵素からの解離についての平衡定数（Ｋ_ｉ）は、式１で示した［Ｉ］へのＶ _０ ／Ｖ_ｉの依存性から得ることができる。

【０１５８】

【数１】

【０１５９】 このアッセイによって示された活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、難
治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、
深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、ならびに再疎通化血管の再閉塞もしくは再
狭窄を患う患者における各種状態を治療する上で、治療用有用であることを示し
ている。

【０１６０】 血栓性閉塞を測定するためのin vivo試験 クルツらの報告に記載の方法（Kurtz et al., Thrombosis Research, No.60,
p.269 (1990)）に実質的に従った、以下に記載のラット塩化第二鉄アッセイを用
いた３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−
メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの試
験を行って、本発明のトロンビン阻害薬のin vivo活性を求めた。ジアル（dial ）−ウレタン溶液（体重１００ｇ当たり０．１ｍＬの腹腔内投与）により、雄ス
プレーグ・ドーリーラット（体重２００〜３５０ｇ）に麻酔を施し、長さ１２イ
ンチのＰＥ５０管に連結されている２３ゲージ針を用いて側部尾静脈にカニュー
レ挿管した。管を管アダプタによって三方弁に取り付けた。生理食塩水（対照）
または被験化合物のうちの適当な方を、尾静脈カテーテルから投与した。長さ０
．７５インチのＰＥ２０５管を用いて、気管開口術を行った。右頸動脈を露出さ
せ、直径１．３ｍｍのドップラー流動プローブを血管に取り付けた。加熱灯を用
いて、体温を３７℃に維持した。

【０１６１】 ラット６匹を、尾静脈を介して投与される生理食塩水または被験化合物の連続
静脈注入に無作為に割り付けた。被験化合物は、１０μｇ／ｋｇ／分の速度で投
与した。投与注入を開始してから６０分後に、３５％ＦｅＣｌ_３で飽和させた３
ｍｍ正方形のワットマン（Whatman）Ｎｏ．１濾紙を、流動プローブに対して遠 位の露出頸動脈に取り付けた。血栓閉塞が起こらなかった場合には、ＦｅＣｌ_３ 投与後、さらに９０分間投与注入を継続し（総注入期間１５０分）、あるいは血
管の血栓閉塞が起こってから３０分後に注入を終了した。閉塞までの時間は、Ｆ
ｅＣｌ_３投与から血管の血栓閉塞までの時間とした。試験終了後（閉塞を起こさ
なかった動物ではＦｅＣｌ_３投与から９０分後、あるいは血栓閉塞が起こってか
ら３０分後）、心臓穿刺により、３．８％クエン酸ナトリウム０．３ｍＬ中に、
３ｍＬの採血を行った。

【０１６２】 実施例８ 錠剤製造 化合物１−７（「活性化合物」）をそれぞれ２５．０、５０．０および１００
．０ｍｇ含有する錠剤を、以下に記載のように製造する。

【０１６３】

【表５】

【０１６４】 活性化合物、セルロースおよびコーンスターチの一部を全て混和し、造粒して
、１０％コーンスターチペーストを得る。得られる細粒を篩にかけ、乾燥し、残
りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。次に、得られ
た細粒を打錠して、１錠当たり有効成分をそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ
および１００．０ｍｇ含有する錠剤とする。

【０１６５】 実施例９ 錠剤製造 化合物１−７錠剤の組成例を以下に示す。

【０１６６】

【表６】

【０１６７】 ２ｍｇ錠、１０ｍｇ錠および５０ｍｇ錠は、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酸化チタンの水系分散液でフィルム
コーティングし、みかけ上重量増２．４％とした。

【０１６８】直接打錠による錠剤製造 有効成分ＩＶ、マニトールおよび微結晶セルロースを、指定の径（一般には２
５０〜７５０μｍ）のメッシュスクリーンで篩い、好適な混合機で合わせた。次
に、得られる乾燥粉末混合物中に薬剤が均等に分散するまで、混合物を混合した
（通常１５〜３０分間）。ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、混合機に加え
、その後さらに混和して（代表的には２〜１０分間）、前圧縮混合物を得た。次
に、該前圧縮混合物に、許容される崩壊時間を有する（規格は、圧縮錠の大きさ
および力価によって変動する）好適な物理的強度の錠剤が得られるだけの力を加
えることで（通常は０．５〜２．５メートルトンの範囲）、圧縮を行った。力価
２ｍｇ、１０ｍｇおよび５０ｍｇの場合、錠剤を除塵し、水溶性ポリマーおよび
顔料の水系分散液でフィルムコーティングした。

【０１６９】乾燥細粒を用いた錠剤製造 別法として、乾燥粉末混合物を軽く力を加えることで圧縮し、再度粉砕して、
所定粒径の細粒を得る。該細粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、上記のよ
うに打錠する。

【０１７０】 実施例１０ 静脈投与製剤 化合物１−７の静脈投与製剤を、一般的な静脈投与製剤法に従って調製した。

【０１７１】

【表７】

【０１７２】 組成Ａ〜Ｃの例としては以下のものがある。

【０１７３】

【表８】

【０１７４】 グルクロン酸に代えて、静脈投与に好適なｐＨ範囲で妥当な緩衝能力を有する
Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸またはいずれかの医薬的に許容される酸／共役塩基な
どの他の各種緩衝剤酸を用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 43/00 43/00 １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 バツカ，ジヨージフ・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウイリアムズ，ピーター・デイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 HH04 HH06 JJ04 KK09 LL04 PP03 PP12 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 MA01 NA14 ZA36 ZA40 ZA45 ZA54

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容さ
   れる塩。 【化１】 ［式中、 ＸはＯまたはＨ_２であり； Ｒ^１およびＲ^２は独立に、 水素、 Ｃ_１−６アルキル−、 Ｃ_２−６アルケニル、 Ｃ_２−６アルキニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル−、 Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−、 ジ（Ｃ_３−８シクロアルキル）Ｃ_１−６アルキル−、 アリール、 アリールＣ_１−６アルキル−、 ジ（アリール）Ｃ_１−６アルキル− からなる群から選択され；上記においてアリールは、未置換であるか−ＯＨ、
   −ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルもしくはハロゲンで置換
   された不飽和の６員炭素環であり； Ｂは 【化２】 であり； 上記式において、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、 水素、 Ｃ_１−４アルキル、 Ｃ_２−４アルケニル、 Ｃ_２−４アルキニル、 Ｃ_１−４アルコキシ、 ハロゲン、 −ＣＯＯＨ、 −ＯＨ、 −ＣＯＯＲ^７（Ｒ^７はＣ_１−４アルキルである）、 −ＣＯＮＲ^８Ｒ^９（Ｒ^８およびＲ^９は独立に、水素またはＣ_１−４アルキル
   である）、 −ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、 −ＯＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、 −ＯＣＨ_２ＣＯ_２（ＣＨ_２）_１−３ＣＨ_３、 −Ｏ（ＣＨ_２）_１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１（Ｒ^１０およびＲ^１１は独立
   に、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは−ＣＨ_２ＣＦ_３で
   ある）、 −（ＣＨ_２）_１−４ＯＨ、 −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、 −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、 −ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、 −ＳＯ_２ＮＨ_２ からなる群から選択されるか；あるいは Ｂは 【化３】 であり； 上記式中、Ｒ^６およびＲ^１２は同一でも異なっていても良く、 水素、 Ｃ_１−６アルキル−、 Ｃ_２−６アルケニル−、 Ｃ_２−６アルキニル−、 Ｃ_３−８シクロアルキル−、 アリール、 アリールＣ_１−６アルキル− であり；上記においてアリールは、未置換であるか−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_{１− ６} アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルもしくはハロゲンで置換された不飽和の６
   員炭素環である。］
2. 【請求項２】 下記の構造を有する請求項１に記載の化合物および該化合物
   の医薬的に許容される塩。 【化４】 ［式中、 Ｒ^１およびＲ^２は独立に、 水素、 Ｃ_１−６アルキル−、 Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−、 ジ（Ｃ_３−８シクロアルキル）Ｃ_１−６アルキル−、 アリールＣ_１−６アルキル−、 ジ（アリール）Ｃ_１−６アルキル− からなる群から選択され；上記においてアリールは、未置換であるかハロゲン
   によってモノ置換もしくはジ置換されており； Ｂは 【化５】 であり； 上記式において、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、 水素、 ハロゲンもしくは −ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１１（Ｒ^１１はＣ_１−４アルキルである） からなる群から選択されるか；あるいは Ｂは 【化６】 であり； 上記式中、Ｒ^６およびＲ^１２は同一でも異なっていても良く、水素もしくは−
   ＣＨ_３である。］
3. 【請求項３】 下記の構造を有する請求項２に記載の化合物および該化合物
   の医薬的に許容される塩。 【化７】 ［式中、 Ｒ^１は水素、 【化８】 であり； Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールＣ_１−６アルキルで
   あり； Ｂは、 【化９】 である。］
4. 【請求項４】 下記式の構造式を有する請求項３に記載の化合物および該化
   合物の医薬的に許容される塩。 【化１０】 ［式中、 Ｒ^１は、水素、 【化１１】 である。］
5. 【請求項５】 下記の化合物からなる群から選択される請求項４に記載の化
   合物。 【化１２】 【化１３】
6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含
   有する組成物。
7. 【請求項７】 請求項６に記載の組成物を血液に加える段階を有する、血液
   でのトロンビン阻害方法。
8. 【請求項８】 請求項６に記載の組成物を血液に加える段階を有する、血液
   での血小板凝集物形成の阻害方法。
9. 【請求項９】 請求項６に記載の組成物を血液に加える段階を有する、血液
   での血栓形成の阻害方法。
10. 【請求項１０】 フィブリノーゲン受容体拮抗薬とともに請求項１に記載の
    化合物を血液に加える段階を有する、血液での血栓形成の阻害方法。
11. 【請求項１１】 哺乳動物において血栓形成阻害、血栓形成予防、トロンビ
    ン阻害、フィブリン形成阻害および血小板凝集物形成阻害を行うための医薬品の
    製造での、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の使
    用。
12. 【請求項１２】 哺乳動物における静脈血栓塞栓症および肺塞栓症の治療ま
    たは予防方法であって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を
    有する方法。
13. 【請求項１３】 哺乳動物における深部静脈血栓症の治療または予防方法で
    あって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
14. 【請求項１４】 哺乳動物における心原性血栓塞栓症の治療または予防方法
    であって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
15. 【請求項１５】 ヒト及び他の哺乳動物における血栓塞栓性卒中の治療また
    は予防方法であって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有
    する方法。
16. 【請求項１６】 哺乳動物における癌および癌化学療法に関連する血栓症の
    治療または予防方法であって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する
    段階を有する方法。
17. 【請求項１７】 哺乳動物における不安定狭心症の治療または予防方法であ
    って、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
18. 【請求項１８】 哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
    を有する、哺乳動物における心筋梗塞の治療または予防方法。
19. 【請求項１９】 哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
    を有する、哺乳動物における心房細動関連の心原性血栓塞栓症の治療または予防
    方法。
20. 【請求項２０】 哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
    を有する、哺乳動物における補綴心臓弁関連の心原性血栓塞栓症の治療または予
    防方法。
21. 【請求項２１】 哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
    を有する、哺乳動物における心疾患関連の心原性血栓塞栓症の治療または予防方
    法。
22. 【請求項２２】 哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
    を有する、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化の治療または予防方法。
23. 【請求項２３】 哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
    を有する、蛋白Ｃ欠乏症、蛋白Ｓ欠乏症、アンチトロンビンＩＩＩおよび因子Ｖ
    ライデンなどの先天性血栓形成性疾患を有する哺乳動物における血栓症の治療ま
    たは予防方法。
24. 【請求項２４】 哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
    を有する、全身紅斑性狼瘡などの後天性血栓形成性障害を有する哺乳動物におけ
    る血栓症の治療または予防方法。
25. 【請求項２５】 哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
    を有する、哺乳動物における虚血性心疾患の治療または予防方法。
26. 【請求項２６】 血液と接触する機器の血液凝固傾向を低下させる方法であ
    って、該機器を請求項６に記載の組成物でコーティングする段階を有する方法。
27. 【請求項２７】 哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
    を有する、経皮経管冠動脈血管形成術時またはその後の哺乳動物における再閉塞
    の治療または予防方法。
28. 【請求項２８】 哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
    を有する、経皮経管冠動脈血管形成術後の哺乳動物における再狭窄の治療または
    予防方法。
29. 【請求項２９】 哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
    を有する、哺乳動物における冠動脈バイパス人工血管の閉塞の治療または予防方
    法。
30. 【請求項３０】 哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
    を有する、哺乳動物における閉塞性脳血管疾患の治療または予防方法。
31. 【請求項３１】 哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
    を有する、哺乳動物に挿管された動静脈カニューレにおける開通性維持方法。
32. 【請求項３２】 哺乳動物に対して請求項６に記載の組成物を投与する段階
    を有する、哺乳動物における留置カテーテルの開通性維持方法。