JP2001516719A - モノアミンオキシダーゼ阻害剤およびｈ５−ＨＴ１Ｂアンタゴニストまたは部分的アゴニストの組み合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤である第一の成分（ａ）およびラセミ体、Ｒ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーとしての式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｘは、ＣＨ₂、Ｏであり；Ｙは、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯであり；Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり；Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンであり；Ｒ₃は、式IIであり；そしてＲ₄およびＲ₅は、独立してＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである〕を有する選択的ｈ５−ＨＴ_1Bアンタゴニストまたは部分的アゴニストである第二の成分（ｂ）からなり、成分（ａ）および（ｂ）が遊離塩基、溶媒和物またはその医薬的に許容し得る塩の形態にある組み合わせ、その製法、その組み合わせを含有する医薬処方、その組み合わせの使用、その組み合わせでうつ病、不安およびＯＣＤのような感情障害を治療する方法、ならびにその組み合わせを含有するキットに関するものである。 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、遊離塩基、溶媒和物またはその医薬的に許容し得る塩の形態にある
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤および選択的ｈ５−ＨＴ_1B受容体アン
タゴニストまたは部分的アゴニスト、さらに詳しくはピペリジル−またはピペラ
ジニル−置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンまたは３,４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体の組み合わせからなる生成物に関するもので
ある。本発明は、また、本発明の組み合わせを製造する方法、この組み合わせを
含有する医薬処方、および、うつ病、不安、強迫疾患（ＯＣＤ）などのような感
情障害を治療する改善剤としての同時的投与または別個の投与によるこの組み合
わせの使用に関するものである。

【０００２】

【発明の背景】

現在、一般に、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）を包含する抗う
つ病剤は、十分な臨床効果に達するまでに２〜４週間を必要とするものとみなさ
れている。反対に、副作用は直ちに起こる。すなわち、抗うつ病剤の作用の緩慢
な開始は、患者が薬剤の治療効果でない副作用を体験する患者に対する易損性期
間を与える。この期間の間中、治療をつづけることについて患者を説得すること
は、しばしば治療医師の重荷となる。さらに、自殺の危険のある患者においては
、作用の開始が徐々であるために、患者は十分な逆転症状を体験することなく第
一歩に戻り、自殺の危険の機会（window）および頻繁な入院の必要性を招く。作
用の急速な開始を示す抗うつ病剤は、急速な症状減少のために有利であるばかり
でなく、患者および医師に受け入れられ、入院の必要性および期間を減少する。
十分な臨床効果に達するまでに同様に長期間を要することは、不安およびＯＣＤ
のような他の感情障害の治療においても証明されている。

【０００３】

【発明の要約】

本発明は、部分的には、ＭＡＯ阻害剤および５−ＨＴ_1B受容体のアンタゴニス
トまたは部分的アゴニストの組み合わせに関するものである。有利には、この組
み合わせによる処置は、５−ＨＴの増強された放出を生ずる。

【０００４】 脳における５−ＨＴ伝達は、体細胞樹状突起の５−ＨＴ_1A受容体（細胞発火の
速度）および末端ｈ５−ＨＴ_1B受容体（５−ＨＴの放出）によって負に調節され
る。ＭＡＯ阻害剤は、両方のこれらの位置において作用することによって５−Ｈ
Ｔの伝達を減少する。末端ｈ５−ＨＴ_1B受容体のアンタゴニストは、神経末端に
おける５−ＨＴ放出の減少を妨げてシナプスの５−ＨＴの上昇した濃度を生じ、
ｈ５−ＨＴ_1B受容体のアンタゴニストがＭＡＯ阻害剤の効能を改善する臨床の可
能性を有し、治療的作用の急速な開始に対する新規な合理性を提供することを示
す。

【０００５】組み合わせ すなわち、モノアミンオキシダーゼ阻害剤で第一の成分（ａ）を、ラセミ体、
Ｒ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーとしての式（Ｉ）

【化３】 〔式中、 Ｘは、ＣＨ₂、Ｏであり； Ｙは、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯであり； Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり； Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンであり； Ｒ₃は、

【化４】 であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立してＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである〕 を有する選択的ｈ５−ＨＴ_1Bアンタゴニストまたは部分的アゴニストである第二
の成分（ｂ）（成分(ａ)および(ｂ)は、遊離塩基、溶媒和物、好ましくは水和物
またはその医薬的に許容し得る塩の形態にある）と組み合わせることによって、
作用の急速な開始が起こり、結果として患者のより有効な治療が行われる。

【０００６】 第二の成分（ｂ）の好ましい実施態様においては、ＸがＣＨ₂である式Ｉの化 合物、ＹがＮＨＣＯである式Ｉの化合物およびＲ₃がモルホリノである式Ｉの化 合物である。Ｒ₁が水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ₂が水素、メチル、エチ
ル、メトキシまたは臭素である化合物が好ましい。

【０００７】 式Ｉを有する好ましい化合物は、 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ −２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テ トラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テ トラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−〔５−メトキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１
,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−〔５−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１, ２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−〔５−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１, ２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（４−モルホリノカルボニル）ベン
ズアミド； （Ｒ）−Ｎ−〔５−メトキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１
,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノカルボニルベンズ アミド； （Ｒ）−Ｎ−〔５−ブロモ−８−（ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４− テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； Ｎ−〔５−ブロモ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４ −テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−〔５−ブロモ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１, ２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミ
ド； （Ｒ）−Ｎ−〔５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１, ２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−（４−メチルピペラジニル）−５−メ
トキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド； （Ｒ）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−(４−メチルピペラジニル)−
５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド； （Ｓ）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−(４−メチルピペラジニル)−
５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド； （Ｒ）−Ｎ−（モルホリノカルボニルフェニル）−８−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２− カルボキサミド； （Ｓ）−Ｎ−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ −２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル〕−４−モルホリノベンズアミド； （Ｓ）−Ｎ−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ −２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル〕−４−（４−ピペリドン−１−イル）ベ
ンズアミド； （Ｓ）−Ｎ−〔８−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３, ４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル〕−４−（ジメチルアミノカ
ルボニル）ベンズアミド； Ｎ−〔４−（４−モルホリニル）フェニル〕−８−メトキシ−５−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３ −カルボキサミド である。

【０００８】 特に好ましい化合物は、（Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズア ミド、（Ｒ）−Ｎ−〔５−メトキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド および（Ｒ）−Ｎ−〔５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミドで ある。

【０００９】 （Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーまたはラセミ体としての式
Ｉの化合物は、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の形態で
存在することができる。

【００１０】 本明細書の文脈において、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、直鎖状または分枝鎖状である
ことができる。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−
ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルで
あることができる。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルが好ましく、メチルおよびエチルが特に好
ましい。 本明細書の文脈において、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルは、直鎖状または分枝鎖状である
ことができる。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルであることができ
る。メチルおよびエチルが好ましい。

【００１１】 本明細書の文脈において、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルは、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであることができる。 本明細書の文脈において、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、直鎖状または分枝鎖状であ
ることができる。Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ
、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ネオ−ペン
チルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシまたはｉ−ヘキシルオキシであることができる
。Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシが好ましく、メトキシが特に好ましい。

【００１２】 本明細書の文脈において、ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素であるこ
とができる。臭素が好ましい。 使用される適当な既知のモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）は、モ
クロベミド、フェネルジン、トラニルシプラミン、ブロファロミド、好ましくは
モクロベミドまたはフェネルジンである。しかしながら、本発明による組み合わ
せにおける成分（ａ）は、これらのＭＡＯＩｓにのみ限定されるものではない。

【００１３】 本発明による組み合わせは、活性な第一の成分（ａ）および活性な第二の成分
（ｂ）の両方を含有する一つの医薬処方、または、活性な第一の成分（ａ）に対
する医薬処方および活性な第二の成分（ｂ）に対する医薬処方からなる二つの異
なる医薬処方において存在することができる。医薬処方は、錠剤またはカプセル
、粉末、混合物、溶液または他の適当な医薬処方の形態にあることができる。

【００１４】 本発明の組み合わせは、例えば普通の方法で混合によって、ＭＡＯ阻害剤を上
述した選択的ｈ５−ＨＴ_1Bアンタゴニストと同じ処方に混合することによって製
造することができる。 本発明は、また、ＭＡＯ阻害剤である第一の成分（ａ）および上述したような
選択的ｈ５−ＨＴ_1Bアンタゴニストである第二の成分（ｂ）の組み合わせの同時
投与によって治療作用の開始を改善する方法を包含する。 本発明の他の実施態様は、ＭＡＯ阻害剤である第一の成分（ａ）および上述し
たような選択的ｈ５−ＨＴ_1Bアンタゴニストである第二の成分（ｂ）の組み合わ
せを含有するキットである。キットは使用説明書を包含することができる。

【００１５】医薬処方 本発明によれば、組み合わせ中の化合物は、普通、医薬的に許容し得る投与形
態で、遊離塩基、溶媒和物、例えば水和物または医薬的に許容し得る非毒性の酸
付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫酸塩、スル
ファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩などとしての活性成分を含有する
医薬処方の形態で、経口的に、直腸的にまたは注射によって投与される。投与形
態は、固体、半固体または液状の処方であることができる。普通、活性物質は、
処方の０.１〜９９重量％、特に注射用に企図された処方に対しては０.５〜２０
重量％、そして経口的投与に適した処方に対しては０.２〜５０重量％を構成す る。 医薬処方は、場合によっては補助剤、希釈剤、賦形剤および／または不活性担
体と一緒に、活性成分を含有する。

【００１６】 経口的適用に対する投与単位の形態の本発明の組み合わせの医薬処方を製造す
るために、選択された化合物を固体の賦形剤、例えばラクトース、サッカロース
、ソルビトール、マンニトール、澱粉、例えば馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉ま
たはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤、例えばゼラチンまたはポリビ
ニルピロリドン、崩壊剤、例えばナトリウム澱粉グリコレート、架橋結合したＰ
ＶＰ、クロス−カラメロースナトリウムおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラ
フィンなどと混合し、次いで、錠剤に圧縮することができる。被覆された錠剤が
必要である場合は、上述したようにして製造された芯を、例えばアラビアゴム、
ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含有する濃厚な糖溶液で被覆することが
できる。このようにする代わりに、錠剤は容易に揮発する有機溶剤または有機溶
剤の混合物に溶解した当業者に既知の重合体で被覆することもできる。異なる活
性物質または活性化合物の異なる量を含有する錠剤を容易に区別するために、こ
れらコーティングに染料を加えることができる。

【００１７】 軟ゼラチンカプセルの処方においては、活性物質を、例えば植物油またはポリ
エチレングリコールと混合することができる。硬ゼラチンカプセルは、錠剤に対
して上述した賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニ
トール、澱粉（例えば馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペクチン）、
セルロース誘導体またはゼラチンを使用した活性物質の顆粒を含有することがで
きる。また、液状または半固体状の薬剤を、硬ゼラチンカプセルに充填すること
ができる。

【００１８】 直腸適用に対する投与単位は、溶液または懸濁液であることができるか、また
は中性の脂肪基剤と混合された活性物質を含有する坐剤または植物油またはパラ
フィン油と混合された活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態で製造す
ることができる。経口的適用に対する液状処方は、シロップまたは懸濁液、例え
ば上述した活性物質約０.２〜２０重量％（残りは、糖およびエタノール、水、 グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である）を含有する溶液の形
態にあることができる。場合によっては、このような液状処方は、着色剤、風味
剤、サッカリンおよび濃化剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは当業者
に知られている他の賦形剤を含有することができる。

【００１９】 注射による非経口的適用に対する溶液は、好ましくは約０.５〜１０重量％の 濃度の活性物質の水溶性の医薬的に許容し得る塩の水溶液において製造すること
ができる。これらの溶液は、また、安定剤および／または緩衝剤を含有すること
ができ、有利には種々の投与単位アンプル中において提供される。

【００２０】 ヒトの治療的処置における本発明の組み合わせ中の活性化合物の適当な一日当
たりの使用量は、経口的投与においては体重１kg当たり約０.０１〜１００mgで あり、非経口的投与においては体重１kg当たり０.００１〜１００mgである。活 性なｈ５−ＨＴ_1Bアンタゴニストの一日当たりの使用量は、ＭＡＯ阻害剤の一日
当たりの使用量とは非常に異なっていることができるが、使用量は、また両方の
活性化合物に対して同じであることもできる。

【００２１】医薬的使用 他の見地においては、本発明は、ＭＡＯ阻害剤である第一の成分（ａ）と上述
した式Ｉを有する選択的ｈ５−ＨＴ_1Bアンタゴニストまたは部分的アゴニスト、
好ましくはアンタゴニストである第二の成分（ｂ）との組み合わせの使用および
５−ヒドロキシトリプタミン仲介疾患、例えば感情障害の治療における使用を提
供する。感情障害の例は、ＣＮＳにおける疾患、例えば気分疾患（うつ病、主要
抑うつ性エピソード、気分変調、季節性感情障害、抑うつ性期の双極性疾患）、
不安疾患（強迫疾患、広所恐怖症を有する／有しない恐慌性障害、対人恐怖、特
殊な恐怖、全般不安疾患、心的外傷後ストレス障害）、人格異常疾患（衝動抑制
の疾患、抜毛狂）である。ＣＮＳにおける他の疾患、例えば肥満症、食欲不振、
病的飢餓、月経前症状、性的障害、アルコール中毒症、タバコ乱用、自閉症、注
意欠陥症、機能亢進疾患、片頭痛、記憶疾患（年令関連記憶障害、初老期および
老年痴呆）、病的攻撃性、精神分裂、内分泌疾患（例えばプロラクチン血症）、
発作、運動障害、パーキンソン病、体温調節、疼痛、高血圧症もまた、上述した
組み合わで治療することができる。他のヒドロキシトリプタミン仲介疾患の例は
、尿失禁、血管痙攣および腫瘍の成長制御（例えば肺癌）であり、同様にこれら
の疾患を上述した組み合わせで治療することができる。

【００２２】中間体の製法 １．ＹがＮＨＣＯであり、ＸがＣＨ₂またはＯである場合 (ｉ) 式IIIの化合物を得るためのラセミ体またはエナンチオマーとしての式II

【化５】 の化合物のベンジル化は、適当なベンジル化剤、例えば臭化ベンジルまたは塩化
ベンジルのようなハロゲン化ベンジルまたは活性化アルコール、例えばベンジル
メシレートまたはベンジルトシレートとの反応によって実施することができる。
反応は、＋２０℃〜＋１５０℃の範囲の温度で適当な塩基、例えばＮａＯＨ、Ｎ
ａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃またはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを使 用して、適当な溶剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトンまたはア セトニトリル中で化合物IIの塩または塩基を使用して実施することができる。適
当な触媒、例えば沃化カリウムまたは沃化ナトリウムの存在は、反応の速度を増
加させることができる。式IIにおける窒素は、また適当な溶剤、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、メタノールまたはエタノール中において、還元剤、例
えばシアノ硼水素化ナトリウムまたは水素化硼素ナトリウムの存在下において、
または触媒的にＨ₂およびパラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルを含有す る適当な触媒を使用して、アリールアルデヒドによる還元的アルキル化によって
保護することもできる。ｐ−トルエンスルホン酸のようなプロトン供与体を使用
してイミン／エナミンの形成を触媒し、酢酸のような適当な酸によってｐＨを僅
かに酸性に調節して反応を速めて化合物IIIを得ることができる。

【００２３】 (ii) 式IVの化合物を得るための式III

【化６】 の化合物の脱メチル化は、適当な溶剤中において化合物を酸性試薬、例えば水性
ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＢｒ／ＣＨ₃ＣＯＯＨ、ＢＢｒ₃、ＡｌＣｌ₃、ピリジン−ＨＣ ｌで、または塩基性求核試薬、例えばＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄Ｓ^-またはＣ₂Ｈ₅Ｓ^-で処理す ることによって実施することができる。適当な溶剤は、塩化メチレンまたはクロ
ロホルムであり、反応は、−７８℃〜＋６０℃の間の温度で行われる。

【００２４】 (iii)

【化７】

【００２５】 式Ｖの化合物への式IVの化合物の変換は、式VI

【化８】 （式中、Ｌは脱離基、例えば塩素、臭素または沃素のようなハロゲンまたはアル
カン−またはアレンスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ
基を示し、Ｒ_aおよびＲ_bは、水素または低級アルキル、例えばメチルである）の
化合物との反応によって実施することができる。該方法は、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂Ｃ Ｏ₃、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＢｕＬｉまたはＮａＨのような塩基との反応によって 得られた式IVの化合物の塩を使用して実施することができる。反応は、適当な溶
剤、例えば非プロトン性溶剤、例えばジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ ド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンまたは石油エーテル中で行なうこ
とができ、反応は＋２０℃〜＋１５０℃の間で行われる。

【００２６】 (iv)

【化９】 式VIIの化合物への式Ｖの化合物の転位は、＋２０℃〜＋１５０℃の範囲の温 度で適当な溶剤、例えば非プロトン性溶剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ ド、ジオキサン、１,１,３,３−テトラメチル尿素、テトラヒドロフランまたは ヘキサメチル燐酸トリアミド中において、適当な塩基、例えばＫ₂ＣＯ₃、ＫＯＨ
、カリウム第３ブトキシドまたはＮａＨを使用して実施することができる。溶剤
中における適当な濃度の１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミドンまたはヘキサメチル燐酸トリアミドのような補助溶剤の存在は
、反応の速度を増加させることができる。

【００２７】 (ｖ) 化合物VIIIへの式VIIの化合物の加水分解は、適当な溶剤、例えばＨ₂Ｏ、
エタノール、メタノールまたはこれらの混合物中でＨ₂ＳＯ₄、ＨＣｌまたはＨＢ
ｒのような酸を使用して酸性条件下で＋２０℃〜＋１００℃の温度で、または適
当な溶剤、例えばＨ₂Ｏ、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物中でＮ ａＯＨまたはＫＯＨのような塩基を使用して塩基性条件下で＋２０℃〜＋１００
℃の温度で実施することができる。

【００２８】 (vi)

【化１０】

【００２９】 式IXの化合物への式VIIIの化合物の変換は、 (ａ) 式Ｘ

【化１１】 （式中、Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルである）の化合 物との反応によって実施することができる。この方法は、Ｎ,Ｎ′−カルボニル ジイミダゾールのようなカップリング試薬の存在下において適当な溶剤、例えば
非プロトン性の／無水の溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチ ルホルムアミド中で実施することができ、反応は＋２０℃〜＋１３０℃の間の温
度で行われる。この反応後に、＋２０℃〜還流温度の間の温度で適当な溶剤、例
えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、イミドを適当な還元剤、
例えばＬｉＡｌＨ₄で還元する、または

【００３０】 (ｂ) 式XI

【化１２】 （式中、Ｌは脱離基、例えば塩素または臭素のようなハロゲンまたはアルカン−
またはアレンスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示
し、Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルである）の化合 物との反応によって実施することができる。方法は、適当な塩基、例えばＫ₂Ｃ Ｏ₃、ＮａＨＣＯ₃またはＫＯＨを使用して適当な溶剤、例えばエタノール、ブタ
ノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは水とアセトニト リルの混合物中で実施することができ、反応は＋２０℃〜＋１５０℃の間の温度
で行われる。

【００３１】 Ｒ₁がＣ₁〜Ｃ₆アルキルである式IXのアルキル化された化合物へのＲ₁が水素で
ある式IXの化合物の変換は、Ｒ₁−Ｌ（式中、Ｌは適当な脱離基、例えば塩素、 臭素または沃素のようなハロゲンまたはアルカン−またはアレンスルホニルオキ
シ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり、Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₆アルキル である）のような適当なアルキル化試薬を使用して実施することができる。反応
は、適当な塩基、例えばＫ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃、ＮａＯＨまたはトリエチルア ミンのようなトリアルキルアミンを使用して適当な溶剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチ ルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中で実施
することができる。反応は＋２０℃〜＋１２０℃の間の温度で行うことができる
。または

【００３２】 Ｒ₁がＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルである式IXのアルキル 化された化合物へのＲ₁が水素である式IXの化合物の変換は、適当な溶剤、例え ばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールまたはエタノール中で還元剤、
例えばシアノ硼水素化ナトリウムまたは水素化硼素ナトリウムの存在下または触
媒的にＨ₂およびパラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルを含有する適当な 触媒を使用して、化合物Ｒ₁−ＣＨＯ（式中、Ｒ₁は水素またはＣ₁〜Ｃ₅アルキル
である）またはＣ₃〜Ｃ₆環状ケトンによる還元的アルキル化によって実施するこ
とができる。ｐ−トルエンスルホン酸のようなプロトン供与体を使用してイミン
／エナミンの形成を触媒することができ、そして酢酸のような適当な酸による僅
かに酸性へのｐＨの調節は、反応を速める。

【００３３】 (vii)

【化１３】 式XIIの化合物を得るための式（IX）（式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルま
たはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルである）の化合物のハロゲン化は、Ｂｒ₂、Ｃｌ₂、
Ｉ₂、ＩＣｌまたはＳＯ₂Ｃｌ₂のような適当なハロゲン化剤を使用して芳香族求 電子置換によって遂行することができる。反応は、適当な塩基、例えば酢酸ナト
リウムのようなアルカリ金属の酢酸塩を使用してまたは使用しないで、−２０℃
〜室温の間の反応温度で、適当な溶剤、例えば酢酸、ＨＣｌ／エタノールまたは
水中で化合物IXの塩または塩基を使用して実施することができる。

【００３４】 (viii)

【化１４】 （式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり、 Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）。

【００３５】 式XIIIの化合物への式XIIの化合物の変換は、適当なアルキル−リチウムまた は金属、例えばブチルリチウム、リチウムまたはマグネシウム片を使用して適当
な無水の溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で金属−ハ
ロゲン交換し、次いで適当なハロゲン化アルキル、例えば沃化メチル、臭化エチ
ルまたは沃化プロピルで処理し、反応を−７８℃〜室温の範囲の反応温度で遂行
し、次いで適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中および＋２０℃〜＋１２
０℃の間の反応温度におけるパラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有
する適当な触媒上の水素添加によりベンジル基を開裂することによって、または
他の求電子試薬、例えばアセトアルデヒドまたはクロロギ酸メチルで処理し、そ
の後以下の適当な処理を行うことによって実施することができる。後者の処理の
場合における反応は、−７８℃〜室温の範囲の反応温度で遂行することができる
。

【００３６】 アセトアルデヒドを求電子試薬として使用する場合においては、上記反応後に
、適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中におけるパラジウム、ロジウム、
白金またはニッケルを含有する適当な触媒上の水素添加によってベンジルアルコ
ールを還元し、ベンジル基を開裂し、反応を＋２０℃〜＋１２０℃の間の反応温
度で行う。

【００３７】 クロロギ酸メチルを求電子試薬として使用する場合においては、上記反応後に
、水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤を使用して適当な溶剤、例
えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中でメチルエステルを還元し、
反応を＋２０℃〜還流温度の間で行い、次いで適当な溶剤、例えば酢酸またはエ
タノール中におけるパラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当
な触媒上の水素添加によってベンジル基の開裂およびベンジルアルコールの還元
を行い、反応を＋２０℃〜＋１２０℃の間で行う。

【００３８】 Ｒ₁が水素である場合は、ピペラジン窒素をリチウム化工程の前に、適当な保 護基、例えばベンジル基または当業者に知られている他の保護基で保護し、当業
者に知られている方法によって除去して式XIIIの化合物を得る。

【００３９】 (ix)

【化１５】 式XIV（式中、Ｒ_cは適当な保護基である）の化合物への式XIII（式中、Ｒ₁は 水素である）の化合物の変換は、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはＫ ₂ ＣＯ₃を使用し、−２０℃〜＋６０℃の間の温度で、適当な溶剤、例えば塩化メ
チレンまたはクロロホルム中において適当な保護試薬、例えばジ−第３ブチルジ
カーボネートでピペラジン環を保護することによって実施することができる。

【００４０】 (ｘ)

【化１６】 式XV（式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルで ある）の化合物への式IX（式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆ シクロアルキルである）の化合物の変換は、適当な溶剤、例えば酢酸またはエタ
ノール中におけるパラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な
触媒上の水素添加によるベンジル基の開裂によって実施することができ、反応は
＋２０℃〜＋１２０℃の間の温度で行うことができる。

【００４１】 (xi)

【化１７】 式XVI（式中、Ｒ_cは適当な保護基を示す）の化合物への式IX（式中、Ｒ₁は水 素である）の化合物の変換は、 (ａ) ＋２０℃〜＋１２０℃の間の反応温度で適当な溶剤、例えば酢酸または
エタノール中でパラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルを含有する触媒を使
用する水素添加、または (ｂ) ＋２０℃〜還流温度の間の反応温度で、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／
Ｃの存在下においてメタノールのような適当な溶剤中で行われる脱ベンジル化 によって実施することができる。

【００４２】 該反応後に、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはＫ₂ＣＯ₃を使用し、
−２０℃〜＋６０℃の間の温度で、適当な溶剤、例えば塩化メチレンまたはクロ
ロホルム中において適当な保護試薬、例えばジ第３ブチルジカーボネートでピペ
ラジン環を保護する。

【００４３】 (xii)

【化１８】 式XVIIの化合物を得るための式XV（式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまた はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルである）の化合物のハロゲン化は、Ｂｒ₂、Ｃｌ₂、Ｉ ₂ 、ＩＣｌまたはＳＯ₂Ｃｌ₂のような適当なハロゲン化剤を使用する芳香族求電 子置換によって遂行することができる。反応は適当な塩基、例えば酢酸ナトリウ
ムのようなアルカリ金属の酢酸塩を使用するかまたは使用することなく、−２０
℃〜室温の間の反応温度で、適当な溶剤、例えば酢酸、ＨＣｌ／エタノールまた
は水中において化合物XVの塩または塩基を使用して実施することができる。

【００４４】 (xiii)

【化１９】 式XVIII（式中、Ｒ_cは適当な保護基である）の化合物への式XVII（式中、Ｒ₁ は水素である）の化合物の変換は、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたは
Ｋ₂ＣＯ₃を使用し、−２０℃〜＋６０℃の間の温度で、適当な溶剤、例えば塩化
メチレンまたはクロロホルム中で適当な保護試薬、例えばジ−第３ブチルジカー
ボネートでピペラジン環を保護することによって実施することができる。

【００４５】 (xiv)

【化２０】 式XXの化合物を得るためのラセミ体またはエナンチオマーとしての式XIX（式 中、Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである）の化合物（ＸがＯである場合は、Thorber
g. S.O等、 Acta Pharm. Suec. 1987, 24, 169-182に記載されており；ＸがＣＨ₂ である場合は商業的に入手することができる）のハロゲン化は、Ｂｒ₂、Ｃｌ₂、
Ｉ₂、ＩＣｌまたはＳＯ₂Ｃｌ₂のような適当なハロゲン化剤を使用する芳香族求 電子置換によって遂行することができる。反応は適当な塩基、例えば酢酸ナトリ
ウムのようなアルカリ金属の酢酸塩を使用するかまたは使用することなく、−２
０℃〜室温の間の反応温度で、適当な溶剤、例えば酢酸、ＨＣｌ／エタノールま
たは水中で化合物XIXの塩または塩基を使用して実施することができる。

【００４６】 (xv) 式XXI

【化２１】 の化合物を得るためのラセミ体またはエナンチオマーとしての式XXのベンジル化
は、適当なベンジル化剤、例えば臭化ベンジルまたは塩化ベンジルのようなハロ
ゲン化ベンジルまたは活性化アルコール、例えばベンジルメシレートまたはベン
ジルトシレートとの反応によって実施することができる。反応は＋２０℃〜＋１
５０℃の範囲の室温で適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ＮａＯＨ、ＮａＨ
ＣＯ₃またはＫ₂ＣＯ₃を使用して適当な溶剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトンまたはアセトニトリル中で、式XXの化合物の塩または塩基を使用し
て実施することができる。適当な触媒、例えば沃化カリウムまたは沃化ナトリウ
ムのようなアルカリ金属のハロゲン化物の存在は、反応の速度を増加させる。

【００４７】 (xvi)

【化２２】 式XXII（式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル であり、Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである）の化合物への式XXIの化合物の変換は
、式XXIII

【化２３】 （式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルである） の化合物との反応によって実施することができる。方法は、適当なパラジウム触
媒、例えばＰｄＺ₂、Ｌ′₂Ｐｄ(０)またはＬ′₂ＰｄＺ₂（式中、Ｚはハロゲン、
例えば塩素または臭素を示し、Ｌ′は適当なリガンド、例えばトリフェニルホス
フィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリフェニルア
ルシン、またはジベンジリデンアセトンを示す）の存在下において、リガンドＬ
″、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリフリル
ホスフィン、２,２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１′−ビナフタレン
（ラセミ体またはエナンチオマーとしての）またはトリフェニルアルシンを添加
するかまたは添加することなく、適当な塩基、例えばナトリウム第３ブトキシド
またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用して適当な溶剤、例えば
非プロトン性溶剤、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施することができる。反応は、＋ ２０℃〜＋１５０℃の間の温度で実施することができる。

【００４８】 (xvii) 式XXIV

【化２４】 （式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり、 Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである）の化合物への式XXIIの化合物の変換は、＋２ ０℃〜＋１２０℃の間の反応温度で適当な溶剤、例えば酢酸またはエタノール中
でパラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルを含有する触媒を使用する水素添
加によって実施することができる。

【００４９】 (xviii)

【化２５】 式XXV（式中、Ｒ_cは適当な保護基である）の化合物への式XXIV（式中、Ｒ₁は 水素である）の化合物の変換は、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはＫ ₂ ＣＯ₃を使用し、−２０℃〜＋６０℃の間の温度で、適当な溶剤、例えば塩化メ
チレンまたはクロロホルム中で適当な保護試薬、例えばジ−第３ブチルジカーボ
ネートでピペラジン環を保護することによって実施することができる。

【００５０】 (xix)

【化２６】 式XXVI（式中、ＹはＮＨＣＯであり、Ｒ₃は上記の一般式Ｉにおいて定義した 通りである）の化合物への式XV（式中、Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆ シクロアルキルである）の化合物の変換は、適当な塩基、例えばトリエチルアミ
ンのようなトリアルキルアミンを使用して適当な溶剤、例えば塩化メチレンまた
はクロロホルム中で酸塩化物として活性化された式XXVIIの適当な安息香酸でア シル化することによって、または、適当な溶剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルム アミドまたはテトラヒドロフラン中でＮ−メチルモルホリンのような適当な塩基
を使用し、式XXVIIの安息香酸を活性化剤、例えばＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスフィ ン酸クロリドと一緒に使用することによって実施することができる。反応は、＋
２０℃〜＋１５０℃の間の温度で行うことができる。

【００５１】 ２．ＹがＣＯＮＨであり、ＸがＣＨ₂またはＯである場合 (ｉ)

【化２７】 （式中、Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであり、Ｒ_dはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである） 式XXIXの化合物を得るための式XXVIIIの化合物のニトロ化は、−２０℃〜室温
の間の反応温度で適当な溶剤、例えば酢酸、無水酢酸または水中において適当な
ニトロ化試薬、例えば硝酸または硝酸および硫酸を使用して芳香族求電子置換に
よって実施することができる。

【００５２】 (ii) 式XXXの化合物を得るための式XXIXの化合物の加水分解は、＋２０℃〜還 流温度の間の温度で適当な溶剤、例えばＨ₂Ｏ、エタノール、メタノール、酢酸 またはこれらの混合物中でＨ₂ＳＯ₄、ＨＣｌ、ＨＢｒのような酸を使用して酸性
条件下で、または＋２０℃〜還流温度の間の温度で適当な溶剤、例えばＨ₂Ｏ、 エタノール、メタノールまたはこれらの混合物中でＮａＯＨまたはＫＯＨのよう
な塩基を使用して塩基性条件下で実施することができる。

【００５３】 (iii)

【化２８】 式XXXI（式中、ＹはＣＯＮＨであり、Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである）の化 合物への式XXX（式中、Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである）の化合物の変換は、適
当な溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中において適当な塩基、例え
ばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンを使用して酸クロリドのような
酸ハライドとして式XXXの化合物の酸官能を活性化するかまたは適当な塩基、例 えばＮ−メチルモルホリンと一緒に活性化剤、例えばＮ,Ｎ′−カルボニルジイ ミダゾール、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスフ ィン酸クロリドを使用し、次いで適当なアニリンXXXII（式中、Ｒ₃は上記式Ｉに
おいて定義した通りである）を加えることによって実施することができる。反応
は０℃と＋１２０℃との間の温度で実施することができる。

【００５４】 (iv) 式XXXIII

【化２９】 （式中、ＹはＣＯＮＨであり、Ｒ₃は一般式Ｉにおいて定義した通りである）の 化合物への式XXXIの化合物の変換は、＋２０℃〜＋１２０℃の間の反応温度で適
当な溶剤、例えばエタノール、メタノールまたは酢酸中でパラジウム、白金また
はニッケルを含有する触媒を使用して水素添加するかまたは二チオン酸ナトリウ
ムで還元することによって実施することができる。

【００５５】 ３．

【化３０】

【００５６】 式XXXVの化合物への式XXXIVの化合物の変換は、 (ａ) 室温〜還流温度の間の反応温度でＮａＯＨまたはＫＯＨのような適当な
塩基の存在下において適当な溶剤、例えば水性メタノールまたは水性エタノール
中で式XXXIVの化合物のニトリルを加水分解し、次いで (ｂ) 室温〜還流温度の間の反応温度でＨＣｌまたはＨＢｒのような適当な酸
の存在下において適当な溶剤、例えば水性メタノール、水性エタノールまたは水
中で酸性の条件下で上述したようにして形成れたアミドおよびケタールを加水分
解することによって実施することができる。

【００５７】最終生成物の製造 本発明の他の目的は、以下の方法によって一般式Ｉの化合物を製造する方法Ａ
(ｉ)、Ａ(ii)、ＢまたはＣである。 Ａ(ｉ)．

【化３１】 式中、Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり、ＹはＮ ＨＣＯであり、Ｘ、Ｒ₂およびＲ₃は上記一般式Ｉにおいて定義された通りである
。

【００５８】 式XXVIIの活性化安息香酸によるかまたは活性化試薬と一緒に式XXVIIの安息香酸
を使用することによる式Ａの化合物のアシル化 すなわち、方法Ａ(ｉ)によるアシル化は、−２０℃〜還流温度の間の温度で適
当な塩基、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを使用して適当
な溶剤、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中で酸クロリドとして活性化さ
れた式XXVII（式中、Ｒ₃は上記式Ｉにおいて定義された通りである）の適当な安
息香酸を使用して、または＋２０℃〜＋１５０℃の間の温度で適当な塩基、例え
ばＮ−メチルモルホリンを使用して適当な溶剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルム アミドまたはテトラヒドロフラン中で活性化試薬、例えばＮ,Ｎ′−カルボニル ジイミダゾール、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニル ホスフィン酸クロリドと一緒に式XXVII（式中、Ｒ₃は上記式Ｉにおいて定義した
通りである）の安息香酸を使用することによって実施することができる。

【００５９】 Ａ(ii)．

【化３２】 式中、Ｒ₁は水素であり、ＹはＮＨＣＯであり、Ｒ_cは保護基であり、Ｘ、Ｒ₂ およびＲ₃は上記の一般式Ｉにおいて定義した通りである。

【００６０】 式Ｂの化合物のアシル化 すなわち、方法Ａ(ii)によるアシル化は、−２０℃〜還流温度の間の温度で適
当な塩基、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを使用して適当
な溶剤、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中で酸クロリドとして活性化さ
れた式XXVII（式中、Ｒ₃は上記式Ｉにおいて定義された通りである）の適当な安
息香酸を使用して、または＋２０℃〜＋１５０℃の間の温度で適当な塩基、例え
ばＮ−メチルモルホリンを使用して適当な溶剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルム アミドまたはテトラヒドロフラン中で活性化試薬、例えばＮ,Ｎ′−カルボニル ジイミダゾール、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニル ホスフィン酸クロリドと一緒に式XXVII（式中、Ｒ₃は上記式Ｉにおいて定義され
た通りである）の安息香酸を使用することができ、次いで＋２０℃〜＋６０℃の
間の温度で適当な溶剤、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中でトリフルオ
ロ酢酸のような適当な酸で加水分解することによって保護基Ｒ_cを除去すること ができる。

【００６１】 Ｂ．

【化３３】 式中、ＹはＣＯＮＨであり、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記一般式Ｉにおいて 定義した通りである。

【００６２】 式XI（式中、Ｌは脱離基である）の化合物との反応 すなわち、方法Ｂによる反応は、式XI（式中、Ｒ₁は上記一般式Ｉにおいて定 義した通りであり、Ｌは脱離基、例えば塩素または臭素のようなハロゲンまたは
アルカン−またはアレンスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基である）の化合物を使用して実施することができる。方法は、適当な塩基
、例えばＫ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃またはＫＯＨを使用するかまたは使用すること なく適当な溶剤、例えばエタノール、ブタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ ド、アセトニトリルまたは水とアセトニトリルとの混合物中で実施することがで
き、反応は＋２０℃〜＋１５０℃の間で行うことができる。

【００６３】 Ｃ．

【化３４】 式中、ＹはＮＨＣＯであり、Ｒ₂はハロゲンであり、Ｘ、Ｒ₁およびＲ₃は上記 一般式Ｉにおいて定義した通りである。

【００６４】 式Ｄの化合物と適当なハロゲン化剤、例えばＢｒ₂、Ｃｌ₂、Ｉ₂、ＩＣｌまたは ＳＯ₂Ｃｌ₂との反応 すなわち、方法Ｃによる反応は、適当なハロゲン化剤、例えばＢｒ₂、Ｃｌ₂、
Ｉ₂、ＩＣｌまたはＳＯ₂Ｃｌ₂を使用する芳香族求電子置換によって実施するこ とができる。この反応は、適当な塩基、例えば酢酸ナトリウムのようなアルカリ
金属の酢酸塩を使用するかまたは使用することなく、−２０℃〜室温の間の反応
温度で適当な溶剤、例えば酢酸、ＨＣｌ／エタノールまたは水中で化合物Ｄの塩
または塩基を使用して実施することができる。

【００６５】

【実施例】

５−ＨＴ_1Bアンタゴニストに対する中間体および出発物質の製造 製造１ （Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロナフタレン アセトニトリル（６００ml）中の（Ｒ）−８−メトキシ−２−アミノ−１,２,
３,４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩（２４ｇ、０.１１モル）の溶液に、炭酸
カリウム（５３ｇ、０.３９モル）、沃化カリウム（触媒量）および臭化ベンジ ル（３４ml、０.２８モル）を加えた。反応混合物を還流下で３５時間撹拌した 。沈澱を濾去し、アセトニトリルを真空中で除去した後に、残留物をジエチルエ
ーテルと水との間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、真空
中で蒸発して粗製生成物を得た。これを、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（
３：１）を使用してシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色の固体としての
標記化合物３６ｇ（９１％）。融点１０５〜１０７℃。〔α〕_D ²¹＋１２４°（ ｃ＝１.０、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）３５７（ １００、Ｍ⁺）。

【００６６】 製造２ （Ｒ）−７−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフ
トール （Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロナフタレン（４３ｇ、０.１２モル）を、ジエチルエーテル（８００ml） に溶解し、過剰のエーテル性ＨＣｌ溶液を滴加した。沈澱を濾過し、真空中で乾
燥させて白色の固体を得た。この粗製生成物（４２ｇ、０.１１モル）を無水の 塩化メチレン（１Ｌ）に溶解し、−６０℃に冷却した。この溶液に無水の塩化メ
チレン（１００ml）に溶解した三臭化硼素（１６ml、０.１５モル）を滴加した 。反応混合物を−５℃に到達させ、この温度で一夜保持した。氷冷した溶液に２
Ｍ水酸化アンモニウム水溶液を滴加し、混合物を塩化メチレンで２回抽出した。
合した有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、溶剤を真空中で除去して粗製
の残留物を得た。シリカ（溶離剤：塩化メチレン）上でクロマトグラフィー処理
して、粘稠な透明な油状物として標記化合物３４ｇ（収率９３％）を得た。〔α
〕_D ²¹＋１１８°（ｃ＝１.５、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相
対強度）３４３（５３、Ｍ⁺）。

【００６７】 製造３ （Ｒ）−２−（７−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１
−ナフチルオキシ）−２−メチルプロパンアミド （Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナ
フトール（１０ｇ、２９ミリモル）を無水のジオキサン（１５０ml）中で、水素
化ナトリウム（油中８０％、０.９６ｇ、３２ミリモル）と一緒に１時間撹拌し た。２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド（４.８ｇ、２９ミリモル；Coutts
I.G.C.; Southcott M.R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1990. 767-770に記 載されている）を加え、反応混合物を１００℃で２.５時間加熱した。冷却後、 沈澱した臭化ナトリウムを濾去し、濾液を真空中で蒸発し、残留物を水と塩化メ
チレンとの間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、
蒸発して粗製生成物を得た。これを、溶離剤として塩化メチレンを使用してシリ
カゲルカラム上で精製した。収量：白色の結晶としての標記化合物９.６ｇ（７ ６％）。融点１２５〜１２６℃。〔α〕_D ²¹＋９８°(ｃ＝１.１、クロロホルム)
。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４２８（１３、Ｍ⁺）。

【００６８】 製造４ （Ｒ）−Ｎ−（７−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１
−ナフチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド 無水の１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミド
ン（１０ml）および乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）中の（Ｒ)−
２−（７−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（９.１ｇ、２１ミリモル）の溶液に、 水素化ナトリウム（油中８０％、１.４ｇ、４７ミリモル）を加え、反応混合物 を１３０℃で８時間加熱した。この溶液を氷および水の混合物に注加し、酢酸エ
チルで３回抽出した。合した有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、真空中
で蒸発した。シリカ（溶離剤：ＮＨ₃で飽和したクロロホルム／エタノール；１ ００：０.５）上でクロマトグラフィー処理して、白色の結晶として７.６ｇ（収
率８４％）を得た。融点１３４〜１３５℃。〔α〕_D ²¹＋１３０°（ｃ＝１.１、
クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４２８（１、Ｍ⁺)。

【００６９】 製造５ （Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒド
ロナフタレン （Ｒ）−Ｎ−（７−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−
１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド(７.４ｇ、１７
ミリモル）を、エタノール（２００ml）および２０％ＨＣｌ水溶液（３００ml）
の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。エタノールを真空中で蒸発し、残った
溶液をジエチルエーテルで２回洗浄し、氷浴上で冷却した。水酸化ナトリウムの
４５％水溶液でアルカリ性にした後に、混合物を塩化メチレンで抽出した。合し
た有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、真空中で蒸発した。溶離剤として
クロロホルムを使用してシリカゲルカラム上で精製して、明るい褐色の油状物と
して標記化合物３.８ｇ（収率７６％）を得た。〔α〕_D ²¹＋１２４°(ｃ＝０.９
、クロロホルム）。ＥＩＭＳ(７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）３４２(９２、Ｍ⁺)。

【００７０】 製造６ （Ｒ）−１−（７−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１
−ナフチル）−４−Ｎ−メチルピペラジン−２,６−ジオン １,１′−カルボニルジイミダゾール（６.０ｇ、３７ミリモル）を、無水のテ
トラヒドロフラン（２５０ml）中のメチルイミノジ酢酸（２.７ｇ、１８ミリモ ル）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を１.５時間加熱還流した。それから、 （Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒド
ロナフタレン（５.７ｇ、１７ミリモル）を加え、還流下における撹拌を１７時 間続けた。さらに１,１′−カルボニルジイミダゾール（２.９ｇ、１８ミリモル
）の追加量を加え、加熱還流をさらに１７時間続けた。溶剤を真空中で蒸発し、
粗製生成物を溶離剤としてＮＨ₃で飽和したクロロホルム／エタノール（１００ ：０.５）を使用してシリカゲルカラム上で精製した。収量：油状物としての標 記化合物６.６ｇ（８７％）。〔α〕_D ²¹＋９０°（ｃ＝０.５２、クロロホルム ）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４５３（８、Ｍ⁺）。

【００７１】 製造７ （Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン （Ｒ）−１−（７−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−
１−ナフチル）−４−メチルピペラジン−２,６−ジオン（１.４ｇ、３.１ミリ モル）を、無水のジエチルエーテル（７０ml）中の水素化アルミニウムリチウム
（０.５７ｇ、１５ミリモル）の懸濁液に加えた。反応混合物を７時間加熱還流 した。反応を水（０.６０ml）、１５％水性水酸化ナトリウム（０.６０ml）およ
び再び水（１.８ml）の添加によってクエンチした。混合物を濾過し、乾燥（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）させ、真空中で蒸発した。溶離剤としてＮＨ₃で飽和したクロロホル ム／エタノール（１００：２）を使用してシリカゲルカラム上で精製して、粘稠
な油状物として標記化合物１.０ｇ（収率７９％）を得た。〔α〕_D ²¹＋５３°（
ｃ＝０.５、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４２５（ ２、Ｍ⁺）。

【００７２】 製造８ （Ｒ）−５−ブロモ−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン 酢酸（１００ml）中の（Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−（４−メ チルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（２.８ｇ
、６.５ミリモル）および酢酸ナトリウム（６.８ｇ、８３ミリモル）の溶液に、
臭素（３７０μl、７.２ミリモル）を一度に加え、反応混合物を５分撹拌した。
溶剤を真空中で除去し、残った固体を水と塩化メチレンとの間に分配し、氷浴上
で冷却した。水相を水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液でアルカリ性にし、相を分離
した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、真空中で蒸発して粗製生成物
を得た。これを、溶離剤としてＮＨ₃で飽和したクロロホルム／エタノール（１ ００：２）を使用してシリカゲルカラム上で精製した。収量：粘稠な褐色の油状
物２ｇ（６１％）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）５０３および５０５
（０.６、Ｍ⁺）。

【００７３】 製造９ （Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−（ピペラジン−１−イル）−１,２
,３,４−テトラヒドロナフタレン （Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロナフタレン（９.８ｇ、３９ミリモル）およびビス−（２−クロロエチル） アミン塩酸塩（５.５ｇ、３２ミリモル）を、ｎ−ブタノール（８０ml）に溶解 した。反応混合物を１００℃で撹拌し、６５時間後に混合物を濾過し、溶剤を真
空中で蒸発した。溶離剤としてクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウ
ム（９５：５：０.５）を使用してシリカゲルカラム上で精製して、粘稠な油状 物として標記化合物６.０ｇ（収率５１％）を得た。〔α〕_D ²¹＋７２°（ｃ＝１
.０、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４１１（２、Ｍ⁺ ）。

【００７４】 製造１０ （Ｒ）−２−アミノ−８−（ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒ ドロナフタレン メタノール（４００ml）中の（Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−（ ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（５.５ｇ、１
３ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２０ｇ、０.３２モル）およびパラ ジウム（１０％）付活性炭（１.９ｇ）を加えた。混合物を１時間還流し、次い でパラジウムを濾去する。溶剤を真空中で蒸発し、残留物を塩化メチレンと２Ｍ
水酸化アンモニウム溶液との間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）させ、濾過し、真空中で蒸発して粗製の生成物を得た。これを、溶離剤として
クロロホルム／エタノール／濃水酸化アンモニウム（８０：２０：２.５）を使 用してシリカゲルカラム上で精製した。収量：油状物としての標記化合物２.４ ｇ（７６％）。〔α〕_D ²¹＋９.９°（ｃ＝１.０、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（ ７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）２３１（２４、Ｍ⁺）。

【００７５】 製造１１ （Ｒ）−２−アミノ−５−ブロモ−８−（ピペラジン−１−イル）−１,２,３, ４−テトラヒドロナフタレン 標記化合物は、製造８の一般的方法によって（Ｒ）−２−アミノ−８−（ピペ
ラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロフランから製造した。溶離剤 として塩化メチレン／エタノール／濃水酸化アンモニウム(８０：２０：２)を使
用してシリカゲルカラムで精製して、粘稠な明るい褐色の油状物０.８ｇ（収率 ６７％）を得た。〔α〕_D ²¹−６.２°（ｃ＝１、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７
０eV）ｍ／ｚ（相対強度）３０９および３１１（３.５、Ｍ⁺）。

【００７６】 製造１２ （Ｒ）−４−（７−アミノ−４−ブロモ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナ フチル）ピペラジン−１−カルボン酸第３ブチル 塩化メチレン（５０ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−５−ブロモ−８−（ピペラ
ジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン(０.８ｇ、２.６ミリ
モル）およびトリエチルアミン（０.５３ml、３.９ミリモル）の氷冷溶液に、塩
化メチレン（１０ml）に溶解したジ−第３ブチルジカーボネート（０.５６ｇ、 ２.６ミリモル）を加えた。添加後、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。 水（１０ml）を加え、混合物を氷浴上で冷却した。水相を水酸化ナトリウムの２
Ｍ水溶液でアルカリ性にし、相を分離した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、
濾過し、真空中で蒸発して粗製生成物を得た。これを、溶離剤としてクロロホル
ム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（９５：５：０.５）を使用してシリカ ゲルカラム上で精製した。収量：粘稠な無色の油状物０.４１ｇ（３８％）。〔 α〕_D ²¹＋１３°（ｃ＝１、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対 強度）４０９および４１１（７５、Ｍ⁺）。

【００７７】 製造１３ （Ｒ）−Ｎ−〔５−ブロモ−８−（４−第３ブチルオキシカルボニルピペラジン
−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノ ベンズアミド ４−モルホリノ安息香酸（０.５０ｇ、２.４ミリモル；Degutis J, Rasteikie
ne L, Degutiene A. Zh. Org. Khim. 1978, 14 (10), 2060-2064に記載されてい
る）を、塩化チオニル（１０ml）に溶解した。２分後に、塩化チオニルを真空中
で蒸発し、残留物をトルエンで処理し、再び溶剤を真空中で蒸発した。粗製の酸
クロリド（８１mg、０.３６ミリモル）を、塩化メチレン（１０ml）に溶解し、 塩化メチレン１０ml中の（Ｒ）−４−（７−アミノ−４−ブロモ−５,６,７,８ −テトラヒドロ−１−ナフチル）ピペラジン−１−カルボン酸第３ブチル（１４
０mg、０.３４ミリモル）およびトリエチルアミン（７１μl、０.５１ミリモル)
の溶液に滴加した。添加後、反応混合物を周囲温度で１５分撹拌し、次いで、炭
酸水素ナトリウムの稀水溶液で洗浄し、相を分離した。有機相を乾燥（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）させ、濾過し、真空中で蒸発し、残留物を溶離剤としてＮＨ₃で飽和したク
ロロホルム／エタノール（１００：２）を使用してシリカゲルカラム上で精製し
た。収量：粘稠な無色の油状物１６０mg（７９％）。〔α〕_D ²¹−１１°(ｃ＝１
、クロロホルム）。ＴＳＰＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）５９９および６０１（３５ 、Ｍ⁺＋１）。

【００７８】 製造１４ （Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４ −テトラヒドロナフタレン メタノール（２５０ml）中の（Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−（ ４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（ ４.０ｇ、９.４ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム(１４ｇ、５６ミリモル)
およびパラジウム（１０％）付活性炭（１.４ｇ）を加えた。混合物を３時間還 流し、次いで、パラジウムを濾去した。溶剤を真空中で蒸発し、残留物を塩化メ
チレンと２Ｍ水酸化アンモニウム溶液との間に分配した。有機相を分離し、乾燥
（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、真空中で蒸発して粗製生成物を得た。これを、溶
離剤としてクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（９０：９：０. ５）を使用してシリカゲルカラム上で精製した。収量：油状物として１.９ｇ（ ８３％）。〔α〕_D ²¹−２.７°(ｃ＝１.０、クロロホルム）。ＥＩＭＳ(７０eV)
ｍ／ｚ（相対強度）２４５（５、Ｍ⁺）。

【００７９】 製造１５ （Ｒ）−２−アミノ−５−ブロモ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン 標記化合物は、製造８の一般的方法によって（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンから製 造した。溶離剤としてクロロホルム／エタノール／濃水酸化アンモニウム（８０
：２０：２）を使用してシリカゲルカラム上で精製して粘稠な無色の油状物６３
０mg（収率８９％）を得た。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）３２３およ
び３２５（２０、Ｍ^-）。

【００８０】 製造１６ （Ｒ）−２−アミノ−８−ブロモ−５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ ナフタレン塩酸塩 （Ｒ）−２−アミノ−５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン 塩酸塩（５.０ｇ、２３ミリモル）を、窒素雰囲気下において酢酸（３００ml） に溶解した。酢酸ナトリウム（５.５ｇ、７０ミリモル）を加え、次いで、臭素 （３.５ｇ、２３ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温で５分撹拌した。溶 剤を真空中で除去して固体の残留物を得た。これを、酢酸エチルとＮａＯＨ（２
Ｍ）との間に分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。有機
層を合し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。溶剤を真空中で除去して褐色の油状残留
物を得た。ジエチルエーテル中のＨＣｌ（３Ｍ）の添加によって、ジエチルエー
テル／塩化メチレンからＨＣｌ塩を沈澱させた。収量：７.７ｇ（９４％）。メ タノールから再結晶して針状結晶として標記化合物を得た。融点２６４〜２６５
℃。〔α〕_D ²¹＋５４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相 対強度）２５７（３０、Ｍ⁺、⁸¹Ｂｒ）、２５５（３１、Ｍ⁺、⁷⁹Ｂｒ）。

【００８１】 製造１７ （Ｒ）−８−ブロモ−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−メトキシ−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン （Ｒ）−２−アミノ−８−ブロモ−５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレン塩酸塩（４.５ｇ、１７.５ミリモル）、臭化ベンジル（６.６ｇ、 ３８ミリモル）、炭酸カリウム（９.７ｇ、７０ミリモル）および沃化カリウム （１００mg、触媒量）を、窒素雰囲気下でアセトニトリル（２５０ml）と混合し
１８時間還流した。溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルとアンモニア（
２Ｍ）との間に分配した。層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた。溶 剤を真空中で除去して残留物を得た。これを、溶離剤としてヘキサン／塩化メチ
レン（８：２）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理す
ることによって精製した。標記化合物が油状物として得られた。収量：７.５ｇ （９８％）。〔α〕_D ²¹＋８７°(ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／
ｚ（相対強度）４３７（１２、Ｍ⁺、⁸¹Ｂｒ）、４３５（１３、Ｍ⁺、⁷⁹Ｂｒ）。

【００８２】 製造１８ （Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−メトキシ−８−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン アルゴン雰囲気下で乾燥トルエン（５００ml）中の（Ｒ）−８−ブロモ−２−
Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ
ン（１９ｇ、４４ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（５.９ml、５３ ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０)(０.４１ｇ、
０.４４ミリモル）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０.８２ｇ、１.３ミリモル）および ナトリウム第３ブトキシド（０.４０mg、４.２ミリモル）を加えた。この暗色の
溶液を、８５℃で２３時間撹拌し、次いで冷却し、濾過し、真空中で蒸発した。
溶離剤としてＮＨ₃で飽和したクロロホルム／エタノール（１００：２）を使用 してシリカゲルカラム上で精製して、粘稠な無色の油状物１９ｇ（収率９７％）
を得た。〔α〕_D ²¹＋７２°(ｃ＝１、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／
ｚ（相対強度）４５５（１５、Ｍ⁺）。

【００８３】 製造１９ （Ｒ）−２−アミノ−５−メトキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン 標記化合物は、製造１０の一般的方法によって（Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジ ルアミノ−５−メトキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３
,４−テトラヒドロナフタレンから製造した。収量：粘稠な無色の油状物５.３ｇ
（８２％）。〔α〕_D ²¹＋２０°（ｃ＝１.１、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０
eV）ｍ／ｚ（相対強度）２７５（５３、Ｍ⁺）。

【００８４】 製造２０ ５−メトキシ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カル ボン酸メチル 無水酢酸（２０ml）に溶解した５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレン−２−カルボン酸メチル(１.１ｇ、５ミリモル、Johnson D.W., Mander
L.N., Aust. J. Chem. 1974, 8, 1277-1286に記載されている）を、０℃で１時
間７０％硝酸（０.４ml）で処理し、混合物を氷水およびジエチルエーテルに注 加した。有機相を分離し、真空中で蒸発し、残留物をジイソプロピルエーテルと
一緒にすりつぶして結晶として標記化合物０.２７ｇ（２０％）を得た。融点１ ００〜１０４℃。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）２６５（３５、Ｍ⁺)。

【００８５】 製造２１ ５−メトキシ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カル ボン酸 メタノール（２０ml）および２Ｍ ＮａＯＨ(１０ml）中の５−メトキシ−８−
ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（１.９
ｇ、７.１ミリモル）の混合物を、１.５時間還流し、溶剤を真空中で蒸発した。
残留物を酢酸エチルにとり酸性にした。有機相を分離し、乾燥させ、真空中で蒸
発して結晶１.７ｇ（収率９５％）を得た。融点（ジイソプロピルエーテル／エ タノール中で再結晶した後）１８９〜１９０℃。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相
対強度）２５１（３０、Ｍ⁺）。

【００８６】 製造２２ Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−５−メトキシ−８−ニトロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド ５−メトキシ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カ ルボン酸（１.３ｇ、５ミリモル）、トルエン（２０ml）および塩化チオニル（ １.８ml、２５ミリモル）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。溶剤を真空中 で除去し、塩化メチレン（１０ml）に溶解した残留物を、０℃の塩化メチレン（
２０ml）中の４−モルホリノアニリン（８９０mg、５ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（１.０ｇ、１０ミリモル）の溶液に加えた。混合物を２０℃で２時間 撹拌し、水を加え、沈澱を濾過して結晶として標記生成物１.９ｇ（９０％）を 得た。融点２５１〜２５３℃。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４１１（
１００、Ｍ⁺）。

【００８７】 製造２３ Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−アミノ−５−メトキシ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）および水（２ml）中のＮ−(４−モル
ホリノフェニル）−５−メトキシ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレン−２−カルボキサミド（２.０５ｇ、５ミリモル）および二チオン酸ナ トリウム（３.５ｇ、２０ミリモル）の溶液を、９０℃で７時間加熱した。冷却 後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、相を分離し、有機相を水で２
回洗浄し、真空中で蒸発した。残留物をジイソプロピルエーテル／酢酸エチルと
一緒にすりつぶして、結晶として標記生成物１.４ｇ（収率７２％）を得た。融 点２１９〜２２２℃。ＥＩＭＳ(７０eV）ｍ／ｚ(相対強度)３８１(７０、Ｍ⁺)。

【００８８】 製造２４ Ｎ−（４−モルホリノカルボニルフェニル）−５−メトキシ−８−ニトロ−１, ２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド ５−メトキシ−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カ ルボン酸（１.０ｇ、４ミリモル）、トルエン（２０ml）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０滴）および塩化チオニル（１.５ml、２０ミリモル）の混合物を ８０℃で１時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、塩化メチレン（２０ml）に溶
解した残留物を、５℃の塩化メチレン（３０ml）中の４−アミノベンゾイルモル
ホリン（８２０mg、４ミリモル、Devlin J.P., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1
, 1975, 830-841に記載されている）およびトリエチルアミン（８００mg、８ミ リモル）の溶液に加えた。２０℃で２時間撹拌した後に、水を加え、有機相を分
離し、乾燥させ、溶剤を真空中で除去した。油状残留物を、ジイソプロピルエー
テル／酢酸エチルから結晶化して、結晶として標記化合物１.２ｇ（収率７３％)
を得た。融点１８６〜１８９℃。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４３９
（２０、Ｍ⁺）。

【００８９】 製造２５ Ｎ−（モルホリノカルボニルフェニル）−８−アミノ−５−メトキシ−１,２,３
,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）および水（２.５ml）中のＮ−（４−
モルホリノカルボニルフェニル）−５−メトキシ−８−ニトロ−１,２,３,４− テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（１.３ｇ、２.８ミリモル）およ
び二チオン酸ナトリウム（２.０ｇ、１１ミリモル）の溶液を、８５℃で３時間 加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、相を分離し、
有機相を水で２回洗浄し、真空中で蒸発した。有機相を乾燥させ、蒸発した。残
留物をジイソプロピルエーテルで処理して、結晶として標記化合物３１０mg（収
率３０％）を得た。ＥＩＭＳ(７０eV)ｍ／ｚ(相対強度)４０９(１００、Ｍ⁺)。

【００９０】 製造２６ （Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−８− （４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン (Ｒ）−５−ブロモ−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（１.４ｇ、２.８ミ リモル）を、新しく蒸溜したテトラヒドロフラン（１００ml）に溶解し、アルゴ
ンでフラッシュし、−７８℃に冷却した。この溶液に第３ブチルリチウム（２. ６ml、ペンタン中１.４Ｍ、３.７ミリモル）を加え、帯赤色溶液を周囲温度で１
０分撹拌した。アセトアルデヒド（３２０μl、５.７ミリモル）を加え、反応混
合物を−７８℃で１０分、０℃で２時間、室温で１０分撹拌した。反応を水でク
エンチし、溶剤を真空中で蒸発した。残留物をジエチルエーテル（１００ml）と
２Ｍ ＮＨ₃（２０ml）との間に分配し、水性相をジエチルエーテル（２０ml）で
抽出した。合した有機層をブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）さ せた。溶剤を蒸発して粗製生成物２.０ｇを得た。溶離剤としてクロロホルム／ メタノール／濃ＮＨ₃（９５：５：０.５）を使用してシリカゲル上でカラムクロ
マトグラフィー処理することによって精製して、帯黄色のフォーム状物質として
標記化合物９１０mg（収率６８％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ（相対強度）４７０ （１００、Ｍ＋１）。

【００９１】 製造２７ （Ｒ）−２−アミノ−５−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン （Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−１,
２,３,４−テトラヒドロナフタレン（１.６ｇ、３.４ミリモル）を、酢酸（８０
ml）に溶解し、１００℃で２時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発し、残留物をメ
タノール（１５０ml）に溶解した。パラジウム（１０％）付炭素（６００mg）を
加え、溶液を窒素でフラッシュした。溶液に、ギ酸アンモニウム（１.７ｇ、２ ８ミリモル）を加え、反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。触媒を濾去し、溶
剤を真空中で蒸発して粗製生成物を得た。残留物を塩化メチレン（１２０ml）と
２Ｍ ＮＨ₃（３０ml）との間に分配した。有機相をブライン（２０ml）で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた。溶剤を真空中で蒸発して、白色の半結晶性の固体 として標記化合物７４０mg（収率７９％）を得た。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（
相対強度）２７３（２４、Ｍ⁺）。

【００９２】 製造２８ （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テト ラヒドロ−２−ナフチル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミド 塩化メチレン（２０ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（１１０mg、０.４４ミ
リモル）およびトリエチルアミン（９１μl、０.６６ミリモル）の氷冷溶液に、
塩化メチレン（５ml）中の４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（９
６mg、０.４６ミリモル）を滴加した。添加後、反応混合物を周囲温度で１５分 撹拌し、次いで、稀水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。相を分離し、有機相を
乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、真空中で蒸発して粗製生成物を得た。これを
、溶離剤としてＮＨ₃で飽和したクロロホルム／エタノール（１００：２）を使 用してシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶としての標記化合物（１
５０mg（８１％）。融点２０３〜２０４℃。〔α〕_D ²¹−２０°（ｃ＝１.０、ク
ロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４１７（１０、Ｍ⁺）。

【００９３】 製造２９ （Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ヒドロキシメチル−８−（４−メ チルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン （Ｒ）−５−ブロモ−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（８００mg、１.６
ミリモル）を、新しく蒸溜したテトラヒドロフラン（８０ml）に溶解し、アルゴ
ンでフラッシュし、−７８℃に冷却した。この溶液に、第３ブチルリチウム（１
.５ml、ペンタン中１.４Ｍ、２.１ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で １０分撹拌した。クロロギ酸メチル（２５０μl、３.２ミリモル）を加え、反応
混合物を−７８℃で５０分、０℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、溶
剤を真空中で蒸発した。残留物をジエチルエーテル（９０ml）と２Ｍ ＮＨ₃（１
５ml）との間に分配した。有機層をブライン（１０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）させた。溶剤を真空中で蒸発して粗製の生成物７７０mgを得た。溶離剤と してクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（２５０：５：０.５）を使用してシリ
カゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、黄色の油
状物として（Ｒ）−５−カルボキシメチル−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８ −（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ ン（相当する５−水素類似体の１３％を含有する）６１０mgを得た。ＥＩＭＳ（
７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４８３（１、Ｍ⁺)。このメチルエステル（６１０mg
、１.１ミリモル）を、新しく蒸溜したテトラヒドロフラン（３５ml）に溶解し 、水素化アルミニウムリチウム（１２０mg、３.１ミリモル）を加えた。反応混 合物を４５℃で２時間撹拌し次いで室温に冷却した。反応を水（１２０μl）、 １５％ＮａＯＨ（１２０μl）および水（２４０μl）でクエンチし、次いでスラ
リーを室温で２.５時間撹拌した。沈澱を濾去し、溶剤を真空中で蒸発して粗製 生成物７３０mgを得た。溶離剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（９ ５：５：０.５）を使用してシリカゲルカラム上でカラムクロマトグラフィー処 理することによって精製して、白色のフォーム状物質として標記化合物３６０mg
(収率５０％）を得た。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４５５(１、Ｍ⁺)
。〔α〕_D ²¹＋４４°（ｃ＝０.１２、クロロホルム）。

【００９４】 製造３０ （Ｒ）−２−アミノ−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン (Ｒ）−２−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ヒドロキシメチル−８−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン(３６０mg
、０.７８ミリモル）を、メタノール（３５ml）に溶解し、パラジウム（１０％)
付炭素（１７０mg）を加え、溶液を窒素でフラッシュした。この溶液に、ギ酸ア
ンモニウム（３９０mg、６.２ミリモル）を加え、反応混合物を６５℃で１３時 間撹拌した。触媒を濾去し、溶剤を真空中で蒸発して残留物２２０mgを得た。粗
製のヒドロキシメチル化合物を酢酸（２５ml）に溶解し、パラジウム（１０％）
付炭素６０mgを加え、溶液を水素でフラッシュした。反応混合物を室温および大
気圧で４時間水素添加した。触媒を濾去し、さらにパラジウム（１０％）付炭素
（１６０mg）を加え次いで室温および大気圧で２４時間水素添加した。触媒を濾
去し、溶剤を真空中で蒸発した。残留物をジエチルエーテル(７０ml）と濃ＮＨ₃ との間に分配し、有機相をブライン（５ml）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）させ、溶剤を真空中で蒸発して、半−結晶性の固体として標記化合物１２ ０mg（収率６１％）を得た。ＥＩＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２５９（２０、Ｍ⁺）
。〔α〕_D ²¹−１°（ｃ＝０.０９、クロロホルム）。

【００９５】 製造３１ （Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン塩酸塩 （Ｓ）−３−アミノ−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン（４５ｇ、０.２５モル、ＷＯ ９３／０７１３５に記載されている）、Ｋ₂ ＣＯ₃（１２０ｇ、０.８７モル）および臭化ベンジル（６５ml、０.５５モル） を、窒素下でアセトニトリル（１０００ml）中で混合した。反応混合物を４５時
間還流した。混合物を濾過し、溶剤を真空中で除去し、残留物をジエチルエーテ
ルと飽和ＮａＣｌ（水性）との間に分配した。層を分離し、有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）させ、濾過し次いで室温で塩酸塩を沈澱させた。収量：９９ｇ（９９％)
。分析用試料は、塩基に変換した。〔α〕_D ²¹＋１１６°（ｃ＝１.０、クロロホ
ルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）３５９（２８、Ｍ⁺）。

【００９６】 製造３２ （Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン （Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩（６７ｇ、０.１７モル）を、窒素下で塩化メチレ ン（５００ml）に溶解し、溶液を−７５℃に冷却した。三臭化硼素（３２ml、０
.３４モル）を５分にわたって滴加した。それから、温度を徐々に＋５℃に到達 させ、反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を注意深く撹拌下でＮＨ₃の２Ｍ 水溶液でクエンチした。層を分離し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。有
機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、溶剤を真空 中で除去して、帯褐色の油状残留物を得た。これを溶離剤として塩化メチレンを
使用してシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー処理することによ
って精製した。収量：標記化合物５０ｇ（８６％）。〔α〕_D ²¹＋１０９°（ｃ ＝１.０、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）３４５（５ 、Ｍ⁺）。

【００９７】 製造３３ （Ｓ）−２−（３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−５−イルオキシ）−２−メチルプロパンアミド （Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン（５０ｇ、０.１４モル）を、窒素下で無水の１,４−ジ
オキサン（４５０ml）に溶解した。水素化ナトリウムの分散液（油中６０〜６５
％、６.１ｇ、０.１５モル）を一度に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。
２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド（２４ｇ、０.１４モル、Coutts I.G.C.
, Southcott M.R., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 767-771）を、暗帯
緑色の溶液に加え、撹拌しながら３時間加熱還流した。追加量の水素化ナトリウ
ム（油中６０〜６５％、２.８ｇ、７０ミリモル）および２−ブロモ−２−メチ ルプロパンアミド（４.６ｇ、２８ミリモル）を一度に加え、６０℃における加 熱を１７時間続けた。冷却後、小量のメタノール（１０ml）を加え、溶液を濾過
し、溶剤を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル（５００ml）と飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃溶液（５０ml）との間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶剤を
真空中で除去して帯褐色の残留物を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化
した。収量：白色の固体としての標記化合物４５ｇ（７１％）。融点１３３〜１
３４℃。〔α〕_D ²¹＋９９°（ｃ＝１.０、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）
ｍ／ｚ（相対強度）４３０（９、Ｍ⁺）。

【００９８】 製造３４ （Ｓ）−５−アミノ−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン 無水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５０ml）および１.３−ジメチル−３
,４,５,６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４５ml）中の（Ｓ）− ２−（３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−５−イルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（４６ｇ、０.１１モル）の 溶液に、窒素下で、水素化ナトリウム（油中６０〜６５％、８.５ｇ、０.２１モ
ル）を一度に加えた。反応混合物を撹拌しながら、１１０℃で１３時間加熱した
。それから、混合物を冷却し、溶液を酢酸エチル（４００ml）と２Ｍ ＮＨ₃溶液
（２００ml）との間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(１５０ml)で
抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で濃縮して帯褐色の 油状物を得た。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４３０（３、Ｍ⁺）。得 られた物質（０.１１モル）を、エタノール（３５０ml）に溶解した。６Ｍ ＨＣ
ｌ溶液（２５０ml）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。撹拌後に、混
合物を３５℃に冷却し、エタノール溶剤を真空中で除去し、酢酸エチルを水性の
残留物に加えた。混合物を氷上で冷却し、濃ＮＨ₃の溶液を撹拌しながら徐々に 加えた。層を分離し、水性層を他の酢酸エチルで抽出した。合した有機層を乾燥
(ＭｇＳＯ₄）させ、溶剤を真空中で除去して帯褐色の油状物を得た。これを、シ
リカ（溶離剤：８：２のヘキサン／酢酸エチル）の短カラム上で精製して、明る
い黄色の油状物として所望の化合物２５ｇ（収率６８％）を得た。生成物は、冷
却器中で放置することによって徐々に結晶化した。分析用の試料は、ジエチルエ
ーテル／石油エーテルから再結晶した。融点１０１〜１０３℃。〔α〕_D ²¹＋１ ２３°（ｃ＝１.０、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度)３
４４（１７、Ｍ⁺）。

【００９９】 製造３５ （Ｓ）−１−（３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−５−イル）−４−メチルピペラジン−２,６−ジオン 無水のテトラヒドロフラン（５７５ml）中のＮ−メチルイミノジ酢酸（６.９ ０ｇ、４６.９ミリモル）の分散液に、１,１′−カルボニルジイミダゾール（１
５.２ｇ、９３.９ミリモル）を加え、混合物を窒素下で２時間加熱還流した。テ
トラヒドロフラン（１２０ml）中の（Ｓ）−５−アミノ−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジ ルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１５.０ｇ、４２.７ミ リモル）の溶液を撹拌下で０.５時間にわたって加えた。反応混合物を２８時間 加熱還流し、冷却し、溶剤を真空中で除去した。残留物をシリカゲル（溶離剤：
塩化メチレンおよび酢酸エチル）の短カラム上で精製して、明るい黄色の固体と
して標記化合物１４.１ｇ（収率７１％）を得た。融点焼結＞６０℃。〔α〕_D ²¹ ＋８９°（ｃ＝１.０、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度)
４５５（８、Ｍ⁺）。

【０１００】 製造３６ （Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン 無水のジエチルエーテル（８００ml）中の（Ｓ）−１−(３−Ｎ,Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル）−４−メチ ルピペラジン−２,６−ジオン（２５.４ｇ、５５.８ミリモル）の撹拌溶液に、 水素化アルミニウムリチウム（９.３０ｇ、２４６ミリモル）を一度に加えた。 反応混合物を窒素下で６.５時間加熱還流し、室温で一夜撹拌した。混合物を冷 却（氷浴）し、水（１０ml）次いでＮａＯＨの１５％水溶液（１０ml）および水
（３０ml）を加えた。沈澱を濾去し、温テトラヒドロフランで数回洗浄した。有
機層を合し、溶剤を真空中で除去した。残留物をシリカ（溶離剤：クロロホルム
／エタノール（９５：５）＋０.５％濃ＮＨ₃）上でカラムクロマトグラフィー処
理することによって精製して、明るい黄色の油状物として標記化合物１３.６ｇ （収率５７％）を得た。〔α〕_D ²⁵＋６３°(ｃ＝１.０、メタノール)。ＥＩＭＳ
（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４２７（５、Ｍ⁺）。

【０１０１】 製造３７ （Ｓ）−３−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒ ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン 無水のメタノール（１００ml）中の（Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ− ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン ゾピラン（２.６ｇ、６.２ミリモル）の溶液に、窒素下において、パラジウム（
１０％）付活性炭（０.９７ｇ）およびギ酸アンモニウム（３.１ｇ、４９ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を撹拌しながら５０℃で一夜加熱した。溶液をセライ
ト^(R)を通して濾過し、溶剤を真空中で除去した。残留物を２Ｍ ＮＨ₃溶液(２０
ml）と酢酸エチル（１００ml）との間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エ
チル（３×５０ml）で抽出した。合した有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、溶剤
を真空中で蒸発して、淡黄色の油状物として標記化合物１.４ｇ（収率８９％） を得た。〔α〕_D ²¹−１５°（ｃ＝１.０、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）
ｍ／ｚ（相対強度）２４７（７４、Ｍ⁺）。

【０１０２】 製造３８ ４−（４−ピペリドン−１−イル）安息香酸 ２Ｍ ＮａＯＨ（１０ml)、４−（８−アザ−１,４−ジオキサスピロ〔４,５］
デカ−８−イル）ベンゾニトリル（８２０mg、３.３６ミリモル、Taylor E.C.,
Skotnicki J.S., Synthesis 1981, 8, 606-608に記載されている）およびエタノ
ール(７.５ml）の溶液を３時間加熱した。外部加熱を中断し、反応混合物を周囲
温度で一夜撹拌した。エタノール溶剤を真空中で除去し、残留物を２Ｍ ＨＣｌ 溶液でpH４に酸性化し次いで酢酸エチル（５０ml）で抽出した。層を分離し、pH
を２Ｍ ＮａＯＨ溶液でpH６に調節し次いでさらに酢酸エチル（５０ml）で抽出 した。合した有機層を真空中で濃縮し、固体の残留物を６Ｍ ＨＣｌ溶液（１０m
l）に溶解した。反応混合物を７５℃で２.５時間、次いで、５５℃で一夜加熱し
た。温度を２時間７５℃に上昇させ次いで、反応混合物を冷却した。pHをpH４に
調節し、溶液を酢酸エチル（５０ml）で抽出した。層を分離し、他の抽出をpH５
において行った。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶剤を真空中で除去 した。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶して、帯黄色の結晶として標記化合物
３００mg（収率４１％）を得た。融点焼結＞２１５℃。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／
ｚ（相対強度）２１９（１００、Ｍ⁺）。

【０１０３】 製造３９ （Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−ヨード−５−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ−１−ピラン（６.９ｇ、１６ミリモ
ル）および酢酸ナトリウム（１.５ｇ、１８ミリモル）を、酢酸（４３０ml）に 溶解した。この溶液に、一塩化沃素（１８ml、１Ｍ、１８ミリモル）を加え、反
応混合物を光から保護して室温で２４時間撹拌した。さらに一塩化沃素(２.５ml
、１Ｍ、２.５ミリモル）を加え次いで３時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発し 、残留物を塩化メチレン（８００ml）と２Ｍ ＮａＯＨ（１２０ml）との間に分 配した。水性相を塩化メチレン（１００ml）で抽出し、合した有機層をブライン
（２×１００ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた。溶剤を蒸発して粗製生 成物８.６ｇを得た。溶離剤として酢酸エチル／エタノール（アンモニアで飽和)
（２５：１）を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィー処理することによ
って精製して、黄色の固体として標記化合物（出発物質約７％を含有）４.１ｇ （収率４３％）を得た。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）５５３（１５、
Ｍ⁺）。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。

【０１０４】 製造４０ （Ｓ）−８−カルボキシメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−（４−メ チルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン （Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−ヨード−５−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（２.６ｇ、４
.８ミリモル）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）に溶解し、一酸化
炭素でフラッシュした。この溶液に、酢酸パラジウム（１１０mg、０.４８ミリ モル）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２００mg、０.４８ミ
リモル）、メタノール（２５ml）およびトリエチルアミン（３.３ml、２４ミリ モル）を加えた。混合物を９０℃および大気圧で、一酸化炭素と８時間反応させ
た。溶液を濾過し、溶剤を蒸発した。残留物をキシレン（２×５０ml）と一緒に
蒸発し、塩化メチレン（３００ml）と２Ｍ ＮＨ₃（５０ml）との間に分配した。
水性相を塩化メチレン（５０ml）で抽出し、合した有機層をブライン（２×５０
ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた。溶剤を蒸発して粗製生成物４.０ｇを
得た。溶離剤として塩化メチレン／エタノール（アンモニアで飽和）(５０：１)
を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して
、黄色の固体として標記化合物（相当する８−Ｈ類似体の約５％を含有）１.７ ｇ（収率６８％）を得た。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４８５（８、
Ｍ⁺）。生成物はさらに精製することなく次の工程に使用した。

【０１０５】 製造４１ （Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−ヒドロキシメチル−５−（４−メ チルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｓ）−８−カルボキシメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（４ ９０mg、１.０ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（４０ml）に溶解し、水 素化アルミニウムリチウム（７６mg、２.０ミリモル）を小量ずつ加えた。反応 混合物を４５℃で４時間撹拌し、そして室温に冷却した。残留物を水（７６μl)
、１５％ＮａＯＨ（７６μl）および水（２２５μl）の添加によってクエンチし
、１８時間撹拌した。白色の沈澱を濾去し、溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた。 溶剤を真空中で蒸発して粗製生成物５２０mgを得た。溶離剤としてクロロホルム
／エタノール（アンモニアで飽和）（１５：１）を使用してシリカ上でカラムク
ロマトグラフィー処理することによって精製して、帯黄色の油状物として標記化
合物（相当する８−メチル類似体約８％を含有）３９０mg（収率８５％）を得た
。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４５７（１５、Ｍ⁺）。

【０１０６】 製造４２ （Ｓ）−３−アミノ−８−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン （Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−ヒドロキシメチル−５−（４− メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ ４２０mg、０.９０ミリモル）を、メタノール（６０ml）に溶解し、ギ酸アンモ ニウム（４６０mg、７.３ミリモル）を加えた。溶液を窒素でフラッシュし、パ ラジウム付炭素（１２０mg、１０％）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間
撹拌した。触媒を除去し、溶剤を真空中で蒸発して粗製生成物２６０mgを得た。
この残留物を酢酸（５０ml）に溶解し、パラジウム付炭素（１２０mg、１０％）
を加えた。反応混合物を室温および大気圧で４６時間水素添加した。触媒を濾去
し、溶剤を真空中で蒸発した。残留物を酢酸エチル(１２０ml）と２Ｍ ＮａＯＨ
（１０ml）との間に分配し、水性相を酢酸エチル（１０ml）で抽出した。合した
有機層をブライン（５ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶剤を真空中で 蒸発して粗製生成物２００mgを得た。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（
アンモニアで飽和）（１０：１）を使用してシリカ上で分取ＴＬＣ処理すること
によって精製して、油状物として標記化合物１５０mg（収率６４％）を得た。Ｅ
ＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）２６１（１００、Ｍ⁺）。

【０１０７】 製造４３ ８−メトキシ−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３− カルボン酸エチルエステル ０℃の塩化メチレン（５０ml）中の８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ− １−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルエステル（５.５ｇ、２３ミリモル；T
horberg S-O等, Acta Pharm. Suec. 1987, 24, (4), 169-182に記載されている)
の撹拌溶液に、６５％ＨＮＯ₃（２.０ml）を滴加した。溶液を室温で２時間撹拌
し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発した。残留物をジイ
ソプロピルエーテル（３０ml）および酢酸エチル（５ml）で処理して６−ニトロ
異性体の結晶１.５ｇ（５.３ミリモル）を得た。母液を溶離剤としてジイソプロ
ピルエーテルを使用してカラムクロマトグラフィー処理することによって精製し
て、標記化合物１.３ｇ（収率２０％）を得た。融点６６〜６８℃。ＥＩＭＳ（ ７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）２８１（１００、Ｍ⁺）。

【０１０８】 製造４４ ８−メトキシ−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３− カルボン酸 エタノール（１５０ml）および２Ｍ ＮａＯＨ（１５ml）中の８−メトキシ− ５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチ ルエステル（５.８ｇ、２１ミリモル）の混合物を３０分加熱還流した。溶剤を 真空中で蒸発し、残留物を水に溶解した。pH２に酸性化し、酢酸エチルで抽出次
いで溶剤を真空中で蒸発して、標記化合物４.９ｇ（収率９４％）を得た。融点 １８１〜１８３℃。ＥＩＭＳ(７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）２５３(５５、Ｍ⁺)。

【０１０９】 製造４５ Ｎ−〔４−（４−モルホリニル）フェニル〕−８−メトキシ−５−ニトロ−３, ４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド トルエン（４０ml）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の８−メ トキシ−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボ ン酸（２.５ｇ、１０ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（３.６ml、５０ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を２時間還流し、溶剤を真空中で除去した。残留酸ク
ロリドを、塩化メチレン（３０ml）中の４−（１−モルホリノ）アニリン（１. ７８ｇ、１０ミリモル；Devlin J.P.等, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1975
, 830-841に記載されている）およびトリエチルアミン(２.０ｇ、２０ミリモル)
の溶液に加え、０℃で１０分、室温で１時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、
残留物を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。溶剤を真空中で蒸発 して、白色の結晶として標記化合物１.５ｇ（収率３６％）を得た。融点２３８ 〜２４０℃。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４１３（５、Ｍ⁺）。

【０１１０】 製造４６ Ｎ−〔４−（４−モルホリニル）フェニル］−５−アミノ−８−メトキシ−３, ４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中のＮ−〔４−（４−モルホリニル)
フェニル］−８−メトキシ−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ ピラン−３−カルボキサミド（１.２ｇ、２.９ミリモル）の溶液に、水（５ml）
中の二チオン酸ナトリウム（２.１ｇ、１２ミリモル）の溶液を加えた。混合物 を５５℃で３時間撹拌し、溶剤を真空中で除去した。残留物を溶離剤として酢酸
エチルを使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによっ
て精製して、標記化合物２７３mg（収率５５％）を得た。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ
／ｚ（相対強度）３８３（１００、Ｍ⁺）。

【０１１１】本明細書に記載した５−ＨＴ_1Bアンタゴニスト化合物の製造 実施例１ （Ｒ）−Ｎ−〔８−（ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ− ２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド 塩化メチレン（１００ml）中の(Ｒ)−Ｎ−〔８−（４−第３ブチルオキシカル
ボニルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕 −４−モルホリノフェニルカルボキサミド（１.０ｇ、２ミリモル）の氷冷溶液 に、トリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。反応混合物を周囲温度で７時間撹拌し
た。溶剤を真空中で蒸発し、残留物を水（２０ml）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで２回抽出した。相を分離し、合し
た有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、真空中で蒸発した。溶離剤として
クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（９５：５：０.５）を使用 してシリカゲルカラム上で精製して、白色の結晶として標記化合物５８０mg（収
率７０％）を得た。融点２０２〜２０３℃。〔α〕_D ²¹−５６°（ｃ＝１.０、ク
ロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４２０（５、Ｍ⁺）。

【０１１２】 実施例２ （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テト ラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド アセトン（２０ml）中の（Ｒ）−Ｎ−〔８−（ピペラジン−１−イル）−１, ２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モリホリノベンズアミド（９０
mg、０.２１ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（４４mg、０.３２ミリモル）お
よびヨードエタン（２６μl、０.３２ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度
で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶剤を真空中で蒸発した。残留物を
塩化メチレンと水との間に分配し、相を分離し、有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）さ
せ、濾過し、真空中で蒸発した。溶離剤としてＮＨ₃で飽和したクロロホルム／ エタノール（１００：３）を使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の結
晶として標記化合物６３mg（収率６６％）を得た。融点２０４〜２０６℃。〔α
〕_D ²¹−６７°（ｃ＝１.０、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対
強度）４４８（２１、Ｍ⁺）。

【０１１３】 実施例３ （Ｒ）−Ｎ−〔５−メトキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１, ２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド 無水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ml）中の４−モルホリノ安息香酸 （０.９２ｇ、４.５ミリモル；Degutis J., Rasteikiene L., Degutiene A., Zh
. Org. Khim., 1978, 14 (10), 2060-2064に記載されている)の溶液に、１,１′
−カルボニルジイミダゾール（０.７６ｇ、４.８ミリモル）を加え、反応混合物
を７５℃で加熱した。二酸化炭素発生が止んだときに（４５分後）、反応混合物
を室温に冷却し、無水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）に溶解した（ Ｒ）−２−アミノ−５−メトキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（１.２ｇ、４.２ミリモル）の溶液を加 えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、溶剤を真空中で蒸発した。溶離
剤としてクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（１８０：５：０. ５）を使用してシリカゲルカラム上で精製し次いで酢酸エチルおよび数滴のメタ
ノールから再結晶することによって、白色の結晶１.０ｇ(収率５３％）を得た。
融点２３７〜２３８℃。〔α〕_D ²¹−４０°（ｃ＝１、クロロホルム）。ＥＩＭ Ｓ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４６４（５、Ｍ⁺）。

【０１１４】 実施例４ （Ｒ）−Ｎ−〔５−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド ４−モルホリノ安息香酸（６４mg、０.３１ミリモル）を、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１ml）に溶解し、１,１′−カルボニルジイミダゾール(５２mg
、０.３２ミリモル）を加えた。反応混合物を７５℃で１時間撹拌し、室温に冷 却した。乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中の（Ｒ）−２−アミノ− ５−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン（８０mg、０.２９ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を室 温で１４時間撹拌した。溶剤を蒸発し、残留物を真空中で乾燥した。粗製生成物
を溶離剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（９５：５：０.５）を使用
してシリカ上の分取ＴＬＣ処理によって精製して、白色の固体として標記化合物
８５mg（収率５９％）を得た。融点２３４℃（分解）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／
ｚ（相対強度）４６２（２７、Ｍ⁺）。〔α〕_D ²¹−４８°（ｃ＝０.０９、クロ ロホルム）。

【０１１５】 実施例５ （Ｒ）−Ｎ−〔５−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（４−モルホリノカルボニル）ベンズ アミド ４−モルホリノカルボニル安息香酸（１８０mg、０.７７ミリモル；J. Med. C
hem. 1994, 37 (26), 4538-4554に記載されている）および１,１′−カルボニル
ジイミダゾール（１３０mg、０.８０ミリモル）を、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド（３ml）に溶解し、７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後に、乾燥
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（Ｒ）−２−アミノ−５−エチル−８−（４ −メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン（ ２００mg、０.７３ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を６０時間撹拌した。 溶剤を真空中で蒸発し、残留物を塩化メチレン（６０ml）と２Ｍ ＮＨ₃（５ml）
との間に分配した。有機相をブライン（１０ml）で洗浄しそして乾燥（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）させた。溶剤を真空中で蒸発して粗製生成物３６０mgを得た。溶離剤とし てクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（９５：５：０.５）を使用してシリカ上
でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、白色の固体として
標記化合物２４０mg（収率６５％）を得た。融点２１３〜２１４℃。ＥＩＭＳ（
７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４９０（２７、Ｍ⁺）。〔α〕_D ²¹−２８°（ｃ＝０
.１５、クロロホルム）。

【０１１６】 実施例６ （Ｒ）−Ｎ−〔５−メトキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１, ２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノカルボニルベンズア
ミド 標記化合物は、製造１６の一般的方法によって、（Ｒ）−２−アミノ−５−メ
トキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒド ロナフタレンから製造した。溶離剤としてクロロホルム／メタノール／濃水酸化
アンモニウム（９６：４：０.３）を使用してシリカゲルカラム上で精製するこ とによって、酢酸エチル／ジエチルエーテルからの再結晶後、白色の結晶９３mg
（収率５２％）を得た。融点２０９〜２１０℃。〔α〕_D ²¹−１８°（ｃ＝１、 クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４９２（３６、Ｍ⁺)。

【０１１７】 実施例７ （Ｒ）−Ｎ−〔５−ブロモ−８−（ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テ トラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド 塩化メチレン（２０ml）中の（Ｒ）−Ｎ−〔５−ブロモ−８−（第３ブチルオ
キシカルボニルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナ フチル〕−４−モルホリノベンズアミド（１５０mg、０.２６ミリモル）の氷冷 溶液に、トリフルオロ酢酸（０.７ml）を加えた。反応混合物を周囲温度で２０ 時間撹拌した。溶剤を真空中で蒸発し、残留物を水（２０ml）に溶解し、水酸化
ナトリウムの２Ｍ水溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出した。相を分離
し、有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、真空中で蒸発した。残留物を溶
離剤としてクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム(９０：１０：１)
を使用してシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色の結晶９４mg（７２％）
。融点２２８〜２２９℃。〔α〕_D ²¹−６°(ｃ＝１、クロロホルム）。ＥＩＭＳ
（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４９８および５００（１.５、Ｍ⁺）。

【０１１８】 実施例８ Ｒ−Ｎ−〔５−ブロモ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３, ４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド 標記化合物は、製造１６の一般的方法によって、(Ｒ)−２−アミノ−５−ブロ
モ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナ フタレンから製造した。溶離剤としてクロロホルム／メタノール／濃水酸化アン
モニウム（９５：５：１）を使用してシリカゲルカラム上で精製して、白色の結
晶１００mg（収率６２％）を得た。融点２４５〜２４６℃。〔α〕_D ²¹−２３° （ｃ＝１、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）５１２およ
び５１４（１、Ｍ⁺）。

【０１１９】 実施例９ （Ｒ）−Ｎ−〔５−ブロモ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミド （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テ トラヒドロ−２−ナフチル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミド（８０mg、
０.１９ミリモル）および酢酸ナトリウム（２００mg）を、酢酸（３ml）に溶解 し、混合物を室温で撹拌した。臭素（３４mg、０.２１ミリモル）を反応混合物 に滴加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１
００ml）を加え、混合物をジエチルエーテル（２×５０ml）で抽出した。合した
有機相を、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶
離剤としてＮＨ₃で飽和した塩化メチレン／エタノール（９４：６）を使用して シリカゲルカラム上で精製して、白色の固体として標記化合物８０mg（収率８５
％）を得た。融点２２９〜２３０℃。〔α〕_D ²¹−５.４°（ｃ＝１、クロロホル
ム）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４９５および４９７（３、Ｍ⁺)。

【０１２０】 実施例１０ （Ｒ）−Ｎ−〔５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド ４−モルホリノ安息香酸（９２mg、０.４４ミリモル）を、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド(２ml）に溶解し、窒素でフラッシュした。この溶液に、１,１′
−カルボニルジイミダゾール（７６mg、０.４７ミリモル）を加え、反応混合物 を７５℃で１.５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２ml）に溶解した（Ｒ）−２−アミノ−５−メチル−８−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（１１０mg 、０.４２ミリモル）を加えた。溶液を室温で３０時間撹拌した。溶剤を真空中 で蒸発して粗製の生成物２９０mgを得た。溶離剤としてクロロホルム／メタノー
ル／濃ＮＨ₃（９５：５：０.５）を使用してシリカゲル上で分取ＴＬＣ処理する
ことによって精製して、白色の固体として標記化合物１４５mg（収率７３％）を
得た。融点＞２３１℃（分解）。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４４８
（３、Ｍ⁺）。〔α〕_D ²¹−６０°（ｃ＝０.１５、クロロホルム）。

【０１２１】 実施例１１ Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−（４−メチルピペラジニル）−５−メト
キシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド ｎ−ブタノール（３０ml）中のＮ−（４−モルホリノフェニル）−８−アミノ
−５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド （１.４ｇ、３.５ミリモル）、ビス（２−クロロエチル）−メチルアミン塩酸塩
（９６０mg、５ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（４２０mg、５ミリモル）
の溶液を、９０℃で５時間加熱した。冷却後、２Ｍ水酸化アンモニウム(３０ml)
を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。相を分離し、真空中で蒸発し、溶離
剤としてクロロホルム／エタノール／濃水酸化アンモニウム ９０／１０／０.３
を使用してシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー処理することに
よって精製した。収量：標記化合物３２０mg（２０％）。融点２３０〜２３２℃
。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４６４（７５、Ｍ⁺）。

【０１２２】 Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−（４−メチルピペラジニル）−５−メト
キシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドのエナンチ オマーのクロマトグラフィー製造 Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−（４−メチルピペラジニル）−５−メ
トキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（５mg） を、アセトニトリルおよびpH３.０の燐酸塩緩衝液、μ＝０.１（６２.５：３７.
５v／v）からなる溶離剤４mlに溶解した。この溶液を、上記の移動相を使用して
Nucleosil ７ Ｃ₁₈カラム（２５×２５０mm）上で精製して最後に溶離する不純 物を除去した。主成分の集めたフラクションを減圧下３５〜３９℃で濃縮した。
残留物を１０mM酢酸アンモニウム、ジエチルアミンおよび酢酸（４０００＋２＋
２v／v／v、 pH５.２６）からなる溶離剤３０mlに溶解し、同じ固定相のガードカ
ラムを使用してChiral AGPセミ−分取カラム（１０×１５０mm）上でＮ−（４−
モルホリノフェニル）−８−（４−メチルピペラジニル）−５−メトキシ−１, ２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドのエナンチオマーのキ
ラル半−分離（Chiral semi-preparation）を実施した。２.０ml／分の流速を使
用し、検出を２６０nmで監視した。両方のエナンチオマーのフラクションを別個
に集め、減圧下３５〜３９℃で約５mlの容量に濃縮した。濃縮したフラクション
を５Ｍ ＮａＯＨでpH１０〜１１に調節し、クロロホルムで抽出した。２種の有 機相を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。ガラス綿を通して濾過
した後、有機濾液を真空中で蒸発して２種の僅かに黄色の固体として２種のエナ
ンチオマーを得た。

【０１２３】 実施例１２ Ｎ−（モルホリノカルボニルフェニル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサ ミド ｎ−ブタノール（２０ml）中のＮ−（モルホリノカルボニルフェニル）−８−
アミノ−５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキ サミド（２８０mg、０.６９ミリモル)、ビス（２−クロロエチル）メチルアミン
塩酸塩（１９０mg、１.０ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（８４mg、１.０
ミリモル）の溶液を９０℃で５時間加熱した。冷却後、２Ｍ水酸化アンモニウム
(１０ml)を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。有機相を真空中で蒸発し、
残留物を溶離剤としてクロロホルム／エタノール／濃水酸化アンモニウム（９０
：１０：０.５）を使用してシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィ ー処理することによって精製して、標記化合物６０mg(１８％)を得た。ＥＩＭＳ
（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４９２（５０、Ｍ⁺）。

【０１２４】 実施例１３ （Ｓ）−Ｎ−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル〕−４−モルホリノベンズアミド 無水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ml）中の４−モルホリノ安息香酸 （３８０mg、１.８３ミリモル；Degutis J., Rasteikiene L., Degutiene A., Z
h. Org. Khim. 1978, 14 (10), 2060-2064に記載されている）および１,１′− カルボニルジイミダゾール（３１０mg、１.９２ミリモル）の溶液を、７５℃で ３０分撹拌した。混合物を冷却し、その後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８ml
）中の（Ｓ）−３−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４ −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（４３０mg、１.７４ミリモル）の溶液を 加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。さらに、１,１′−カルボニルジ イミダゾール（５７mg、０.３５ミリモル）を加え、混合物をさらに３.５時間撹
拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をシリカ（溶離剤：クロロホルム／エタ
ノール（９３：７）＋０.５％ＮＨ₃）上のカラムクロマトグラフィー処理によっ
て精製して、白色の固体として標記化合物５１３mg（収率６８％）を得た。融点
２１０〜２１２℃。〔α〕_D ²²−１４５°(ｃ＝１.０、クロロホルム)。ＥＩＭＳ
（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４３６（６５、Ｍ⁺）。

【０１２５】 実施例１４ （Ｓ）−Ｎ−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル〕−４−（４−ピペリドン−１−イル）ベン
ズアミド 無水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の１,１′−カルボニルジイミ
ダゾール（１１６mg、０.７１６ミリモル）および４−（４−ピペリドン−１− イル）安息香酸（１５０mg、０.６８３ミリモル）の溶液を、７５℃で５０分撹 拌した。混合物を冷却し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中の（Ｓ）− ３−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２ Ｈ−１−ベンゾピラン（１６１mg、０.６５１ミリモル）の溶液を加えた。反応 混合物を室温で８日間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をシリカ（溶離
剤：クロロホルム／エタノール（９０：１０）＋０.５％濃ＮＨ₃）上のカラムク
ロマトグラフィー処理によって精製して、白色の固体として標記化合物５４mg（
収率１９％）を得た。融点２２２〜２２５℃（分解）。〔α〕_D ²²−１３６°(ｃ
＝０.３０、クロロホルム）。ＴＳＰＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋１）。

【０１２６】 実施例１５ （Ｓ）−Ｎ−〔８−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４ −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル〕−４−（ジメチルアミノカル
ボニル）ベンズアミド ４−（ジメチルアミノカルボニル）安息香酸（Jurewicz A.T.；米国特許第３,
６０７,９１８号１９７１）（３８mg、０.２０ミリモル）および１,１′−カル ボニルジイミダゾール（３４mg、０.２１ミリモル）を、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４ml）に溶解し、７５℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を室温 に冷却し、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の（Ｓ）−３−アミノ −８−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン（４９mg、０.１９ミリモル）の溶液を加えた。反応混 合物を５０℃で１４時間撹拌し、溶剤を真空中で蒸発して粗製生成物１２０mgを
得た。溶離剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ₃（９５：５：０.５）を
使用して分取ＴＬＣによって精製して、白色のフォーム状物質として標記化合物
４０mg（収率４８％）を得た。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４３６（
２６、Ｍ⁺）。〔α〕_D ²¹−９°（ｃ＝０.２０、クロロホルム）。

【０１２７】 実施例１６ Ｎ−〔４−（４−モルホリニル）フェニル〕−８−メトキシ−５−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カ ルボキサミド ｎ−ブタノール（１０ml）中のＮ−〔４−（４−モルホリニル）フェニル〕−
５−アミノ−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３− カルボキサミド（２７０mg、０.７ミリモル）、ビス（２−クロロエチル）−メ チルアミン塩酸塩（２８８mg、１.５ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１ ２６mg、１.５ミリモル）の溶液を９０℃で２.５時間撹拌した。２Ｍアンモニア
（１０ml）を５０℃で加え、混合物を冷却し、相を分離した。有機相を真空中で
蒸発し、残留物を溶離剤として酢酸エチル／トリエチルアミン（１００：８）を
使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製し
て、白色の結晶として標記化合物１７０mg（収率５０％）を得た。融点２０２〜
２０４℃。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４６６（１００、Ｍ⁺）。

【０１２８】 実施例１７ （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テト ラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド 無水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）中の４−モルホリノ安息香酸 （０.８９ｇ、４.３ミリモル；Degutis J. Rasteikiene L., Degutiene A., Zh.
Org. Khim. 1978, 14 (10), 2060-2064に記載されている）の溶液に、１,１′ −カルボニルジイミダゾール（０.７３ｇ、４.３ミリモル）を加え、反応混合物
を７５℃で加熱した。二酸化炭素発生が止んだときに（３０分後に）、反応混合
物を室温に冷却し、無水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の（Ｒ）− ２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラ ヒドロナフタレン（１.０ｇ、４.１ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を、
周囲温度で２４時間撹拌し、溶剤を真空中で蒸発した。溶離剤としてクロロホル
ム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（９５：５：０.５）を使用してシリカ ゲルカラム上で精製して、白色の結晶として標記化合物１.５ｇ（収率８５％） を得た。融点２３０〜２３１℃。〔α〕_D ²¹−４９°(ｃ＝１.０、クロロホルム)
。ＥＩＭＳ（７０eV）ｍ／ｚ（相対強度）４３４（１０、Ｍ⁺）。

【０１２９】薬理学 試験方法 (ｉ) 機能的ｈ５−ＨＴ_1B受容体検査 ５−ＨＴ_1B受容体の拮抗性を評価するために、モルモットの後頭皮質からの〔 ³ Ｈ〕−５ＨＴ放出の電場刺激を使用する標準検査を使用することができる。

【０１３０】方法および物質 緩衝液組成（mM） ＮａＨＣＯ₃（２５）、ＮａＨ₂ＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ（１.２）、Ｎ ａＣｌ（１１７）、ＫＣｌ（６）、ＭｇＳＯ₄×７Ｈ₂Ｏ（１.２）、ＣａＣｌ₂（
１.３）、ＥＤＴＡ Ｎａ₂（０.０３）。緩衝液は、使用前に少なくとも３０分ガ
ス供給する。緩衝液のpHは、室温で約７.２であるが、それは３７℃で約７.４に
上昇する。

【０１３１】後頭皮質スライスの製造 モルモット（２００〜２５０ｇ）を断頭し、全脳を取出した。後頭皮質を解剖
し、McIlwainチョッパー機で０.４×４mmのスライスに切断した。組織の白色部 分は、スライシング前にトゥイザー（tweezer）を使用して注意深く除去した。 スライスを、５mMパルギリンクロリドの存在下において緩衝液５ml中でインキュ
ベートした。０.１mM〔³Ｈ〕−５−ＨＴと一緒にさらに３０分インキュベートし
た後に、スライスを試験管に移し、同じ容量の緩衝液で３回洗浄した。スライス
を、プラスチックピペットで注ぎかけ室（superfusion chamber）に移し、取り 込み阻害剤シタロプラム（２.５μM）の存在下において０.５ml／分の流れを使 用して緩衝液で４０分洗浄した。

【０１３２】５−ＨＴ放出の電気刺激 注ぎかけ緩衝液を２mlずつのフラクションで集めた。スライスは、第４および
第１３フラクションにおいて、周波数３Ｈｚ、継続時間２msおよび電流３０mAの
一連のパルスで３分電気で刺激した。試験薬剤は、第８フラクション〜実験の終
末において加えた。

【０１３３】結果 第一の電気(またはＫ⁺）刺激は、放出された〔³Ｈ〕−５−ＨＴの標準量(Ｓ₁)
を生ずる。第一および第二の刺激の間で、ｈ５−ＨＴ_1Bアンタゴニストを加える
。これは、第二の刺激中の放出の用量依存性増加（Ｓ₂）を生ずる。第一の刺激 の放出量（Ｓ₁）で除した第二の刺激で放出された〔³Ｈ〕５−ＨＴ（Ｓ₂）の％ であるＳ₂／Ｓ₁比を使用して、伝達物質放出に対する薬剤の作用を評価した。図
１参照。

【０１３４】 (ii) 生体内ミクロ透析によって測定されたモルモットの前頭皮質における５−
ＨＴの細胞外レベルに対するモノアミンオキシダーゼ阻害剤と組み合わされたｈ
５−ＨＴ_1B受容体アンタゴニストの作用 体重３５０〜５００ｇの雄のDunkin Hartleyモルモット（Mollegaard and Har
lan, Germany）を、Rompun^(R) vet (２０mg／ml）およびKetalar^(R) vet（５０m
g／ml）の１：３v／v混合物で筋肉内的に麻酔し、定位フレーム（stereotaxic f
rame）に入れた。脳表面からブレグマに関して次の定位コォージネート（stereo
taxic koordinate）：ＡＰ：＋４.５mm、Ｌ：−２.０mmおよびＤＶ：０mmを使用
して、前頭皮質中に一側性ガイドカニューレを注意深く移植した。動物は、実験
を実施する前に２〜７日間回復させた。透析サンプル採取を開始する前日に、３
mmの膜を有するミクロ透析プローブをガイドカニューレに挿入した。プローブを
、２.０μl／分の流速でリンガー溶液で灌流し、サンプルを２０分毎に集めた。
化合物Ａ（モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＭＡＯＩ）は、０分の時間で与え、
化合物ＢまたはＣ（ｈ５−ＨＴ_1Bアンタゴニストまたは生理食塩水）は、６０分
後に投与した。薬剤は、すべて皮下的に与えた。５−ＨＴ含量は、電気化学的検
出を使用して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。デー
タ分析に対して、薬剤の投与前に集めた３〜４の試料の平均５−ＨＴ値を１００
％（基線）として定義し、以下の試料をこの値の％として示した。

【０１３５】結果 図２は、モルモットの前頭皮質の５−ＨＴの細胞外レベルに対する化合物Ｂま
たはＣと組み合わされた化合物Ａの作用を示す。データは、平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.； ｎ＝５である。矢印は、薬剤投与を示す。 化合物Ａ：フェネルジン 化合物Ｂ：生理食塩水 化合物Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−〔５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズア ミド

【図面の簡単な説明】

【図１】 第一および第二の電気刺激の間で加えたｈ５−ＨＴ_1Bアンタゴニストによる、
第一の電気刺激で放出される〔³Ｈ〕−５−ＨＴを標準量とする、第二の刺激中 の放出の用量依存性を示す。

【図２】 モルモットの前頭皮質の５−ＨＴの細胞外レベルに対する化合物ＢまたはＣと
組み合わされた化合物Ａの作用を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スヴァーンテ・ロス スウェーデン国エス−151 85．セーデル テイエ．アストラゼネカ・アクチエボラー グ．アール・アンド・ディー・セーデルテ イエ (72)発明者 セト−オローフ・トゥールベルイ スウェーデン国エス−151 85．セーデル テイエ．アストラゼネカ・アクチエボラー グ．アール・アンド・ディー・セーデルテ イエ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 DC32 MA02 NA14 ZA122 4C086 AA01 AA02 BC21 BC50 BC73 MA02 NA14 ZA12 ZC20 【要約の続き】 ンタゴニストまたは部分的アゴニストである第二の成分 （ｂ）からなり、成分（ａ）および（ｂ）が遊離塩基、 溶媒和物またはその医薬的に許容し得る塩の形態にある 組み合わせ、その製法、その組み合わせを含有する医薬 処方、その組み合わせの使用、その組み合わせでうつ 病、不安およびＯＣＤのような感情障害を治療する方 法、ならびにその組み合わせを含有するキットに関する ものである。 【化２】

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 モノアミンオキシダーゼ阻害剤である第一の成分（ａ）と、
   ラセミ体、Ｒ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーとしての式（Ｉ） 【化１】 〔式中、 Ｘは、ＣＨ₂、Ｏであり； Ｙは、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯであり； Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり； Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ハロゲンであり； Ｒ₃は、 【化２】 であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立してＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである〕 を有する選択的ｈ５−ＨＴ_1Bアンタゴニストまたは部分的アゴニストである第二
   の成分（ｂ）とからなり、成分（ａ）および（ｂ）が遊離塩基、溶媒和物または
   その医薬的に許容し得る塩の形態にある組み合わせ。
2. 【請求項２】 第二の成分（ｂ）が、ＸがＣＨ₂である式（Ｉ）の化合物で ある請求項１記載の組み合わせ。
3. 【請求項３】 第二の成分（ｂ）が、ＹがＮＨＣＯである式（Ｉ）の化合物
   である請求項２記載の組み合わせ。
4. 【請求項４】 第二の成分（ｂ）が、Ｒ₃がモルホリノである式（Ｉ）の化 合物である請求項３記載の組み合わせ。
5. 【請求項５】 第二の成分（ｂ）が、Ｒ₁が水素、メチルまたはエチルであ り、Ｒ₂が水素、メチル、エチル、メトキシまたは臭素である式（Ｉ）の化合物 である請求項１〜４の何れか一項記載の組み合わせ。
6. 【請求項６】 第二の成分（ｂ）が、遊離塩基、溶媒和物またはその医薬的
   に許容し得る塩の形態にある、 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ −２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テ トラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テ トラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−〔５−メトキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１
   ,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−〔５−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１, ２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−〔５−エチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１, ２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノカルボニルベンズア
   ミド； （Ｒ）−Ｎ−〔５−メトキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１
   ,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノカルボニルベンズ アミド； （Ｒ）−Ｎ−〔５−ブロモ−８−（ピペラジン−１−イル）−１,２,３,４− テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； Ｎ−〔５−ブロモ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４ −テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； （Ｒ）−Ｎ−〔５−ブロモ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１, ２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミ
   ド； （Ｒ）−Ｎ−〔５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１, ２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド； Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−（４−メチルピペラジニル）−５−メ
   トキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド； （Ｒ）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−(４−メチルピペラジニル)−
   ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド; （Ｓ）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−(４−メチルピペラジニル)−
   ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド; （Ｒ）−Ｎ−（モルホリノカルボニルフェニル）−８−（４−メチルピペラジ
   ン−１−イル）−５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２− カルボキサミド； （Ｓ）−Ｎ−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ −２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル〕−４−モルホリノベンズアミド； （Ｓ）−Ｎ−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ −２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル〕−４−（４−ピペリドン−１−イル）ベ
   ンズアミド； （Ｓ）−Ｎ−〔８−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３, ４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル〕−４−（ジメチルアミノカ
   ルボニル）ベンズアミド； Ｎ−〔４−（４−モルホリニル）フェニル〕−８−メトキシ−５−（４−メチ
   ル−ピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３ −カルボキサミド から選択された化合物である請求項１記載の組み合わせ。
7. 【請求項７】 第二の成分（ｂ）が、（Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペ
   ラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モル ホリノベンズアミド、（Ｒ）−Ｎ−〔５−メトキシ−８−（４−メチルピペラジ
   ン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリ ノベンズアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−〔５−メチル−８−（４−メチルピペラジン
   −１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノ ベンズアミドから選択された化合物である請求項６記載の組み合わせ。
8. 【請求項８】 モノアミンオキシダーゼ阻害剤がモクロベミドまたはフェネ
   ルジンである請求項１〜７の何れか一項記載の組み合わせ。
9. 【請求項９】 感情障害を治療する医薬を製造するための請求項１〜８の何
   れか一項記載の組み合わせの使用。
10. 【請求項１０】 うつ病を治療する医薬を製造するための請求項９記載の組
    み合わせの使用。
11. 【請求項１１】 請求項１〜８の何れか一項に定義された組み合わせを、感
    情障害にかかっている患者に投与することによって感情障害を治療する方法。
12. 【請求項１２】 請求項１〜８の何れか一項に定義された組み合わせを、う
    つ病にかかっている患者に投与することによってうつ病を治療する方法。
13. 【請求項１３】 活性成分が場合によっては補助剤、希釈剤、賦形剤および
    ／または不活性担体と一緒にした請求項１〜８の何れか一項に定義された組み合
    わせである医薬処方。
14. 【請求項１４】 第一の成分（ａ）を第二の成分（ｂ）と同時に投与する請
    求項１３記載の医薬処方。
15. 【請求項１５】 感情障害の治療に使用する請求項１３または１４に記載の
    医薬処方。
16. 【請求項１６】 うつ病の治療に使用する請求項１５記載の医薬処方。
17. 【請求項１７】 請求項１または８に定義されたモノアミンオキシダーゼ阻
    害剤を、請求項１〜７の何れか一項に定義された選択的５−ＨＴ_1Bアンタゴニス
    トまたは部分的アゴニストと同じ医薬処方に混合することからなる請求項１記載
    の組み合わせを製造する方法。
18. 【請求項１８】 請求項１または８に定義されたモノアミンオキシダーゼ阻
    害剤が一つの医薬処方の形態にあり、請求項１〜７の何れか一項に定義された選
    択的５−ＨＴ_1Bアンタゴニストまたは部分的アゴニストが一つの医薬処方の形態
    にある請求項１記載の組み合わせを製造する方法。
19. 【請求項１９】 場合によっては使用説明書を添付した、請求項１または８
    に定義されたモノアミンオキシダーゼ阻害剤である第一の成分（ａ）および請求
    項１〜７の何れか一項に定義された選択的５−ＨＴ_1Bアンタゴニストまたは部分
    的アゴニストである第二の成分(ｂ)の組み合わせを含有するキット。
20. 【請求項２０】 請求項１または８に定義されたモノアミンオキシダーゼ阻
    害剤である第一の成分（ａ）および請求項１〜７の何れか一項に定義された選択
    的５−ＨＴ_1Bアンタゴニストまたは部分的アゴニストである第二の成分（ｂ）の
    同時的投与によって治療作用の開始を改善する方法。