JP2001506653A - Ｃｒｆレセプターと相互作用するイソキノリナミン及びフタルアジナミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 鬱病、頭痛、不安感と同様に外傷後ストレス疾患（ＰＴＳＤ）のようなストレス関連疾患に対処する診断や処置に有益なヒトＣＲＦ₁レセプターの高選択性部分的作用薬または拮抗薬である化合物に関するものである。化合物は式（Ｉ）を有するかまたは薬学的に許容可能なその塩であって、Ａｒ，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＷは種々の有機物または無機物の置換体である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＲＦレセプターと相互作用するイソキノリナミン 及びフタルアジナミン誘導体 発明は、式Ｉの化合物を有する医薬組成物を提供する。更に、外傷後ストレス 疾患（ＰＴＳＤ：post traumatic strcssdisordcr）のようなストレス関連疾患 並びにうつ病、頭痛及び不安の処置におけるそのような化合物の利用に関する。 従って、発明の広範な実施形態が式Ｉの化合物に向けられる： 上式において、 Ａｒは、フェニル、１−又は２−ナフチル、２−，３−又は４−ピリジニル 、２−又は３−チエニル、４−又は５−ピリミジニルの各々において、ハロゲン 、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシで１、２又は３置換さ れたものであり、但し、フタルアジナミン又はイソキノリナミン環に結合する点 についてオルトのＡｒ上の少なくとも１つの位置が置換されたものであり； Ｒ₁及びＲ₂は、同一あるいは異なるものであり、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル ）、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、シアノ、トリフルオロメチルを表し； Ｒ₃及びＲ₄は、同一あるいは異なるものであり、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくはハロゲン又はヒドロキシで任意に置換されたＣ₁〜 Ｃ₆アルキル；又は Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリールであって、アリールが、フェニル、１−又は２− ナフチル、２−，３−又は４−ピリジニル、２−又は３−チエニル、又は、２− ，４−又は５−ピリミジニルの各々において、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシで任意に１又は２置換されたもの；又は、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキル−Ｙ−Ｒ₅において、ＹはＯ、ＳＮＨ、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）であ り、Ｒ₅は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるものを表し； Ｗは、Ｎ又はＣ−Ｒ₆であって、Ｒ₆は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるもの である。 これらの化合物は、ＣＲＦレセプターの高選択性部分作用薬又は拮抗薬であり 、外傷後ストレス疾患のようなストレス関連疾患並びにうつ病及び不安の処置及 び診断に有用である。 発明は更に、ＰＴＳＤ、うつ病及び／又は不安をり患した、例えば人間及び随 伴動物（つまり、猫及び犬）の ような哺乳動物の処置方法を包含する。そのような方法は、うつ病、不安又はＰ ＴＳＤを癒すのに有効量の式Ｉの化合物をり患哺乳動物に投与することを有する 。 発明の詳細な説明 上記式Ｉの化合物に加えて、発明は、式IIによって包含される化合物を提供す る： 上式において、 Ａｒは、フェニル、１−又は２−ナフチル、２−，３−又は４−ピリジニル 、２−又は３−チエニル、４−又は５−ピリミジニルの各々において、ハロゲン 、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシで１、２又は３置換され たものであり、但し、フタルアジナミン環に結合する点についてオルトのＡｒ上 の少なくとも１つの位置が置換されたものであり； Ｒ₁及びＲ₂は、同一あるいは異なるものであり、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル ）、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、シアノ、トリフルオロメチルを表し； Ｒ₃及びＲ₄は、同一あるいは異なるものであり、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくはハロゲン又はヒドロキシで任意に置換された Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；又は Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリールであって、アリールが、フェニル、１−又は２ −ナフチル、２−，３−又は４−ピリジニル、２−又は３−チエニル、又は、２ −，４−又は５−ピリミジニルの各々において、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシで任意に１又は２置換されたもの；又は、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル−Ｙ−Ｒ₅において、ＹはＯ、ＳＮＨ、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）で あり、Ｒ₅は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるものを表す。 式IIの好ましい化合物は、Ｒ₃及びＲ₄が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくはハロゲ ン又はヒドロキシで任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを個別に表し、Ａｒが、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシで１、２ 又は３置換されたフェニルであって、但し、フタルアジナミン環に結合する点に ついてオルトのフェニル基上の位置の少なくとも１つが置換されているものであ る。式IIの更に好ましい化合物は、Ｒ¹及びＲ₂が個別に水素又は低級アルキルで あり、最も好ましくは水素又はＣ₁〜Ｃ₃であり；Ａｒが、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルで３ 置換されたフェニルであって、但し、フタルアジナミン環に結合する点について オルトのフェニル基上の位置の少なくとも１つが置換されているものである。式 IIの最も好ましい化合物は、Ｒ₁及びＲ₂が水素であり；Ｒ₃及びＲ₄が、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルコキシもしくはハロゲン又はヒドロキシで任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキ ルを個別に表し、Ａｒが、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルにより、最も好ましくはメチルによ り２、４及び６位（フタルアジナミン環に結合する点に対してパラ及び２つのオ ルト）を３置換されたフェニルであるものである。式IIの特に好ましい化合物は 、Ｒ₃及びＲ₄が、個別に水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、例えば、メチル、エチル、 プロピル、ブチル、あるいはシクロプロピルメチルであるようなものである。 発明は、又、式IIIの化合物を提供する： 上式において、 Ａｒは、フェニル、１−又は２−ナフチル、２−，３−又は４−ピリジニル 、２−又は３−チエニル、４−又は５−ピリミジニルの各々において、ハロゲン 、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシで１、２又は３置換され たものであり、但し、フタルアジナミン環に結合する点についてオルトのＡｒ上 の少なくとも１つの位置が置換されたものであり； Ｒ₃及びＲ₄は、同一あるいは異なるものであり、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくはハロゲン又はヒドロキシで任意に置換された Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；又は Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリールであって、アリールが、フェニル、１−又は２ −ナフチル、２−，３−又は４−ピリジニル、２−又は３−チエニル、又は、２ −，４−又は５−ピリミジニルの各々において、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシで任意に１又は２置換されたもの；又は、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル−Ｙ−Ｒ₅において、ＹはＯ、ＳＮＨ、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）で あり、Ｒ₅は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるものを表す。 式IIIの好ましい化合物は、Ｒ₃及びＲ₄が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくはハロ ゲン又はヒドロキシで任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを個別に表し、Ａｒが 、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシで１、 ２又は３置換されたフェニルであって、但し、フタルアジナミン環に結合する点 についてオルトのフェニル基上の位置の少なくとも１つが置換されているもので ある。式IIJIの最も好ましい化合物は、Ｒ₃及びＲ₄が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもし くはハロゲン又はヒドロキシで任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを個別に表し 、Ａｒが、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルにより、最も好ましくはメチルにより２、４及び６ 位（フタルアジナミン環に結合する点に対してパラ及び２つのオルト）を３置換 され たフェニルであるものである。式IIIの特に好ましい化合物は、Ｒ₃及びＲ₄が、 個別に水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル 、あるいはシクロプロピルメチルであるようなものである。 発明は、式IVの化合物を提供する： 上式において、 Ａｒは、フェニル、１−又は２−ナフチル、２−，３−又は４−ピリジニル 、２−又は３−チエニル、４−又は５−ピリミジニルの各々において、ハロゲン 、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシで１、２又は３置換され たものであり、但し、イソキノリナミン環に結合する点についてオルトのＡｒ上 の少なくとも１つの位置が置換されたものであり； Ｒ₁及びＲ₂は、同一あるいは異なるものであり、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル ）、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、シアノ、トリフルオロメチルを表し； Ｒ₃及びＲ₄は、同一あるいは異なるものであり、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくはハロゲン又はヒドロ キシで任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；又は Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリールであって、アリールが、フェニル、１−又は２ −ナフチル、２−，３−又は４−ピリジニル、２−又は３−チエニル、又は、２ −，４−又は５−ピリミジニルの各々において、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシで任意に１又は２置換されたもの；又は、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル−Ｙ−Ｒ₅において、ＹはＯ、ＳＮＨ、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）で あり、Ｒ₅は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるものを表し； Ｒ₆は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。 式IVの好ましい化合物は、Ｒ₃及びＲ₄が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくはハロゲ ン又はヒドロキシで任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを個別に表し、Ａｒが、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシで１、２ 又は３置換されたフェニルであって、但し、イソキナリナミン環に結合する点に ついてオルトのフェニル基上の位置の少なくとも１つが置換されているものであ る。式IVの最も好ましい化合物は、Ｒ₃及びＲ₄が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシもしくは ハロゲン又はヒドロキシで任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを個別に表し、Ａ ｒが、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルにより、最も好ましくはメチルにより２、４及び６位（ イソキノリナミン環に結合する点に対してパラ及び２つのオルト）を３置換され たフェニルであるものである。式IVの特に好ましい化合 物は、Ｒ₃及びＲ₄が、個別に水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、例えば、メチル、エチ ル、プロピル、ブチル、あるいはシクロプロピルメチルであるようなものである 。 発明は式Ｖの化合物も提供する： 式中、 Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆のアルコキシ で１、２もしくは３置換された（ただし、イソキノリナミン環への結合位置に対 してＡｒのオルト位の少なくとも１個が置換されている）フェニル、１−または ２−ナフチル、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−もしくは３−チエニル 、４−もしくは５−ピリミジニルであり； Ｒ₃およびＲ₄は同一もしくは異なるものであって、Ｃ₁−Ｃ₆のアルコキシ、ヒ ドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆のアルキル；または、Ｃ₁ −Ｃ₆のアルキルアリールであり、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁− Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆のアルコキシで任意に１もしくは２置換されたフェニ ル、１−もしくは２−ナフチル、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−もし くは３−チエニル、２−、４−もしくは５−ピ リミジニルで；または、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−Ｙ−Ｒ₅であり、ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ 、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）で、Ｒ₆は水素もしくはＣ₁−Ｃ₆のアルキルであり； そして、 Ｒ₆は、水素もしくはＣ₁−Ｃ₆のアルキルである。 式Ｖの好ましい化合物は、Ｒ₃とＲ₄とが独立に、Ｃ₁−Ｃ₆のアルコキシ、ヒド ロキシもしくはハロゲンで任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆のアルキルであり、Ａｒが 、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆のアルコキシで １、２もしくは３置換されたフェニル（ただし、イソキノリナミン環への結合位 置に対してフェニル基のオルト位の少なくとも１個が置換されている）のもので ある。式Ｖの最も好ましい化合物は、Ｒ₁とＲ₄とが独立に、Ｃ₁−Ｃ₆のアルコキ シ、ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆のアルキルであり 、Ａｒが、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル、最も好ましくはメチルで、２、４および６位（ イソキノリナミン環への結合位置に対してパラ位と両方のオルト位）に３置換さ れたフェニルであるものである。特に好ましい式Ｖの化合物は、Ｒ₃とＲ₄とが独 立に、水素もしくはＣ₁−Ｃ₄のアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、 ブチルもしくはシクロプロピルメチルであるものである。 発明は式Ｉの化合物の製造のための中間体をも包含する。これらの中間体には 式VIの化合物がある。 式中、 ＸはＮＨ₂またはＮＯ₂で； Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₆は式Ｉに対して上記に定義したとおりであり； Ｒ_aは水素もしくはＲ_bＯ₂Ｃ−であり、Ｒ_bはＣ₁−Ｃ₆のアルキルで；および Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆のアル コキシで１、２もしくは３置換された（ただし、イソキノリナミン環への結合位 置に対してＡｒのオルト位の少なくとも１個が置換されている）フェニル、１− または２−ナフチル、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−もしくは３−チ エニル、４−もしくは５−ピリミジニルである。 好ましいＡｒ基は２，４，６−トリ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニル基であり、 最も好ましくは２，４，６−トリメチルフェニル基である。 発明はさらに、式VIIの中間体を包含する。 式中、 ＸはＮＨ₂またはＮＯ₂で； Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₆は式Ｉに対して上記に定義したとおりであり； Ｒ_aは水素もしくはＲ_bＯ₂Ｃ−であり、Ｒ_bはＣ₁−Ｃ₆のアルキルで；および Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆のアル コキシで１、２もしくは３置換された（ただし、イソキノリナミン環への結合位 置に対してＡｒのオルト位の少なくとも１個が置換されている）フェニル、１− または２−ナフチル、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−もしくは３−チ エニル、４−もしくは５−ピリミジニルである。 好ましいＡｒ基は２，４，６−トリ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニル基であり、 最も好ましくは２，４，６−トリメチルフェニル基である。 発明はさらに式VIIIの中間体を包含する： 式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₆は式Ｉに対して上記に定義したとおりであり：および 、 Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆のアル コキシで１、２もしくは３置換された（ただし、イソキノリナミン環への結合位 置に対してＡｒのオルト位の少なくとも１個が置換されている）フェニル、１− または２−ナフチル、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−もしくは３−チ エニル、４−もしくは５−ピリミジニルである。 好ましいＡｒ基は２，４，６−トリ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニル基であり、 最も好ましくは２，４，６−トリメチルフェニル基である。 発明によって包含されているものは、また、本発明のフタラジナミン（phthal azinamine）を製造するのに役立つ中間体でもある。従って、式IXの化合物は発 明の範囲内のものである： 式中、； Ｒ₁およびＲ₂は式Ｉに対して上記に定義したとおりであり：および、 Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆のアル コキシで１、２もしくは３置換された（ただし、ベンゼン環への結合位置に対し てＡｒのオルト位の少なくとも１個が置換されている）フェニル、１−または２ −ナフチル、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−もしくは３−チエニル、 ４−もしくは５−ピリミジニルである。 好ましいＡｒ基は２，４，６−トリ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニル基であり、 最も好ましくは２，４，６−トリメチルフエニル基である。 また、発明は式Ｘの化合物を包含する： Ｒ₁およびＲ₂は式Ｉに対して上記に定義したとおりであり；および、 Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆のアル コキシで１、２もしくは３置換された（ただし、フタラジノン環への結合位置に 対してＡｒのオルト位の少なくとも１個が置換されている）フェニル、１−また は２−ナフチル、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−もしくは３−チエニ ル、４−もしくは５−ピリミジニルである。 好ましいＡｒ基は２，４，６−トリ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニル基であり、 最も好ましくは２，４，６−トリメチルフェニル基である。 また、発明は式ＸＩの化合物を包含する： Ｒ₁およびＲ₂は式Ｉに対して上記に定義したとおりであり； Ｙはハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素であり； Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキルもしくはＣ₁−Ｃ₆のアル コキシで１、２もしくは３置換された（ただし、フタラジナミン環への結合位置 に対してＡｒのオルト位の少なくとも１個が置換されている） フェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２− もしくは３−チエニル、４−もしくは５−ピリミジニルである。 好ましいＡｒ基は２，４，６−トリ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニル基であり、 最も好ましくは２，４，６−トリメチルフェニル基である。 この発明の典型的化合物は、式Ｉにより画定され、表Ｉの化合物及びそれらの 薬学的に許容可能の塩を含むがそれらに限定されない。毒性のない薬学的に許容 可能な塩は、種々の酸の塩を含み、それらの塩は、塩酸及びリン酸、臭化水素酸 、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、 安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸のごときアルカ ン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨ（ここにｎは０から４の整数）の塩ある いはそれらと同様のものである。当業者は、毒性を有しない薬学的に許容可能な 追加の塩の広いバリエーションを認識するであろう。 この発明はまた、式Ｉの化合物のアシル化されたプロドラッグをも含む。当業 者は、前記毒性を有しない薬学的に許容可能な追加の塩及び式Ｉにより画定され る化合物のアシル化されたプロドラッグを作製するために使用される種々の合成 方法を認識するであろう。 式Ｉの化合物が複数のエナンチオマーの混合物として得られるとき、これらは 通常の方法によって分離され、 それらの通常の方法は、分割剤の存在下での結晶化、あるいは例えばキラルなＨ ＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィの如きである。 この発明の化合物において、Ａｒ基は、好ましくはフェニル基である。前記フ ェニル基は、ハロゲンあるいは水酸基あるいはＣ₁−Ｃ₆アルキルあるいはＣ₁− Ｃ₆アルコキシにより１つあるいは２つあるいは３つ置換されている。但し、こ こに前記イソキノリナミン環あるいはフタラジナミン環への結合点にオルトの位 置の、フェニル基上の複数の位置の少なくとも１つは置換されている。Ａｒがフ ェニルである場合、前記イソキノリナミン環あるいはフタラジナミン環へ前記フ ェニル基が結合されるところの炭素原子は１−位と定義される。したがって、前 記結合位置に対してオルトの複数の位置は２および６−位であり、パラの位置は 前記フェニル基の４−位である。 （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び低級アルキルの語により、１〜６の炭素原子を有す る直線状及び枝別れした鎖状のアルキル基及び、シクロプロピルあるいはシクロ ブチルあるいはシクロヘキシルのごときシクロアルキル基が意味される。そのよ うなアルキル基の特定の事例は、メチルあるいはエチル、プロピル、イソプロピ ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ネオペンチ ル及びｎ−ペンチルである。好適なＣ₁−Ｃ₆アルキル基は、メチルあるいはエチ ルあるいはプロピル あるいはブチルあるいはシクロプロピルメチルである。 （Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシあるいは低級アルコキシの語により、直線状あるいは 枝別れした、１〜６の炭素原子を有する鎖状アルコキシ基が意味される。 ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルにより、末端ヒドロキシ部分を有するＣ₁−Ｃ₆ア ルキル基が意味される。 Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシＣ₁−Ｃ₆アルキルにより、−（ＣＨ₂）_xＯ（ＣＨ₂）_yＣＨ₃ の式の基が意味される。ここに、ｘ及びｙは独立に１から６の整数を表わす。 Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルの語により、１〜６の炭素原子及び少なくとも１つの二重 結合を有する直線状あるいは枝別れした鎖状炭化水素基が意味される。 ハロゲンあるいはハロあるいはハライドにより、フッ素及び塩素、臭素及びヨ ウ素の置換基が意味される。 アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルにより、１〜６の炭素原子を有する直線状ある いは枝別れした鎖状アルキル基により親基に対して結合したアリール基が意味さ れる。前記アリール基は、フェニルあるいは１−もしくは２−ナフチル基あるい は２−，３−もしくは４−ピリジニル基あるいは、２−もしくは３−チエニル基 あるいは２−，４−，もしくは５−ピリミジニル基を含む。そして前記アリール 基は、ハロゲン及びヒドロキシ及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アル コキシから選択された２つまでの基により任意に置換される。 この発明による化合物の典型的事例は、下記の表１に 示される。 この発明の化合物の薬学的利用は、以下のＣＲＦ受容体活性についての以下の アッセイにより示される。ＣＲＦ受容体結合活性についてのアッセイ ＣＲＦ受容体結合は、グリゴディアリス及びド・ソーザにより記載されたアッ セイの変更されたバージョンを用いて行われる（コルチコトロピン放出因子受容 体を研究するための生化学的、薬理学的及びオートラジオグフイー法，Methods in Ncuroscicnccs、第５巻、１９９１年）。ＣＲＦ受容体を含む細胞膜ペレット を、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂及び２ｍＭのＥＤＴＡを含むｐＨ７．７の５０ｍＭの トリス・バッファ中で再縣濁し、４８０００ｇで１０分間遠心分離する。細胞膜 は再び洗浄され、結合用バッ ファ（０．１％ＢＳＡ、１５ｍＭバシトラシン及び０．０１ｍｇ／ｍｌアプロチ ニンを含有する上記トリスバッファ）において１５００ｍｇ／ｍｌの最終濃度に される。前記結合アッセイのために、１００ｍｌの細胞膜標品が、１００ｍｌの¹²⁵ Ｉ−ＣＲＦ（１００ｐＭの最終濃度で、ＳＡ２２００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と ５０ｍｌの薬剤とを含む９６ウエル・ミクロチューブプレートに加えられる。結 合は室温で２時間行われる。プレートは次にブランデル（Brandel）９６ウエル 細胞ハーベスタの上で収穫され、ワラック（Wallac）１２０５ベータプレート（ Betaplate）液体シンチレーションカウンタの上でγ線放出についてカウントさ れる。１ｍＭの冷ＣＲＦにより非特異的結合を定義した。ＩＣ₅₀値は、非線形曲 線フィッティングプログラムＲＳ／１により計算される（ＢＢＮソフトウェア・ プロダクト・コーポレーション、ケンブリッジ、ＭＡ） この発明の化合物は、典型的には、ＩＣ₅₀値として表現されるところの約０． ５ナノモル（ｎＭ）から約１０マイクロモル（μM)の結合アフィニティを有する 。 一般式Ｉの化合物は、従来からある非毒性の薬学的に許容しうる担体、アジュ バント、および賦形剤を含む用量単位の処方剤の形で、吸引もしくはスプレー、 または直腸から、経口的、局所的、非経口的に投与することができる。本明細書 で用いられるとき、非経口という語には、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内の注 射または注入 技術が含まれる。さらに、一般式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含 む薬学的な処方剤が提供されている。一般式Ｉをもつ１個以上の化合物は、１個 以上の非毒性の薬学的に許容される担体、及び／又は希釈剤、及び／又はアジュ バント、および、望ましければ、その他の活性成分とともに存在することができ る。一般式Ｉの化合物を含む薬学的組成物は、例えば、錠剤、口内錠、舐剤、水 性もしくは油性の懸濁液剤、分散することができる粉末もしくは顆粒剤、乳剤、 ハード又はソフトカプ七ル、またはシロップもしくはエリキシルなどにして、経 口使用に適した形態にすることができる。 経口的に使用することを意図した組成物は、薬学的組成物を製造するための技 術分野において既知の方法によって調製することができ、また、このような組成 物は、薬学的に上品な口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香料、 着色剤、および保存剤からなる群より選択される薬剤を一つ以上含むことができ る。錠剤は、錠剤の製造に適した、非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤と混和し た活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ ム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈 剤；例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸などの顆粒化および分散剤；例 えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤；および、例えば、ス テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなど の潤滑剤であろう。この錠剤は、コートしなくてもよいし、胃腸管での分散と吸 収を遅らせ、それによって、長期間にわたって作用を持続させるための既知の技 術によってコートをしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン、または ジステアリン酸グリセリンなどの遅延物質を用いることもできる。 また、経口使用のための処方剤は、活性成分が、例えば、炭酸カルシウム、リ ン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性な固形希釈剤と混合されているハ ードゼラチンのカプセルとして、または、活性成分が、水、または、例えば、ピ ーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油などの油脂媒体と混合されてい るソフトゼラチンカプセルとして存在させてもよい。 水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混和した活性物質を含 む。このようは賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロ ース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピ ロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなどの懸濁剤であり、分散剤 または湿潤剤は、例えば、レシチンなどの天然のホスファチド、または、例えば 、ポリオキシエチレンステアリン酸などの脂肪酸をもつ酸化アルキレンの縮合産 物、または、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、長鎖脂肪族ア ルコールをもつ酸化エチレンの縮合産物、または、脂肪酸、およびヘキシトール に由来する部分的なエステル もつ、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸などの酸化エチ レンの縮合産物、または、脂肪酸、および無水ヘキシトールに由来する部分的な エステルもつ、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸などの酸化エチ レンの縮合産物である。また、水性懸濁液剤は、例えば、エチル、またはｐ−ヒ ドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの保存剤を一つ以上、一つ以上の着色剤、一 つ以上の香料、および、スクロースまたはサッカリンなどの一以上の甘味料を含 む。 油性懸濁液剤は、活性成分を、例えば、ピーナッッ油、オリーブ油、ゴマ油、 もしくはココナッツ油などの植物油、または、液体パラフィンなどのミネラル油 の中に懸濁して処方されよう。油性懸濁液剤は、例えば、蜜ろう、固形パラフィ ン、またはセチルアルコールなどの濃化剤を含むことができる。口当たりのよい 経口調製物を提供するために、上で示されているような甘味料、および香料を加 えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加す ることによって保存することができる。 水を加えて水性懸濁液剤を調製するのに適した分散用粉末剤および顆粒剤は、 分散または湿潤剤、懸濁剤、および、一つ以上の保存剤と混和された活性成分を 提供する。適当な分散または湿潤剤、および懸濁剤は、既に上記によって例示さ れている。例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤などの付加的な賦形剤も入れ ることができ る。 本発明の薬学的組成物は、また、水中油型乳剤の形態でもよい。油相は、例え ば、オリーブ油またはピーナツ油などの植物油、または、例えば、液体パラフィ ンなどのミネラル油、もしくは、それらの混合液でもよい。適当な乳化剤は、ア カシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然のゴム、例えば、ダイズ、レシチ ンなどの天然のホスファチド、および、例えば、ソルビタンモノオレイン酸など の、脂肪酸および無水ヘキシトールから得られるエステルまたは部分的エステル 、および、例えば、ボリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸などの酸化エ チレンをもつ部分的エステルの縮合産物である。また、乳剤は甘味剤および香味 剤を含んでいてもよい。 例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロ ースなどの甘味剤によって、シロップおよびエリキシルを処方することもできる 。このような処方剤は、粘滑剤、保存剤、および、香味ならびに着色剤を含んで いてもよい。薬学的組成物は、滅菌された注射用の、水性または油性の懸濁液の 形態でもよい。このような懸濁液は、上記された適当な分散ないし湿潤剤および 懸濁剤を用いて、既知の技術にしたがって処方することができる。滅菌された注 射用の調製液は、また、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液など、非毒性 で非経口的に許容された希釈剤または溶剤中の、滅菌された注射用溶液または懸 濁液であってもよい。用いるこ とのできる許容される賦形剤および溶媒には、水、リンゲル液、および等張の塩 化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒質としては、滅菌した不揮 発性油（fixed oil）が、従来から用いられている。このためには、合成モノグ リセリドまたはジグリセリドを含む、刺激の少ない不揮発性油を用いることがで きる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射用液の調製に用いることができ る。 また、一般式Ｉの化合物は、薬剤を直腸に投与するための座薬という形態で投 与することができる。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが、直腸の 温度では液体となるために、直腸内で溶けて薬剤を放出するという、非刺激性の 適当な賦形剤と、薬剤とを混合して調製することができる。このような物質は、 ココアバターおよびポリエチレングリコールである。 一般式Ｉの化合物は、滅菌した媒体の中に入れて非経口的に投与することがで きる。薬剤は、用いる賦形剤と濃度とによっては、賦形剤に懸濁、または溶解す ることができる。都合のよいように、局所麻酔剤などのアジュバント、保存剤、 および緩衝剤を賦形剤に溶解することができる。 体重１ｋｇにつき１日当り約０．１ｍｇから約１４０ｍｇまでのオーダーにあ る投薬量レベルが、上記の症状の治療においては有用である（患者一人につき、 １日当り約０．５ｍｇから約７ｇ）。一回分の投薬用量の形態 を作り出すために、担体材料と結合される活性成分の量は、治療をうける本人と 、特定の投与方式によってさまざまである。投薬単位形態は、一般的に、約１ｍ ｇから約５００ｍｇの間の活性成分を含む。 しかし、特定の患者に対する特異的な投薬レベルは、用いられる特異的な化合 物の活性、年齢、体重、総合的な健康状態、性別、食事、投薬時期、投与経路、 および排泄率、薬剤の組み合わせ、および治療を受けている特定の病気の重篤度 を含む、さまざまな要素に依存するということは分かるはずである。 本発明の化合物の調製に適する方法の代表的な表示をスキームＩ及びＩＩに示 す。当業者は、出発物質が多様であり、本発明により包含される化合物を製造す るために用いられる追加の工程について認識するであろう。例えば、ある状況に おいて、アミノ基のような反応性部分の保護が必要となろう。 スキームＩここで、Ａｒ，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄及びＲ₅は、上記の化学式Ｉにおいて定義さ れている。 スキームＩＩ 上記スキームにおいて、Ｒ₁−Ｒ₄，Ｒ₆，Ｗ及びＡｒは、上記の化学式Ｉにお ける定義を有する。 本出願において開示されている、すべての記事と参考文献とは、特許も含めて 、参照して本明細書に組み込まれる。 本発明は、以下の実施例によって、さらに例示されているが、それらは、範囲 または意図において、本発明を、そこで説明されている特定の処理方法及び化合 物に限定するものと考えてはならない。 実施例１ Ａ．エチル１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−２− イソキノリンカルボキシレート ＴＨＦ（１．０Ｍ、１１ｍＬ；１ｌｍｍｏｌ）中の２−臭化メシチルマグネシ ウムの溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のイソキノリン（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ ）の氷冷した溶液に加えた。５分後、エチルクロロファーメートをゆっくりと滴 下して加え、この混合物を０℃で１０分間さらに攪拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌで クエンチした。この混合物を０．５Ｎ塩酸に注ぎ、エチルエーテルで２回抽出し た。集めた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空状態で 濃縮して、３．５８ｇの表記の化合物（定量的に）を、更なる精製を必要とせず に次の反応において使用されるオイルとして得た。 Ｂ．エチル４−ニトロ−１（２，４，６−トリエチルフ ェニル）−１，２−ジヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレート 酢酸（８ｍＬ）中のステップＡで得られた生成物（１．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ ）の溶液に、外部を冷却して硝酸（９０％、０．３５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を 慎重に加えた。加えた後、混合物を室温まで暖め、さらに２．５時間攪拌した。 結果として得られた黄色い懸濁液をろ過し、集めた結晶固体をメタノールで洗浄 し、風乾して、融点１７１℃（分解）のジヒドロニトロイソキノリンを０．８３ ｇ得た。 Ｃ．４−ニトロ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−イソキノリン 臭化水素酸（ＨＯＡｃ中の３．０Ｍ、１ｍＬ）を、氷ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の ジヒドロニトロイソキノリン（０．８３ｇ）の懸濁液に加えた。この混合物をさ らに臭化水素酸溶液を時折添加（全部で３ｍＬ）しながら１００℃で１日中加熱 した。反応後、混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、水で希釈し、エチル エーテルで２回抽出した。集めた有機物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィ ー（ヘキサン中の５％から１０％の酢酸エチル）にかけて、９５ｇの４−ブロモ −１（２，４，６−トリメチルフェニル）イソキノリン（１３％）と共に２３４ ｍｇのニトロイソキノリン（３５％）を固体として得た。 Ｄ．４−アミノ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−イソキノリン ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のニトロイソキノリン（２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏ ｌ）溶液を、パー（Ｐａｒｒ）水素化ボトルに入れ、濃ＨＣｌ（約０．１ｍｌ） 及び１０％パラジウム／カーボン（約１０ｍｇ）を加えた。この混合物を５０ｐ ｓｉの水素圧力下で４時間振とうし、セライト上でろ過した。このろ液を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出し、集めた抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾 燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し及びシリカゲル上でクロマトグラフにかけて（ ヘキサン中の、３３％から６７％の酢酸エチル）、アミノイソキノリンをオイル として１３５ｍｇ得た。 Ｅ．Ｎ−ブロピル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−イソキノリ ンアミン アミノイソキノリン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をプロピオン酸（０．５ ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ₄（３０ｍｇ）を固体として何回かに分けて加えた 。５分後に混合物を１００℃で４５分間加熱し、室温まで冷却した。この混合物 を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、激しく４分間かく拌し、冷１Ｎ ＮａＯＨで塩基性に し、及びＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。集めた抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ 過し、及び真空中で濃縮して、次の反応においてさらなる精製を必要とせずに使 用するオイルとして表記の化合物５５ｍｇを得た。 Ｆ．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−１−（２，４，６−トリメチル フェニル）−４−イソキノリンアミン（化合物１） ＤＭＳＯ（０．７ｍｌ）中のステップＥで得られた生成物（７２ｍｇ、９．２ ４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム ｔ−ブトキシド（４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏ ｌ）を加えた後、ブロモメチルシクロプロパン（０．０２８ｍＬ、０．３ｍｍｏ ｌ）をゆっくりと滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、ＮＨ₄Ｃｌ水溶 液で希釈し、及びヘキサン中の５０％エチルエーテルで２回抽出した。集めた有 機物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、及びシリカゲル上でクロマトグ ラフにかけ（ヘキサン中の６％から１０％の酢酸エチル）、表記の化合物６２ｍ ｇをオイルとして得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．１０（ｍ，２Ｈ）、０．５０（ｍ，２Ｈ） 、０．７８（ｔ，３Ｈ）、１．００（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｑ，２Ｈ）、１８ ６（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｄ，２Ｈ）、２．５６（ｔ ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），７．４２（５，１Ｈ ）、７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８ ．５３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ 以下の化合物は、上記実施例１で定めた手順に沿って、本質的に調製された。 実施例２ Ｎ−シクロブロピルメチル−Ｎ−エチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニ ル）−４−イソキノリンアミン 実施例３ Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４− イソキノリンアミン 実施例４ Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−（２，４，６− トリメチルフェニル）−４−イソキノリンアミン 実施例５ Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−イソキノ リンアミン 実施例６ Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−３−メチル−１−（２，４，６−ト リメチルフェニル）−４−イソキノリンアミン 実施例７ Ａ． ２−（２，４，６−トリメチルベンゾイル）ベンゼン酸 塩化アルミニウム（６０ｇ、０．４５ｍｏｌ）を何回かに分けて、０℃で１５ ０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の無水フタル（３０ｇ、０．２０ｍｏｌ）と メシチレン（４０ｍｌ）溶液に加えた。この反応混合物を室温で２時間かく拌し 、その後、氷冷水に注入した。この混合物を３７％塩酸で酸性化してエーテルで 抽出した。こ のエーテル抽出物は、１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥し及び濃縮して、次の反応におい てさらなる精製を必要とせずに使用される白色固体として表記の化合物を５９ｇ 得た。 Ｂ．４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１（２Ｈ）フタラジノン １５ｍＬのＥｔＯＨ中の２−（２，４，６−トリメチルベンゾイル）一安息香 酸（５．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びヒドラジンヒドレート（２ｍＬ）の混合 物を８時間還流して攪拌した。その後、この溶媒をこの混合物から除去した。残 さを約１０分間加熱して溶融させ、その後、冷却して固化した。生成した黄色い 固体は、エーテルと共に紛砕してろ過した。この固体を１Ｎ ＮａＯＨ及び水で 洗浄し、及び乾燥させて、融点２５９−６２℃の黄色固体として表記の化合物１ ．８ｇを得た。 Ｃ．４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−クロロ−フタラジン ５ｍＬのＰＯＣｌ₃中の４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１（２Ｈ ）フタラジノン（１．０ｇ）溶液を、８０℃で２時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ₃ を減圧下で除去した。生成した残さをエチルアセテートに溶解し、ＮＨＣＯ₃及 び水で洗浄した。次に、このエチルアセテート溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、更 なる精製を必要とせずに次の反応において使用される黄色固体に濃縮した。 Ｄ．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−４− （２，４，６−トリメチルフェニル）−１−フタラジンアミン（化合物２） ステップＣの生成物（１００ｍｇ）とＮ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチ ルアミン（０．５ｍＬ）と１ｍＬのトルエンとの混合物を１００℃で一晩加熱し た。この混合物を冷却し、濃縮した。この残さをシリカゲルカラムクロマトグラ フィーを通して精製し、４０ｍｇの標記の化合物をオイルとして得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．０８（ｑ，２Ｈ）、０．５０（ｑ，２Ｈ） 、０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１． ９２（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｄ，２Ｈ）、３．６８（ ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１ Ｈ）、７．７４（ｔ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍとして得た。 以下の化合物は、実施例７に規定の通りの手順に従い本質的に調製された。 実施例８ Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチル−４−（２，４，６−トリメチルフエ ニル）−１−フタラジンアミン 実施例９ Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニ ル）−１−フタラジンアミン 実施例１０ Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル） −４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１−フタラジンアミン 実施例１１ Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１−フ タラジンアミン 実施例１２ Ｎ−（２’−クロロフェニルメチル−Ｎ−エチル−４−（２，４，６−トリメチ ルフェニル）−１−フタラジンアミン 実施例１３ Ｎ−（４’−クロロフェニルメチル−Ｎ−エチル−４−（２，４，６−トリメチ ルフェニル）−１−フタラジンアミン 実施例１４ Ｎ−（２’−トリルメチル）−Ｎ−エチル−４−（２，４，６−トリメチルフェ ニル）−１−フタラジンアミン 実施例１５ Ｎ−（２’−メトキシフェニルメチル）−Ｎ−エチル−４−（２，４，６−トリ メチルフェニル）−１−フタラジンアミン 実施例１６ Ｎ−（２’−ピリジルメチル）−Ｎ−エチル−４−（２，４，６−トリメチルフ ェニル）−１−フタラジンアミン 以上のように、本発明並びに本発明を製造及び使用す る方法及び過程を、完全、簡潔かつ正確な用語により、本発明が属する分野にお ける当業者が同じものを製造及び使用することができるように記載した。上記は 、本発明の好ましい実施形態を記載したものであり、請求項において明らかにし た本発明の精神及び範囲を逸脱することなくこれを変更できることが理解される べきである。発明とみなされる対象事項を特に指摘し、明確に要求すべく、後述 の請求の範囲で本明細書を締めくくる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 237/34 Ｃ０７Ｄ 237/34 401/12 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．化学式： をもつ化合物、又は、それの薬学上許容された塩、 ここで、Ａｒは、フェニル、１−若しくは２−ナフチル、２−、３−、若しく は４−ピリジニル、２−又は３−チエニル、又は４−若しくは５−ピリミジニル であり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、又はＣ₁−Ｃ₆ アルコキシのモノ、ジ又はトリ置換であって、窒素含有８員環アロマティック環 に結合した位置に対してオルト位であるＡｒ上の位置の少なくとも一つが置換さ れていることを条件としている、 Ｒ₁及びＲ₂は、同一のもの又は異なるものであり、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₂アルキ ル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アル キル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、シアノ、トリフルオロメチルを表す 、 Ｒ₃及びＲ₄は、同じもの又は異なるものであり、水素、ヒドロキシ若しくはＣ₁ −Ｃ₆アルコキシで任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；又はＣ₁−Ｃ₆アルキル アリールを表す、ただし、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアリールにおいて、アリールは、フ ェニル、１−若しくは２−ナフチル、２ −，３−若しくは４−ピリジニル、２−又は３−チエニル又は２−，４−若しく は５−ピリミジニルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アル キル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシにより任意にモノ又はジ置換されている；又はＣ₁− Ｃ₆アルキル−Ｙ−Ｒ₅であって、Ｙは、Ｏ、ＳＮＨ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）で あり、Ｒ₅は、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである、 Ｗは、ＮまたはＣーＲ₆であり、Ｒ₆は水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである。 ２．化学式： をもつ化合物、又は、それの薬学上許容された塩、 ここで、Ａｒは、フェニル、１−若しくは２−ナフチル、２−、３−、若しく は４−ピリジニル、２−又は３−チエニル、又は４−若しくは５−ピリミジニル であり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、又はＣ₁−Ｃ₆ アルコキシのモノ、ジ又はトリ置換であって、フタラジナミン環に結合した位置 に対してオルト位であるＡｒ上の位置の少なくとも一つが置換されていることを 条件としている、 Ｒ₁及びＲ₂は、同一のもの又は異なるものであり、 水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＨ₂ 、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、シアノ、トリ フルオロメチルを表す、及び Ｒ₃及びＲ₄は、同じもの又は異なるものであり、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ₁ −Ｃ₆アルコキシで任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；又はＣ₁−Ｃ₆アルキル アリールを表す、ただし、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアリールにおいて、アリールは、フ ェニル、１−若しくは２−ナフチル、２−，３−若しくは４−ピリジニル、２− 又は３−チエニル又は２−，４−若しくは５−ピリミジニルであり、その各々は 、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシにより任意に モノ又はジ置換されている；又はＣ₁−Ｃ₆アルキル−Ｙ−Ｒ₅であって、Ｙは、 Ｏ、ＳＮＨ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり、Ｒ₅は、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキ ルである。 ３．請求項２に記載の化合物であって、 Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシ のモノ、ジ又はトリ置換であって、フタラジナミン環に結合した位置に対してオ ルト位であるフェニル基上の位置の少なくとも一つが置換されていることを条件 としている化合物。 ４．請求項３に記載の化合物であって、Ｒ₁及びＲ₂が水 素である化合物。 ５．請求項４に記載の化合物であって、Ｒ₃及びＲ₄が別個に水素又はＣ₁−Ｃ₄ア ルキルである化合物。 ６．化学式： をもつ化合物、又は、それの薬学上許容された塩、 ここで、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、又はＣ₁−Ｃ₆ア ルコキシのモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルであり、フタラジナミン環に結 合した位置に対してオルト位であるＡｒ上の位置の少なくとも一つが置換されて いることを条件としており、 Ｒ₃及びＲ₄は、同じもの又は異なるものであり、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ₁ −Ｃ₆アルコキシで任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；又はＣ₁−Ｃ₆アルキル アリールを表す、ただし、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアリールにおいて、アリールは、フ ェニル、１−若しくは２−ナフチル、２−，３−若しくは４−ピリジニル、２− 又は３−チエニル又は２−，４−若しくは５−ピリミジニルであり、その各々は 、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシにより任意に モノ又はジ置換されて いる；又はＣ₁−Ｃ₆アルキル−Ｙ−Ｒ₅であって、Ｙは、Ｏ、ＳＮＨ、Ｎ（Ｃ₁− Ｃ₆アルキル）であり、Ｒ₅は、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである。 ７．請求項６に記載の化合物において、 Ａｒは、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルが、フタラジナミン環が結合した位置に対して２、 ４、及び６の位置においてトリ置換されたフェニルである化合物。 ８．請求項７に記載の化合物において、 Ａｒは、２、４、６トリメチルフェニルである化合物。 ９．以下の式の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩： であって、Ａｒはフェニル，１−若しくは２−ナフチル，２−，３−，若しくは ４−ピリジニル，２−若しくは３−チエニル，又は４−若しくは５−ピリミジニ ルであって、各々はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコ キシのモノ、ジ、またはトリ置換であって、イソキノリンアミン環への結合位置 に対してオルト位であるＡｒ上の位置の少なくとも１つが置換されてい ることを条件とし； Ｒ₁およびＲ₂が同一または異なるものであって、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハ ロゲン、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｎ （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、シアノ、トリフルオロメチルを表し； Ｒ₃およびＲ₄が同一または異なるものであって、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであって所望によりハロゲン、水酸基、またはＣ₁−Ｃ₆アル コキシで置換されるもの；又は、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアリールであってアリールはフェニル，１−若しくは２−ナ フチル，２−，３−，若しくは４−ピリジニル，２−若しくは３−チエニルまた は２−，４−，若しくは５−ピリミジニルであり、各々は所望によりハロゲン、 水酸基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；またはＣ₁−Ｃ₆アルキル−Ｙ −Ｒ₅であってＹはＯ，ＳＮＨ，Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、およびＲ₅は水素また はＣ₁−Ｃ₆アルキルであるもののモノ、ジまたはトリ置換であるものを表し；お よび Ｒ₆は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである ことを特徴とする化合物。 １０．Ａｒはハロゲン、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシに よってモノ、ジ、又はトリ置換されたフェニルであって、イソキノリンアミン環 への結合位置に対してオルト位であるフェニル基上の位置の少 なくとも１つが置換されていることを条件とすることを特徴とする請求項９に記 載の化合物。 １１．Ｒ₁およびＲ₂が水素であることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。 １２．Ｒ₃およびＲ₄は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであることを特徴と する請求項１１に記載の化合物。 １３．以下の式の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩： であって、Ａｒはフェニル，１−若しくは２−ナフチル，２−，３−，若しくは ４−ピリジニル，２−若しくは３−チエニル，又は４−若しくは５−ピリミジニ ルであって、各々はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコ キシのモノ、ジ、またはトリ置換であって、イソキノリンアミン環への結合位置 に対してオルト位であるＡｒ上の位置の少なくとも１つが置換されていることを 条件とし； Ｒ₃およびＲ₄が同一または異なるものであり、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであって所望によりハロゲン、水酸基、若しくはＣ₁−Ｃ₆ア ルコキシで置換されるもの；又は Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアリールであって、アリールはフェニル，１−若しくは２− ナフチル，２−，３−，若しくは４−ピリジニル，２−若しくは３−チエニルま たは２−，４−，若しくは５−ピリミジニルであり、各々は所望によりハロゲン 、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；またはＣ₁−Ｃ₆アルキル− Ｙ−Ｒ₅であってＹはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、およびＲ₅は水素 若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキルであるもののモノ、ジまたはトリ置換であるものを表 し、 Ｒ₆は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである ことを特徴とする化合物。 １４．Ａｒはイソキノリンアミン環への結合位置に対して２，４，および６位で Ｃ₁−Ｃ₃アルキルで置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１３に記 載の化合物。 １５．Ａｒは２，４，６−トリメチルフェニルであることを特徴とする請求項１ ４に記載の化合物。 １６．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−１−（２，４，６−トリメチ ルフェニル）−４−イソキノリ ンアミンである請求項１に記載の化合物。 １７．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチル−１−（２，４，６−トリメチル フェニル）−４−イソキノリンアミンである請求項１に記載の化合物。 １８．Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル） −４−イソキノリンアミンである請求項１に記載の化合物。 １９．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−（２，４ ，６−トリメチルフェニル）−４−イソキノリンアミンである請求項１に記載の 化合物。 ２０．Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−イ ソキノリンアミンである請求項１に記載の化合物。 ２１．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−３−メチル−１−（２，４， ６−トリメチルフェニル）−４−イソキノリンアミンである請求項１に記載の化 合物。 ２２．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピル−４−（２，４，６−トリメチ ルフェニル）−１−フタラジン アミンである請求項１に記載の化合物。 ２３．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチル−４−（２，４，６−トリメチル フェニル）−１−フタラジンアミンである請求項１に記載の化合物。 ２４．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチル−４−（２，４，６−トリメチル フェニル）−１−フタラジンアミンである請求項１に記載の化合物。 ２５．Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（２，４ ，６−トリメチルフェニル）−１−フタラジンアミンである請求項１に記載の化 合物。 ２６．Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）− １−フタラジンアミンである請求項１に記載の化合物。 ２７．Ｎ−（２’−クロロフェニルメチル）−Ｎ−エチル−４−（２，４，６− トリメチルフェニル）−１−フタラジンアミンである請求項１に記載の化合物。 ２８．Ｎ−（４’−クロロフェニルメチル）−Ｎ−エチル−４−（２，４，６− トリメチルフェニル）−１−フタラジンアミンである請求項１に記載の化合物。 ２９．Ｎ−（２’−トーリメチル）−Ｎ−エチル−４−（２，４，６−トリメチ ルフェニル）−１−フタラジンアミンである請求項１に記載の化合物。 ３０．Ｎ−（２’−メトキシフェニルメチル）−Ｎ−エチル−４−（２，４，６ −トリメチルフェニル）−１−フタラジンアミンである請求項１に記載の化合物 。 ３１．Ｎ−（２’−ピリジルメチル）−Ｎ−エチル−４−（２，４，６−トリメ チルフェニル）−１−フタラジンアミンである請求項１に記載の化合物。