JP2001233886A - 立体選択的ホスホン酸エステル類の製造法 - Google Patents
立体選択的ホスホン酸エステル類の製造法Info
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- JP2001233886A JP2001233886A JP2000043775A JP2000043775A JP2001233886A JP 2001233886 A JP2001233886 A JP 2001233886A JP 2000043775 A JP2000043775 A JP 2000043775A JP 2000043775 A JP2000043775 A JP 2000043775A JP 2001233886 A JP2001233886 A JP 2001233886A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】工業的に優れた、立体選択的ホスホン酸エステ
ル類の製造法を提供する。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 （式中、ＲはＣ1−Ｃ10アルキル基、ベンジル基又はフ
ェニル基を表す。）で表される（Ｅ）−プロペニルホス
ホン酸エステルを、改良型ＡＤ―ｍｉｘ−αを触媒とし
て不斉ジヒドロキシル化することを特徴とする（１Ｓ，
２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸エス
テルの製造法。
ル類の製造法を提供する。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 （式中、ＲはＣ1−Ｃ10アルキル基、ベンジル基又はフ
ェニル基を表す。）で表される（Ｅ）−プロペニルホス
ホン酸エステルを、改良型ＡＤ―ｍｉｘ−αを触媒とし
て不斉ジヒドロキシル化することを特徴とする（１Ｓ，
２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸エス
テルの製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗生物質であるホ
スホマイシンの製造等に有用な（１Ｓ，２Ｓ）−１，２
−ジヒドロキシプロピルホスホン酸エステルの製造法に
関する。
スホマイシンの製造等に有用な（１Ｓ，２Ｓ）−１，２
−ジヒドロキシプロピルホスホン酸エステルの製造法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、光学活性なホスホマイシンの化学
的製造法としては、ラセミ体を合成した後光学分割する
方法が知られているが、この際生成するエナンチオマー
は廃棄されねばならず、環境破壊にもつながりかねない
恐れがあり、不斉合成による代替法の開発が急務となっ
ている。不斉合成法としては、（ａ）酒石酸エステルを
用いた光学活性ハロヒドリンを経由する方法（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，１４７０）、（ｂ）
α―ブロモケトンの不斉還元を利用する方法（特開平８
−１２６９０）、（ｃ）不斉アルドール反応を経由する
方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，
１９９５，６，２１２７）等が知られているがこれらの
方法は化学収率及び光学収率が低く工業的に有利な合成
法とは言い難い。
的製造法としては、ラセミ体を合成した後光学分割する
方法が知られているが、この際生成するエナンチオマー
は廃棄されねばならず、環境破壊にもつながりかねない
恐れがあり、不斉合成による代替法の開発が急務となっ
ている。不斉合成法としては、（ａ）酒石酸エステルを
用いた光学活性ハロヒドリンを経由する方法（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，１４７０）、（ｂ）
α―ブロモケトンの不斉還元を利用する方法（特開平８
−１２６９０）、（ｃ）不斉アルドール反応を経由する
方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，
１９９５，６，２１２７）等が知られているがこれらの
方法は化学収率及び光学収率が低く工業的に有利な合成
法とは言い難い。
【０００３】更に、本発明に類似のＡＤ―ｍｉｘ−αを
用いた不斉ジヒドロキシル化反応による１，２−ジヒド
ロキシアルキルホスホン酸エステル類の製造法がＴｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９８，５
４，７６７に報告されている。しかしながら、（１Ｓ，
２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸エス
テルの製造においては、化学収率及び光学収率が共に低
く工業的なホスホマイシンの合成法に適用できる方法と
は言い難い。
用いた不斉ジヒドロキシル化反応による１，２−ジヒド
ロキシアルキルホスホン酸エステル類の製造法がＴｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９８，５
４，７６７に報告されている。しかしながら、（１Ｓ，
２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸エス
テルの製造においては、化学収率及び光学収率が共に低
く工業的なホスホマイシンの合成法に適用できる方法と
は言い難い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、不斉
ジヒドロキシル化反応による（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−
ジヒドロキシプロピルホスホン酸エステルの工業的に有
利な製造法を提供することである。
ジヒドロキシル化反応による（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−
ジヒドロキシプロピルホスホン酸エステルの工業的に有
利な製造法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
【０００６】
【化３】
【０００７】（式中、ＲはＣ1−Ｃ10アルキル基、ベン
ジル基又はフェニル基を表す。）で表される（Ｅ）−プ
ロペニルホスホン酸エステルを、改良型ＡＤ―ｍｉｘ−
αを触媒として不斉ジヒドロキシル化することを特徴と
する一般式（２）
ジル基又はフェニル基を表す。）で表される（Ｅ）−プ
ロペニルホスホン酸エステルを、改良型ＡＤ―ｍｉｘ−
αを触媒として不斉ジヒドロキシル化することを特徴と
する一般式（２）
【０００８】
【化４】
【０００９】(式中Ｒは前記と同じ意味を表す。)で表さ
れる（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホ
スホン酸エステルの製造法であり、改良型ＡＤ―ｍｉｘ
−αが、Ｋ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4：（ＤＨＱ）2−ＰＨＡ
Ｌ：Ｋ3ＦｅＣＮ6：Ｋ2ＣＯ3＝０．００６〜０．０１：
０．０３〜０．０５：３：３の組成（モル比）を有する
ものである前記製造法である。ＡＤ―ｍｉｘ−αとは、
シャープレスらによって開発された不斉ジヒドロキシル
化触媒組成物であり、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９
２，５７，２７６６−２７７１ に報告されている。Ｄ
ＨＱはジヒドロキニンの略称であり、ＰＨＡＬはフタラ
ジンの略称である。
れる（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホ
スホン酸エステルの製造法であり、改良型ＡＤ―ｍｉｘ
−αが、Ｋ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4：（ＤＨＱ）2−ＰＨＡ
Ｌ：Ｋ3ＦｅＣＮ6：Ｋ2ＣＯ3＝０．００６〜０．０１：
０．０３〜０．０５：３：３の組成（モル比）を有する
ものである前記製造法である。ＡＤ―ｍｉｘ−αとは、
シャープレスらによって開発された不斉ジヒドロキシル
化触媒組成物であり、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９
２，５７，２７６６−２７７１ に報告されている。Ｄ
ＨＱはジヒドロキニンの略称であり、ＰＨＡＬはフタラ
ジンの略称である。
【００１０】
【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。本
発明は、前記一般式（１）で表される化合物を、改良型
ＡＤ―ｍｉｘ−αを用いること以外は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．１９９２，５７，２７６８に記載の方法に準じ
て不斉ヒドロキシル化反応を行って、一般式（２）で表
される化合物を製造する。即ち、ｔ−ブタノール：水＝
１：１の混合溶媒中、0℃乃至室温で３〜１０日反応さ
せる。
発明は、前記一般式（１）で表される化合物を、改良型
ＡＤ―ｍｉｘ−αを用いること以外は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．１９９２，５７，２７６８に記載の方法に準じ
て不斉ヒドロキシル化反応を行って、一般式（２）で表
される化合物を製造する。即ち、ｔ−ブタノール：水＝
１：１の混合溶媒中、0℃乃至室温で３〜１０日反応さ
せる。
【００１１】本発明の改良型ＡＤ―ｍｉｘ−αは、通常
のＡＤ―ｍｉｘ−α中のオスミウム酸カリウムＫ2Ｏｓ
Ｏ2（ＯＨ）4および不斉配位子（ＤＨＱ）2−ＰＨＡＬ
を通常使用量の３倍乃至5倍量に増やして調製したもの
である。即ち、ＡＤ―ｍｉｘ−αの組成（モル比）は通
常Ｋ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4：（ＤＨＱ）2−ＰＨＡＬ：Ｋ3
ＦｅＣＮ6：Ｋ2ＣＯ3＝０．００２：０．０１：３：３
に調製されたものであるところ、本発明の改良型ＡＤ―
ｍｉｘ−αの組成（モル比）は、Ｋ2ＯｓＯ2（Ｏ
Ｈ）4：（ＤＨＱ）2−ＰＨＡＬ：Ｋ3ＦｅＣＮ6：Ｋ2Ｃ
Ｏ3＝０．００６〜０．０１：０．０３〜０．０５：
３：３に調製したものである。本発明においては、反応
収率および経済的な側面から、３倍量程度が好ましい。
のＡＤ―ｍｉｘ−α中のオスミウム酸カリウムＫ2Ｏｓ
Ｏ2（ＯＨ）4および不斉配位子（ＤＨＱ）2−ＰＨＡＬ
を通常使用量の３倍乃至5倍量に増やして調製したもの
である。即ち、ＡＤ―ｍｉｘ−αの組成（モル比）は通
常Ｋ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4：（ＤＨＱ）2−ＰＨＡＬ：Ｋ3
ＦｅＣＮ6：Ｋ2ＣＯ3＝０．００２：０．０１：３：３
に調製されたものであるところ、本発明の改良型ＡＤ―
ｍｉｘ−αの組成（モル比）は、Ｋ2ＯｓＯ2（Ｏ
Ｈ）4：（ＤＨＱ）2−ＰＨＡＬ：Ｋ3ＦｅＣＮ6：Ｋ2Ｃ
Ｏ3＝０．００６〜０．０１：０．０３〜０．０５：
３：３に調製したものである。本発明においては、反応
収率および経済的な側面から、３倍量程度が好ましい。
【００１２】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明する。 実施例１ 改良型ＡＤ―ｍｉｘ−α Ｋ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4 １１．１ｍｇ（０．０３ｍｍｏ
ｌ）、（ＤＨＱ）2−ＰＨＡＬ １１７ｍｇ（０．１５ｍ
ｍｏｌ）を粉末状のＫ3ＦｅＣＮ6 ４．９０ｇ（１５．
０ｍｍｏｌ）及び粉末状のＫ2ＣＯ3２．０５ｇ（１５．
０ｍｍｏｌ）に加え約２０分間良く攪拌して改良型ＡＤ
―ｍｉｘ−α（以下ＡＤ―ｍｉｘ−α３という）を調製
した。
明する。 実施例１ 改良型ＡＤ―ｍｉｘ−α Ｋ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4 １１．１ｍｇ（０．０３ｍｍｏ
ｌ）、（ＤＨＱ）2−ＰＨＡＬ １１７ｍｇ（０．１５ｍ
ｍｏｌ）を粉末状のＫ3ＦｅＣＮ6 ４．９０ｇ（１５．
０ｍｍｏｌ）及び粉末状のＫ2ＣＯ3２．０５ｇ（１５．
０ｍｍｏｌ）に加え約２０分間良く攪拌して改良型ＡＤ
―ｍｉｘ−α（以下ＡＤ―ｍｉｘ−α３という）を調製
した。
【００１３】製造例 ジベンジル（Ｅ）−１−プロペニ
ルホスホネートの合成。
ルホスホネートの合成。
【００１４】
【化５】 （Ｂｎはベンジル基を表す。）
【００１５】ジベンジルホスファイト１．６８ｍｌ
（７．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．０６ｍｌ
（７．６３ｍｍｏｌ）および テトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム ４５２ｍｇ（０．３８１ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ１５ｍｌ溶液に、トランス−１−ブロモ−
１−プロペン０．７８０ｍｌ（９．０８ｍｍｏｌ）をア
ルゴン雰囲気下で加え、６０℃で２時間攪拌した。反応
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を５０ｍｌ加え、酢
酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。抽出液を合わせて、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去して油状
物を得た。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー
で精製して目的物２．１６ｇを得た。 収率９４％ ｂｐ １９０℃（１ｍｍＨｇ） ＩＲ（neat） 3064,3032,1254,997,697 ｃｍ-1 1 ＨＮＭＲ（300MHz,CDCl3）δ：1.88(ddd,J=6.6,2.1,1.
8Hz,3H), 5.02(dd, J=8,1Hz,4H),5.69(ddq,J=22,17,2H
z,1H),6.79(ddq,J=22,17,7Hz,1H), 7.32-7.37(m,10H)
（７．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．０６ｍｌ
（７．６３ｍｍｏｌ）および テトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム ４５２ｍｇ（０．３８１ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ１５ｍｌ溶液に、トランス−１−ブロモ−
１−プロペン０．７８０ｍｌ（９．０８ｍｍｏｌ）をア
ルゴン雰囲気下で加え、６０℃で２時間攪拌した。反応
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を５０ｍｌ加え、酢
酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。抽出液を合わせて、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去して油状
物を得た。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー
で精製して目的物２．１６ｇを得た。 収率９４％ ｂｐ １９０℃（１ｍｍＨｇ） ＩＲ（neat） 3064,3032,1254,997,697 ｃｍ-1 1 ＨＮＭＲ（300MHz,CDCl3）δ：1.88(ddd,J=6.6,2.1,1.
8Hz,3H), 5.02(dd, J=8,1Hz,4H),5.69(ddq,J=22,17,2H
z,1H),6.79(ddq,J=22,17,7Hz,1H), 7.32-7.37(m,10H)
【００１６】実施例２ ジベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−
１，２−ジヒドロキシプロピルホスホネートの合成
１，２−ジヒドロキシプロピルホスホネートの合成
【００１７】
【化６】
【００１８】実施例１で調製したＡＤ―ｍｉｘ−α３
２．３１ｇをｔ−ブタノール８．３ｍｌ、蒸留水８．３
ｍｌの混合溶媒に懸濁し、攪拌しながらメタンスルホニ
ルアミン１５７ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の溶液を２０分かけて徐々に０℃に冷却し、前記製造例
で得られたジベンジル（Ｅ）−１−プロペニルホスホネ
ート５００ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で６
日間攪拌した。反応液に食塩水１００ｍｌを加え酢酸エ
チル１００ｍｌで抽出した。水層を更に酢酸エチル５０
ｍｌで抽出し、抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して目的物５２６ｇを得
た。収率９５％ 光学純度は７８％であった。この結晶
をヘキサン／酢酸エチル：１／１で再結晶を行ったとこ
ろ光学純度は９９％であった。 ＩＲ（nujol） ３３６６ｃｍ-1 1 H NMR（300MHｚ，CDCl3）δ ：1.28(dd,J=7,2Hz,3H),
3.30-3.56 (m,2H),3.74(ddd,J=9,8,3Hz,1H),4.12-4.24
(m,1H),4.98-5.19(m,4H), 7.34 and 7.35(2s,10H)
２．３１ｇをｔ−ブタノール８．３ｍｌ、蒸留水８．３
ｍｌの混合溶媒に懸濁し、攪拌しながらメタンスルホニ
ルアミン１５７ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の溶液を２０分かけて徐々に０℃に冷却し、前記製造例
で得られたジベンジル（Ｅ）−１−プロペニルホスホネ
ート５００ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で６
日間攪拌した。反応液に食塩水１００ｍｌを加え酢酸エ
チル１００ｍｌで抽出した。水層を更に酢酸エチル５０
ｍｌで抽出し、抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して目的物５２６ｇを得
た。収率９５％ 光学純度は７８％であった。この結晶
をヘキサン／酢酸エチル：１／１で再結晶を行ったとこ
ろ光学純度は９９％であった。 ＩＲ（nujol） ３３６６ｃｍ-1 1 H NMR（300MHｚ，CDCl3）δ ：1.28(dd,J=7,2Hz,3H),
3.30-3.56 (m,2H),3.74(ddd,J=9,8,3Hz,1H),4.12-4.24
(m,1H),4.98-5.19(m,4H), 7.34 and 7.35(2s,10H)
【００１９】
【発明の効果】本発明の方法により得られた光学活性な
ジヒドロキシプロピルホスホネートエステル化合物は、
例えば 特開平７−３２４０９２記載の方法に従って、
抗生物質ホスホノマイシンを製造することができる。
ジヒドロキシプロピルホスホネートエステル化合物は、
例えば 特開平７−３２４０９２記載の方法に従って、
抗生物質ホスホノマイシンを製造することができる。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、ＲはＣ1−Ｃ10アルキル基、ベンジル基又はフ
ェニル基を表す。）で表される（Ｅ）−プロペニルホス
ホン酸エステルを、改良型ＡＤ―ｍｉｘ−αを触媒とし
て不斉ジヒドロキシル化することを特徴とする一般式
（２） 【化２】 (式中Ｒは前記と同じ意味を表す。)で表される（１Ｓ，
２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸エス
テルの製造法。 - 【請求項２】改良型ＡＤ―ｍｉｘ−αが、Ｋ2ＯｓＯ
2（ＯＨ）4：（ＤＨＱ）2−ＰＨＡＬ：Ｋ3ＦｅＣＮ6：
Ｋ2ＣＯ3＝０．００６〜０．０１：０．０３〜０．０
５：３：３の組成（モル比）を有するものである請求項
１記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000043775A JP2001233886A (ja) | 2000-02-22 | 2000-02-22 | 立体選択的ホスホン酸エステル類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000043775A JP2001233886A (ja) | 2000-02-22 | 2000-02-22 | 立体選択的ホスホン酸エステル類の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001233886A true JP2001233886A (ja) | 2001-08-28 |
Family
ID=18566638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000043775A Withdrawn JP2001233886A (ja) | 2000-02-22 | 2000-02-22 | 立体選択的ホスホン酸エステル類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001233886A (ja) |
-
2000
- 2000-02-22 JP JP2000043775A patent/JP2001233886A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20070501 |