JP2001294524A - アセトアミノフェン配合内服固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 簡易な方法でアセトアミノフェンの不快な呈
味を抑制し、かつ、製剤の経時的な変色を防止したアセ
トアミノフェン配合内服固形製剤を提供すること。 【解決手段】 以下の顆粒（１）および（２） （１）（ａ）アスパルテームと（ｂ）酸味を呈する物質
をともに配合した顆粒または、（ａ）アスパルテームと
（ｂ）酸味を呈する物質を別々に配合した顆粒 （２）（ｃ）アセトアミノフェンを配合した顆粒を含む
内服固形製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アセトアミノフェ
ンを配合した内服固形製剤に関する。さらに詳しくは、
アセトアミノフェンの不快な呈味を抑制し、かつ、アセ
トアミノフェンの配合に起因する製剤の変色を防止した
内服固形製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アスパルテームは、砂糖類似の自然な甘
味を有し、後味にも癖がないことから、他の高甘味度甘
味剤（ステビア抽出物、サッカリンナトリウム、グリチ
ルリチン酸二カリウム等）以上に、内服固形製剤に配合
されている医薬有効成分の不快な呈味を抑制するのに用
いられてきた。例えば、内服固形製剤に配合されたアセ
トアミノフェンの不快な呈味を抑制するという目的で、
アスパルテームを配合したり、アスパルテームと酸味を
呈する物質を併用して配合したりする技術が開発されて
きた。

【０００３】しかしながら、単にアスパルテームを配合
する方法（特開平２−５６４１６）ではアセトアミノフ
ェンの不快な呈味は充分に抑制されておらず、これに他
の甘味剤を併用する方法（特開平６−２９８６６８）に
よってもその効果は充分ではなかった。また、アスパル
テームと酸味を呈する物質を併用する方法（特願平１１
−９２８５０）では、アセトアミノフェンの不快呈味抑
制には効果があったが、アセトアミノフェン、アスパル
テームおよび酸味を呈する物質が混ざり合っており、経
時的にアセトアミノフェンの配合に起因する製剤の変色
を生じ、安定性の点で問題があった。

【０００４】すなわち、良好な風味と経時的な安定性を
兼ね備えたアセトアミノフェン配合内服固形製剤は未だ
開発されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、簡易な方法
でアセトアミノフェンの不快な呈味を抑制し、かつ、製
剤の経時的な変色を防止したアセトアミノフェン配合内
服固形製剤を提供することを課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決すべく鋭意検討した結果、アセトアミノフェン
配合内服固形製剤において、アセトアミノフェンを配合
した顆粒とアスパルテームおよび酸味を呈する物質を配
合した顆粒を別々に造粒し、後に混合することにより上
述した課題を解決できることを見出し、本発明を完成す
るに至った。

【０００７】すなわち，本発明は、以下の顆粒（１）お
よび（２） （１）（ａ）アスパルテームと（ｂ）酸味を呈する物質
をともに配合した顆粒または、（ａ）アスパルテームと
（ｂ）酸味を呈する物質を別々に配合した顆粒 （２）（ｃ）アセトアミノフェンを配合した顆粒を含む
内服固形製剤である。

【０００８】本発明において、成分（ａ）のアスパルテ
ームは、アスパラギン酸とフェニルアラニンが結合した
ジペプチドでフェニルアラニンのメチルエステルである
アスパルテーム（α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル）であるが、その誘導体であっ
てもよい。また、本発明の効果を損なわない範囲で他の
甘味剤と併用してもよい。

【０００９】本発明の内服固形製剤中に配合されるアス
パルテームの量は、通常、アセトアミノフェンに対して
０．１〜５０質量％であり、好ましくは１〜１０質量％
である。

【００１０】本発明において、成分（ｂ）の酸味を呈す
る物質とは、服用した際に口中で酸味を呈する物質であ
って、有機酸でも無機酸でもよいが、好ましいのは水溶
性低級有機酸である。水溶性低級有機酸とは、炭素数３
〜６の有機酸であって、例えば、クエン酸、リンゴ酸、
酒石酸、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、乳酸、
マレイン酸などが挙げられるが、特に好ましいのはクエ
ン酸、無水クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、エリ
ソルビン酸である。これらはナトリウム塩、カルシウム
塩等薬学的に許容される塩の形で配合されていてもよ
い。これらの酸味を呈する物質は、単独で配合してもよ
く、２種以上を組み合わせて配合してもよい。

【００１１】ただし、成分（ｂ）の酸味を呈する物質と
してアスコルビン酸またはエリソルビン酸のいずれかを
配合する場合には、少なくともアスコルビン酸またはエ
リソルビン酸については、成分（ｃ）のアセトアミノフ
ェンのみならず、成分（ａ）のアスパルテームを配合し
た顆粒とも別の顆粒に配合することを要する。これは、
アスパルテームとアスコルビン酸またはエリソルビン酸
を同一の顆粒中に配合すると、アセトアミノフェンに起
因する変色とは無関係に、アスコルビン酸またはエリソ
ルビン酸自体に起因する変色が促進されるためである。

【００１２】本発明の酸味を呈する物質の配合量は、通
常、アセトアミノフェンに対して０．１〜５００質量％
であり、好ましくは５〜２００質量％である。本発明に
おいて顆粒とは、医薬有効成分と他の製剤原料（賦形剤
等）から調製され、音波振動式全自動ふるい分け装置ロ
ボットシフター（（株）セイシン企業）によって測定し
た場合に平均粒子径５０〜２０００μｍの粒子をいう。
顆粒剤はもちろん散剤、細粒剤等と呼ばれる剤型の粒子
も当然これに含まれる。

【００１３】本発明において調製とは、医薬有効成分と
他の製剤原料から顆粒をつくることをいう。顆粒をつく
る方法としては固形製剤の分野における通常の方法を用
いることが出来る。例えば、医薬有効成分を他の製剤原
料とともに混合し、乾式造粒法または湿式造粒法によっ
て粒子を造る方法が挙げられる。乾式造粒法とは、例え
ば、ローラーコンパクターのような加圧造粒機を用い
て、溶媒を使わずに粒子を造る方法をいい、湿式造粒法
とは、例えば、水などの溶媒を用いて攪拌造粒機や流動
層造粒機等を用いて粒子を造る方法をいう。

【００１４】ただし、本発明においては、二層錠若しく
は三層錠のような多層錠または二重錠等では、医薬有効
成分を他の製剤原料と単に混ぜ合わせることも調製に含
まれ、それによって得られる粉体も顆粒に該当する。す
なわち、本発明の課題の一つであるアセトアミノフェン
の配合に起因する変色を防止するためには、アセトアミ
ノフェンとアスパルテーム等とができるだけ混ざり合わ
ないように製剤化することがポイントであり、多層錠等
にあっては特に造粒を施さずとも本発明の効果を奏する
ことができるからである。

【００１５】本発明の内服固形製剤は、成分（ａ）およ
び（ｂ）と、成分（ｃ）を別々の顆粒に配合するか、あ
るいは、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）をそれぞれ別
の顆粒に配合することを特徴とするが、その他にアセト
アミノフェン以外の医薬有効成分や種々の製剤原料（賦
形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、香料等）を配合して
もよい。特に香料を配合することはアセトアミノフェン
の有する不快な呈味の低減に有効である。

【００１６】本発明において内服固形製剤の剤形は、錠
剤（チュアブル錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、ドラ
イシロップ剤等のいずれであってもよいが、なかでも本
発明は顆粒剤、散剤としたときに特に有効である。ま
た、錠剤においては、二層錠および三層錠等の多層錠並
びに二重錠等の形態が、経時的な安定性確保（変色防
止）の点でより効果が大きい。

【００１７】

【実施例】以下に、実施例、比較例および試験例を挙げ
て本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実
施例等により限定されるものではない。

【００１８】実施例１ （処方） ［顆粒Ａ] アセトアミノフェン ９００ｇ マンニトール １５０ｇ クロスカルメロースナトリウム ９０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ 軽質無水ケイ酸 １０ｇ ［顆粒Ｂ］ アスパルテーム ９０ｇ 無水クエン酸 ２５０ｇ dl−リンゴ酸 ２５０ｇ マンニトール ３３０ｇ 結晶セルロース １００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２５ｇ 軽質無水ケイ酸 ５ｇ 各顆粒ごとに上記の各成分および分量を秤量し均一に混
合した後、得られた各々の混合粉末を水を造粒溶媒とし
て流動層造粒機（パウレック社製）で造粒した。乾燥
後、得られた２種の顆粒に適量のステアリン酸マグネシ
ウムおよび粉末香料（グレープフルーツ）を加えて混合
・打錠し、１錠重量２５０ｍｇのチュアブル錠を得た。

【００１９】実施例２ （処方） ［顆粒Ａ] アセトアミノフェン ９００ｇ リン酸ジヒドロコデイン １８ｇ dl−塩酸メチルエフェドリン ６０ｇ マレイン酸カルビノキサミン ７．５ｇ 塩化リゾチーム ９０ｇ 塩酸ブロムヘキシン １２ｇ 無水カフェイン ７５ｇ マンニトール ５３８ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ９０ｇ 軽質無水ケイ酸 ９．５ｇ ［顆粒Ｂ］ アスパルテーム ９０ｇ ステビア １５ｇ リン酸ジヒドロコデイン ６ｇ マンニトール １４５ｇ 結晶セルロース ３００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｇ 軽質無水ケイ酸 ４ｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム １０ｇ ［顆粒Ｃ］ アスコルビン酸 ５００ｇ クエン酸 １０ｇ dl−リンゴ酸 １０ｇ マンニトール ２１０ｇ バレイショデンプン ４００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６０ｇ 軽質無水ケイ酸 １０ｇ 各顆粒ごとに上記の各成分および分量を秤量し均一に混
合した後、得られた各々の混合粉末を水を造粒溶媒とし
て高速攪拌造粒機（バーチカルグラニュレータ；パウレ
ック社製）で造粒した。乾燥後、得られた３顆粒に適量
の粉末香料（レモン）を加えて混合・分包し、１包重量
１２００ｍｇの散剤を得た。

【００２０】実施例３ （処方） ［顆粒Ａ］（上層） アスパルテーム ２４０ｇ マンニトール １４５ｇ 結晶セルロース １００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２５ｇ 軽質無水ケイ酸 ５ｇ ［顆粒Ｂ］（中層） アセトアミノフェン ７９５ｇ エテンザミド ９００ｇ ブロムワレリル尿素 ６００ｇ 無水カフェイン １５０ｇ サッカリンナトリウム ９０ｇ ステビア １５ｇ マンニトール ４０ｇ クロスカルメロースナトリウム ９０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １４０ｇ 軽質無水ケイ酸 ２０ｇ ［顆粒Ｃ］（下層） 直打用アスコルビン酸 ５１５ｇ 各顆粒ごとに上記の各成分および分量を秤量し均一に混
合した後、得られた各々の混合粉末を流動層造粒機（パ
ウレック社製）で造粒した。乾燥後、得られた３顆粒と
適量のステアリン酸マグネシウム及び粉末香料（オレン
ジ）を用いて打錠し、上層５７ｍｇ、中層３１６ｍｇ、
下層５７ｍｇの三層錠を得た。

【００２１】比較例１ 実施例１において、無水クエン酸およびdl−リンゴ酸を
マンニトールに置き換えた処方で、実施例１に準拠し、
１錠重量２５０ｍｇのチュアブル錠を得た。

【００２２】比較例２ 実施例１において、アスパルテームをサッカリンナトリ
ウムに置き換えた処方で、実施例１に準拠し、１錠重量
２５０ｍｇのチュアブル錠を得た。

【００２３】比較例３ 実施例１において、顆粒Ａ、顆粒Ｂ用の原料を混合・造
粒して１顆粒とした後、これを実施例１に準拠して打錠
し、１錠重量２５０ｍｇのチュアブル錠を得た。

【００２４】比較例４ 実施例２において、アスコルビン酸、クエン酸、dl−リ
ンゴ酸をマンニトールに置き換えた処方で、実施例２に
準拠し、１包重量１２００ｍｇの散剤を得た。

【００２５】比較例５ 実施例２において、アスパルテームをサッカリンナトリ
ウムに置き換えた処方で、実施例２に準拠し、１包重量
１２００ｍｇの散剤を得た。

【００２６】比較例６ 実施例２において、顆粒Ａ、顆粒Ｂの成分を混合・造粒
して１顆粒とし、製した顆粒Ｃと混合後、実施例２に準
拠し、１包重量１２００ｍｇの散剤を得た。

【００２７】比較例７ 実施例２において、顆粒Ａ、顆粒Ｃの成分を混合・造粒
して１顆粒とし、製した顆粒Ｂと混合後、実施例２に準
拠し、１包重量１２００ｍｇの散剤を得た。

【００２８】比較例８ 実施例２において、顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃの成分を混
合・造粒して１顆粒としたものを実施例２に準拠して分
包し、１包重量１２００ｍｇの散剤を得た。

【００２９】比較例９ 実施例３において、顆粒Ａ、顆粒Ｂの成分を混合・造粒
して１顆粒（上層用顆粒）としたものと、顆粒Ｃ（下層
用顆粒）を用い、実施例３に準拠して上層 ｍｇ、下層
ｍｇの二層錠を得た。

【００３０】比較例１０ 実施例３において、顆粒Ｂ、顆粒Ｃの成分を混合・造粒
して１顆粒（下層用顆粒）としたものと、調製した顆粒
Ａ（上層用顆粒）を用い、実施例３に準拠して上層３７
３ｍｇ、下層５７ｍｇの二層錠を得た。

【００３１】比較例１１ 実施例３において、顆粒Ａ、顆粒Ｂ、顆粒Ｃの３成分を
いっしょに混合・造粒して１顆粒としたものを実施例３
に準拠して打錠し、１錠重量４３０ｍｇの錠剤を得た。

【００３２】試験例１［官能評価試験］ 実施例および比較例で得られたチュアブル錠、散剤につ
いて、計１０名のパネラーにより苦味の官能評価試験を
実施した。官能評価は、苦味の強さを以下の基準により
数値化して比較した。 苦味の評価 全く不快な呈味を感じない ５点 ほとんど不快な呈味を感じない ４点 少し不快な呈味を感じる ３点 不快な呈味をかんじる ２点 非常に不快な呈味を感じる １点

【００３３】試験例２［製剤の経時的な変色評価] 実施例および比較例で得られたチュアブル錠、散剤を４
０℃７５％ＲＨの環境下におき、６か月経過後の変色状
況を計１０名のパネラーにより評価した。変色状況の評
価は、変色の強さを以下の基準により数値化して比較し
た。 変色の評価（５℃保存品との比較による） 全く変色を認めない ５点 ほとんど変色を認めない ４点 変色を認めるが許容できる ３点 変色を認め、許容できない ２点 著しい変色を認める １点

【００３４】試験例１および試験例２の試験結果（パネ
ラー１０名の平均得点）を表１に示す。

【００３５】

【表１】

【００３６】表１より、本発明にかかる実施例１〜３で
は、アセトアミノフェンの不快な呈味がマスキングさ
れ、良好な服用性を確保できるだけでなく、経時的な製
剤の変色をも防止できることがわかった。

【００３７】

【発明の効果】本発明により、簡易な方法でアセトアミ
ノフェンの不快な呈味を抑制し、かつ経時的な製剤の安
定性を確保したアセトアミノフェン配合内服固形製剤を
提供することが可能となった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｋ 47/42 (72)発明者 中川 泰緒 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 相原 弘幸 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA37 BB01 DD27C DD37B DD45T DD59T DD61T EE31A EE32A EE41T 4C206 AA01 AA02 GA31 MA01 MA55 MA61 MA72 NA09

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の顆粒（１）および（２） （１）（ａ）アスパルテームと（ｂ）酸味を呈する物質
   をともに配合した顆粒または、（ａ）アスパルテームと
   （ｂ）酸味を呈する物質を別々に配合した顆粒 （２）（ｃ）アセトアミノフェンを配合した顆粒を含む
   内服固形製剤。
2. 【請求項２】 成分（ｂ）の酸味を呈する物質が、水溶
   性低級有機酸である請求項１記載の内服固形製剤。
3. 【請求項３】 水溶性低級有機酸が、クエン酸、無水ク
   エン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸およびエリソルビン
   酸からなる群より選ばれる１種または２種以上である請
   求項２記載の内服固形製剤。
4. 【請求項４】 成分（ｂ）の酸味を呈する物質として、
   アスコルビン酸またはエリソルビン酸を配合する場合に
   おいて、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のそれぞれを
   別の顆粒に配合したことを特徴とする内服固形製剤。
5. 【請求項５】 成分（ａ）のアスパルテームの配合量
   が、成分（ｃ）のアセトアミノフェンに対して１〜５０
   質量％である請求項１〜４のいずれか１項に記載の内服
   固形製剤。
6. 【請求項６】 成分（ｂ）の酸味を呈する物質の配合量
   が、成分（ｃ）のアセトアミノフェンに対して５〜２０
   ０質量％である請求項１〜４のいずれか１項に記載の内
   服固形製剤。
7. 【請求項７】 顆粒剤または散剤である請求項１〜６の
   いずれか１項に記載の内服固形製剤。
8. 【請求項８】 多層錠または二重錠である請求項１〜６
   のいずれか１項に記載の内服固形製剤。