JP2000503635A - インターロイキン―１β変換酵素のインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、インターロイキン-1β変換酵素のインヒビターである新規な種類の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、ICE活性阻害に特に好適であり、その結果炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性、感染性、および変性疾患を含むインターロイキン-1およびアポトーシス媒介疾患に対する薬剤として有利に使用され得る。本発明はまた、本発明の化合物および組成物を用いるICE活性阻害方法およびインターロイキン1-媒介疾患を処置する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 インターロイキン-１β変換酵素のインヒビター 発明の技術分野 本発明は、インターロイキン-１β変換酵素（「ICE」）のインヒビターである 新規な種類の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的 組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、ICE活性を阻害するの に特に十分適合し、結果として、インターロイキン-1（「IL-1」）、およびアポ トーシスが媒介する疾患（炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染症お よび退行性疾患を含めて）に対する薬剤として有利に利用され得る。本発明はま た、ICE活性を阻害する方法、ならびに本発明の化合物および組成物を用いて、 インターロイキン-１、およびアポトーシスが媒介する疾患を処置する方法に関 する。 発明の背景 インターロイキン-１(「IL-1」）は、線維芽細胞の分化および増殖、滑膜細胞 および軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼおよびホスホリパーゼ の産生、好塩基球および好酸球の脱顆粒ならびに好中球の活性化を刺激する主要 な前炎症性(proinflammatory)タンパク質および免疫調節タンパク質である。Opp enheim，J.H.ら、Immunology Today，７，45〜56頁(1986)。このように、インタ ーロイキン-１は、慢性および急性の炎症性および自己免疫性疾患の病因に関与 する。例えば、慢性関節リウマチにおいて、IL-1は、炎症性症候の媒介体および 侵された関節における軟骨プロテオグリカンの破壊の媒介体の両方である。IL-1 はまた、高い可能性を有する骨吸収因子である。これは、骨関節症および多発性 骨髄腫のような骨破壊疾患において「破骨細胞活性因子」とも呼ばれる。Batail le，R.ら、Int ．J．Clin．Lab．Res．21，283頁(1992)。急性骨髄性白血病およ び多発性骨髄腫のような、特定の増殖性障害において、IL-1は、腫瘍細胞増殖お よび粘着を促進し得る。これらの疾患において、IL-1はまた、他のサイトカ イン（例えば、腫瘍発達を調節し得るIL-6）の産生を剌激する(Tartourら、Canc er Res，54，6243(1994))。 炎症応答の一部としてIL-1は末梢血液単球により主に生産され、そして２つの 異なるアゴニスト形態(IL-1αおよびIL-1β）で存在する。Mosely，B.S.ら、Pro c ．Nat．Acad．Sci. ，84，4572-4576頁(1987)；Lonnemann，G.ら、Eur ．J．Immu nol. ，19,1531-1536頁(1989)。 IL-1βは、生物学的に不活性な前駆体であるpIL-1βとして合成される。pIL-1 βは、従来のリーダー配列を有さず、そしてシグナルペプチダーゼによりプロセ シングされない。March，C.J.，Nature，315，641-647頁(1985)。その代わり、p IL-1βは、Asp-116とAla-117との間でインターロイキン-1β変換酵素（「ICE」 ）により切断され、ヒト血清および滑液中に見出される生物学的に活性なＣ末端 フラグメントを産生する。Sleath，P.R．ら、J ．Biol．Chem.，265，14526-1452 8頁(1992)；A.D．Howardら、J ．Immunol.，147，2964-2969頁(1991)。 ICEは、主に単球に局在するシステインプロテアーゼである。これは、前駆体 ＩL-1βを成熟形態に変換する。Black，R.A.ら、FEBS Lett.，247，386-390頁(1 989)；Kostura，M.J.ら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA，86，5227-5231頁(1989) 。ICEによるプロセシングはまた、細胞膜を通しての成熟IL-1βの輸送に必要で ある。ICEまたはそのホモログはまた、細胞死またはアポトーシスの調節に関与 するようである。Yuan，Jら、Cell，75,641-652頁(1993)；Miura，Mら、Cell，7 5,653-660頁(1993)；Nett-Fiordalisi，M.A.ら、J．Cell Biochem.，17B，117頁 (1993)。特に、ICEまたはICEホモログは、アルツハイマー病およびパーキンソン 病のような神経発生性(neurogenerative)疾患におけるアポトーシスの調節に関 連すると考えられる。Marx，J.およびM．Baringa，Science，259，760-762頁(19 93)；Gagliardini，V.ら、Science，263，826-828頁(1994)。 ICEは、特定の組織型においてアポトーシス（プログラムされた細胞死）を媒 介することが実証されている。Steller，H.，Science，267，1445頁(1995)；Why te，M.およびEvan，G.，Nature，376，17頁(1995)；Martin，S.J.およびGreen,D .R.，Cell，82，349頁(1995)；Alnemri，E.S．ら、J ．Biol．Chem.，270，4312 頁(1995)；Yuan，J ．Curr．Opin．Cell Biol.，７，211頁(1995)。アポトーシス の阻害のための治療的適応は、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、心 筋(mycardial)梗塞、脊椎萎縮、および老化を含み得る。ICE遺伝予を破壊された トランスジェニックマウスは、Fas媒介されたアポトーシスにおいて欠陥がある( Kuida，K.ら(1995))。ICEのこの活性は、プロIL-1βについてのプロセシング酵 素としてのその役割と区別される。これは、特定の組織型において、ICEの阻害 は成熟IL-1βの分泌に影響し得ないが、しかしアポトーシスを阻害し得ると考え られる。 ICEは、２つのサブユニットp20およびp10(それぞれ、分子量20kDaおよび10kDa )からなるヘテロダイマーとして以前に記載されている。これらのサブユニット は、自触反応性である活性化機構を介してp30形態を経由し、45kDaのプロ酵素(p 45)から得られる。Thornberry,N.A.ら、Nature、356、768〜774頁(1992)。ICEプ ロ酵素はいくつかの機能的ドメインに分けられている：プロドメイン(p14)、p22 /20サブユニット、ポリペプチドリンカーおよびp10サブユニットである。Thornb erryら、前出；Casanoら、Genomics、20、474〜481頁(1994)。 全長p45はそのcDNAおよびアミノ酸配列により特徴付けられている。PCT特許出 願第WO 91/15577号および同第WO 94/00154号。p20およびp10のcDNAおよびアミノ 酸配列もまた、公知である。Thornberry ら、前出。マウスICEおよびラットICEも また、配列決定され、クローン化されている。これらは、ヒトICEに対して高い アミノ酸配列相同性および核酸配列相同性を有する。Miller,D.K.ら、Ann ．N．Y ．Acad．Sci. 、696、133〜148頁(1993)；Molineaux,S.M.ら、Proc ．Nat．Acad.S ci. 、90、1809〜1813頁(1993)。ICEの３次元構造は、Ｘ線結晶学により原子的解 像度で決定された。Wilson，K.P.ら、Nature，370，270-275頁(1994)。活性酵素 は、２つのp20および２つのp10サブユニットの４量体として存在する。 さらに、酵素の活性部位において配列類似性を有するICEのヒトホモログが存 在する。そのようなホモログは、TX（またはICE_rel-IIもしくはICH-2）(Faucheu ら、EMBO J.，14，1914頁(1995)；Kamens J．ら、J ．Biol．Chem.，270，15250 頁；Nicholsonら、J ．Biol．Chem．，270，15870頁(1995))、TY(またはICE_{rel-I II} )(Nicholsonら、J ．Biol．Chem.，270，15870頁(1995))、ICH_-1（またはNedd- 2）（Wang，Lら、Cell，78，739頁(1994)）、MCH-2(Fernandes-Alnemri，T．ら 、 Cancer Res.，55，2737頁(1995)、CPP32（またはYAMAもしくはアポペイン）（Fe rnandes-Alnemri，T．ら、J．Biol．Chem．，269，30761頁(1994)；Nicholson， D.W.ら、Nature，376,37頁(1995)）、およびCMH-1（またはMCH-3）（Lippkeら、 J.Biol．Chem.，(1996)；Fernandes-Alnemri，T．ら、Cancer Res.,(1995)）を 含む。これらICEホモログの各々、ならびにICE自体は、トランスフェクトされる 細胞株において過剰発現される場合アポトーシスを引き起こし得る。ペプチジル ICEインヒビターTyr-Val-Ala-Asp-クロロメチルケトンでのこれらのホモログの １つ以上の阻害は、一次細胞または細胞株におけるアポトーシスの阻害を生じる 。 Lazebnikら、Nature，371，346頁(1994)。本明細書中に記載される化合物はまた 、一つ以上のICEのホモログを阻害し得る（実施例を参照のこと）。従って、こ れらの化合物を、ICEホモログを含むが、活性ICEを含まないまたは成熟IL-1βを 産生しない組織型におけるアポトーシスの阻害のための使用を予測し得る。 ICEインヒビターは、炎症またはアポトーシスあるいはその両方の制御に有用 なクラスの化合物を表す。ICEのペプチドインヒビターまたはペプチジルインヒ ビターが記載されている。PCT特許出願第WO 91/15577号；同第WO 93/05071号； 同第WO 93/09135号；同第WO 93/14777号および同第WO 93/16710号；および欧州 特許出願第0 547 699号。そのようなICEのペプチジルインヒビターは、炎症のマ ウスモデル(Kuら、または下出)において成熟IL-1βの産生をブロックすること、 およびインビトロにおいて白血病細胞の増殖を抑制することが観察されている(E strovら、Blood 84，380a(1994))。 従って、IL-1が媒介する慢性および急性疾患、アポトーシスが媒介する疾患、 ならびに炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性疾患、増殖性障害、感染症、退 行性疾患または壊死性疾患を予防し処置する薬剤として使用するためには、イン ビボでのICEの作用を効果的に阻害し得る化合物が必要とされている。 発明の要旨 本発明は、ICEのインヒビターとして有用な新規な種類の化合物およびそれら の薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、単独で、または他 の治療剤または予防剤（例えば、抗生物質、免疫調節剤または他の抗炎症性薬剤 ） と組み合わせて、IL-1、またはアポトーシスが媒介する疾患の処置または予防に 使用され得る。好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、ICEの活性部位 と結合し得、かつその酵素の活性を阻害し得る。 本発明の主要な目的は、新規な種類の次式により表されるICEインヒビターを 提供することにある： ここで、種々の置換基が本明細書中に記載される。 略語および定義 略語 記号 試薬またはフラグメント Ala アラニン Arg アルギニン Asn アスパラギン Asp アスパラギン酸 Cys システイン Gln グルタミン Glu グルタミン酸 Gly グリシン His ヒスチジン Ile イソロイシン Leu ロイシン Lys リジン Met メチオニン Phe フェニルアラニン Pro プロリン Ser セリン Thr トレオニン Trp トリプトファン Tyr チロシン Val バリン Ac₂O 無水酢酸 n-Bu ノーマル−ブチル DMF ジメチルホルムアミド DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸 塩 Et₂O ジエチルエーテル EtOAc 酢酸エチル FmOAc ９-フルオレニルメチルオキシカルボニル HBTU Ｏ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’N’-テトラメチルウロ ニウムヘキサフルオロホスフェート HOBT １-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 Me0H メタノール TFA トリフルオロ酢酸定義 本明細書中では、以下の用語が使用される： 用語「活性部位」とは、ICE内の以下の部位の任意の部位または全ての部位を いう：基質結合部位、インヒビターが結合する部位および基質の切断が起こる部 位。 「アルケニル」との用語は、単独または組み合わせて、２〜10個の炭素原子を 含む直鎖または分岐鎖アルケニル基を意味する。そのような基の例は、エテニル 、Ｅ−およびＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−およびＺ−ブテニル、Ｅ− およびＺ−イソブテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニルなどを含むが、 これらに限定されない。 「アルキニル」との用語は、単独または組み合わせて、２〜10個の炭素原子を 含む直鎖または分岐鎖アルキニル基を意味する。そのような基の例は、エチニル （アセチレニル）、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニ ルなどを含むが、これらに限定されない。 「置換」との用語は、ある化合物中の水素原子を置換基で置き換えることを意 味する。 「K_i」との用語は、ある化合物が、標的酵素（例えば、ICE)の活性を阻害する 有効性の数値を意味する。K_iの値が低いことは、高い有効性を反映している。 このK_i値は、実験的に決定した速度データを標準酵素速度式に適合させることに より、誘導される(I.H．Segel、Enzyme Kinetics、Wiley-Interscience(1975年) を参照せよ)。 本願で使用する「患者」との用語は、任意の哺乳動物、特にヒトを意味する。 「薬学的有効量」との用語は、患者におけるIL-1またはアポトーシス媒介疾患 を処置するか、または改善する際に有効な量を意味する。用語「予防的有効量」 とは、患者におけるIL-1またはアポトーシス媒介疾患を予防するか実質的に緩和 するのに有効な量を意味する。 「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」との用語は、本発明の化 合物と共に患者に投与され得る非毒性のキャリアまたはアジュバントであって、 この化合物の薬理学的な活性を損なわないものを意味する。 「薬学的に受容可能な誘導体」の用語は、本発明の化合物または他のいずれか の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステル の塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの抗IC E活性を示す、代謝物または残留物を（直接的または間接的）に提供できるもの を意味する。 本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、例えば、薬学的に受容可能な無 機酸および有機酸、ならびに塩基から誘導したものが挙げられる。適切な酸の例 としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、 リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸 、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナ フタレン-2-スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が包含される。他の酸（例え ば、シュウ酸）は、それ自体薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物 およびそれらの薬学的に受容可能な酸の付加塩を得る際に、中間体として有用な 塩の調製に使用できる。適当な塩基から誘導した塩としては、アルカリ金属（例 えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウ ム塩およびN-(C_1-4アルキル)₄ ⁺塩が挙げられる。 本発明はまた、本明細書中、開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基 の「四級化」を想定している。この塩基性窒素は、当業者に公知のいずれかの試 薬で四級化でき、これらの試薬には、例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば 、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化 およびヨウ化プロピルおよび塩化、臭化およびヨウ化ブチル)；硫酸ジアルキル( 硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルを含む)；長鎖 ハライド(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラ ウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルおよび塩化、臭化およびヨウ化ステ アリル)；およびハロゲン化アラルキル(臭化べンジルおよび臭化フェネチル)が 挙げられる。水溶性または油溶性、あるいは分散性の生成物は、このような四級 化により得られ得る。 本発明のICEインヒビターは、１個またはそれ以上の「不斉」炭素原子を含有 し得、それゆえ、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単独エナンチオマー、ジア ステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして、生じ得る。これらの 化合物のこのような異性体形態の全ては、明らかに、本発明に含まれる。各ステ レオジェン炭素は、ＲまたはＳの立体配座であり得る。本願で例示している特定 の化合物および骨格は、特定の立体化学的な立体配座で表わされ得るものの、い ずれかの限定のキラル中心にて反対の立体化学構造であるか、またはそれらの混 合物かのいずれかを有する化合物および骨格もまた、想定される。 本発明のICEインヒビターは、必要に応じて、炭素原子、窒素原子または他の 原子にて、種々の置換基で置換され得る構造を有し得る。このような構造は、単 一または複数で置換されていてもよい。好ましくは、この構造は、０個と３個の 間の置換基を含有する。複数置換される場合、各置換基は、置換基の組み合わせ により安定な化合物が形成される限り、他のいずれの置換基とは別々に選択され 得る。 本発明で想定する置換基および変数の組み合わせは、単に、安定な化合物を形 成するものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、当該技術分野 で公知の方法により、製造でき、かつ哺乳動物に投与し得るに充分な安定性を有 する化合物を意味する。代表的には、このような化合物は、湿気または他の化学 的な反応条件のない場合、40℃またはそれ未満の温度で少なくとも一週間安定で ある。 発明の詳細な説明 本明細書中に記載される本発明が、より充分に理解され得る様に、以下に詳細 な説明を記載する。 本発明の一つの実施態様(A)のICEインヒビターは、式αのものである： ここで： ｎ＝０、１、または２であり； R₁₁は以下であり： ｍは１または２であり； R₁₂およびR₁₃は、独立して、−R₇、−C(O)−R₇、および−C(O)−N(H)−R₇から なる群から選択されるか、またはR₁₂とR₁₃とは一緒になって４〜８員飽和環式基 を形成し； R₂は、−H、または必要に応じてAr、−OH、−OR₇、−C(O)−OH、C(O)−NH₂、 または−OR₅で置換された−C_1-6直鎖または分岐アルキル基であり； R₇は、−Ar、必要に応じて−Arで置換された−C_1-6直鎖または分岐アルキル基 、必要に応じてArで置換された−C_2-6直鎖または分岐アルケニル基、および必要 に応じてArで置換された−C_2-6直鎖または分岐アルキニル基からなる群から選択 され； R₅は、以下からなる群から選択され： −C(O)−R₇、 −C(O)−OR₉、 −C(O)−N(R₉)(R₁₀)、 −S(O)₂−R₇、 −C(O)C(O)−R₇、 −R₇、および −H； 各Arは、独立して、フェニル、１-ナフチル、2-ナフチル、インデニル、アズ レニル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される環式基、 および2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル 、4-ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソ リ ル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、1, 2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリダジ ニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、 インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル 、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H-インダゾリル、ベンズイミ ダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、1,2,3 ,4-テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソ キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1, 8-ナフチリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、 フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環 式芳香族基であり、そして該芳香族基は、必要に応じて−F、−Cl−Br、−I、− OR₁₄、−NO₂、−S(O)₂−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−N(R₉)(R₁₀)、−N(H)−C(O)−N(R₉ )(R₁₀)、−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−OR₉、−CF₃、−OCF₃、C_1-6直鎖または分岐アル キル基、1,2-メチレンジオキシ、−CN、または−N(H)C(NR₉)N(R₉)(R₁₀)で単一ま たは複数置換されており； 各R₁₄は、−HまたはC_1-6直鎖または分岐アルキル基であり； 各R₉およびR₁₀は、独立して、−H、−Ar、および必要に応じて−Arで置換され たC_1-5直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され； 各R₄は、必要に応じて−Arまたは−Wで置換された−C_1-5直鎖または分岐アル キル基であり； Ｗは、−OR₉、−SR₉、−N(H)C(NR₉)N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−OR₉、または−N(R₉) (R₁₀)であり； R₃は、−CH₂Arまたは１と３の間の環を含む５〜15員非芳香族環式基であり、 そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素 原子を含み、そして該環式基は必要に応じてArと縮合されており； 但し、−Arが一つ以上のさらなる−Ar基を含むR₉またはR₁₀を含む基で置換さ れる場合、−Ar基はR₉またはR₁₀を含む基で置換されない。 本実施態様の好ましい化合物は、以下のものである： R₅は−C(O)−R₇または−C(O)C(O)−R₇であり； 各R₄は、必要に応じてArで置換されたC_1-5直鎖または分岐アルキル基であり； ｍは１であり； ｎは１であり； R₃は−CH₂Arまたは以下であり； EはCHまたはNであり； 各Dは、独立して、NまたはCであり、ここでCは必要に応じて、−OR₁₄、−F、 −Cl、−Br、−I、−NO₂、−S(O₂)−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−N(R₉)(R₁₀)、−N(H) −C(O)−N(R₉)(R₁₀)、−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−OR₉、−CF₃、−OCF₃、C_1-6直鎖ま たは分岐アルキル基、1,2−メチレンジオキシ、−CN、または−N(H)C(NR₉)N(R₉) (R₁₀)で置換されており； 各R₉およびR₁₀は、独立して、−H、−Ar、および必要に応じて−Arで置換され た−C_1-5直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される。 本発明の別の実施態様のICEインヒビターは、式（β）のものである： ここで： ｍは１または２であり； ｎは０、１、または２であり； R1は、以下からなる群から選択され： −CN、 −C(O)−H、 −C(O)−CH₂XR₆、 −C(O)−CH₂F、 −C＝N−O−R₇、および −C(O)−R₈； Xは、O、S、S(O)、およびS(O)₂からなる群から選択され； Ｒ₆は、独立して、以下からなる群から選択され： −H、 −(CH₂)_p−Ar、および −C(O)−Ar； ｐは０、１、２、または３であり； R₇は、−Ar、必要に応じて−Arで置換された−C_1-6直鎖または分岐アルキル基 、必要に応じてArで置換された−C_1-6直鎖または分岐アルケニル基、および必要 に応じてArで置換された−C_2-6直鎖または分岐アルキニル基からなる群から選択 され； R₈は、以下の群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−NH₂、−C(O) −OH、−F、−Cl，−Br、−I、−OH、−NO₂、−CN、−ペルフルオロアルキルC_{1- 3} アルキル、−R₅、−OR₅、−OR₇、−N(H)−R₅、−N(H)−R₇、1,2−メチレンジオ キシ、および−SR₇により単一または複数置換され得る： ここで、Yは独立して、OおよびSからなる群から選択される； 各Arは、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インデニル、アズレニル、フル オレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式芳香族基、お よび2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、 4-ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリ 4ル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、1 ,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリダ ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル 、 インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル 、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H-インダゾリル、ベンズイミ ダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、１,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソ キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1, 8-ナフチリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、 フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環 式芳香族基であり、そして該環式基は、必要に応じて−OR₁₄、−F、−Cl、−Br 、−I、−NO₂、−S(O)₂−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−N(R₉)(R₁₀)、−N(H)−C(O)−N(R₉ )(R₁₀)、−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−OR₉、−CF₃、−OCF₃、C_1-6直鎖または分岐ア ルキル基、1,2-メチレンジオキシ、−CN、または−N(H)C(NR₉)N(R₉)(R₁₀）で単 一または複数置換されており； 各R₉およびR₁₀は、独立して、−H、−Ar、および必要に応じて−Arで置換され た−C_1-5直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され； 各R₁₄は、−HまたはC_1-6直鎖または分岐アルキル基であり； R₅は、以下からなる群から選択され： −C(O)−R₇、 −C(O)−OR₉、 −C(O)−N(R₉)(R₁₀)、 −S(O)₂−R₇、 −C(O)C(O)−R₇、 −R₇、および −H； R₄は、必要に応じてArまたはWで置換された−C_1-5直鎖または分岐アルキル基 であり； Ｗは、−OR₉、−SR₉、−N(H)C(NR₉)N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−OR₉、および−N(R₉) (R₁₀)であり； R₃は、−CH₂Arまたは１と３の間の環を含む５〜15員非芳香族環式基であり、 そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素 原子を含み、そして該環式基は必要に応じてArと縮合されており； R₂は、−H、または必要に応じてAr、−OH、−OR₇、−C(O)−OH、C(O)−NH₂、 または−OR₅で置換された−C_1-6直鎖または分岐アルキル基であり； 但し、−Arが一つ以上のさらなる−Ar基を含むR₉またはR₁₀を含む基で置換さ れる場合、−Ar基はR₉またはR₁₀を含む基で置換されない。 本実施態様の好ましい化合物は以下である： R₁は−C(O)−Hであり； R₅は−C(O)−R₇または−C(O)C(O)−R₇であり； R₄は、必要に応じて−Arで置換された−C_1-5直鎖または分岐アルキル基であり ； ｍは１であり； ｎは１であり； R₃は−CH₂Arまたは以下であり； EはCHまたはNであり； 各Dは、独立して、NまたはCであり、ここでCは必要に応じて、−OR₁₄、−F、 −Cl、−Br、−I、−NO₂、−S(O₂)−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−N(R₉)(R₁₀)、−N(H) −C(O)−N(R₉)(R₁₀)、−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−OR₉、−CF₃、−OCF₃、C_1-6直鎖ま たは分岐アルキル基、1,2-メチレンジオキシ、−CN、または−N(H)C(NR₉)N(R₉)( R₁₀)で置換されており； 各R₉およびR₁₀は、独立して、−H、−Ar、および必要に応じて−Arで置換され た−C_1-5直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される。 本実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない： 本実施態様の他の好ましい化合物は、以下のものである： R₁,は−C(O)−R₈であり； R₅は−C(O)−R₇または−C(O)C(O)−R₇であり； R₄は、必要に応じて−Arで置換された−C_1-5直鎖または分岐アルキル基であり ； ｍは１であり； ｎは１であり； R₃は−CH₂Arまたは以下であり； EはCHまたはNであり； 各Dは、独立して、NまたはCであり、ここでCは必要に応じて、−OR₁₄、−F、 −Cl−Br、−I、−NO₂、−S(O₂)−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−N(R₉)(R₁₀)、−N(H)−C (O)−N(R₉)(R₁₀)、−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−OR₉、−CF₃、−OCF₃、C_1-6直鎖また は分岐アルキル基、1,2-メチレンジオキシ、−CN、または−N(H)C(NR₉)N(R₉)(R_{1 0} )で置換されており； 各R₉およびR₁₀は、独立して、−H、−Ar、および必要に応じて−Arで置換され た−C_1-5直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される。 本実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない： 本実施態様の他の好ましい化合物は、R₁が−C(O)−CH₂XR₆であるものである。 本発明のICEインヒビターは、従来の技術を用いて合成され得る。有利なこと に、これらの化合物は容易に入手可能な出発物質から簡便に合成される。 本発明の化合物は、最も容易に合成される既知のICEインヒビターである。以 前記載されたICEインヒビターは、しばしば４つ以上のキラル中心および多数の ペプチド結合を含む。本発明の化合物は比較的容易に合成され得、これの化合物 の大量生産における利点を表す。 本発明の化合物は、溶媒の選択、pH、および当業者に公知の他のものを含めた 条件に依存して、種々の平衡形態で存在し得ることを理解するべきである。これ らの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。特に、 本発明の多くの化合物（特に、R₁にアルデヒド基またはケトン基を含有し、そし てカルボン酸基(R₂＝Ｈ)を含有するもの)は、ヘミケタール(またはヘミアセター ル)形態または水和形態をとり得る。例えば、R₁が-(CO)-Hであり、そしてR₂が-H である場合、本発明の化合物は以下に描写する形態をとり得る： 溶媒の選択および当業者に公知の他の条件に依存して、本発明の化合物はまた 、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形熊、ケタール形態また はアセタール形態をとり得る： さらに、本発明の化合物の平衡形態は、互変異性形態を包含し得ることを理解 すべきである。これらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に 包含される。 本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な官能基によ り、改変できることを理解すべきである。このような改変は、当該技術分野で公 知であり、これには、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）へ の生体浸透性を高めるもの、経口適用性を高めるもの、注射による投与を可能に するために溶解性を高めるもの、代謝を変えるもの、および排出速度を変えるも のが挙げられる。さらに、この化合物は、プロドラッグに対する代謝または他の 生 化学過程の作用の結果として、所望の化合物が患者の体内で形成されるように、 プロドラッグ形態に変えることができる。このようなプロドラッグ形態は、代表 的には、インビトロアッセイにおいて活性をほとんどまたは全く示さない。プロ ドラッグ形態のいくつかの例には、ケトン基またはアルデヒド基を含有する化合 物のケタール形態、アセタール形態、オキシム形態、およびヒドラゾン形態が包 含され、この場合、特に、それらの形態は、本発明の化合物のR₁基で生じる。プ ロドラッグ形態の他の例として、EQ1およびEQ2に記載される、ヘミケタール形態 、ヘミアセタール形態、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形 態、ケタール形態、およびアセタール形態が挙げられる。 本発明の化合物は、ICEに対する優れたリガンドである。従って、これらの化 合物は、IL-1媒介疾患およびアポトーシス媒介疾患における事象を標的および阻 害し得、それにより、炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患、 および変性疾患におけるそのタンパクの最終的な活性を標的および阻害し得る。 例えば、本発明の化合物は、ICEを阻害することにより前駆体IL-1βの成熟IL-1 βへの転化を阻害する。ICEは、成熟IL-1βの生成に必須なために、その酵素の 阻害は、成熟IL-1の生成を阻害することにより、IL-1が媒介する生理学的な作用 および症状(例えば、炎症)の開始を効果的にブロックする。それゆえ、IL-1β前 駆体の活性を阻害することにより、本発明の化合物は、IL-1インヒビターとして 、効果的に作用する。 本発明の化合物は、従来の様式にて、IL-1またはアポトーシスにより媒介され る疾患の処置に使用され得る。このような処置方法、それらの用量レベルおよび 必要条件は、利用可能な方法および技術から当業者により選択され得る。例えば 、本発明の化合物は、薬学的に受容可能な様式およびその疾患の重篤度を弱める のに有効な量で、IL-1媒介疾患またはアポトーシス媒介疾患を罹っている患者に 対し投与するための薬学的に受容可能なアジュバントと組み台わせ得る。 あるいは、本発明の化合物は、長時間にわたって、IL-1媒介疾患またはアポト ーシス媒介疾患に対して個体を処置するか保護するための組成物および方法にお いて使用され得る。化合物は、このような組成物において、薬学的組成物におけ るICEインヒビターの従来の利用に一致する様式で、単独で、または本発明の 他の化合物と組み合わせて使用され得る。例えば、本発明の化合物は、通常ワク チンで使用され、そしてIL-1媒介疾患、またはアポトーシス媒介疾患に対し長期 間にわたって個体を保護する予防的有効量で投与される、薬学的に受容可能なア ジュバントと組み合わせ得る。 本発明の化合物はまた、種々のIL-1媒介疾患またはアポトーシス媒介疾患に対 する治療または予防の効果を高めるために、他のICEインヒビターと同時投与し 得る。 さらに、本発明の化合物は、従来の抗炎症剤か、またはマトリックスメタロプ ロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびIL-1β以外の サイトカインのアンタゴニストのいずれかと組合わせて使用され得る。 本発明の化合物はまた、IL-1媒介疾患症状またはアポトーシス媒介疾患症状（ 例えば、炎症）を予防するかまたは格闘するために、免疫調節剤(例えば、ブロ ピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、IL-2、GM−CSF、メチオニンエンケ ファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカーバメート、腫瘍壊死因子、 ナルトレキソンおよびrEPO)と組み合わせるか、またはプロスタグランジンと共 に投与され得る。 本発明の化合物を、他の薬剤との組み合わせ治療において投与する場合、それ らは、患者に連続的にまたは同時に投与され得る。あるいは、本発明に従った薬 学的組成物または予防組成物は、本発明のICEインヒビターおよび別の治療剤ま たは予防剤の組合せからなり得る。 本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント またはビヒクルと共に、本発明の任意の化合物およびそれらの薬学的に受容可能 な塩を含有する。本発明の薬学的組成物で使用し得る薬学的に受容可能なキャリ ア、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸 アルミニウム、レシチン、血清タンパク(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝液 基質(例えば、リン酸塩)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植 物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタ ミン)、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛 塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロ ースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセル ロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブ ロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これら に限定されない。 本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、 直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したリザーバーを介して、投与 され得る。経口投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性 の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。本 明細書で使用する用語、非経口的は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑 液内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技術を 含む。 薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液とし て、無菌の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤ま たは湿潤剤(例えば、Tween 80)および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技 術に従って、処方され得る。この無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、1,3- ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶 媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能な ビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナ トリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として 、従来使用されている。この目的には、任意のブランドの不揮発性油も使用でき 、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸(例 えば、オレイン酸)およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能な オイル(例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル 化した型)と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液また は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤(例えば、Ph. Helvまたは 類似のアルコール)を含有し得る。 本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態(これには、カ プセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定さ れない)で、経口的に投与され得る。経口用途に対する錠剤の場合には、通常使 用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤 (例えば、ステアリン酸マグネシウム)もまた、代表的には、添加される。カプセ ル形態の経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが 挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、その有効成分は、乳化剤および懸 濁剤と組み合わされる。所望の場合、所定の甘味料および/または香料および/ま たは着色剤が添加され得る。 本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための座剤の形態で投与され得る。 これらの組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤(これは、室温 で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放 出する)とを混合することにより、調製され得る。このような物質には、ココア バター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定さ れない。 所望の治療が、局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官を包 含するとき、本発明の薬学的組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚への局 所的適用のために、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した 活性成分を含む適切な軟膏で、処方すべきである。本発明の化合物の局所投与用 のキャリアには、鉱油、液化石油、ホワイト石油(white petroleum)、プロピレ ングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物 は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適切なローションま たはクリームで処方できる。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステア レート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリール(cetearyl) アルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられ るが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸座剤処方物に より、または適切な浣腸処方物にて、下部腸管に局所的に適用され得る。局所的 に投与される経皮パッチもまた、本発明に含まれる。 本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与され得る。 このような組成物は、薬学的処方の当該技術分野で周知の技術に従って調製され 、そして生理食塩液中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐 剤、 生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または 当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して調製され得る。 有効成分化合物の１日あたり約0.01〜約100mg/kg体重、好ましくは１日あたり 約1〜50mg/kg体重の投薬レベルは、以下を含むIL-1媒介疾患またはアポトーシス 媒介疾患の防止および処置に有用である：炎症疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨 障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、骨関節炎、膵炎、慢性膵炎、喘息、 成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス 、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖 尿病（I型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症 、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿 主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血 病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫敗血症、敗血症ショック、細 菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮 症、多発性硬化症、AIDS関連脳炎、HIV関連脳炎、および脳卒中による神経学的 損傷。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜５回、あるいは 連続注入として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療として 使用され得る。単回用量形態を生じるためにキャリア物質と組合わせされ得る有 効成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化する。代表 的な調製物は、約５％〜約95％の活性化合物（w/w）を含む。好ましくは、この ような調製物は、約20〜約80％の活性化合物を含む。 患者の状態の改善の際に、必要であれば、本発明の化合物、組成物、またはそ の組合せの維持用量が投与され得る。続いて、投与の投薬量もしくは頻度、また はその両方は、症候が所望のレベルに軽減され、処置を止めるべき場合に、改善 された状態が保持されるレベルまで、症候の関数として低減され得る。しかし、 患者は、いずれの再発または疾患症候の長期基礎に対する断続的処置を必要とし 得る。 当業者が認識するように、上記の用量より低いまたは高い用量が必要とされる 。あらゆる特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメは、種々の因子（ 使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性、食事制限 、 投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患 に対する素因、および処置する医師の判断を含む）に依存する。 本発明の化合物により治療または予防され得るIL-1またはアポトーシス媒介疾 患には、炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、お よび壊死性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。 治療または予防され得る炎症性疾患には、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘 息、および成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。好まし くは、炎症性疾患は、骨関節炎または急性膵炎である。 治療または予防され得る自己免疫性疾患には、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ 、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性 胃炎、インスリン依存性糖尿病（I型）、自己免疫性溶血貧血、自己免疫性好中 球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クロー ン病、乾癬、および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。好 ましくは、自己免疫性疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、 または乾癬である。 治療または予防され得る破壊性骨障害には、骨粗鬆症、および多発性骨髄腫関 連骨疾患が挙げられるが、これらに限定されない。 治療または予防され得る増殖性障害には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血 病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これ らに限定されない。 治療または予防され得る感染性疾患には、敗血症、敗血症ショック、および細 菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。 本発明の化合物により治療または予防され得るIL-1媒介変性疾患またはIL-1媒 介壊死性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、および心筋 虚血が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、変性疾患は、アルツ ハイマー病である。 本発明の化合物により治療または予防され得るアポトーシス媒介変性疾患には 、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発 性硬化症、AIDS関連脳炎、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神 経 学的損傷が挙げられるが、これらに限定されない。 本発明は、IL-1媒介疾患およびアポトーシス媒介疾患を予防し治療するために 、本明細書で開示の化合物の使用に焦点をあてているが、本発明の化合物はまた 、他のシステインプロテアーゼのインヒビター剤として使用され得る。 本発明の化合物はまた、ICEまたは他のシステインプロテアーゼに効果的に結 合する市販試薬として、有用である。市販試薬としては、本発明の化合物および それらの誘導体は、生化学における標的ペプチドのタンパク質分解を阻止するた かまたはICEおよびICEホモログについての細胞アッセイのために使用され得るか 、または誘導体化されて、アフィニティークロマトグラフィー用の拘束基質とし て、安定な樹脂に結合され得る。市販のシスチンプロテアーゼインヒビターを特 徴づけるこれらの用途および他の用途は、当業者に明らかである。 本発明をさらに充分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例 は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定する ものとして解釈すべきではない。 実施例１ ICE の阻害 本発明のいくつかの化合物について、以下の３つの方法を用いて、阻害定数(K_i )およびIC₅₀値を得た。 １．UV 可視基質を用いた酵素アッセイ このアッセイは、スクシニル-Tyr-Val-Ala-Asp-pニトロアニリド基質を用いて 行う。類似基質の合成は、L.A．Reiter(Int．Ｊ．Peptide Protein Res．43、87 〜96(1994))に記載されている。このアッセイ混合物は、以下を含有する： 65μlの緩衝液(10 mMトリス、1 mM DTT、 0.1％ CHAPS @pH 8.1) 10μlのICE(約1mOD/分の速度を得るための50nMの最終濃度） ５μlのDMSO/インヒビター混合物20 μlの400μM基質(80μMの最終濃度) 100μlの全反応容量 この可視ICEアッセイは、96ウェルのマイクロタイタープレートで行う。ここ で挙げた順序で、このウェルに、緩衝液、ICEおよびDMSO(もし、インヒビターが 存在しているなら)を添加する。これらの成分を、全ての成分が全てのウェルに 存在する時点から始めて15分間、室温でインキュベートしたままにする。このマ イクロタイタープレートの読みを、37℃でインキュベートするようにセットする 。15分間のインキュベーション後、これらのウェルに基質を直接添加し、この反 応を、37℃で20分間での405〜603nmの発色団(pNA)の放出を追跡することにより モニターする。データの線形適合(linear fit)を行い、その速度をm0D/分で計算 する。インヒビターの関与する実験中には、DMSOだけが存在しており、他の実験 では、100μlの容量を補うために緩衝液を用いる。 実施例２ 以下のKi値を、化合物706、710、719、720、725〜727、729、731，733、743、 745、および747〜757について、実施例１に記載のアッセイを使用して、測定し た。実施例２の化合物の構造を、以下の表および実施例３に示す。 実施例３ 実施例２の化合物を以下のように合成した： N-ベンジルグリシンエチルエステル（701）：無水EtOH（500mL）中のべンズア ルデヒド（14.0ｇ、0.132mol）の溶液に、塩酸グリシンエチルエステル（37.0g 、0.256mol）、NaOAcP（32.5ｇ、0.396mol）、および水素化シアノホウ素ナトリ ウム（9.8ｇ、0.158mol）を添加し、そして得られた混合物を加熱して還流させ た。還流での１時間後、反応物を冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ NaOHおよびEtOAc中に取り上げた。層を分離し、そして有機相を１ＮNaOH、ブラ インで洗浄し、MgSO₄,で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をE tOAc（150mL）中に取り上げ、そしてHClガスで処理した。得られた固体を採集し 、Et₂Oで洗浄し、そして乾燥して、23.4ｇの化合物701をHCl塩として提供した。 ((2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブチリル)べンジルアミノ) 酢酸エチルエステル（702）：-20℃のCH₂Cl₂（20mL）中のN-Boc-バリン（2.18ｇ 、10mmol）およびDIEA（4.4mL、25.3mmol）の溶液に、トリメチルアセチルクロ リド（1.2mL、9.7mmol）を添加した。30分間撹拌した後、化合物701（2.１8g、1 0mmol）添加し、そして反応物を室温まで温め、そして５時間撹拌した。反応物 を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAcおよびＨ₂O中に取り上げた。層を分離し 、そして有機相を飽和水性NaHC0₃、飽和水性KHS0₄、ブラインで洗浄し、MgS0₄で 乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、3.45ｇの化合物702を提供した。 ((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)ベンジルアミノ酢酸エチルエス テル（703）：０℃のEtOAc中の化合物702（3.45ｇ、8.8mmol）の溶液に、HClガ スを飽和するまで通気した。反応物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。窒 素を反応物を通して通気して、過剰のHCIを除去し、続いて真空下で濃縮した。 残渣をCH₂Cl₂（50mL）中に懸濁し、DIEA（3.4mL、19.5mmol）、続いてベンゾイ ルクロリド（1.2mL、10.3mmol）で処理し、そして反応物を一晩撹拌した。反応 物を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAcおよびH₂O中に取り上げた。層を分離し 、そして有機相を飽和水性NaHCO₃、飽和水性KHSO₄、ブラインで洗浄し、MgSO₄で 乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、3.45ｇの化合物703を提供した。 ((2(S)-ベンゾイルアミノ-3−メチルブチリル)ベンジルアミノ)酢酸（704）： MeOH（9mL）中の化合物703（3.45g、8.8mmol）の溶液に１ＮLiOH（9mL）を添加 し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣を EtOAcおよびH₂O中に取り上げた。層を分離し、そして水相を１ＮHClで酸性化し た。生成物をEtOAcで抽出した（2×）。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Mg SO₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、3.0gの化合物704を提供した。 3(S)-(2-(2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル）ベンジルアミノ)アセチ ルアミノ)-4-オキソ-酪酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン（705）：アセト ニトリル（5.0mL）中の3(S)-(1-フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ)-4 -オキソ酪酸tert-ブチルエステルセミカルバゾン（678mg，1.5mmol；Graybillら ，Int ．J．Protein Res.，44，173-82頁(1994)におけるベンジルオキシカルボニ ルアナログと同様に調製した）にジエチルアミン（780μL、7.5mmol）を添加し 、そして反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣 を真空下でトルエンと共濃縮した（３×）。残渣の懸濁物（０℃の１：１のCH₂C l₂:DMF（10mL）中の化合物704（555mg、1.5mmol）およびHOBT（224mg、1.66mmol ))にEDC（318mg、1.66mmol）を添加した。反応物を室温まで温め、そして一晩撹 拌した。反応物をEtOAcおよびH₂Oで希釈した。層を分離し、そして 有機相を飽和水性NaHCO₃、飽和水性KHSO₄、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、 濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（ ２〜６％MeOH：CH₂Cl₂での溶出）は、600mgの化合物705を提供した。 3(S)-(2-((2(S)-ベンゾイルアミノ-3−メチルブチリル)ベンジルアミノ）アセ チルアミノ)-4-オキソ-酪酸（706）：CH₂Cl₂（10mL）中の化合物705（600mg、1. 04mmol）の懸濁物にTFA（4.0mL）を添加し、そして反応物を４時間撹拌した。反 応物を真空下で濃縮し、そして残渣をトルエンと共濃縮した（３×）。残渣をMe OH（10mL）中に溶解し、そしてHOAc（2.0mL）、続いてホルムアルデヒド（2.0mL ）で処理した。３時間室温で撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。調製用HP LCは、89mgの化合物706を提供した： 3(S)-(アリルオキシカルボニル)-アミノ-4-((2,6−ジクロロ-フェニル)-オキ サゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-酪酸tert-ブチルエステル（707）。THF（65mL ）中の5-(2,6-ジクロロ-フェニル)オキサゾール(2.71ｇ、12.7mmol；Tet ．Lett. 2369(1972)に記載の類似の方法により調製した）の溶液を-78℃に窒素雰囲気下 で冷却した。この溶液にn-ブチルリチウム（ヘキサン中1.5M溶液、8.5mL、13.3m mol）を添加した。30分後、マグネシウムブロミドエーテレート（3.6ｇ、13.9mm ol）を添加し、そしてこの溶液を-45℃まで15分間温めた。反応物を-78℃まで冷 却し、そしてTHF（65mL）中の3(S)-(1-アリルオキシカルボニルアミノ)-4-オキ ソ酪酸tert-ブチルエステル（3.26ｇ、12.7mmol；Graybillら、Int ．J.Protein Res. ，44，173-182(1993))を滴下した。反応物を25分間撹拌し、次いで-40℃ま で温め、そして３時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応を５％NaHCO₃（12mL ）でクエンチし、そして３時間撹拌した。THFを真空下で除去し、そして得られ た残渣をCH₂Cl₂で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥し 、濾過し、そして真空下で濃縮すると、6.14ｇを生じた。精製により、4.79ｇの 化合物707を得た。 3(S)-(2-((2(S)-べンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)べンジルアミノ)アセチ ルアミノ)-4-(4-(2,6-ジクロロフェニル)-オキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ 酪酸tert-ブチルエステル（708）：１：１のCH₂Cl₂：DMF（8.0mL）中の化合物７ 04（318mg、0.86mmol）および化合物707（370mg、0.78mmol）の懸濁物にビス(ト リフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド（10mg）を添加し、続いて水素化 トリ-n-ブチルスズ（320μL、1.19mmol）を滴下した。添加が完了した後、HOBT （212mg，1.57mmol）を添加し、そして反応物を０℃まで冷却した。EDC（180mg 、0.94mmol）を添加し、そして反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。反 応物を真空下で濃縮し、そして残渣をEtOAcおよび飽和水性KHSO₄中に取り上げた 。層を分離し、そして有機相を飽和水性K₂CO₃、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥 し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２ ％MeOH：CH₂Cl₂）は、150mgの化合物708を提供した。 3(S)-(2-((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)ベンジルアミノ)アセチ ルアミノ)-4-(4-(2,6-ジクロロフェニル)-オキサゾール-2-イル)-4-オキソ酪酸 ｔert-ブチルエステル（709）：CH₂Cl₂（4.0mL）中のDessmarten（259mg，0.61m mol）の懸濁物に、CH₂Cl₂（2.0mL）中の化合物708（150mg、0.20・mmol）の溶液 を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をEtOA c中に溶解し、そして１：１の飽和水性Na₂S₂O₃：飽和水性NaHCO₃、飽和水性NaHC O₃、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シ リカゲルでのクロマトグラフィー（２〜５％MeOH：CH₂Cl₂での溶出）は、74mgの 化合物709を提供した。 3(S)-(2-((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル）ベンジルアミノ)アセ チルアミノ-4-(4-(2,6-ジクロロフェニル)-オキサゾール-2-イル)-4-オキソ酪酸 (710)：CH₂Cl₂（4.0mL）中の化合物709の溶液に、TFA（2.0mL）を添加し、そし て反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をトル エンと共濃縮した。調製用HPLCは、35mgの化合物710を提供した： 2-クロロ-4-フルオロ-6-ニトロフェノール（711）：０℃のH₂O（100mL）およ びEt₂O（300mL）中の２-クロロ-4-フルオロフェノール（25ｇ、0.171mol）の混 合物に、濃硝酸（25mL）を滴下した。添加が完了した後、反応物を室温まで温め 、そして３時間撹拌した。層を分離し、そして有機相を１：１のブライン：H₂O 、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして真空下でスラリーになる まで濃縮した。スラリーをヘキサンで希釈し、そして黄色固体を採集し、そして 乾燥して、23.6ｇの化合物711を提供した。 2-クロロ-4-フルオロ-6-アミノフェノール塩酸塩（712）：無水EtOH（120mL） 中の化合物711（23.4ｇ、0.122mol）および酸化白金（2.3g）の混合物を１気圧 の水素下に置き、そして完全な還元が生じるまで撹拌した。水素を窒素に置換し 、そして反応物をCeliteを通して濾過した。濾液をEt₂O（300mL）で希釈し、そ して塩酸ガスを溶液に通して通気すると、白色沈澱を生じた。固体を採集し、そ して真空下で乾燥して、17．1gの化合物712を白色固体として提供した。 6-クロロ-4-フルオロベンズオキサゾール（713）：無水MeOH（90mL）中の化 合物712（17.0ｇ、86.3mmol）およびオルトギ酸トリメチル（18.9mL、0.173mol ）の混合物を加熱して、還流させ、それに際して溶液を形成させた。還流での24 時間の撹拌後、反応物を冷却し、そして濃縮すると、オレンジ色の固体を生じた 。この固体をEt₂O中に溶解し、１ＮNaOH、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、 濾過し、濃縮すると、黄橙色固体を生じた。熱水性EtOHからの迅速な冷却を伴う 再結晶化および濾過は、10.0ｇの化合物713を白色針状物として提供した。水性 ＥtOH中での長すぎる（prolong）放置は、化合物713の分解を引き起こすことに 留意のこと。 3(S)-(アリルオキシカルボニル)-アミノ-4-(6-クロロ-4-フルオロベンズオキ サゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-酪酸tert-ブチルエステル（714）。-78℃のTHF （24mL）中の化合物713（2.06ｇ、12.0mmol）の溶液にブチルリチウム（ヘキサ ン中1.6M、7.0mL、12.1mmol）を滴下し、そして反応物を１時間撹拌した。反応 物を臭化マグネシウムの溶液（ベンゼン：Et₂O １：４中1M、13.2mL）で処理し 、そして反応物を-40℃に温めた。１時間撹拌した後、反応物を-78℃に冷却し、 そしてTHF（12mL）中の3(S) -(1-アリルオキシカルボニルアミノ)-4-オキソ酪酸 tert-ブチルエステル（2.57g、10mmol）の溶液で処理した。反応物をゆっくりと 室温まで温め、そして一晩撹拌した。反応物を飽和水性NH₄Clでクエンチし、EtO Acで希釈し、そして水相を明澄にするに十分なH₂Oを添加した。層を分離し、そ して有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮 した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（15〜45％EtOAc：ヘキサンで の溶出）は、2.0gの化合物714を提供した。 2,4-ジフルオロ-6-アミノフェノール塩酸塩（715）：無水MeOH（120mL）中の2 ,4-ジフルオロ-6-ニトロフェノール（28.4g、0.162mol；２-クロロ-4-フルオロ フェノールを2,4-ジフルオロフェノールで置換した以外は、711と同様の方法に より調製した）および炭素上の10％パラジウム（3.5g）の混合物を１気圧のH₂下 に置き、そして完全な還元が生じるまで撹拌した。H₂を窒素に置換し、そして反 応物をCeliteを通して濾過した。塩酸ガスを濾液に通して通気して、得られた溶 液を濃縮した。残渣をH₂O中に取り上げ、Et₂Oで洗浄し（２×）、固体NaHCO₃で 中和し、そして生成物をEt₂Oで抽出した。抽出物を合わせ、MgSO₄で乾燥し、そ して濾過した。濾液をHClガスで処理し、そして得られた沈澱を採集し、そして 真空下で乾燥して、12.9ｇの化合物715をベージュ色固体として提供した。 4,6-ジフルオロベンズオキサゾール(716)：無水MeOH(90mL)中の化合物715（12 .8g、70.7mmol）およびオルトギ酸トリメチル（23mL、0.212mol）の混物を加熱 して、還流させ、それに際して溶液が形成された。還流での24時間の撹拌後、反 応物を冷却し、そして濃縮した。残渣をEt₂O中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム 、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。減圧下での蒸 留により、5.0gの化合物716を透明な液体（これは放置に際して固化した）とし て得た。 3(S)-(アリルオキシカルボニル)-アミノ-4-(4,6-ジフルオロベンズオキサゾー ル-2-イル)-4−ヒドロキシ-酪酸tert-ブチルエステル（717）。化合物713を化合 物716で置換した以外、化合物717を、化合物714について記載したように調製し た。 3(S)-(アリルオキシカルボニル)-アミノ-4-(4,6-ジクロロベンズオキサゾール -2-イル)-4-ヒドロキシ-酪酸tert-ブチルエステル（718）。化合物711を2,4-ジ クロロ-6-ニトロフェノールで置換した以外、化合物718を、化合物714について 使用した方法と同様の方法により調製した。 3(S)-(2-((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル）ベンジル-アミノ)アセ チルアミノ)-4-(6-クロロ-4-フルオロベンズオキサゾール-2-イル)-4-オキソ酪 酸（719）：708の調製において化合物707を化合物714化合物で置換した以外、71 ９を、化合物710を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した： 3(S)-(2-((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)-3-ピコリルアミノ)ア セチル-アミノ)-4-(4,6-ジクロロベンズオキサゾール-2-イル)-4-オキソ酪酸（7 20）：701の調製においてベンズアルデヒドを3-ピリジンカルボキシアルデヒド で置換し、そして708の調製において化合物707を化合物718で置換した以外、化 合物720を化合物710を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した ： N-インダン-2-イルグリシンt-ブチルエステル（721）：無水EtOH（30mL）中 の2-アミノインダン塩酸塩（5.0g、29.5mmol）および粉末K₂CO₃（8.3g、60.0mmo l）の懸濁物に、ブロモ酢酸tert-ブチル（4.4mL、29.5mmol）を添加した。10分 間室温で撹拌した後、反応物を45℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。反応物 を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルでの 残渣のクロマトグラフィー（20％EtOAc：へキサンでの溶出）は、4.7gの化合物7 21を白色結晶性固体として提供した。 ((2(S)-フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ-3-メチルブチリル)イン ダン-2-イルアミノ)酢酸t-ブチルエステル（722）：DMF（100μ）を含有するCH₂ Cl₂（50mL）中のN-Fmoc-バリン（9.08g、26.8mmol）の部分溶液にオキサリルク ロリド（3.5mL、40.2mmol）をゆっくり添加し、それに際してガスの発生が生じ 、そして黄色溶液が形成された。30分間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した 。残渣をCH₂Cl₂（25mL）中に溶解し、そしてDIEA（2.3mL、13.4mmol）、続いてC H₂Cl₂中の化合物721（3.31g、13.4mmol）の溶液で処理した。一晩撹拌した後、 反応物をEtOAcで希釈し、５％NaHCO₃、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過 し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（0〜2 0％EtOAc：ヘキサンでの溶出）は、7.2gの化合物722を提供した。 ((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)インダン-2-イルアミノ)酢酸t- ブチルエステル（723）：CH₃CN（6.0mL）中の化合物722（500mg、0.88mmol）の 溶液にジエチルアミン（455μ、4.4mmol）を添加し、そして反応物を２時間 撹拌した。反応物を濃縮し、そして残渣をトルエンと共濃縮して（２×）、粘性 油を提供した。残渣をDMF（２mL）を含有するCH₂Cl₂（５mL）中に溶解し、安息 香酸（161mg、1.32mmol）、続いてEDC（252mg、1.32mmol）で処理し、そして反 応物を一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、そしてH₂Oで洗浄した。水層をEt OAcで再抽出した。抽出物を合わせ、５％KHSO₄で洗浄し、濾過し、そして真空下 で濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（10％EtOAc：ヘキサン で溶出）は、240mgの化合物723を提供した。 ((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)インダン-2-イルアミノ)酢酸（2 4）：CH₂Cl₂（4.0mL）中の化合物723（240mg、0.53mmol）の溶液にTFA（2.0mL） を添加し、そして反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そ して残渣をトルエンと共濃縮した。この物質を、直接、次の反応において、さら なる精製なしに使用した。 3(S)-(2-((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)インダン-2-イルアミノ )アセチルアミノ)-4-(4,6-ジクロロベンズオキサゾール-2-イル)-4-オキソ酪酸 （725）：化合物708の調製において化合物704を化合物724で置換し、そして化合 物707を化合物718で置換した以外、化合物725を、化合物710を調製するために使 用した方法と同様の方法により調製した： 3(S)-(2-(2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)インダン-2-イルアミノ) アセチルアミノ)-4-(4,6-ジフルオロベンズオキサゾール-2-イル)-4-オキソ酪酸 （726）:化合物708の調製において化合物704を化合物724で置換し、そして化合 物707を化合物717で置換した以外、化合物726を、化合物710を調製するために使 用した方法と同様の方法により調製した： 3(S)-(2-((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)インダン-2-イルアミノ )アセチルアミノ)-4-(4-(3,5-ジクロロフェニル）オキサゾール-2-イル)-4-オ キソ酪酸（727）：化合物708の調製において化合物704を化合物724で置換した以 外、化合物727を、化合物710を調製するために使用した方法と同様の方法により ((2(S)-べンゾ(1,3)ジオキソール-5-カルボニルアミノ-3-メチルブチリル)イ ンダン-2-イルアミノ)酢酸（728）：化合物723の調製において安息香酸をピペロ ニル酸で置換した以外、化合物728を、化合物724を調製するために使用した方法 と同様の方法により調製した。 3(S)-(2-((2(S)-ベンゾ(1,3)ジオキソール-5-カルボニル）アミノ)-3-メチル ブチリル)インダン-2-イルアミノ)アセチルアミノ)-4-(4-(3,5-ジクロロフェニ ル)オキサゾール-2-イル)-4-オキソ酪酸（729）：化合物708の調製において化合 物７04を化合物728で置換した以外、化合物729を、化合物710を調製するために 使用した方法と同様の方法により調製した： ((2(S)-(3,4,5-トリメトキシベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)インダン-2 -イルアミノ)酢酸（730）：化合物723の調製において安息香酸を3,4,5-トリメチ ル安息香酸で置換した以外、化合物730を、化合物724を調製するために使用した 方法と同様の方法により調製した。 3-(S)-(2-((2(S)-(3,4,5-トリメトキシベンゾイルアミノ)-3-メチルブチリル ）インダン-2-イルアミノ)アセチルアミノ)-4-(4-(3,5-ジクロロフェニル）オキ サゾール-2-イル)-4-オキソ酪酸（731）：化合物708の調製において化合物704を 化合物730で置換した以外、化合物731を、化合物710を調製するために使用した 方法と同様の方法により調製した： ((2(S)-(3,4,5-トリメトキシベンゾイルアミノ)-3-メチルブチリル)インダン- 2-イルアミノ)酢酸（732）：化合物723の調製において安息香酸を4-クロロ安息 香酸で置換した以外、化合物732を、化合物724を調製するために使用した方法と 同様の方法により調製した。 3(S)-(2-((2(S)-(4-クロロベンゾイルアミノ)-3-メチルブチリル)インダン-2- イルアミノ)アセチルアミノ)-4-(4-(3,5-ジクロロフェニル）オキサゾール-2-イ ル)-4-オキソ酪酸（733）：化合物708の調製において化合物704を化合物732で置 換した以外、化合物33を、化合物710を調製するために使用した方法と同様の方 ((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)-(3-ニトロベンジル)アミノ)酢 酸エチルエステル（734）：化合物701の調製においてベンズアルデヒドを3-ニト ロベンズアルデヒドで置換した以外、化合物734を、化合物703を調製するために 使用した方法と同様の方法により調製した。 ((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)-(3-アミノベンジル)アミノ)酢 酸エチルエステル（735）：MeOH（35mL）中の化合物734（1.5g、3.4mmol）およ び10％Pd/C（150mg）の混合物を、H₂（１気圧）下に置き、そして還元が完了す るまで撹拌した。H₂を窒素で置換し、そして反応物を濾過した。濾液を濃縮して 、1.38ｇの化合物735を提供した。 ((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)-(3-Bocアミノベンジル)アミノ) 酢酸エチルエステル（703）：触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジンを含有するC H₂Cl₂（7.0mL）中の化合物735（1.45g、3.5mmol）およびDIEA（740μl、4.25mmo l）の溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート（850mg、3.9mmol）を添加し た。１時間後、反応物をEtOAcで希釈し、H₂O、飽和水性KHSO₄、ブラインで洗浄 し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、1.78ｇの化合物736を提 供した。 3(S)-(2-((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル))-(3-アミノベンジル) アミノ)アセチルアミノ)-4-オキソ-酪酸（737）：化合物703を化合物736で置換 した以外、化合物737を、化合物706を調製するために使用した方法と同様の方法 により調製した。 ((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)-(3-グアニジオンベンジル)アミ ノ)酢酸エチルエステル（738）：化合物738を、化合物742を調製するために使用 した方法と同様の方法により調製した。 3(S)-(2-((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)-(3-グアニジオンベン ジル)アミノ)アセチルアミノ)-4-オキソ-酪酸（739）：化合物703を化合物738で 置換した以外、化合物739を、化合物706を調製するために使用した方法と同様の 方法により調製した。 ((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)-(3-ウレイドベンジル)アミノ) 酢酸エチルエステル（740）：化合物740を、化合物742を調製するために使用し た方法と同様の方法により調製した。 3(S)-(2-((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)-(3-ウレイドベンジル) アミノ)アセチルアミノ)-4-オキソ-酪酸（741）：化合物703を化合物740で置換 した以外、化合物741を、化合物706を調製するために使用した方法と同様の方法 により調製した。 (3-アセチルアミノベンジル-(2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)-ア ミノ)酢酸エチルエステル（742）：ピリジン（3.0ml）中の735（435.0mg、1.06m mol）の溶液に無水酢酸（50μL、1.59mmol）を添加し、そして反応物を一晩撹拌 した。反応物をEtOAcおよび１ＮHClで希釈した。層を分離し、そして有機相をブ ラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、４80m gの742を提供した。 3(S)-(2-((3-アセチルアミノベンジル)-(2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブ チリル)アミノ)アセチルアミノ)-4-オキソ-酪酸（743）：化合物703を化合物742 で置換した以外、化合物743を、化合物706を調製するために使用した方法と同様 ((2(S)-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)-(3-メタンスルホニルベンジル ）アミノ)酢酸エチルエステル（744）：ピリジン（3.0mL）中の735（476.0mg、1 .16mmol）の溶液にメタンスルホニルクロリド（135μL，1.75mmol）を添加し、 そして反応物を一晩撹拌した。反応物をEtOAcおよび１ＮHClで希釈した。層を分 離し、そして有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮 して、550mgの744を提供した。 3(S)-(2-((2(S)-ベンゾイルアミノメチルブチリル)-(3-メタンスルホニルベン ジル)アミノ)アセチルアミノ)-4-オキソ-酪酸（745）：化合物703を化合物744で 置換した以外、化合物745を、化合物706を調製するために使用した方法と同様の 方法により調製した。 g）を焼結ガラスロートに入れ、そしてDMF（３×50mL）、DMF中の10％（v/v）DI EA（2×50mL）、および最後にDMF（4×50mL）で洗浄した。十分なDMFを樹脂に添 加して、スラリーを得、続いて以下を添加した：713a（1.42g、2.4mmol、 (3S)3-(フルオレニルメチルオキシカルボニル)-4-オキソ酪酸t-ブチルエステル からA.M．Murphyら、J ．Am．Chem．Soc.，114，3156-3157(1992)に従って調製し た）または713b（1.42g、2.4mmol、(3R)3-（フルオレニルメチルオキシカルボニ ル)-4-オキソオキソペンタン酸t-ブチルエステルからA.M．Murphyら、J ．Am.Che m．Soc. ，114，3156-3157(1992)に従って調製した）、HOBT(HOBT・−H₂O；0.367 g2.4mmol）、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N,N'−テトラメチルウロニウムヘキサ フルオロホスフェート（HBTU；0.91g2.4mmol）、およびDIEA（0.55mL、3.2mmol ）。反応混合物をリストアームシェエーカー（wrist arm shaker）を使用して室 温で一晩激しく撹拌した。樹脂を吸引濾過により焼結ガラスロート上に単離し、 そしてDMFで洗浄した（３×50mL）。次いで、未反応アミン基を、樹脂を20％（v /v）無水酢酸/DMF（２×25mL）と直接ロート中で（10分間／洗浄）反応させるこ とによりキャップした。一晩真空下で乾燥する前に、樹脂をDMF（３×50mL）お よびCH₂Cl₂（３×50mL）で洗浄した。 工程Ｂ。方法１：761a/bおよび762aの合成。樹脂761aおよび762aを、それぞれ 、樹脂401a（0.24ｇ、0.038mmol）およびFmoc-バリンまたはFmoc-t-ロイシンか ら調製し、一方、樹脂76lbを樹脂401bおよびFmoc-バリンからAdvanced ChemTech 396 Multlple Peptide synthesizerを使用して調製した。自動化サイクルは、D MFでの樹脂洗浄（３×１mL）、３分間DMF（1mL）中の25％（v/v）ピペリジン、 続いて10分間新鮮な試薬（１mL）での脱保護からなった。樹脂をDMF（３×１mL ）およびN-メチルピロリドン（methypyrrolidone）(３×１mL）で洗浄した。次 いで、樹脂をN-メチルピロリドン中の0.4M Fmoc-1-バリンまたはFmoc-t-ロイシ ンのいずれかと0.4M HOBTとの溶液（１mL）、N-メチルピロリドン中の0.4M HBTU の溶液（0.5mL）、およびN-メチルピロリドン中の1.6M DIEAの溶液（0.35mL）で アシル化し、そして反応物を２時間室温で振とうした。アシル化工程を反復した 。最後に、樹脂をDMFで洗浄した（３×１mL）。 工程Ｃ。方法１。747、748、752、753、および755の合成。適切なカルボン酸 （0.4 M HOBt/NMP中0.4M）を工程Ｂに記載のように樹脂にカップリングした。ア ルデヒドを樹脂から分離（cleave）し、そして95％TFA／５％H₂O（v/v、1.5mL） での30分間室温での処理により全体的に脱保護した。樹脂を分離試薬（cleav age reagent）（１mL）で洗浄した後、合わせた濾液を冷１：１Et₂O：ペンタン （12mL）に添加し、そして生じた沈澱を遠心分離およびデカンテーションにより 単離した。生じたペレットを10％CH₃CH／90％H₂O／0.1％TFA（15mL）中に溶解し 、そして凍結乾燥して、粗生成物を白色粉末として得た。この化合物をRainin M icrosorb^TMC18カラム（5μ、21.4×250mm）を有する半調製用RP-HPLCにより、0. 1％TFA（v/v）を含有する直線CH₃CN勾配（10％〜60％）で45分間にわたって12mL /分で溶出して、精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍 結乾燥した。 工程Ｃ。方法１Ａ。751の合成。方法１と同様の手順により、樹脂761aを4-(1- フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)安息香酸でアシル化し、そして繰り返 した。Fmoc基を工程Ｃに記載のように除去し、そして遊離アミンをDMF中の20％ （v/v）無水酢酸（１mL）およびN-メチルピロリドン中の1.6M DIEA（0.35mL）で ２時間室温でアセチル化した。アセチル化工程を繰り返した。アルデヒドの樹脂 からの分離は751を与えた。 分析用HPLC方法： （1）Waters DeltaPak C18，300A（５μ、3.9×150mm）。14分間にわたる１mL/ 分での、0.1％TFAを含有する直線CH₃CN勾配（10％〜60％）。 化合物746〜755を以下の組み合わせの方法から調製した。 3(S)-(2-((2(S)-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチルブチリル）ベンジルアミノ) アセチルアミノ)-4-オキソ-酪酸（746）：白色固体として0.7mg（4％）：Rt(1) ＝11.14分（87％）；(M+H)+＝482（C₂₆H₃₁N₃O₆は481.6を要求する）。 3(S)-(2(S)-(ベンジル-(2-((イソキノリン-1-カルボニル)アミノ)-3,3-ジメチ ルブチリル)アミノ)アセチルアミノ-4-オキソ-酪酸（747）：白色固体として2.0 mg（8％）；Rt(1)＝12.27分（98％）；(M+H)+＝533（C₂₉H₃₂N₄O₆は532.6を要求 する）。 3(S)-(2(S)-(ベンジル-(2-((イソキノリン-1-カルボニル)アミノ)-3-メチルブ チリル）アミノ)アセチルアミノ)-4-オキソ-酪酸（748）：白色固体として9.2mg （38％）；Rt(1)＝11.05分（98％）；(M+H)+＝519（C₂₈H₃₀N₄O₆は518.6を要求す る）。 3(S)-(2(S)-(ベンジル-(2-((ナフタレン-1-カルボニル)アミノ)-3-メチルブチ リル)アミノ)アセチルアミノ)-4-オキソ-酪酸（749）：白色固体として7.9mg（4 0％）；Rt(1)＝11.78分（98％）；(M+H)+＝518（C₂₉H₃₁N₃O₆は517.6を要求す る）。 3(S)-(2-((2(S)-(4-クロロベンゾイル)アミノ)-3-メチルブチリル)ベンジルア ミノ)アセチルアミノ)-4-オキソ-酪酸（750）：白色固体として5.9mg（31％）； Rt(1)＝11.63分（98％）；(M+H)+＝502（C₂₅H₂₈C₁N₃O₆は501.5を要求する）。 3(S)-(2-((2(S)-(4-アセチルアミノベンゾイル)アミノ)-3-メチルブチリル)ベ ンジルアミノ)アセチルアミノ)-4-オキソ-酪酸（751）：白色固体として3.8mg（ 19％）；Rt(1)＝8.50分（98％）；(M+H)+＝525（C₂₇H₃₂N₄O₇は524.6を要求する ）。 3(S)-(2(S)-ベンジル(3-メチル-2-(2-オキソ-2-(3,4,5-トリメトキシアセチル アミノ)ブチリル）アミノ)アセチルアミノ)-4-オキソ-酪酸（752）：白色固体と して5.0mg（22％）；Rt(1)＝11.09分（97％）；(M+Na)+＝608（C₂₉H₃₅N₃O₁₀は58 5.6を要求する）。 3(S)-(2(S)-(ベンジル(3-メチル-2-(2-オキソ-2-フェニルアセチルアミノ)ブ チリル)アミノ)アセチルアミノ)-4-オキソ-酪酸（753）：白色固体として3.0mg （16％）；Rt(1)＝11.02分（96％）；(M+Na)+＝518（C₂₆H₂₉N₃O₇は495.5を要求 する）。 4(R)-(2(S)-((2-ベンゾイルアミノ-3-メチルブチリル)ベンジルアミノ)アセチ ルアミノ)-5-オキソペンタン酸（754）：白色固体として3.5mg（19％）；Rt(1) ＝9.56分（94％）；(M+H)+＝482（C₂₆H₃₁N₃O₆は481.6を要求する）。 4(R)-(2(S)-(ベンジル-(2-((イソキノリン-1-カルボニル)アミノ)-3-メチルブ チリル)アミノ)アセチルアミノ)-5-オキソペンタン酸（755）：白色固体として6 . 0mg（24％）；Rt(1)＝10.53分（93％）；(M+H)+＝533（C₂₉H₃₂N₄O₆は532.6を要 求する）。 3(S)-(2-((2(S)-(ベンゾイル)アミノ-3-メチルブチリル)-(1,3-ジヒドロイソ インドール-2-イル)アミノ)アセチルアミノ)-4-オキソ-酪酸（756）：2-アミノ インダンを2-アミノイソインドリン（Eloy，F.，Moussebois，C.，Bull ．Soc．C him．Belg. ，68，409-421頁(1959)に記載のように調製した）で置換した以外、 化合物756を、化合物724および化合物706を調製するために使用した方法と同様 の方法により調製した。 3(S)-(2-((2(S)-(ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチルブチリル)-イン ダン-2-イル)アミノ)アセチルアミノ)-4-オキソ酪酸（757）：これを((2(S)-(ベ ンジルオキシカルボニル-3-メチルブチリル)インダン-2-イル)アミノ)酢酸から 、706の調製と同様の方法により調製した：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｆ 11/06 ６１１Ｃ 11/00 ６１１ 13/12 ６１３Ｇ 17/00 ６１７ 17/14 ６１７Ｈ 19/02 ６１９Ａ 19/10 ６１９Ｅ 25/16 ６２６Ｆ 25/28 ６２６Ｎ 29/00 ６２９ 31/00 ６２９Ａ 35/00 ６３１ 35/02 ６３５ 37/00 ６３５Ａ Ａ６１Ｋ 38/55 ６３７ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ダフィー，ジョン ピー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02135，ブライトン，マードック ストリ ート 37 (72)発明者 フリッドマン，ウォルフ ヘルマン フランス国 エフ―75005 パリ，リュ ベトレット，27 (72)発明者 ゴレク，ジュリアン エム．シー. イギリス国 エスエヌ６ ８エルエス ウ ィルシャー，スウィンドン，アシュバリ ー，チャペル ロード，マナー ファーム ８ (72)発明者 リビングストン，デイビッド ジェイ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02160，ニュートンビル，マディソン ア ベニュー 20 (72)発明者 マリカン，マイケル ディー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02194，ニードハム，パーカー ロード 110 (72)発明者 マルッコ，マーク エイ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01746，ホリストン，マーシャル ストリ ート 520 (72)発明者 ゼレ，ロバート イー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01775，ストウ，ブーン ロード 67

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式により表される化合物： ここで： ｎは０、１、または２であり； R₁₁は以下であり： ｍは１または２であり； R₁₂およびR₁₃は、独立して、−R₇、−C(O)−R₇、および−C(O)−N(H)−R₇から なる群から選択されるか、またはR₁₂とR₁₃とは一緒になって４〜８員飽和環式基 を形成し； R₂は、−H、または必要に応じてAr、−OH、−OR₇、−C(O)−OH、C(O)−NH₂、 または−OR₅で置換された−C_1-6直鎖または分岐アルキル基であり； R₇は、−Ar、必要に応じて−Arで置換された−C_1-6直鎖または分岐アルキル基 、必要に応じてArで置換された−C_1-6直鎖または分岐アルケニル基、および必要 に応じてArで置換された−C_2-6直鎖または分岐アルキニル基を含む群から選択さ れ； R₅は、以下からなる群から選択され： −C(O)−R₇、 −C(O)−OR₉、 −C(O)−N(R₉)(R₁₀)、 −S(O)₂−R₇、 −C(O)C(O)−R₇、 −R₇、および −H； 各Arは、独立して、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インデニル、アズレ ニル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される環式基、お よび2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、 4-ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリ ル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、1, 2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリダジ ニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、 インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル 、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H-インダゾリル、ベンズイミ ダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、1,2,3 ,4-テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソ キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1, 8-ナフチリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、 フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環 式芳香族基であり、そして該芳香族基は、必要に応じて−F、−Cl、−Br、−I、 −OR₁₄、−NO₂、−S(O)₂−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−N(R₉)(R₁₀)、−N(H)−C(O)−N( R₉)(R₁₀)、−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−OR₉、−CF₃、−OCF₃、C_1-6直鎖または分岐ア ルキル基、1,2-メチレンジオキシ、−CN、または−N(H)C(NR₉)N(R₉)(R₁₀）で単 一または複数置換されており； 各R₁₄は、−HまたはC_1-6直鎖または分岐アルキル基であり； 各R₉およびR₁₀は、独立して、−H、−Ar、および必要に応じて−Arで置換され たC_1-5直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され； 各R₄は、必要に応じて−Arまたは−Wで置換された−C_1-5直鎖または分岐アル キル基であり； Ｗは、−OR₉、−SR₉、−N(H)C(NR₉)N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−OR₉、または−N(R₉) (R₁₀)であり； R₃は、−CH₂Arまたは１と３の間の環を含む５〜15員非芳香族環式基であり、 そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素 原子を含み、そして該環式基は必要に応じてArと縮合されており； 但し、−Arが一つ以上のさらなる−Ar基を含むR₉またはR₁₀を含む基で置換さ れる場合、−Ar基はR₉またはR₁₀を含む基で置換されない。 ２．請求項１に記載の化合物であって、ここで： R₅は−C(O)−R₇または−C(O)C(O)−R₇であり； 各R₄は、必要に応じてArで置換されたC_1-5直鎖または分岐アルキル基であり； ｍは１であり； ｎは１であり； R₃は−CH₂Arまたは以下であり； EはCHまたはNであり； 各Dは、独立して、NまたはCであり、ここでCは必要に応じて、−OR₁₄、−F、 −Cl、−Br、−I、−NO₂、−S(O₂)−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−N(R₉)(R₁₀)、−N(H) −C(O)−N(R₉)(R₁₀)、−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−OR₉、−CF₃、−OCF₃、C_1-6直鎖ま たは分岐アルキル基、1,2−メチレンジオキシ、−CN、または−N(H)C(NR₉)N(R₉) (R₁₀)で置換されており； 各R₉およびR₁₀は、独立して、−H、−Ar、および必要に応じて−Arで置換され た−C_1-5直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される、化合物。 ３．以下の式により表される化合物： ここで： ｍは１または２であり； ｎは０、１、または２であり； R₁は、以下からなる群から選択され： −CN、 −C(O)−H、 −C(O)−CH₂XR₆、 −C(O)−CH₂F、 −C＝N−O−R₇、および −C(O)−R₈； Xは、O、S、S(O)、およびS(O)₂からなる群から選択され； R₆は、独立して、以下からなる群から選択され： −H、 −(CH₂)_p−Ar、および −C(O)−Ar； ｐは０、１、２、または３であり； R₇は、−Ar、必要に応じて−Arで置換された−C_1-6直鎖または分岐アルキル基 、必要に応じてArで置換された−C_1-6直鎖または分岐アルケニル基、および必要 に応じてArで置換された−C_2-6直鎖または分岐アルキニル基からなる群から選択 され； R₈は、以下の群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−NH₂、−C(O) −OH、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−NO₂、−CN、−ペルフルオロアルキルC_{1- 3} アルキル、−R₅、−OR₅、−OR₇、−N(H)−R₅、−N(H)−R₇、1,2−メチレンジオ キシ、および−SR₇により単一または複数置換され得： ここで、Yは独立して、0およびSからなる群から選択され； 各Arは、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インデニル、アズレニル、フル オレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式基、および2- フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリ ジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、2- ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、1,2,3-オ キサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリダジニル、 ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、インド リジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベン ゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H-インダゾリル、ベンズイミダゾリ ル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、1,2,3,4-テ トラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ ニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフ チリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノ チアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香 族基であり、そして該環式基は、必要に応じて−OR₁₄、−F、−Cl、−Br、−I、 −NO₂、−S(O)₂−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−N(R₉)(R₁₀）、−N(H)−C(O)−N(R₉)(R₁₀ )、−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−OR₉、−CF₃、−OCF₃、C_1-6直鎖または分岐アルキル 基、1,2-メチレンジオキシ、−CN、または−N(H)C(NR₉)N(R₉)(R₁₀)で単一または 複数置換されており； 各R₉およびR₁₀は、独立して、−H、−Ar、および必要に応じてArで置換された −C_1-5直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され； 各R₁₄は、−HまたはC_1-6直鎖または分岐アルキル基であり； R₅は、以下からなる群から選択され： −C(O)−R₇、 −C(O)−OR₉、 −C(O)−N(R₉)(R₁₀）、 −S(O)₂−R₇、 −C(O)C(O)−R₇、 −R₇、および −H； R₄は、必要に応じてArまたはWで置換された−C_1-5直鎖または分岐アルキル基 であり； Ｗは、−OR₉、−SR₉、−N(H)C(NR₉)N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−OR₉、および−N(R₉) (R₁₀)であり； R₃は、−CH₂Arまたは１と３の間の環を含む５〜15員非芳香族環式基であり、 そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素 原子を含み、そして該環式基は必要に応じてArと縮合されており； R₂は、−H、または必要に応じてAr、−OH、−OR₇、−C(O)−OH、C(O)−NH₂、 または−OR₅で置換された−C_1-6直鎖または分岐アルキル基であり； 但し、−Arが一つ以上のさらなる−Ar基を含むR₉またはR₁₀を含む基で置換さ れる場合、−Ar基はR₉またはR₁₀を含む基で置換されない。 ４．請求項３に記載の化合物であって、ここで： R₁は−C(O)−Hであり； R₅は−C(O)−R₇または−C(O)C(O)−R₇であり； R₄は、必要に応じて−Arで置換された−C_1-5直鎖または分岐アルキル基であり ； ｍは１であり； ｎは１であり； R₃は−CH₂Arまたは以下であり； EはCHまたはNであり； 各Dは、独立して、NまたはCであり、ここでCは必要に応じて、−OR₁₄、−F、−Cl 、−Br、−I、−NO₂、−S(O₂)−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−N(R₉)(R₁₀)、−N(H)−C(O )−N(R₉)(R₁₀)、−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−OR₉、−CF₃、−OCF₃、C_1-6直鎖または 分岐アルキル基、1,2-メチレンジオキシ、−CN、または−N(H)C(NR₉)N(R₉)(R₁₀) で置換されており； 各R₉およびR₁₀は、独立して、−H、−Ar、および必要に応じて−Arで置換され た−C_1-5直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される、化合物。 ５．以下からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物： ６．請求項３に記載の化合物であって、 ここで： R₁は−C(O)−R₈であり； R₅は−C(O)−R₇または−C(O)C(O)−R₇であり； R₄は、必要に応じて−Arで置換された−C_1-5直鎖または分岐アルキル基であ り； ｍは１であり； ｎは１であり； R₃は−CH₂Arまたは以下であり； EはCHまたはNであり； 各Dは、独立して、NまたはCであり、ここでCは必要に応じて、−OR₁₄、−F、− Cl、−Br、−I、−NO₂、−S(O)₂−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−N(R₉)(R₁₀)、−N(H)−C (O)−N(R₉)(R₁₀)、−N(R₉)(R₁₀)、−C(O)−OR₉、−CF₃、−OCF₃、C_1-6直鎖また は分岐アルキル基、1,2−メチレンジオキシ、−CN、または−N(H)C(NR₉)N(R₉)(R₁₀ ）で置換されており； 各R₉およびR₁₀は、独立して、−H、−Ar、および必要に応じて−Arで置換され た−C_1-5直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される、化合物。 ７．以下からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物： ８．請求項３に記載の化合物であって、ここでR₁は−C(O)−CH₂XR₆である、化合 物。 ９．薬学的組成物であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載のICEインヒビ ターを、IL-1媒介疾患の処置または予防に有効な量で、および薬学的に受容可能 なキャリアを含む薬学的組成物。 １０．薬学的組成物であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載のICEインヒ ビターを、アポトーシス媒介疾患の処置または予防に有効な量で、および薬学的 に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。 １１．請求項９に記載の薬学的組成物であって、前記IL-1媒介疾患が、骨関節炎 、膵炎、喘息、および成人性呼吸窮迫症からなる群から選択される炎症性疾患で ある、薬学的組成物。 １２．請求項１１に記載の薬学的組成物であって、前記炎症性疾患が骨関節炎ま たは急性膵炎である、薬学的組成物。 １３．請求項９に記載の薬学的組成物であって、ここで前記IL-1媒介疾患が、糸 球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎 、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫 性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋 無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病自己免疫性疾 患からなる群から選択される自己免疫性疾患である、薬学的組成物。 １４．請求項１３に記載の薬学的組成物であって、ここで前記自己免疫性疾患が 、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、または乾癬である、薬学的組 成物。 １５．請求項９に記載の薬学的組成物であって、ここで前記IL-1媒介疾患が骨破 壊疾患であり、該疾患が骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨疾患である、薬学的 組成物。 １６．請求項９に記載の薬学的組成物であって、ここで前記IL-1媒介疾患が、急 性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、および多 発性骨髄腫からなる群から選択される増殖性障害である、薬学的組成物。 １７．請求項９に記載の薬学的組成物であって、ここで前記IL-1媒介疾患が、敗 血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢からなる群から選択される感染性疾患 である、薬学的組成物。 １８．請求項９に記載の薬学的組成物であって、ここで前記IL-1媒介疾患が、ア ルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血および心筋虚血からなる群から選択 される変性または壊死性疾患である、薬学的組成物。 １９．請求項１８に記載の薬学的組成物であって、ここで前記変性疾患がアルツ ハイマー病である、薬学的組成物。 ２０．請求項１０に記載の薬学的組成物であって、ここで前記アポトーシス媒介 疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症 、多発性硬化症、AIDS関連脳炎、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中に よる神経学的損傷からなる群から選択される変性疾患である、薬学的組成物。 ２１．ICE媒介機能を阻害するための薬学的組成物であって、請求項１〜８のい ずれか１項に記載のICEインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む 、薬学的組成物。 ２２．患者における、IL-1媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己 免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、骨関節炎、膵炎 、喘息、成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテ マトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリ ン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血 小 板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移 植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨 髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症シ ョック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血 、脊椎筋萎縮症、多発性硬化症、AIDS関連脳炎、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、 および脳卒中による神経学的損傷からなる群から選択される疾患の処置または予 防方法であって、該患者に請求項９〜２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物 を投与する工程を含む、方法。