JP2000500452A - 不安の処置法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はアザ環式およびアザ二環式ピラジン化合物を用いる不安処置法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 不安の処置法 本発明はアザ環式化合物またはアザ二環式化合物を用いてヒトの不安(不安症) を処置する方法に関する。 ヒトの不安を処置できる化合物であって、服用者にとって安全であり、しかも 副作用の少ない化合物を開発するために、長年にわたって多くの研究が行われて きた。例えば、バルビツール酸類、メプロバメート、ベンゾジアゼピン類などの 臨床的に確立されたいくつかの抗不安薬は、濫用や嗜癖の可能性あるいはエタノ ールの効果を増強する可能性などといった数多くの副作用を伴う。これらの化合 物の作用機序には、ヒトではGABA/ベンゾジアゼピン受容体複合体が関与すると 考えられている。 ブスピロンは、不安を処置するために研究されてきたもう1つの化合物である 。文献には、ブスピロンが適度な効力で5-HT_1A受容体およびドーパミン受容体で のみ相互作用すると述べられている。Alfred Goodmanら，Goodman and Gliman's The Pharmacological Basis of Therapeutics ， 8: 482(1990); Tompkinsら，Re search Communications in Psychology ，Psychiatry，and Behavior ，5：4，338 頁(1980)。 コリン作用性ムスカリン性受容体の作用薬として作用する化合物は、実際に不 安を生じさせうることが報告されている。Rischら，Psychopharmacol ．Bull.，1 9：696-698(1983)，Nurnbergerら，Psychiatry Res.，9：191-200(1983)，Nurnb ergerら，Psychopharmacol ．Bull.，17：80-82(1982)を参照のこと。 驚くべきことに、我々はムスカリン性コリン作用活性を持つ一群の化合物が不 安の処置に有効でありうることを発見した。本発明は不安処置法に関する。より 具体的には、本発明は、本明細書記載のテトラヒドロピリジン化合物もしくはア ザ二環式オキサジアゾールまたはチアジアゾール化合物を用いてヒトの不安を処 置する方法を提供する。これら化合物の活性は、m-1ムスカリン性コリン作用性 受容体における作用薬作用に基づくと考えられる。 本発明は、ヒトの不安を処置する方法であって、その必要のあるヒトに、下記 式Ｉ'の化合物または医薬的に許容できるその塩または溶媒和物の抗不安量を投 与することからなる方法を提供する： （式中、 Wは酸素または硫黄である。 Rは水素、アミノ、ハロゲン、NHR⁶、NR⁶R⁷、R⁴、-OR⁴、-SR⁴、-SOR⁴、-SO₂R⁴ 、C_{3 〜10}-シクロアルキル、C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)、-Z-C_{3 〜10}-シク ロアルキルおよび-Z-C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)であって、R⁴はC_{1 〜15}- アルキル、C_{2 〜15}-アルケニル、C_{2 〜15}-アルキニル（これらはそれぞれ1または それ以上のハロゲン、-CF₃、-CN、Y、フェニルまたはフェノキシ（このフェニル またはフェノキシはハロゲン、-CN、C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、-OCF₃ 、-CF₃、-CONH₂または-CSNH₂で置換されていてもよい）で置換されていてもよい ）であるか、 Rは、それぞれハロゲン、-CN，C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、-OCF₃、- CF₃、-CONH₂または-CSNH₂で置換されていてもよいフェニルまたはベンジルオキ シカルボニルであるか、 Rは、-OR⁵Y、-SR⁵Y、OR⁵-Z-Y、-SR⁵ZY、-O-R⁵-Z-R⁴または-S-R⁵-Z-R⁴であって 、Zは酸素または硫黄、R⁵はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニルまたはC_{2 〜15}- アルキニル、Yは5員または6員複素環基である。 Gは下記のアザ環式またはアザ二環式環系のいずれかから選択される： またGは、-NR⁶R⁷を置換基とする置換されていてもよいC_{1 〜6}-アルキルまたは 置換C₃-C₈シクロアルキルであってもよい。 R⁶とR⁷は独立に水素、C_{1 〜6}-アルキルであるか、もしくは R⁶とR⁷が窒素原子と共に4員環〜6員環を形成してもよい。 R¹とR²は独立に水素、C_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜5}-アルケニル、C_{2 〜5}-アルキニ ル、C_{1 〜10}-アルコキシ、あるいは、-OH、-COR^6'、CH₂-OH、ハロゲン、-NH₂、カ ルボキシまたはフェニルで置換されたC_{1 〜5}-アルキルである。 R³は水素、C_{1 〜5}-アルキル、C_{2 〜5}-アルケニルまたはC_{2 〜5}-アルキニルである 。 R^6'は水素またはC_{1 〜6}アルキルである。 nは0、1または2である。 mは0、1または2である。 pは0、1または2である。 qは1または2である。 rは0、1または2である。 -------は単結合または二重結合である。） 下記から選択される式I'の化合物またはその四級化型（quaternized form）も しくは医薬的に許容できるその塩または溶媒和物の、不安処置用薬物を製造する ための使用： （式中、 Wは酸素または硫黄である。 Rは水素、アミノ、ハロゲン、NHR⁶、NR⁶R⁷、R⁴、-OR⁴、-SR⁴、-SOR⁴、-SO₂R⁴ 、C_{3 〜10}-シクロアルキル、C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)、-Z-C_{3 〜10}-シク ロアルキルおよび-Z-C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)からなる群より選択され 、R⁴はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニル、およびC_{2 〜15}-アルキニル（これ らはそれぞれ、ハロゲン、-CF₃、-CN、Y、フェニルおよびフェノキシ（このフェ ニルまたはフェノキシはハロゲン、-CN、C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、- OCF₃、-CF₃、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より選択される1またはそれ以上の 基で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される1またはそれ以 上の基で置換されていてもよい）からなる群より選択されるか、 Rは、それぞれハロゲン、-CN，C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、-OCF₃、- CF₃、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の 置換基で置換されていてもよいフェニルまたはベンジルオキシカルボニルである か、 Rは、-OR⁵Y、-SR⁵Y、OR⁵-Z-Y、-SR⁵ZY、-O-R⁵-Z-R⁴および-S-R⁵-Z-R⁴からなる 群より選択される。 Zは酸素または硫黄である。 R⁵はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニルおよびC_{2 〜15}-アルキニルからなる 群より選択される。 Yは5員または6員複素環基である。 Gは下記のアザ環式またはアザ二環式環系のいずれかから選択される： またGは、-NR⁶R⁷を置換基とする置換C_{1 〜6}-アルキルまたは置換C₃-C₈シクロア ルキルであってもよい。 R⁶とR⁷は独立に水素およびC_{1 〜6}-アルキルからなる群より選択される。あるい は、R⁶とR⁷が窒素原子と共に4員環〜6員環を形成してもよい。 R¹とR²は水素、C_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜5}-アルケニル、C_{2 〜5}-アルキニル、C_{1 〜10} -アルコキシ、および、-OH、-COR^6'、CH₂-OH、ハロゲン、-NH₂、カルボキシ およびフェニルからなる群より独立に選択される置換基で置換されたC_{1 〜5}-アル キルからなる群より独立して選択される。 R³は水素、C_{1 〜5}-アルキル、C_{2 〜5}-アルケニルおよびC_{2 〜5}-アルキニルからな る群より選択される。 R^6'は水素およびC_{1 〜6}アルキルからなる群より選択される。 nは0、1または2である。 mは0、1または2である。 pは0、1または2である。 qは1または2である。 rは0、1または2である。 -------は単結合または二重結合である。） 下記から選択される式I^'の化合物またはその四級化型もしくは医薬的に許容で きるその塩または溶媒和物を含有する不安処置用医薬製剤： （式中、 Wは酸素または硫黄である。 Rは水素、アミノ、ハロゲン、NHR⁶、NR⁶R⁷、R⁴、-OR⁴、-SR⁴、-SOR⁴、-SO₂R⁴ 、C_{3 〜10}-シクロアルキル、C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)、-Z-C_{3 〜10}-シク ロアルキルおよび-Z-C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)からなる群より選択され 、R⁴はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニル、C_{2 〜15}-アルキニル（これらはそ れぞれ、ハロゲン、-CF₃、-CN、Y、フェニルおよびフェノキシ（このフェニルま たはフェノキシはハロゲン、-CN、C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、-OCF₃、 -CF3、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より選択される1またはそれ以上の基で置 換されていてもよい）からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の基 で置換されていてもよい）からなる群より選択されるか、 Rは、それぞれハロゲン、-CN，C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、-OCF₃、- CF₃、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の 置換基で置換されていてもよいフェニルまたはベンジルオキシカルボニルである か、 Rは、-OR⁵Y、-SR⁵Y、OR⁵-Z-Y、-SR⁵ZY、-O-R⁵-Z-R⁴および-S-R⁵-Z-R⁴から なる群より選択される。 Zは酸素または硫黄である。 R⁵はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニルおよびC_{2 〜15}-アルキニルからなる 群より選択される。 Yは5員または6員複素環基である。 Gは下記のアザ環式またはアザ二環式環系のいずれかから選択される： またGは、-NR⁶R⁷を置換基とする置換C_{1 〜6}-アルキルまたは置換C₃-C₈シクロア ルキルであってもよい。 R⁶とR⁷は独立に水素およびC_{1 〜6}-アルキルからなる群より選択される。あるい は、R⁶とR⁷が窒素原子と共に4員環〜6員環を形成してもよい。 R¹とR²は水素、C_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜5}-アルケニル、C_{2 〜5}-アルキニル、C_{1 〜10} -アルコキシ、および、-OH、-COR^6'、CH₂-OH、ハロゲン、-NH₂、カルボキシ およびフェニルからなる群より独立に選択される置換基で置換されたC_{1 〜5}-アル キルからなる群より独立して選択される。 R³は水素、C_{1 〜5}-アルキル、C_{2 〜5}-アルケニルおよびC_{2 〜5}-アルキニルからな る群より選択される。 R^6'は水素およびC_{1 〜6}アルキルからなる群より選択される。 nは0、1または2である。 mは0、1または2である。 pは0、1または2である。 qは1または2である。 rは0、1または2である。 -------は単結合または二重結合である。） さらに本願の発明は、パニック発作（Panic Attack）、広場恐怖症（Agorapho bia）、急性ストレス障害（Acute Stress Disorder）、特定の恐怖症（Specific Phobia）、パニック障害（Panic Disorder）、向精神物質不安障害（Psychoact ive Substance Anxiety Disorder）、器質性不安障害（Organic Anxiety Disord er）、強迫性不安障害（Obsessive-Compulsive Anxiety Disorder）、外傷後ス トレス障害（Posttraumatic Stress Disorder）、全般性不安障害（Generalized Anxiety Disorder）および特定不能の不安障害（Anxiety Disorder NOS）から なる群より選択される不安の処置法を提供する。 本発明は、本発明化合物の各立体異性体ならびに式Ｉ’の化合物の純粋なジア ステレオ異性体、純粋な鏡像異性体およびラセミ体を包含すると理解すべきであ る。 本明細書において「処置（する）」という用語は、ある身体状態および/また は精神状態の予防、その身体状態および/または精神状態が発生してしまった場 合はその改善または排除、あるいはそのような状態に特有な症状の緩和を包含す る。 本明細書において「抗不安量」とは、不安を感じやすいヒトまたは不安を感じ ているヒトを、そのヒトへの投与によって予防または治療するのに必要な化合物 の量を表わす。本活性化合物は広範な用量範囲で有効である。例えば、日用量は 通常、約0.005〜約500mg/kg-体重の範囲になるだろう。成人の処置には、約0.05 〜約100mg/kgを1回または複数回で投与することが好ましい。しかし、実際に投 与される本化合物の量が、処置しようとする状態、投与する化合物の選択、個々 の患者の年齢、体重および反応、その患者の症状の重篤度、選択した投与経路な どといった関連する状況を考慮して、医師によって決定されることは理解される だろう。したがって、上記の投与量範囲は決して本発明の範囲の限定を意図する ものではない。本化合物は不安を感じやすいヒトまたは不安を感じているヒトに 経口投与されることが好ましいが、本化合物を経皮、非経口、皮下、鼻腔内、筋 肉内および静脈内経路などといった他の様々な経路で投与することもできる。当 技術分野で知られている製剤技術を用いて、放出が遅延または制御されるように 、これらの製剤を設計することもできる。 本明細書において「不安」とは、不安障害を意味する。上記化合物または医薬 的に許容できるその塩の有効量を用いて好適に処置できる不安障害の例には、パ ニック発作、広場恐怖症、急性ストレス障害、特定の恐怖症、パニック障害、向 精神物質不安障害、器質性不安障害、強迫性不安障害、外傷後ストレス障害、全 般性不安障害および特定不能の不安障害があるが、これらに限るわけではない。 上記化合物または医薬的に許容できるその塩の有効量を用いてより好適に処置 できる不安障害の例には、パニック発作、パニック障害、向精神物質不安障害、 器質性不安障害、強迫性不安障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害および 特定不能の不安障害が含まれる。 上記化合物を用いて最も好適に処置できる不安障害の例は、器質性不安障害、 強迫性不安障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害および特定不能の不安障 害である。 上記不安障害の特徴はDSM-IV-R（「Diagnostics and Statistical Manual of Mental Disorder（精神障害の診断と統計マニュアル）」改訂第4版（1994））に 記述されている。DSM-IV-Rはアメリカ精神医学会用語統計委員会（Task Force o n Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric Association） によって編纂されたもので、診断上のカテゴリーを明解に記述している。異常心 理学的状態には、これに代わる用語、疫病分類法および分類体系が存在すること 、またそれらの体系が医科学の進歩と共に進化することは、当業者には理解され るだろう。 本発明で使用する化合物が、ヒトのGABA/ベンゾジアゼピン、5HT1AまたはD1受 容体系を介して作用するとは思われない。むしろ、本化合物の抗不安薬としての 活性は、ムスカリン性コリン作用性受容体の変調に基づいていると考えられる。 しかし、本化合物が機能する機序は必ずしも上述の機序であるとは限らず、作用 様式によって本発明が限定されることはない。 置換基 G に関して、本発明では、-(CH₂)_r-W-ピラジン部分を当該アザシクロ 環またはアザビシクロ環のいずれの炭素原子に結合させてもよい。また、置換基 G のR¹とR²は、-(CH₂)_r-W-オキサジアゾール部分または-(CH₂)_r-W-ピラジン部 分の結合位置を含む任意の位置に存在することができる。 医薬的に許容できる塩の例には、無機酸および有機酸付加塩、例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン 酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩その他の医薬的に許容できる無機酸または 有機酸付加塩などがあり、Journal of Pharmaceutical Science，66，2（1977） に列挙された当業者に公知の医薬的に許容できる塩が含まれる。本発明の化合物 は、当業者に知られている方法を用いて、一般的な低分子量溶媒との溶媒和物を 形成してもよい。 置換基Gに関して、本明細書では、次の位置番号を使用する： 本明細書において、αとは、置換基GのN原子から一つ離れた置換基G上の位置 をいう。例えば、下図（ 1E ）において、2位と6位はいずれもαであると見なさ れる。γとは、置換基G上でN原子の反対側にある位置をいう。例えば、図（ 1E ）において、4位はγと見なされる。さらに、βは下図の3位および5位を表わす ものとする。 置換基Gに関して、本明細書で「R⁶とR⁷は窒素原子と共に4員環〜6員環を形成 してもよい」という場合、これは、R⁶とR⁷がそれぞれ独立に水素またはC₁-C₆ア ルキルを表わし、そのR⁶基とR⁷基が結合することにより、窒素を含む4員環〜6員 環を形成してもよいということを意味する。例えば、結合していてもよい基とし ては、次の基が挙げられる（ただしこれらに限らない）： 本明細書において「ムスカリン性コリン作用性受容体と相互作用する」という 表現は、ムスカリン性コリン作用性受容体を遮断する化合物またはそれら受容体 を変調させる化合物を包含するものとする。また「ニコチン性コリン作用性受容 体と相互作用する」という用語は、当該受容体を遮断または変調させる化合物を 包含するものとする。この表現は、化合物がコリン作用性受容体で作用薬、部分 作用薬および/または拮抗薬として作用する場合に観察される効果を包含するも のとする。 本明細書においてh⁺はアルコキシド金属を表わし、「アルコキシド金属」とは アルコキシド形成に適した金属を意味する。そのようなアルコキシド金属として は、例えばLi⁺、K⁺、Na⁺、Cs⁺、Ca⁺⁺が挙げられるが、これらに限らない。特に 好ましいアルコキシド金属としては、Li⁺、K⁺、およびNa⁺が挙げられる。 本明細書において「ハロゲン」とは、Cl、Br、FおよびIを意味する。特に好ま しいハロゲンにはCl、BrおよびIが含まれる。 本明細書において「C₁-C_n・アルキル」（n'は2から15までの値をとりうる）と いう用語は、1個から指定した数までの炭素原子を持つ分枝状または直鎖状のア ルキル基を表わす。典型的なC₁-C₆アルキル基には、メチル、エチル、n-プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル 、ヘキシルなどがある。 本明細書において「C₂-C_n・アルケニル」（n'は3から10までの値をとりうる） という用語は、2個から指定した数までの炭素原子を持つオレフィン性の不飽和 分枝鎖または直鎖基を表わす。このような基の例には、1-プロペニル、2-プロペ ニル（-CH₂-CH=CH₂）、1,3-ブタジエニル（-CH=CHCH=CH₂）、1-ブテニル（-CH=C HCH₂CH₃）、ヘキセニル、ペンテニルなどがあるが、これらに限るわけではない 。 「C₂-C₅アルキニル」という用語は、2〜5個の炭素原子と少なくとも1つの三重 結合とを持つ不飽和分枝鎖また直鎖基を表わす。このような基の例としては、1ー プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニルなどが挙げ られるが、これらに限るわけではない。 「ハロゲン(C₁-C₆)アルキル」および「ハロゲン(C₂-C₆)アルケニル」という用 語は、1またはそれ以上の利用可能な炭素原子に、1またはそれ以上の独立して選 択されたハロゲン原子が結合しているアルキル置換基またはアルケニル置換基を 意味する。これらの用語には、クロロメチル、1-ブロモエチル、2-ブロモエチル 、1,1,1-トリフルオロエチル、1,1,2-トリフルオロエチル、1,2,2-トリフルオロ エチル、2,2,2-トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチレ ニル、3-ブロモプロピル、3-ブロモ-1-プロペニル、2-ブロモプロピル、2-ブロ モ-1-プロペニル、3-クロロブチル、3-クロロ-2-ブテニル、2,3-ジクロロブチル 、1-クロロエチレニル、2-クロロエチレニル、5-フルオロ-3-ペンテニル、3-ク ロロ-2-ブロモ-5-ヘキセニル、3-クロロ-2-ブロモブチル、トリクロロメチル、1 ,1-ジクロロエチル、1,2-ジクロロエチル、2,2-ジクロロエチル、1,4-ジクロロ ブチル、3-ブロモペンチル、1,3-ジクロロブチル、1,1-ジクロロプロピルなどが 含まれるが、これらに限るわけではない。 「C₂-C₁₀アルカノイル」という用語は、式C(O)(C₁-C₉)アルキルで示される基 を表わす。典型的なC₂-C₁₀アルカノイル基には、アセチル、プロパノイル、ブタ ノイルなどがある。 「(C₁-C₆アルキル)アミノ」という用語は、モノアルキルアミノ基を表わす。 そのような基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、n-プ ロピルアミノ、(n-プロピル)アミノ、(イソプロピル)アミノ、n-プロピルアミノ 、t-ブチルアミノなどである。 「C₃-C_nシクロアルキル」（n=4〜8）という用語は、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチ ルを表わす。 「置換(C₅-C_n・)シクロアルキル」という用語は、水素、C₁-C₆アルキル、NO₂ 、ハロゲン、ハロゲン(C₁-C₆)アルキル、ハロゲン(C₂-C₆)アルケニル、C₂-C₆ア ルケニル、CO₂R²⁰、(C₁-C₆アルキル)アミノ、-SR²⁰およびOR²⁰からなる群より独 立して選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい上述のシクロアル キル基を表わし、R²⁰はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}アルケニルおよびC_{2 〜15}アルキ ニルからなる群より選択される。 「C₃-C₈シクロアルキル-(C₁-C₃)アルキル」という用語は、末端炭素がC₃-C₈シ クロアルキル基で置換されたアルキル基を表わす。典型的なシクロアルキルアル キル基には、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、3-シクロペンチル プロピルなどがある。 「C₅-C₈シクロアルケニル」という用語は、5〜8個の炭素原子を持つオレフィ ン性不飽和環を表わす。そのような基には、シクロヘキシル-1,3-ジエニル、シ クロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シ クロヘキシル-1,4-ジエニル、シクロヘプチル-1,4-ジエニル、シクロオクチル-1 ,3,5-トリエニルなどがあるが、これらに限るわけではない。 「置換(C₅-C₈)シクロアルケニル」という用語は、水素、C₁-C₆アルキル、NO₂ 、ハロゲン、ハロゲン(C₁-C₆)アルキル、ハロゲン(C₂-C₆)アルケニル、C₂-C₆ア ルケニル、COR²⁰、C₂-C₁₀アルカノイル、C₇-C₁₆アリールアルキル、CO₂R²⁰、(C₁ -C₆アルキル)アミノ、-SR²⁰および-OR²⁰からなる群より独立して選択される1な いし4個の置換基で置換されていてもよい上述のシクロアルキル基を表わす。こ こにR²⁰はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}アルケニルおよびC_{2 〜15}アルキニルからなる 群より選択される。 「C₅-C₈シクロアルケニル-(C₁-C₃)アルキル」という用語は、末端炭素がC₅-C₈ シクロアルケニル基で置換されたC₁-C₃アルキル基を表わす。 本明細書において「5員または6員複素環基」とは、1ないし4個のN、OまたはS 原子もしくはそれらの組み合せを含有する基をいい、その複素環基はその炭素ま たは窒素原子がC_{1 〜6}-アルキル、-CF₃、フェニル、ベンジルまたはチエニルで置 換されていてもよく、また当該複素環基内の炭素原子が酸素原子と共にカルボニ ル基を形成しているか、あるいはその複素環基がフェニル基と縮合していてもよ い。「5員または6員複素環基」という表現には、1個のヘテロ原子を持つ5員複素 環（例えばチオフェン類、ピロール類、フラン類）、2個のヘテロ原子を1,2位ま たは1,3位に持つ5員複素環（例えばオキサゾール類、ピラゾール類、イミダゾー ル類、チアゾール類、プリン類）、3個のヘテロ原子を持つ5員複素環（例えばト リアゾール類、チアジアゾール類）、3-ヘテロ原子（3-heteroatoms）を持つ5員 複素環、1個のヘテロ原子を持つ6員複素環（例えばピリジン、キノリン、イソキ ノリン、フェナントリン（phenanthrine）、5,6-シクロヘプテノピリジン）、2 つのヘテロ原子を持つ6員複素環（例えばピリダジン類、シンノリン類、フタラ ジン類、ピラジン類、ピリミジン類、キナゾリン類）、3個のヘテロ原子を持つ6 員複素環（例えば1,3,5-トリアジン）および4つのヘテロ原子を持つ6員複素環が 含まれるが、これらに限るわけではない。特に好ましいものは、チオフェン類、 ピリジン類およびフラン類である。 「ヘテロアリール」とは、1〜4個のN、OまたはS原子もしくはそれらの組み合 せを含有する5員または6員複素環である基をいう。 本明細書において「カルボキシ」とは、当業者が理解している通常の意味を持 つ置換基をいい、その結合はその基の炭素原子または酸素原子を介して行なうこ とができる。 本明細書において「アリール」という用語は、例えばフェニルやナフチルのよ うに、芳香族炭化水素から1つの原子を除去することによって得られる有機ラジ カルを意味する。最も好ましくは、アリールとは、例えばフェニル、3,3-ジメチ ルフェニル、ナフチルなどのように、アルキル置換基を含めたそのアリール環系 が6〜10個の炭素原子からなっているC₆-C₁₀アリールを表わす。このアリール基 は、1または2個のC₁-C₆直鎖または分枝鎖アルキルで置換されていてもよい。「 アリール(C₁-C₃)アルキル」という用語は、骨格部分に当該アルキル基を介して 結合している任意のアリール基を表わす。 本明細書において「ムスカリン性コリン作用系の機能不全」という用語は、当 業者に認められた意味を持つものとする。また「ニコチン性コリン作用系の機能 不全」という用語も、当技術分野で理解されている意味を持つものとする。例え ば、この用語は、緑内障、精神病、精神分裂病または精神分裂病様の状態、うつ 病、睡眠障害、癲癇、および胃腸運動障害などの状態を指すが、決してこれらに 限るわけではない。その他、アルツハイマー病や失調症も、この状態に含まれる 。 本発明の化合物は、 a）式IIの化合物 （G、Wおよびrは上述の意味をもつ） をh⁺QR（h⁺はアルコキシド金属、QはOまたはSであり、Rは上述の意味を持つ）と 反応させるか、 b）式IIIまたはIVの化合物 （PはR⁹SO₂またはハロゲンであって、R⁹はC_{1 〜8}直鎖または分枝鎖アルキルまた はアリールを表わし、Rは上述の意味を持つ） をG-(CH₂)_r-W^--h⁺（h⁺、G、Wおよびrは上述の意味を持つ）と反応させることに よって、製造することができる。 本発明の化合物は、上述のように、あるいは反応式Iに示す化学工程を用いて 製造することができる。図示した工程の出発物質は市販されているか、当業者に 公知の方法を用いて製造することができる。 反応式I 反応式Iにおいて、R、h⁺およびGは上記と同意義である。反応式Iにおいて、「 Hal」という用語は、Cl、Br、IおよびR⁹SO₂を表わす。 置換基Gが保護基で保護された2級窒素を含有する場合、その保護基は当業者に 知られている一般的な方法で除去することができる。特に好ましい保護基はカル バメートである。保護基に関してとりわけ有用な参考書の一つは、Greene，Prot ective Groups in Organic Synthesis ，（John Wiley & Sons，New York，1981 ）である。 本発明化合物のいくつかは、反応式Vの方法で製造する方が好ましいだろう。 反応式V カリウムt-ブトキシドまたは他の適当なアルカリ金属塩基を約0℃でTHF中のア ルキルチオールに加えて、攪拌した。上記ハロピラジン（haloopyrazine）を加 え、反応液をほぼ室温で攪拌した。約1Nの酸を加え、その水溶液を洗浄した。pH を約12.0に調節した。生成物を抽出、乾燥し、エバポレートした。任意に、一般 的な方法で塩を調製した。 本発明化合物のいくつかは、反応式VIに示す方法で製造する方が好ましいだろ う。 反応式VI 上記のアルコールをTHF中のカリウムt-ブトキシドの混合物にほぼ室温で加え た。その反応液を約5℃に冷却した。その混合物に、THF中の上記2,3-ジクロロピ ラジンを加えた。その反応混合物をほぼ室温で約2時間攪拌し、濃縮し、水と酢 酸エチルで希釈した。その有機溶液を乾燥し、濃縮した。そのクロロピラジン誘 導体と硫化ナトリウム（Na₂S・9H₂O）をDMF中、約50℃で約3.5時間加熱し、約0℃ に冷却した。次に、2-ブロモエチルメチルエーテルを加えた。その反応液をほぼ 室温で終夜攪拌し、酢酸エチルと約5Nの酸で希釈した。その水層を洗浄し、pHを 約12.0に調節した。生成物を抽出、乾燥し、濃縮し、HPLCで精製した。任意に、 その生成物の塩を一般的な方法で調製した。 本発明化合物の薬理特性は、³H-オキソトレモリン-M（³H-Oxo）の特異的結合 を阻害するというそれらの能力を測定することによって実証できる。Birdsdall N.J.M，Hulme E.C.およびBurgen A.S.V（1980）「The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain（ラット脳の異なる領域に あるムスカリン性受容体の特徴）」，Proc．Roy．Soc．London（Series B）207 ，1．³H-OxoはCNS中のムスカリン性受容体を標識する（この際、当該受容体の作用 薬ドメインに対して選択性を示す）。³H-Oxoは3つの異なる部位を標識する。こ れらの部位は、それぞれ1.8、20および3000nMの親和性を持つ。この実験条件で は、高親和性部位と中親和性部位だけが決定される。 ³H-oxo結合に対する化合物の阻害作用は、ムスカリン性アセチルコリン受容体 に対する親和性を反映する。 すべての調製は、特に明示しない限り0〜4℃で行なう。雄ウィスターラット（ 150〜250g）から得た新鮮な皮質（0.1〜1g）を、10mLの20nM Hepes pH: 7.4中、 Ultra-Turraxホモジナイザーで、5〜10秒間ホモジナイズする。そのホモジナイ ザーを10mLの緩衝液ですすぎ、合わせた懸濁液を40,000×gで15分間遠心分離す る。そのペレットを緩衝液で3回洗浄する。各操作毎に、2×10mLの緩衝液中で上 述のようにペレットをホモジナイズし、40,000×gで10分間遠心分離する。 最後に得たペレットを20mM Hepes pH: 7.4（元の組識1gにつき100mL）中でホ モジナイズし、結合アッセイに使用する。0.5mLを25μLの試験溶液と25μLの³H- オキソトレモリン（最終濃度1.0nM）に加え、混合し、25℃で30分間保温する。 非特異的結合は、被検物質にアレコリン（最終濃度1μg/mL）を使用して、3回ず つ測定する。保温後、試料を5mLの氷冷緩衝液に加え、吸引しながらWhatman GF/ Cガラス繊維フィルターに直接注ぎ、直ちに5mLの氷冷緩衝液で2回洗浄する。フ ィルター上の放射活性量を従来の液体シンチレーション計数によって測定する。 特異的結合は総結合から非特異的結合を差引いたものである。 被検物質を水10mLに2.2mg/mLの濃度で溶解する（必要なら、水蒸気浴で5分未 満の加熱を行なう）。IC₅₀を計算するには、特異的結合の25〜75%阻害を達成し なければならない。試験値はIC₅₀（³H-oxoの特異的結合を50%阻害する被検物質 の濃度（nM））として与えられる。 IC₅₀＝（適用した被検物質濃度）×（Cx／C_o-C_x）nM （C_oは対照アッセイ中の特異的結合、C_xは試験アッセイ中の特異的結合である。 ） （この計算は通常の質量作用速度論を想定している。） また、本発明化合物の薬理特性は、ラット大脳皮質膜に対する³HPRZ（ピレン ゼピン，[N-メチル-3H]）結合を阻害するというそれらの能力を測定することに よっても実証できる。 ピレンゼピンはムスカリン性受容体のサブタイプに選択的に結合する。このタ イプは、ピレンゼピン感受性部位と呼ぶほうがより適切なのだろうが、歴史的に M₁-部位と呼ばれている。ピレンゼピンはM₁-部位に対して選択的ではあるものの 、M₂-部位とも相互作用する。 すべての調製は特に明示しない限り0〜4℃で行なう。雄ウィスターラット（15 0〜250g）から得た新鮮な皮質（0.1〜1 9）を、10mLの20mM Hepes pH: 7.4中、 Ultra-Turraxホモジナイザーで、5〜10秒間ホモジナイズする。そのホモジナイ ザーを10mLの緩衝液で2回すすぎ、合わせた懸濁液を40,000×gで15分間遠心分離 する。そのペレットを緩衝液で3回洗浄する。各操作毎に、3×10mLの緩衝液中で 上述のようにペレットをホモジナイズし、40,000×gで10分間遠心分離する。 最後に得たペレットを20mM Hepes pH: 7.4（元の組識1gにつき100mL）中でホ モジナイズし、結合アッセイに使用する。0.5mLを25μLの試験溶液と25μLの³HP RZ（最終濃度1.0nM）に加え、混合し、20℃で60分間保温する。非特異的結合は 、被検物質にアトロピン（最終濃度1.0μg/mL）を使用して、3回ずつ測定する。 保温後、試料を5mLの氷冷緩衝液に加え、吸引しながらWhatman GF/Cガラス繊維 フィルターに直接注ぎ、直ちに5mLの氷冷緩衝液で2回洗浄する。フィルター上の 放射活性量を従来の液体シンチレーション計数によって測定する。特異的結合は 総結合から非特異的結合を差引いたものである。 被検物質を水10mLに0.22mg/mLの濃度で溶解する。IC₅₀を計算するには、特異 的結合の25〜75％阻害を達成しなければならない。 試験値はIC₅₀（³HPRZの特異的結合を50%阻害する被検物質の濃度（nM））とし て与えられる。 IC₅₀＝（適用した被検物質濃度）×（C_x／C_o-C_x）nM （C_oは対照アッセイ中の特異的結合、C_xは試験アッセイ中の特異的結合である。 ） （この計算は通常の質量作用速度論を想定している。） 本発明化合物のいくつかを試験することによって得た結果を次の表1に示す。 以下の実施例は、不安の処置に関する本化合物の有用性を立証するための試験 である。 実施例1科罰反応 本発明方法で使用される化合物が科罰反応（punished responding）を増大さ せることを示すことにより、その抗不安活性を立証する。この手法は、臨床的に 確立された化合物の抗不安活性の立証に使用されたものである。 この手法では、複合的な食餌提示スケジュールでラットまたはハトの反応を維 持する。このスケジュールの一区間では、反応により、固形飼料のみが与えられ る。第2の区間では、反応により固形試料が与えられると共に、短い電子ショッ クの提示による罰も加えられる。この複合スケジュールの各区間を約4分間継続 し、ショックの持続時間は約0.3秒とする。ショックの強度は、個々の動物それ ぞれについて、科罰反応の割合がこの複合スケジュールの非科罰区間における割 合の約15〜30％となるように調節する。試験は各平日に行い、約60分間継続する 。賦形剤またはある投与量の化合物を、試験期間が始まる30分〜6時間前に、皮 下または経口経路で投与する。化合物の効果は、各動物、各投与量ごとに、その 動物に関する賦形剤対照データの百分率として計算する。そのデータを平均±平 均の標準誤差として表わす。 実施例2 サル馴化モデル さらに、本発明化合物がサル馴化モデルで有効であることを示すことにより、 その抗不安活性を立証する。Plotnikoff，Res ．Comm．Chem．Path．& Pharmacol . ，5：128-134(1973)には、被検化合物の攻撃抑制活性の評価法としての棒突き （pole prodding）に対するアカゲザルの反応が記述されている。この方法では 、化合物の攻撃抑制活性を、その抗不安活性の指標であると見なしている。活動 低下と運動失調は、その化合物の鎮静成分の指標であると見なされている。この 試験では、攻撃抑制力の尺度として、本発明の化合物によって誘導される棒刺激 反応の抑制を、ジアゼパムのような一般的抗不安化合物と比較して測定し、かつ 、その化合物の作用の持続時間の指標が得られるように計画する。 棒に対する攻撃性に関して選択した雄および雌のアカゲザルまたはカニクイザ ルを個別に霊長類飼育室で飼育する。化合物または適当な賦形剤を経口または皮 下投与し、訓練を受けた観察者が、薬物投与後の様々な時間にその動物を観察す る。処置と処置の間には、最低3日間（通常は1週間以上）の間隔をあける。どの サルにも同じ化合物を連続して2回与えないこと以外は、無作為に処置を割り当 てる。 攻撃性と運動障害を、檻の中に挿入された棒に対する反応によって、表1に示 すように格付けする。反応を格付けする人物は、サルに与えられた投与量レベル を知らない。 実施例3 ヒト臨床試験 最後に、本化合物の抗不安活性をヒト臨床試験で立証することができる。この 研究は、二重盲・並行・偽薬対照・多施設治験として計画した。患者を無作為に 、偽薬、被検化合物25mg、50mg、および75mg（1日3回（tid））の4群に分ける。 これらの投与量を食物と共に経口的に与える。4回の通院時に観察して、ベース ライン測定値とする。通院5〜33をこの試験の処置相とした。 通院時には、患者とその介護者に質問し、動揺（agitation）、気分変動（moo d swings）、発声（vocal outbursts）、疑念（suspiciousness）および恐怖心 （fearfulness）の症状について観察する。これらの各挙動は不安障害に対する 被検化合物の効果の指標となる。 例えば、ある試験では次の結果が得られた。 この試験の二重盲部分（通院5〜33）中にベースライン通院（1〜4）中よりも 重篤度の悪化した症状を示した患者の数と率に関して、各処置群を比較する。 不安の処置に使用することが予期される化合物の例を以下にいくつか挙げるが 、これらに限るわけではない：2-[エキソ-(+/-)-3-[1-アザビシクロ[3.2.1]オク チルオキシ)]ピラジン、3-ブチルチオ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オ キシ]ピラジン、3-ブチルオキシ-2-[3-±-エンド-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプ チルオキシ)]ピラジン、3-(2-ブチルニルオキシ)-2-[6-±-エンド-(1-アザビシ クロ[3.2.1]オクチルオキシ)ピラジン、3-(3-フェニルプロピニルチオ)-2-[2-± -エキソ-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルオキシ)]ピラジン、3-ヘキシルチオ-2 -[6-±-エキソ-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルオキシ)]ピラジン、3-(3-フェ ニルプロピニルチオ)-2-[2-±-エキソ-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルオキシ) ]ピラジン、3-(2-メチルチオエトキシ)-2-[3-±-エキソ-(1-アザビシクロ[3.2.1 ]オクチルオキシ)]ピラジン、3-プロパルギル-2-[4-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘ プチルオキシ)]ピラジン、3-シクロピロピルメチルチオ-2-[2-±-エキソ-(8-ア ザビシクロ[3.2.1]オクチルオキシ)ピラジン。 投与経路は、活性物質を適当な又は所望の作用部位に効率よく輸送できる経路 であれば、経口経路や非経口経路（例えば直腸、経皮、デポー、皮下、静脈内、 筋肉内または鼻腔内）など、いずれの経路であってもよいが、経口経路が好まし い。 典型的な組成物は、担体や希釈剤などの医薬的に許容できる賦形剤と混合した 、または担体で希釈した、もしくはカプセル、サシェ、紙その他容器の形態をと りうる担体内に封入した、式I'の化合物または医薬的に許容できるその酸付加塩 を含む。本組成物の製造には、従来の医薬組成物製造技術を使用できる。例えば 、普通は、活性化合物を担体と混合し、または担体で希釈し、もしくはアンプル 、カプセル、サシェ、紙その他容器の形態をとりうる担体に封入する。担体が希 釈剤として働く場合、それは活性化合物の媒体、賦形剤または培地として機能す るする固体、半固体または液体物質でありうる。活性化合物を顆粒状の固形容器 （例えサシェ）に吸着させることもできる。好適な担体の一例は、水、塩溶液、 アル コール類、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ゼ ラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪 酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル 、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンである。本製剤は、さら に湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、甘味料、または香料を含んでもよい。当 技術分野で周知の方法を使用することにより、患者に投与した後、活性成分が迅 速に、または徐々に、もしくは遅延して放出されるように、本発明の製剤を調製 することもできる。 本医薬製剤は滅菌し、所望であれば、活性化合物と有害な反応を起さない補助 剤、乳化剤、浸透圧を左右する塩、緩衝剤および/または着色料などと混合する ことができる。 非経口投与には、注射溶液または注射懸濁液（好ましくはポリヒドロキシル化 ヒマシ油に溶解した活性化合物を含む水溶液）がとりわけ好適である。 タルクおよび/または炭水化物担体、結合剤などを含む錠剤、糖衣錠またはカ プセル剤は、経口投与にとりわけ適している。錠剤、糖衣錠またはカプセル剤に 適した担体には、乳糖、トウモロコシ澱粉および/または馬鈴薯澱粉がある。加 糖賦形剤を使用できる場合は、シロップやエリキシルを使用できる。 一般的には、本化合物を、医薬的に許容できる担体に、単位投与量あたり約0. 1〜約100mgを含む単位型で分散させる。 本発明の中間体と製法は、有益なムスカリン性受容体活性を持つ化合物の製造 に有用である。本発明の化合物は、その有用なムスカリン受容体活性を持つ。本 発明に包含される化合物と条件のなかでも一定のものが好ましい。下記の条件、 発明の態様、表に記載の化合物特徴を独立して組み合わせることにより、種々の 好ましい化合物と製造条件を得ることができる。次に挙げる本発明の態様は決し て本発明の範囲の限定を意図するものではない。 不安の処置に有用な化合物の好ましい特徴をいくつか挙げる： A）WがSである； B）rが1または2である； C）Gが het-1 および het-5 から選択される； D）Gが不飽和である； E）Gが het-4 である； F）Gが7個の環炭素原子と1つの窒素原子を持つアザ二環式基である； G）Gが het-6 である； H）rが0である； I）Rがハロゲン、-OR⁵Y、-SR⁵Y、-OR⁵ZY、-SR⁵ZY、-OR⁵ZR⁴、-SR⁵ZR⁴、-OR⁴、 および-SR⁴から選択される； J）Wが0である； K）mが1である； L）nが1である； M）pが2である； N）Gが het-3 である； O）Gが het-2 である； P）式I'の化合物； Q）Wが酸素または硫黄であり、 Rが水素、アミノ、ハロゲン、NHR⁶、NR⁶R⁷、R⁴、-OR⁴、-SR⁴、-SOR⁴、-SO₂R⁴ 、C_{3 〜10}-シクロアルキル、C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)、-Z-C_{3 〜10}-シク ロアルキルおよび-Z-C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)からなる群より選択され 、R⁴がC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニル、およびC_{2 〜15}-アルキニル（これ らはそれぞれ、ハロゲン、-CF₃、-CN、Y、フェニルおよびフェノキシ（このフェ ニルまたはフェノキシはハロゲン、-CN、C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、- OCF₃、-CF₃、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より選択される1またはそれ以上の 基で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される1またはそれ以 上の基で置換されていてもよい）からなる群より選択されるか、 Rが、それぞれハロゲン、-CN，C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、-OCF₃、- CF₃、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の 置換基で置換されていてもよいフェニルまたはベンジルオキシカルボニルである か、 Rが、-OR⁵Y、-SR⁵Y、OR⁵-Z-Y、-SR⁵ZY、-O-R⁵-Z-R⁴および-S-R⁵-Z-R⁴からなる 群より選択され、 Zが酸素または硫黄であり、 R⁵がC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニルおよびC_{2 〜15}-アルキニルからなる 群より選択され、 Yが5員または6員複素環基であり、 Gが次のアザ環式またはアザ二環式環系のいずれかから選択され： もしくはGが、-NR⁶R⁷を置換基とする置換C₃-C₈シクロアルキルであってもよく 、 R⁶とR⁷が水素およびC_{1 〜6}-アルキルからなる群より独立して選択され、あるい は、R⁶とR⁷が窒素原子と共に4員環〜6員環を形成してもよく、 R¹とR²が水素、C_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜5}-アルケニル、C_{2 〜5}-アルキニル、C_{1 〜10} -アルコキシ、および、-OH、-COR⁶'、CH₂-OH、ハロゲン、-NH₂、カルボキシ およびフェニルからなる群より独立して選択される置換基で置換されたC_{1 〜5}-ア ルキルからなる群より独立して選択され、 R³が水素、C_{1 〜5}-アルキル、C_{2 〜5}-アルケニルおよびC_{2 〜5}-アルキニルからな る群より選択され、 R6'が水素およびC_{1 〜6}アルキルからなる群より選択され、 nが0、1または2であり、 mが0、1または2であり、 pがO、1または2であり、 qが1または2であり、 rが0、1または2であり、 -------が単結合または二重結合である、式Iの化合物または医薬的に許容でき るその塩または溶媒和物。ただし、WがOであり、Gが7〜11個の環炭素原子と1つ の窒素原子を持つ飽和アザ二環式基である場合、その窒素原子はW原子から2〜3 環炭素原子で隔てられているものとする； R）置換基Gが次に示す置換基からなる群より選択される； S）置換基Gが である； T）Rが-SR⁴'、SOR⁴'、-SO₂R⁴'、置換ベンジルオキシカルボニル（-CN、-OCF₃ 、-CF₃、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より独立して選択される1またはそれ以 上で置換されているもの）、C_{3 〜10}-シクロアルキル、C_{4 〜12}-(シクロアルキル アル キル)、-Z-C_{3 〜10}-シクロアルキルおよび-Z-C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル) からなる群より選択される； U）RがR⁴、C_{3 〜10}-シクロアルキル、C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)、-Z-C_{3 〜10} -シクロアルキルおよび-Z-C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)からなる群よ り選択され、R⁴が置換C_{5 〜15}-アルキル、置換されていてもよいC_{2 〜15}-アルケニ ル、置換されていてもよいC_{2 〜15}-アルキニルからなる群より選択される（ただ し当該置換基は、ハロゲン、-CF₃、-CN、Y、フェニルおよびフェノキシ（このフ ェニルまたはフェノキシはハロゲン、-CN、C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ 、-OCF₃、-CF₃、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より選択される1またはそれ以上 の置換基で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される1または それ以上の置換基である）； V）Gが、het-4、het-7、n=2であるhet-6、nおよびmのいずれかが0または2であ るhet-3、およびIまたはI'基がhet-3の橋頭に結合しているhet-3からなる群より 選択される。 特に好ましい本発明化合物は、A〜F、Pの特徴；A〜F、Qの特徴；A、G、H、M、 Fの特徴；G〜O、Qの特徴；またはG〜J、M、Pの特徴；あるいはG〜J、M、Qの特徴 を持つ。特徴RおよびSは特に好ましいだろう。 また、特に好ましいR基として、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、-OR⁵Y 、-SR⁵Y、OR⁵-Z-Y、-SR⁵ZY、-O-R⁴-Z-R⁵または-S-R⁴-Z-R⁵、-SOR⁴、C_{3 〜10}-シク ロアルキル、C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)、-Z-C_{3 〜10}-シクロアルキルお よび-Z-C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)が挙げられる（ここに、Zは酸素また は硫黄、R⁵はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニル、C_{2 〜15}-アルキニル、Yは1 〜4個のN、OまたはS原子もしくはそれらの組み合せを含有する5員または6員複素 環基、R₄はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニルおよびC_{2 〜15}-アルキニルであ る）。 また、特に好ましいG基として、次の複素環が挙げられる： （ここに、-(CH₂)_r-W-基への結合点は図示した通りである）。 とりわけ好ましいG基としては、次の基が挙げられる： Gがアザ二環式基でない態様も、特にWが酸素である場合は、本発明の好ましい態 様の一つである。 また、WがOでありGがアルキルである場合、Rがハロゲンでないことも、本発明 の態様として好ましい場合がある。 以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳述する。これらの実施例は例示のた めに記載するのであって、決して、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきで ない。 実施例1 ( ±)-エンド-2-(4-メチル-3-ペンテニルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ ル-6-オキシ)ピラジン 化合物19と1-ブロモ-4-メチル-3-ペンテンから泡状物として8%の収率で得た（ 化合物43）。 実施例2 (+/-)-3- クロロ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン 1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オール（5g，0.039mol）のTHF（400mL）溶 液を1.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（25mL，0.04mol）で処理した。1時間 後、その溶液を氷水浴で冷却し、THF（30mol）中の2,3-ジクロロピラジン（6.6g ，0.044mol）を一度に加えた。冷却槽を取り除き、30分後に、反応液を2.5時間 加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を1N HClで酸性化し、その混合物をエーテル で抽出した。水画分を塩基性にし、エーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、 乾燥し、溶媒を留去して、粘着性の固体を得た。エーテルからの再結晶により、 融点112.5〜114℃の黄色固体（1.74g）を得た。（化合物2） 実施例3 (+/-)-3- ブチルオキシ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン ナトリウムブチルオキシドの溶液（0.25g Na、0.0109mol，1-ブタノール，30m L）を（化合物2）（0.48g，0.002mol）に加え、その反応液を終夜攪拌した後、8 0℃に4時間加熱した。その溶液を酸性化し、溶媒を留去した。残渣をH₂Oに懸濁 し、エーテルで抽出し、その水溶液を塩基性にした。その水画分をEtOAcで抽出 し、抽出物をH₂Oで洗浄し、乾燥し、溶媒を留去することにより、黄色油状物を 得た。そのHCl塩（0.32g）を、EtOAcから融点150〜151℃の白色粉末として結晶 化した。（化合物3） 実施例4 (+/-)-3- プロピルオキシ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジ ン リチウム1-ピロピルオキシドの溶液（1.6M n-ブチルリチウム7mL，0.011mol， 1-プロパノール，30mL）に（化合物2）（0.63g，0.0026mol）を加え、その反応 液を6時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をH₂Oに懸濁し、その混合物をEtOA cで抽出した。抽出物をH₂Oで洗浄し、乾燥し、溶媒を留去することにより、油状 物を得た。そのHCl塩（0.34g）をアセトンから融点186〜190℃の黄褐色固体とし て結晶化した。（化合物4） 実施例5 (+/-)-3- ヘキシルオキシ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジ ン リチウム1-ヘキシルオキシドの溶液（1.6M n-ブチルリチウム7.8mL，0.013mol ，1-ヘキサノール，20mL）に（化合物2）（0.6g，0.0025mol）を加え、その反応 液を80℃に終夜加熱した。その溶液を冷却し、1N HCl（15mL）で処理し、溶媒を 留去した。残渣をH₂Oに懸濁し、その混合物をエーテルで洗浄し、塩基性にした 。水画分をEtOAcで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を留去することにより、油状 物を得た。そのHCl塩（0.34g）を、EtOAcから融点162〜164℃の半水和物として 結晶化した。（化合物5） 実施例6 (+/-)-3- ブチルチオ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン 1-ブタンチオール（1.1mL）のTHF（100mL）溶液を1.6M n-ブチルリチウム/ヘ キサン溶液（4.7mL，0.0075mol）で処理した。10分後に（化合物2）（0.6g，0.0 025mol）を加え、その反応液を3時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を冷希 塩酸で酸性化し、その混合物をエーテルで抽出した。その水相を塩基性にし、エ ーテルで抽出した。そのエーテル相を乾燥し、溶媒を留去することにより、透明 な液体を得た。そのHCl塩（0.59g）を、EtOAcから融点192〜193℃の白色結晶と して結晶化した。（化合物6） 実施例7 (+/-)-3- ペンチルチオ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン 1-ペンタンチオール（1.2mL）のTHF（50mL）溶液を1.6M n-ブチルリチウム/ヘ キサン溶液（4.7mL，0.0075mol）で処理した。10分後に（化合物2）（0.6g，0.0 025mol）を加え、その反応液を2時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を冷希 塩酸で酸性化し、その混合物をエーテルで抽出した。その水相を塩基性にし、Et OAcで抽出した。そのEtOAc相を乾燥し、溶媒を留去することにより、透明な液体 を得た。そのHCl塩（0.44g）をEtOAcから結晶化した。融点169〜171℃（化合物7 ）。 実施例8 (+/-)-2-(1- アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン DMF（30mL）中の60% NaH/油分散液（1g，0.025mol）を1-アザビシクロ[2.2.2] オクタン-3-オール（3.28g，0.025mol）で処理し、その混合物を65分間50℃に加 熱した。その混合物に2-クロロピラジン（3.16g，0.027mol）を滴下し、加熱を3 時間続けた。加熱を中止し、反応液を終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣を水で 処理し、酸性化し、エーテルで抽出した。その抽出物を乾燥し、溶媒を留去し、 残渣を放射状クロマトグラフィー（30% MeOH-EtOAc-微量のNH₄OH）で精製するこ とにより、油状物を得た。そのHCl塩（2.07g）をMeOH-EtOAcから結晶化した。融 点256〜258℃（化合物8）。 実施例9 (+/-)-3-(1- ペンチルオキシ)-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピ ラジン リチウム1-ペントキシドの溶液（1.6M n-ブチルリチウム，7.6mL，0.012mol， 1-ペンタノール，20mL）に（化合物2）（0.58g，0.0024mol）を加え、その反応 液を90℃に終夜加熱した。その溶液を酸性化し、溶媒を留去した。残渣をH₂Oに 懸濁し、エーテルで抽出し、その水溶液を塩基性にした。水画分をEtOAcで抽出 し、抽出物をH₂Oで洗浄し、乾燥し、溶媒を留去することにより、油状物を得た 。その油状物を放射状クロマトグラフィー（10% EtOH-1% NH₄OH-CHCl₃）で精製 し、そのHCl塩（0.2g）をEtOAcから融点163〜165℃の白色固体として結晶化した 。（化合物9） 実施例10 (+/-)-3- メトキシ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン ナトリウムメトキシドの溶液（Na，0.4g，0.0174mol，メタノール，25mL）に （化合物2）（0.8g，0.0033mol）を加え、その反応液を終夜加熱還流した。溶媒 を留去し、残渣をH₂Oに懸濁し、その混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を乾燥し 、溶媒を留去し、残渣を放射状クロマトグラフィー（10% EtOH-1% NH₄OH-CHCl₃ ）で精製した。そのHCl塩（0.34g）を2-プロパノールから融点215〜218℃の半水 和物として結晶化した。（化合物10） 実施例11 (+/-)-3- エトキシ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン ナトリウムエトキシドの溶液（Na，0.4g，0.0174mol，エタノール，25mL）に （化合物2）（0.8g，0.0033mol）を加え、その反応液を終夜加熱還流した。溶媒 を留去し、残渣をH₂Oに懸濁し、その混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を乾燥し 、溶媒を留去し、残渣を放射状クロマトグラフィー（10% EtOH-1% NH₄OH-CHCl₃ ）で精製した。そのHCl塩（0.084g）を2-プロパノールから結晶化した。融点215 〜218℃（化合物11）。 実施例12 (+/-)-3-(1- ヘキシルチオ)-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラ ジン 1-ヘキサンチオール（1.4mL）のTHF（50mL）溶液を1.6M n-ブチルリチウム/ヘ キサン溶液（4.7mL，0.0075mol）で処理した。10分後に（化合物2）（0.6g，0.0 025mol）を加え、その反応液を4時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を冷希 塩酸で酸性化し、その混合物をエーテルで抽出した。水相を塩基性にし、EtOAc で抽出した。そのEtOAc相を乾燥し、溶媒を留去することにより、透明な液体を 得た。そのHCl塩（0.57g）をEtOAcから結晶化した。融点171〜174℃（化合物12 ）。 実施例13 (+/-)-3- メチルチオ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン DMF（25mL）中のNaH分散液（0.42g，0.018mol）を5.19Mメタンチオール/DMF溶 液（6.44mL，0.033mol）で処理した。10分後に（化合物2）（0.8g，0.0033mol） を加え、その反応液を50℃に3時間加熱した。反応液を冷却し、酸性化し、溶媒 を留去した。残渣を冷水に懸濁し、エーテルで抽出し、水相を塩基性にし、その 混合物をEtOAcで抽出した。そのEtOAc相を乾燥し、溶媒を留去することにより、 透明な液体を得た。そのHCl塩（0.63g）をMeOH-EtOAcから結晶化した。融点243 〜247℃（化合物13）。 実施例14 (+/-)-3- エチルチオ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン エタンチオール（2.6mL）のTHF（90mL）溶液を1.6M n-ブチルリチウム/ヘキサ ン溶液（9mL，0.0167mol）で処理した。15分後に（化合物2）（0.6g，0.0025mol ）を加え、その反応液を4時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を冷希塩酸で 酸性化し、その混合物をエーテルで抽出した。水相を塩基性にし、EtOAcで抽出 した。そのEtOAc相を乾燥し、溶媒を留去し、残渣を放射状クロマトグラフィー （5% EtOH-0.5% NH₄OH CHCl₃）で精製した。そのHCl塩（0.48g）をEtOAcから結 晶化した。融点269〜272℃（化合物14）。 実施例15 (+/-)-3-(1- プロピルチオ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジ ン 1-プロパンチオール（2.7mL）のTHF（90mL）溶液を1.6M n-ブチルリチウム/ヘ キサン溶液（7mL，0.0117mol）で処理した。15分後に（化合物2）（0.7g，0.002 9mol）を加え、その反応液を4時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を冷希塩 酸で酸性化し、その混合物をエーテルで抽出した。水相を塩基性にし、EtOAcで 抽出した。そのEtOAc相を乾燥し、溶媒を留去することにより、油状物を得た。 そのHCl塩（0.76g）をMeOH-EtOAcから結晶化した。融点231〜234℃（化合物15） 。 実施例16 (+/-)-3-(1- ヘプチルチオ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジ ン 1-ヘプタンチオール（4.9mL）のTHF（90mL）溶液を1.6M n-ブチルリチウム/ヘ キサン溶液（7mL，0.0117mol）で処理した。15分後に（化合物2）（0.7g，0.002 9mol）を加え、その反応液を4時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を冷希塩 酸で酸性化し、その混合物をエーテルで抽出した。水相を塩基性にし、EtOAcで 抽出した。そのEtOAc相を乾燥し、溶媒を留去することにより、油状物を得た。 そのHCl塩（0.767g）をMeOH-EtOAcから融点169〜173℃の半水和物として結晶化 した。（化合物16） 実施例17 3-(1- ブチルチオ-2-(2-(2-ジメチルアミノ)エトキシ)ピラジン 2-ジメチルアミノエタノール（2.13mL，0.021mol）のTHF（130mL）溶液を、氷 水浴で冷却しながら1.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（13.1mL，0.021mol） で処理した。その溶液に2,3-ジクロロピラジン（3.13g，0.021mol）を加え、そ の反応液を終夜加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を冷1N HClで酸性化し、その 混合物をエーテルで抽出した。水相を塩基性にし、EtOAcで抽出した。抽出物を 水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去することにより、透明な油状物（3.86g）を得 た。その油状物をTHF（100mL）中のリチウム1-ブタンチオキシド溶液（1.6M n- ブタンチオキシド（1.6M n-ブチルリチウム，17mL，0.0273mol，1-ブタンチオー ル，19.7mL，0.184mol）に加え、その反応液を2時間加熱還流し、加熱を停止し 、週末じゅう攪拌しておいた。溶媒を留去し、残渣を希塩酸に溶解し、その混合 物をエーテルで抽出した。水相を塩基性にし、EtOAcで抽出し、その抽出物を乾 燥し、溶媒を留去した。残渣を放射状クロマトグラフィー（5% EtOH-0.5% NH₄OH -CHCl₃）で精製することにより、油状物（3.4g）を得た。そのHCl塩をEtOAcから 結晶化することにより、融点120〜123℃の白色固体を得た（化合物17）。実施例18 3-(1- ブチルチオ)-2-(2-（トリメチルアミノ)エトキシ)ピラジン・ヨウ化物 （化合物17）（0.7g，0.0028mol）のEtOAc（40mL）溶液をヨードメタン（0.4m L）で処理し、その反応液を終夜攪拌した。白色固体（1.04g）を濾過によって集 め、乾燥した。融点140〜142℃。（化合物18） 実施例19 3- クロロ-2-[エンド-(+,-)-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチルオキシ)]ピラジ ン カリウムt-ブトキシド（0.62g，0.0055mol）のTHF（10mL）溶液をエンド-(+,- )-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール（0.64g，0.005mol）で処理した。5 分後に、2,3-ジクロロピラジン（2g，0.0134mol）を加え、その反応液を終夜攪 拌した。反応液をH₂Oで希釈し、酸性化し、エーテルで抽出した。水相を塩基性 にし、EtOAcで抽出し、その抽出物を乾燥し、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を 留去した。残渣を放射状クロマトグラフィー（20% EtOH-2% NH₄OH-CHCl₃）で精 製することにより、油状物を得た。そのHCl塩（0.44g）をアセトンから結晶化し た。融点200℃分解（化合物19）。 実施例20 3- メチル-2-[エンド-(+,-)-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチルオキシ)]ピラジ ン カリウムt-ブトキシド（0.62g，0.0055mol）のTHF（10mL）溶液をエンド-(+,- )-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール（0.64g，0.005mol）で処理した。5 分後に反応液を氷水浴で冷却し、2-クロロ-3-メチルピラジン（1.3g，0.01mol） を一度に加えた。冷却槽を除去し、反応液を3日間攪拌した。溶媒を留去し、残 渣をH₂Oで希釈し、酸性化し、エーテルで抽出した。水相を塩基性にし、EtOAcで 抽出し、その抽出物を乾燥し、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。残渣 をHCl塩に変換し、2-プロパノールから再結晶することにより、綿毛状の（flocu lant）粉末（0.5g）を得た。融点240℃分解（化合物20）。 実施例21 2-[ エンド-(+,-)-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチルオキシ)]ピラジン カリウムt-ブトキシド（0.62g，0.0055mol）のTHF（10mL）溶液をエンド-(+,- )-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール（0.64g，0.005mol）で処理した。5 分後に反応液を氷水浴で冷却し、2-クロロ-3-メチルピラジン（1.2g，0.01mol） を一度に加えた。冷却槽を除去し、反応液を4時間攪拌した。溶媒を留去し、残 渣をH₂Oで希釈し、酸性化し、エーテルで抽出した。水相を塩基性にし、EtOAcで 抽出し、その抽出物を乾燥し、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。その 固形残渣をHCl塩に変換し、2-プロパノールから再結晶することにより、融点250 ℃（分解）の白色固体（0.92g）を得た（化合物21）。 実施例22 6- クロロ-2-[エンド-(+,-)-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチルオキシ)]ピラジ ン カリウムt-ブトキシド（0.62g，0.0055mol）のTHF（10mL）溶液をエンド-(+,- )-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール（0.64g，0.005mol）で処理した。5 分後に反応液を氷水浴で冷却し、2，6-ジクロロピラジン（1g，0.0067mol）を一 度に加えた。冷却槽を除去し、反応液を終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をH₂ Oで希釈し、酸性化し、エーテルで抽出した。水相を塩基性にし、EtOAcで抽出し 、その抽出物を乾燥し、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。残渣を放射 状クロマトグラフィー（20% EtOH-2% NH₄OH-CHCl₃）で精製した。そのHCl塩をア セトンから結晶化することにより、融点221〜213℃（分解）の白色固体を得た。 （化合物22） 実施例23 3-(1- ブチルオキシ)-2-[エンド-(+,-)-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチルオキ シ)]ピラジン カリウムt-ブトキシド（1g，0.0089mol）のTHF（20mL）溶液を1-ブタノール（ 1mL）で処理した。5分後に反応液を氷水浴で冷却し、THF（10mL）中の化合物19 （0.65g，0.0027mol）を加えた。冷却槽を除去し、反応液を3日間攪拌した。溶 媒を留去し、残渣をH₂Oで希釈し、酸性化し、エーテルで抽出した。水相を塩基 性に し、EtOAcで抽出し、その抽出物を乾燥し、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留 去した。残渣を放射状クロマトグラフィー（20% EtOH-2% NH₄OH-CHCl₃）で精製 した。そのHCl塩をEtOAcから結晶化することにより、融点171.5〜172.5℃（分解 ）の白色固体（0.23g）を得た（化合物23）。 実施例24 3-(1- ブチルチオ)-2-[エンド-(+,-)-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチルオキシ) ]ピラジン カリウムt-ブトキシド（1g，0.0089mol）のTHF（20mL）溶液を氷水浴で冷却し 、1-ブタンチオール（1mL）で処理した。5分後に冷却槽を除去し、THF（10mL） 中の化合物19（0.6g，0.0025mol）を加えた。終夜攪拌した後、溶媒を留去し、 残渣をH₂Oで希釈し、酸性化し、エーテルで抽出した。水相を塩基性にし、EtOAc で抽出し、その抽出物を乾燥し、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。残 渣を放射状クロマトグラフィー（20% EtOH-2% NH₄OH-CHCl₃）で精製した。そのH Cl塩をEtOAcから結晶化することにより、融点157〜158℃（分解）の白色固体（0 .64g）を得た（化合物24）。 実施例25エンド-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-3-オキシ)ピラジン カリウムtert-ブトキシド（0.62g）のTHF（15mL）溶液をトロピン（0.7g）で 処理した。5分後に反応液を氷水浴で冷却し、クロロピラジン（1.2g）を加えた 。冷却槽を除去し、反応液を終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣を冷1N HClに溶 解し、その混合物をエーテルで抽出した。水画分を塩基性にし、EtOAcで抽出し 、その抽出物を水、食塩水で洗浄し、溶媒を乾燥し、溶媒を留去した。残渣を放 射状クロマトグラフィー（20% EtOH-2% NH₄OH-CHCl₃で溶離）で精製することに より、エンド-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-3-オキシ)ピラジン（ 0.6g）を得て、それをHCl塩として単離し、2-プロパノールから結晶化した。融 点240℃（分解）（化合物25）。 実施例262-(2- ジメチルアミノエトキシ)ピラジン 2-ジメチルアミノエタノール（1mL）のTHF（20mL）溶液をカリウムtert-ブト キシド（1.2g）で処理した。5分後にクロロピラジン（2g）を加え、その反応液 を2時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を冷水に懸濁し、その混合物を酸性化し 、エーテルで抽出した。水画分を塩基性にし、EtOAcで抽出した。抽出物を乾燥 し、溶媒を留去し、残渣を放射状クロマトグラフィー（10% EtOH-1% NH₄OH-CHCl₃ で溶離）で精製することにより、2-(2-ジメチルアミノエトキシ)ピラジン（1.3 g）を得た。そのHCl塩を2-プロパノールから融点151〜153℃の白色固体として結 晶化した。（化合物26） 実施例272-(2- トリメチルアミノエトキシ)ピラジン・ヨウ化物 化合物26（0.7g）の遊離塩基のEtOAc（40mL）溶液をヨウ化メチル（1mL）で処 理し、その反応液を終夜攪拌した。得られた固体を集め、乾燥することにより、 2-(2-トリメチルアミノエトキシ)ピラジン・ヨウ化物を灰白色固体（1.34g）と して得た。融点164℃（分解）（化合物27）。 実施例28(S)-2-(1- メチル-2-ピロリジニルメトキシ)ピラジン (S)-1-メチル-2-ピロリジンメタノール（1.15g）のTHF（45mL）溶液をカリウ ムtert-ブトキシド（1.2g）で処理した。10分後にクロロピラジンを加え、その 反応液を1.5時間攪拌した。反応を5N HCl（4mL）で停止し、溶媒を留去した。残 渣を水に懸濁し、エーテルで抽出した。水画分を塩基性にし、CHCl₃で抽出した 。抽出物を乾燥し、溶媒を留去し、残渣を放射状クロマトグラフィー（20% EtOH -2% NH₄OH-CHCl₃で溶離）で精製することにより、(S)-2-(1-メチル-2-ピロリジ ニルメトキシ)ピラジン（1.1）を得た。そのHCl塩をEtOAcから融点121〜122℃の 白色固体として結晶化した。（化合物28） 実施例29( ±)-エンド-2-プロピルチオ-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6-オキシ)ピ ラジン カリウムt-ブトキシド（0.9g，8mmol）を0℃でTHF 20mL中のプロパンチオール （0.61g，8mmol）に加え、5分間攪拌した。化合物19（0.5g，2mmol）を加え、そ の反応液を室温で24時間攪拌した。1N HCl 200mlを加え、その水溶液を酢酸エチ ルで洗浄した。pHを12.0に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、エバポレートした。HCl塩をエーテル中で形成させ、濾過するこ とにより、(±)-エンド-2-プロピルチオ-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6- オキシ)ピラジン塩酸塩（0.38g）を得た。融点159〜160℃（化合物29）。 下記の化合物を、化合物29と実質上同じ方法で、プロパンチオールの代わりに 適当なアルキルチオールを使用することによって製造した。 実施例30( ±)-エンド-2-ペンチルチオ-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6-オキシ)ピ ラジン 化合物19とペンタンチオールから60％の収率で得た。融点159〜160℃（化合物 30）。 実施例31( ±)-エンド-2-(2-メチルプロピルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6- オキシ)ピラジン 化合物19と2-メチルプロパンチオールから8%の収率で得た。融点142〜143℃（ 化合物31）。 実施例32( ±)-エンド-2-エチルチオ-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6-オキシ)ピラ ジン 化合物19とエタンチオールから53%の収率で得た。融点196〜197℃（化合物32 ）。 実施例33( ±)-エンド-2-(2,2,2-トリフルオロエチルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オ クチル-6-オキシ)ピラジン 化合物19と2,2,2-トリフルオロエタンチオールから14%の収率で得た。融点116 -117℃（化合物33）。 実施例34( ±)-エンド-2-(トランス-2-ブテニルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル -6-オキシ)ピラジン 化合物19とトランス-2ブテンチオールから13%の収率で得た。融点128〜130℃ （化合物34）。 実施例35( ±)-エンド-2-(4,4,4-トリフルオロブチルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オ クチル-6-オキシ)ピラジン 化合物19と4,4,4-トリフルオロブタンチオールから30%の収率で得た。融点173 〜174℃（化合物35）。 実施例36( ±)-エンド-2-(2-プロペニルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6-オキ シ)ピラジン 化合物19と2-プロペンチオールから70%の収率で得た。融点254〜255℃（化合 物36）。 実施例37( ±)-エンド-2-(3-メチルブチルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6-オ キシ)ピラジン 化合物19と3-メチルブタンチオールから26%の収率で得た。融点174〜176℃（ 化合物37）。 実施例38( ±)-エンド-2-(4-トリフルオロメトキシベンジルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2 .1]オクチル-6-オキシ)ピラジン 化合物19と4-トリフルオロメトキシベンジルチオールから57%の収率で得た。 融点175〜176℃（化合物38）。 実施例39( ±)-エンド-2-プロピルチオ-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6-オキシ)ピ ラジン 化合物22とプロパンチオールから11%の収率で泡状物として得た。（化合物39 ）。 実施例40( ±)-エンド-2-(2,2,2-トリフルオロエチルチオ)-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オ クチル-6-オキシ)ピラジン 化合物22と2,2,2-トリフルオロエタンチオールから7%の収率で得た。融点125 〜126℃（化合物40）。 実施例41( ±)-エンド-2-(2-メトキシエチルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6- オキシ)ピラジン 化合物19（1.15g，4.7mmol）と硫化ナトリウム（Na₂S・9H₂O，1.68g，7mmol） をDMF 30ml中で50℃に3.5時間加熱し、0℃に冷却し、2-ブロモエチルメチルエー テル（1.3g，9mmol）を加えた。その反応液を室温で終夜攪拌し、酢酸エチルと1 00mlの5N HClで希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄し、pHを12.0に調節した。生 成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、HPLC（94% CHCl₃ /5%エタノール/1%水酸化アンモニウムで溶出）で精製した。HCl塩をエーテル中 で形成させ、濾過することによって、(±)-エンド-2-(2-メトキシエチルチオ)-3 -(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6-オキシ)ピラジン塩酸塩（0.3g）を得た。 融点165〜166℃（化合物41）。 下記の化合物を、化合物41と実質上同じ方法で、2-ブロモエチルメチルエーテ ルを適当なアルカリハライドに代えることによって製造した。 実施例42( ±)-エンド-2-(3-フェニル-2-プロペニルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オク チル-6-オキシ)ピラジン 化合物19と臭化シンナミルから36%の収率で得た。融点165〜167℃（化合物42 ）。 実施例43 化合物19の代替合成法 カリウムt-ブトキシド（2.9g，26mmol）をTHF 60ml中で攪拌したものに、室温 で、(±)-(エンド)-1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オール（3.0g，23.6mmol ）を加えた。その反応液を5℃に冷却し、THF 15ml中の2,3-ジクロロピラジン（7 .03g，47mmol）を加えた。その溶液を室温で2時間攪拌し、濃縮し、水と酢酸エ チルで希釈した。その有機溶液を乾燥し、濃縮した。HPLC（94% CHCl₃，5%エタ ノール，1%水酸化アンモニウムで溶出）で精製することにより、4.9gの（化合物 19）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０７ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０７ 453/02 453/02 453/06 453/06 471/08 471/08 487/08 487/08 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 オッフェン，ウォルター・ダブリュー アメリカ合衆国46236インディアナ州 イ ンディアナポリス、ウィンドジャマー・サ ークル10649番 (72)発明者 シャノン，ハーラン・イー アメリカ合衆国46234インディアナ州 カ ーメル、ローリング・スプリングズ・ドラ イブ4229番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記から選択される式I'の化合物またはその四級化型もしくは医薬的に許 容できるその塩または溶媒和物の抗不安量を投与することからなる、ヒトの不安 を処置する方法： （式中、 Wは酸素または硫黄である。 Rは水素、アミノ、ハロゲン、NHR⁶、NR⁶R⁷、R⁴、-OR⁴、-SR⁴、-SOR⁴、-SO₂R⁴ 、C_{3 〜10}-シクロアルキル、C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)、-Z-C_{3 〜10}-シク ロアルキルおよび-Z-C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)からなる群より選択され 、R⁴はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニルおよびC_{2 〜15}-アルキニル（これら はそれぞれ、ハロゲン、-CF₃、-CN、Y、フェニルおよびフェノキシ（このフェニ ルまたはフェノキシはハロゲン、-CN、C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、-OC F₃、-CF₃、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より選択される1またはそれ以上の基 で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される1またはそれ以上 の基で置換されていてもよい）からなる群より選択されるか、 Rは、それぞれハロゲン、-CN，C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、-OCF₃、- CF₃、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の 置換基で置換されていてもよいフェニルまたはベンジルオキシカルボニルである か、 Rは、-OR⁵Y、-SR⁵Y、OR⁵-Z-Y、-SR⁵ZY、-O-R⁵-Z-R⁴および-S-R⁵-Z-R⁴からなる 群より選択される。 Zは酸素または硫黄である。 R⁵はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニルおよびC_{2 〜15}-アルキニルからなる 群よ り選択される。 Yは5員または6員複素環基である。 Gは下記のアザ環式またはアザ二環式環系のいずれかから選択される： またGは、-NR⁶R⁷を置換基とする置換C_{1 〜6}-アルキルまたは置換C₃-C₈シクロア ルキルであってもよい。 R⁶とR⁷は水素およびC_{1 〜6}-アルキルからなる群より独立に選択される。あるい は、R⁶とR⁷が窒素原子と共に4員環〜6員環を形成してもよい。 R¹とR²は水素、C_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜5}-アルケニル、C_{2 〜5}-アルキニル、C_{1 〜10} -アルコキシ、および、-OH、-COR^6'、CH₂-OH、ハロゲン、-NH₂、カルボキシ およびフェニルからなる群より独立して選択される置換基で置換されたC_{1 〜5}-ア ルキルからなる群より独立して選択される。 R³は水素、C_{1 〜5}-アルキル、C_{2 〜5}-アルケニルおよびC_{2 〜5}-アルキニルからな る群より選択される。 R^6'は水素およびC_{1 〜6}アルキルからなる群より選択される。 nは0、1または2である。 mは0、1または2である。 pは0、1または2である。 qは1または2である。 rは0、1または2である。 -------は単結合または二重結合である。） ２．WがSである請求項1の方法。 ３．Wが0であり、Gがアザ環式基である請求項1の方法。 ４．当該化合物が式I'の化合物である請求項3の方法。 ５．rが1または2である請求項2の方法。 ６．Gが下記の基からなる群より選択される請求項1の方法： ７．Gが下記の基からなる群より選択される請求項6の方法： ８．当該化合物が下記の化合物からなる群より選択される請求項1の方法： (±)-3-クロロ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン (±)-3-ブチルオキシ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン (±)-3-プロピルオキシ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン (±)-3-ヘキシルオキシ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン (±)-3-ブチルチオ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン (±)-3-ペンチルチオ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン (±)-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン (±)-3-(1-ペンチルオキシ)-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラ ジン (±)-3-メトキシ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン (±)-3-エトキシ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン (±)-3-(1-ヘキシルチオ)-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジ ン (±)-3-メチルチオ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン (±)-3-エチルチオ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジン (±)-3-(1-プロピルチオ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジ ン (±)-3-(1-ヘプチルチオ-2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル-3-オキシ)ピラジ ン 3-クロロ-2-[エンド-(+,-)-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチルオキシ)]ピラジ ン 3-メチル-2-[エンド-(+,-)-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチルオキシ)]ピラジ ン 2-[エンド-(+,-)-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチルオキシ)]ピラジン 6-クロロ-2-[エンド-(+,-)-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチルオキシ)]ピラジ ン 3-(1-ブチルチオ)-2-[エンド-(+,-)-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチルオキシ) ] ピラジン または医薬的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物。 10．Gがhet-4、het-7、n=2であるhet-6、nおよびmのいずれかが0または2であ るhet-3からなる群より選択される請求項9の方法。 11．RがC_{3 〜10}-シクロアルキル、C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)、-Z-C_{3 〜 10} -シクロアルキルおよび-Z-C_{4 〜12}-（シクロアルキルアルキル）からなる群よ り選択される請求項10の方法。 12．RがR⁴、-OR⁴、SOR^4'、-SO₂R^4'、C_{3 〜10}-シクロアルキル、C_{4 〜12}-(シクロ アルキルアルキル)、-Z-C_{3 〜10}-シクロアルキルおよび-Z-C_{4 〜12}-(シクロアルキ ルアルキル)からなる群より選択される請求項9の方法。 13．RがR⁴、C_{3 〜10}-シクロアルキル、C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)、-Z- C_{3 〜10}-シクロアルキルおよび-Z-C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)からなる群 より選択され、R⁴が置換C_{5 〜15}-アルキル、置換されていてもよいC_{2 〜15}-アルケ ニル、置換されていてもよいC_{2 〜15}-アルキニル（ただし当該置換基は、ハロゲ ン、-CF₃、-CN、Y、フェニルおよびフェノキシ（このフェニルまたはフェノキシ はハロゲン、-CN、C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、-OCF₃、-CF₃、-CONH₂お よび-CSNH₂からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で置換されてい てもよい）からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基である ）からなる群より選択される請求項9の方法。 14．Rが-SR^4'、SOR^4'、-SO₂R^4'、置換ベンジルオキシカルボニル（-CN、-OCF₃ 、-CF₃、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より独立して選択される1またはそれ以 上を置換基とするもの）、C_{3 〜10}-シクロアルキル、C_{4 〜12}-(シクロアルキルア ルキル)、-Z-C_{3 〜10}-シクロアルキルおよび-Z-C₄〜₁₂-(シクロアルキルアルキル )からなる群より選択される請求項9の方法。 15．Gが下記の基からなる群より選択される請求項1の方法： 16．不安が不安障害である請求項1の方法。 17．不安障害がパニック発作、広場恐怖症、急性ストレス障害、特定の恐怖症 、パニック障害、向精神物質不安障害、器質性不安障害、強迫性不安障害、外傷 後ストレス障害、全般性不安障害および特定不能の不安障害からなる群より選択 される請求項16の方法。 18．不安障害がパニック発作、パニック障害、向精神物質不安障害、器質性不 安障害、強迫性不安障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害および特定不能 の不安障害からなる群より選択される請求項17の方法。 19．不安障害が器質性不安障害、強迫性不安障害、外傷後ストレス障害、全般 性不安障害および特定不能の不安障害からなる群より選択される請求項18の方法 。 20．当該化合物が下記の化合物からなる群より選択される請求項1の方法： (±)ーエンド-2-プロピルチオ-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6-オキシ)ピ ラジン (±)-エンド-2-ペンチルチオ-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6-オキシ)ピ ラジン (±)-エンド-2-(2-メチルプロピルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6- オキシ)ピラジン (±)-エンド-2-エチルチオ-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6-オキシ)ピラ ジン (±)-エンド-2-(2,2,2-トリフルオロエチルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オ クチル-6-オキシ)ピラジン (±)-エンド-2-(トランス-2-ブテニルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル -6-オキシ)ピラジン (±)-エンド-2-(4,4,4-トリフルオロブチルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オ クチル-6-オキシ)ピラジン (±)-エンド-2-(2-プロペニルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6-オキ シ)ピラジン (±)-エンド-2-(3-メチルブチルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6-オ キシ)ピラジン (±)-エンド-2-(4-トリフルオロメトキシベンジルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2 .1]オクチル-6-オキシ)ピラジン (±)-エンド-2-プロピルチオ-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6-オキシ)ピ ラジン (±)-エンド-2-(2,2,2-トリフルオロエチルチオ)-6-(1-アザビシクロ[3.2.1]オ クチル-6-オキシ)ピラジン (±)-エンド-2-(2-メトキシエチルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチル-6- オキシ)ピラジン (±)ーエンド-2-(3-フェニル-2-プロペニルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オク チル-6-オキシ)ピラジン (±)-エンド-2-(4-メチル-3-ペンテニルチオ)-3-(1-アザビシクロ[3.2.1]オクチ ル-6-オキシ)ピラジン。 21．下記から選択される式I'の化合物またはその四級化型もしくは医薬的に許 容できるその塩または溶媒和物の、不安処置用薬物を製造するための使用：（式中、 Wは酸素または硫黄である。 Rは水素、アミノ、ハロゲン、NHR⁶、NR⁶R⁷、R⁴、-OR⁴、-SR⁴、-SOR⁴、-SO₂R⁴ 、C_{3 〜10}-シクロアルキル、C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)、-Z-C_{3 〜10}-シク ロアルキルおよび-Z-C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)からなる群より選択され 、R⁴はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニルおよびC_{2 〜15}-アルキニル（これら はそれぞれ、ハロゲン、-CF₃、-CN、Y、フェニルおよびフェノキシ（このフェニ ルまたはフェノキシはハロゲン、-CN、C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、-OC F₃、-CF₃、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より選択される1またはそれ以上の基 で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される1またはそれ以上 の基で置換されていてもよい）からなる群より選択されるか、 Rは、それぞれハロゲン、-CN，C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、-OCF₃、- CF₃、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の 置換基で置換されていてもよいフェニルまたはベンジルオキシカルボニルである か、 Rは、-OR⁵Y、-SR⁵Y、OR⁵-Z-Y、-SR⁵ZY、-O-R⁵-Z-R⁴および-S-R⁵-Z-R⁴からなる 群より選択される。 Zは酸素または硫黄である。 R⁵はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニルおよびC_{2 〜15}-アルキニルからなる 群より選択される。 Yは5員または6員複素環基である。 Gは下記のアザ環式またはアザ二環式環系のいずれかから選択される： またGは、-NR⁶R⁷を置換基とする置換C_{1 〜6}-アルキルまたは置換C₃-C₈シクロア ルキルであってもよい。 R⁶とR⁷は独立に水素およびC_{1 〜6}-アルキルからなる群より選択される。あるい は、R⁶とR⁷が窒素原子と共に4員環〜6員環を形成してもよい。 R¹とR²は水素、C_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜5}-アルケニル、C_{2 〜5}-アルキニル、C_{1 〜10} -アルコキシ、および、-OH、-COR^6'、CH₂-OH、ハロゲン、-NH₂、カルボキシ およびフェニルからなる群より独立して選択される置換基で置換されたC_{1 〜5}-ア ルキルからなる群より独立して選択される。 R³は水素、C_{1 〜5}-アルキル、C_{2 〜5}-アルケニルおよびC_{2 〜5}-アルキニルからな る群より選択される。 R^6'は水素およびC_{1 〜6}アルキルからなる群より選択される。 nは0、1または2である。 mは0、1または2である。 pは0、1または2である。 qは1または2である。 rは0、1または2である。 -------は単結合または二重結合である。） 22．下記から選択される式I^'の化合物またはその四級化型もしくは医薬的に許 容できるその塩または溶媒和物を含有する不安処置用医薬製剤： （式中、 Wは酸素または硫黄である。 Rは水素、アミノ、ハロゲン、NHR⁶、NR⁶R⁷、R⁴、-OR⁴、-SR⁴、-SOR⁴、-SO₂R⁴ 、C_{3 〜10}-シクロアルキル、C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)、-Z-C_{3 〜10}-シク ロアルキルおよび-Z-C_{4 〜12}-(シクロアルキルアルキル)からなる群より選択され 、R⁴はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニルおよびC_{2 〜15}-アルキニル（これら はそれぞれ、ハロゲン、-CF₃、-CN、Y、フェニルおよびフェノキシ（このフェニ ルまたはフェノキシはハロゲン、-CN、C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、-OC F₃、-CF₃、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より選択される1またはそれ以上の基 で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される1またはそれ以上 の基で置換されていてもよい）からなる群より選択されるか、 Rは、それぞれハロゲン、-CN，C_{1 〜4}-アルキル、C_{1 〜4}-アルコキシ、-OCF₃、- CF₃、-CONH₂および-CSNH₂からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の 置換基で置換されていてもよいフェニルまたはベンジルオキシカルボニルである か、 Rは、-OR⁵Y、-SR⁵Y、OR⁵-Z-Y、-SR⁵ZY、-O-R⁵-Z-R⁴および-S-R⁵-Z-R⁴からなる 群より選択される。 Zは酸素または硫黄である。 R⁵はC_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜15}-アルケニルおよびC_{2 〜15}-アルキニルからなる 群より選択される。 Yは5員または6員複素環基である。 Gは下記のアザ環式またはアザ二環式環系のいずれかから選択される： またGは、-NR⁶R⁷を置換基とする置換C_{1 〜6}-アルキルまたは置換C₃-C₈シクロア ルキルであってもよい。 R⁶とR⁷は独立に水素およびC_{1 〜6}-アルキルからなる群より選択される。あるい は、R⁶とR⁷が窒素原子と共に4員環〜6員環を形成してもよい。 R¹とR²は水素、C_{1 〜15}-アルキル、C_{2 〜5}-アルケニル、C_{2 〜5}-アルキニル、C_{1 〜10} -アルコキシ、および、-OH、-COR^6'、CH₂-OH、ハロゲン、-NH₂、カルボキシ およびフェニルからなる群より独立して選択される置換基で置換されたC_{1 〜5}-ア ルキルからなる群より独立して選択される。 R³は水素、C_{1 〜5}-アルキル、C_{2 〜5}-アルケニルおよびC_{2 〜5}-アルキニルからな る群より選択される。 R^6'は水素およびC_{1 〜6}アルキルからなる群より選択される。 nは0、1または2である。 mは0、1または2である。 pは0、1または2である。 qは1または2である。 rは0、1または2である。 -------は単結合または二重結合である。）